WO2007048840A1

WO2007048840A1 - Neue beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number: WO2007048840A1
Application number: PCT/EP2006/067868
Authority: WO
Inventors: Rainer Walter; Thomas Trieselmann; Matthew R. Netherton; Marco Santagostino; Bradford S. Hamilton
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh; Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2005-10-28
Filing date: 2006-10-27
Publication date: 2007-05-03
Also published as: DE102005052101A1; CA2627477A1; EP1943227A1; US20080300290A1; JP2009514816A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste L, R1 und R2 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I)

wobei die Reste L, R¹ und R² die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Hintergrund der Erfindung

Die Behandlung von Typ Il Diabetes und Obesitas basiert in erster Linie auf der Reduzierung der Kalorienaufnahme und Erhöhung der physischen Aktivität. Diese Methoden sind selten über längere Perioden erfolgreich.

Es ist bekannt, dass Beta-3 Rezeptor-Agonisten einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und den Serum Glucose Level in Tiermodellen des Typ Il Diabetes zeigen (Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):99-107).

Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen sowie deren broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung wurden beispielsweise in DE 2833140 offenbart. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung selektive Beta-3-Agonisten bereitzustellen, welche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und Typ Il Diabetes geeignet sind.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste L, R¹ und R² die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als selektive Beta-3-Agonisten wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta- 3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen, verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der

R¹ eine Phenylgruppe, welche durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein bis drei Ci-₃-Alkyl-, Ci-₃-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,

L eine Ci-3-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und

R² eine Carboxy- oder Ci-3-Alkoxy-carbonylgruppe bedeuten,

wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen jeweils geradkettig oder verzweigt sein können, sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze, sowie gegebenenfalls ihrer Prodrugs, Doppel- Prodrugs und ihrer Salze, insbesondere ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

R² wie oben erwähnt definiert ist,

R¹ eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe substituiert sein kann, und

L eine Ci-3-Alkylengruppe oder eine -0-CH₂- Gruppe bedeuten, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß, in denen

R² wie oben erwähnt definiert ist,

R¹ eine Phenylgruppe und

L eine -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -0-CH₂- oder -O-C(CH₃)₂- Gruppe bedeuten,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Eine bevorzugte Untergruppe betrifft diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste L, R¹ und R² wie obern erwähnt definiert sind, in denen sich die Gruppe -L-R² in Position 3 oder 4 des Phenylrings befindet, insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen sich die Gruppe -L-R² in Position 4 des Phenylrings befindet.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe betrifft das (R)-Enantiomer der Formel (Ia)

der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Reste L, R¹ und R² wie oben erwähnt definiert sind, sowie dessen Salze.

Eine dritte bevorzugte Untergruppe betrifft das (S)-Enantiomer der Formel (Ib)

Insbesondere bevorzugt sind folgende Verbindungen:

[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure, [4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-methylester,

[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure,

[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure,

3-[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure,

3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure,

3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure-ethylester,

[3-(1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure-ethylester,

[3-(1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure und

2-[4-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure

sowie deren Enantiomere und Salze.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel(l) zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.

Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, wobei man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I verabreicht.

Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammenset- zung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren, HDL-erhö- hende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

(I), wobei a) zu Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der L, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können, eine Verbindung der Formel (II)

(H) mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel

überführt wird,

die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit 4-lodimidazol in eine Verbindung der Formel (IV),

(IV)

überführt wird, die Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V)

(V) wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung aufweist,

umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der Formel (VI)

(VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) gekuppelt wird,

(VII) wobei L und R² die oben angegebene Bedeutung aufweisen und die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe oder zusammen eine gegebenenfalls verzweigte C2-6- Alkylengruppe bedeuten können,

und anschließend gegebenenfalls eine Enantiomerentrennung durchgeführt wird und/oder gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze überführt wird; oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können und

L eine Ci-3-Alkylengruppe, in der die mit dem Phenylring verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel (VIII)

(VIII),

in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, unter Verwendung einer geeigneten Schutzgruppe für die NH-Gruppe (beispielsweise eine tert-Butyloxycarbonyl- oder eine Triphenylmethylgruppe) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel

R^2'-X,

wobei R^2' mit einer wie oben definierten Gruppe R² identisch ist oder einen in eine wie oben definierte Gruppe R² überführbaren Rest bedeutet und X eine geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. ein Halogenatom oder eine Ci-3-Alkyl- sulfonyloxy-, Triflourmethylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe, oder eine Hydroxygruppe, darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)

R^2'

(IX),

in der R^2' und Y wie oben erwähnt definiert sind und n eine Zahl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 0, 1 und 2 bedeutet, überführt wird,

die Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X), (Xl) oder (XII)

(X) (Xl) (XII),

in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII),

(XIII),

in der Y, n und R^2' wie oben erwähnt definiert sind, überführt wird, wobei gleichzeitig oder anschließend, etwa durch Umesterung, die Gruppe R^2'gegebenenfalls in die Gruppe R² überführt wird,

und die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIVa) oder (XIVb)

(XIVa) (XIVb)

wobei R¹ jeweils die oben angegebene Bedeutung aufweist, zum Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der L eine Ci-₃-Alkylen- gruppe, in der die mit dem Phenylring verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, umgesetzt wird

und anschließend gegebenenfalls eine Desulfonierung und/oder Enantiomeren- trennung durchgeführt wird und/oder gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eines ihrer Salze überführt wird.

Dabei führt die Reaktion mit der Verbindung (XIVa) zum Racemat, während die Synthese mit der Verbindung (XIVb) das jeweilige (R)-Enantiomer ergibt. Eine analoge Reaktion mit dem Enantiomer zu (XIVb), welche zum (S)-Enantiomer führt, ist natürlich ebenfalls denkbar. Unter Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, sind, soweit nichts anderes angegeben wird, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen, insbesondere solche mit 1 oder2 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n- Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neo- pentyl etc.

In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkyl- gruppe ersetzt sein. Ebenso können in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome beispielsweise durch OH, NO₂, CN oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-(Ci-C5-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -O- (C6-Ci4-Aryl), vorzugsweise Phenyloxy, -O-Heteroaryl, vorzugsweise -O-Thienyl, -O- Thiazolyl, -O-Imidazolyl, -O-Pyridyl, -O-Pyrimidyl oder -O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes -O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise -O-Pyrazolyl, -O-Pyrrolidinyl, -O- Piperidinyl, -O-Piperazinyl oder -O-Tetrahydro-oxazinyl, C₆-Ci₄-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einen Aminrest, vorzugsweise Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder ungesättigte bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und Cs-Cs-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein. Als Alkenylgruppen sowie Alkenylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten. Beispielsweise werden genannt: Ethenyl, Propenyl, Methylpropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Methylheptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl. Sofern nicht anders erwähnt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butenyl, die isomeren Reste But-1-enyl, But-2-enyl und But-3-enyl, etc.

In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein.

Als Alkinylgruppen sowie Alkinylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butinyl, die isomeren Reste But-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl, etc. In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkinylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substitu- iert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein. Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substitu- enten tragen kann: OH, NO₂, CN, -OCHF₂, -OCF₃, -NH₂, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, - NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO- Aryl, -NHSO₂-Alkyl, -NHSO₂-N(Alkyl)₂, -NHSO₂-Aryl, -N(Alkyl)-SO₂-Alkyl, -N(Alkyl)- SO₂-Aryl, -CO₂-Alkyl, -SO₂-Alkyl, -SO₂-Aryl, -CONH(OH), -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO₂NH-Alkyl, -SO₂NH-Aryl, -SO₂N(Alkyl)-Alkyl, -SO₂N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, Tetrazolyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise Ci-C₅-Alkyl, besonders bevorzugt d-C₃-Alkyl, ganz besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(Ci-C₃-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH oder -CONH₂.

Unter Heteroaryl-Resten sind 5- bis 10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe zu verstehen, in denen ein bis drei Kohlenstoffatome jeweils durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können. Als Beispiele seien Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, wie beispielsweise Benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen gegebenenfalls substituiert sein können und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: OH, NO₂, CN, -NH₂, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)- Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO-Aryl, -NHSO₂-Alkyl, -NHSO₂-Aryl, -N(Alkyl)-SO₂-Alkyl, -N(Alkyl)-SO₂- Aryl, -CO₂-Alkyl, -SO₂-Alkyl, -SO₂-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO₂NH-Alkyl, -SO₂NH-Aryl, -SO₂N(Alkyl)-Alkyl, -SO₂N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, -CONH₂, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise Ci-C₅-Alkyl, bevorzugt d-C₃-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(d-C₃-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH, -COOCH₃, -CONH₂, -SO-Alkyl, -SO₂-Alkyl, -SO₂H, -SO₃-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- pentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.

Als Heterocycloalkyl- bzw. Heterocyclylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Hetero- cyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, bezeichnet, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetra- zol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro- oxazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), die einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen sogenannte Prodrugs dar, und Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zwei in-vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel- Prodrugs.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise ein Ester der Formel -CO2R¹¹ zu verstehen, wobei

R¹¹ Hydroxymethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, d-C₃-Alkoxycarbonyl, 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C(-Alkyl)(-Alkyl)- OC(O)-Alkyl, -CHC(O)NH(-Alkyl), -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl), -Alkyl, vorzugsweise Ci-Cε-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, n-Pentyl- oder n-Hexyl,

Cycloalkyl, vorzugsweise Ci-Cε-Cycloalkyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl, -(Ci-C3-Alkyl)-aryl, vorzugsweise (d-C3-Alkyl)-phenyl, besonders bevorzugt Benzyl, -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl), vorzugsweise -CHC(O)N(-Ci-C₃-Alkyl)(-Ci-C₃-Alkyl), besonders bevorzugt -CHC(O)N(CH₃)₂,

-CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH(-CH₃)OC(O)(-Ci-C₆-Alkyl), besonders bevorzugt -CH(-CH₃)OC(O)-Methyl, -CH(-CH₃)OC(O)-Ethyl, -CH(-CH₃)OC(O)-n- Propyl, -CH(-CH₃)OC(O)-n-Butyl oder -CH(-CH₃)OC(O)-t-Butyl, oder

-CH₂OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH₂OC(O)(-Ci-C₆-Alkyl), besonders bevorzugt -CH₂OC(O)-Methyl, -CH₂OC(O)-Ethyl, -CH₂OC(O)-n-Propyl, -CH₂OC(O)-n-Butyl oder -CH₂OC(O)-t-Butyl, bedeutet.

Unter einer in-vivo in eine Sulfonamid- oder Aminogruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine der folgenden Gruppen zu verstehen:

-OH, -Formyl, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, -CH₂OC(O)-Alkyl, -CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, -C(-Alkyl)(-Alkyl)OC(O)-Alkyl,

-CO₂-Alkyl, vorzugsweise Ci-Cg-Alkoxy-carbonyl, besonders bevorzugt Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, lsopropyloxycarbonyl-,n-Butyl- oxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycar- bonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonyl-, -CO₂(-d-C₃-Alkyl)-Aryl, vorzugsweise -CO₂(-d-C₃-Alkyl)-Phenyl, besonders bevorzugt Benzyloxycarbonyl-, -C(O)-Aryl, vorzugsweise Benzoyl-,

-C(O)-Heteroaryl, vorzugsweise Pyridinoyl- oder Nicotinoyl- oder -C(O)-Alkyl, vorzugsweise -C(O)(-d-C₆-Alkyl), besonders bevorzugt 2-Methyl- sulfonylethoxycarbonyl-, 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonyl-.

Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Race- mate, Prodrugs, Doppel-Prodrugs und in Form der Tautomere, Salze, Solvate und Hydrate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol-, Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Camphersulfon-, Essig-, Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-, Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-, Trifluoressig-, Wein-, Zitronen- oder Methansulfonsäure vorliegen.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe oder eine andere saure Gruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträg- liehen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri- ethanolamin in Betracht.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enan- tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enan- tiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von Beta-3-Agonisten, insbesondere von selektiven Beta-3-Agonisten eine Rolle spielen.

Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise:

Atherosklerose, Cholangitis, Gallenblasenerkrankung, chronische Zystitis, chronische

Blasenentzündung; chronische Prostatitis, Zystospasmus, Depression, Duodenal Ulcus, Duodenitis, Dysmenorrhoe, erhöhter intraoculärer Druck und Glaucom, Enteritis, Ösophagitis, Magengeschwür, Gastritis, Magen-Darm Störungen verursacht durch Kontraktion(en) der glatten Muskulatur, Magen-Darm Störungen inkl. Magengeschwür, gastrointestinale Ulzerationen, gastrointestinale Geschwüre, Glaukom, Glukosurie, Hyperanakinesie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, arterielle Hypertonie, Hypertriglyceridämie, Insulin-Resistenz, intestinale Ulzerationen oder Dünndarm Geschwüre (inkl. Entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proktitis = Mastdarmentzündung), irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität, Depression, Schwermut, Melancholie, Pollakisurie, häufiger Harndrang, nervlich bedingte neurogene Entzündung, neurogene Blasendysfunktion, neurogene Entzündung der Atemwege, neuropathische Blasendysfunktion, Nykturie , nicht spezifizierte Diarrhoe, Dumping Syndrom, Fettsucht, Fettleibigkeit, Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Magengeschwüre, Prostata Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie, Prostata Vergrößerung, Spasmus, Krampf, Diabetes mellitus Typ 2, Reizblase oder Konkrement der ableitenden Harnwege.

Außerdem sind zu nennen: Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Mischinkontinenz, überaktive Blase (OAB) in den Formen feuchte OAB oder trockene OAB, OAB mit imperativem Harndrang, verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie, Restharnbildung. Unter diesen Indikationen ist OAB mit erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen bevorzugt.

Die Verbindungen können auch bei Leiden der Prostata oder des unteren Urogenitaltrakts verwendet werden. Zu den relevanten Erkrankungen zählen benigne Prostata- hyperblasie (BPH), Prostatitis, insbesondere chronische abakterielle Prostatisis, neurogenen, muskulären oder bakteriellen Ursprungs, chronisches Schmerzsyndrom des Beckens, Beckenmyoneuropathie, Prostatodynie, LUTS (lower urinary tract symptons), obstruktive Blasenentleerungsstörungen (BOO) und/oder Prostatopathie.

Die erfindungsgemäße Verwendung zielt nicht nur auf die ursächliche Behandlung der genannten Indikationen, sondern auch auf die Behandlung der Begleitsymptome, insbesondere der damit ggf. verbundenen Schmerzen oder der Harnabführproblematik, Schmerzen und Unbehaglichkeitsgefühle in der Umgebung der Prostata oder des unteren Harntrakts einschließlich des Penis, Schmerzen bei der Erektion oder Ejakulation, Schmerzen bei der Defäkation, Erektionsstörungen.

Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Beta-3-Agonisten zur Behandlung von Obesitas, Insulin Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2, Harninkontenenz, Irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität oder Depression, insbesondere zur Behandlung von Diabetes und Obesitas.

Die Aktivität der beta-3-Agonisten kann beispielsweise in einem Lipolysetest ermittelt werden. Die Testmethode kann wie im folgenden beschrieben durchgeführt werden:

Adipocyten wurden aus ex vivo Fettgewebe durch Modifizierung einer Methode nach Rodbell isoliert (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Herausgeschnittenes Fettgewebe wurde in kleine Stücke geschnitten und mit 1 mg/ml Collagenase in Krebs Ringer Puffer (KBR) enthaltend 6 mM Glucose and 2 % Albumin durch leichtes Schütteln über 30-40 min bei 37°C vermischt. Die Zellen wurden über ein Gaze filtriert, zweifach mit KRB gewaschen und jeweils 50-15Og über 5 min zentrifugiert. 10μl der zentrifugierten Adipocyten wurden mit 90μl einer erfindungsgemäßen Verbindung (Agonisten) bei Konzentrationen zwischen 10^~15 bis 10^~4 M inkubiert. Die Agonisten wurden über 40 min bei 37°C inkubiert. Eine variierende Glycerolabgabe in das Medium zeigte eine aufgrund des zugesetzten Agonisten veränderte Fettzellenlipolyse an. Freigesetztes Glycerol wurde enzymatisch mit einem Kit von Sigma (Triglyceride (GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A) ,wie im folgenden beschrieben, detektiert.

Glycerol wird von ATP über Glycerol Kinase phosphoryliert. Das resultierende Glycerol-1-phosphat wird durch Glycerolphosphat Oxidase zu Dihydroxyaceton phosphat und Wasserstoffperoxid oxidiert. Dann entsteht durch die Peroxidase katalysierte Kupplung von Natrium- N-ethyl-N-(3-sulfopropyl)m-ansidin und A- Aminoantipyrine ein Quinonimin Farbstoff. Der Farbstoff zeigt ein Absorptionsmaximum bei 540 nm. Die Absorption ist direkt proportional zur Glycerolkonzen- tration in den Proben.

Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Gliben- clamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570), alpha- Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxy- kinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterolresorptions- inhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obe- sitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin. Insbesondere ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, sowie anderen Modulatoren des adrenergen Systems oder Kombinationen daraus geeignet. Darüberhinaus sind Kombinationen mit Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren besonders geeignet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c, i.V., i.m.) und Infusion - Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 - 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 - 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirk- Stoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Mag- nesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und / oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Löse- mittel als Lösevermittler bzw. Hilfslösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Ton- erden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt. Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine, und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1 - 1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5 - 500 mg pro Stunde.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabrei- chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische Formulierungsbeispiele

A) Tabletten pro Tablette

Wirkstoff 100 mg

Milchzucker 140 mg

Maisstärke 240 mg

Polyvinylpyrrolidon 15 mg

Magnesiumstearat 5 mg

500 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.

B) Tabletten pro Tablette

Wirkstoff 80 mg

Milchzucker 55 mg

Maisstärke 190 mg

Mikrokristalline Cellulose 35 mg

Polyvinylpyrrolidon 15 mg

Natrium-carboxymethylstärke 23 mg

Magnesiumstearat 2 mg

400 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.

C) Ampullenlösung

Wirkstoff 50 mg

Natriumchlorid 50 mg

Aqua pro inj. 5 ml

Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 - 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:

Verwendete Abkürzungen:

DMF N,N-Dimethylformamid

DMPU 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon

NMP 1-Methyl-2-pyrrolidon

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

HPLC-Methoden:

Retentionszeiten wurden an einer Anlage der Firma Agilent Typ 1100 (quarternäre Pumpe, Diodenarray-Detektor, LC-MSD) bestimmt.

Für Methoden 1 und 2 wurde eine Merck Cromolith Speed ROD-Säule (RP18e, 50 x 4.6 mm) verwendet und mit Gemischen aus Acetonitril und Wasser, jeweils mit 0.1 % Ameisensäure modifiziert, bei einem Fluss von 1.5 ml/min mit den folgenden Gradientenverläufen eluiert.

Methode 1

Zeit [min] Vol% Acetonitril

0,0 10

4,5 90

5,0 90

5,5 10

Methode 2

Zeit [min] Vol% Acetonitril

0,00 5

0,75 5

5,25 98

5,75 98

Herstellung der Endprodukte:

Beispiel 1

[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-hydrotrifluoracetat

a. r3-(4-lod-imidazol-1-yl)-1₁1-dimethyl-propyll-carbaminsäure-tert-butylester

3,88 g (20 mmol) 4-lodimidazol werden in 30 ml DMPU gelöst und bei 5°C portionsweise mit 556 mg (22 mmol) 95-prozentigem Natriumhydrid versetzt. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch 1 Stunden bei 10⁰C gerührt. Danach werden eine Lösung von 4,44 g (20 mmol) (3-Chlor-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbamin- säure-tert-butylester in 5 ml DMPU sowie 739 mg (2,0 mmol) Tetrabutylammonium- iodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 24 Stunden auf 80⁰C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf eine Mischung von 500 ml Eiswasser und 250 ml Essigsäureethylester gegossen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Essig- säureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigsäureethylester = 80:20 -> 0:100) chromatographiert. Ausbeute: 1 ,66 g (22 % der Theorie) Ci₃H₂₂IN₃O₂ (379,24)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 380

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 1 :1)

b. 3-(4-lod-imidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamin 1 ,9 g (5.0 mmol) [3-(4-lodimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert- butylester werden in 90 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit 10 ml (130 mmol) TFA versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml 1 N Natronlauge und 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.

Ausbeute: 1 ,37 g (98 % der Theorie) C₈Hi₄IN₃ (279,12)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 280

R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH₄OH = 9 :1 : 0,1)

c. N-r3-(2-Ethoxy-2-hvdroxyacetyl)-phenyll-benzolsulfonamid Zu einer Lösung von 1 ,65 g (6 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid in 10 ml Dioxan werden 1 ml Wasser, 1 g Aktivkohle und 2,66 g (24 mmol) Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei 80⁰C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Ethanol gelöst und 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch am Rotations- Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureethylester gelöst, mehrmals mit je 30 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut am Rotationsverdampfer eingeengt. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute an Rohprodukt: 917 mg (46 % der Theorie) Ci₆Hi₇NO₅S (335,38)

d. N-(3-{1-Hvdroxy-2-r3-(4-iodimidazol-1-yl)-1₁1-dimethyl-propylaminol-ethyl)-phenyl)- benzolsulfonamid 7,81 g (23,3 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 6,50 g (23,3 mmol) 3-(4-lodimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamin werden in 40 ml Ethanol 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 0⁰C gekühlt und mit 3,70 g (97,9 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend 20 ml gesättigte, wässrige Kaliumcarbonatlösung zu. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Essigsäure- ethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlor- methan/Methanol /NH₄OH = 98:2 -> 75:25) chromatographiert. Ausbeute: 5,8 g (45 % der Theorie) C₂₂H₂₇IN₄O₃S (554,45) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 555 R_f-Wert: 0,34 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH₄OH = 90:9:1 )

e. r4-(1-{3-r2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hvdroxy-ethylaminol-3-methyl-butyl)-

1 H-imidazol-4-yl)-phenyll-essigsäure-hydrotrifluoracetat

100 mg (0,18 mmol) N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl- amino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid werden unter einer Schutzgasatmosphäre in 1 ml THF gelöst und mit 47,2 mg (0,18 mmol) [4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1 ,3,2-dioxa- borolan-2-yl)-phenyl]-essigsäure, 2 mg (0,009 mmol) Palladium(ll)-acetat, 11 mg (0,036 mmol) Tri-o-tolylphosphin, 50 mg (0,36 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man erhitzt 10 min im Mikrowellenofen auf 160⁰C. Danach wird die Reaktionsmischung in Methanol gegeben und mit 4 N Salzsäure neutralisiert und im Vakuum vom Lösungs- mittel befreit. Der Rückstand wird an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0,1 % TFA)/Wasser (0,13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 16 mg (13 % der Theorie) C₃₀H₃₄N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (676,70) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 563 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 2,12 Minuten

Beispiel 2

[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-methylester-hydrotrifluoracetat

Erhalten als Nebenprodukt in Beispiel 1e. Ausbeute: 10 mg (8 % der Theorie) C 31 H₃₆N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (690,73) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 577 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 2,36 min

Beispiel 3

[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-hydrotrifluoracetat

Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid und [3-(4,4,5,5-Tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-essigsäure. Ausbeute: 16 % der Theorie C₃₀H₃₄N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (676,70) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 563 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 2,12 min

Beispiel 4 [4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure-hydrotrifluoracetat

Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid und [4-(4,4,5,5-Tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-essigsäure. Ausbeute: 43 % der Theorie C₃₀H₃₄N₄O₆S x C₂HF₃O₂ (692,70) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 579 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 2,15 min

Beispiel 5

3-[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure-hydrotrifluoracetat

Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid und 3-[4-(4,4,5,5-Tetra- methyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-propionsäure-ethylester. Ausbeute: 26 % der Theorie

C31 H₃₆N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (690,73) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 577 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 2): 3,03 min

Beispiel 6

3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure-hydrotrifluoracetat

Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid und 3-[3-(4,4,5,5-Tetra- methyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-propionsäure-ethylester.

Ausbeute: 22 % der Theorie

C₃IH₃₆N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (690,73)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 577 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 2): 3,08 min

Beispiel 7

3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure-ethylester-hydrochlorid

18 mg (0,026 mmol) 3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure-hydrotrifluor- acetat werden in 3 ml ethanolischer Salzsäure 10 Minuten bei 100⁰C in der Mikrowelle erhitzt. Danach wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 10 mg, 63 % der Theorie C₃₃H₄₀N₄O₅S x HCl (641 ,22) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 605 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 2): 3,83 min

Beispiel 8

[3-(1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure-ethylester-dihydrotrifluoracetat

a. 4-(3-Hydroxy-phenyl)-imidazol-1-carbonsäure-tert-butylester

400 mg (1 ,66 mmol) 4-(3-Hydroxy-phenyl)-imidazol werden in 8 ml THF suspendiert und mit 0,7 ml (5 mmol) Triethylamin versetzt. Man gibt 398 mg (1 ,83 mmol) Di-tert- butyldicarbonat zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 3 ml THF und 3 ml DMF wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 407 mg (94 % der Theorie) Ci₄Hi₆N₂O₃ (260,29) Massenspektrum: (M-H)^" = 259 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 3,29 Minuten b. F3-(1 H-lmidazol-4-yl)-phenoxyl-essigsäure-methylester

400 mg (1 ,54 mmol) 4-(3-Hydroxy-phenyl)-imidazol-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 424 mg (3,1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden 0,16 ml (1 ,7 mmol) Bromessigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird von Feststoff abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml ethanolischer Salzsäure gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0,1 % TFA)/Wasser (0,13% TFA) = 10:90 -> 100:0]. Ausbeute: 267 mg (52 % der Theorie) Ci₂Hi₂N₃O₄ x C₂HF₃O₂ (346,26) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 233 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 1 ,38 Minuten

c. (3-H -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-imidazol-4-yll-phenoxy)-essigsäure-ethylester 220 mg (0,95 mmol) [3-(1 H-lmidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure-methylester werden in 3 ml DMF gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit 136 mg (1 ,2 mmol) Kalium- tert-butylat versetzt. Man rührt 20 Minuten in der Kälte und gibt anschließend 314 mg 4,4-Dimethyl-2,2-dioxo-2-[1 ,2,3]oxathiazinan-3-carbonsäure-tert-butylester zu. Nach 2 Studen Rühren bei Raumtemperatur werden 0,46 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Das so erhaltene Rohproduktgemisch wird in 15 ml THF gelöst, mit 4 ml 1 N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50⁰C gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in 30 ml ethanolischer Salzsäure auf und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluss. Danach wird der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird zwischen THF und gesättigter Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wird mit THF ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 234 mg (40 % der Theorie)

Ci₈H₂₅N₃O₃ (331 ,41 )

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 332

Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1): 1 ,19 Minuten

d. r3-(1-{3-r2-r3-(Phenylsulfonylamino)-phenyll-2-hvdroxy-ethylaminol-3-methyl- butyl)-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxyl-essigsäure-ethylester-dihvdrotrifluoracetat Hergestellt analog Beispiel 1d durch reduktive Aminierung von N-[3-(2-Ethoxy-2- hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid mit {3-[1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H- imidazol-4-yl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester und Chromatographie an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0,1 % TFA)/Wasser (0,13% TFA) = 10:90 -> 100:0].

Ausbeute: 32 % der Theorie C₃₂H₃₈N₄O₆S (834,78) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 607

Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1 ): 2,30 Minuten

Beispiel 9

[3-(1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure

55 mg (0,09 mmol) [3-(1-{3-[2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure-ethylester- dihydrotrifluoracetat werden in 3 ml THF gelöst und mit 0.4 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt 3 h bei 50⁰C, gibt anschließend 0.4 ml 1 N Salzsäure zu und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

Ausbeute: 52 mg (98 % der Theorie) C₃₀H₃₄N₄O₆S (578,68)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 579 Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1): 1 ,96 Minuten

Beispiel 10

2-[4-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyl]-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure- hydrotrifluoracetat

x CFXOOH

a. 4-(4-Benzyloxy-phenyl)-1 H-imidazol

15 g (49 mmol) 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-bromethanon und 39 ml (0.98 mol) Formamid werden 7 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Anschließend werden bei Raumtemperatur Essigester und gesättigte Nathumhydrogenchloridlösung zugegeben. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit wenig Acetonitril verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 4,7 g (38 % der Theorie) Ci₆Hi₄N₂O (250,30) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 251

b. {3-r4-(4-Benzyloxy-phenyl)-imidazol-1 -yll-1 , 1 -dimethyl-propyll-carbaminsäure-tert- butylester

Hergestellt analog Beispiel 8c aus 4-(4-Benzyloxy-phenyl)-1 H-imidazol und 4,4-

Dimethyl-2,2-dioxo-2-[1 ,2,3]oxathiazinan-3-carbonsäure-tert-butylester mit Kalium- tert-butylat in DMF und anschließender Chromatographie an Kieselgel

(Petrolether/Essigester = 100:0 -> 40:60).

Ausbeute: 63 % der Theorie

C₂₆H₃₃N₃O₃ (435,56)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 436 Rf-Wert: 0,59 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5) c. {3-r4-(4-Hvdroxyphenyl)-imidazol-1 -yll-1 , 1 -dimethyl-propyll-carbaminsäure-tert- butylester

1 ,7 g (3,9 mmol) 3-[4-(4-Benzyloxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester werden in 30 ml Methanol gelöst, mit 30 mg Palladiumkatalysator (10% auf Kohle) versetzt und anschließend 5 Stunden bei Raumtemperatur bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 1 ,3 g (96% der Theorie) Ci₉H₂₇N₃O₃ (345,44) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 346

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH₄OH = 90:10:0,1 )

d. 2-{4-ri-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-imidazol-4-yll-phenoxy)-2- methyl-propionsäure-ethylester 1 ,3 g (3,8 mmol) {3-[4-(4-Hydroxy-phenyl)-imidazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester, 0,67 ml (4,5 mmol) 2-Brom-2-methylpropionsäure- ethylester, 1 ,2 g (9 mmol) Kaliumcarbonat und 0,56 g (3,78 mmol) Natriumiodid werden in 10 ml DMF gelöst und 48 Stunden bei 6O⁰C gerührt. Danach wird das Reaktiongemisch in Wasser gegosssen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 100:0 -> 40:60) chromatographiert. Ausbeute: 170 mg (10 % der Theorie) C₂₅H₃₇N₃O₅ (459,58) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 460

R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 )

e. 2-14-H -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-imidazol-4-yll-phenoxy)-2-methyl- propionsäure-ethylester Hergestellt analog Beispiel 9c aus 2-{4-[1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl- butyl)-1 H-imidazol-4-yl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure-ethylester in ethanolischer Salzsäure.

Ausbeute: 90 % der Theorie C₂₀H₂₉N₃O₃ (359.47) Massenspektrum: (M+H)⁺ = 360

R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH₄OH = 90:10:0,1 )

f. N-(3-Acetyl-phenyl)-dibenzolsulfonamid 2.75 g (10 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid werden in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 3.3 ml (24 mmol) Triethylamin versetzt. Unter heftigem Rühren werden über einen Zeitraum von 10 Minuten bei Raumtemperatur 3.89 g (22 mmol) Benzol- sulfonsäurechlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen, wobei ein beigefarbener Feststoff ausfällt. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 3.6 g (87 % der Theorie) C₂₀Hi₇NO₅S₂ (415.49) Massenspektrum: (M+NH₄)⁺ = 433 R_f = 0.44 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1 )

g. N-r3-(2-Chlor-acetyl)-phenyll-dibenzolsulfonamid

Zu 3.6 g (8.66 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-dibenzolsulfonamid in 70 ml DCM und 2.11 ml (52 mmol) Methanol werden bei 0⁰C unter heftigem Rühren 2.1 ml (26 mmol) Sulfurylchlorid über einen Zeitraum von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionslösung mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesium- sulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol zu einem farblosen Feststoff umkristallisiert. Ausbeute: 2.55 g (65 % der Theorie) C₂₀Hi₆CINO₅S₂ (449.93) Massenspektrum: (M+NH₄)⁺ = 459, 457 R_f = 0.56 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1 )

h. N-r(R)-3-Oxiranyl-phenyll-dibenzolsulfonamid

Zu einer Lösung von 5.00 g (11.1 mmol) N-[3-(2-Chlor-acetyl)-phenyl]-dibenzol- sulfonamid in 70 ml THF werden bei -30⁰C über einen Zeitraum von 60 Minuten 7.84 g (24.4 mmol) (-)-B-Chlor-diisopinocampheylboran gelöst in 15 ml THF getropft. Nach einer Stunde werden bei -30⁰C nochmals 2.00 g (6.24 mmol) (-)-B-Chlor- diisopinocampheylboran gelöst in 5 ml THF zugetropft. Man rührt 14 Stunden bei dieser Temperatur und gießt die Reaktionslösung anschließend in Mischung aus Eiswasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen und trocknet über Magnesiumsulfat. Danach wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Toluol/Essigester = 97.5:2.5 ->90:10) chromatographiert. Das Zwischenprodukt wird mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Der Feststoff wird in 30 ml DMF gelöst und bei -5°C unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 8.33 ml 4 N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Unterdessen werden zur besseren Rührbarkeit 3 ml DMF und 2 ml Wasser zugesetzt. Nach 25 Minuten wird das Reaktionsgemisch bei - 5°C mit Eisessig angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mehrmals mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. (Das Produkt kann in racemischer Form erhalten werden durch Umsetzung von N-[3-(2- Chlor-acetyl)-phenyl]-dibenzolsulfonamid mit Boran-THF-Komplex (1 M in THF) und anschließend mit 4 M Lithiumhydroxid.) Ausbeute: 3.65 g (79 % der Theorie) C₂₀Hi₇NO₅S₂ (415.49) Massenspektrum: (M+NH₄)⁺ = 433

R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1 )

i. 2-[4-(1-{3-[(R)-2-[3-(Phenylsulfonylamino)-phenyll-2-hvdroxy-ethylaminol-3-methyl- butyl)-1 H-imidazol-4-yl)-phenoxyl-2-methyl-propionsäure-hvdrotrifluoracetat 132 mg (0,32 mmol) N-[(R)-3-Oxiranyl-phenyl]-dibenzolsulfonamid und 115 mg (0,32 mmol) 2-{4-[1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-imidazol-4-yl]-phenoxy}-2-methyl- propionsäure-ethylester werden 2.5 Stunden in der Schmelze auf 120⁰C erhitzt. Danach wird das Gemisch bei Raumtemperatur in Ethanol und wenig Dichlormethan aufgenommen. Man gibt 1 ml 4 N Natronlauge zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Triflouressigsäure angesäuert. Der nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wird an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0,1 % TFA)/Wasser (0,13% TFA) = 10:90 - > 100:0] chromatographiert. Ausbeute: 80 mg (35 % der Theorie) C₃₂H₃₈N₄O₆S x C₂HF₃O₂ (720,75)

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 607

Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1): 2,17 Minuten

Claims

Patentansprüche

Verbindungen der allgemeinen Formel

in denen

R² eine Carboxy- oder Ci-3-Alkoxy-carbonylgruppe bedeuten,

wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,

sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen

R wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist,

R¹ eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe substituiert sein kann, und L eine Ci-3-Alkylengruppe oder eine -O-CH2- Gruppe bedeuten, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,

3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen

R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist,

R¹ eine Phenylgruppe und

L eine -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -0-CH₂- oder -O-C(CH₃)₂- Gruppe bedeuten,

4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Gruppe -L-R² in Position 3 oder 4 des Phenylrings befindet.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Gruppe -L-R² in Position 4 des Phenylrings befindet.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (R)-Enantiomer der Formel

handelt.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (S)-Enantiomer der Formel

handelt.

8. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1 :

[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure,

[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-methylester,

3-[4-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure, 3-[3-(1-{3-[2-(3-Phenylsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure,

sowie deren Enantiomere und Salze.

9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.

10. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel.

11. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.

12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von

Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.

13. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 verabreicht.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Protein- tyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass

a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der L, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen können, eine Verbindung der Formel (II)

(H) mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel

überführt wird, die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit 4-lodimidazol in eine Verbindung der Formel (IV),

(IV)

(V)

wobei R¹ die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebene Bedeutung aufweist,

umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der Formel (VI)

(VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) gekuppelt wird,

(VII) wobei L und R² die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebene Bedeutung aufweisen und die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe oder zusammen eine gegebenenfalls verzweigte C2-6-Alkylengruppe bedeuten können,

b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen können und L eine Ci-3-Alkylengruppe, in der die mit dem Phenylring verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom- oder Schwefelatom ersetzt ist, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel (VIII)

in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, unter Verwendung einer geeigneten Schutzgruppe für die NH-Gruppe (beispiels- weise eine tert-Butyloxycarbonyl- oder eine Triphenylmethylgruppe) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel

R^2'-X,

wobei R^2' mit einer wie in Anspruch 1 definierten Gruppe R² identisch ist oder einen in eine wie in Anspruch 1 definierte Gruppe R² überführbaren Rest bedeutet und X eine geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. ein Halogenatom oder eine Ci-3-Alkyl- sulfonyloxy-, Triflourmethylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxygruppe, oder eine Hydroxygruppe darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)

(IX),

(X) (Xl) (XII),

in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII),

(XI I I),

(XIVa) (XIVb)

wobei R¹ jeweils die Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, zum Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der L eine Ci-₃-Alkylen- gruppe, in der die mit dem Phenylring verknüpfte Methylengruppe durch ein

Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, wobei L im Alkylteil durch eine oder zwei

Methylgruppen substituiert sein kann, umgesetzt wird