DE10155202A1

DE10155202A1 - Herstellung und Verwendung von substituierten Imidazolen

Info

Publication number: DE10155202A1
Application number: DE10155202A
Authority: DE
Inventors: Klaus Rudolf; Rudolf Hurnaus; Dirk Stenkamp; Stephan Mueller; Bernd Krist
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 2001-11-09
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2003-07-31
Also published as: WO2003040106A1; JP2005508986A; EP1446385A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Imidazole, die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, diese Verbindungen umfassende Arzneimittelzusammensetzungen und ein diese Verbindungen und Zusammensetzungen verwendendes Behandlungsverfahren. Die vorliegenden Verbindungen weisen eine hohe selektive Bindungsaffinität für den Histamin-H3-Rezeptor auf, was auf eine antagonistische oder agonistische Aktivität gegenüber dem Histamin-H3-Rezeptor hinweist. Als Folge davon sind die Verbindungen zur Behandlung von Leiden, die mit dem Histamin-H3-Rezeptor im Zusammenhang stehen, verwendbar. Insbesondere weisen die vorliegenden Verbindungen eine agonistische Aktivität gegenüber dem Histamin-H3-Rezeptor auf, entsprechend sind sie bei der Behandlung von Leiden verwendbar, bei denen sich eine Aktivierung des Histamin-H3-Rezeptors günstig auswirkt.

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Imidazole, die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, diese Verbindungen umfassende Arzneimittelzusammensetzungen und ein diese Verbindungen und Zusammensetzungen verwendendes Behandlungsverfahren. Die vorliegenden Verbindungen weisen eine hohe und selektive Bindungsaffinität für den Histamin- H3-Rezeptor auf, was auf eine antagonistische oder agonistische Aktivität gegenüber dem Histamin-H3-Rezeptor hinweist. Als Folge davon sind die Verbindungen zur Behandlung von Leiden, die mit dem Histamin-H3-Rezeptor im Zusammenhang stehen, verwendbar. Insbesondere weisen die vorliegenden Verbindungen eine agonistische Aktivität gegenüber dem Histamin-H3-Rezeptor auf, entsprechend sind sie bei der Behandlung von Leiden verwendbar, bei denen sich eine Aktivierung des Histamin-H3-Rezeptors günstig auswirkt.

Hintergrund der Erfindung

Die Existenz des Histamin-H3-Rezeptors ist seit einigen Jahren bekannt und laufend Gegenstand von Interesse bei der Entwicklung von neuen Arzneimitteln (vgl. beispielsweise Stark, H.; Schlicker, E.; Schunack, W., Drugs Fut. 1996, 21, 507-520; Leurs, R.; Timmerman, H.; Vollinga, R. C., Progress in Drug Research 1995, 45, 107-165). Neuerdings wurde der Histamin-H3-Rezeptor kloniert, vgl. Lovenberg, T. W. et al., Molecular Pharmacology, June 1999, 55, 1101-1107. Der Histamin-H3-Rezeptor ist ein präsynaptischer Autorezeptor, der im zentralen sowie im peripheren Nervensystem, in der Haut und in Organen wie Lunge, Darm, wahrscheinlich Milz und Magen-Darm-Trakt angeordnet ist. Es wurde gezeigt, daß der Histamin-H3-Rezeptor die Freisetzung von Histamin und auch von anderen Neurotransmittern wie Serotonin und Acetylcholin reguliert. Demzufolge bildet der Histamin-H3-Rezeptor ein wichtiges Ziel für neue Heilmittel.

H3-Agonisten sind fähig, die Freisetzung von mit dem Calcitonin-Gen in Beziehung stehendem Peptid (CGRP = "calcitonin-gene-related peptide") aus sensiblen C- Fasern zu hemmen (M. Imamura, Circ. Res., 78, 1996, 863-869). Somit sind H3- Agonisten bei der Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten, die mit hohen CGRP-Spiegeln in Beziehung stehen, und bei der Behandlung und Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie ischämischen Arrhythmien (Silver, R. B. et al.., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 98(5), 2001, 2855-2859), Myokardischämie und -infarkt (Expert Opin. Invest. Drugs (2000), 9(11), 2537-2542), Migräne und Asthma (Curr. Opin. Invest. Drugs (2000), 1(1), 86-89) besonders verwendbar.

Zudem wurde berichtet, daß H3-Agonisten bei Dyskinesie (WO 0130346), chronischer vasomotorischer Rhinitis und als Analgetika (Bulg. Chem. Commun. (2001), 33(1), 119-125/A. Rouleau, Pharmacol. Exp. Ther. (2000), 295(1), 219-225) oder als gastroprotektive Arzneimittel (G. Bertaccini, Dig. Dis. Sci., 40, 1995, 2052-2063) eine therapeutische Verwendung finden.

Bekannte H3-Agonisten wie R-alpha-Methylhistamin sind unter physiologischen Bedingungen oft positiv geladen (beispielsweise EP 0420396 A2). Diese Eigenschaft schränkt die Verwendung derartiger Verbindungen als oral verfügbare Arzneimittel ein und ist für therapeutische Zwecke zu überwinden, beispielsweise durch eine Verabreichung als Promedikament. Die den Gegenstand des vorliegenden Patentes bildenden H3-Agonisten sind unter physiologischen Bedingungen ohne basische aliphatische Amine sowie ohne positive Ladungen und sind in dieser Hinsicht, im Vergleich zu bekannten H3-Agonisten, überlegen.

Außerdem stehen eine Vielzahl von H3-Liganden, beispielsweise der Agonist Thioperamid (Br. J. Pharmacol. (1996), 118(8), 2045-2052) oder der Agonist Histamin (Semin. Cancer Biol. (2000), 10(1), 47-53) mit P450-Isoenzymen in Wechselwirkung, wodurch das Problem der Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln bei der therapeutischen Verwendung mit einbezogen wird. Die den Gegenstand des vorliegenden Patentes bildenden H3-Agonisten weisen erheblich verminderte Wechselwirkungen mit P450-Isoenzymen auf und sind deshalb, im Vergleich zu bekannten H3-Agonisten, ebenfalls überlegen.

Imidazole, die den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, sind bereits hergestellt worden, und deren biologische Eigenschaften sind untersucht worden. So beziehen sich WO 93/14070 und WO 96/29315 auf monosubstituierte Imidazolderivate und deren Verwendung als H3-Rezeptor-Antagonisten. Ciproxyfan und Iodproxyfan, in vorliegenden Zusammenhang beschriebene Imidazolderivate, wurden von X. Ligneau et al.. (J. Pharm. And Exp. Therapeutics, 287, 1998, 658-666, bzw. J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), 271(1), 452-9) als potente Histamin-H3- Rezeptor-Antagonisten charakterisiert.

Imidazole, die Substituenten enthalten, welche eine Sulfonamidfunktionalität tragen, wurden in WO 97/29092, WO 99/05115 beschrieben, Imidazole, die Substituenten enthalten, welche eine Sulfonamidfunktionalität oder einen Sulfon-Linker tragen, wurden in WO 99/05114 beschrieben, und Imidazole, die Substituenten enthalten, welchen Sulfonylharnstoff-Linker tragen, wurden in WO 99/05141 beschrieben. Unter diese Verbindungen fallende Beispiele wurden als Histamin-H3-Rezeptor-Liganden und insbesondere als Histamin-H3-Rezeptor-Antagonisten beschrieben.

Imidazole, die mit einem Piperidinring über eines der Kohlenstoffatome der Piperidin verbunden sind, sind Gegenstand von EP 0 197 840 und EP 0 494 010. Unter diesen wurde GT2016 von C. E. Tedford et al.. (J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995), 275(2), 598-604) detailliert als ein Histamin-H3-Rezeptor-Antagonist charakterisiert.

Mehrere Veröffentlichungen offenbaren die Herstellung und Verwendung von Histamin-H3-Agonisten und -Antagonisten. So offenbaren US 4,767,778 (entsprechend EP 214 058), EP 338 939, EP 0 339 208, EP 0 387 431, EP 531 219, EP 458 661, EP 0 680 960, EP 0 717 037, WO 91/17146, WO 93/12108, WO 93/12107, WO 93/12093, WO 93/20061, US 5,578,616 (entsprechend WO 95/14007), WO 94/17058, WO 96/38142, WO 96/38141, WO 95/11894, WO 95/14007, WO 93/20061, WO 96/40126, WO 95/06037, WO 92/15567, WO 99/24405, WO 99/24406, WO 99/24421, WO 99/31089, WO 99/06377, US 5,652,258, US 5,837,718 und WO 94/17058 Imidazolderivate mit agonistischer oder antagonistischer Aktivität gegenüber dem Histamin-H3-Rezeptor.

Histamin-H3-Rezeptor-Agonisten wurden in EP 0 420 396, EP 0 214 058, EP 0 338 939, JP 06345642 und WO 91/17146 offenbart.

Die Strukturen der vorstehend zusammengefaßten Imidazolderivate sind jedoch von denen der vorliegenden Verbindungen ganz verschieden. Somit haben keine der in diesen Veröffentlichungen offenbarten Imidazolderivate einen zweiten Substituenten in Position 5 des Imidazolrests, wie es bei den vorliegenden Verbindungen der Fall ist.

Angesichts des Interesses der Fachwelt ein Histamin-H3-Rezeptor-Liganden, namentlich ein Agonisten und Antagonisten, würden neuen Verbindungen, die mit dem Histamin-H3-Rezeptor in Wechselwirkung stehen, dem Fachgebiet einen hoch erwünschten Beitrag leisten. Die vorliegende Erfindung liefert dem Fachgebiet einen solchen Beitrag auf Basis der Feststellung, daß eine bestimmte Klasse von substituierten Imidazolverbindungen einen hohen und spezifischen Agonismus gegenüber dem Histamin-H3-Rezeptor zeigt.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Imidazole der allgemeinen Formel

worin gilt:
R¹ ist ein Wasserstoffatom oder ein in vivo zu einem Wasserstoffatom konvertierbarer funktioneller Rest,
R² ist ein C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-2-alkylrest,
n ist 2, 3, 4 oder 5,
X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Rest -CO-, -O-CH₂- oder -SO-CH₂-,
Ar ist ein Phenylen- oder Naphthylenrest,
ein 5-gliedriger, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verbundener Heteroarylenrest, der enthält:
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkylcarbonylrest, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom substituierten Iminorest,
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkylrest oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich mit einem Stickstoffatom substituierten Iminorest,
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkylrest und zwei Stickstoffatomen substituierten Iminorest, oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome,
oder ein 6-gliedriger, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltender Heteroarylenrest,
wobei die oben genannten Phenylen- oder 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylenreste wahlweise über Paare von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen mit einem oder zwei gesättigten, ungesättigten oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen, wahlweise mit einem oder zwei Carbonyl- oder C_1-3-Alkylresten substituierten Resten kondensiert sind,
und die resultierenden kondensierten Bi- oder Tricyclen über den carbocyclischen oder heterocyclischen Molekülteil mit X verbunden sein können, und
Y ist ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder ein Hydroxy-, Cyan-, C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Acetylen-, C_1-4-Alkylacetylen-, C_1-4- Alkylcarbonyl-, C_3-7-Cycloalkylcarbonyl-, Phenyl-, 5- oder 6-gliedriger Heteroaryl-, C_1-6-Alkyloxy-, Phenyloxyrest oder ein Rest -C(=N-OH)-CH₃,
wobei die in allen vorangehenden Definitionen enthaltenen Phenylringe zusätzlich mit einem oder zwei Atomen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, oder mit einem oder zwei C_1-6-Alkyl- oder C_1-6-Alkoxyresten substituiert sein können, während die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
die Wasserstoffatome von in den vorangehenden Definitionen enthaltenen Alkylresten teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
sowie die Diastereomere, Enantiomere, Gemische und Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ar für eine Bindung steht oder worin Y einer der oben genannten Alkylsulfonyl-, Tosyl- von Silanylresten ist, sind zur Herstellung der pharmazeutisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendbare Zwischenverbindungen.

Die vorangehende Definition von R¹ umfaßt einen funktionellen Rest, der in vivo zu einem Wasserstoffatom konvertierbar ist. Dieser funktionelle Rest ist eigentlich ein Promedikament-Rest des Iminorests. Derartige Reste sind beispielsweise in WO 98/46576 sowie von N. M. Nielsen et al.. im International Journal von Pharmazeutics 1987, 39, 75 bis 85 beschrieben.

Beispiele eines in vivo zur Bildung eines Iminorests abspaltbaren Rests, d. h. eines Promedikament-Rests des Iminorests, sind ein Hydroxyrest, ein Tritylrest, ein Acylrest wie ein wahlweise mit Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen, mit C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxyresten mono- oder disubstituierter Phenylcarbonylrest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, ein Pyridinoylrest oder ein C_1-16-Alkynoylrest wie ein Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylrest, ein 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylrest, ein C_1-16- Alkoxycarbonyl- oder C_1-16-Alkylcarbonyloxyrest, worin die Wasserstoffatome alle oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie ein Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert-Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxyrest, ein Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonylrest wie ein Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylrest, ein 3-Aminopropionylrest, worin der Aminorest wahlweise mit C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylresten mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, ein C_1-3-Alkylsulfonyl- C_2-4-alkoxycarbonylrest, ein C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxycarbonylrest, ein Rest Rp-CO-O-(RqCKr)-O-CO-, C_1-6-Alkyl-CO-NH-(R_sCR_t)-O-CO- oder C_1-6-Alkyl-O- CO-(R_sCR_t)-(R_sCR_t)-O-CO-, worin gilt:
R_p ist ein C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, C_1-8-Alkyloxy-, C_5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylrest,
R_q ist ein Wasserstoffatom, ein C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylrest,
R_r ist ein Wasserstoffatom oder ein C_1-3-Alkylrest und
R_s und R_t, die gleich oder verschieden sein können, sind je ein Wasserstoffatom oder ein C_1-3-Alkylrest.

Alkyl- und Alkoxyreste, die in den vorangehenden und nachstehenden Definitionen genannt sind, umfassen geradkettige und verzweigte Alkylreste wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy oder tert-Butoxyreste. Wahlweise sind die Wasserstoffatome von Alkyl- oder Alkoxyresten wie beim Trifluormethyl- oder Trifluormethoxyrest teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt.

Cycloalkylreste sind als cyclische Alkylreste definiert. Beispiele von Cycloalkylresten sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentanyl-, Cyclohexanyl- und Cycloheptanylreste.

Ein Arylrest bedeutet, allein oder in Kombination mit anderen Resten, einen wahlweise mit Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen oder C_1-4-Alkyl- oder C_1-3- Alkoxyresten mono-, di- oder trisubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Ein 5-gliedriger Heteroarylrest ist ein 5-gliedriger aromatischer Rest, der enthält:
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkylcarbonylrest, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom substituierten Iminorest,
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkylrest oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich mit einem Stickstoffatom substituierten Iminorest,
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkylrest und zwei Stickstoffatomen substituierten Iminorest, oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome.

Erfindungsgemäß ist ein 6-gliedriger Heteroarylrest ein 6-gliedriger, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltender aromatischer Rest.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin gilt:
R¹ ist ein Wasserstoffatom oder ein Tritylrest,
R² ist ein C_1-4-Alkyl-, C_3-5-Cycloalkyl- oder Arylrest,
n ist 2, 3 oder 4,
X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Rest O-CH₂- oder -SO-CH₂-,
Ar ist ein 1,2-Phenylen-, 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 2,5-Naphthylen- oder 2,6-Naphthylenrest,
ein 5-gliedriger, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom und ein Kohlenstoffatom verbundener Heteroarylenrest, der enthält:
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkylcarbonylrest, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom substituierten Iminorest,
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkylrest oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich einem Stickstoffatom substituierten Iminorest,
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkylrest und zwei Stickstoffatomen substituierten Iminorest, oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome,
oder ein 6-gliedriger, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltender Heteroarylenrest,
wobei zwei benachbarte Kohlenstoffatome der oben genannten Phenylen- oder 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylenreste wahlweise über eine Brücke aus einem Rest
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -(C=O)-CH₂-CH₂-CH₂-,
-C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-, -CH=CH-CH=N-,
-O-CH₂-O- oder -N=CH-S-
verbunden sind,
und die resultierenden Bicyclen über den carbocyclischen Molekülteil mit X verbunden sind, und
Y ist ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, ein Hydroxy-, Cyan-, C_1-4-Alkyl-, C_3-5-Cycloalkyl-, Acetylen-, C_1-4-Alkylacetylen-, C_1-4- Alkylcarbonyl-, C_3-5-Cycloalkylcarbonyl-, Phenyl-, C_1-6-Alkyloxy-,
Phenyloxyrest, ein Rest -C(=N-OH)-CH₃ oder ein wie vorstehend definierter 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest,
wobei die in allen vorangehenden Definitionen enthaltenen Phenylringe zusätzlich mit einem oder zwei Halogenatomen, C_1-6-Alkyl- oder C_1-6- Alkoxyresten substituiert sein können, während die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
die Wasserstoffatome von in den vorangehenden Definitionen enthaltenen Alkylresten teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
sowie die Diastereomere, Enantiomere, Gemische und Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon,
insbesondere diejenigen Verbindungen, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Rest -O-CH₂- ist.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin gilt:
R¹ ist ein Wasserstoffatom,
R² ist ein C_1-4-Alkyl-, C_3-5-Cycloalkyl- oder Phenylrest,
n ist 2, 3 oder 4,
X ist ein Sauerstoffatom oder ein Rest -O-CH₂-,
Ar ist ein Rest, der unter den Formeln

ausgewählt ist, und
Y ist ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, ein Hydroxy-, Cyan-, C_1-4-Alkyl-, C_3-5-Cycloalkyl-, Acetylen-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, C_3-5- Cycloalkylcarbonyl-, Phenyl-, C_1-3-Alkoxy-, Phenyloxy-, Imidazolylrest oder ein Rest -C(=N-OH)-CH₃,
wobei die in allen vorangehenden Definitionen enthaltenen Phenylringe zusätzlich mit einem Halogenatom, einem C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxyrest substituiert sein können und
die Wasserstoffatome von in den vorangehenden Definitionen enthaltenen Alkylresten teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
sowie die Diastereomere, Enantiomere, Gemische, Promedikamente und Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Eine noch andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin gilt:
R¹ ist ein Wasserstoffatom,
R² ist ein Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest,
n ist 2, 3 oder 4,
X ist ein Sauerstoffatom oder ein Rest -O-CH₂-,
Ar ist ein 1,3- oder 1,4-Phenylen- oder 2,5-Napthylenrest und
Y ist ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, ein Hydroxy-, Cyan-, C_1-4-Alkyl-, Acetylen-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, C_3-5-Cycloalkylcarbonyl-, Phenyl-, C_1-3-Alkoxy-, Phenoxy- oder Imidazolylrest,
wobei die in allen vorangehenden Definitionen enthaltenen Phenylringe zusätzlich mit einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, einem C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxyrest substituiert sein können und
die Wasserstoffatome von in den vorangehenden Definitionen enthaltenen Alkylresten teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
sowie die Diastereomere, Enantiomere, Gemische, Promedikamente und Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon,
insbesondere diejenigen Verbindungen, worin
R² ein Methylrest ist
sowie die Diastereomere, Enantiomere, Gemische, Promedikamente und Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus der von

a) 5-Methyl-4-[4-(naphthalin-2-yloxy)-butyl]-1H-imidazol,
b) 4-[3-(4-Iodbenzyloxy)-propyl]-5-methyl-1H-imidazol,
c) 5-Methyl-4-[3-(4-trifluormethoxy-benzyloxy)-propyl]-1H-imidazol,
d) 5-Methyl-4-[3-(naphthalin-2-ylmethoxy)-propyl]-1H-imidazol,
e) 5-Methyl-4-[3-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-propyl]-1H-imidazol,
f) 4-[3-(3,5-Dichlor-benzyloxy)-propyl]-5-methyl-1H-imidazol,
g) 4-[3-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyloxy)-propyl]-5-methyl-1H-imidazol,
h) 4-[3-(3-Iodbenzyloxy)-propyl]-5-methyl-1H-imidazol,
i) 5-Methyl-4-[3-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-propyl]-1H-imidazol,
j) 4-[2-(4-Iodbenzyloxy)-ethyl]-5-methyl-1H-imidazol,
k) 5-Methyl-4-[4-(4-trifluormethoxy-benzyloxy)-butyl]-1H-imidazol

und

a) 4-[3-(3,5-Dimethyl-benzyloxy)-propyl]-5-methyl-1H-imidazol,

sowie den Diastereomeren, Enantiomeren, Gemischen und Salzen davon, insbesondere den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon
gebildeten Gruppe ausgewählt.

Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X ein Sauerstoffatom bezeichnet:
eine wahlweise im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel

worin
R¹ und R² wie vorangehend definiert sind und
Z₁ einen abspaltbaren Rest wie Tosylat, ein C_1-4-Alkylsulfonat oder dergleichen bezeichnet,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

HO-Ar-Y (III),

worin Ar und Y wie vorangehend definiert sind, unter basischen Bedingungen verestert wird,
oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X ein Sauerstoffatom bezeichnet:
eine wahlweise im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel

worin
R¹ und R² wie vorangehend definiert sind,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

HO-Ar-Y (III),

worin Ar und Y wie vorangehend definiert sind,
in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat verestert wird,
oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X einen Rest -O-CH₂- bezeichnet:
eine wahlweise im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R¹ und R² wie vorangehend definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂-CH₂-Ar-Y (V),

worin Ar und Y wie vorangehend definiert sind und
Z₂ ein abspaltbaren Rest wie ein Chlor- oder Bromatom oder ein Mesylat- oder Tosylatrest bezeichnet,
umgesetzt wird und
eine während der Umsetzungen zum Schützen der reaktiven Reste gegebenenfalls verwendete Schutzgruppe abgespalten wird und/oder
der Rest Y gewünschtenfalls danach in den gewünschten Rest umgewandelt werden kann und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere getrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base zu ihren Salzen konvertiert wird, insbesondere, zur pharmazeutischen Verwendung, zu den physiologisch annehmbaren Salzen davon.

Synthesewege sind beschrieben worden, die zu Imidazol führen, das Substituenten in Position 4 und 5 enthält, ausgehend von p-Toluolsulfonylacetonitril, das an der Methylenbrücke alkyliert werden kann (Convery, M. A.; Davis, A. P.; Dunne, C. J.; MacKinnon, J. W.; Tetrahedron Lett. 1995, 36 (24), 4279-4282; Tsuoda, T.; Nagaku, M.; Nagino, C.; Kawamura, Y.; Ozaki, F.; Hioki, H.; Ito, S.; Tetrahedron Lett. 1995, 36 (14), 2531-2534). An der resultierenden Zwischenverbindung erfolgt mit Aldehyden unter basischen Bedingungen eine Ringschließung, die zu Dihydrooxazolen führt (Possel, O.; Van Leusen, A. M.; Heterocycles [HTCYAM] 1977, 7, 77). Bei einem letzten Schritt können diese Dihydrooxazolderivate durch Behandlung mit Ammoniak in das entsprechende Imidazol transformiert werden (Horne, D. A.; Yakushijin, K.; Buechi, G.; Heterocycles [HTCYAM] 1994, 39 (1), 139-153). Bei dieser Sytheseschrittfolge stammt der Rest in Position 4 vom verwendeten Alkylbromid, der Rest in Position 5 dieses Ringsystems stammt vom verwendeten Aldehyd.

Ein anderer Weg zu Imidazol, der gekennzeichnet ist durch einen Methylrest in Position 5 und einen n-Alkylrest von zumindest zwei Kohlenstoffatomen, der mit einem endständigen Hydroxyrest funktionalisiert ist, beginnt mit 5-Methylimidazol-4- carboxyaldehyd.

Die Synthese von 3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)propionsäureester wurde in Bioorg. Med. Chem. Lett. (1992, 2[12], 1509-1512) skizziert. Diese Verbindung kann nach gängigen Methoden mit Tritylchlorid N-trityliert werden. Eine anschließende Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt N-Trityl-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- propan-1-ol. Ein Ersatz von (Carboxymethyl)triphenylphosphoniumbromid durch andere Phosphoniumverbindungen eröffnet den Weg zu einer Vielfalt von anderen Kettenlängen. Somit können bei dieser Synthese Phosphoniumverbindungen verwendet werden, die geschützte Alkohole wie auch über Linker wie Alkylreste oder Alkylenreste mit Estern funktionalisierte Phosphonium Verbindungen enthalten.

Allgemeine Verfahrensweise entsprechend Verfahren a)

Eine aromatische Verbindung, die einen in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten phenolischen Hydroxyrest, beispielsweise DMSO oder DMF, enthält, wird durch Zugabe einer Base, beispielsweise einer NaH- oder KH-Dispersion, bei etwa 20°C in das entsprechende Phenolat konvertiert. Danach wird ein Ngeschütztes, mit einem Alkohol funktionalisiertes Imidazolderivat, dessen Hydroxyrest in einen geeigneten abspaltbaren Rest, beispielsweise in ein C_1-4- Alkylsulfonat- oder Tosylatrest, transformiert worden war, in einem Molverhältnis von 0,7 bis 1,3, vorzugsweise in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen, bei etwa 20°C zugegeben, und das Gemisch wird dann während mehrerer Stunden auf 50 bis 90°C, vorzugsweise auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf geeignete Weise aufgearbeitet, und das Rohprodukt kann unter Verwendung von bekannten Methoden gereinigt werden.

Allgemeine Verfahrensweise entsprechend Verfahren b)

Ein im wesentlichen stöchiometrisches Gemisch eines N-geschützten, mit einem aliphatischen Alkohol funktionalisierten Imidazolderivats mit Triphenylphosphin und einer einen phenolischen Hydroxyrest, beispielsweise THF oder Diethylether, in einem geeigneten Lösungsmittel enthaltenden aromatischen Verbindung wird mit Diethylazodicarboxylat bei etwa 20°C behandelt, bis die Umsetzung vollständig ist (in etwa 10 Stunden bis 3 Tagen). Das Produkt wird unter Verwendung von wohlbekannten Methoden isoliert und gereinigt.

Allgemeine Verfahrensweise entsprechend Verfahren c)

Einer gerührten Lösung eines N-geschützten, mit einem aliphatischen Alkohol funktionalisierten Imidazolderivats in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise THF oder Diethylether, werden eine Base, beispielsweise eine NaH- oder KH-Dispersion, und ein die Löslichkeit der Base erhöhendes Hilfsmittel, beispielsweise [15]Krone-5, bei etwa 20°C zugegeben, um das entsprechende Alkoholat zu erhalten. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 4°C gekühlt, und dann wird ein benzylisches Electrophil zugegeben, beispielsweise ein Benzylhalid oder Benzylmesylat, in einem Molverhältnis von 0,7 bis 1,3, vorzugsweise in einer im wesentlichen stöchiometrischen Menge, und bei etwa 20°C während einer weiteren Zeitdauer von 1-24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf geeignete Weise aufgearbeitet, und das Rohprodukt kann unter Verwendung von bekannten Methoden gereinigt werden.

Allgemeine Verfahrensweise zur Abspaltung eines Tritylrests von einem Imidazolrest

Das N-tritylierte Imidazol wird in einem geeigneten organischem Lösungsmittel, beispielsweise THF oder Dioxan, und 2 N HCl (1 : 3) gelöst, bevor auf etwa 70°C währen 2 Stunden erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf geeignete Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck, Extrahieren des Triphenylmethanols mit Et₂O, Neutralisieren der wässrigen Schicht mit K₂CO₃ und Extrahieren des Produkts mit Et₂O und CHCl₃. Nach Verdampfung des Lösungsmittels ergeben dann die kombinierten organischem Extrakte das detritylierte Produkt.

In den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Reste wie Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminoreste während der Umsetzung durch gängige Schutzgruppen geschützt werden, die nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kann ein Schutzgruppe für einen Carboxylrest ein Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylrest sein, und Schutzgruppen für einen Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminorest können ein Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylrest und zudem, für den Aminorest, ein Phthalylrest sein.

Wahlweise werden gegebenenfalls verwendete Schutzgruppen danach abgespalten, beispielsweise durch Hydrolyse in einem wässrigen Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einen Alkalimetallbase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Jedoch wird ein Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest beispielsweise hydrogenolytisch abgespalten, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Aktivkohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig, wahlweise unter Zugabe einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, aber vorzugsweise bei Raumtemperatur, und unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, aber vorzugsweise 3 bis 5 bar.

Ein Methoxybenzylrest kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmitttels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, aber vorzugsweise bei Raumtemperatur abgespalten werden.

Jedoch wird ein 2,4-Dimethoxybenzylrest vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol abgespalten.

Ein tert-Butyl- oder tert-Butyloxycarbonylrest wird vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure, wahlweise unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Ethylacetat oder Ether abgespalten.

Ein Phthalylrest wird vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C abgespalten.

Außerdem können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in deren Enantiomere und/oder Diastereomere getrennt werden.

Somit können, beispielsweise, erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Racemate vorkommen, durch an sich bekannte Methoden (vgl. Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipode getrennt werden, und es können Verbindungen der allgemeinen Formel I mit zumindest 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Basis ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede unter Verwendung an sich bekannter Methoden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder Umkristallisation, in ihre Diastereomere getrennt werden, und wenn diese Verbindungen in racemischer Form erhalten werden, so können sie danach in die Enantiomere getrennt werden, wie es vorstehend erwähnt wurde.

Die Enantiomere werden vorzugsweise getrennt durch Trennung in Säulen auf chiralen Phasen oder Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder Umsetzung mit einem optisch aktiven Stoff, der mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie beispielsweise Ester oder Amide bildet, insbesondere mit Säuren und deren aktivierten Derivaten oder Alkoholen, und Trennung des so erhaltenen Gemisches von diastereomeren Salzen oder Derivaten beispielsweise auf Basis ihrer Löslichkeitsunterschiede, während die freien Antipode durch Einwirkung von geeigneten Mitteln aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten freigesetzt werden können. In gängiger Verwendung stehende optisch aktive Säuren sind beispielsweise die D- und L-Formen der Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglutaminsäure, Asparaginsäure, N- Acetylasparaginsäure oder Chinasäure. Ein optisch aktiver Alkohol kann beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol sein, und in Amiden kann ein optisch aktiver Acylrest beispielsweise ein (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest sein.

Zudem können die Verbindungen der Formel I in deren Salze konvertiert werden, insbesondere, zur pharmazeutischen Verwendung, in die physiologisch annehmbaren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Säuren, die zu diesem Zweck verwendbar sind, umfassen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansufonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure.

PHARMAKOLOGISCHE METHODEN

Die Fähigkeit der Verbindungen zur Wechselwirkung mit dem Histamin-H3- Rezeptor wurde mit den nachstehenden in-vitro-Bindungsuntersuchungen bestimmt:

Bindungsuntersuchung I

Ratten-Großhirnrinde wurde in einem Puffer aus eiskaltem K-Hepes und 5 mM MgCl₂ pH 7,1 homogenisiert. Nach zwei differentiellen Zentrifugationen wurde die letzte Pastille in frischen, 1 mg/ml Bacitracin enthaltenden Hepes-Puffer erneut suspendiert. Teilmengen der Membransuspension (400 mg/ml) wurden während 60 min bei 25°C mit 30 pM [¹²⁵I]-Iodoproxifan, einem bekannten Histamin-H3-Rezeptor- Antagonisten, und der Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen inkubiert. Die Inkubation wurde durch Verdünnung mit eiskaltem Medium angehalten, darauf folgte eine schnelle Filtration durch während 1 Stunde mit 0,5% Polyethylenimin vorbehandelte Whatman GF/B Filter. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Cobra II Auto-Gamma-Zählers gezählt. Die Radioaktivität auf den Filtern war der Bindungsaffinität der untersuchten Verbindung indirekt proportional. Die Resultate wurden durch Nichtlinearregressionsanalyse analysiert.

Bindungsuntersuchung II

Der H3-Rezeptor-Agonist-Ligand R-α-Methyl[³H]histamin wurde mit isolierten Ratten-Großhirnrinde-Zellmembranen bei 25°C während 1 Stunde inkubiert, darauf folgte eine Filtration des Inkubats durch Whatman GF/B Filter. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Betazählers gemessen.

Männliche Wistar-Ratten (150-200 g) wurden geköpft, und die Großhirnrinde wurde schnell herausseziert und sofort auf Trockeneis tiefgefroren. Das Gewebe wurde bis zur Membranpräparierung bei -80°C gehalten. Während der Membranpräparierung wurde das Gewebe die ganze Zeit auf Eis gehalten. Die Ratten-Großhirnrinde wurde während 30 Sekunden in 10 Volumen (Gew./Gew.) eiskaltem Hepes-Puffer (20 mM Hepes, 5 mM MgCl₂ pH 7,1 (KOH) + 1 mg/ml Bacitracin) unter Verwendung eines Ultra-Turrax Homogenisators homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 140 g während 10 min zentrifugiert. Der Überstand wurde in ein neues Reagenzglas übertragen und während 30 min bei 23000 g zentrifugiert. Die Pastille wurde in 5-10 ml Hepes-Puffer erneut suspendiert, homogenisiert und während 10 min bei 23000 g zentrifugiert. Dieser kurze Zentrifugationsschritt wurde zweimal wiederholt. Nach der letzten Zentrifugation wurde die Pastille in 2-4 ml Hepes-Puffer erneut suspendiert, und die Proteinkonzentration wurde bestimmt. Die Membranen wurden unter Verwendung von Hepes-Puffer bis auf eine Proteinkonzentration von 5 mg/ml verdünnt, in Teilmengen aufgeteilt und bei -80°C bis zur Verwendung gelagert.

50 µl der Testverbindung, 100 µl der Membran (200 mg/ml), 300 µl Hepes-Puffer und 50 µl R-α-Methyl[³H]histamin (1 nM) wurden in einem Reagenzglas gemischt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in DMSO gelöst und mit H₂O zu den gewünschten Konzentrationen weiter verdünnt. Der Radioligand und die Membranen wurden in Hepes-Puffer + 1 mg/ml Bacitracin verdünnt. Das Gemisch wurde während 60 min bei 25°C inkubiert. Die Inkubation wurde durch Zugabe von 5 ml eiskaltem 0,9% NaCl beendet, darauf folgte eine schnelle Filtration durch während 1 Stunde mit 0,5% Polyethylenimin vorbehandelte Whatman GF/B Filter. Die Filter wurden mit 2 × 5 ml eiskaltem NaCl gewaschen. Jedem Filter wurden 3 ml Szintillationscocktail zugegeben, und die zurückgehaltene Radioaktivität wurde mit ein Packard Tri-Carb Betazähler gemessen.

IC₅₀-Werte wurden durch Nichtlinearregressionsanalyse von Bindungskennlinien unter Verwendung des Windows-Programms GraphPad Prism, GraphPad software, USA berechnet (mindestens 6 Punkte).

Als sie untersucht wurden, zeigten die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) allgemein eine hohe Bindungsaffinität für den Histamin-H3-Rezeptor.

Vorzugsweise haben die erfindungsgemäßen Verbindungen einen IC₅₀-Wert von, wie in einer oder beiden Untersuchungen bestimmt, weniger als 1 µM, mehr bevorzugt, von weniger als 500 nM, und noch mehr bevorzugt, von weniger als 100 nM.

Bindungsuntersuchung III

Der H3-Rezeptor wurde durch PCR kloniert und in den pcDNA3 Expressionsvektor subkloniert. Den H3-Rezeptor stabil exprimierende Zellen wurden erzeugt, indem die H3-Expressionsvektoren in HEK 293 Zellen transfiziert wurden und G418 verwendet wurde, um H3-Klone zu suchen und auszuwählen. Die h-H3-HEK 293 Klone wurden bei 370 und 5% CO₂ in DMEM mit Glutamax, 10% FCS, 1% Pen/Strep und 1 mg/ml G418 kultiviert. Vor dem Ernten wurden die konfluente Zellen mit PBS gespült und während etwa 5 Minuten mit Versene inkubiert. Die Zellen wurden mit PBS und DMEM weggespült, und die Zellensuspension wurde in einem Röhrchen gesammelt und während 5-10 min in einer Heraeus Sepatech Megafuge 1.0 bei 1500 U/min zentrifugiert. Die Pastille wurde in 10-20 Volumen Hepes-Puffer (20 mM Hepes, 5 mM MgCl₂, pH 7,1 (KOH)) erneut suspendiert und während 10-20 Sekunden unter Verwendung eines Ultra-Turrax Homogenisators homogenisiert. Das Homogenat wurde während 30 min bei 23000 g zentrifugiert. Die Pastille wurde in 5-10 ml Hepes-Puffer erneut suspendiert, während 5-10 Sekunden mit dem Ultra-Turrax homogenisiert und während 10 min bei 23000 g zentrifugiert. Nach diesem Zentrifugationsschritt wurde die Membranpastille erneut in 2-4 ml Hepes-Puffer suspendiert, mit einer Spritze oder einem Teflonhomogenisator homogenisiert, und es wurde die Proteinkonzentration bestimmt. Die Membranen wurden in Hepes-Puffer auf eine Proteinkonzentration von 1-5 mg/ml verdünnt, in Teilmengen aufgeteilt und bis zur Verwendung bei -80°C gehalten.

Teilmengen der Membransuspension wurden während 60 min bei 25°C mit 30 pM [¹²⁵I]-Iodproxifan, einer bekannten Verbindung mit hoher Affinität für den H3- Rezeptor, und der Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen inkubiert. Die Inkubation wurde durch Verdünnung mit eiskaltem Medium angehalten, darauf folgte eine schnelle Filtration durch während 1 Stunde mit 0,5% Polyethylenimin vorbehandelte Whatman GF/B Filter. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Cobra II Auto-Gamma-Zählers gezählt. Die Radioaktivität auf den Filtern war der Bindungsaffinität der untersuchten Verbindung indirekt proportional. Die Resultate wurden durch Nichtlinearregressionsanalyse analysiert.

Vorzugsweise haben die erfindungsgemäßen Verbindungen einen IC₅₀-Wert von, wie in der Untersuchung bestimmt, weniger als 1 µM, mehr bevorzugt, von weniger als 500 nM, und noch mehr bevorzugt, von weniger als 100 nM.
IC₅₀ beim Beispiel 15/5 (vgl. weiter unten): < 100 nM
IC₅₀ beim Beispiel 16/14 (vgl. weiter unten): < 50 nM

Außerdem wurden auf ähnliche Weise Bindungsuntersuchungen durchgeführt, um die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen zur Wechselwirkung mit dem Histamin-H1-Rezeptor (Referenzverbindung [¹²⁵I]-Pyrilamin) bzw. dem Histamin- H2-Rezeptor (Referenzverbindung [¹²⁵I]-Aminopotentidin) zu bestimmen. Diese Untersuchungen zeigten auf, daß die vorliegenden Verbindungen keine hohe Affinität für diese Rezeptoren aufweisen und somit für den Histamin-H3-Rezeptor sehr spezifisch sind.

Funktionelle Untersuchung

Die Fähigkeit der Verbindungen zur Wechselwirkung mit dem Histamin-H3- Rezeptor als Agonisten, inverse Agonisten und/oder kompetitive Antagonisten wurde durch eine funktionelle Untersuchung in vitro unter Verwendung von die humanen H3-Rezeptoren exprimierenden Membranen aus HEK 293 Zellen bestimmt.

Der H3-Rezeptor wurde durch PCR kloniert und in den pcDNA3 Expressionsvektor subkloniert. Den H3-Rezeptor stabil exprimierende Zellen wurden erzeugt, indem die H3-Expressionsvektoren in HEK 293 Zellen transfiziert wurden und G418 verwendet wurde, um nach H3-Klonen zu suchen und auszuwählen. Die h-H3-HEK 293 Klone wurden wurden bei 37°C und 5% CO₂ in DMEM mit Glutamax, 10% FCS, 1% Pen/Strep und 1 mg/ml G418 kultiviert.

Den H3-Rezeptor exprimierende Zellen wurden einmal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und unter Verwendung von Versene (GIBCO- BRL) geerntet. PBS wurde zugegeben, und die Zellen wurden während 5 min bei 188 g zentrifugiert. Die Zellenpastille wurde in Stimulationspuffer auf eine Konzentration von 1 × 10⁶ Zellen/ml erneut suspendiert. Die Akkumulation von cAMP wurde unter Verwendung der Flash Plate® cAMP Untersuchung (NENTM Life Science Products) gemessen. Die Untersuchung wurde allgemein wie vom Hersteller beschrieben durchgeführt. In Kurzfassung angegeben, jeder Mulde der Flash-Platte, die zur Stimulierung der Erzeugung von cAMP auch 25 µl 40 µM Isoprenalin enthielt, wurden 50 µl Zellensuspension und 25 µl der Testverbindung (entweder Agonisten oder inverse Agonisten allein, oder Agonist und kompetitiver Antagonist in Kombination) zugegeben. Das Endvolumen betrug 100 µl in jeder Mulde. Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und in H₂O verdünnt. Das Gemisch wurde während 5 Minuten geschüttelt und während 25 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktion wurde mit 100 µl "Detection Mix" pro Mulde angehalten. Die Platten wurden dann in Kunststoff versiegelt, während 30 Minuten geschüttelt, über Nacht stehengelassen, und schließlich wurde die Radioaktivität im Cobra II Auto-Gamma-Top-Zähler gezählt. EC₅₀-Werte wurden durch Nichtlinearregressionsanalyse von Dosisantwort-Kennlinien unter Verwendung von GraphPad Prism berechnet (mindestens 6 Punkte). Kb-Werte wurden durch Schild-Diagramm-Analyse berechnet.
EC₅₀ beim Beispiel 15/5 (vgl. weiter unten): < 100 nM
EC₅₀ beim Beispiel 16/14 (vgl. weiter unten): < 50 nM

ARZNEIMITTELZUSAMMENSETZUNGEN

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen entweder in einzelnen oder in mehrfachen Dosen verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen können mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln formuliert werden, wie auch gegebenenfalls mit anderen bekannten Zusatzmitteln und Hilfsmitteln, in Übereinstimmung mit herkömmlichen Techniken wie denen, die in Remington: The Science und Practice of Pharmacy, 19. Ausgabe, Herausg. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995, offenbart sind.

Die Arzneimittelzusammensetzungen können spezifisch zur Verabreichung auf jedem geeigneten Weg wie dem oralen, rektalen, nasalen, pulmonären, topischen (einschließlich des buccalen und sublingualen), transdermalen, intracisternalen, intraperitonealen, vaginalen und parenteralen (einschließlich des subkutanen, intramuskulären, intrathecalen, intravenösen und intradermalen) Weg formuliert werden, wobei der orale Weg bevorzugt wird. Offensichtlich ist der bevorzugte Weg vom allgemeinen Zustand und Alter des zu behandelnden Subjekts, von der Art des zu behandelnden Leidens und vom gewählten Wirkstoff abhängig.

Arzneimittelzusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Feststoff- Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Pillen, Pastillen, Pulver und Körnchen. In dazu geeigneten Fällen können sie mit Beschichtungen wie enterischen Beschichtungen hergestellt werden, oder sie können so formuliert werden, daß sie, entsprechend den Fachleuten wohlbekannten Methoden, eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes wie eine nachhaltige oder längere Freisetzung ergeben.

Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups und Elixiere.

Arzneimittelzusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige und nichtwässrige injizierbare Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen wie auch sterile Pulver zur Wiederaufbereitung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen vor der Verwendung. Als Niederschlag injizierbare Formulierungen sind ebenfalls als im Rahmen der vorliegenden Erfindung befindlich zu betrachten.

Andere geeignete Verabreichungsformen umfassen Zäpfchen, Zerstäubungen, Salben, Cremes, Gele, Inhalationsmittel, Hautpflaster, Implantate usw.

Eine typische orale Dosierung liegt im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und mehr bevorzugt von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht in einer oder mehreren Dosierungen wie 1 bis 3 Dosen. Die genaue Dosierung ist abhängig von der Frequenz und Art der Verabreichung, vom Geschlecht, Alter, Gewicht und allgemeinen Zustand des behandelten Subjekts, von der Art und Schwere des behandelten Leidens und gegebenenfalls von gleichzeitig vorhandenen und zu behandelnden Krankheiten und anderen Faktoren, die den Fachleuten offfensichtlich sind.

Die Formulierungen können sich mit Vorteil, mittels den Fachleuten wohlbekannter Methoden, in Dosierungsform-Einheiten präsentieren. Eine typische Dosierungsform-Einheit zur oralen Verabreichung einmal oder mehrere Male pro Tag, wie 1mal bis 3mal pro Tag, kann von etwa 0,05 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 500 mg, und mehr bevorzugt von etwa 0,5 mg bis etwa 200 mg enthalten.

Für parenterale Wege, wie zur intravenösen, intrathecalen, intramuskulären und ähnlichen Verabreichung, liegen typische Dosen in der Größenordnung etwa einer Hälfte der zur oralen Verabreichung verwendeten Dosis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen als freie Substanz oder als pharmazeutisch annehmbares Salz davon verwendet. Ein einzelnes Beispiel ist ein Säureadditionssalz einer Verbindung, welche die Eigenschaften einer freien Base aufweist. Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung eine freie Base enthält, werden solche Salze auf herkömmliche Weise hergestellt durch Behandlung einer Lösung oder Suspension einer freien Base der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, beispielsweise anorganischer und organischer Säuren. Stellvertretende Beispiele wurden im weiter oben gegeben. Physiologisch annehmbare Salze einer Verbindung mit einem Hydroxyrest umfassen das Anion der genannten Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation wie ein Natrium- oder Ammoniumion.

Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der vorliegenden Verbindungen in steriler wässriger Lösung, wässrigem Propylenglykol oder Sesam- oder Erdnußöl verwendet werden. Nötigenfalls sollten solche wässrige Lösungen auf geeignete Weise gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel vorerst mittels genügend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Die wässrigern Lösungen eignen sich ganz besonders zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung. Die verwendeten sterilen wässrigen Medien sind alle mittels gängiger, den Fachleuten bekannter Techniken leicht erhältlich.

Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte Verdünnungsmittel oder Füllmittel in Form von Feststoff, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Beispiele von Trägern in Form von Feststoff sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Cyclodextrin, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Cellulose-Niederalkylether. Beispiele von flüssigen Trägern sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Phospholipide, Fettsäuren, Fettsäureamine, Polyoxyethylen oder Wasser. Auf ähnliche Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel gegebenenfalls den Fachleuten bekannte Stoffe zur nachhaltigen Freisetzung umfassen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder im Gemisch mit einem Wachs. Die durch Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Träger gebildeten Arzneimittelzusammensetzungen werden dann in einer Vielfalt von Dosierungsformen, die sich für die beschriebenen Verabreichungwege eignen, leicht verabreicht. Die Formulierungen können sich mit Vorteil, mittels auf dem Fachgebiet der Arzneimittelkunde wohlbekannter Methoden, in Dosierungsform-Einheiten präsentieren.

Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen der vorliegenden Erfindung können sich als einzelne Einheiten wie Kapseln oder Tabletten präsentieren, von denen jede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthält und die ein geeignetes Hilfsmittel umfassen können. Diese Formulierungen können in Form von Pulver oder Körnchen, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit oder als flüssige Emulsion vom Typus Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl vorliegen.

Wenn zur oralen Verabreichung ein Träger in Form von Feststoff verwendet wird, kann das Präparat tablettiert, in Form von Pulver oder Pastille in einer Kapsel aus Hartgelatine eingesetzt oder in Pastillenform vorliegen. Die Menge des Trägers in Form von Feststoff kann weitgehend variieren, wird aber gewöhnlich von etwa 25 mg bis etwa 1 g betragen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form von Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel oder steriler injizierbarer Flüssigkeit wie flüssiger wässriger oder nichtwässriger Suspension oder Lösung vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen können, falls gewünscht, die Verbindung der Formel I in Kombination mit weiteren pharmakologischen Wirkstoffen umfassen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen, ohne den Umfang der Erfindung einzuschränken. Die Beispiele 1, 2 und 4 bis 14 beschreiben die Herstellung von Ausgangsstoffen oder Zwischenverbindungen. Die Verbindungen der Beispiele 3, 15, 16 und 17 einschließlich der auf analoge Weise hergestellten Verbindungen sind erfindungsgemäße pharmazeutisch aktive Verbindungen. Abkürzungen Ac: Acetylrest
DCM: Dichlormethan, Methylenchlorid
DMF: N,N-Dimethylformamid
DMSO: Dimethylsulfoxid
EDC: N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid
HOBt: N-Hydroxybenzotriazol, 1-Hydroxybenzotriazol
Schmp.: Schmelzpunkt
NMP: N-Methylpyrrolidon
SiO₂: Siliciumdioxid
TBAF: Tetrabutylammoniumfluorid
TBDMS: tert-Butyldimethylsilylrest
THF: Tetrahydrofuran
TLC: Dünnschicht-Chromatographie
Tosmic: p-Toluolsufonylmethylisocyanid
Tr: Tritylrest

Beispiele

Beispiel 1

N-Trityl-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-propan-1-ol

Trityl-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-propan-1-ol wurde nach dem Schema 1 unter Befolgung der nachstehenden Prozedur synthetisiert:

a) Die Herstellung des 3-(3H-Imidazol-4-yl)-propionsäureesters erfolgte nach der in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2(12), 1509-1512 beschriebenen Syntheseprozedur.
b) Einer Lösung von 3-(3H-Imidazol-4-yl)-propionsäureester (97 mMol) in Acetonitril (250 ml) wurden Triethylamin (27 ml, 194 mMol) und eine Lösung von Tritylchlorid (40,6 g, 146 mMol) in Acetonitril (500 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 20°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand in Ethylacetat wieder aufgelöst, mit Wasser (2×) und gesättigter Kochsalzkösung (1×) gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert.
c) Einer Lösung von N-Trityl-3-(3H-imidazol-4-yl)-propionsäureester (32 mMol) in THF (100 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (24 ml, 1 Mol/l in THF, 24 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde während 45 min bei 20°C gerührt, und es wurden vorsichtig Wasser (3,5 ml) und NaOH (35 ml, 4 Mol/l in Wasser) zugegeben. Vor Neutralisierung der Lösung mit wässrigem HCl, Filtration und Konzentration unter reduziertem Druck wurde Wasser (14 ml) zugegeben.

Beispiel 2

3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-propan-1-ol-Hydrochlorid

Eine Lösung von 29 mMol des Beispiels 1 in 40 ml Ethanol und 130 ml 2 M HCl wurde während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, und der Ablauf der Umsetzung bis zur Vollständigkeit wurde durch TLC verfolgt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde das Rohprodukt zweimal mit Ethylacetat extrahiert, um Tritanol zu entfernen, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Beispiel 3/1 5-Methyl-4-(3-phenoxy-propyl)-1H-imidazol
Ein Gemisch des Beispiels 1 (1,9 g, 5 mMol) mit Triphenylphosphin (1,6 g, 6 mMol) und Phenol (0,47 g, 5 mMol) wurde unter Stickstoff und Kühlung in 20 ml frisch destilliertes trockenes THF gelöst. Diesem Gemisch wurde eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (1,1 g, 6 mMol) in 4 ml THF zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Chromatographie auf Kieselgelsäule unter Verwendung von Ethylacetat wurde der Rückstand in 10 ml THF und 30 ml 2 N HCl gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden bei 70°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und Triphenylmethanol mit Et₂O extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit K₂CO₃ neutralisiert und das Produkt mit Et₂O und CHCl₃ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und verdampft, was ein Öl ergab.

Messenspektrometrie: [M + H]⁺ 217
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 2,0-2,2 (m, 5H); 2,74 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6,8-6,97 (m, 3H); 7,28-7,30 (m, 2H); 7,52 (s, 1H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,50
Schmp.: 109°C

Beispiele 3/2-3/21

Die Beispiele 3/2 bis 3/22 wurden nach der beim Beispiel 3/1 beschriebenen Prozedur hergestellt.
Beispiel 3/2 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-Ethynylphenol hergestellt .
(4-Ethynylphenol wurde nach Cevasco, Giorgio; Pardini, Roberto; Thea, Sergio; Eur.J. Org. Chem.; 4; 1998; 665-670 hergestellt.)
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 242
Massenspektrometrie: [M - H]^- 239
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 2,0-2,1 (m, 5H); 2,72 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6,83-6,86 (d, 2H); 7,34-7,37 (d, 2H); 7,57 (s, 1H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,47
Schmp.: 85°C
Beispiel 3/3 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-Hydroxyacetophenon hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 259
Massenspektrometrie: [M - H]^- 257
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 2,08-2,2 (m, 5H); 2,53 (s, 3H); 2,76 (t, 2H); 3,98 (t, 2H); 6,85-89 (d, 2H); 7,86-7,9 (d, 2 H); 7,63 (s, 1H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,46
Schmp.: 96°C
Beispiel 3/4 wurde ausgehend von Beispiel 1 und Cyclopropyl-(4-hydroxy-phenyl)- methanon hergestellt. (Cyclopropyl-(4-hydroxy-phenyl)-methanon wurde nach Rastogi, S. N. et al..; J. Med. Chem.; EN; 15; 1972; 286-291 hergestellt.)
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 285
Massenspektrometrie: [M - H]^- 283
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 0,96-1,03 (m, 2H); 1,16-2,03 (m, 2H); 2,08-2,20 (m, 5H); 2,57-2,66 (m, 2H); 3,76 (t, 2H); 3,98 (t, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,61 (s, 1H); 7,95 (d, 2H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,47
Schmp.: 91°C
Beispiel 3/5 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-Cyanphenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 242
Massenspektrometrie: [M - H]^- 239
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,48
Beispiel 3/6 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-Fluorphenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 235
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,51
Schmp.: 106°C
Beispiel 3/7 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-Iodphenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 343
Massenspektrometrie: [M - H]^- 341
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5 Polygram ALOX), R_f: 0,48
Beispiel 3/8 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-tert-Butylphenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 273
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,28 (s, 9 H); 2,05-2,13 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,70-2,77 (t, 2H); 3,92 (t, 2H); 6,82 (d, 2H); 7,26 (d, 2H); 7,45 (s, 1H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,53
Schmp.: 97°C
Beispiel 3/9 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-(Trifluormethyl)phenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺285
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,51
Schmp.: 98°C
Beispiel 3/10 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-(Trifluormethoxy)phenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 301
Massenspektrometrie: [M - H]^- 299
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,52
Beispiel 3/11 wurde ausgehend von Beispiel 1 und Sesamol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 261
Massenspektrometrie: [M - H]^- 259
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,54
Beispiel 3/12 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-(Imidazol-1-yl)phenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 283
Massenspektrometrie: [M - H]^- 281
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 2,11 (p, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,74 (t, 2H); 3,97 (t, 2H); 6,90-6,97 (m, 2H); 7,14-7,29 (m, 4H); 7,47 (s, 1H); 7,74 (s, 1H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,31
Schmp.: 158°C
Beispiel 3/13 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 8-Hydroxyjujolidin hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 312
Massenspektrometrie: [M - H]^- 311
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,89-2,01 (m, 4H); 2,02-2,12 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,64-2,81 (m, 6H); 3,04-3,12 (m, 4H); 3,88 (t, 2H); 6,07 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 7,61 (s, 1H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,46
Beispiel 3/14 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-Phenylphenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 293
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,45
Schmp.: 169°C
Beispiel 3/15 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 6-Hydroxy-1-tetralon hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 285
Massenspektrometrie: [M - H]^- 283
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,41
Beispiel 3/16 wurde ausgehend von Beispiel 1 und Methyl-5-benzothiazolol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 288
Massenspektrometrie: [M - H]^- 285
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,38
Schmp.: 106°C
Beispiel 3/17 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 2-Naphthol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 267
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,33
Schmp.: 108°C
Beispiel 3/18 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 271
Massenspektrometrie: [M - H]^- 270
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,42
Beispiel 3/19 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 6-Hydroxychinolin hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 268
Massenspektrometrie: [M - H]^- 266
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,44
Beispiel 3/20 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-Hydroxypiperidin hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 218
Massenspektrometrie: [M - H]^- 216
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,18
Beispiel 3/21 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 2-Hydroxypiperidin hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 218
¹H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO): 1,91 (m, 2H); 1,98 (s, 3H); 2,52 (t, 2H); 4,16 (t, 2H); 6,76-6,84 (m, 1H); 6,88-6,97 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,61-7,70 (m, 1H); 8,89-8,91 (d, 1H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,25 Beispiel 4 5-Methyl-4-(4-tert-butyldimethylsilanyloxy-butyl)-1H-imidazol

a) In einen flammengetrockneten Kolben wurden getrocknete pulvrige Molekularsiebe (35 g) und 39,2 g (0,575 Mol) Imidazol und DMF (125 ml) gegeben. Der gerührten Suspension wurden bei Raumtemperatur 3-Brom-1- propanol (20,1 ml, 0,23 Mol) und eine Lösung von fert-Butyldimethylchlorsilan (41,6 g, 0,276 Mol) in DMF (125 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden gerührt, filtriert und zweimal mit Hexan extrahiert. Die Hexanphase wurde mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde auf SiO₂ mit Hexan chromatographiert, was das silylierte 3-Brom-1-propanol (44,0 g, 75,5%) als farblose Flüssigkeit ergab.
b) Ein Gemisch dieser Zwischenverbindung (7,7 g, 30,7 mMol) mit Triphenylphosphin (8,9 g, 33,8 mMol) in Benzol wurde während 72 Stunden bei 80°C gerührt. Nach seiner Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch verdampft und der Rückstand auf SiO₂ mit einem Gradienten von CH₂Cl₂ bis CH₂Cl₂/MeOH (20 : 1) chromatographiert, was [3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propyl]-triphenylphosphoniumbromid (7,82 g) als farbloses Pulver ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7,87-7,65 (m, 15 arom. H); 3,92-3,83 (m, 4H, 2CH₂); 1,94-1,1,86 (m, 2H, 1CH₂); 0,85 (s, 9H, tBu); 0,03 (s, 2 CH₃).
c) Einer gerührten Suspension von [3-(tert Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propyl]- triphenylphosphoniumbromid (7,5 g, 14,6 mMol) in THF wurde unter Argon bei -78°C ein Lösung von nBuLi (10,0 ml, 16,0 mMol, 1,6 M in Hexan) zugegeben. Das orangefarbene Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde bei -78°C gerührt (was zu einer klaren Lösung führte), und es wurde 2-Methylimidazol-3- carboxaldehyd portionenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 10 Minuten bei -78°C und während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und während 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und der Rückstand auf SiO₂ mit einem Gradienten von EtOAc bis zu einem Gemisch von EtOAc und EtOH (4 : 1) chromatographiert, was 5-[-4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-but-1-enyl]-4-methyl-1H-imidazol (1,82 g, 51,9%) als leicht gelbliches Öl ergab.
d) Ein Gemisch von 5-[-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-but-1-enyl]-4-methyl-1Himidazol (1,68 g, 6,3 mMol) und 10% Pd/C (255 mg) in Essigsäure wurde während 15 Stunden hydrogeniert (H₂-Ballon) und durch Celite filtriert, und der Filterrückstand wurde mit Essigsäure und Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand mit EtOAc und 2 M wässriger Na₂CO₃- Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft, was 5-Methyl-4-(4-tert-butyldimethylsilanyloxy-butyl)-1H-imidazol (1,64 g) as leicht gelbliches Öl ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7,58 (s, 1H, H-C2); 5,98 (br. s, NH); 3,64 (t, J = 6,1, 2H, OCH₂); 2,59 (t, J = 7,3, 2H, CH₂-C4); 2,21 (s, 3H, CH₃-C5); 1,72-1,50 (m, 4H, 2 CH₂); 0,89 (s, 9H, tBu); 0,05 (s, 2 CH3).

Beispiel 5

4-(N-Trityl-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-butanol

a) Einer Lösung von 5-Methyl-4-(4-tert-butyldimethylsilanyloxy-butyl)-1H-imidazol (10 mMol) in Acetonitril (25 ml) wurden Triethylamin (2,7 ml, 19,4 mMol) und eine Lösung von Tritylchlorid (4 g, 15 mMol) in Acetonitril (50 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 20°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat wieder aufgelöst, mit Wasser (2×) und gesättigter Kochsalzkösung (1×) gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert.
b) Einer gerührten Lösung des tritylierten Produkts (2,0 g, 3,9 mMol, als Gemisch von Tritylisomeren) in THF (40 ml) wurde bei Raumtemperatur TBAF × 3H₂O (1,6 g, 5,1 mMol) zugegeben. Nach 1,5 und 4,5 Stunden wurden weitere zwei Portionen TBAF × 3H₂O (800 mg, 2,55 mMol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 5,5 Stunden gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde auf SiO₂ (mit Et₃N deaktiviert) mit einem Gradienten von EtOAc/Hexan (1 : 1) bis zu EtOAc chromatographiert, was Beispiel 5 (1,42 g, 91,6%) als farbloses Pulver ergab.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,44-7,36 (m, 9 arom. H); 7,07-6,97 (m, 6 arom. H, H-C2); 4,32 (t, J = 5,2, 1H, OH); 3,36 (br. qa, J = 5,2, 6,2; 1H, CH₂O); 2,35 (t, J = 7,2, 2H, CH₂-C4); 1,58-1,32 (m, 4H, 2CH₂); 1,30 (s, 3H, CH₃-C5).

Beispiel 6

5-Methyl-4-(2-tert-butyldimethylsilanyloxy-ethyl)-1H-imidazol

a) Der mit TBDMS geschützte Alkohol wurde aus 2-Bromethanol unter Verwendung der in 4a) beschriebenen Prozedur hergestellt.
b) In einem getrockneten Kolben wurde eine NaH-Dispersion (7,4 g, 0,170 Mol) zweimal mit Hexan gewaschen und in Et₂O (90 ml) und DMSO (270 ml) suspendiert und auf 4°C gekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von Tosmic (30 g, 0,153 Mol) in einem Gemisch von DMSO (180 ml) und Et₂O (60 ml) zugegeben, und es wurde während 5 Minuten gerührt, darauf folgte die Zugabe einer Lösung des silylierten 2-Bromethanols (42,8 g, 0,169 Mol) in Et₂O (150 ml), wobei die Temperatur bei 10-15°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in gekühltes Wasser (750 ml) gegossen und zweimal mit EtOAc (1 l) extrahiert. Die kombinierten organischem Fraktionen wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzkösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), verdampft, und der Rückstand wurde auf SiO₂ mit einem Gradienten von Hexan bis Hexan/EtOAc (4 : 1) chromatographiert, was [3-TBDMS-1-(Toluol-4-sulfonyl)-propyl]-isocyanid (35,0 g, 64,1%) als klares Öl ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7,87 (d, J = 8,2, 2 arom. H); 7,42 (d, J = 8,1, 2 arom. H); 4,76 (dd, J = 3,3, 11,0, 1H); 3,92-3,71 (m, 2H, OCH₂); 2,49 (s, 3H, CH₃); 2,49-2,40 (m, 1H); 1,94-1,83 (m, 1H); 0,88 (s, 9H, tBu); 0,06 (s, 6H, 2CH₃).
c) Zu [4-TBDMS-1-(Toluol-4-sulfonyl)-butyl]-isocyanid (7,0 mMol) wurden THF (25 ml), Acetaldehyd (7,7 mMol) und KOtBu (250 mg) bei Raumtemperatur zugegeben (Umsetzung leicht exothermisch). Das Reaktionsgemisch wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in gesättigtem methanolischem Ammoniak (25 ml) gelöst und während 5 Stunden bei 100° in einem versiegelten Röhrchen erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand auf SiO₂ mit einem Gradienten von EtOAc bis zu EtOAc und Ethanol (7 : 3) chromatographiert, was Beispiel 6 (33%) als leicht gelbliches Öl ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7,57 (s, 1H, H-C2); 6,14 (br. s, NH); 3,83 (t, J = 6,0, 2H, OCH₂); 2,76 (t, J = 6,0, 2H, CH₂-C4); 2,20 (s, 3H, CH₃-C5); 0,88 (s, 9H, tBu); 0,03 (s, 6H, 2CH₃).

Beispiel 7

2-(N-Trityl-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-Ethanol

a) Einer Lösung von 5-Methyl-4-(2-tert-butyldimethylsilanyloxy-ethyl)-1H-imidazol (30 g, 125 mMol) in Acetonitril (300 ml) wurden Triethylamin (34 ml, 250 mMol) und eine Lösung von Tritylchlorid (52,3 g, 188 mMol) in Acetonitril (600 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 20°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat wieder aufgelöst, mit Wasser (2x) und gesättigter Kochsalzkösung (1x) gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert.
b) Einer gerührten Lösung des tritylierten Produkts (2,0 g, 3,9 mMol, als Gemisch von Tritylisomeren) in THF (40 ml) wurde bei Raumtemperatur TBAF × 3H₂O (1,6 g, 5,1 mMol) zugegeben. Nach 1,5 und 4,5 Stunden wurden weitere zwei Portionen TBAF × 3H₂O (800 mg, 2,55 mMol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 5,5 Stunden gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde auf SiO₂ (mit Et₃N deaktiviert) mit einem Gradienten von EtOAc/Hexan (1 : 1) bis zu EtOAc chromatographiert, was Beispiel 7 (1,42 g, 91,6%) als farbloses Pulver ergab.

Beispiel 8

5-Ethyl-4-(3-tert-butyldimethylsilanyloxy-propyl)-1H-imidazol

a) Bei einem ersten Schritt wurde Tosmic mit dem bei der Herstellung des Beispiels 4 beschriebenen silylierten 3-Brom-1-propanol unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie für den betreffenden Vorläufer des Beispiels 6 beschrieben alkyliert.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7,86 (d, J~8,1, 2 arom. H); 7,42 (d, J~7,9, 2 arom. H); 4,69 (dd, J = 3, 4, 10,5, H-C1); 3,75-3,60 (m, 2H, OCH₂); 2,49 (s, 3H, CH₃); 2,37-2,26 (m, 1H); 1,98-1,67 (m, 3H); 0,86 (m, 9H, tBu); 0,04 (m, 6H, 2CH₃).
b) Zu [4-TBDMS-1-(Toluol-4-sulfonyl)-butyl]-isocyanid (2,5 g, 7,0 mMol) wurden THF (25 ml), Propionaldehyd (450 mg, 7,7 mMol) und KOtBu (250 mg) bei Raumtemperatur zugegeben (Umsetzung leicht exothermisch). Das Reaktionsgemisch wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in gesättigtem methanolischem Ammoniak (25 ml) gelöst und während 5 Stunden bei 100° in einem versiegelten Röhrchen erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand auf SiO₂ mit einem Gradienten von EtOAc bis zu EtOAc und Ethanol (7 : 3) chromatographiert, was Beispiel 8 (550 mg, 29,1%) als leicht gelbliches Öl ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7,53 (s, 1H, H-C2); ~6,6 (br. s, NH); 3,65 (t, J = ~6,0, 2H, OCH₂); 2,66 (t, J = 7,1, 2H, CH₂-C4); 2,57 (qa, J = 7,5, 2H, CH₂-C5); 1,81 (m, 2H, CH₂); 1,21 (t, J = 7,5, 3H, CH₃); 0,90 (s, 9H, tBu); 0,06 (s, 6H, 2CH₃).

Beispiel 9

2-(N-Trityl-5-ethyl-1H-imidazol-4-yl)-propanol

a) Einer Lösung von 5-Ethyl-4-(3-tert butyldimethylsilanyloxy-propyl)-1H-imidazol (1,96 mMol, 500 mg) in Acetonitril (5 ml) wurden Triethylamin (550 µl, 3,9 mMol) und eine Lösung von Tritylchlorid (820 mg, 3 mMol) in Acetonitril (10 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 20°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat wieder aufgelöst, mit Wasser (2×) und gesättigter Kochsalzkösung (1×) gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert.
b) Einer gerührten Lösung des tritylierten Produkts in THF (20 ml) wurde bei Raumtemperatur TBAF × 3H₂O (800 mg, 2,5 mMol) zugegeben. Nach 1,5 und 4,5 Stunden wurden weitere zwei Portionen TBAF × 3H₂O (400 mg, 1,3 mMol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 5,5 Stunden gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde auf SiO₂ (mit Et₃N deaktiviert) mit einem Gradienten von EtOAc/Hexan (1 : 1) bis zu EtOAc chromatographiert, was 2-(N- Trityl-5-ethyl-1H-imidazol-4-yl)-propanol (653 mg, 87%) als farbloses Pulver ergab.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, Isomerenverhältnis ~1 : 1): 7,41-7,30 (m, 2 × 9 arom. H); 7,07-7,05 (m, 2 × 6 arom. H); 6,97 und 6,96 (25, 2H, H-C2, zwei Isomere); 4,45 und 4,11 (2t, J = 5,0 und 4,9, 2 × 1H, OH, zwei Isomere); 3,41 und 2,75 (2td, ~qa, J~6,2, 5,1 und 5,9, 5,1, 2 × 2H, OCH₂, zwei Isomere); 2,42-2,34 und 2,06-1,98 (2 m, 2 × 4H, CH₂); 1,72 (m, 2H, CH₂); 1,12 (t, J = 7,5, 3H, CH₃); 0,44-0,37 (m, 2H, CH₂); 0,02 (t, J = 7,3, 3H, CH₃).

Beispiel 10

5-Isopropyl-4-(3-tert-butyldimethylsilanyloxy-propyl)-1H-imidazol

5-Isopropyl-4-(3-tert-butyldimethylsilanyloxy-propyl)-1H-imidazol wurde unter Verwendung der beim Beispiel 8a beschriebenen Prozedur hergestellt. Die darauf folgende Transformation zum Imidazol erfolgte nach dem Beispiel 8b unter Verwendung von Isobutyraldehyd.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7,62 (s, 1H, H-C2); ~6,5 (br. s, NH); 3,64 (t, J = 5,9, 2H, OCH₂); 3,00 (sp, J~6,9, 1H, CH-C5); 2,67 (t, J = 7,2, 2H, CH₂-C4); 1,81 (m, 2H, CH₂); 1,26 (d, J = 7,0, 6H, 2CH₃); 0,90 (s, 9H, tBu); 0,06 (s, 6H, 2 CH₃). Beispiel 11 2-(N-Trityl-5-isopropyl-1H-imidazol-4-yl)-propanol
Die Tritylierung des Imidazolringes und die Entfernung der TBDMS-Schutzgruppe erfolgten unter Verwendung der beim Beispiel 9 beschriebenen Prozedur.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,41-7,29 (m, 9 arom. H); 7,07-7,04 (m, 6 arom. H); 6,96 (s, H-C2); 4,10 (t, J = 4,9, 1H, OH); 2,78-2,71 (m, 3H, OCH₂, CH-C5); 2,06-1,97 (m, 2H, CH₂); 1,13 (d, J = 6,8, 6H, CH₃); 0,40-0,34 (m, 2H, CH₂). Beispiel 12 5-Phenyl-4-(3-tert-butyldimethylsilanyloxy-propyl)-1H-imidazol

a) Die Herstellung der propylierten Tosmic-Zwischenverbindung erfolgte nach dem Beispiel 8.
b) Einer gerührten Lösung dieser Zwischenverbindung (4,54 g, 12,8 mMol) in gesättigtem methanolischem Ammoniak (50 ml) wurde bei Raumtemperatur Benzaldehyd (1,41 ml, 14,1 ml) zugegeben. Nach einer Rührung während 10 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch während 15 Stunden bei 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und verdampft. Der Rückstand wurde auf SiO₂ mit einem Gradienten von CHCl₃ bis zu CHCl₃/EtOH (9 : 1) chromatographiert, was Beispiel 12 (1,78 g, 44%) als leicht gelbliches Öl ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7,75 (s, 1H, H-C5); 7,61-7,29 (m, 5 arom. H, NH); 3,72 (t, J = 5,7, 2H, OCH₂); 2,95 (t, J = 7,1, 2H, CH₂-C4); 1,93 (tt, 2H, CH₂); 0,92 (s, 9H, tBu); 0,08 (s, 6H, 2CH₃).

Beispiel 13

2-(N-Trityl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl)-propanol

Die Tritylierung des Imidazolringes und die Entfernung der TBDMS-Schutzgruppe erfolgte unter Verwendung der beim Beispiel 9 beschriebenen Prozedur.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,75-7,72 (m, 2 arom. H); 7,46-7,31 (m, 11 arom. H); 7,22-7,15 (m, 8 arom. H); 4,14 (t, J = 4,9, 1H, OH); 2,73 (dt, ~qa, J ~ 6,0, 2H, OCH₂); 2,42 (m, 2H, CH₂); 0,39 (m, 2H, CH₂-C4). Beispiele 14/1-14/6
Die nachfolgende allgemeine Verfahrensweise wurde zur Mesylierung der Beispiele 1, 5, 7, 9, 11, 13 angewendet:
Einer gerührten Lösung eines der Alkohole 1, 5, 7, 9, 11 oder 13 (10,8 mMol) in CH₂Cl₂ (40 ml) wurden bei 4°C Et₃N (2,72 g, 26,9 mMol) und langsam eine Lösung von Methansufonylchlorid (1,08 ml, 14,0 mMol) in CH₂Cl2 (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde bei 4°C gerührt und auf H₂O (100 ml) und EtOAc (150 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und gesättigter Kochsalzkösung extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄), die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand unter hohem Vakuum getrocknet, was die entsprechenden Mesylate im allgemeinen als amorphe Feststoffe ergab, die nicht weiter gereinigt wurden. Beispiele 15/1-15/13 Gängige Vorgehensweise für Arylether-Produkte
Einer gerührten Lösung eines geeigneten Phenols (1,3 mMol) in DMSO (2 ml) wurde eine NaH-Dispersion (1,5 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben (Entwicklung von H₂). Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, darauf folgte eine Zugabe der Mesylate 14/1-14/6 (1,0 mMol) in DMSO (1 ml) und eine Rührung während 1-3 Stunden bei 70°C. Nach einer Zugabe von H₂O und EtOAc wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO₄), und die Lösungsmittel wurden verdampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Gradienten von EtOAc und Hexan chromatographiert und die Produkte in EtOH (2 ml) gelöst, es wurde eine 2 N wässrige HCl-Lösung (4 ml) zugegeben, darauf folgte eine Erhitzung des Reaktionsgemisches während 2-4 Stunden (im allgemeinen fällt TrOH im Laufe der Umsetzung aus). Nach ihrer Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Suspension filtriert, das Filtrat bis zur Trockenheit verdampft und der Rückstand mit 10%iger wässriger Na₂CO₃-Lösung und CHCl₃ extrahiert. Die organische Fraktion wurde verdampft und der Rückstand auf SiO₂ unter Verwendung eines Gradienten von CHCl₃ bis zu CHCl₃/MeOH (5 : 1) chromatographiert, was die Produkte im allgemeinen als amorphe Feststoffe ergab.
Beispiel 15/1 wurde ausgehend von Beispiel 14/3 und 4-Iodphenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 329
Massenspektrometrie: [M - H]^- 327
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,37
Schmp.: 160°C
Beispiel 15/2 wurde ausgehend von Beispiel 14/3 und Cyclopropyl-(4-hydroxyphenyl)-methanon hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 271
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,34
Schmp.: 163°C
Beispiel 15/3 wurde ausgehend von Beispiel 14/2 und 4-Iodphenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 357
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,46
Schmp.: 125°C
Beispiel 15/4 wurde ausgehend von Beispiel 14/2 und Cyclopropyl-(4-hydroxyphenyl)-methanon hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 299
Massenspektrometrie: [M - H]^- 297
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,34
Beispiel 15/5 wurde ausgehend von Beispiel 14/2 und 2-Naphthol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 281
Massenspektrometrie: [M - H]^- 279
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,41
Schmp.: 85°C
Beispiel 15/6 wurde ausgehend von Beispiel 14/2 und 4-Phenylphenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 308
Massenspektrometrie: [M - H]^- 306
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,39
Schmp.: 136°C
Beispiel 15/7 wurde ausgehend von Beispiel 14/4 und 4-Iodphenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 357
Massenspektrometrie: [M - H]^- 356
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,56
Schmp.: 91°C
Beispiel 15/8 wurde ausgehend von Beispiel 14/4 und Cyclopropyl-(4-hydroxyphenyl)-methanon hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 300
Massenspektrometrie: [M - H]^- 298
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,56
Schmp.: 115°C
Beispiel 15/9 wurde ausgehend von Beispiel 14/4 und 2-Naphthol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 281
Massenspektrometrie: [M - H]^- 280
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,57
Schmp.: 92°C
Beispiel 15/10 wurde ausgehend von Beispiel 14/5 und 4-Iodphenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 371
Massenspektrometrie: [M - H]^- 369
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,56
Schmp.: 111°C
Beispiel 15/11 wurde ausgehend von Beispiel 14/5 und Cyclopropyl-(4-hydroxyphenyl)-methanon hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 313
Massenspektrometrie: [M - H]^- 311
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,55
Schmp.: 143°C
Beispiel 15/12 wurde ausgehend von Beispiel 14/6 und 4-Iodphenol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 405
Massenspektrometrie: [M - H]^- 403
Schmp.: 118°C
Beispiel 15/13 wurde ausgehend von Beispiel 14/6 und Cyclopropyl-(4-hydroxyphenyl)-methanon hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 347
Massenspektrometrie: [M - H] 346
TLC (Lösungsmittel: DCM : MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,50
Schmp.: 154°C Beispiele 16/1-16/47 Gängige Vorgehensweise für Benzylether-Produkte
Einer gerührten Lösung eines der Alkohole 1, 5, 7, 9, 11 oder 13 (1,0 mMol) in THF (3 ml) wurden eine NaH-Dispersion (2,0 mMol) und [15]Krone-5 (10 µl) bei Raumtemperatur zugegeben (Entwicklung von H₂). Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten gerührt und auf 4°C gekühlt, darauf folgte eine Zugabe des geeigneten Benzylhalids (1,1 mMol) und eine Rührung während 1-24 Stunden bei Raumtemperatur (vorsichtiges Erhitzen, falls benötigt). Nach einer Zugabe von H₂O und EtOAc wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO₄), und die Lösungsmittel wurden verdampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Gradienten von EtOAc und Hexan chromatographiert und die Produkte in EtOH (2 ml) gelöst, es wurde eine 2 N wässrige HCl-Lösung (4 ml) zugegeben, darauf folgte eine Erhitzung des Reaktionsgemisches während 2-4 Stunden (im allgemeinen fällt TrOH im Laufe der Umsetzung aus). Nach ihrer Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Suspension filtriert und das Filtrat mit 10%iger wässriger Na₂CO₃-Lösung und CHCl₃ extrahiert. Die organische Fraktion wurde verdampft und der Rückstand auf SiO₂ unter Verwendung eines Gradienten von CHCl₃ bis zu CHCl₃/MeOH (5 : 1) chromatographiert, was die Produkte im allgemeinen als amorphe Feststoffe ergab.
Beispiel 16/1 wurde ausgehend von Beispiel 1 und Benzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 231
Massenspektrometrie: [M - H]^- 229
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,88 (p, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,64 (t, 2H); 3,51 (t, 2H); 4,50 (s, 2H); 7,24-7,39 (m, 6H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,38
Beispiel 16/2 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-Iodbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 357
Massenspektrometrie: [M - H]^- 355
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,37
Beispiel 16/3 wurde ausgehend von Beispiel 1 und p-Cyclopropyl-carbonylbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 300
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,35
Beispiel 16/4 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-(Trifluormethoxy)benzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M - H]^- 313
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,41
Beispiel 16/5 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 2-(Brommethyl)naphthalin hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 281
Massenspektrometrie: [M - H]^- 280
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,55
Beispiel 16/6 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-Brommethylbiphenyl hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 307
Massenspektrometrie: [M - H]^- 305
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,58
Schmp.: 95°C
Beispiel 16/7 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 1-(Chlormethyl)naphthalin hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 281
Massenspektrometrie: [M - H]^- 280
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,54
Beispiel 16/8 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-(tert-Butyl)benzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 288
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,32 (s, 9H); 1,88 (p, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 4,49 (s, 2H); 7,22-7,44 (m, 3H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,48
Beispiel 16/9 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-(Trifluormethyl)-benzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 299
Massenspektrometrie: [M - H]^- 297
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,92 (p, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,67 (t, 2H); 3,53 (t, 2H); 4,47 (s, 2H); 7,41-7,45 (m, 3H); 7,60 (d, 2H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,48
Beispiel 16/10 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-Cyanbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 256
Massenspektrometrie: [M - H]^- 254
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,46
Beispiel 16/11 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 3,5-Dichlorbenzylchlorid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 299
Massenspektrometrie: [M - H]^- 297
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,92 (p, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,64 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 4,43 (s, 2H); 7,20 (s, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,44 (s, 1H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,52
Beispiel 16/12 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 3-Phenoxy-benzylchlorid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 323
Massenspektrometrie: [M - H]^- 322
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,54
Beispiel 16/13 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 3,5-Bis(trifluormethyl)- benzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 367
Massenspektrometrie: [M - H]^- 365
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,62
Schmp.: 90°C
Beispiel 16/14 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 3-Iodbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 357
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,91 (p, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 4,43 (s, 2H); 7,08 (t, 1H); 7,22-7,43 (m, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,69 (s, 1H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,61
Beispiel 16/15 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 2-Phenylbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 307
Massenspektrometrie: [M - H]^- 305
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,61
Beispiel 16/16 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 3-(Tifluormethyl)benzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 299
Massenspektrometrie: [M - H]^- 297
Beispiel 16/17 wurde ausgehend von Beispiel 7 und 4-Iodbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 343
Massenspektrometrie: [M - H]^- 341
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,64
Schmp.: 74°C
Beispiel 16/18 wurde ausgehend von Beispiel 7 und 4-(Trifluormethoxy)- benzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 301
Massenspektrometrie: [M - H]^- 300
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,65
Schmp.: 66°C
Beispiel 16/19 wurde ausgehend von Beispiel 5 und und 4-Iodbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 371
Massenspektrometrie: [M - H]^- 369
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,62
Beispiel 16/20 wurde ausgehend von Beispiel 5 und p-Cyclopropyl-carbonylbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 313
Massenspektrometrie: [M - H]^- 311
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,62
Beispiel 16/21 wurde ausgehend von Beispiel 5 und 4-(Trifluormethoxy)- benzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 329
Massenspektrometrie: [M - H]^- 327
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,55
Beispiel 16/22 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-(Brommethyl)pyridine hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 232
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,92 (p, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 3,53 (t, 2H); 4,48 (s, 2H); 7,24 (d, 2H); 7,42 (s, 1H); 8,56 (d, 2H).
LC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,44
Beispiel 16/23 wurde ausgehend von Beispiel 7 und 2-(Brommethyl)naphthalin hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 267
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,57
Schmp.: 88°C
Beispiel 16/24 wurde ausgehend von Beispiel 7 und 4-Brommethylbiphenyl hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 293
Massenspektrometrie: [M - H]^- 291
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,56
Schmp.: 109°C
Beispiel 16/25 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 3,5-Dimethylbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 259
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,89 (p, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,31 (s, 6H); 2,64 (t, 2H); 3,53 (t, 2H); 4,46 (s, 2H); 6,96 (m, 3H); 7,32 (s, 1H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,48
Beispiel 16/26 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 6-Brommethyl-1,2,3,4- tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalin hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 341
Massenspektrometrie: [M - H]^- 339
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,56
Beispiel 16/27 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 4-(Chlormethyl)-2-(4- chlorphenyl)thiazol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 384
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,89 (p, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,73 (t, 2H); 3,56 (t, 2H); 4,62 (s, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,41 (d, 2H); 7,87 (d, 2H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,56
Schmp.: 128°C
Beispiel 16/28 wurde ausgehend von Beispiel 1 und 5-(tert-Butyl)-3-(chlormethyl)- 1,2,4-oxadiazol hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 280
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,45 (s, 9H); 1,88 (p, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 4,61 (s, 2H); 7,44 (s, 1H).
Beispiel 16/29 wurde ausgehend von Beispiel 7 und 3-Iodbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 343
Massenspektrometrie: [M - H]^- 341
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,51
Beispiel 16/30 wurde ausgehend von Beispiel 7 und 4-Fluorbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 235
Massenspektrometrie: [M - H]^- 233
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,49
Schmp.: 55°C
Beispiel 16/31 wurde ausgehend von Beispiel 5 und 2-(Brommethyl)naphthalin hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 296
Massenspektrometrie: [M - H]^- 294
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,46
Beispiel 16/32 wurde ausgehend von Beispiel 9 und 4-(Trifluormethoxy)- benzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 329
Massenspektrometrie: [M - H]^- 327
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,57
Beispiel 16/33 wurde ausgehend von Beispiel 9 und und 4-Iodbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 371
Massenspektrometrie: [M - H]^- 369
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,54
Beispiel 16/34 wurde ausgehend von Beispiel 9 und p-Cyclopropyl-carbonylbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 313
Massenspektrometrie: [M - H]^- 311
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,56
Schmp.: 93°C
Beispiel 16/35 wurde ausgehend von Beispiel 9 und 4-Brommethylbiphenyl hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 322
Massenspektrometrie: [M - H]^- 319
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,56
Schmp.: 123°C
Beispiel 16/36 wurde ausgehend von Beispiel 9 und 2-(Brommethyl)naphthalin hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 295
Massenspektrometrie: [M - H]^- 294
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,58
Schmp.: 78°C
Beispiel 16/37 wurde ausgehend von Beispiel 11 und 4-(Trifluormethoxy)- benzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 343
Massenspektrometrie: [M - H]^- 341
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,58
Beispiel 16/38 wurde ausgehend von Beispiel 11 und und 4-Iodbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 385
Massenspektrometrie: [M - H]^- 383
Beispiel 16/39 wurde ausgeneno von Beispiel 11 und p-Cyclopropyl-carbonylbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 327
Massenspektrometrie: [M - H]^- 326
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,53
Beispiel 16/40 wurde ausgehend von Beispiel 11 und 4-Brommethylbiphenyl hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 335
Massenspektrometrie: [M - H]^- 333
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,54
Beispiel 16/41 wurde ausgehend von Beispiel 11 und 2-(Brommethyl)naphthalin hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 309
Massenspektrometrie: [M - H]^- 307
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,55
Schmp.: 106°C
Beispiel 16/42 wurde ausgehend von Beispiel 11 und 3-Iodbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 385
Massenspektrometrie: [M - H]^- 383
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,48
Beispiel 16/43 wurde ausgehend von Beispiel 13 und 4-(Trifluormethoxy)- benzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 377
Massenspektrometrie: [M - H]^- 375
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,61
Schmp.: 105°C
Beispiel 16/44 wurde ausgehend von Beispiel 13 und 4-Iodbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 419
Massenspektrometrie: [M - H]^- 417
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,70
Schmp.: 64°C
Beispiel 16/45 wurde ausgehend von Beispiel 13 und 4-Brommethylbiphenyl hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 369
Massenspektrometrie: [M - H]^- 367
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,59
Schmp.: 133°C
Beispiel 16/46 wurde ausgehend von Beispiel 13 und 2-(Brommethyl)naphthalin hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 343
Massenspektrometrie: [M - H]^- 341
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,59
Schmp.: 112°C
Beispiel 16/47 wurde ausgehend von Beispiel 13 und 3-iodbenzylbromid hergestellt.
Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 419
Massenspektrometrie: [M - H]^- 417
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,58
Schmp.: 67°C

Beispiel 17

1-{4-[3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-propoxy]-phenyl}-ethanon-oxim

Einem Gemisch von 1 mMol des Beispiels 3/3, 750 mg Pyridin und 25 ml Ethanol wurden 650 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und während drei Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden H₂O und EtOAc zugegeben. Das Rohprodukt wurde extrahiert, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), bevor das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde auf SiO₂ unter Verwendung eines Gradienten von CHCl₃ bis zu CHCl₃/MeOH (5 : 1) chromatographiert, was das Produkt als Feststoffe ergab.

Massenspektrometrie: [M + H]⁺ 274
Massenspektrometrie: [M - H]^- 272
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1,86-2,1 (m, 8H); 2,5-2,65 (m, 2H); 3,85-3,94 (m, 2 H); 6,87-6,91 (d, 2 H); 7,51-7,53 (d, 2H); 7,32 (s, 1H); 10,95 (s, 1H); 11,5-11,57 (d, 1H).
TLC (Lösungsmittel: DCM/MeOH = 95 : 5, Polygram ALOX) R_f: 0,29
Schmp.: 154°C

Beispiel 18

50 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten

Eine typische Tablette, die nach gängigen Tablettierungstechniken herstellbar ist, kann enthalten:

50 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten
AL=L CB=3>Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Lactose	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden zusammen gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. (5) wird dem getrockneten granulierten Material zugegeben. Aus diesem Gemisch werden biplanare Tabletten mit Facetten auf beiden Seiten und einer Trennkerbe auf einer Seite gepreßt. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 19

50 mg Wirkstoff enthaltende Kapseln

Eine typische Hartgelatinekapsel, die nach gängigen Techniken herstellbar ist, kann enthalten:

50 mg Wirkstoff enthaltende Kapseln
AL=L CB=3>Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Getrocknete Maisstärke	58,0 mg
(3) Pulvrige Lactose	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) zerrieben. Diese Zerreibung wird dem Gemisch von (2) und (4) unter kräftigem Mischen zugegeben.
Diese Pulvergemisch wird in einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln der Größe 3 verpackt.

Beispiel 20

150 mg Wirkstoff enthaltende Zäpfchen

Typische Zäpfchen können enthalten:

150 mg Wirkstoff enthaltende Zäpfchen

AL=L CB=3>1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 150,0 mg

Polyethylenglykol 1500 550,0 mg

Polyethylenglykol 6000 460,0 mg

840,0 mg

2000,0 mg

Herstellung

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit dem Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Der zermahlene Wirkstoff wird in der Schmelze homogen dispergiert. Dies wird dann in leicht gekühlte Zäpfchenformen geschüttet.

Beispiel 21

35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung enthaltende trockene Ampulle

Typische trockene Ampullen können enthalten:

35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung enthaltende trockene Ampulle

AL=L CB=3>Zusammensetzung:

Wirkstoff 35,0 mg

Mannitol 100,0 mg

Wasser für Injektionen ad 2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach der Verpackung wird die Lösung gefriergetrocknet.
Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung wird das Produkt in Wasser für Injektionen gelöst.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel

worin gilt:
R¹ ist ein Wasserstoffatom oder ein in vivo zu einem Wasserstoffatom konvertierbarer funktioneller Rest,
R² ist ein C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Aryl oder Aryl-C_1-2-Alkylrest,
n ist 2, 3, 4 oder 5,
X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Rest -CO-, -O-CH₂- oder -SO-CH₂-,
Ar ist ein Phenylen- oder Naphthylenrest,
ein 5-gliedriger, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verbundener Heteroarylenrest, der enthält:
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkylcarbonylrest, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom substituierten Iminorest,
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkylrest oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich mit einem Stickstoffatom substituierten Iminorest,
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkylrest und zwei Stickstoffatomen substituierten Iminorest, oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome,
oder ein 6-gliedriger, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltender Heteroarylenrest,
wobei die oben genannten Phenylen- oder 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylenreste wahlweise über Paare von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen mit einem oder zwei gesättigten, ungesättigten oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen, wahlweise mit einem oder zwei Carbonyl- oder C_1-3-Alkylresten substituierten Resten kondensiert sind,
und die resultierenden kondensierten Bi- oder Tricyclen über den carbocyclischen oder heterocyclischen Molekülteil mit X verbunden sein können, und
Y ist ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder ein Hydroxy-, Cyan-, C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Acetylen-, C_1-4-Alkylacetylen-, C_1-4- Alkylcarbonyl-, C_3-7-Cycloalkylcarbonyl-, Phenyl-, 5- oder 6-gliedriger Heteroaryl-, C_1-6-Alkyloxy-, Phenyloxyrest oder ein Rest -C(=N-OH)-CH₃,
wobei die in allen vorangehenden Definitionen enthaltenen Phenylringe zusätzlich mit einem oder zwei Atomen Fluor, Chlor, Brom oder 10d, oder mit einem oder zwei C_1-6-Alkyl- oder C_1-6-Alkoxyresten substituiert sein können, während die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
die Wasserstoffatome von in den vorangehenden Definitionen enthaltenen Alkylresten teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
sowie die Diastereomere, Enantiomere, Gemische und Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

2. Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin gilt:
R¹ ist ein Wasserstoffatom oder ein Tritylrest,
R² ist ein C_1-4-Alkyl-, C_3-5-Cycloalkyl- oder Arylrest,
n ist 2, 3 oder 4,
X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Rest -O-CH₂- oder -SO-CH₂-,
Ar ist ein 1,2-Phenylen-, 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 2,5-Naphthylen- oder 2,6-Naphthylenrest,
ein 5-gliedriger, über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom und ein Kohlenstoffatom verbundener Heteroarylenrest, der enthält:
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkylcarbonylrest, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom substituierten Iminorest,
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkylrest oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich einem Stickstoffatom substituierten Iminorest,
einen wahlweise mit einem C_1-4-Alkylrest und zwei Stickstoffatomen substituierten Iminorest, oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome,
oder ein 6-gliedriger, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltender Heteroarylenrest,
wobei zwei benachbarte Kohlenstoffatome der oben genannten Phenylen- oder 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylenreste wahlweise über eine Brücke aus einem Rest
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -(C=O)-CH₂ CH₂-CH₂-,
-C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-, -CH=CH-CH=N-,
-O-CH₂-O- oder -N=CH-S-
verbunden sind,
und die resultierenden Bicyclen über den carbocyclischen Molekülteil mit X verbunden sind, und
Y ist ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, ein Hydroxy-, Cyan, C_1-4-Alkyl-, C_3-5-Cycloalkyl-, Acetylen-, C_1-4-Alkylacetylen-, C_1-4- Alkylcarbonyl-, C_3-5-Cycloalkylcarbonyl-, Phenyl-, C_1-6-Alkyloxy-, Phenyloxyrest, ein Rest -C(=N-OH)-CH₃ oder ein wie vorstehend definierter 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest,
wobei die in allen vorangehenden Definitionen enthaltenen Phenylringe zusätzlich mit einem oder zwei Halogenatomen, C_1-6-Alkyl- oder C_1-6- Alkoxyresten substituiert sein können, während die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
die Wasserstoffatome von in den vorangehenden Definitionen enthaltenen Alkylresten teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
sowie die Diastereomere, Enantiomere, Gemische und Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin gilt:
R¹, R², n, Ar und Y sind wie in Anspruch 2 definiert, und
X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Rest -O-CH₂-,
sowie die Diastereomere, Enantiomere, Gemische, Promedikamente und Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

4. Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin gilt:
R¹ ist ein Wasserstoffatom,
R² ist ein C_1-4-Alkyl-, C_3-5-Cycloalkyl- oder Phenylrest,
n ist 2, 3 oder 4,
X ist ein Sauerstoffatom oder ein Rest -O-CH₂-,
Ar ist ein Rest, der unter den Formeln

ausgewählt ist, und
Y ist ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, ein Hydroxy-, Cyan-, C_1-4-Alkyl-, C_3-5-Cycloalkyl-, Acetylen-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, C_3-5- Cycloalkylcarbonyl-, Phenyl-, C_1-3-Alkoxy-, Phenyloxy-, Imidazolylrest oder ein Rest -C(=N-OH)-CH₃,
wobei die in allen vorangehenden Definitionen enthaltenen Phenylringe zusätzlich mit einem Halogenatom, einem C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxyrest substituiert sein können und
die Wasserstoffatome von in den vorangehenden Definitionen enthaltenen Alkylresten teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
sowie die Diastereomere, Enantiomere, Gemische, Promedikamente und Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

5. Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 4, worin gilt:
R¹ ist ein Wasserstoffatom,
R² ist ein Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest,
n ist 2, 3 oder 4,
X ist ein Sauerstoffatom oder ein Rest -O-CH₂-,
Ar ist ein 1,3- oder 1,4-Phenylen- oder 2,5-Napthylenrest und
Y ist ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, ein Hydroxy-, Cyan-, C_1-4-Alkyl-, Acetylen-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, C_3-5-Cycloalkylcarbonyl-, Phenyl-, C_1-3-Alkoxy-, Phenoxy- oder Imidazolylrest,
wobei die in allen vorangehenden Definitionen enthaltenen Phenylringe zusätzlich mit einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, einem C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxyrest substituiert sein können und
die Wasserstoffatome von in den vorangehenden Definitionen enthaltenen Alkylresten teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
sowie die Diastereomere, Enantiomere, Gemische, Promedikamente und Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

6. Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 5, worin gilt:
R² ist ein Methylrest,
sowie die Diastereomere, Enantiomere, Gemische, Promedikamente und Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon,

7. Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, welche aus der von

a) 5-Methyl-4-[4-(naphthalin-2-yloxy)-butyl]-1H-imidazol,

b) 4-[3-(4-Iod-benzyloxy)-propyl]-5-methyl-1H-imidazol,

c) 5-Methyl-4-[3-(4-trifluormethoxy-benzyloxy)-propyl]-1H-imidazol,

d) 5-Methyl-4-[3-(naphthalin-2-ylmethoxy)-propyl]-1H-imidazol,

e) 5-Methyl-4-[3-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-propyl]-1H-imidazol,

f) 4-[3-(3,5-Dichlor-benzyloxy)-propyl]-5-methyl-1H-imidazol,

g) 4-[3-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyloxy)-propyl]-5-methyl-1H-imidazol,

h) 4-[3-(3-Iod-benzyloxy)-propyl]-5-methyl-1H-imidazol,

i) 5-Methyl-4-[3-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-propyl]-1H-imidazol,

j) 4-[2-(4-Iod-benzyloxy)-ethyl]-5-methyl-1H-imidazol,

k) 5-Methyl-4-[4-(4-trifluormethoxy-benzyloxy)-butyl]-1H-imidazol

und

A) 4-[3-(3,5-Dimethyl-benzyloxy)-propyl]-5-methyl-1H-imidazol,

sowie den Diastereomeren, Enantiomeren, Gemischen und Salzen davon insbesondere den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon
gebildeten Gruppe ausgewählt sind.

8. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.

9. Arzneimittelzusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz nach Anspruch 8 enthält.

10. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach zumindest einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz nach Anspruch 8 nach einer nicht-chemischen Methode in einen oder mehrere inerte Träger und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach Anspruch 8 zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung von ischämischen Arrhythmien, Myokardischämie und -infarkt, Migräne, Asthma, Dyskinesie, chronischer vasomotorischer Rhinitis, Schmerz oder als gastroprotektives Arzneimittel.

12. Verfahren zur Behandlung von ischämischen Arrhythmien, Myokardischämie und -infarkt, Migräne, Asthma, Dyskinesie, chronischer vasomotorischer Rhinitis oder Schmerz, oder Verfahren zur gastroprotektiven Therapie, welches umfaßt, daß einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 verabreicht wird.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X ein Sauerstoffatom bezeichnet:
eine wahlweise im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel

worin
R¹ und R² wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z₁ einen abspaltbaren Rest wie Tosylat, ein C_1-4-Alkylsulfonat oder dergleichen bezeichnet,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

HO-Ar-Y (III),

worin Ar und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, unter basischen Bedingungen verestert wird,
oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X ein Sauerstoffatom bezeichnet:
eine wahlweise im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel

worin
R¹ und R² wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

HO-Ar-Y (III),

worin Ar und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat verestert wird,
oder

c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X einen Rest -O-CH₂- bezeichnet:
eine wahlweise im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R¹ und R² wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂-CH₂-Ar-Y (V),

worin Ar und Y wie vorangehend definiert sind und
Z₂ ein abspaltbaren Rest wie ein Chlor- oder Bromatom oder einen Mesylat- oder Tosylatrest bezeichnet,
umgesetzt wird und
eine während der Umsetzungen zum Schützen der reaktiven Reste gegebenenfalls verwendete Schutzgruppe abgespalten wird und/oder
der Rest Y gewünschtenfalls danach in den gewünschten Rest umgewandelt werden kann und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere getrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base zu ihren Salzen konvertiert wird, insbesondere, zur pharmazeutischen Verwendung, zu den physiologisch annehmbaren Salzen davon.