ES2289699T3 - Derivados del eter, su elaboracion y utilizacion como agentes farmaceuticos. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de fórmula (I) en los que R1 es -O-alquil; -S-alquil; -NH-alquil; fórmula I, con todos los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de halógeno; R2 es hidrógeno; o halógeno; y R3 es hidrógeno; o alternativamente R1 y R2 junto a los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido una o varias veces con halógenos; y R3 es hidrógeno; o halógeno; G es oxígeno; o azufre y R4 es hidrógeno; alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3; o halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados del éter, su elaboración y utilización
como agentes farmacéuticos.
La presente invención está relacionada con
nuevos derivados del éter, con un proceso para su elaboración, las
composiciones farmacéuticas que los contienen y su elaboración así
como la utilización de estos compuestos como agentes
farmacéuticamente activos.
Las proteínas tirosin quinasas (PTK) catalizan
la fosforilación de los residuos tirosil en varias proteínas
involucradas en la regulación del crecimiento y diferenciación
celulares (Wilks et al., Progress in Growth Factor Research
97 (1990) 2; Chan, A.C., y Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996)
394-401). Estas PTK pueden dividirse en tirosin
quinasas receptores (por ejemplo EGFR/HER-1,
c-erB2/HER-2, c-met,
PDGFr, FGFr) y tirosin quinasas no receptores (por ejemplo src,
lck). Se sabe que muchos oncogenes codifican proteínas que son
tirosin quinasas aberrantes que son capaces de provocar la
transformación celular (Yarden, Y., y Ullrich, A., Annu. Rev.
Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al.,
Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Cap. 13). También la
sobre-expresión de una tirosin quinasa
proto-oncogénica normal puede resultar en desórdenes
proliferativos.
Se conoce que las tirosin quinasas receptores de
la familia HER como HER-2 y EGFR
(HER-1) se expresan de forma aberrante
frecuentemente en tumores humanos comunes como el cáncer de mama,
cáncer gastrointestinal como el de colon, rectal o cáncer de
estómago, leucemia y cáncer ovárico, bronquial y pancreático. Los
elevados niveles de estos receptores se correlacionan con un mal
pronóstico y poca respuesta al tratamiento (Wright, C., et
al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121).
De acuerdo con esto, se ha observado que los
inhibidores de las tirosin quinasas receptores son útiles como
inhibidores selectivos del crecimiento de las células tumorales de
mamíferos. Por lo tanto, varios compuestos de moléculas pequeñas
así como anticuerpos monoclonales están en ensayos clínicos para el
tratamiento de varios tipos de cáncer (Baselga, J., y Hammond,
L.A., Oncology 63 (Supl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M.,
y Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (supl. 1) (2002)
17-24).
Algunos oxazoles sustituidos son conocidos en la
materia. Las patentes WO 98/03505, PE 1270571, WO 01/77107, WO
03/031442 y WO 03/059907 describen compuestos heterocíclicos
relacionados como inhibidores de la tirosin quinasa.
Sin embargo permanece la necesidad de nuevos
compuestos con propiedades terapéuticas mejoradas, como una
actividad potenciada, toxicidad reducida, mayor solubilidad y un
perfil farmacinético mejorado, por nombrar sólo algunas.
La presente invención está relacionada con
compuestos de fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- R_{1} es
- -O-alquilo;
- \quad
- -S-alquilo;
- \quad
- -NH-alquilo;
con todos los grupos alquilo opcionalmente
sustituidos con uno o varios átomos de halógeno;
- R_{2} es
- hidrógeno; o
- \quad
- halógeno; y
- R_{3} es
- hidrógeno; o alternativamente
R_{1} y R_{2} junto a los átomos de carbono
a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6
miembros, que está opcionalmente sustituido una o varias veces con
halógenos; y
- R_{3} es
- hidrógeno; o
- \quad
- halógeno;
- G es
- oxígeno; o
- \quad
- azufre y
- R_{4} es
- hidrógeno;
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{3}; o
- \quad
- halógeno; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Los compuestos de la presente invención muestran
actividad como inhibidores de la vía de señalización de HER y por
lo tanto poseen actividad antiproliferativa. Son objeto de la
presente invención los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables, formas enantioméricas,
diastereoisómeros y racematos, la preparación de los compuestos
anteriormente mencionados, los medicamentos que los contienen y su
elaboración así como la utilización de los compuestos anteriormente
mencionados en el control o prevención de enfermedades,
especialmente de enfermedades y desórdenes como los anteriormente
mencionados o en la
\hbox{elaboración de los correspondientes
medicamentos.}
Como se utiliza aquí, el término "alquilo"
significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturado,
que contiene de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 2, átomos de carbono,
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, 2-butilo,
t-butilo. Dicho grupo alquilo está opcionalmente
sustituido con uno o varios átomos de halógeno, preferiblemente
flúor. Son ejemplos difluorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, perfluoretilo y
similares.
El término "halógeno" como se utiliza aquí
indica flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor.
Un "anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros"
como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo saturado o no
saturado, monocíclico con 5 o 6 átomos en el anillo de los que 1 o 2
átomos están sustituidos por heteroátomos seleccionados de entre S,
N o O, preferiblemente de entre N u O, y el resto de átomos de
carbono, cuando sea posible, están opcionalmente sustituidos una o
varias veces con halógeno, preferiblemente flúor. Preferiblemente,
dicho "anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros" está formado por
R_{1} y R_{2}, que están localizados sobre dos átomos de
carbono adyacentes del anillo fenilo al que están unidos. Ejemplos
de un "anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros", que incluye el
anillo fenilo al que está unido, son benzo[1,3]dioxol,
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol,
1H-benzimidazol,
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina,
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
y similares.
Como se utiliza aquí, cuando se refiere a las
tirosin quinasas receptor de la familia HER como
HER-2 y EGFR (HER-1), el acrónimo
"HER" se refiere al receptor epidérmico humano y el acrónimo
"EGFR" se refiere al receptor del factor de crecimiento
epidérmico.
Como se utiliza aquí en relación a la
espectrometría de masas (EM), el término "ESI+", se refiere al
modo de ionización por electropulverización positiva y el término
"API+" y "API-" se refiere al modo de ionización de
presión atmosférica positiva y negativa.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden existir en forma de sus sales farmacéuticamente
aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a las sales de adición ácida convencionales o las sales de
adición básica convencionales que retienen la efectividad y
propiedades biológicas de los compuestos de fórmula I, y están
formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados no
tóxicos. Muestras de sales de adición ácida incluyen aquellas
derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico,
ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos
orgánicos como el ácido p-toluenosulfónico, ácido
naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido
metanosulfónico y similares. La modificación química de un compuesto
farmacéutico (es decir un fármaco) en una sal es una técnica bien
conocida por los químicos farmacéuticos para obtener una estabilidad
física y química, higroscopicidad, fluidez y solubilidad mejoradas
de los compuestos. Véase, por ejemplo, Bastin, R.J. et al,
Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435.
Son preferibles las sales farmacéuticamente
aceptables que están formadas con ácido
p-toluenesulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido metanesulfónico y ácido clorhídrico.
Los sustituyentes preferidos en R_{1} son
metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y
trifluorometilsulfanilo.
Cuando "R_{1} y R_{2} junto con los átomos
de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico
de 5 o 6 miembros", el resultante anillo bicíclico, que incluye
la porción fenilo a la que R_{1} y R_{2} están unidos es
preferiblemente
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo.
Una realización preferible son los compuestos de
fórmula I, en los que G es oxígeno y el resto de sustituyentes
poseen el significado dado anteriormente.
Otra realización preferible son los compuestos
de fórmula I, en los que G es azufre y el resto de sustituyentes
poseen el significado dado anteriormente.
Otra realización preferible de la invención son
los compuestos de fórmula I, en la que
R_{1} es -O-CF_{3};
-O-CHF_{2} o -S-CF_{3};
R_{2}, R_{3} y R_{4} son todos hidrógeno;
y
G es oxígeno; y
las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
Tales compuestos son por ejemplo:
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
2-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-2H-[1,2,3]triazol;
o
4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol.
Tales sales farmacéuticamente aceptables son por
ejemplo:
metanosulfonato de
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-
[1,2,3]triazolio;
[1,2,3]triazolio;
p-toluenosulfonato de
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-
[1,2,3]-triazolio; o
[1,2,3]-triazolio; o
cloruro de
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazolio.
Una realización preferible de la presente
invención es el compuesto:
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol.
Otra realización preferible de la presente
invención es el compuesto:
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol.
Otra realización de la presente invención son
los compuestos de la fórmula I, en la que
R_{1} es -O-CF_{3};
-O-CHF_{2} o -S-CF_{3};
R_{2} es halógeno; y
R_{3} y R_{4} son hidrógeno; y
las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
Tales compuestos son por ejemplo:
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
o
o
\newpage
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-fluoro-4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-
triazol.
triazol.
Otra realización de la invención son los
compuestos de fórmula I, en los que
R_{1} y R_{2} junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo;
R_{3} y R_{4} son hidrógeno; y
las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
Tal compuesto es por ejemplo:
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-tria-
zol.
zol.
Otra realización de la presente invención son
los compuestos de fórmula I, en los que
R_{1} y R_{2} junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo;
R_{3} es halógeno;
R_{4} es hidrógeno; y
las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
Tal compuesto es por ejemplo:
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2,2,6-trifluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-
triazol.
triazol.
Otra realización de la invención son los
compuestos de fórmula I-A,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- R_{1} es
- -O-alquilo;
- \quad
- -S-alquilo;
- \quad
- -NH-alquilo;
con todos los grupos alquilo opcionalmente
sustituidos con uno o varios átomos de halógeno;
- R_{2} es
- hidrógeno; o
- \quad
- halógeno; y
- R_{3} es
- hidrógeno; o alternativamente
R_{1} y R_{2} junto a los átomos de carbono
a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6
miembros, que está opcionalmente sustituido una o varias veces con
halógenos; y
- R_{3} es
- hidrógeno; o
- \quad
- halógeno;
- G es
- oxígeno; o
- \quad
- azufre y
- R_{4} es
- flúor;
- \quad
- metil; o
- \quad
- metoxi; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Tales compuestos son por ejemplo:
1-[2-(2-fluoro-4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metil-4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metoxi-4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-fluoro-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metil-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metoxi-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-fluoro-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-
triazol;
triazol;
1-[2-(2-metil-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]1H-[1,2,3]-triazol;
o
1-[2-(2-metoxi-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-
triazol.
triazol.
Otra realización de la invención son los
compuestos de acuerdo con la fórmula I-A, en los
que
- R_{1} es
- -O-alquilo;
- \quad
- -S-alquilo;
con todos los grupos alquilo opcionalmente
sustituidos con uno o varios átomos de flúor;
- R_{2} es
- hidrógeno; y
- R_{3} es
- hidrógeno; o alternativamente
R_{1} y R_{2} junto a los átomos de carbono
a los que están unidos forman
2,2-difluoro-benzo[1,3]-dioxolilo;
y
- R_{3} es
- hidrógeno; o
- G es
- oxígeno;
- R_{4} es
- hidrógeno;
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{3}; o
- \quad
- flúor; y
las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\newpage
Otra realización de la invención son los
compuestos de fórmula I-B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- R_{1} es
- -O-CF_{3} o -O-CHF_{2};
- R_{2} es
- hidrógeno; o
- \quad
- halógeno; y
- R4 es
- hidrógeno; metilo; metoxi; o flúor; y
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Tales compuestos son por ejemplo:
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-triffuorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol;
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-fluoro-4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metil-4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metoxi-4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-fluoro-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metil-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metoxi-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
o
o
4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol.
Otra realización son las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I-B:
metanosulfonato de
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]1H-[1,2,
3]triazolio;
3]triazolio;
p-toluenosulfonato de
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,
2,3] triazolio; o
2,3] triazolio; o
cloruro de
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazolio.
Otra realización de la invención es un proceso
para la elaboración de los compuestos de fórmula (I),
en los que
\newpage
(a) el compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{4} tiene el
significado dado, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{1}, R_{2},
R_{3} y G tienen el significado dado, para dar lugar al respectivo
compuesto de fórmula
(I);
(b) dicho compuesto de fórmula (I) se aísla de
la mezcla de reacción, y
(c) si se desea, se convierte en una sal
farmacéuticamente aceptable.
Los derivados del éter de fórmula general (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede prepararse
mediante cualquier proceso que pueda aplicarse en la preparación de
compuestos químicamente relacionados conocido por un experto en la
materia. Tales procesos, si se utilizan para preparar los derivados
del éter de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, se proporcionan como una característica más de la
invención y se ilustran mediante los siguientes ejemplos
representativos del esquema 1, en el que, a no ser que se indique
de otro modo, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y G tienen el
significado dado aquí anteriormente. Los materiales de partida
necesarios pueden obtenerse mediante los procedimientos estándar de
la química orgánica. La preparación de tales materiales de partida
se describe en los ejemplos adjuntos no limitantes.
Alternativamente materiales de partida necesarios pueden obtenerse
mediante procedimientos análogos a los que se ilustran que están
dentro de las prácticas ordinarias de un químico orgánico.
\newpage
Esquema
I
Un método preferible para la síntesis de los
compuestos de la presente invención se describe en el esquema 1, y
se inicia a partir de los benzaldehidos correspondientes (Ia). El
primer paso de la secuencia de reacción es una condensación
Knoevenagel con ácido malónico y una descarboxilación concomitante,
dando lugar a ácidos acrílicos de fórmula (II). La reacción se
lleva a cabo típicamente en solventes como la piridina,
N-metilpirrolidinona (NMP), acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida (DMF) y mezclas de los mismos a
temperaturas de hasta 140ºC. Normalmente las bases que se utilizan
son piperidina, trietilamina y diisopropilamina.
Los ácidos acrílicos de fórmula (II) obtenidos
se convierten en sus correspondientes amidas de fórmula (III)
mediante métodos estándar para el experto en la materia, por ejemplo
mediante la activación del grupo carboxílico en (II) con cloruro de
oxalilo en solventes como el tetrahidrofurano (THF), diclorometano,
DMF y mezclas de los mismos a temperaturas que varían de -30ºC a
40ºC. La adición de amonio da lugar a dichas amidas de fórmula
(III).
Para obtener los compuestos de fórmula (I) en
los que "G" es azufre, las carboxamidas de fórmula (III) han
de convertirse en las correspondientes tioamidas de fórmula (IIIa),
por ejemplo mediante la reacción con pentasulfuro fosfórico en un
solvente como THF o dioxano, preferiblemente a temperatura de
reflujo. Por el otro lado, para obtener los compuestos de fórmula
(I) en los que "G" es oxígeno, este paso de reacción se evita y
los compuestos de fórmula (III) se hacen reaccionar inmediatamente
con
1,3-dicloro-propan-2-ona
para dar lugar a los correspondientes cloruros de fórmula (IV).
Los cloruros de fórmula (IV) pueden sintetizarse
mediante un método comúnmente conocido o una modificación del
mismo. Las amidas de fórmula (III) o (IIIa) y
1,3-dicloroacetona se someten a una secuencia de
condensación/deshidratación que da lugar a los compuestos de fórmula
(IV). Los solventes típicos en las reacciones de este tipo son el
tolueno, xileno, benceno, acetona y cloroformo. Si se desea, la
reacción puede realizarse en condiciones libres de solventes. Las
temperaturas de reacción pueden variar de 50ºC a 150ºC, y las
tioamidas de fórmula (IIIa) son más reactivas que las amidas de
fórmula (III).
Los derivados del éter de fórmula (I) pueden
obtenerse mediante reacciones bien conocidas por los expertos en la
materia, por ejemplo mediante alquilación de compuestos de fórmula
(V) con compuestos de fórmula (IV) de acuerdo con el esquema 1.
Normalmente la alquilación se realiza en presencia de yoduro
potásico o yoduro sódico en solventes como metanol, etanol e
isopropanol. Las bases típicas para esta reacción son el metilato
sódico, hidruro sódico o diisopropilamida de litio. Las temperaturas
de reacción pueden variar de 50ºC a 150ºC.
Los compuestos fenólicos de fórmula (V) pueden
prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un
compuesto de fórmula (VII)
en los que "A" indica un grupo
protector adecuado como se define a continuación, R_{4} tiene el
significado dado aquí anteriormente, y uno de entre X e Y indica un
grupo hidroxi mientras que el otro indica un grupo saliente
adecuado E como se define a continuación, y la subsiguiente
eliminación del grupo protector
A.
Las reacciones de los compuestos de fórmula (VI)
con compuestos de fórmula (VII) son bien conocidas en la materia.
Normalmente, tal reacción de alquilación puede realizarse en
solventes como DMF, metanol, etanol e isopropanol. Las bases
típicas par esta reacción son los carbonatos alcalinos, metilato
sódico, hidruro sódico o diisopropilamida de litio. Las
temperaturas de reacción pueden variar de 20ºC a 150ºC. Otros
procedimientos preferibles de alquilación utilizan carbonatos
alcalinos como bases en solventes como las cetonas, por ejemplo
carbonato de cesio en butanona a temperatura de reflujo, o hidruro
sódico en DMF a temperatura ambiente. Los grupos salientes
adecuados "E" son aquellos normalmente utilizados en las
reacciones de alquilación y son bien conocidos para el experto.
Ejemplos de tales grupos salientes son, entre otros, los aniones de
halógenos, especialmente yoduro, bromuro o cloruro,
p-toluenosulfonato (tosilato), metanosulfonato (mesilato),
trifluorometansulfonato (triflato) o el grupo azida.
Un grupo protector "A" como se menciona
aquí es preferiblemente, pero no se limita a
terc-butoxicarbonilo (boc),
propen-3-ilo (alilo), trifenilmetilo
(tritilo) y grupos sililo, por ejemplo
terc-butil-dimetil-sililo
y triisopropil-sililo.
La eliminación de un grupo protector en un
heteroátomo depende de la naturaleza de tal grupo. Ejemplos típicos
son la eliminación de un grupo tritilo en condiciones acídicas, por
ejemplo con ácido fórmico acuoso en THF bajo reflujo o la
eliminación de un grupo terc-butoxicarbonilo con
ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente o la
eliminación de un grupo sililo sustituido con fluoruro de
tetrabutilamonio en THF acuoso a temperatura ambiente. Un grupo
alilo puede eliminarse fácilmente mediante el tratamiento del
sustrato con cantidades catalíticas de un complejo de paladio, por
ejemplo Pd(PPh3)4 en diclorometano en presencia de un
aceptor de alilo como el ácido
1,3-dimetilbarbitúrico.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener
uno o varios centros quirales y por lo tanto pueden estar presentes
en forma racémica o en una forma ópticamente activa. Los racematos
pueden separarse, de acuerdo con métodos conocidos, en los
enantiómeros. Por ejemplo, las sales diastereoméricas que pueden
separarse mediante cristalización se forman a partir de las mezclas
racémicas mediante la reacción con un ácido ópticamente activo como
por ejemplo el ácido D- o L-tartárico, ácido
mandélico, ácido málico, ácido láctico o ácido canforsulfónico.
Alternativamente también puede conseguirse la separación de los
enantiómeros mediante la utilización de cromatografía sobre las
fases de HPLC quirales que están comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables poseen valiosas propiedades
farmacológicas. Se ha descubierto que dichos compuestos inhiben la
vía de señalización de HER y muestran actividad
anti-proliferativa. En consecuencia los compuestos
de la presente invención son útiles en la terapia y/o prevención de
enfermedades con sobre-expresión conocida de las
tirosin quinasas receptores de la familia HER como
HER-2 y EGFR (HER-1), especialmente
en la terapia y/o prevención de enfermedades mencionadas
anteriormente. La actividad de los presentes compuestos como
inhibidores de la vía de señalización de HER se demuestra mediante
el siguiente ensayo biológico:
Se plaquearon 2x10^{5} células
Calu-3 (ATTC HTB-55) por pocillo en
una placa de 12 pocillos. Tras 4 días las células se recogieron
durante 16 h en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM)/suero
fetal bovino al 0,5% (SFB)/glutamina al 1%. Durante este periodo de
16 h las células se incubaron con una solución del compuesto de
prueba en dimetilsulfóxido (DMSO), de forma que la concentración
final del compuesto es de 1 mM y el volumen final de DMSO es del
0,5%. Después las células se lisaron en tampón de lisis que contiene
Triton®X-100 al 1%, glicerol al 10%, ácido
etilenglicol-bis(2-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetraacético
(EGTA) 1 mM, MgCl_{2} 1,5 mM, NaCl 150 mM, tampón de ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
(HEPES) 50 mM pH 7,5, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM,
aprotinina 10 mg/mL (proteína que aparece de forma natural, y que se
obtiene y purifica a partir de pulmones de vaca) y Ortovanadato
(Na_{3}VO_{4}) 0,4 mM. Los lisados celulares se analizaron en
un gel de electroforesis de poliacrilamida en dodecil sulfato sódico
(SDS-PAGE) y tras la transferencia a una membrana
de nitrocelulosa se detectaron con un anticuerpo que reconoce
específicamente el pY 1248 en HER-2 (residuo
tirosina 1248 fosforilado del receptor epidérmico humano 2). Tras la
incubación con un anticuerpo anti-conejo acoplado a
POD (Peroxidasa disponible de Biorad, Munich, Alemania), la señal se
detectó mediante quimioluminiscencia (ECL, Amersham). La inhibición
de la fosforilación de HER-2 se calcula como un
porcentaje del control, que se trata sólo con DMSO. El porcentaje
de inhibición se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula:
Inhibición\
en\ %= 100 - (\text{señal de HER2 fosforilado de la muestra de
prueba} * \text{100/señal de HER2 fosforilado} \text{del
control con DMSO}).
Con todos los compuestos se detectó
una inhibición significativa de la fosforilación de HER2, que se
ejemplifica mediante los compuestos que se muestran en la Tabla 1.
Los compuestos de referencia utilizados aquí
son:
Compuesto de referencia 1:
1-[4-(4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilinetoxi}-fenil)-butil]-1H-[1,2,3]triazol
(Ejemplo 4, pág. 88, WO 01/77107).
Compuesto de referencia 2:
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benciloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol.
(Ejemplo 2, pág. 101, WO 03/059907).
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Para generar tumores primarios, se inyectaron
células de cáncer de pulmón de células grandes (CPCG) (por ejemplo
Calu-3 (ATTC HTB-55) o A549 (ATTC
CCL-185)) (4 - 5,0 x 10^{6} en un volumen de 100
ml) de forma subcutanea en el flanco izquierdo de ratones hembra
SCID beige (con Inmunodeficiencia Severa Combinada/beige disponibles
en Charles River, Sulzfeld, Alemania) o ratones BALB/c nude (BALB/c
mutantes espontáneos sin pelaje (homozigotos) disponibles en
Taconic Europe, Ry, Dinamarca). Las células se descongelan y se
hacen crecer in vitro antes de su utilización en el
experimento. Los ratones se asignan a los grupos de tratamiento
14-21 días tras la inyección de células. Para los
agrupamientos (n = 10-15 ratones por grupo), los
animales se aleatorizaron para obtener un volumen medio de los
tumores primarios similar, de ca. 100-150 mm^{3}
por grupo. Los compuestos de prueba se administraron por vía oral
una vez al día como una suspensión en gelatina al 7,5% NaCl 0,22%
con un volumen de administración de 10 ml/kg en base a los pesos
corporales reales. El tratamiento se inicia un día tras el análisis
del estadio, y se realiza hasta el día 20-50, el día
final del estudio. Los tumores primarios subcutáneos se miden dos
veces a la semana, iniciándose antes de la aleatorización, en dos
dimensiones (largo y ancho) utilizando un pie de rey electrónico.
El volumen del tumor primario se calcula utilizando la fórmula:
{}\hskip0,3cm V[mm^{3}] = (largo [mm] x ancho [mm] x
ancho [mm])/2. {}\hskip0,3cm Además, el peso corporal de todos los
animales se registró al menos dos veces a la semana. Finalmente, al
final del estudio los tumores se explantaron y se pesaron.
Los compuestos de acuerdo con esta invención y
sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como
medicamentos, por ejemplo en forma de composición farmacéutica. Las
composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por
ejemplo en forma de comprimidos, y blandas de gelatina, soluciones,
emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo,
realizarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de
supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de
soluciones para inyección.
Las composiciones farmacéuticas anteriormente
mencionadas pueden obtenerse mediante el procesado de los compuestos
de acuerdo con esta invención con transportadores farmacéuticamente
inertes, inorgánicos u orgánicos. Pueden utilizarse lactosa,
almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o
sus sales y similares, por ejemplo, como transportadores para los
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de
gelatina. Los transportadores adecuados para las cápsulas blandas de
gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos y similares. Sin
embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa a
menudo no son necesarios transportadores en el caso de las cápsulas
blandas de gelatina. Los transportadores adecuados para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles,
glicerol, aceite vegetal y similares. Los transportadores adecuados
para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y
líquidos y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden, además,
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsificantes, endulzantes, colorantes, aromatizantes,
sales para cambiar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Estas pueden contener también otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Las composiciones farmacéuticas preferibles
comprenden lo siguiente:
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1. Mezclar los componentes 1, 2, 3 y 4 y
granularlos con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50ºC.
3. Pasar los gránulos a través del equipamiento
de triturado adecuado.
4. Añadir el componente 5 y mezclar durante tres
minutos; comprimir en una prensa adecuada.
1. Mezclar los componentes 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 30 minutos.
2. Añadir los componentes 4 y 5 y mezclar
durante 3 minutos.
3. Rellenar una cápsula adecuada.
1. Pesar 4,0 g de cuentas de vidrio en el tubo
personalizado GL 25, 4 cm (las cuentas llenan la mitad del
tubo).
2. Añadir 50 mg de compuesto, dispersar con
espátula y vortear.
3. Añadir 2 ml de solución de gelatina (peso de
las cuentas: solución de gelatina = 2:1) y vortear.
4. Tapar y envolver en papel de aluminio para
proteger de la luz.
5. Preparar un contrapeso para el
triturador.
6. Tritura durante 4 horas, 20/s en un
triturador Retsch (para lagunas sustancias hasta 24 horas a
30/s).
7. Extraer la suspensión de las cuentas con dos
capas de filtro (100 mm) en un soporte para filtros, acoplado a un
recipiente vial mediante centrifugación a 400 g durante 2 min.
8. Pasar el extracto a una proveta.
9. Repetir el lavado con pequeños volúmenes
(aquí pasos de 1 ml) hasta que se alcanza el volumen final o el
extracto está claro.
10. Llegar a volumen final con gelatina y
homogenizar.
La preparación descrita anteriormente da lugar a
micro-suspensiones de los compuestos de fórmula
I-A con tamaños de partícula entre 1 y 10 mm. Las
suspensiones son adecuadas para aplicaciones orales y pueden
utilizarse en el ensayo in vivo descrito anteriormente.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos y un transportador terapéuticamente inerte también son un
objeto de la presente invención, como lo es un proceso para su
producción, que comprende obtener uno o más compuestos de la
presente invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables y, si
se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una
forma de administración galénica junto con uno o más transportadores
terapéuticamente inertes.
De acuerdo con la invención los compuestos de
fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son
útiles en el control o prevención de enfermedades. En base a su
inhibición de la vía de señalización de HER y su actividad
antiproliferativa, dichos compuestos son útiles para la prevención o
tratamiento de enfermedades y estados proliferativas como las
enfermedades inflamatorias, por ejemplo, la artritis reumatoide, y
en particular, enfermedades oncológicas como el cáncer en humanos o
animales lo que incluye, pero no se limita a, cáncer de mama,
leucemia, cáncer ovárico, cáncer bronquial o de pulmón, cáncer de
páncreas y cáncer gastrointestinal como el cáncer de colon, cáncer
rectal y cáncer de estómago y dichos compuestos también son útiles
para la producción de los correspondientes medicamentos. La
dosificación depende de varios factores como la vía de
administración, especie, edad y/o estado individual de salud.
Los siguientes ejemplos y referencias se
proporcionan para ayudar en la comprensión de la presente invención,
cuyo verdadero alcance de la cual se fija en las reivindicaciones
adjuntas. Se entenderá que pueden realizarse modificaciones en los
procedimientos fijados sin alejarse del espíritu de la
invención.
Ejemplo
1
Se añadieron 7,67 g (67,0 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo a 0ºC a una solución de 10,0 g (60,9 mmol) de
(4-aliloxifenil)-metanol y 9,34 ml
(67,0 mmol) de trietilamina en 35 ml de diclorometano y se agitó a
TA toda la noche. La mezcla se vertió en agua helada, se extrajo
con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Tras la eliminación de los solventes, el residuo
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo/n-heptano 1:5) para proporcionar 3,12 g (28%)
de un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 4,57(m, 2H,
OCH_{2}), 4,72(s, 2H, CH_{2}Cl), 5,26(d, 1H,
=CH_{2}), 5,39(d, 1H, =CH_{2}), 6,04 (m, 1H,
CH=CH_{2}), 6,95(d, 2H, 2'-/6'-H),
7,35(d, 2H, 3'-/5'-H).
Se añadieron 197 mg (8,21 mmol) de hidruro
sódico al 95% a -50ºC a una solución de 1,00 g (5,47 mmol) de
1-aliloxi-4-clorometil-benceno
y 619 mg (5,47 mmol) de
2-(1H-[1,2,3]-triazol-1-il)-etanol
en 9,0 ml de DMF. La mezcla se dejó calentar lentamente a TA, se
agitó toda la noche y se añadieron 10 ml de agua. El aceite formado
se recogió con 10 ml de diclorometano, la fase acuosa se extrajo
con 10 ml de diclorometano y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}.
Los solventes se eliminaron al vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo/heptano 1:1) para proporcionar 1,10 g (78%) de
aceite amarillo.
EM: M = 260,3 (API+), 258,3 (API-).
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 3,79(t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-triazol),
4,39(s, 2H, OCH_{2}Ph),
4,54-4,59(m, 4H,
OCH_{2}-vinilo, CH_{2}-triazol),
5,25(d, 1H, =CH_{2}), 5,38(d, 1H, =CH_{2}),
6,06(m, 1H, CH=CH_{2}), 6,89(d, 2H,
2'-/6'-H), 7,15(d, 2H,
3'-/5'-H), 7,16(s, 1H, triazol),
8,08(s, 1H, triazol).
Una solución de 500 mg (1,93 mmol) de
1-[2-(4-aliloxi-benciloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol
en 10 ml de diclorometano se añadieron a una solución de 904 mg
(5,79 mmol) de ácido 1,3-dimetilbarbitúrico y 58 mg
(0,05 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4} en 20 ml de
diclorometano y se agitó durante 4,5 h a 40ºC. La mezcla se extrajo
con 3 x 20 ml de solución sat. de NaHCO_{3} y 8 ml de agua y las
fases acuosas combinadas se reextrajeron con 2 x 10 ml de
diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron
sobre MgSO_{4}. Los solventes se eliminaron por destilación y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo) para proporcionar 248 mg (59%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 3,77(t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-triazol),
4,33(s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,56(t, 2H,
CH_{2}-triazol), 6,69 (d, 2H,
2'-/6'-H), 7,03(d, 2H,
3'-/5'-H), 7,11(s, 1H, triazol),
8,07(s, 1H, triazol), 9,37(s,1H, PhOH).
Una mezcla de 10,0 g (7,68 ml, 58,1 mmol) de
4-difluorometoxi-benzaldehído, 6,65
g (63,9 mmol) de ácido malónico, 0,21 g (2,50 mmol) de piperidina y
50 ml de piridina se mantuvieron a temperatura de reflujo hasta que
cesó el desarrollo de dióxido de carbono (3 h). Tras enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre 200 g
de hielo y 100 ml de HCl 6N. El precipitado se aisló, se lavó con
agua y se secó. Rendimiento: 8,8 g (71%) de 3-ácido
(4-difluorometoxi-fenil)-acrílico.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 6,51(d, 1H,
2-H), 7,21(d, 2H, 3'-/5'-H),
7,32(t, 1H, OCHF_{2}), 7,59(d, 1H,
3-H), 7,77(d, 2H, 2'-/6'-H),
12,4(br, 1H, COOH).
A una suspensión de 8,70 g (40,6 mmol) de ácido
3-(4-difluorometoxi-fenil)-acrílico
en 60,0 ml de tetrahidrofurano y 0,6 ml de
N,N-dimetilformamida, se le añadió por goteo una
solución de 5,14 ml (60,9 mmol) de cloruro de oxalilo en 10 ml de
tetrahidrofurano a 0ºC durante 10 min. La agitación continuó a
0-5ºC durante 30 min. y después 2 h a temperatura
ambiente. La solución resultante se enfrió a 0-5ºC
de nuevo y después se le añadió en 15 min. una solución de 150 ml
de amoníaco acuoso al 25%. El aceite de separación se recogió y se
agitó durante 30 min. con agua. La amida precipitada se recogió, se
lavó con agua y se secó a 40ºC al vacío. Rendimiento: 4,7 g (54%)
de
3-(4-Difluorometoxi-fenil)-acrilamida.
EM: M= 214,2 (API+).
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 6,57(d, 1H,
2-H), 7,10(br,1H, NH), 7,21(d, 2H,
3'-/5'-H), 7,29(t, 1H, CHF_{2}),
7,45(d, 1H, 3-H), 7,53(br, 1H, NH),
7,63(d, 2H, 2'-/6'-H).
4,50 g (21,1 mmol) de
3-(4-Difluorometoxi-fenil)-acrilamida,
3,20 g (25,2 mmol) de 1,3-dicloroacetona y 45 ml de
tolueno se mantuvieron a temperatura de reflujo durante 22 h con
eliminación continua de agua mediante el uso de una trampa
Dean-Stark. Tras la eliminación de los solventes al
vacío, el residuo se agitó con éter de dietilo, la precipitación
(algún resto del material de partida) se eliminó por aspiración y el
filtrado se evaporó hasta la sequedad. El residuo se extrajo tres
veces con heptano, las fracciones de heptano se evaporaron y el
residuo se secó al vacío. 1,0 g (16%) de
4-Clorometil-2-[2-(4-difluorometoxifenil)-
vinil]-oxazol.
EM: M = 286,2(API+)
^{1}H-RMN(400 MHz.
D_{6}-DMSO): \delta= 4,70(s, 2H,
CH_{2}Cl, 7,14(d, 1H, =CH), 7,22(d, 2H,
Ar-H), 7,31(t, 1H, OCHF_{2}),
7,54(d, 1H, =CH), 7,80(d, 2H, Ar-H),
8,17(s, 1H, oxazol).
Se añadieron 23 mg (0,91 mmol) de hidruro sódico
al 95% a una solución de 200 mg (0,91 mmol) de
4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenol
en 5,0 ml de DMF y se agitó durante 15 min. Se añadieron 260 mg
(0,91 mmol) de
4-clorometil-2-[2-(4-diffuorometoxifenil)-vinil]-oxazol
y la agitación continuó a TA durante 12 h. Tras la adición de 20 ml
de agua, el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua (2x
10 ml), metanol/agua 1:1 (2x 10 ml), una pequeña cantidad de éter de
dietilo, y se secó al vacío a 40ºC para proporcionar 256 mg (60%)
del producto como un polvo beige.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 3,80(t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-triazol),
4,40(s, 2H, OCH_{2}-Ph), 4,58(t,
2H, CH_{2}-triazol), 5,00 (s, 2H,
OCH_{2}-oxazol), 6,99(d, 2H,
Ar-H), 7,09-7,25(m, 5H,
Ar-H, vinilo-H) 7,14(d, 16,7
Hz, 1H, vinilo-H), 7,30 (t, 74,0 Hz, 1H,
OCF_{2}H), 7,53(d, 16,7 Hz, 1H, vinilo-H),
7,72(s, 1H, triazol), 7,79 (d, 2H,
Ar-OCHF_{2}), 8,16(s, 1H, triazol), 8,20
(s, 1H, oxazol).
Ejemplo
2
Una mezcla de 10,0 g (53,7 mmol) de
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído,
6,24 g (60,0 mmol) de ácido malónico, 0,46 g (5,40 mmol) de
piperidina y 40 ml de piridina se mantuvieron a temperatura de
reflujo hasta que cesó el desarrollo de dióxido de carbono (3 h).
Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
vertió sobre 100 g de hielo y 30 ml de HCl 6N. El precipitado se
aisló, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 8,60 g (70%) de
ácido
3-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acrílico.
A una suspensión de 8,00 g (35,1 mmol) de ácido
3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acrílico
en 40 ml de tetrahidrofurano y 0,4 ml de N,N-dimetil
formamida, se añadieron por goteo 3,86 ml (45,0 mmol) de cloruro de
oxalilo a 0ºC durante 10 min.
La agitación continuó a 0-5ºC
durante 30 min. y después 2 h a temperatura ambiente. La solución
resultante se enfrió a 0-5ºC de nuevo y después se
añadió durante 15 min. a 34 ml de una solución de amoníaco acuoso
al 25%. Tras agitar durante 30 min. la amida precipitada se recogió,
se lavó con agua y se secó a 40ºC al vacío. Se obtuvieron 7,20 g
(90%) de
3-(2,2-difluoro-benzo-[1,3]dioxol-5-il)-acrilamida.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 6,59(d, 1H,
2-H), 7,14(br, 1H, NH),
7,41-7,46(m, 3H,
3-H/7'-H/6'-H),
7,53(br, 1H, NH), 7,66(s,1H,
4'-H).
6,90 g (30,4 mmol) de
3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acrilamida,
4,76 g (37,5 mmol) de 1,3-dicloroacetona y 50 ml de
tolueno se mantuvieron a temperatura de reflujo durante 48 h con
eliminación contínua de agua mediante el uso de una trampa
Dean-Stark. Tras la eliminación de solventes al
vacío, el residuo se trató con 60 ml de una mezcla 1:1 de
agua/isopropanol. Tras la filtración, el precipitado se lavó primero
con isopropanol, después con heptano. El secado a 40ºC al vacío
proporcionó
4-clorometil-2-[2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol.
EM: M= 300,0 (API+).
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 4,70(s, 2H,
CH_{2}Cl), 7,20(d, 1H, 2-H), 7,45(d,
1H, 7'-H), 7,55(d, 1H,
3-H),), 7,56(d,1H, 6'-H),
7,92(s, 1H, 4'-H), 8,18(s, 1H,
oxazol).
Se añadieron 25 mg (1,00 mmol) de hidruro sódico
al 95% a una solución de 219 mg (1,00 mmol) de
4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propoxi)-fenol
en 5,0 ml de DMF y se agitó durante 15 min. Se añadieron 300 mg
(1,00 mmol) de
4-clorometil-2-[2-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol
y la agitación continuó a TA durante 12 h. Tras la adición de 20 ml
de agua, el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua (2x
10 ml), metanol/agua 1:1 (2x 10 ml), y una pequeña cantidad de éter
de dietilo, y se secó al vacío a 40ºC para proporcionar 351 mg
(73%) de un polvo beige.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 3,82(t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-triazol), 4,41 (s,
2H, OCH_{2}-Ph), 4,59(t, 2H,
CH_{2}-triazol), 5,02 (s, 2H,
OCH_{2}-oxazol), 7,00(d, 2H,
3'-/5'-H-Ar), 7,18(d, 2H,
2'-/6'-H-Ar) 7,20(d, 1H,
vinilo-H), 7,45(d, 1H, ArO_{2}CF_{2}),
7,51-7,60(m, 2H, vinilo-H,
ArO_{2}CF_{2}), 7,72(s, 1H, triazol), 7,92(d, 1H,
ArO_{2}CF_{2}), 8,08(s, 1H, triazol), 8,20(s, 1H,
oxazol).
Ejemplo
3
Una mezcla de 5,42 g (26,3 mmol) de
4-trifluorometilsulfanil-benzaldehído,
3,12 g (30,0 mmol) de ácido malónico, 0,26 g (3,0 mmol) de
piperidina y 12,0 ml piridina se mantuvieron a temperatura de
reflujo hasta que cesó el desarrollo de dióxido de carbono (5 h).
Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió
sobre 50 g de hielo y 15 ml HCl 6N. El precipitado se aisló, se
lavó con agua y se secó. Rendimiento: 5,90 g (90%)
3-(4-Trifluorometilsulfanil-fenil)-acrílico
ácido.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 6,65(d, 1H,
2-H), 7,63(d, 1H, 3-H),
7,74(d, 2H, 3'-/5'-H), 7,84(d, 2H,
2'-/6'-H), 12,7 (br,1H, COOH).
A una suspensión de 5,24 g (21,1 mmol) de ácido
3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-acrílico
en 30,0 ml de tetrahidrofurano y 0,3 ml de
N,N-dimetilformamida, se añadió una solución de 2,70 ml (32,0
mmol) de cloruro de oxalilo en 5,0 ml de tetrahidrofurano por goteo
a 0ºC durante 20 min. La agitación continuó a 0-5ºC
durante 30 min. y después 3 h a temperatura ambiente.
La solución resultante se enfrió a
0-5ºC de nuevo, y después se añadió en 15 min. a 100
ml de una solución al 25% de amoníaco acuoso. Tras la evaporación
del solvente orgánico, se añadieron 200 ml de agua y se enfrió la
solución. La amida precipitada se recogió, se lavó con agua y se
secó a 40ºC al vacío. Rendimiento: 4,62 g (89%) de
3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)-acrilamida.
EM: M = 248,2(API+)
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 6,72(d, 1H,
2-H), 7,21(br, 1H, NH), 7,46(d, 1H,
3-H), 7,62(br, 1H, NH), 7,73(dd,
4H,Ar-H).
4,45 g (18,0 mmol)
3-(4-Trifluorometilsulfanil-fenil)-acrilamida,
2,80 g (22,2 mmol) 1,3-dicloroacetona y 50,0 ml
tolueno se mantuvieron a temperatura de reflujo durante 40 h con
eliminación contínua de agua mediante el uso de una trampa
Dean-Stark. Tras la eliminación de los solventes al
vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1). Todas las
fracciones que contenían el producto, se concentraron a un volumen
de 10 ml y el material cristalizado se aisló mediante filtración,
se lavó con heptano frío y se secó. Rendimiento: 2,02 g (35%) de
4-clorometil-2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol.
EM: M = 320,1(API+)
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 4,71(s, 2H,
CH_{2}Cl), 7,30(d, 1H, =CH), 7,59(d, 1H, =CH),
7,74(d, 2H, Ar-H), 7,89(d, 2H,
Ar-H), 8,21(s, 1H, oxazol).
Se añadieron 25 mg (1,00 mmol) de hidruro sódico
al 95% a una solución de 219 mg (1,00 mmol) de
4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenol
en 5,0 ml DMF y se agitó durante 15 min. Se añadieron 304 mg (1,00
mmol) de
4-clorometil-2-[2-(4-trifluorometilsulfanilfenil)-vinil]-oxazol
y la agitación continuó a TA toda la noche. Tras la adición de 20
ml de agua, el precipitado resultante se lavó dos veces con 10 ml
de agua, 2 x 10 ml de metanol, éter de dietilo y se secó a 45ºC al
vacío. Rendimiento: 301 mg (60%) de un polvo beige pálido.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 3,80(t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-triazol),
4,40(s, 2H, OCH_{2}-Ph), 4,58(t,
2H, CH_{2}-triazol), 5,02 (s, 2H,
OCH_{2}-oxazol), 6,99(d, 2H,
3'-/5'-H-Ar), 7,18(d, 2H,
2'-/6'-H-Ar) 7,31(d, 1H,
vinilo-H), 7,58(d, 1H,
vinilo-H), 7,74 (d, 2H, ArSCF_{3}), 7,72(s,
1H, triazol), 7,74(d, 2H, ArSCF_{3}), 8,08(s, 1H,
triazol), 8,24(s, 1H, oxazol).
Ejemplo
4
Una mezcla de 5,00 g (3,80 ml, 26,3 mmol)
4-trifluorometoxi-benzaldehído, 3,10
g (30,0 mmol) ácido malónico, 0,26 g (3,0 mmol) piperidina y 15,0
ml de piridina se mantuvieron a temperatura de reflujo hasta que
cesó el desarrollo de dióxido de carbono (3 h). Tras enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre 50 g de
hielo y 15 ml de HCl 6N. El precipitado se aisló, se lavó con agua y
se secó. Rendimiento: 5,20 g (85%) de ácido
3-(4-trifluorometoxi-fenil)-acrílico.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 6,57(d, 1H,
2-H), 7,40(d, 2H, 3'-/5'-H),
7,62(d, 1H, 3-H), 7,84(d, 2H,
2'-/6'-H), 12,5 (br, 1H, COOH).
A una suspensión de 4,90 g (21,1 mmol) de ácido
3-(4-trifluorometoxi-fenil)-acrílico
en 30,0 ml de tetrahidrofurano y 0,3 ml de
N,N-dimetilformamida, se añadió por goteo una solución de
2,70 ml (32,0 mmol) de cloruro de oxalilo en 5,0 ml de
tetrahidrofurano a 0ºC durante 10 min. La agitación continuó a
0-5ºC durante 30 min. y después 2 h a temperatura
ambiente. La solución resultante se enfrió a 0-5ºC
de nuevo, y después se añadió en 15 min. a 75 ml de una solución al
25% de amoníaco acuoso.
Tras agitar durante 30 min. la amida precipitada
se recogió, se lavó con agua y se secó a 40ºC al vacío. 4,48 g
(92%)
3-(4-Trifluorometoxi-fenil)-acrilamida.
EM: M = 232,2(API+)
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 6,63(d, 1H,
2-H), 7,16(br, 1H, NH), 7,42(d, 2H,
3'-/5'-H), 7,45(d, 1H, 3-H),
7,58(br, 1H, NH), 7,70(d, 2H,
2'-/6'-H).
4,28 g (18,5 mmol) de
3-(4-trifluorometoxi-fenil)-acrilamida,
2,80 g (22,2 mmol) de 1,3-dicloroacetona y 30,0 ml
de tolueno se mantuvieron a temperatura de reflujo durante 16 h con
eliminación contínua de agua mediante el uso de una trampa
Dean-Stark.
Tras la eliminación de solventes al vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: heptano/acetato de etilo 20:1). Todas las fracciones que
contenían el producto se concentraron a un volumen de 10 ml y el
material cristalizado se aisló mediante filtración, se lavó con
heptano frío y se secó. 1,75 g (31%)
4-Clorometil-2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol.
EM: M = 304,2(API+)
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 4,71(s, 2H,
CH2Cl), 7,21(d, 1H, =CH), 7,40(d, 2H,
Ar-H), 7,58(d, 1H, =CH), 7,87(d,2H,
Ar-H), 8,19(s, 1H, oxazol).
Se añadieron 25 mg (1,00 mmol) de hidruro sódico
al 95% a una solución de 219 mg (1,00 mmol) de
4-(2-[1,2,3]triazol-1-
il-etoximetil)-fenol en 5,0 ml de
DMF y se agitó durante 15 min. Se añadieron 304 mg (1,00 mmol) de
4-clorometil-2-[2-(4-trifluorometoxifenil)-vinil]-oxazol
y la agitación continuó a TA toda la noche. Tras la adición de 20
ml de agua, el precipitado resultante se lavó dos veces con 10 ml
de agua, 2 x 10 ml de metanol, éter de dietilo y se secó a 45ºC al
vacío. Rendimiento: 352 mg (72%) de polvo incoloro.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 3,80(t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-triazol),
4,40(s, 2H, OCH_{2}-Ph), 4,58(t,
2H, CH_{2}-triazol), 5,01 (s, 2H,
OCH_{2}-oxazol), 6,99(d, 2H,
3'-/5'-H-Ar), 7,18(d, 2H,
2'-/6'-H-Ar) 7,21(d, 1H,
vinilo-H), 7,40(d, 2H, ArOCF_{3}), 7,57 (d,
1H, vinilo-H), 7,72(s, 1H, triazol),
7,87(d, 2H, ArOCF_{3}), 8,08(s, 1H, triazol),
8,22(s, 1H, oxazol).
Ejemplo
5
Se añadieron 207 mg (8,21 mmol) de hidruro
sódico al 95% a -50ºC a una solución de 1,00 g (5,47 mmol) de
1-aliloxi-4-clorometil-benceno
y 619 mg (5,47 mmol) de
2-(2H-[1,2,3]-triazol-2-il)-etanol
en 10,0 ml de DMF. La mezcla se dejó calentar lentamente a TA, se
agitó toda la noche y se añadieron 6 ml de agua. El aceite formado
se recogió con 10 ml de diclorometano, la fase acuosa se extrajo
con 10 ml de diclorometano y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}.
Los solventes se eliminaron al vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo/heptano 1:1) para proporcionar 992 mg (70%) de
aceite amarillo pálido.
EM: M = 282,3 (ESI+, M + Na+).
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 3,86(t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-triazol),
4,35(s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,54(d, 2H,
OCH_{2}-vinilo), 4,59 (t, 2H,
CH_{2}-triazol), 5,24(d, 1H, =CH_{2}),
5,37(d, 1H, =CH_{2}), 6,04(m, 1H,
CH=CH_{2}), 6,88(d, 2H, 2'-/6'-H),
7,12(d, 2H, 3'-/5'-H), 7,77(s, 2H,
triazol).
Se añadió una solución de 950 mg (3,66 mmol) de
2-[2-(4-aliloxi-benciloxi)-etil]-2H-[1,2,3]-triazol
en 20 ml diclorometano a una solución de 1,71 g (11,0 mmol) de
ácido 1,3-dimetilbarbitúrico y 104 mg (0,09 mmol) de
\hbox{Pd(PPh _{3} ) _{4} } en 40 ml de
diclorometano y se agitó durante 4,5 h a 40ºC. La mezcla se extrajo
con 3 x 40 ml de solución sat. de NaHCO_{3} y 15 ml de agua y las
fases acuosas combinadas se reextrajeron con 2 x 40 ml de
diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron
sobre MgSO_{4}. Los solventes se eliminaron por destilación y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo/n-heptano 2:1) para proporcionar
690 mg (86%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 3,84(t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-triazol),
4,29(s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,58(t, 2H,
CH_{2}-triazol), 6,68 (d, 2H,
2'-/6'-H), 7,01(d, 2H,
3'-/5'-H), 7,77(s, 2H, triazol),
9,35(s, 1H, PhOH).
Se añadieron 25 mg (1,0 mmol) de hidruro sódico
al 95% a una solución de 219 mg (1,00 mmol) de
4-(2-[1,2,3]triazol-2-
il-etoximetil)-fenol en 5,0 ml DMF y
se agitó durante 15 min. Se añadieron 304 mg (1,00 mmol) de
4-clorometil-2-[2-(4-trifluorometoxifenil)-vinil]-oxazol
y la agitación continuó a TA toda la noche. Tras la adición de 20
ml de agua, el precipitado resultante se lavó dos veces con 10 ml
de agua, 2 x 10 ml de metanol, éter de dietilo y se secó a 45ºC al
vacío. Rendimiento: 254 mg (52%) de polvo incoloro.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 3,87(t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-triazol),
4,36(s, 2H, OCH_{2}-Ph), 4,60(t,
2H, CH_{2}-triazol), 5,00 (s, 2H,
OCH_{2}-oxazol), 6,97(d, 2H,
3'-/5'-H-Ar), 7,14(d, 2H,
2'-/6'-H-Ar) 7,23(d, 1H,
vinilo-H), 7,40(d, 2H, ArOCF_{3}), 7,56 (d,
1H, vinilo-H), 7,70-7,86(m,
4H; 2H, triazol; 2H, ArOCF_{3}), 8,22(s, 1H, oxazol).
Ejemplo
6
Se agitó una mezcla de 60,0 g (274 mmol) de
3-(4-trifluorometoxi-fenil)-acrilamida
y 12,2 g (274 mmol) de pentasulfuro de fósforo en 2,0 l de dioxano
bajo reflujo durante 4 h. Tras la evaporación, el residuo se
disolvió a 60ºC en 100 ml de isopropanol y se añadieron 200 ml de
agua. El precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con
isopropanol/agua 1:2 y se seco a 40ºC al vacío para proporcionar
13,0 g (20%) de un producto de color amarillo.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 7,01(d, 1H,
vinilo-H), 7,41(d, 2H, Ar-H),
7,64(d, 1H, vinilo-H), 7,73(d, 2H,
Ar-H), 9,29 (s, br, 1H, NH), 9,60(s, br,
NH).
12,7 g (48,3 mmol) de
3-(4-trifluorometoxi-fenil)-acriltioamida,
18,4 g (145 mmol) de 1,3-dicloroacetona y 120 ml de
etanol se sometieron a reflujo durante 4 h. Tras la evaporación, el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo/isohexano 1:10) para proporcionar 2,40 g de
4-clorometil-2-[2-(4-trifluorometoxifenil)-vinil]-tiazol
como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 4,84(s, 2H,
CH_{2}Cl), 7,40(d, 2H, Ar-H),
7,54(s, 2H, vinilo-H), 7,75(s, 1H,
tiazol), 7,85 (d, 2H, Ar-H).
Se añadieron 182 mg (7,00 mmol) de hidruro
sódico al 95% a una solución de 1,50 g (7,00 mmol) de
4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenol
en 7,0 ml de DMF y se agitó durante 15 min. Se añadieron 2,06 g
(7,00 mmol) de
4-clorometil-2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol
y la agitación continuó a TA toda la noche. Tras la adición de 20
ml de agua, el precipitado resultante se lavó dos veces con 10 ml
de agua, después con n-heptano y finalmente con una
pequeña cantidad de éter de dietilo y se secó a 45ºC al vacío.
Rendimiento: 2,4 g.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 3,82(t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-triazol),
4,41(s, 2H, OCH_{2}-Ph), 4,58(t,
2H, CH_{2}-triazol), 5,18 (s, 2H,
OCH_{2}-tiazol), 7,00(d, 2H,
3'-/5'-H-Ar), 7,19(d, 2H,
2'-/6'-H-Ar) 7,37(d, 2H,
ArOCF_{3}), 7,51(m, 2H, vinilo-H), 7,66,
7,69(2x s, 2x 1H, tiazol, triazol), 7,82(d, 2H,
ArOCF_{3}), 8,04(s, 1H, triazol).
Ejemplo
7
31,7 g (229 mmol) de carbonato potásico y 9,51 g
(57,3 mmol) de yoduro potásico se añadieron a una solución de 15,6
g (115 mmol) de
4-hidroxi-2-metil-benzaldehído
y 55,4 g (458 mmol) de bromuro de alilo en 500 ml de
2-butanona y se agitó durante 16 h a 65ºC. Los
solventes se eliminaron por destilación y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se
separó y la solución acuosa se extrajo una vez con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron
para proporcionar 19,8 g (98%) de
4-aliloxi-2-metil-benzaldehído.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 2,59 (s, 3H, CH_{3}),
4,67 (d, 2H, OCH_{2}-vinilo), 5,29 (d, 1H,
=CH_{2}), 5,41 (d, 1H, =CH_{2}), 6,05 (m, 1H,
CH=CH_{2}), 6,96 (d, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H,
3-H), 7,77 (d, 1H, 6-H), 10,07 (s,
1H, CHO).
8,50 g (224 mmol) de hidruro de aluminio litio
se añadieron a 250 ml de THF y se agitó durante 20 min. Se añadió
por goteo una solución de 19,4 g (110 mmol) de
4-aliloxi-2-metilbenzaldehído
en 100 ml de THF y la agitación continuó durante 3 h.
La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se
hidrolizó cuidadosamente con 40 ml de una solución de cloruro de
amonio concentrado, se agitó durante 60 min. y se ajustó a pH = 5
con ácido clorhídrico conc.. Se eliminó por filtración un
precipitado de sal formado mediante, lavados con THF y se evaporaron
las soluciones orgánicas combinadas. La cromatografía del residuo
sobre sílice (n-heptano/acetato de etilo 1:3)
proporcionó 16,0 g (81%) de
(4-aliloxi-2-metil-fenil)-metanol
como un aceite ligeramente amarillo.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 2,23 (s, 3H, CH_{3}),
4,40 (s, 2H, CH_{2}OH), 4,52 (d, 2H,
OCH_{2}-vinilo), 4,88 (t, 1H, OH), 5,23 (d, 1H,
=CH_{2}), 5,37 (d, 1H, =CH_{2}), 6,03 (m,1H,
CH=CH_{2}), 6,72 (d, 1H, 5-H), 6,74 (s,
1H, 3-H), 7,20 (d,1H, 6-H).
Una solución de 16,0 g (89,6 mmol)
(4-aliloxi-2-metil-fenil)-metanol
en 270 ml de diclorometano y 1,5 ml de DMF se enfrió a 0ºC. Se
añadieron lentamente 7,80 ml (12,8 g, 108 mmol) de cloruro de
tionilo y después se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El
diclorometano se eliminó por destilación, se añadieron 300 ml de
tolueno y los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se
recogió en 200 ml de tolueno y se lavó con una solución de
carbonate sódico concentrado. La fase orgánica se secó y se evaporó
ara proporcionar 17,5 g (99%) de
1-aliloxi-4-clorometil-2-metil-benceno
como un aceite coloreado.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 2,34 (s, 3H, CH_{3}),
4,74 (d, 2H, OCH_{2}-vinilo), 4,55 (s, 2H,
CH_{2}Cl), 5,25 (d, 1H, =CH_{2}), 5,38 (d, 1H, =CH_{2}), 6,02
(m, 1H, CH=CH_{2}), 6,75 (d, 1H, 5-H), 6,82 (s,
1H, 3-H), 7,29 (d, 1H, 6-H).
Se añadieron 1,122 g (46,7 mmol) de hidruro
sódico al 95% a -50ºC a una solución de 5,630 g (31,2 mmol) de
1-aliloxi-4-clorometil-2-metil-benceno
y 3,525 g (31,2 mmol) de
2-(1H-[1,2,3]-triazol-1-il)-etanol
en DMF. La mezcla se dejó calentar lentamente a TA, se agitó
durante 5 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó por destilación
bajo presión reducida para proporcionar 7,30 g (86%) de
1-[2-(4-aliloxi-2-metil-benciloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol
como un aceite amarillo que se utilizó sin una posterior
purificación.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 2,10 (s, 3H, CH3), 3,80
(t, 2H, CH2), 4,38 (s, 2H, CH_{2}), 4,52 (d, 2H,
OCH_{2}-vinilo), 4,57 (t, 2H, CH2), 5,23
(d, 1H, =CH_{2}), 5,37 (d, 1H, =CH_{2}), 6,02 (m, 1H,
CH=CH_{2}), 6,69 (d, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H,
3-H), 7,10 (d, 1H, 6-H), 7,71 (s,
1H), 8,06 (s, 1H).
Una solución de 7,30 g (26,7 mmol) de
1-[2-(4-aliloxi-2-metil-benciloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol
en 100 ml de diclorometano se añadieron a una solución de 13,02 g
(83,4 mmol) de ácido 1,3-dimetilbarbitúrico y 959
mg (0,8 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4} en 30 ml de
diclorometano y se agitó toda la noche a 40ºC. La mezcla se extrajo
con solución de 3 x NaHCO_{3}. Las fases acuosas combinadas se
extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Los solventes se eliminaron por
destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1/1 a 0/1) para
proporcionar para proporcionar 3,30 g (53%) de
3-metil-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenol
como un sólido amarillo que se funde a 92-93ºC.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 2,05 (s, 3H, CH_{3}),
3,79 (t, 2H, CH_{2}), 4,33 (s, 2H, CH_{2}), 4,56 (t, 2H,
CH_{2}), 6,50 (dd, 1H, 5-H), 6,55 (d, 1H,
3-H), 6,98 (d, 1H, 6-H), 7,70 (s,
1H), 8,05 (s, 1H), 9,25 (s, 1H, OH).
Una mezcla de 201 mg (0,86 mmol) de
3-metil-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenol
y 169 mg (0,52 mmol) de carbonato de cesio en 10 ml de
2-butanona se agitó a 60ºC durante 30 minutos,
después se añadieron 246 mg (0,86 mmol) de
4-clorometil-2-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol
y 143 mg (0,86 mmol) de yoduro potásico y la agitación continuó
toda la noche. Tras la evaporación, el residuo se mezcló con NaOH
acuoso (1N) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
combinados se secaron, se evaporaron y el producto se purificó
sobre sílice (acetato de etilo) para proporcionar 242 mg (59%) de
1-[2-(4-{2-[2-(4-Difluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-2-metil-benciloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol
como un sólido blanco que se funde a 119-120ºC
EM: M = 483,5 (ES+)
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 2,12 (s, 3H, CH_{3}),
3,81 (t, 2H, CH_{2}), 4,40 (s, 2H, CH_{2}), 4,58 (t, 2H,
CH_{2}), 4,98 (s, 2H, CH_{2}), 6,80 (dd, 1H), 6,84(d,
1H), 7,13(d, 1H), 7,14 (d, 16,7 Hz, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,31
(t, 74,5 Hz, 1H, CHF_{2}), 7,53 (d, 16,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H),
7,79 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
Ejemplo
8
1-[2-(2-Metil-4-{2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benciloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol
Una mezcla de 201 mg (0,86 mmol) de
3-metil-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenol
y 169 mg (0,52 mmol) de carbonato de cesio en 10 ml de
2-butanona se agitó a 60ºC durante 30 minutos,
después se añadieron 275 mg (0,86 mmol) de
4-clorometil-2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol
y 143 mg (0,86 mmol) de yoduro potásico y la agitación continuó
toda la noche. Tras la evaporación, el residuo se mezcló con NaOH
acuoso (1N) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
combinados se secaron, evaporaron y el producto se purificó sobre
sílice (acetato de etilo) para proporcionar 280 mg (63%) del
producto del título como un sólido blanco que se funde a 102ºC
EM: M = 517,3 (ES+)
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 2,13 (s, 3H, CH_{3}),
3,82 (t, 2H, CH_{2}), 4,40 (s, 2H, CH_{2}), 4,58 (t, 2H,
CH_{2}), 5,00 (s, 2H, CH_{2}), 6,75-6,88 (m,
2H), 7,13(d, 1H), 7,33 (d, 16,2 Hz, 1H), 7,60 (d, 16,7 Hz,
1H), 7,67-7,79 (m, 3H), 7,86 (d, 2H), 8,07 (s, 1H),
8,23 (s, 1H).
Ejemplo
9
Una mezcla de 201 mg (0,86 mmol) de
3-metil-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoximetil)-fenol
y 169 mg (0,52 mmol) de carbonato de cesio en 10 ml de
2-butanona se agitó a 60ºC durante 30 minutos,
después se añadieron 261 mg (0,86 mmol) de
4-clorometil-2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol
y 143 mg (0,86 mmol) de yoduro potásico y la agitación continuó
toda la noche. Tras la evaporación, el residuo se mezcló con NaOH
acuoso (1N) y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos combinados se secaron, evaporaron
y el producto se purificó sobre sílice (acetato de etilo) para
proporcionar 208 mg (49%) del producto del título como un sólido
blanco que se funde a 84-85ºC.
EM: M = 501,6 (ES+)
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 2,12 (s, 3H, CH_{3}),
3,82 (t, 2H, CH_{2}), 4,40 (s, 2H, CH_{2}), 4,58 (t, 2H,
CH_{2}), 4,99 (s, 2H, CH_{2}), 6,80 (d, 1H), 6,84 (s, 1H),
7,13(d, 1H), 7,21 (d, 16,7 Hz, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,57 (d,
16,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (d, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,21 (s,
1H).
Ejemplo
10
Se añadieron 11,9 g (85,8 mmol) de carbonato
potásico y 0,357 g (2,15 mmol) de yoduro potásico a una solución de
6,10 g (42,9 mmol) de
2-fluoro-4-hidroximetilfenol
y 20,8 g (172 mmol) de bromuro de alilo en 250 ml de
2-butanona y se agitó durante 32 h a 65ºC. Los
solventes se eliminaron por destilación y el residuo se distribuyó
entre acetato de etilo e hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se
separó, secó y evaporó para proporcionar 4,27 g (55%) de
(4-aliloxi-2-fluoro-fenil)-metanol.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 1,70(t, 1H, OH), 4,52(d,
2H, OCH_{2}-vinilo), 4,67(d, 2H,
CH_{2}OH), 5,31(d, 1H, =CH_{2}), 5,41 (d, 1H,
=CH_{2}), 6,02(m, 1H, CH=CH_{2}), 6,63(d,
1H, 3-H), 6,70(d, 1H, 5-H),
7,29(d, 1H, 6-H).
Una solución de 4,20 g (23,1 mmol) de
(4-aliloxi-2-fluoro-fenil)-metanol
en 80 ml de dicloro-metano y 0,5 ml de DMF se
enfrió a 0ºC. Se añadieron lentamente 2,17 ml (3,57 g, 30,0 mmol) de
cloruro de tionilo y después se agitó durante 1 h a temperatura
ambiente. El diclorometano se eliminó por destilación. El residuo se
recogió en 100 ml de acetato de etilo y se lavó con una solución de
carbonato sódico concentrado. La fase orgánica se secó y se evaporó
para proporcionar 4,47 g (97%) de
1-aliloxi-3-fluoro-4-clorometilbenceno
como un aceite coloreado.
^{1}H-RMN(400 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 4,52(d, 2H,
OCH_{2}-vinilo), 4,60(s, 2H,
CH_{2}Cl), 5,31(d, 1H, =CH_{2}), 5,41(d, 1H,
=CH_{2}), 6,03 (m, 1H, CH=CH_{2}), 6,64(d, 1H,
2-H), 6,69(d, 1H, 6-H),
7,29(d, 1H, 5-H).
Se añadieron 816 mg (32,3 mmol) de hidruro
sódico al 95% a -50ºC a una solución de 4,32 g (21,5 mmol) de
1-aliloxi-3-fluoro-4-clorometil-benceno
y 2,51 g (22,2 mmol) de
2-(1H-[1,2,3]-triazol-1-il)-etanol
en 30 ml de DMF. La mezcla se dejó calentar lentamente a TA, se
agitó toda la noche y se añadieron 10 ml de agua. La mezcla se
extrajo dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Los solventes se
eliminaron al vacío para proporcionar 6,18 g de 1-[2-(4-
aliloxi-2-fluoro-benciloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol
de aceite amarillo que se utilizó sin una posterior
purificación.
^{1}H-RMN(400 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 3,84(t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-triazol),
4,48(s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,52(d, 2H,
OCH_{2}-vinilo) 4,58(t,
CH_{2}-triazol), 5,25(d, 1H, =CH_{2}),
5,38(d, 1H, =CH_{2}), 6,06(m, 1H,
CH=CH_{2}), 6,62(d, 1H, 3-H),
6,68(d, 1H, 5-H), 7,14(t, 1H,
6-H), 7,68(s, 1H, triazol), 7,69(s,
1H, triazol).
A una solución de 10,4 g (66,9 mmol) de
1,3-dimetil-pirimidina-2,4,6-triona
y 774 mg (0,67 mmol) de
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio en 100 ml de
diclorometano se le añadió por goteo una solución de 6,18 g (22,3
mmol) de
1-[2-(4-aliloxi-2-fluoro-benciloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol
en 30 ml de diclorometano y la agitación continuó durante 24 horas
a 40ºC.
Se dejó enfriar durante la noche. La mezcla de
reacción se extrajo con tres porciones de 100 ml de una solución de
bicarbonato sódico, el extracto orgánico se secó, evaporó y se
purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de
etilo/diclorometano 3:7) para proporcionar 2,97 g (56%) de
3-fluoro-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoxi-metil)-fenol
como un aceite.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 3,79(t, 2H,
OCH_{2}-CH_{2}-triazol),
4,38(s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,56(t, 2H,
CH_{2}-triazol), 6,53 (d, 1H,
2-H), 6,56(d, 1H, 6-H),
7,11(d, 1H, 5-H), 7,71(s, 1H,
triazol), 8,05(s, 1H, triazol), 9,91(s, 1H, OH).
Una solución de 201 mg (0,847 mmol) de
3-fluoro-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etoxilmetil)-fenol
en 5 ml de dimetilformamida se trató con 22,5 mg (0,890 mmol) de
hidruro sódico al 95% y se agitó a temperatura ambiente durante 20
min, después se añadieron 257 mg (0,847 mmol) de
4-clorometil-2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol
y la agitación continuó durante 14 h. Tras la adición de agua, el
precipitado se aisló, se lavó abundantemente con agua, dos veces
con éter y se secó para proporcionar
1-[2-(2-fluoro-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benciloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol.
^{1}H-RMN(400 MHz,
D_{6}-DMSO): \delta= 3,83(t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-triazol),
4,45(s, 2H, OCH_{2}-Ph), 4,58(t,
2H, CH_{2}-triazol), 5,04 (s, 2H,
OCH_{2}-oxazol), 6,85(d, 1H,
5-H), 6,94(d, 1H, 3-H),
7,21(d, 1H, vinilo-H), 7,26(d, 1H,
6-H), 7,41(d, 2H, ArOCF_{3}),
7,57(d, 1H, vinilo-H), 7,71(s, 1H,
triazol), 7,87(d, 2H, ArOCF_{3}), 8,07(s, 1H,
triazol), 8,24(s, 1H, oxazol).
Baselga, J., y Hammond, L. A.,
Oncology 63 (Supl. 1) (2002) 6-16.
Bastin, R. J. et al, Organic
Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435.
Chan, A. C., y Shaw, A. S.,
Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401,
PE 1 270 571.
Larsen et al., Ann. Reports in
Med. Chem., 1989, Cap. 13.
Ranson, M., y Sliwkowski, M. X.,
Oncology 63 (supl. 1) (2002)
17-24.
Wilks et al., Progress in
Growth Factor Research 97 (1990) 2.
WO 01/77107
WO 03/031442
WO 03/059907
WO 98/03505
Wright, C., et al., Br. J.
Cancer 65 (1992) 118-121.
Yarden, Y., y Ullrich, A.,
Annu. Rev. Biochem. 57 (1988)
443-478.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet WO 9803505 A [0005] [0106]
\bullet EP 1270571 A [0005] [0106]
\bullet WO 0177107 A [0005] [0106]
\bullet WO 03031442 A [0005] [0106]
\bullet WO 03059907 A [0005] [0106]
\bulletWILKS et al. Progress
in Growth Factor Research, 1990, vol. 97, 2 [0002]
[0106]
\bulletCHAN, A. C; SHAW, A. S.
Curr. Opin. Immunol, 1996, vol. 8,
394-401 [0002] [0106]
\bulletYARDEN, Y; ULLRICH, A.
Annu. Rev. Biochem., 1988, vol. 57,
443-478 [0002] [0106]
\bulletLARSEN et al. Ann.
Reports in Med. Chem, 1989 [0002]
\bulletWRIGHT, C et al. Br.
J. Cancer, 1992, vol. 65, 118-121 [0003]
[0106]
\bulletBASELGA, J; HAMMOND, L.
A. Oncology, 2002, vol. 63 (1), 6-16
[0004] [0106]
\bulletRANSON, M; SLIWKOWSKI,
M. X. Oncology, 2002, vol. 63 (1),
17-24 [0004]
\bulletBASTIN, R. J et al.
Organic Proc. Res. Dev, 2000, vol. 4,
427-435 [0014]
\bulletBASTIN, R. J et al.
Organic Proc. Res. Dev., 2000, vol. 4,
427-435 [0106]
\bulletLARSEN et al. Ann.
Reports in Med. Chem. 1989 [0106]
\bulletRANSON, M.; SLIWKOWSKI,
M. X. Oncology, 2002, vol. 63, 17-24
[0106]
Claims (20)
1. Los compuestos de fórmula (I)
en los
que
- R1 es
- -O-alquil;
- \quad
- -S-alquil;
- \quad
- -NH-alquil;
con todos los grupos alquilo opcionalmente
sustituidos con uno o varios átomos de halógeno;
- R_{2} es
- hidrógeno; o
- \quad
- halógeno; y
- R_{3} es
- hidrógeno; o alternativamente
R_{1} y R_{2} junto a los átomos de carbono
a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6
miembros, que está opcionalmente sustituido una o varias veces con
halógenos; y
- R_{3} es
- hidrógeno; o
- \quad
- halógeno;
- G es
- oxígeno; o
- \quad
- azufre y
- R_{4} es
- hidrógeno;
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{3}; o
- \quad
- halógeno; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
2. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que
R_{1} es -O-CF_{3};
-O-CHF_{2} o -S-CF_{3};
R_{2}, R_{3} y R_{4} son todos ellos
hidrógeno; y
G es oxígeno; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
3. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 2:
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
2-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-2H-[1,2,3]triazol;
o
4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
metanosulfonato de
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-
[1,2,3]triazolio;
[1,2,3]triazolio;
p-toluenosulfonato de
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-
[1,2,3]triazolio; o
[1,2,3]triazolio; o
cloruro de
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazolio;
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol;
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol.
4. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que
R_{1} es -O-CF_{3};
-O-CHF_{2} o -S-CF_{3};
R_{2} es halógeno; y
R_{3} y R_{4} son hidrógeno; y
G es oxígeno; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
5. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 4:
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
o
o
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-fluoro-4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-
triazol.
triazol.
6. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que
R_{1} y R_{2} junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo;
R_{3} y R_{4} son hidrógeno; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6:
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-tria-
zol.
zol.
8. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que
R_{1} y R_{2} junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxolilo;
R_{3} es halógeno;
R_{4} es hidrógeno; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\newpage
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8:
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2,2,6-trifluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-
triazol.
triazol.
10. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 con fórmula I-A,
en los
que
- R_{1} es
- -O-alquilo;
- \quad
- -S-alquilo;
- \quad
- -NH-alquilo;
con todos los grupos alquilo opcionalmente
sustituidos con uno o varios átomos de halógeno;
- R_{2} es
- hidrógeno; o
- \quad
- halógeno; y
- R_{3} es
- hidrógeno; o alternativamente
R_{1} y R_{2} junto a los átomos de carbono
a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6
miembros, que está opcionalmente sustituido una o varias veces con
halógenos; y
- R_{3} es
- hidrógeno; o
- \quad
- halógeno;
- G es
- oxígeno; o
- \quad
- azufre y
- R_{4} es
- flúor;
- \quad
- metil; o
- \quad
- metoxi; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
11. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 10:
1-[2-(2-fluoro-4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-Metil-4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metoxi-4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-fluoro-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metil-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metoxi-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-fluoro-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-
triazol;
triazol;
1-[2-(2-metil-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-
triazol; o
triazol; o
1-[2-(2-metoxi-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-
triazol.
triazol.
12. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 10, en los que
- R_{1} es
- -O-alquilo;
- \quad
- -S-alquilo;
con todos los grupos alquilo opcionalmente
sustituidos con uno o varios átomos de flúor;
- R_{2} es
- hidrógeno; y
- R_{3} es
- hidrógeno; o alternativamente
R_{1} y R_{2} junto a los átomos de carbono
a los que están unidos forman
2,2-difluoro-benzo[1,3]-dioxolilo
y
- R_{3} es
- hidrógeno; o
- G es
- oxígeno;
- R_{4} es
- hidrógeno;
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{3}; o
- \quad
- flúor; y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
13. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 con fórmula I-B,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
- R_{1} es
- -O-CF_{3} o -O-CHF_{2};
- R_{2} es
- hidrógeno; o
- \quad
- halógeno; y
- R_{4} es
- hidrógeno; metilo; metoxi; o flúor; y
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
14. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 13:
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benzitoxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazol;
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-fluoro-4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metil-4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metoxi-4-{2-[2-(E)-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-fluoro-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metil-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
1-[2-(2-metoxi-4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol;
o
4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol.
15. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 13:
metanosulfonato de
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,
3]triazolio;
3]triazolio;
p-toluenosulfonato de
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-
[1,2,3]triazolio; o
[1,2,3]triazolio; o
cloruro de
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-tiazol-4-ilmetoxi}-benziloxi)-etil]-1H-[1,2,3]triazolio.
16. El proceso para la elaboración de los
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
(a) el compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{4} tiene el
significado
dado,
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{1}, R_{2},
R_{3} y G tienen el significado dado, para dar lugar al respectivo
compuesto de fórmula
(I);
(b) dicho compuesto de fórmula (I) se aísla de
la mezcla de reacción, y
(c) si se desea, convertirlo en una sal
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
17. Una composición farmacéutica, que contiene
uno o más compuestos como los que se reivindican en cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 15 junto con excipientes
farmacéuticamente aceptables.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 17 para la inhibición del crecimiento tumoral.
19. La utilización de un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 15 para la elaboración de los
correspondientes medicamentos para el tratamiento del cáncer.
20. La utilización de un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 15 para la elaboración de los
correspondientes medicamentos para la inhibición del crecimiento
tumoral.
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