DE602005001505T2 - Etherderivate, deren herstellung und deren verwendung als pharmazeutische mittel - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Etherderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten und deren Herstellung, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als pharmazeutisch wirksame Mittel.
  • Proteintyrosinkinasen (PTKs) katalysieren die Phosphorylierung von Tyrosylresten in verschiedenen Proteinen, die an der Regulierung von Zellwachstum und – differenzierung beteiligt sind (Wilks et al., Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A. C. und Shaw, A. S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401). Solche PTKs können in Rezeptortyrosinkinasen (zum Beispiel EGFR/HER-1, c-erB2/HER-2, c-met, PDGFr, FGFr) und Nicht-Rezeptortyrosinkinasen (zum Beispiel src, lck) unterteilt werden. Es ist bekannt, dass viele Onkogene Proteine kodieren, bei denen es sich um abweichende Tyrosinkinasen handelt, die in der Lage sind, Zelltransformation hervorzurufen (Yarden, Y., und Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Kapitel 13). Auch die Überexpression einer normalen proto-onkogenen Tyrosinkinase kann zu proliferativen Erkrankungen führen.
  • Es ist bekannt, dass Rezeptortyrosinkinasen der HER-Familie, wie etwa HER-2 und EGFR (HER-1) in üblichen humanen Krebsarten, wie etwa Brustkrebs, Magen-Darm-Krebs wie etwa Kolon-, Rektal- oder Magenkrebs, Leukämie und Krebs der Eierstöcke, Bronchien und Pankreas häufig aberrierend exprimiert werden. Hohe Werte dieser Rezeptoren korrelieren mit einer schlechten Prognose und geringem Ansprechen auf Behandlung (Wright, C., et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121).
  • Dementsprechend wurde erkannt, dass Hemmer von Rezeptortyrosinkinasen als selektive Hemmer des Wachstums von Säugerkrebszellen nützlich sind. Daher befinden sich verschiedene kleine Molekülverbindungen sowie monoklonale Antikörper in klinischen Versuchen für die Behandlung verschiedener Arten von Krebs (Baselga, J., und Hammond, L.A., Oncology 63 (Ergänzung 1) (2002) 6-16; Ranson, M., und Sliwkowski, M. X., Oncology 63 (Ergänzung 1) (2002) 17-24).
  • Einige substituierte Oxazole sind im Fachbereich bekannt. WO 98/03505 , EP 1 270 571 , WO 01/77107 , WO 03/031442 und WO 03/059907 offenbaren verwandte heterozyklische Verbindungen als Tyrosinkinase-Inhibitoren.
  • Es verbleibt jedoch ein Bedarf an neuen Verbindungen mit verbesserten therapeutischen Eigenschaften, wie etwa erhöhter Aktivität, verringerter Toxizität, besserer Löslichkeit und verbessertem pharmakokinetischen Profil, um einige zu nennen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00020001
    Formel I worin:
    R1 -O-Alkyl;
    -S-Alkyl;
    -NH-Alkyl ist;
    wobei alle Alkylgruppen ggf. mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind;
    R2 Wasserstoff; oder
    Halogen ist; und
    R3 Wasserstoff ist; oder alternativ
    R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verknüpft sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit Halogen; und
    R3 Wasserstoff; oder
    Halogen ist;
    G Sauerstoff; oder
    Schwefel ist und
    R4 Wasserstoff;
    C1-C3-Alkyl;
    C1-C3-Alkoxy; oder
    Halogen ist; und
    pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Aktivität als Hemmer des HER-Signalweges und besitzen daher antiproliferative Wirkung. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, enantiomere Formen, Diastereoisomere und Racemate, die Herstellung der oben genannten Verbindungen, Medikamente, welche diese enthalten und deren Herstellung, sowie die Verwendung der oben genannten Verbindungen zur Kontrolle oder Vorbeugung von Erkrankungen, insbesondere von Erkrankungen und Störungen, die oben genannt sind, oder zur Herstellung entsprechender Medikamente.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Alkyl" einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigt-kettigen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl. Die Alkylgruppe ist wahlweise mit einem oder mehreren Halogenatomen, vorzugsweise Fluor, substituiert. Beispiele sind Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Perfluorethyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Halogen" bedeutet wie hierin verwendet Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Fluor.
  • Ein „5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring" bedeutet wie hierin verwendet einen monozyklischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Atome durch Heteroatome ersetzt sind, die ausgewählt sind aus S, N oder O, vorzugsweise aus N oder O und wobei die verbleibenden Kohlenstoffatome, wenn möglich, ggf. einmal oder mehrmals mit Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sind. Vorzugsweise ist der „5- oder 6-gliedrige heterozyklische Ring" durch R1 und R2 gebildet, die an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenylrings, an den sie gebunden sind, positioniert sind.
  • Beispiele für einen „5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring", einschließlich des Phenylrings, an den sie gebunden sind, sind Benzo[1,3]dioxol, 2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol, 1H-Benzimidazol, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich das Akronym „HER" bei der Bezugnahme auf die Rezeptortyrosinkinasen der HER-Familie, wie etwa HER-2 und EGFR (HER-1), auf humanen epidermalen Rezeptor und das Akronym „EGFR" bezieht sich auf epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „ESI+" im Zusammenhang mit Massenspektrometrie (MS) auf den positiven Elektronensprayionisierungsmodus und der Begriff „API+" und „API-" bezieht sich auf den positiven und negativen Atmosphärendruck-Ionisierungsmodus.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze vorliegen. Der Begriff „pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf herkömmliche Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze, welche die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Verbindungen der Formel 1 beibehalten und aus geeigneten nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren gebildet sind. Beispiele für Säureadditionssalze beinhalten solche, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, und solche, die von organischen Säuren abgeleitet sind, wie etwa p-Toluolsulfonsäure, Naphthalensulfonsäure, Naphthalendisulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen. Die chemische Modifikation einer pharmazeutischen Verbindung (d.h. eines Wirkstoffs) zu einem Salz ist eine pharmazeutischen Chemikern gut bekannte Technik, um verbesserte physikalische und chemische Stabilität, Hygroskopizität, Fließfähigkeit und Löslichkeit der Verbindungen zu erhalten. Siehe zum Beispiel Bastin, R. J. et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435.
  • Bevorzugt sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die mit p-Toluolsulfonsäure, Naphthalensulfonsäure, Naphthalendisulfonsäure, Methansulfonsäure und Salzsäure gebildet werden.
  • Bevorzugte Substituenten in R1 sind Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Trifluormethylsulfanyl.
  • Wenn „R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden", so ist das resultierende bizyklische Ringsystem einschließlich der Phenylgruppe, an die R1 und R2 gebunden sind, vorzugsweise 2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxolyl.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I, worin G Sauerstoff ist und die verbleibenden Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I, worin G Schwefel ist und die verbleibenden Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Noch eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
    R1 -O-CF3; -O-CHF2 oder -S-CF3 ist;
    R2, R3 und R4 alle Wasserstoff sind; und
    G Sauerstoff ist; und
    pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Solche Verbindungen sind zum Beispiel:
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethylsulanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol;
    2-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-2H-[1,2,3]triazol; oder
    4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol.
  • Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind beispielsweise:
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazoliummethansulfonat;
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1‚2,3]triazolium-p-toluolsulfonat; oder
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazoliumchlorid.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung:
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung:
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol.
  • Noch eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin
    R1 -O-CF3; -O-CHF2 oder -S-CF3 ist;
    R2 Halogen ist; und
    R3 und R4 Wasserstoff sind; und
    pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Solche Verbindungen sind beispielsweise:
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-Fluor-4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol; oder
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-Fluor-4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin
    R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verknüpft sind, 2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxolyl bilden;
    R3 und R4 Wasserstoff sind; und
    pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Eine solche Verbindung ist beispielsweise:
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin
    R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verknüpft sind, 2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxolyl bilden;
    R3 Halogen ist;
    R4 Wasserstoff ist; und
    pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Eine solche Verbindung ist zum Beispiel:
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2,2,6-Trifluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I-A
    Figure 00080001
    Formel I-A worin
    R1 -O-Alkyl;
    -S-Alkyl;
    -NH-Alkyl ist;
    wobei alle Alkylgruppen ggf. mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind;
    R2 Wasserstoff; oder
    Halogen ist; und
    R3 Wasserstoff ist; oder alternativ
    R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verknüpft sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit Halogen; und
    R3 Wasserstoff; oder
    Halogen ist;
    G Sauerstoff; oder
    Schwefel ist und
    R4 Fluor; Methyl; oder Methoxy ist; und
    ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Solche Verbindungen sind zum Beispiel:
    1-[2-(2-Fluor-4-{2-[2-(E)-(4-difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Methyl-4-{2-[2-(E)-(4-difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}- benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Methoxy-4-{2-[2-(E)-(4-d ifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Fluor-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Methyl-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Methoxy-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Fluor-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Methyl-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; oder
    1-[2-(2-Methoxy-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen gemäß Formel I-A, worin
    R1 -O-Alkyl;
    -S-Alkyl ist;
    wobei alle Alkylgruppen ggf. mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sind;
    R2 Wasserstoff ist; und
    R3 Wasserstoff ist; oder alternativ
    R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verknüpft sind, 2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxolyl bilden; und
    R3 Wasserstoff ist; oder
    G Sauerstoff ist;
    R4 Wasserstoff;
    C1-C3-Alkyl; oder
    Fluor ist; und
    pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I-B,
    Figure 00100001
    Formel I-B, worin
    R1 -O-CF3 oder -O-CHF2 ist;
    R2 Wasserstoff; oder
    Halogen ist; und
    R4 Wasserstoff; Methyl; Methoxy; oder Fluor ist; und
    ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Solche Verbindungen sind zum Beispiel:
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol;
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Fluor-4-{2-[2-(E)-(4-difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Methyl-4-{2-[2-(E)-(4-difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Methoxy-4-{2-[2-(E)-(4-difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Fluor-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Methyl-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol;
    1-[2-(2-Methoxy-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; oder
    4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol.
  • Noch eine weitere Ausführungsform sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Formel I-B:
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2, 3]triazoliummethansulfonat;
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazolium-p-toluolsulfonat; oder
    1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazoliumchlorid.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin
    • (a) die Verbindung der Formel (V)
      Figure 00120001
      Formel (V) worin R4 die angegebene Bedeutung aufweist; mit einer Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00120002
      Formel (IV) worin R1, R2, R3 und G die angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird, um die entsprechende Verbindung gemäß Formel (I) zu ergeben;
    • (b) die Verbindung der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird, und
    • (c) falls erwünscht, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt wird.
  • Die Etherderivate der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon können durch ein beliebiges Verfahren hergestellt werden, von welchem dem Fachmann bekannt ist, dass es für die Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen anwendbar ist. Solche Verfahren werden, wenn sie zur Herstellung der Etherderivate der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verwendet werden, als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und sind in den folgenden repräsentativen Beispielen von Schema 1 veranschaulicht, worin, wenn nicht anders angegeben, R1, R2, R3, R4 und G die oben angegebene Bedeutung haben. Erforderliche Ausgangsmaterialien können durch Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden. Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien ist in den begleitenden nicht-einschränkenden Beispielen beschrieben. Alternativ sind erforderliche Ausgangsmaterialien durch analoge Verfahren zu denen, die veranschaulicht sind, erhältlich, die im Bereich des üblichen Fachwissens eines organischen Chemikers liegen.
  • Figure 00130001
    Schema 1
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Schema 1 beschrieben und beginnt mit den entsprechenden Benzaldehyden (Ia). Der erste Schritt der Reaktionssequenz ist eine Knoevenagel-Kondensation mit Malonsäure und begleitender Decarboxylierung unter Bildung der Acrylsäuren der Formel (II). Die Reaktion wird typischerweise in Lösungsmitteln wie etwa Pyridin, N-Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril, N,N-Dimethylformamid (DMF) und Gemischen davon bei Temperaturen von bis zu 140 °C durchgeführt. Typischerweise verwendet werden Basen wie Piperidin, Triethylamin und Diisopropylamin.
  • Die erhaltenen Acrylsäuren der Formel (II) werden in ihre entsprechenden Amide der Formel (111) durch Verfahren, die für einen Fachmann Standard sind, hergestellt, zum Beispiel durch Aktivierung der Carbonsäuregruppe in (II) mit Oxalsäurechlorid in Lösungsmitteln wie etwa Tetrahydrofuran (THF), Dichlormethan, DMF und Gemischen davon bei Temperaturen im Bereich von –30 °C bis 40 °C. Die Zugabe von Ammoniak führt zu den Amiden der Formel (III).
  • Um die Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin „G" Schwefel ist, müssen die Carboxamide der Formel (III) in die entsprechenden Thioamide der Formel (IIIa) umgewandelt werden, zum Beispiel durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel wie THF oder Dioxan, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur. Anderseits wird dieser Reaktionsschritt vermieden, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, in denen „G" Sauerstoff ist und die Verbindungen der Formel (III) werden unmittelbar mit 1,3-Dichlor-propan-2-on umgesetzt, um die entsprechenden Chloride der Formel (IV) zu erhalten.
  • Chloride der Formel (IV) können durch ein weithin bekanntes Verfahren oder eine Modifikation davon synthetisiert werden. Amide der Formel (III) oder (lila) und 1,3-Dichloraceton werden einer Kondensations-/Dehydratisierungssequenz unterzogen, die zu den Verbindungen der Formel (IV) führt. Typische Lösungsmittel für derartige Umsetzungen sind Toluol, Xylol, Benzol, Aceton und Chloroform. Falls erforderlich kann die Reaktion unter lösungsmittelfreien Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen können von 50 °C bis 150 °C variieren, wobei die Thioamide der Formel (IIIa) reaktiver sind als die Amide der Formel (111).
  • Die Etherderivate der Formel (I) können durch Reaktionen erhalten werden, die einem Fachmann gut bekannt sind, zum Beispiel durch Alkylierung von Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (IV) gemäß Schema 1. Typischerweise wird die Alkylierung in Gegenwart von Kaliumiodid oder Natriumiodid in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol und Isopropanol durchgeführt. Typische Basen für diese Umsetzung sind Natriummethylat, Natriumhydrit oder Lithiumdiisopropylamid. Die Reaktionstemperaturen können von 50 °C bis 150 °C variieren.
  • Die phenolischen Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII),
    Figure 00150001
    Formel (VI)
    Figure 00150002
    Formel (VII) worin „A" eine wie unten definierte geeignete Schutzgruppe bedeutet, R4 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und eines von X und Y eine Hydroxygruppe bedeutet, während das andere eine geeignete Abgangsgruppe E bedeutet, wie nachstehend definiert, und anschließende Entfernung der Schutzgruppe A hergestellt werden.
  • Reaktionen von Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (VII) sind im Fachbereich gut bekannt. Typischerweise können solche Alkylierungsreaktionen in Lösungsmitteln wie DMF, Methanol, Ethanol und Isopropanol durchgeführt werden. Typische Basen für diese Umsetzung sind Alkalicarbonate, Natriummethylat, Natriumhydrit oder Lithiumdiisopropylamid. Die Reaktionstemperaturen können von 20 °C bis 150 °C variieren. Bei weiteren bevorzugten Alkylierungsverfahren können alkalische Carbonate als Basen in Lösungsmitteln wie etwa Ketonen verwendet werden, beispielsweise Cäsiumcarbonat in Butanon bei Rückflusstemperatur oder Natriumhydrid in DMF bei Raumtemperatur. Geeignete Abgangsgruppen „E" sind solche, die typischerweise bei Alkylierungsreaktionen verwendet werden und dem Fachmann gut bekannt sind. Beispiele für solche Abgangsgruppen sind unter anderem die Anionen von Halogenen, insbesondere Iodid, Bromid oder Chlorid, p-Toluolsulfonat (Tosylat), Methansulfonat (Mesylat), Trifluormethansulfonat (Triflat) oder die Azidgruppe.
  • Eine Schutzgruppe „A" wie hierin erwähnt ist vorzugsweise, aber nicht eingeschränkt auf, tert.-Butoxycarbonyl (boc), Propen-3-yl (Allyl), Triphenylmethyl (trityl) und Silylgruppen, zum Beispiel tert.-Butyl-dimethyl-silyl, Triisopropyl-silyl.
  • Die Entfernung einer Schutzgruppe an einem Heteroatom ist abhängig von der Beschaffenheit einer solchen Gruppe. Typische Beispiele sind die Entfernung einer Tritylgruppe unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit wässriger Ameisensäure in THF unter Rückfluss oder die Entfernung einer tert.-Butoxycarbonylgruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur oder die Entfernung einer substituierten Silylgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid in wässrigem THF bei Raumtemperatur. Eine Allylgruppe kann sanft entfernt werden, indem das Substrat mit katalytischen Mengen eines Palladiumkomplexes, z.B. Pd(PPh3)4 in Dichlormethan in Gegenwart eines Allyl-Akzeptors, wie etwa 1,3-Dimethylbarbitursäure behandelt wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können eine oder mehrere chirale Zentren enthalten und sie können in racemischer oder in einer optisch aktiven Form vorliegen. Die Racemate können nach bekannten Verfahren in die Enantiomere aufgetrennt werden. Beispielsweise werden diastereomere Salze, die durch Kristallisation getrennt werden können, aus den racemischen Gemischen durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Säure wie etwa D- oder L-Weinsäure, Mandelsäure, Apfelsäure, Milchsäure oder Camphorsulfonsäure gebildet. Alternativ kann die Auftrennung der Enantiomere auch durch Verwendung von Chromatographie an chiralen HPLC-Phasen, die kommerziell erhältlich sind, erreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass die Verbindungen den HER-Signalweg hemmen und antiproliferative Wirkung zeigen. Folglich sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich bei der Therapie und/oder Vorbeugung von Erkrankungen mit bekannter Überexpression von Rezeptortyrosinkinasen der HER-Familie, wie etwa HER-2 und EGFR (HER-1), insbesondere in der Therapie und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die oben erwähnt wurden. Die Aktivität der vorliegenden Verbindungen als Hemmer des HER-Signaiweges wird durch den folgenden biologischen Assay gezeigt:
  • Hemmung der HER2-Phosphorylierung in der Calu3-Tumorzelllinie
  • 2 × 105 Calu-3 (ATTC HTB-55)-Zellen pro Well wurden in eine 12 Well-Platte plattiert. Nach 4 Tagen wurden die Zellen für 16h in Dulbeccos Modified Eagle Medium (DMEM)/0,5 % fötales Kälberserum (FCS/1 % Glutamin ausgehungert. Während dieses 16-ständigen Zeitraums wurden die Zellen mit einer Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid (DMSO) inkubiert, so dass die Endkonzentration der Verbindung 1 μM beträgt und das Endvolumen an DMSO 0,5 % beträgt. Anschließend werden die Zellen in Lysepuffer, welcher 1 % Triton® X-100, 10 % Glycerin, 1 mM Ethylenglycol-bis(2-am inoethylether)-N,N,N',N'-Tetraessigsäure (EGTA), 1,5 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 50 mM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure (HEPES)-Puffer pH 7,5,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), 10 μg/ml Aprotinin (natürlich auftretendes Protein, das aus den Lungen von Kühen erhalten und aufgereinigt wird) und 0,4 mm Orthovanadat (Na3VO4) enthält, lysiert. Die Zelllysate werden an einer Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS PAGE) analysiert und nach Übertragung auf eine Nitrozellulosemembran mit einem Antikörper detektiert, der spezifisch den pY 1248 in HER-2 erkennt (phosphorylierter Tyrosinrest 1248 von humanem epidermalen Rezeptor 2). Nach Inkubation mit einem Anti-Kaninchen-Antikörper gekoppelt an POD (Peroxidase, erhältlich von Biorad, München, Deutschland) wurden Signale mittels Chemilumineszenz detektiert (ECL, Amersham). Die Hemmung der HER-2 Phosphorylierung wird als Prozentsatz der Kontrolle berechnet, die nur mit DMSO behandelt wird. Der Prozentsatz der Hemmung wird nach der folgenden Formel berechnet: Hemmung in % = 100 – (phosphoryliertes HER2-Signal der Testprobe * 100/phosphoryliertes HER2-Signal der DMSO-Kontrolle).
  • Mit allen Verbindungen wurde eine signifikante Hemmung der HER2-Phosphorylierung nachgewiesen, was beispielhaft durch die Verbindungen in Tabelle 1 gezeigt ist. Die hier verwendeten Referenzverbindungen sind:
    Referenzverbindung 1: 1-[4-(4-{2-[2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-phenyl)-butyl]-1H-[1,2,3]triazol (Beispiel 4, S. 88, WO 01/77107 ).
    Referenzverbindung 2: 1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4- ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol (Beispiel 2, S. 101, WO 03/059907 ). Tabelle 1:
    Kontrolle (DMSO) Prozent Hemmung der HER2-Phosphorylierung (Konzentration der Verbindung 1 μM)
    Referenzverbindung 1 0 52,3
    Referenzverbindung 2 0 54,0
    Beispiel 1 0 69,6
    Beispiel 2 0 85,8
    Beispiel 3 0 73,4
    Beispiel 4 0 78,6
  • In vivo-Assay der Tumorhemmung:
  • Um Primärtumore zu erzeugen wurden nicht-kleinzellige Lungenkrebszellen (NSCLC) (z.B. Calu-3 (ATTC HTB-55) oder A549 (ATTC CCL-185) Zellen) (4-5,0 × 106 in einem Volumen von 100 μl) subkutan in die linke Flanke weiblicher SCID beige-Mäuse (Schwerer kombinierter Immundefekt/Beige-Mäuse, erhältlich von Charles River, Sulzfeld, Deutschland) oder BALG/c Nacktmäuse (BALG/c nackte spontan mutierte Mäuse (homozygot), erhältlich von Taconic Europe, Ry, Dänemark) injiziert. Die Zellen werden aufgetaut und in vitro vor der Verwendung in dem Experiment expandiert. Die Mäuse werden 14-21 Tage nach der Zellinjektion zu Behandlungsgruppen zugeordnet. Für die Einteilung (n = 10-15 Mäuse pro Gruppe) werden die Tiere randomisiert, um ein ähnliches mittleres Tumorvolumen von ca. 100-150 mm3 in jeder Gruppe zu erhalten. Die Testverbindungen werden oral einmal täglich als Suspension in 7,5 % Gelatine, 0,22 % NaCl verabreicht, wobei auf Basis des tatsächlichen Körpergewichts ein Volumen für 10 ml/kg verabreicht wird. Die Behandlung wird einen Tag nach der Einstufung begonnen und bis Tag 20-50, dem letzten Tag der Studie, durchgeführt. Die subkutanen Primärtumore werden zweimal wöchentlich, beginnend vor der Randomisierung, in zwei Richtungen (Länge und Breite) gemessen, wobei ein elektronisches Maß verwendet wird. Das Volumen des Primärtumors wird unter Verwendung der Formel: V[mm3] = (Länge [mm] × Breite [mm] × Breite [mm])/2 berechnet. Außerdem wird das Körpergewicht aller Tiere wenigstens zweimal wöchentlich aufgezeichnet. Schließlich werden am Ende der Studie die Tumore entnommen und gewogen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können als Medikamente verwendet werden, zum Beispiel in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral verabreicht werden, zum Beispiel in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal erfolgen, z.B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen.
  • Die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen können erhalten werden, indem die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze und dergleichen können beispielsweise als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für welche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Abhängig von der Beschaffenheit der aktiven Substanz sind bei welchen Gelatinekapseln jedoch im Allgemeinen keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können außerdem Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidanzien enthalten. Sie können außerdem noch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen Folgendes: a) Tablettenformulierung (Nasse Granulierung)
    Element Bestandteile mg/Tablette
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. Laktose wasserfrei DTG (Qualitätsstufe für direkte Tablettierung) 125 105 30 150
    3. Sta-Rx 1500 (vorgeliertes Stärkepulver) 6 6 6 30
    4. Mikrokristalline Zellulose 30 30 30 150
    5. Magnesiumstearat 1 1 1 1
    Gesamt 167 167 167 831
  • Herstellungsverfahren:
    • 1. Vermischen der Elemente 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen des Granulats bei 50 °C.
    • 3. Passieren des Granulats durch geeignete Mahlausstattung.
    • 4. Zugeben von Element 5 und Mischen für 3 Minuten; Pressen an einer geeigneten Presse.
  • b) Kapselformulierung:
    Element Bestandteile mg/Kapsel
    1. Verbindung der Formel (I) 5 25 100 500
    2. Wasserfreie Laktose 159 123 148 ---
    3. Maisstärke 25 35 40 70
    4. Talk 10 15 10 25
    5. Magnesiumstearat 1 2 2 5
    Gesamt 200 200 300 600
  • Herstellungsverfahren:
    • 1. Mischen der Elemente 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Zugeben der Elemente 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
  • c) Mikrosuspension
    • 1. Abwiegen von 4,0 g Glasperlen in einem speziell angefertigten Rohr GL 25,4 cm (die Perlen füllen die Hälfte des Rohres).
    • 2. Zugeben von 50 mg Verbindung, Dispergieren mit Spatel und Vortexen.
    • 3. Zugeben von 2 ml Gelatinelösung (Gewicht Perlen : Gelatinelösung = 2:1) und Vortexen.
    • 4. Verschließen und Einwickeln in Aluminiumfolie zum Schutz vor Licht.
    • 5. Herstellen eines Gegengewichts für die Mühle.
    • 6. Mahlen für 4 Stunden, 20/s in einer Rentsch-Mühle (für einige Substanzen bis zu 24 Stunden bei 30/s).
    • 7. Extrahieren der Suspension von den Perlen mit zwei Schichten Filter (100 μm) auf einem Filterhalter, verbunden mit einem Aufnahmeflakon, durch Zentrifugation mit 400 g für 2 Minuten.
    • 8. Übertragen des Extrakts in einen Messzylinder.
    • 9. Wiederholen des Waschens mit kleinen Volumina (hier 1 ml Schritte) bis das Endvolumen erreicht ist oder das Extrakt klar ist.
    • 10. Auffüllen auf Endvolumen mit Gelatine und Homogenisieren.
  • Die oben beschriebene Präparation ergibt Mikrosuspensionen der Verbindungen der Formel I-A mit Partikelgrößen zwischen 1 und 10 μm. Die Suspensionen sind für orale Anwendungen geeignet und können in dem oben beschriebenen In vivo-Assay verwendet werden.
  • Medikamente, welche eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, welches das Inkontaktbringen einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen und/oder pharmazeutisch annehmbarer Salze und, falls erforderlich, einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen in einer galenischen Verabreichungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfasst.
  • Gemäß der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1 sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze nützlich zur Kontrolle oder Vorbeugung von Erkrankungen. Auf Grundlage ihrer Hemmung des HER-Signalweges und aufgrund ihrer antiproliferativen Wirkung sind die Verbindungen nützlich zur Vorbeugung oder Behandlung proliferativer Erkrankungen und Zustände, wie etwa inflammatorischer Erkrankungen, z.B. rheumatoider Arthritis, und insbesondere onkologischer Erkrankungen, wie etwa Krebs bei Menschen oder Tieren, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, Brustkrebs, Leukämie, Krebs der Eierstöcke, Bronchial- oder Lungenkrebs, Pankreaskrebs und Magen-Darm-Krebs, wie etwa Kolonkrebs, Rektalkrebs und Magenkrebs, und diese Verbindungen sind außerdem nützlich zur Herstellung entsprechender Medikamente. Die Dosierung hängt von verschiedenen Faktoren, wie etwa der Art und Weise der Verabreichung, der Spezies, dem Alter und/oder dem individuellen Gesundheitszustand ab.
  • Die folgenden Beispiele und Literaturstellen werden bereitgestellt, um zum Verständnis der vorliegenden Erfindung beizutragen, deren tatsächlicher Rahmen in den beigefügten Ansprüchen festgelegt ist. Es versteht sich, dass Modifikationen in den dargestellten Verfahren durchgeführt werden, ohne vom Gedanken der Erfindung abzuweichen.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • 1-(2-(4-{2-[2-(E)-(4-Difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-(1,2,3]triazol
  • i) 1-Allyloxy-4-chlormethyl-benzol
  • 7,67 g (67,0 mmol) Methansulfonylchlorid wurden bei 0°C zu einer Lösung von 10,0 g (60,9 mmol) (4-Allyloxy-phenyl)-methanol und 9,34 ml (67,0 mmol) Triethylamin in 35 ml Dichlormethan hinzugefügt und bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser geschüttet, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Ethylacetat/n-Heptan 1:5) um 3,12 g (28%) als blass gelbes Öl zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 4,57 (m, 2H, OCH2), 4,72 (s, 2H, CH2Cl), 5,26 (d, 1H, =CH2), 5,39 (d, 1H, =CH2), 6,04 (m, 1H, CH=CH2), 6,95 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7,35 (d, 2H, 3'-/5'-H).
  • ii) 1-[2-(4-Allyloxy-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • 197 mg (8,21 mmol) 95%-iges Natriumhydrid wurden bei -50°C zu einer Lösung von 1,00 g (5,47 mmol) 1-Allyloxy-4-chlormethyl-benzol und 619 mg (5,47 mmol) 2-(1H-[1,2,3]-Triazol-1-yl)-ethanol in 9,0 ml DMF hinzugefügt. Man ließ das Gemisch langsam auf RT erwärmen, es wurde über Nacht gerührt und 10 ml Wasser wurden hinzugefügt. Das gebildete Öl wurde mit 10 ml Dichlormethan gesammelt, die wässrige Phase wurde mit 10 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet.
  • Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Ethylacetat/Heptan 1:1) um 1,10 g (78%) gelbes Öl zu erhalten.
    MS: M = 260,3 (API+), 258,3 (API-).
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 8 = 3,79 (t, 2H, CH2-CH2-Triazol), 4,39 (s, 2H, OCH2Ph), 4,54-4,59 (m, 4H, OCH2-Vinyl, CH2-Triazol), 5,25 (d, 1H, =CH2), 5,38 (d, 1H, =CH2), 6,06 (m, 1H, CH=CH2), 6,89 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7,15 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,16 (s, 1H, Triazol), 8,08 (s, 1H, Triazol).
  • iii) 4-(2-(1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-Phenol
  • Eine Lösung von 500 mg (1,93 mmol) 1-[2-(4-Allyloxy-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol in 10 ml Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 904 mg (5,79 mmol) 1,3-Dimethylbarbitursäure und 58 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4 in 20 ml Dichlormethan hinzugefügt und für 4,5 h bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 3 × 20 ml ges. NaHCO3-Lösung und 8 ml Wasser extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen wurden erneut mit 2 × 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und über MgSO4 getrocknet, Lösungsmittel wurden abdestilliert und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Ethylacetat) um 248 mg (59%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3,77 (t, 2H, CH2-CH2-Triazol), 4,33 (s, 2H, OCH2Ph), 4,56 (t, 2H, CH2-Triazol), 6,69 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7,03 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,11 (s, 1H, Triazol), 8,07 (s, 1H, Triazol), 9,37 (s, 1H, PhOH).
  • iv) 3-(4-Difluormethoxy-phenyl)-acrylsäure
  • Ein Gemisch aus 10,0 g (7,68 ml, 58,1 mmol) 4-Difluormethoxy-benzaldehyd, 6,65 g (63,9 mmol) Malonsäure, 0,21 g (2,50 mmol) Piperidin und 50 ml Pyridin wurde bei Rückflusstemperatur gehalten, bis die Kohlendioxid-Entwicklung beendet war (3 h). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 200 g Eis und 100 ml 6N HCl geschüttet. Das Präzipitat wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8,8 g (71%) 3-(4-Difluormethoxy-phenyl)-acrylsäure.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,51(d, 1H, 2-H), 7,21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,32 (t, 1H, OCHF2), 7,59 (d, 1H, 3-H), 7,77 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12,4 (br, 1H, COOH)
  • v) 3-(4-Difluormethoxy-phenyl)-acrylamid
  • Zu einer Suspension von 8,70 g (40,6 mmol) 3-(4-Difluormethoxy-phenyl)-acrylsäure in 60,0 ml Tetrahydrofuran und 0,6 ml N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung von 5,14 ml (60,9 mmol) Oxalylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0°C innerhalb von 10 min hinzugefügt. Rühren wurde bei 0-5°C für 30 min fortgesetzt, und dann für 2 h bei Raumtemperatur. Die resultierende Lösung wurde erneut gekühlt auf 0-5°C und dann innerhalb von 15 min zu 150 ml einer 25%-igen wässrigen Ammoniak-Lösung hinzugefügt. Das sich abtrennende Öl wurde gesammelt und für 30 min mit Wasser gerührt. Das präzipitierte Amid wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet. 4,7 g (54%) 3-(4-Difluormethoxy-phenyl)-acrylamid.
    MS: M = 214,2 (API+).
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,57(d, 1H, 2-H), 7,10 (br, 1H, NH), 7,21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,29 (t, 1H, CHF2), 7,45 (d, 1H, 3-H), 7,53 (br, 1H, NH), 7,63 (d, 2H, 2'-/6'-H).
  • vi) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol
  • 4,50 g (21,1 mmol) 3-(4-Difluormethoxy-phenyl)-acrylamid, 3,20 g (25,2 mmol) 1,3-Dichloraceton und 45 ml Toluol wurden für 22h bei Rückflusstemperatur gehalten, wobei kontinuierlich Wasser mittels einer Dean-Stark Falle entfernt wurde. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit Diethylether gerührt, der Niederschlag (etwas restliches Ausgangsmaterial) abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit Heptan extrahiert, die Heptan-Fraktionen wurden abgedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. 1,0 g (16%) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol.
    MS: M = 286,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz. D6-DMSO): δ = 4,70 (s, 2H, CH2Cl, 7,14 (d, 1H, =CH), 7,22 (d, 2H, Ar-H), 7,31 (t, 1H, OCHF2), 7,54 (d, 1H, =CH), 7,80 (d, 2H, Ar-H), 8,17 (s, 1H, Oxazol).
  • vii) 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • 23 mg (0,91 mmol) 95%-iges Natriumhydrid wurden zu einer Lösung von 200 mg (0,91 mmol) 4-(2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenol in 5,0 ml DMF zugegeben und für 15 min gerührt. 260 mg (0,91 mmol) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol wurden hinzugefügt und das Rühren wurde bei RT für 12 h fortgesetzt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wurde das resultierende Präzipitat gesammelt, mit Wasser (2 × 10 ml), Methanol/Wasser 1:1 (2 × 10 ml), einer kleinen Menge Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um 256 mg (60%) des Produkts als beiges Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3,80(t, 2H, CH2-CH2-Triazol), 4,40 (s, 2H, OCH2-Ph), 4,58 (t, 2H, CH2-Triazol), 5,00 (s, 2H, OCH2-Oxazol), 6,99 (d, 2H, Ar-H), 7,09-7,25 (m, 5H, Ar-H, Vinyl-H) 7,14 (d, 16,7 Hz, 1H, Vinyl-H), 7,30 (t, 74,0 Hz, 1H, OCF2H), 7,53 (d, 16,7 Hz, 1H, Vinyl-H), 7,72 (s, 1H, Triazol), 7,79 (d, 2H, Ar-OCHF2), 8,16 (s, 1H, Triazol), 8,20 (s, 1H, Oxazol).
  • Beispiel 2
  • 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • i) 3-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-acrylsäure
  • Ein Gemisch aus 10,0 g (53,7 mmol) 2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehyd, 6,24 g (60,0 mmol) Malonsäure, 0,46 g (5,40 mmol) Piperidin und 40 ml Pyridin wurde bei Rückflusstemperatur gehalten, bis die Kohlendioxid-Entwicklung beendet war (3 h). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 100 g Eis und 30 ml 6N HCl geschüttet. Das Präzipitat wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8,60 g (70%) 3-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-acrylsäure.
  • ii) 3-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-acrylamid
  • Zu einer Suspension von 8,00 g (35,1 mmol) 3-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-acrylsäure in 40 ml Tetrahydrofuran und 0,4 ml N,N-Dimethylformamid, wurden 3,86 ml (45,0 mmol) Oxalylchiorid tropfenweise bei 0°C innerhalb von 10 min hinzugefügt. Das Rühren wurde bei 0-5°C für 30 min, und dann für 2h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde erneut gekühlt, auf 0-5°C, und dann innerhalb von 15 min zu 34 ml einer 25%-igen wässrigen Ammoniak-Lösung hinzugefügt. Nach 30 min Rühren wurde das präzipitierte Amid gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet. 7,20 g (90%) 3-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-acrylamid wurden erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,59 (d, 1H, 2H), 7,14 (br, 1H, NH), 7,41-7,46 (m, 3H, 3-H/7'-H/6'-H), 7,53 (br, 1H, NH), 7,66 (s, 1H, 4'-H).
  • iii) 4-Chlormethyl-2-[2-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol
  • 6,90 g (30,4 mmol) 3-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-acrylamid, 4,76 g (37,5 mmol) 1,3-Dichloraceton und 50 ml Toluol wurden bei Rückflusstemperatur für 48 h gehalten, wobei kontinuierlich Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark Falle entfernt wurde. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit 60 ml eines 1:1 Gemischs von Wasser/Isopropanol behandelt. Nach Filtration wurde das Präzipitat gewaschen, zuerst mit Isopropanol, dann mit Heptan. Trocknen bei 40°C im Vakuum ergab 4-Chlormethyl-2-[2-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol.
    MS: M = 300,0 (API+).
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 4,70 (s, 2H, CH2Cl), 7,20 (d, 1H, 2-H), 7,45 (d, 1H, 7'-H), 7,55 (d, 1H, 3-H), 7,56 (d, 1H, 6'-H), 7,92 (s, 1H, 4'-H), 8,18 (s, 1H, Oxazol).
  • iv) 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • 25 mg (1,00 mmol) 95%-iges Natriumhydrid wurde zu einer Lösung von 219 mg (1,00 mmol) 4-(3-[1,2,3]Triazol-1-yl-propoxy)-phenol in 5,0 ml DMF zugegeben und für 15 min gerührt. 300 mg (1,00 mmol) 4-Chlormethyl-2-[2-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol wurden hinzugefügt und das Rühren wurde bei RT für 12 h fortgesetzt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wurde das resultierende Präzipitat gesammelt, mit Wasser (2 × 10 ml), Methanol/Wasser 1:1 (2 × 10 ml), und einer kleinen Menge Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um 351 mg (73%) eines beigen Pulvers zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3,82 (t, 2H, CH2-CH2-Triazol), 4,41 (s, 2H, OCH2-Ph), 4,59 (t, 2H, CH2-Triazol), 5,02 (s, 2H, OCH2-Oxazol), 7,00 (d, 2H, 3'-/5'-H-Ar), 7,18 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7,20 (d, 1H, Vinyl-H), 7,45 (d, 1H, ArO2CF2), 7,51-7,60 (m, 2H, Vinyl-H, ArO2CF2), 7,72 (s, 1H, Triazol), 7,92 (d, 1H, ArO2CF2), 8,08 (s, 1H, Triazol), 8,20 (s, 1H, Oxazol).
  • Beispiel 3
  • 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-(1,2,3]triazol
  • i) 3-(4-Trifluormethylsulfanyl-phenyl)-acrylsäure
  • Ein Gemisch aus 5,42 g (26,3 mmol) 4-Trifluormethylsulfanyl-benzaldehyd, 3,12 g (30,0 mmol) Malonsäure, 0,26 g (3,0 mmol) Piperidin und 12,0 ml Pyridin wurde bei Rückflusstemperatur gehalten, bis die Kohlendioxid-Entwicklung beendet war (5 h). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 50 g Eis und 15 ml 6N HCl geschüttet. Das Präzipitat wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,90 g (90%) 3-(4-Trifluormethylsulfanyl-phenyl)-acrylsäure.
    1H-NMR(400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,65 (d, 1H, 2-H), 7,63 (d, 1H, 3-H), 7,74 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12,7 (br, 1H, COOH).
  • ii) 3-(4-Trifluormethylsulfanyl-phenyl)-acrylamid
  • Zu einer Suspension von 5,24 g (21,1 mmol) 3-(4-Trifluormethylsulfanyl-phenyl)-acrylsäure in 30,0 ml Tetrahydrofuran und 0,3 ml N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung von 2,70 ml (32,0 mmol) Oxalylchlorid in 5,0 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0°C innerhalb von 20 min hinzugefügt. Das Rühren wurde bei 0-5°C für 30 min fortgesetzt, und dann für 3 h bei Raumtemperatur. Die resultierende Lösung wurde erneut gekühlt auf 0-5°C, und dann innerhalb von 15 min zu 100 ml einer 25%-igen wässrigen Ammoniak-Lösung hinzugefügt. Nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels wurden 200 ml Wasser hinzugefügt und die Lösung wurde gekühlt. Das präzipitierte Amid wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4,62 g (89%) 3-(4-Trifluormethylsulfanyl-phenyl)-acrylamid.
    MS: M = 248,2 (API+)
    1H-NMR(400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,72(d, 1H, 2-H), 7,21 (br, 1H, NH), 7,46 (d, 1H, 3-H), 7,62 (br, 1H, NH), 7,73 (dd, 4H, Ar-H).
  • iii) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol
  • 4,45 g (18,0 mmol) 3-(4-Trifluormethylsulfanyl-phenyl)-acrylamid, 2,80 g (22,2 mmol) 1,3-Dichloraceton und 50,0 ml Toluol wurden bei Rückflusstemperatur für 40 h gehalten, wobei Wasser kontinuierlich unter Verwendung einer Dean-Stark Falle entfernt wurde. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Heptan/Ethylacetat 1:1) gereinigt. Alle Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden auf ein Volumen von 10 ml aufkonzentriert und das kristallisierte Material wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem Heptan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,02 g (35%) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol.
    MS: M = 320,1 (API+)
    1H-NMR(400 MHz, D6-DMSO): δ = 4,71(s, 2H, CH2Cl), 7,30 (d, 1H, =CH), 7,59 (d, 1H, =CH), 7,74 (d, 2H, Ar-H), 7,89 (d, 2H, Ar-H), 8,21 (s, 1H, Oxazol).
  • iv) 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • 25 mg (1,00 mmol) 95%-iges Natriumhydrid wurden zu einer Lösung von 219 mg (1,00 mmol) 4-(2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenol in 5,0 ml DMF zugegeben und für 15 min gerührt. 304 mg (1,00 mmol) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol wurden zugegeben und das Rühren wurde bei RT über Nacht fortgesetzt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wurde das resultierende Präzipitat zweimal mit 10 ml Wasser, 2 × 10 ml Methanol, Diethylether gewaschen und bei 45°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 301 mg (60%) blass beiges Pulver.
    1H-NMR(400 MHz, D6-DMSO): δ = 3,80 (t, 2H, CH2-CH2-Triazol), 4,40 (s, 2H, OCH2-Ph), 4,58 (t, 2H, CH2-Triazol), 5,02 (s, 2H, OCH2-Oxazol), 6,99 (d, 2H, 3'-/5'-H-Ar), 7,18 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7,31 (d, 1H, Vinyl-H), 7,58 (d, 1H, Vinyl-H), 7,74 (d, 2H, ArSCF3), 7,72 (s, 1H, Triazol), 7,74 (d, 2H, ArSCF3), 8,08 (s, 1H, Triazol), 8,24 (s, 1H, Oxazol).
  • Beispiel 4
  • 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • i) 3-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-acrylsäure
  • Ein Gemisch aus 5,00 g (3,80 ml, 26,3 mmol) 4-Trifluormethoxy-benzaldehyd, 3,10 g (30,0 mmol) Malonsäure, 0,26 g (3,0 mmol) Piperidin und 15,0 ml Pyridin wurde bei Rückflusstemperatur gehalten, bis die Kohlendioxid-Entwicklung beendet war (3 h). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 50 g Eis und 15 ml 6N HCl geschüttet. Das Präzipitat wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,20 g (85%) 3-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-acrylsäure.
    1H-NMR(400 MHz, D6-DMSO): δ = 6,57 (d, 1H, 2-H), 7,40 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,62 (d, 1H, 3-H), 7,84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12,5 (br, 1H, COOH).
  • ii) 3-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-acrylamid
  • Zu einer Suspension von 4,90 g (21,1 mmol) 3-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-acrylsäure in 30,0 ml Tetrahydrofuran und 0,3 ml N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung von 2,70 ml (32,0 mmol) Oxalylchlorid in 5,0 ml Tetrahydrofuran bei 0°C innerhalb von 10 min tropfenweise hinzugefügt. Rühren wurde bei 0-5°C für 30 min und dann für 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die resultierende Lösung wurde erneut gekühlt auf 0-5°C und dann innerhalb von 15 min zu 75 ml einer 25%-igen wässrigen Ammoniak-Lösung zugegeben. Nach 30 min Rühren wurde das präzipitierte Amid gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet. 4,48 g (92%) 3-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-acrylamid.
    MS: M = 232,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 6,63(d, 1H, 2-H), 7,16 (br, 1H, NH), 7,42 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,45 (d, 1H, 3-H), 7,58 (br, 1H, NH), 7,70 (d, 2H, 2'-/6'-H).
  • iii) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol
  • 4,28 g (18,5 mmol) 3-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-acrylamid, 2,80 g (22,2 mmol) 1,3-Dichloracetone und 30,0 ml Toluol wurden bei Rückflusstemperatur für 16 h gehalten, wobei Wasser kontinuierlich unter Verwendung einer Dean-Stark Falle entfernt wurde. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Eluent: Heptan/Ethylacetat 20:1). Alle Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden auf ein Volumen von 10 ml aufkonzentriert und das kristallisierte Material wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem Heptan gewaschen und getrocknet. 1,75 g (31 %) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol.
    MS: M = 304,2 (API+)
    1H-NMR (400 MHz. D6-DMSO): δ = 4,71 (s, 2H, CH2Cl), 7,21 (d, 1H, =CH), 7,40 (d, 2H, Ar-H), 7,58 (d, 1H, =CH), 7,87 (d, 2H, Ar-H), 8,19 (s, 1H, Oxazol).
  • iv) 1-[2-(4-{2-(2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • 25 mg (1,00 mmol) 95%-iges Natriumhydrid wurden zu einer Lösung von 219 mg (1,00 mmol) 4-(2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenol in 5,0 ml DMF zugegeben und für 15 min gerührt. 304 mg (1,00 mmol) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol wurden hinzugefügt und das Rühren wurde bei RT über Nacht fortgesetzt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wurde das resultierende Präzipitat zweimal mit 10 ml Wasser, 2 × 10 ml Methanol, Diethylether gewaschen und bei 45°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 352 mg (72%) farbloses Pulver.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3,80 (t, 2H, CH2-CH2-Triazol), 4,40 (s, 2H, OCH2-Ph), 4,58 (t, 2H, CH2-Triazol), 5,01 (s, 2H, OCH2-Oxazol), 6,99 (d, 2H, 3'-/5'-H-Ar), 7,18 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7,21 (d, 1H, Vinyl-H), 7,40 (d, 2H, ArOCF3), 7,57 (d, 1H, Vinyl-H), 7,72 (s, 1H, Triazol), 7,87 (d, 2H, ArOCF3), 8,08 (s, 1H, Triazol), 8,22 (s, 1H, Oxazol).
  • Beispiel 5
  • 2-(2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-2H-[1,2,3]triazol
  • i) 2-[2-(4-Allyloxy-benzyloxy)-ethyl]2H-[1,2,3]triazol
  • 207 mg (8,21 mmol) 95%-iges Natriumhydrid wurden bei -50°C zu einer Lösung von 1,00 g (5,47 mmol) 1-Allyloxy-4-chlormethyl-benzol und 619 mg (5,47 mmol) 2-(2H-[1,2,3]-Triazol-2-yl)-ethanol in 10,0 ml DMF zugegeben. Man ließ das Gemisch langsam auf RT erwärmen, es wurde über Nacht gerührt und 6 ml Wasser wurden hinzugefügt. Das gebildete Öl wurde mit 10 ml Dichlormethan gesammelt, die wässrige Phase wurde mit 10 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet.
  • Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Ethylacetat/Heptan 1:1), um 992 mg (70%) blass gelbes Öl zu erhalten.
    MS: M = 282,3 (ESI+, M+ Na+).
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3,86 (t, 2H, CH2-CH2-Triazol), 4,35 (s, 2H, OCH2Ph), 4,54 (d, 2H, OCH2-Vinyl), 4,59 (t, 2H, CH2-Triazol), 5,24 (d, 1H, =CH2), 5,37 (d, 1H, =CH2), 6,04 (m, 1H, CH=CH2), 6,88 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7,12 (d, 2H, 3'-/5'-5), 7,77 (s, 2H, Triazol).
  • ii) 4-(2-[1,2,3]Triazol-2-yl-ethoxymethyl)-phenol
  • Eine Lösung von 950 mg (3,66 mmol) 2-[2-(4-Allyloxy-benzyloxy)-ethyl]-2H-[1,2,3]-triazol in 20 ml Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 1,71 g (11,0 mmol) 1,3-Dimethylbarbitursäure und 104 mg (0,09 mmol) Pd(PPh3)4 in 40 ml Dichlormethan zugegeben und für 4,5 h bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde extrahiert mit 3 × 40 ml ges. NaHCO3-Lösung und 15 ml Wasser und die vereinigten wässrigen Phasen wurden erneut mit 2 × 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und über MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Ethylacetat/n-Heptan 2:1), um 690 mg (86%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3,84 (t, 2H, CH2-CH2-Triazol), 4,29 (s, 2H, OCH2Ph), 4,58 (t, 2H, CH2-Triazol), 6,68 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7,01 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7,77 (s, 2H, Triazol), 9,35 (s, 1H, PhOH).
  • iii) 2-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-2H-[1,2,3]triazol
  • 25 mg (1,0 mmol) 95%-iges Natriumhydrid wurden zu einer Lösung von 219 mg (1,00 mmol) 4-(2-[1,2,3]Triazol-2-yl-ethoxymethyl)-phenol in 5,0 ml DMF hinzugefügt und für 15 min gerührt. 304 mg (1,00 mmol) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol wurden zugegeben und das Rühren wurde bei RT über Nacht fortgesetzt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wurde das resultierende Präzipitat zweimal mit 10 ml Wasser, 2 × 10 ml Methanol, Diethylether extrahiert und bei 45°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 254 mg (52%) farbloses Pulver.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ =3,87 (t, 2H, CH2-CH2-Triazol), 4,36 (s, 2H, OCH2-Ph), 4,60 (t, 2H, CH2-Triazol), 5,00 (s, 2H, OCH2-Oxazol), 6,97 (d, 2H, 3'-/5'-H-Ar), 7,14 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7,23 (d, 1H, Vinyl-H), 7,40 (d, 2H, ArOCF3), 7,56 (d, 1H, Vinyl-H), 7,70-7,86 (m, 4H; 2H, Triazol; 2H, ArOCF3), 8,22 (s, 1H, Oxazol).
  • Beispiel 6
  • 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • i) 3-(Trifluormethoxy-phenyl)-thioacrylamid
  • Ein Gemisch aus 60,0 g (274 mmol) 3-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-acrylamid und 12,2 g (274 mmol) Phosphorpentasulfid in 2,0 l Dioxan wurde unter Rückfluss für 4 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand bei 60°C in 100 ml Isopropanol gelöst und 200 ml Wasser wurden zugegeben. Das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert, mit Isopropanol/Wasser 1:2 gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet um 13,0 g (20%) eines gelb gefärbten Produkts zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 7,01 (d, 1H, Vinyl-H), 7,41 (d, 2H, Ar-H), 7,64 (d, 1H, Vinyl-H), 7,73 (d, 2H, Ar-H), 9,29 (s, br, 1H, NH), 9,60 (s, br, NH).
  • ii) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol
  • 12,7 g (48,3 mmol) 3-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-acrylthioamid, 18,4 g (145 mmol) 1,3-Dichloraceton und 120 ml Ethanol wurden für 4 h refluxiert. Nach Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Isohexan 1:10) gereinigt, um 2,40 g 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol als gelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 4,84 (s, 2H, CH2Cl), 7,40 (d, 2H, Ar-H), 7,54 (s, 2H, Vinyl-H), 7,75 (s, 1H, thiazol), 7,85 (d, 2H, Ar-H).
  • iii) 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • 182 mg (7,00 mmol) 95%-iges Natriumhydrid wurden zu einer Lösung von 1,50 g (7,00 mmol) 4-(2-[1,2,3]Triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenol in 7,0 ml DMF zugegeben und für 15 min gerührt. 2,06 g (7,00 mmol) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)-vinyl]-thiazol wurden hinzugefügt und das Rühren wurde bei RT über Nacht fortgesetzt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wurde das resultierende Präzipitat zweimal mit 10 ml Wasser, dann mit n-Heptan und schließlich mit einer kleinen Menge Diethylether gewaschen und bei 45°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2,4 g.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3,82 (t, 2H, CH2-CH2-Triazol), 4,41 (s, 2H, OCH2-Ph), 4,58 (t, 2H, CH2-Triazol), 5,18 (s, 2H, OCH2-Thiazol), 7,00 (d, 2H, 3'-/5'-H-Ar), 7,19 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7,37 (d, 2H, ArOCF3), 7,51 (m, 2H, Vinyl-H), 7,66, 7,69 (2x s, 2x 1H, Thiazol, Triazol), 7,82 (d, 2H, ArOCF3), 8,04 (s, 1H, Triazol).
  • Beispiel 7
  • 1-(2-(4-(2-[2-(4-Difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-2-methyl-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • i) 4-Allyloxy-2-methyl-benzaldehyd
  • 31,7 g (229 mmol) Kaliumcarbonat und 9,51 g (57,3 mmol) Kaliumiodid wurden zu einer Lösung von 15,6 g (115 mmol) 4-Hydroxy-2-methyl-benzaldehyd und 55,4 g (458 mmol) Allylbromid in 500 ml 2-Butanon hinzugefügt und für 16 h bei 65°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Natriumhydroxid partitioniert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, um 19,8 g (98%) 4-Allyloxy-2-methyl-benzaldehyd zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2,59 (s, 3H, CH3), 4,67 (d, 2H, OCH2-Vinyl), 5,29 (d, 1H, =CH2), 5,41 (d, 1H, =CH2), 6,05 (m, 1H, CH=CH2), 6,96 (d, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H, 3-H), 7,77 (d, 1H, 6-H), 10,07 (s, 1H, CHO).
  • ii) (4-Allyloxy-2-methyl-phenyl)-methanol
  • 8,50 g (224 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden zu 250 ml THF hinzugefügt und für 20 min gerührt. Eine Lösung von 19,4 g (110 mmol) 4-Allyloxy-2-methylbenzaldehyd in 100 ml THF wurde tropfenweise zugegeben und das Rühren wurde für 3 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt auf 0°C, sorgfältig mit 40 ml konzentrierter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert, für 60 min gerührt und mit konz. Salzsäure auf pH=5 eingestellt. Ein gebildetes Salz-Präzipitat wurde durch Filtration entfernt, mit THF gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft. Chromatographie des Rückstands an Silica (n-Heptan/Ethylacetat 1:3) ergab 16,0 g (81%) (4-Allyloxy-2-methyl-phenyl)-methanol als leicht gelbes Öl.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2,23 (s, 3H, CH3), 4,40 (s, 2H, CH2OH), 4,52 (d, 2H, OCH2-Vinyl), 4,88 (t, 1H, OH), 5,23 (d, 1H, =CH2), 5,37 (d, 1H, =CH2), 6,03 (m, 1H, CH=CH2), 6,72 (d, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H, 3-H), 7,20 (d, 1H, 6-H).
  • iii) 1-AllyloXy-4-chlormethyl-2-methyl-benzol
  • Eine Lösung von 16,0 g (89,6 mmol) (4-Allyloxy-2-methyl-phenyl)-methanol in 270 ml Dichlormethan und 1,5 ml DMF wurde auf 0°C gekühlt. 7,80 ml (12,8 g, 108 mmol) Thionylchlorid wurden langsam hinzugefügt und dann für 1H bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan wurde abdestilliert, 300 ml Toluol wurden zugegeben und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml Toluol aufgenommen und mit konzentrierter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft um 17,5 g (99%) 1-Ällyloxy-4-chlormethyl-2-methyl-benzol als farbiges Öl zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2,34 (s, 3H, CH3), 4,74 (d, 2H, OCH2-Vinyl), 4,55 (s, 2H, CH2Cl), 5,25 (d, 1H, =CH2), 5,38 (d, 1H, =CH2), 6,02 (m, 1H, CH=CH2), 6,75 (d, 1H, 5-H), 6,82 (s, 1H, 3-H), 7,29 (d, 1H, 6-H).
  • iv) 1-(2-(4-Allyloxy-2-methyl-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • 1,122 g (46,7 mmol) 95%-iges Natriumhydrid wurden bei -50°C zu einer Lösung von 5,630 g (31,2 mmol) 1-Allyloxy-4-chlormethyl-2-methyl-benzol und 3,525 g (31,2 mmol) 2-(1H-[1,2,3]-Triazol-1-yl)-ethanol in DMF hinzugefügt. Man ließ das Gemisch langsam auf RT erwärmen, es wurde für 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um 7,30 g (86%) 1-[2-(4-Allyloxy-2-methyl-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol als gelbes Öl zu erhalten, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2,10 (s, 3H, CH3), 3,80 (t, 2H, CH2), 4,38 (s, 2H, CH2), 4,52 (d, 2H, OCH2-Vinyl), 4,57 (t, 2H, CH2), 5,23 (d, 1H, =CH2), 5,37 (d, 1H, =CH2), 6,02 (m, 1H, CH=CH2), 6,69 (d, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H, 3-H), 7,10 (d, 1H, 6-H), 7,71 (s, 1H), 8,06 (s, 1H).
  • v) 3-Methyl-4-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxymethyl)-Phenol
  • Eine Lösung von 7,30 g (26,7, mmol) 1-[2-(4-Allyloxy-2-methyl-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol in 100 ml Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 13,02 g (83,4 mmol) 1,3-Dimethylbarbitursäure und 959 mg (0,8 mmol) Pd(PPh3)4 in 30 ml Dichlormethan hinzugefügt und es wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde 3 × mit ges. NaHCO3-Lösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, Lösungsmittel wurden abdestilliert und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Heptan/Ethylacetat 1/1 bis 0/1), um 3,30 g (53%) 3-Methyl-4-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenol als gelben Feststoff zu erhalten, der bei 92-93°C schmilzt.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2,05 (s, 3H, CH3), 3,79 (t, 2H, CH2), 4,33 (s, 2H, CH2), 4,56 (t, 2H, CH2), 6,50 (dd, 1H, 5-H), 6,55 (d, 1H, 3-H), 6,98 (d, 1H, 6-H), 7,70 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,25 (s, 1H, OH).
  • vi) 1-[2-(4-{2-[2-(4-Difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-2-methyl-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • Ein Gemisch aus 201 mg (0,86 mmol) 3-Methyl-4-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenol und 169 mg (0,52 mmol) Cäsiumcarbonat in 10 ml 2-Butanon wurde bei 60°C für 30 Minuten gerührt, dann wurden 246 mg (0,86 mmol) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol und 143 mg (0,86 mmol) Kaliumiodid hinzugefügt und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand mit wässrigem NaOH (1N) vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und das Produkt wurde an Silica (Ethylacetat) gereinigt, um 242 mg (59%) 1-[2-(4-{2-[2-(4-Difluormethoxyphenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-2-methyl-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol als weißen Feststoff zu erhalten, der bei 119-120°C schmilzt.
    MS: M = 483,5 (ES+)
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2,12 (s, 3H, CH3), 3,81 (t, 2H, CH2), 4,40 (s, 2H, CH2), 4,58 (t, 2H, CH2), 4,98 (s, 2H, CH2), 6,80 (dd, 1H), 6,84(d, 1H), 7,13(d, 1H), 7,14 (d, 16,7 Hz, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,31 (t, 74,5 Hz, 1H, CHF2), 7,53 (d, 16,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
  • Beispiel 8
  • 1-[2-(2-Methyl-4-{2-[2-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-(1,2,3]triazol
  • Ein Gemisch aus 201 mg (0,86 mmol) 3-Methyl-4-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenol und 169 mg (0,52 mmol) Cäsiumcarbonat in 10 ml 2-Butanon wurde bei 60°C für 30 Minuten gerührt, dann wurden 275 mg (0,86 mmol) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol und 143 mg (0,86 mmol) Kaliumiodid hinzugefügt und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand mit wässrigem NaOH (IN) vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und das Produkt wurde an Silica (Ethylacetat) gereinigt, um 280 mg (63%) des Titels als weißen Feststoff zu erhalten, der bei 102°C schmilzt.
    MS: M = 517,3 (ES+)
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2,13 (s, 3H, CH3), 3,82 (t, 2H, CH2), 4,40 (s, 2H, CH2), 4,58 (t, 2H, CH2), 5,00 (s, 2H, CH2), 6,75-6,88 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,33 (d, 16,2 Hz, 1H), 7,60 (d, 16,7 Hz, 1H), 7,67-7,79 (m, 3H), 7,86 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).
  • Beispiel 9
  • 1-[2-(2-Methyl-4-{2-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • Ein Gemisch aus 201 mg (0,86 mmol) 3-Methyl-4-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxymethyl)-phenol und 169 mg (0,52 mmol) Cäsiumcarbonat in 10 ml 2-Butanon wurde bei 60°C für 30 Minuten gerührt, dann wurden 261 mg (0,86 mmol) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol und 143 mg (0,86 mmol) Kaliumiodid hinzugefügt und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand mit wässrigem NaOH (1N) vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und das Produkt wurde an Silica (Ethylacetat) gereinigt, um 208 mg (49%) des Titels als weißen Feststoff zu erhalten, der bei 84-85°C schmilzt.
    MS: M = 501,6 (ES+)
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2,12 (s, 3H, CH3), 3,82 (t, 2H, CH2), 4,40 (s, 2H, CH2), 4,58 (t, 2H, CH2), 4,99 (s, 2H, CH2), 6,80 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,13(d, 1H), 7,21 (d, 16,7 Hz, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,57 (d, 16,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (d, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
  • Beispiel 10
  • 1[2-(2-Fluor-4-{2-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • i) (4-Allyloxy-2-fuor-phenyl)-methanol
  • 11,9 g (85,8 mmol) Kaliumcarbonat und 0,357 g (2,15 mmol) Kaliumiodid wurden zu einer Lösung von 6,10 g (42,9 mmol) 2-Fluor-4-hydroxymethylphenol und 20,8 g (172 mmol) Allylbromid in 250 ml 2-Butanon hinzugefügt und für 32 h bei 65°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Natriumhydroxid partitioniert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, um 4,27 g (55%) (4-Allyloxy-2-fluor-phenyl)-methanol zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,70 (t, 1H, OH), 4,52 (d, 2H, OCH2-Vinyl), 4,67 (d, 2H, CH2OH), 5,31 (d, 1H, =CH2), 5,41 (d, 1H, =CH2), 6,02 (m, 1H, CH=CH2), 6,63 (d, 1H, 3-H), 6,70 (d, 1H, 5-H), 7,29 (d, 1H, 6-H).
  • ii) 1-Allyloxy-3-fuor-4-chlormethyl-benzol
  • Eine Lösung von 4,20 g (23,1 mmol) (4-Allyloxy-2-fluor-phenyl)-methanol in 80 ml Dichlormethan und 0,5 ml DMF wurde gekühlt auf 0°C. 2,17 ml (3,57 g, 30,0 mmol) Thionylchlorid wurden langsam hinzugefügt und dann wurde für 1H bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat aufgenommen und mit konzentrierter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, um 4,47 g (97%) 1-Allyloxy-3-fluor-4-chlormethyl-benzol als farbiges Öl zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4,52 (d, 2H, OCH2-Vinyl), 4,60 (s, 2H, CH2Cl), 5,31 (d, 1H, =CH2), 5,41 (d, 1H, =CH2), 6,03 (m, 1H, CH=CH2), 6,64 (d, 1H, 2-H), 6,69 (d, 1H, 6-H), 7,29 (d, 1H, 5-H).
  • iii) 1-[2-(4-Allyloxy-2-fuor-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • 816 mg (32,3 mmol) 95%-iges Natriumhydrid wurden bei -50°C zu einer Lösung von 4,32 g (21,5 mmol) 1-Allyloxy-3-fluor-4-chlormethyl-benzol und 2,51 g (22,2 mmol) 2-(1H-[1,2,3]-Triazol-1-yl)-ethanol in 30 ml DMF hinzugefügt. Man ließ das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde über Nacht gerührt und 10 ml Wasser wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um 6,18 g 1-[2-(4-Allyloxy-2-fluorbenzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol als gelbes Öl zu erhalten, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3,84 (t, 2H, CH2-CH2-Triazol), 4,48 (s, 2H, OCH2Ph), 4,52 (d, 2H, OCH2-Vinyl), 4,58 (t, CH2-Triazol), 5,25 (d, 1H, =CH2), 5,38 (d, 1H, =CH2), 6,06 (m, 1H, CH=CH2), 6,62 (d, 1H, 3-H), 6,68 (d, 1H, 5-H), 7,14 (t, 1H, 6-H), 7,68 (s, 1H, Triazol), 7,69 (s, 1H, Triazol).
  • iv) 3-Fluor-4-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxymethyl)-Phenol
  • Zu einer Lösung von 10,4 g (66,9 mmol) 1,3-Dimethyl-pyrimidin-2,4,6-trion und 774 mg (0,67 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium in 100 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 6,18 g (22,3 mmol) 1-[2-(4-Allyloxy-2-fluorbenzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol in 30 ml Dichlormethan zugegeben und das Rühren wurde für 24 Stunden bei 40°C fortgesetzt. Man ließ über Nacht abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde mit drei Portionen von 100 ml Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert, das organische Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie an Silica (Ethylacetat/Dichlormethan 3:7) gereinigt, um 2,97 g (56%) 3-Fluor-4-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxymethyl)-Phenol als Öl zu erhalten.
    1H-NMR 400 MHz, D6-DMSO): δ = 3,79 (t, 2H, OCH2-CH2-Triazol), 4,38 (s, 2H, OCH2Ph), 4,56 (t, 2H, CH2-Triazol), 6,53 (d, 1H, 2-H), 6,56 (d, 1H, 6-H), 7,11 (d, 1H, 5-H), 7,71 (s, 1H, Triazol), 8,05 (s, 1H, Triazol), 9,91 (s, 1H, OH).
  • v) 1-[2-(2-Fluor-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol
  • Eine Lösung von 201 mg (0,847 mmol) 3-Fluor-4-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxylmethyl)-phenol in 5 ml Dimethylformamid wurde mit 22,5 mg (0,890 mmol) 95%-igem Natriumhydrid behandelt und bei Raumtemperatur für 20 min gerührt, dann wurden 257 mg (0,847 mmol) 4-Chlormethyl-2-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol hinzugefügt und das Rühren wurde für 14 h fortgesetzt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Präzipitat isoliert, sorgfältig mit Wasser, zweimal mit Ether gewaschen und getrocknet, um 1-[2-(2-Fluor-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3,83 (t, 2H, CH2-CH2-Triazol), 4,45 (s, 2H, OCH2-Ph), 4,58 (t, 2H, CH2-Triazol), 5,04 (s, 2H, OCH2-Oxazol), 6,85 (d, 1H, 5-H), 6,94 (d, 1H, 3-H), 7,21 (d, 1H, Vinyl-H), 7,26 (d, 1H, 6-H), 7,41 (d, 2H, ArOCF3), 7,57 (d, 1H, Vinyl-H), 7,71 (s, 1H, Triazol), 7,87 (d, 2H, ArOCF3), 8,07(s, 1H, Triazol), 8,24 (s, 1H, Oxazol).
  • Literaturverzeichnis
    • Baselga, J., und Hammond, L.A., Oncology 63 (Band 1) (2002) 6-16
    • Bastin, R.J. et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435,
    • Chan, A.C., und Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401 EP 1 270 571
    • Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Kap. 13
    • Ranson, M., und Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (Ergänzung 1) (2002) 17-24)
    • Wilks et al., Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2 WO 01/77107 WO 03/031442 WO 03/059907 WO 98/03505
    • Wright, C., et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121
    • Yarden, Y., und Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00430001
    wobei R1 -O-Alkyl; -S-Alkyl; -NH-Alkyl ist; wobei alle Alkylgruppen ggf. mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind; R2 Wasserstoff; oder Halogen ist; und R3 Wasserstoff ist; oder alternativ R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verknüpft sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit Halogen; und R3 Wasserstoff; oder Halogen ist; G Sauerstoff; oder Schwefel ist und R4 Wasserstoff; C1-C3-Alkyl; C1-C3-Alkoxy; oder Halogen ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 -O-CF3; -O-CHF2 oder -S-CF3 ist; R2, R3 und R4 alle Wasserstoff sind; und G Sauerstoff ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 2: 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol; 2-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-2H-[1,2,3]triazol; oder 4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazoliummethansulfonat; 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazolium-p-toluolsulfonat; oder 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazoliumchlorid; 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol; 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol.
  4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 -O-CF3; -O-CHF2 oder -S-CF3 ist; R2 Halogen ist; und R3 und R4 Wasserstoff sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  5. Verbindungen gemäß Anspruch 4: 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-Fluor-4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol; oder 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-Fluor-4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol.
  6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verknüpft sind, 2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxolyl bilden; R3 und R4 Wasserstoff sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6: 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol.
  8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verknüpft sind, 2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxolyl bilden; R3 Halogen ist; R4 Wasserstoff ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8: 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2,2,6-Trifluor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazol.
  10. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit Formel I-A;
    Figure 00460001
    Formel I-A, wobei R1 -O-Alkyl; -S-Alkyl; -NH-Alkyl ist; wobei alle Alkylgruppen ggf. mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind; R2 Wasserstoff; oder Halogen ist; und R3 Wasserstoff ist; oder alternativ R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verknüpft sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, ggf. einfach oder mehrfach substituiert mit Halogen; und R3 Wasserstoff; oder Halogen ist; G Sauerstoff; oder Schwefel ist und R4 Fluor; Methyl; oder Methoxy ist; und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  11. Verbindungen gemäß Anspruch 10: 1-[2-(2-Fluor-4-{2-[2-(E)-(4-difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(2-Methyl-4-{2-[2-(E)-(4-difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(2-Methoxy-4-{2-[2-(E)-(4-d ifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(2-Fluor-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(2-Methyl-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}- benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(2-Methoxy-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(2-Fluor-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(2-Methyl-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; oder 1-[2-(2-Methoxy-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-oxazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol.
  12. Verbindungen gemäß Anspruch 10, wobei R1 -O-Alkyl; -S-Alkyl ist; wobei alle Alkylgruppen ggf. mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sind; R2 Wasserstoff ist; und R3 Wasserstoff ist; oder alternativ R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verknüpft sind, 2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxolyl bilden; und R3 Wasserstoff ist; oder G Sauerstoff ist; R4 Wasserstoff; C1-C3-Alkyl; oder Fluor ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  13. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit Formel I-B,
    Figure 00480001
    Formel I-B, wobei R1 -O-CF3 oder -O-CHF2 ist; R2 Wasserstoff; oder Halogen ist; und R4 Wasserstoff; Methyl; Methoxy; oder Fluor ist; und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  14. Verbindungen gemäß Anspruch 13: 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)- ethyl]-1H-[1,2,3]triazol; 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(Fluoro-4-{2-(E)-(4-difluormthoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(2-Methyl-4-{2-[2-(E)-(4-difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(2-Methoxy-4-{2-[2-(E)-(4-difluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}- benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(2-Fluor-4-[2-[2-(E)-(4-trifluotmethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}- benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(2-Methyl-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; 1-[2-(2-Methoxy-4-{2-[2-(E)-(4-trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol; oder 4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]-triazol.
  15. Verbindungen gemäß Anspruch 13: 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazoliummethansulfonat; 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazolium-p-toluolsulfonat; oder 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-Trifluotmethoxy-phenyl)-vinyl]-thiazol-4-ylmethoxy}-benzyloxy)-ethyl]-1H-[1,2,3]triazoliumchlorid.
  16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei (a) die Verbindung der Formel (V)
    Figure 00500001
    Formel (V) wobei R4 die angegebene Bedeutung aufweist; mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00500002
    Formel (IV) umgesetzt wird, wobei R1, R2, R3 und G die angegebene Bedeutung aufweisen, um die entsprechende Verbindung gemäß Formel (I) zu ergeben; (b) die Verbindung gemäß Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird, und (c) falls erwünscht, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt wird.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen, wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmitteln.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 17 zur Hemmung von Tumorwachstum.
  19. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung entsprechender Medikamente zur Behandlung von Krebs.
  20. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung entsprechender Medikamente zur Hemmung von Tumorwachstum.
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US8742097B2 (en) * 2010-11-09 2014-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Triazole compounds I
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PE20011178A1 (es) * 2000-04-07 2001-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos heterociclicos y su produccion
WO2003031442A1 (fr) 2001-10-05 2003-04-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycliques, derives oxazole, procede permettant de les presenter et leur utilisation
AU2003203170A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds, process for preparation of the same and use thereof
JP2003277379A (ja) * 2002-01-17 2003-10-02 Takeda Chem Ind Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法および用途
TW200531688A (en) * 2004-03-05 2005-10-01 Hoffmann La Roche Novel pentafluorosulfanyl compounds, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7163953B2 (en) * 2004-05-25 2007-01-16 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylether derivatives

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