TW200533346A - Novel ether derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents - Google Patents

Description

200533346 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於乙醚衍生物，其製法、含彼等之醫藥組合 物及其製造，以及此等化合物作為醫藥活性劑之用途。 【先前技術】 蛋白質酪胺酸激酶（PTKs)催化涉及細胞生長及分化調節 中之各種蛋白質中之酪胺醯殘基之磷醯化作用（Wilks等人， Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan5 A.C. ，及 Shaw，A.S” Curr· Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401)。此 等PTKs可區分為受體酪胺酸激酶（例如EGFR/HER-1、 c-erB2/HER_2、c-met、PDGFr、FGFr)及非受體酪胺酸激酶 (例如src，Ick)。已知許多致癌基因可編碼可引起細胞轉化 之異常酪胺酸激酶之蛋白質（Yarden，Y·&Ullrich，A.,Annu· Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478 ; Larsen等人，Ann. Reports in Med. Chem.，1989，Chpt. 13)。又正常原-致癌基因 I (proto-oncogenic)酿胺酸激酶之過度表現可能導致增生之 疾病。 已知HER-族之受體酷胺酸激酶如HER-2及EGFR(HER-1) 在一般人類癌症如乳癌，腸胃癌如結腸、直腸或胃癌，血 癌及卵巢癌，支氣管癌及胰臟癌中經常異常表現。此等受 體高程度的量與不良之預後有關並反應於治療（Wright，C·， 等人，Br· J· Cancer 65 (1992) 118-121) 〇 據此，已體認受體酪胺酸激酶之抑制劑可用作哺乳動物 癌症細胞生長之選擇性抑制劑。因此，臨床實驗中使用數 99366.doc 200533346 種小分子化合物以及單株抗體以治療各類癌症⑺⑽叫J· 及 Hammond，L.A.，Oncology 63 (Suppl i) (2〇〇2) 616; Ranson? M.A Sliwkowski, M.X., 〇nc〇1〇gy 63 (suppL 1} (2002) 17-24) 〇 有些經取代之啰唑為本技藝中已知。W〇 98/〇35〇5、Ep i 270-571、WO 01/77107、WO 〇3/031442&w〇 〇3/〇599〇7揭 示作為酪胺酸激酶抑制劑之相關雜環化合物。 然而，仍然需要具有改善治療性質之新穎化合物，如提 升活性、降低毒性、較佳之溶解性及改善之醫藥動態分布 (僅列舉數種）。 【發明内容】 本發明係關於下式一般式〗之化合物：

式 其中

Rl 為 -Ο-烷基； -S-烷基； -NH-烷基； 所有烷基均視情況以一或數個鹵素原子取 99366.doc 200533346 ❿ 素-或數次取代之Μ成視情況以齒 3 、 戎6貝雜環環；及 R3 為 氫；或 鹵素； G 為 氧 或 硫 及 R4 為 氫 C! -C 3烧基； Ci • C 3烷氧基 鹵 素 ;及 或 代； R2 為 氫；或 鹵素；及 R3 為 氫；或者 R1及R2與其所附接之 其醫藥可接受性鹽。 【實施方式】 因 本毛月化口物顯不作為HER-發訊路徑抑制劑之活性，且 此▼有抗增生活性。本發明之目的為式“匕合物及其醫藥 可接文性鹽、對映異構物形式、非對映異構物及消旋體， 上述化合物之製備，含彼等之醫藥及其製造，以及上述化 合物在控带J或預防疾^尤其是上述疾病及失調之用途或用 於製造對應醫藥之用途。 至於本文中所用之名詞”烷基”意指含i至4，較好i或2個 碳原子之飽和、直鏈或支鏈烴，如甲基、乙基、正丙基、 99366.doc 200533346 異丙基、正丁基、2_ 丁 I _ 、 土、第二丁基。該烧基可視情況以 :或數個鹵素原子，較好為氟取代。實例為二氟甲基、三 齓甲基、2,2,2·三氟乙基、全氟乙基等。 至於本文中所用之文叫，，上φ 之名3鹵素”代表氟、氯、溴及碘， 好為氟。 Χ 至於本文中所用之”5或6員雜環環，，意指具有5或6個環原 子，且其中1或2個原子以選自S、N或〇,較好選自叫〇之 雜原子取A 其餘為碳原子之單環飽和或不飽和煙，若 可能可視情況以_素’較好為氟-或數次取代。較好該"5 或6員雜環環"係藉由r\r2#位在其所附接之苯基環之二 相：碳子上。"5或6員雜環系環"(包含其所附接之苯基環) 之實例為苯并[1，3]二氧雜環戊、二敦·苯并[1，3]二氧雜環 戊、1H-苯并味嗤、2,3_二氫·苯并[M]n、3，心二氣 -2H-苯并[1，4]二呤畊等。 本發明化合物可以其醫藥可接受性鹽形式存在。名詞”醫 藥可接文性鹽”係指保有式j化合物之生物效力及性質，且 由適合之無毒有機或無機酸形成之酸_加成鹽或鹼·加成 鹽。酸加成鹽之實例包含由無機酸衍生者，如鹽酸、氫溴 酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸，及由有機酸衍 生者如對甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸等。醫藥 化合物（亦即藥物）經化學改質成鹽，以獲得化合物改善之物 理及化學安定性、吸濕性、流動性及溶解性為醫藥化學習 知之技術。例如見Ansel，H.等人，醫藥劑型及藥物輸送系 統（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery 99366.doc 200533346

Systems)，第6版，1995，第 i96 頁及 MM·";" 較佳者為由對_甲苯續酸、蔡績酸、蔡二續酸、甲續 鹽酸形成之醫藥可接受性鹽。 夂

Rl中較佳之取代基為甲氧基、二氟甲氧基、三 及二氟甲石黃醯基。 土 产"田主R及^與其所附接之碳原子一起形成5或6員雜環系

:日、’所付包含R丨及R 2所附接之苯基基團之雙環環系統較 佳者為2,2_二氟-苯并π，3]二氧雜環戊基。 較佳之具體例為其中G為氧且其餘取代基如 合物。 心忒丄化 且其餘取代基如上述之式j 另一較佳具體例為其中G為硫 化合物。 本1發明又一較佳具體例為如下之式〗化合物，其中

Rl 為-〇-CF3 ; -〇-CHF2或-s-cf3 ; R2、R3及R4均為氫；及 G為氧；及 其醫藥可接受性鹽。 该等化合物為例如： [((2 [2-(E)-(4 -二氟甲石頁Si基-苯基）_乙稀基]·p号唾 I基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[ΐ，2,3]三唑； 2_[^(4-{2-[2-(Ε)-(4_三氟甲氧基_苯基> 乙烯基卜呤唑·4_ 基曱氧基卜节基氧基）-乙基]-2Η-[1，2,3]三唾；或 [(4 {2-[2_(£)-(4-三氟曱氧基-笨基）-乙稀基]^号0坐-4 基曱氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑。 99366.doc -10 * 200533346 該醫藥可接受性鹽為例如： 1-[2-(4-{h[2-(EH4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-啰唑·4_ 基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1H-[1，2,3]三唑鏽曱磺酸鹽； 1-[2-(4-{2-[2-(Ε)-(4_三氣甲氧基-苯基）-乙烯基p号唑·4_ 基甲氧基卜苄基氧基）_乙基]-1Η-[1，2,3]三唑鏽對-甲苯磺酸 鹽；或

1-[2-(4-{242-(Ε)-(4-三氣曱氧基-苯基）-乙稀基]•气唑| 基甲氧基卜节基氧基乙基]-1Η-[1，2,3]5唑鏽氣化物。 本發明較佳具體例為以下化合物： 1_[2-(4·{2-[2-(ΕΗ4-三氟曱氧基·苯基）_乙烯基]_唠唑·4_ 基甲氧基卜节基氧基乙基]-111-[1，2,3]三唑。 本發明另一較佳具體例為以下化合物： 1_[2_(4_{2-[2_(EH4-二氟甲氧基-苯基乙烯基]•呤唑·4_ 基甲氧基卜节基氧基）_乙基]-1Η_[1，2,3]三唑。 本發明又另一具體例為式I化合物，其中 R 為 -〇-CF3 ; -〇-CHF2或-s-cf3 ; r2 為 鹵素；及 r3&r4 均為氫；及 其醫藥可接受性鹽。 該化合物為例如： 氟-4-三氟曱氧基-苯基）-乙烯基]-口号 唑基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑；或 1^2<4、2_[2_(£)-(2-氟-4-三氟曱磺醯基-苯基）-乙烯基]-%唑-4·基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1ΙΜΐ，2,3]三唑。 99366.doc -11 - 200533346 本發明又另一具體例為式i之化合物，其中

Rl及R2 與其所附接之碳原子一起形成2,2-二氟-苯并 [1，3 ] 一氧雜環戍基； R及R4為氫；及 其醫藥可接受性鹽。 遠化合物為例如·· [(4 {2-〇(E)-(2,2-二氟-苯并[L3]二氧雜環戊 _5•基 > • 乙婦基]“号哇·4-基甲氧基卜节基氧基）-乙基]-lH-[l，2,3]三 本心月又另一具體例為式I之化合物 P 1 11 2 R1及R R3為 R4為 與其所附接之碳原子一起形成2,2_ [1，3]二氧雜環戊基； 鹵素； 氫；及 氟-苯并 其醫藥可接受性鹽 〇 該化合物為例如： 1·[2-(4·{2-[2_⑻·(2 2 6· 基）_乙烯基]-呤唑 基]_1Η-[1，2,3]三唑。 三氟-苯并[1，3]二氧雜環戊_5_ 基曱氧基}-苄基氧基）_乙 本發明又另 一具體例為下式Ι-A之化合物·· 99366.doc -12- 200533346

其中 R1 為 -Ο-烷基；

-S-烷基； -NH-烷基； 所有烷基均視情況以一或數個fi素原子取 代； R2 為 氫；或 鹵素；且 R3 為 氫；或者 R1及R2與其所附接之碳原子一起形成視情況以鹵 素一或數次取代之5或6員雜環系環；且 R3 為 氫； 或 鹵素 ， G 為 氧； 或 硫； 且 R4 為 氟； 曱基； 或甲氧基；及 其醫藥可接受性鹽。 該化合物為例如： 99366.doc -13 - 200533346 l-[2-(2-氟-4-{2-[2-(Ε)-(4-二氟曱氧基-苯基）-乙烯基l·崎 吐基曱氧基卜苄基氧基）_乙基]-1H-[1，2,3]三唑； 1-[2-(2-曱基-4-{2-[2-(£)-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]- $吐基曱氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； 1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(Ε)-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯 基卜’嗤-4-基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； 1_[2-(2-氟·4-{2-[2-(Ε)-(4_三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-崎 φ 唆_4·基曱氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； 甲基-4-{2-[2-(ΕΗ4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-吟0坐基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； 1-[2-(2-甲氧基-4-{2-〇(EH4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯 基卜呤唑―4*"基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1H-[1，2,3]三唑； WIU·氟-4-{2-[2-(E)-(4-三I曱磺醯基-苯基）-乙烯基]-%唑-心基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1H-[1，2,3]三唑； 甲基-4-{2_[2-(Ε)-(4-三氟甲磺醢基-苯基）-乙烯 • 基唑基甲氧基卜苄基氧基）_乙基]-1Η-[1，2,3]三唑；或 1-[2_(2-甲氧基_4·{2-[2-(Ε)_(4-三氟甲磺醯基-苯基y乙烯 基卜％唑-4-基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1仏[1，2,3]三唑。 本發明另一具體例為式之化合物，其中 Rl 為 -0-烷基； -S -烧基； 所有烧基均視情況以一或數個氟原子取代； r2為 氫；及 R 為 氫；或者 99366.doc -14- 200533346 R1及R2與其所附接之碳原子一起形成2,2-二氟-苯 并[1，3]二氧雜環戊基；及 R3 為 氫；或 G 為 氧； R4 為 氫；

Cw烷基；或 氣；及

其醫藥可接受性鹽。 本發明又另一具體例為式I-B之化合物： R4

/R2 0~^\ /N\

^<〇/N

LN

式I-B 其中 R1 為 -o-cf3或-o-chf2 ; R2 為 氫；或 鹵素；且 R4 為 氫；甲基；甲氧基；或氟；及 其醫藥可接受性鹽。 該化合物為例如： 1-[2-(4-{2-[2-(Ε)·(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}•苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； 1-[2-(4-{2-[2-(ΕΗ4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-噻唑-4- 99366.doc -15 - 200533346 基曱氧基}-苄基氧基）_乙基三唑； 1-[2-(2 -氟-4_{2-[2-(e)-(4-二氟甲氧基_苯基）-乙稀基]-嗟 吐-4-基甲氧基}•苄基氧基）_乙基]三。坐； 1-[2-(2 -甲基-4]2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基乙烯基]_ 嗟嗤-4-基曱氧基苄基氧基兴乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； Η2-(2-甲氧基_4_{2_[2_(ΕΗ心二氟甲氧基-苯基）-乙烯 基]-噻唑_4·基甲氧基}-苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； φ 1β[2-(2氟_4]2-[2-(Ε)-(4-三氟曱氧基-苯基）_乙烯基l·噻 唑基曱氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； 1_[2-(2-甲基-4_{2-[2-(Ε)-(4-三氟甲氧基苯基）乙烯基l· 售嗤-4·基甲氧基卜苄基氧基）_乙基]_1H-[1，2,3]三唑； ^ [2_(2-甲氧基[2-(Ε)-(4-三氟曱氧基-苯基）_乙烯 基]塞唾-4-基甲氧基}_苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑；或 4-[2-(4-{2-[2-(ΕΗ4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基卜苄基氧基）_乙基]-1Η-[1，2,3]三唑。 φ 又另一具體例為式Ι-Β化合物之醫藥可接受性鹽： 1_[2-(4-{2-[2-(£)-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-噻唑-4-基曱氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑鑌甲磺酸鹽； 1 - [2-(4-{2-[2-(Ε)-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-噻唑-4-基甲氣基卜苄基氧基）-乙基]-11"1-[1，2,3]三吐鏽對-曱苯續酸 鹽；或 1 -[2-(4_{2-[2-(Ε)-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]•嗟唑-4-• 基甲氧基卜苄基氧基）_乙基]-1Η-[1，2,3]三唑鏽氯化物。 本發明又另一具體例為製造式（I)化合物之方法，其中 99366.doc -16 - 200533346 (a)使下式（V)之化合物： R4

式（V) 其中R4為所給之意義 與下式（IV)之化合物反應：

R

(b) 使該式（I)化合物自反應混合物單離，及 (c) 若需要，轉化成醫藥可接受性鹽。 物； -般式⑴之乙醚衍生物或其醫藥可接受性鹽可經由熟習 本技藝者已知之可用於製備化學有關化合物之方法製備。 -亥方法右用於製備式⑴之乙醚衍生物或其醫藥可接受性 鹽’則為本發明另—特點，且以以下反應圖ι之代表性實例 說明，其中，除非另有說明，否則r1、r2、r3、r4^u 均如本文之前所述。所需之料物質可藉由有機化學之桿 :程序製備。該起使物質之製備敘述於下述非限制實： 或者所需之起始物質可藉由一般有機化學技藝中說明 99366.doc 200533346 之類似程序製備。

R1

R4

合成本發明化合物之較佳方 去敘述於反應圖1中，且由相 關之苯曱醛（la)起始。；5雍）丨丨i皮七# ； 反應順序之第一步驟為與丙二酸之 Kn〇evenagel縮合及伴隨之脫羧基化作用，獲得式（ιι)之丙 烯酸。該反應一般係在溶劑如吡啶、N_甲基吡咯啶酮、乙 腈、N，N-一甲基甲醯胺及其混合物中，在溫度達14〇它下進 行。一般所用之鹼為哌啶、三乙胺及二異丙基胺。 99366.doc -18- 200533346 所得式（II)之丙烯酸藉由熟習本技藝者習知之標準方 法，經由例如在溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基 甲醯胺及其混合物中，及自-30°C改變至40°C之温度下以草 醯氣使（II)中之羧基活化轉化成相對應之式（III)醯胺。添加 氨可獲得該式（III)之醯胺。 爲獲得其中”Gn為硫之式（I)化合物，需藉由在溶劑如thf 或二噚烷中，較好在回流溫度下與五硫化磷反應，將式（ΙΠ) 之羧醯胺轉化成式（Ilia)之相對應硫醯胺。另一方面，爲獲 付其中nG”為氧之式⑴化合物，須避免該反應步驟，且式 (III)之化合物與ι，3-二氯-丙_2_酮立即反應，獲得式（IV)之 相對應氣化物。 式（IV)之氯化物可藉由一般已知之方法或其改良方法合 成。使式（III)或（Ilia)之醯胺及1，3-二氣丙酮進行縮合/脫水 程序，獲得式（IV)之化合物。該類反應之典型溶劑為甲苯、 二甲苯、苯、丙酮及氣仿。若需要，該反應可在沒有溶劑 之條件下進行。反應溫度可在5〇。(：至150°C下改變，式（Ilia) 之硫醯胺比式（III)之醯胺更容易反應。 式（I)之乙醚衍生物可經由熟習本技藝者習知之反應，依 據反應圖1，藉由例如以式（IV)之化合物使式（v)之化合物烷 化進行。通常，烷化係在溶劑如甲醇、乙醇及異丙醇中， 於破化鉀或破化鈉存在下進行。該反應一般之鹼為甲基化 納、氫化納或一異丙基醯胺鐘。反應溫度可在5〇它至} 5〇。〇 間改變。 式（V)之酚系化合物可藉由使式（VI)之化合物與式（v⑴ 99366.doc -19- 200533346 之化合物反應製備 R4

、。也X 式（VII) 其中”A”代表以下定義之適用保護基，r4之意如本文之前定 義且X及Y之-代表毯基，且其他代表如以下定義之適用 0 離去基E， 接著移除保護基A。 ^式（VI)化合物與式（VII)化合物之反應為技藝中習知。通 常，該烷化反應可在溶劑如N，N_二甲基甲醯胺、甲醇、乙 醇及異丙醇中進行。該反應慣用之驗為驗性碳酸鹽、甲基 化鈉、氫化鈉或二異丙基醯胺鋰。反應溫度可在2〇艽至15〇 °C間改變。其他較佳之烷化程序可在溶劑如酮中使用鹼性 碳酸鹽作為鹼，例如在回流溫度下於丁酮中使用碳酸鉋， • 或在室溫下於DMF中使用氫化鈉。適用之離去基"E”為一般 用於烷化反應且為熟習技藝者習知者。該離去基之實例尤 其為i素之陰離子，尤其是碘化物、溴化物或氯化物，對_ 甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或疊氮基。 至於本文提及之保護基”A”較好為（但不限於）第三丁氧 基羰基（13〇(：)、丙烯-3-基（烯丙基）、三苯甲基及矽烷基，例 如第二丁基-二甲基_矽烷基、三異丙基_矽烷基。 雜原子上之保護基移除依該基之本性而定。一般實例為 在酸性條件下及THF中，於回流下以例如甲酸水溶液移除 99366.doc -20· 200533346 三苯甲基’或在室溫下於二氯甲烷中以三氟乙酸移除第三 丁氧基羰基’或在室溫下於THF水溶液中以氟化第三丁基 銨移除經取代之。稀丙基可藉由在二氯甲燒中，： 在烯丙基-接受體如u-二甲基巴比妥酸存在下，以催化量 之鈀錯合物例如Pd(PPh3)4處理基材而順利的移除。 式⑴化合物可含一或數個對掌中心，且可以消旋或以光 學活化之形式存在。消旋體可依據已知之方法分離成對映 異構物。例如，可經由結晶分離之非對映異構物鹽係藉由 與光學活性酸如D·或L-酒石酸、苯乙醇酸、蘋果酸、乳酸 或樟腦磺酸反應，而自消旋混合物形成。或者分離對映異 構物亦可藉由使用在對掌性HPLC-相上之層析（外購）達成。 式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽帶有有價值之醫理性 質。已經發現該化合物可抑制HER-發訊路徑，且顯示抗增 生活性。因此本發明化合物可用於治療及/或預防因HER-族如HER-2及EGFR(HER-l)之受體酪胺酸激酶已知過度表 現之疾病，尤其是治療及/或預防上述之疾病。本化合物作 為HER-發訊路徑抑制劑之活性係以以下生物檢定證明。

Calu3腫瘤細胞株中HER2磷醯化作用之抑制 以每洞2xl〇5 Calu3細胞加於12洞板中。4天後使細胞於 DMEM/0_5%FCS/1%麩醯胺酸中匱乏16h。此期間將細胞以1 μΜ此化合物培育。之後將細胞溶於含i%Triton、10%甘油、 1 mM EGTA、1·5 mM MgCl2、150 mM NaC卜 50 mM Hepes pH 7.5、1 mM PMSF、10微克/毫升抑肽酶及0.4 mm釩酸鹽 之細胞溶解緩衝液中。使細胞溶胞液在SDS PAGE上分析， 99366.doc -21 - 200533346 隨後移到可特異辨識HER2中之ΡΥ 1248之抗體偵測之确基 纖維素薄膜上。HER2磷醯化作用之抑制係以DMSO處理對 照組之百分比計算。 對於所有化合物，係偵測HER2-磷醯化作用之有意義抑 制作用’其係以表1中所示化合物列舉。本文中所用之參考 化合物為： 參考化合物1 : 1-[4·(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙烯基]_ 崎唾-4-基甲氧基}-苯基）_丁基；|_11^[1，2,3]三唑（實例4, ρ·88，WO 01/77107)。 參考化合物2 : 1-[2-(4-{2-[(Ε)-2-(4-三氟曱基·苯基）_乙烯 基]-呤唑_4_基甲氧基}_苄基氧基）_乙基三唑（實 例 2，p.ioi，w〇 03/059907)。 表1 對照組 (DMSO) HER2麟醯化作用之％抑 制（化合物濃度1 μΜ) 參考化合物1 0 52.3 參考化合物2 0 54.0 實例1 0 69.6 實例2 0 85.8 實例3 0 73.4 實例4 0 _ 78.6 腫瘤抑制之體内分析： 爲了產生初期腫瘤，係使用1毫升注射筒及26G針頭，將 NSCLC (例如qG56、A549、Caln-3)細胞（體積100微升中 99366.doc -22- 200533346 4-5·0χ106個細胞）皮下注射入雌性SCID灰棕色或BALB/C無 毛老鼠之左側。腫瘤細胞起初由NCI獲得，且寄存在操作之 細胞銀行中。細胞經解凍且在用於實驗之前於體外展開。 經細胞注射後14-21天將老鼠分派為治療群組。針對編組（每 組n=l(M5隻老鼠），將動物隨機獲得每組約1〇〇_15〇瓜瓜3之 相似平均原發性腫瘤體積。試驗化合物係以實際體重為準 之投藥體積為10毫升/公斤，以7·5%明膠〇22%NaC1之懸浮 液母天口服投藥一次。在發展後一天開始治療，且進行直 到第20-25天，為研究的最後一天。皮下原發性腫瘤在隨機 2擇之前開始’使用電子測徑尺以二維（長度及寬度）每週測 量二次。原發性腫瘤體積係使用公式：v[mm3]=(長度[毫米] X寬度[毫米]x寬度[毫米])/2計算。另外，至少每週紀錄所有 動物體重二次。最後’研究結束時，將腫瘤外殖且稱重。 本發明化合物及其醫藥可接受性鹽可用作例如醫藥組合 物形式之醫樂。該醫藥組合物可以例如錠劑、包衣錠、糖 =、硬質及軟質膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式口服 投樂。然而，該投单以可U Μ 1 t & — μ 例如栓劑形式經直腸，或以注 射洛液形式非經腸胃進行。 上述醫藥組合物可藉由以醫荦 理太恭首糸Ν性、無機或有機載劑處 理本發明化合物製備。乳糖、玉 ^ ^ ^ ^ ^ 、水歲粉或其衍生物、滑石、 硬月曰酸或其鹽等均可用作例如 f ^ ^ ^ „ 鉸蜊、包衣錠、糖衣錠及硬 負膠囊之该載劑。軟質膠囊之 月旨t m t 载劑為例如植物油、蠟、 月曰肪 +固態及液態多元醇等 依活鉍私所 „ „ 然而，至於軟質明膠膠囊 依活性物質之性質而定通常並 而要載劑。製造溶液及糖 99366.doc -23- 200533346 漿適用之裁劑為例如水、多元醇 劑適用之載劑A々“卫 油、植物油等。懸淨 戰&j為例如天然或硬化油 液態多元醇等。 、蠟、脂肪、半液態或 再者’醫藥組合物可含保存劑、 劑、乳化劑、增甜劑、調㈣、 ⑼、安定劑、满满 緩衝劑、遮蓋劑或抗氧化劑。其亦；"、改，變渗透歷用鹽、 之物質。 ’可含又其他治療有價值 較佳之醫藥組合物包括以下··

且與純水磨碎 製造程序： L使項次1、2、3及4混合 2 ·在5 0 °C下烘乾細顆粒。 3 ·使細顆粒通過適用之研磨襄置。 4 ·添加項次5且混合三分错，— b)膠囊調配物：

刀鐘，在適用之壓著機上壓縮 99366.doc -24- 200533346 3 玉米澱粉 25 35 40 70 4 滑石 10 15 10 25 5 硬脂酸鎂 1 2 2 5 合計 200 200 300 600 製造程序： 1·使項次1、2及3在適用之混合機中混合3〇分鐘。 2·添加項次4及5且混合3分鐘。 3·充填於適用之膠囊中。 c)微懸浮液 1.於定製管GL 25中稱重4.0克玻璃珠，4公分（珠粒充填 管的一半）。 2 ·添加5 0毫克化合物，以刮刀及渦流分散。 3·添加2毫升明膠溶液（稱重珠粒··明膠溶液=2••”且形成 渦流。 4·以錫箔紙蓋住且包住避免光線。 5.製備研磨用相對餘量（counterbalance)。 6·研磨4小時，在Retschw磨機中2〇次/秒（某些物質在％ 次/秒下達24小時）。 7.以與容納安瓿結合之濾紙固定器上之二層濾紙⑽ 微米），藉由在400 g離心2分鐘自珠粒萃取懸浮液。 8·移除萃取液以測量圓筒。 9·以小體積（此處每步驟丨毫升）重複洗滌，直到達到最故 體積或萃取液澄清為止。 ~ 10·以明膠充填至最終體積且均質化。 99366.doc -25- 200533346 、上i述製備獲得粒徑丨至⑺微米間之式I-A化合物之微懸浮 液。該懸浮液適用於口服服用，且可用於上述之體内檢定。 臣2本發明化合物或其醫藥可接受性鹽及治療惰性載劑之 醫藥亦為本發明之目的，至於其製法包括使一或多種本發 明化合物或其醫藥可接受性鹽及若需要之一或多種其他治 療上有價值之物質與一或多種治療上惰性之载劑一起形成 醫藥投藥形式。 馨據本t明，本發明化合物以及其醫藥可接受性鹽可用 於抆制或預防疾病。以其HER•發訊路徑抑、制及其抗增生活 性為準，該化合物可用於治療如人類或動物之癌症之疾病 及用於製造相關之醫藥。劑量依各種因素而定，如投藥方 式、物種、年齡及/或個別健康狀態。 以下實例及參考例經提供以協助了解本發明，其實際範 圍列於附屬請求項中。需了解可對所列程序進行改質，且 不離本發明之精神。 φ 實例： 實例1 1-[2_(4-{2_[2调-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]基 甲氧基}-苄基氧基）_乙基；|_111_[1，2,3]三唑 1) 1-烯丙基氧基-4-氯曱基-苯 在〇°C下將7.67克（67·〇毫莫耳）甲磺醯氣加於含1〇〇克 (60.9¾莫耳）(4-烯丙基氧基_苯基）_甲醇及9·34毫升（6人〇毫 - 莫耳）三乙胺之35毫升二氯甲烷溶液中，且在室溫下攪拌= 仪。將混合物倒入冰水中，以二氯甲烷萃取，有機相= 99366.doc -26- 200533346

NazSO4脫水。移除溶劑後，殘留物在矽膠（乙酸乙酯/正庚烷 1:5)上經管柱層析純化，獲得312克（28%)淡黃色油。 1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ= 4.57(m5 2H5 OCH2)? 4.72(s，2H，CH2C1)，5.26(d，1H，=CH2)，5.39(d，1H，=CH2)， 6.04(m，1H，CH=CH2)，6.95(d，2H，2，-/6，-H)，7.35(d，2H， 3，-/5，-H)。 ii) l-[2-(4-烯丙基氧基-苄基氧基）_乙基三唑 在-50°C下將197毫克（8.21毫莫耳）95%氫化鈉加於含ι·00 克（5·47毫莫耳）l-烯丙基氧基_4_氣甲基_苯及619毫克（5.47 宅莫耳）2-(111-[1，2,3]三唑-1-基）-乙醇之9.〇毫升£)]^1?溶液 中。使混合物緩慢升溫至室溫，攪拌隔夜且添加1〇毫升水。 以10毫升二氣甲烷收集形成之油，水相以1〇毫升二氣甲燒 萃取，且合併之有機相以Na2S04脫水。 真空移除溶劑，殘留物在矽膠（乙酸乙酯/庚烷1:1)上層析 純化，獲得1.10克（78°/。）黃色油。 MS: Μ = 260.3 (AP + )5 258.3 (AP-) tNMRGOOMHz，D6-DMSO): δ= 3.79(t，2H，CH2-CH2-三 唑），4.39(s，2H，OCH2Ph)，4.54-4.59(m，4H，OCH2-乙烯基， CH2-一唾），5 25(d，1H，=CH2)，5.38(d，1H，=CH2)，6.06(m， 1H，CH=CH2)，6.89(d，2H，2，-/6，·Η)，7.15(d，2H，3W5，-H)， 7-16(s3 1H?三唑），8.08(s，1H，三唑）。 出）4_(2-[l，2,3]三唑-1-基-乙氧基甲基）-酚 將含500毫克（1·93毫莫耳）l-[2-(4-烯丙基氧基-苄基氧 基乙基]-1H-[1，2,3]三唑之10毫升二氣甲烷溶液添加於含 99366.doc -27- 200533346 9 04毫克（5.79毫莫耳）1，3-二曱基巴比妥酸及58毫克（〇·〇5毫 莫耳）Pd(PPh：3)4之20¾升二氣甲烧溶液中，且在4〇°c下授拌 4.5 h。混合物以3x20毫升飽和NaHC〇3-溶液及8毫升水萃 取，合併之水層以2x10毫升二氯甲烷再萃取。合併有機萃 取液，且以MgSCU脫水。蒸發溶劑，殘留物在矽膠（乙酸乙 酯）上層析純化，獲得248毫克（59%)標題化合物。 'H-NMRGOOMHz，D6_DMSO): δ= 3.77(t, 2H，CH2-CH2-三 口坐），4.33(s，2H，OCH2Ph)，4.56(t，2H，CH2-三嗤），6.69(d， 2H，2’-/6’-H)，7.03(d，2H，3，-/5’-H)，7.11(s，1H，三唑）， 8.07(s，lH，三唑），9.37(s，lH，PhOH)。 iv) 3-(4-二l甲氧基-苯基）-丙烯酸 使含1〇·〇克（7·68毫升，58·1毫莫耳）4-二氟甲氧基-苯甲 醛、6.65克（63.9毫莫耳）丙二酸、〇·21克（2.50毫莫耳）派咬及 5 0毫升。比啶之混合物維持在回流溫度下，直到停止產生二 氧化碳為止（3 h)。冷卻至室溫後，將反應混合物倒在2〇〇 克冰及100毫升6N HC1中。分離沉澱物，以水洗務且脫水。 產量·· 8.8克（71%)3-(4-二氟甲氧基-苯基）-丙烯酸。 iH-NMRMOOMHz，D6_DMSO): δ= 6.51(d，1H，2-H)，7.21(d， 2H，3’-/5’-H)，7.32(t，1H，OCHF2)，7.59(d，1H，3-H)，7.77(d， 2H，2’-/6’-H)，12.4(bi*，1H，COOH)。 v) 3-(4-二氟甲氧基-苯基）-丙烯醯胺 在0°C下及10分鐘内，於含8.70克（40.6毫莫耳）3-(4-二氣 甲氧基-苯基）-丙烯酸之60.0毫升四氫呋喃及0.6毫升n，N-二 曱基甲醯胺懸浮液中滴加含5 · 14毫升（6 0 · 9毫莫耳）草醯氯 99366.doc •28- 200533346 之10毫升四氫呋喃溶液。在0-5t下持續攪拌3〇分鐘，隨後 在室溫下攪拌2 h。將所得溶液再度冷卻至心〗^，接著於㈠ 分鐘内添加於150毫升25%氨水溶液中。收集分離之油且與 水攪拌30分鐘。收集沉澱之醯胺，以水洗務且在真空4〇t>c 下乾燥。獲得4.7克（54%)3-(4-二氟甲氧基_苯基）_丙烯醯胺。 MS: M= 214.2 (API+) 1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ- 6.57(d，1H，2-H) 7.10(br，1H，NH)，7.21(d，2H，3’·/5，-Η)，7.29(t，1H，CHF2)， 7.45(d? 1H, 3-H)? 7.53(br3 1H5 NH), 7.63(d5 2H5 2?./6f-H) 〇 vi) 4-氣甲基-2-[2-(4-二氟曱氧基-苯基）_乙烯基]•呤唑 藉由使用Dean-Stark盤持續移除水分，使4·5〇克（21 · 1毫莫 耳）3-(4-二氟甲氧基-苯基）·丙烯醯胺、3·2〇克（2 5.2毫莫 耳）1，3-二氯丙酮及45毫升甲苯在回流溫度下維持22 h。真 空移除溶劑後，使殘留物與乙醚攪拌，沉澱物（部分殘留起 始物為）經抽取水分’且蒸發遽液至乾。殘留物以庚烧萃取 三次，蒸發庚烷溶離液，且使殘留物真空乾燥。獲得1〇克 (16%)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）_乙烯基]-呤唑。 MS: Μ = 286.2(API+) 1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ= 4.70(s? 2H5 CH2C13 7.14(d，1H，=CH)，7.22(d，2H，Ar-H)，7.31(t，1H，OCHF2)， 7.54(d，1H，=CH)，7.80(d，2H，Ar-H)，8.17(s，1H，哼唑）。 vii) 1-[2-(4-{2-[2-(Ε)-(4-二氟甲氧基-苯基）·乙烯基;号 嗤-4-基甲氧基苄基氧基）_乙基]_111_[1，2,3]三唑 將23毫克（〇·91毫莫耳）95%氫化鈉加於含200毫克（0·91毫 99366.doc -29· 200533346 莫耳）4-(2-[1，2,3]二°坐-1-基_乙氧基甲基）_紛之5()毫升〇]^? /谷液中’且攪;拌15分鐘。添加260毫克（〇·91毫莫耳）4_氯甲 基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）_乙烯基]_呤唑，且在室溫下持 續攪拌12 h。添加20毫升水後，收集所得沉澱物，以水（2χ 1〇毫升）、甲醇/水1:1(2x10毫升）、小量乙醚洗滌，且在4〇 °C下真空乾燥，獲得256毫克（60%)米色粉末狀產物。 W-NMROOOMHz，D6-DMSO): δ= 3.80(t，2H，CH2-CH2-i 籲 唑），4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑），5.00(s， 2H，〇CH2-十坐），6.99(d，2H，A卜H)，7.09_7.25(m，5H，Ar-H， 乙稀基-H) 7.14(d，16·7 Hz，1H，乙烯基-H)，7.30 (t，74.0 Hz，1H，OCF2H)，7.53(d，16·7 Hz，1H，乙烯基-H)，7.72(s， 1H，三唑），7.79 (d，2H，Ar-〇CHF2)，8.16(s，1H，三唑）， 8.20(s，1H，嘮唑）。 實例2 1-[2-(4-{2-[2-(£)-(2,2-二氟_苯并[1，3]二氧雜環戊_5_基）_ • 乙烯基]-嘮唑基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1H-[1，2,3]三 〇坐 1) 3-(2,2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環戊_5-基丙烯酸 使含10.0克（53.7毫莫耳）2,2-二氟_苯并π，3]二氧雜環戊 -5-曱醛、6.24克（60.0毫莫耳）丙二酸、〇46克（54〇毫莫耳） 哌啶及40毫升吡啶之混合物維持在回流溫度下，直到停止 產生一氧化碳為止（3 h)。冷卻至室溫後，將反應混合物倒 .在100克冰及30毫升6N HC1中。分離沉澱物，以水洗滌且脫 水。產量：8.60克（70%)3-(2,2-二氟-苯并Π，3]二氧雜環戊_5· 99366.doc -30- 200533346 基）-丙稀酸。 11) 3-(2,2-二氟-苯并[L3]二氧雜環戊_5_基）_丙烯醯胺 在〇C下及1〇分鐘内，於含8〇〇克（351毫莫耳）3_(2,2_二 既-苯并[1，3]二氧雜環戊_5·基）_丙烯酸之心毫升四氫咬口南 及0.4¾升N，N-二曱基甲醯胺懸浮液中滴加3·86毫升（45 〇 笔莫耳）草醯氣。在〇-5t：下持續攪拌3〇分鐘，隨後在室溫下 授摔2卜將所得溶液再度冷卻me，接著於15分鐘内添 加於34毫升之25%氨水溶液中。攪拌3〇分鐘後，收集沉澱 之醯胺，以水洗滌且在真空4〇 〇c下乾燥。獲得7·2〇克 (90%)3-(2,2-二氟-苯并[Μ]二氧雜環戊士基）_丙烯醯胺。 1H.NMR(400MHz, D6.DMS〇)： δ= 6.59(d3 1H5 2-H), 7.14(br，1H，NH)，7.41-7.46(m，3H，3-H/7，-H/6，-H)，7.53(br， 1H，NH)，7.66(s，1H，4，-H)。 m) 4-氯甲基-2-[2-(2,2-二氟·苯并n，3]二氧雜環戊_5_ 基）-乙稀基]-p号《坐 藉由使用Dean-Stark盤持續移除水分，使6 9〇克（3〇·4毫莫 耳）3-(2,2-二氣-苯并[D]二氧雜環戊_5_基）_丙烯醯胺、4·76 克（37.5毫莫耳）l，3-二氣丙_及5〇毫升甲苯在回流溫度下維 持48 h。真空移除溶劑後，使殘留物以6〇毫升水/異丙醇之 1:1混合物處理。過濾後，先以異丙醇洗務沉殿物，再以庚 烷洗務。在4(TC下真空乾燥，獲得4•氯甲基|[2-(2,2二氟 -苯并[1，3]二氧雜環戊-5-基）_乙烯基]_噚唑。 MS: M= 300.0 (API+). 1H-NMR(400MHz, D6-DMS〇)： δ= 4.70(s, 2H, CH2C1), 99366.doc • 31 - 200533346 7.20(d，1H，2-H)，7.45(d，1H，7’-H), 7.55(d，1H，3-H)，7 56(d， 1H，6、H)，7.92(s, 1H，4，-H), 8.18(s，1H，g 唾）。 ’ iv) W2-(4-{2_[2_(EM2,2_二敗-苯并[以]二氧雜環戊小 基）-乙烯基]-p号唑·4·基曱氧基丨_苄基氧基）乙 基]-1Η-[1，2,3]三唑 ^ 將25毫克（l.oo毫莫耳）95%氫化鈉加於含219毫克（1⑽毫 莫耳）4-(3-[1，2,3]二唑-1-基-丙氧基）_酚之5〇毫升〇馗^溶液 中，且攪拌15分鐘。添加300毫克（1·〇〇毫莫耳）4_氯甲基 -2-[2-(2,2-二氟苯并[ι，3]二氧雜環戊_5_基）·乙烯基]_呤唑， 且在室溫下持續攪拌12 h。添加20毫升水後，收集所得沉 澱物，以水（2x10毫升）、曱醇/水ι:ι(2χΐ〇毫升）及小量乙醚 洗滌，且在40°C下真空乾燥，獲得351毫克（73%)米色粉末。 'H-NMRMOOMHz，D6_DMSO): δ= 3.82(t，2H, CH2-CH2·三 唑），4.41(s，2H，〇CH2-Ph)，4.59(t，2H，CH2_ 三唑），5.02(s， 2H，OCH2-嘮唑），7.00(d，2H，3，-/5，-H-Ar)，7.18(d，2H， 2’-/6’-H-Ar) 7.20(d，1H，乙烯基-H)，7.45(d, 1H，Ar02CF2)， 7.51-7.60(m，2H，乙烯基-H，Ar02CF2)，7.72(s，1H，三唑）， 7.92(d，1H，Ar〇2CF2)，8.08(s，1H，三唑），8.20(s，1H，呤 口坐）〇 實例3 1-[2-(4-{2-[2_(Ε)-(4-三氟甲磺醯基-苯基）-乙烯基]-崎唑-4-基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1H-[1，2,3]三唑 i) 3-(4-三氟甲磺醯基-苯基）-丙烯酸 使含5.42克（26.3毫莫耳）4-三氟甲磺醯基-苯甲醛、3.12克 99366.doc -32- 200533346 (30.0毫莫耳）丙二酸、0.26克（3.0毫莫耳）派。定及12·0毫升σ比 啶之混合物維持在回流溫度下，直到停止產生二氧化碳為 止（5 h)。冷卻至室溫後，將反應混合物倒在5〇克冰及15毫 升6N HC1中。分離沉澱物，以水洗滌且脫水。產量：5 9〇 克（90%)3-(4·三氟甲磺醯基-苯基丙烯酸。 H-NMROOOMHz，D6-DMSO): δ= 6.65(d，1H，2-H)，7.63(d， 1H，3-H)，7.74(d，2H，3’-/5’-H)，7.84(d，2H，2，-/6，-H)， 12.7(br，1H，COOH)。 li) 3-(4-三氟甲磺醯基_苯基）_丙烯醯胺 在〇°C下及20分鐘内，於含5.24克（21.1毫莫耳）3-(4-三氟 甲磺醯基-苯基）_丙烯酸之30·0毫升四氫呋喃及〇·3毫升N，N_ 二甲基甲醯胺懸浮液中滴加含2.70毫升（32.0毫莫耳）草醯 氣之5.0毫升四氫呋喃溶液。在〇_rc下持續攪拌3〇分鐘，隨 後在室溫下攪拌3 h。將所得溶液再度冷卻至〇_5〇c，接著於 15分鐘内添加於1〇〇毫升之25%氨水溶液中。蒸發有機溶劑 後，添加200毫升水，且使溶液冷卻。收集沉澱之醯胺，以 水洗滌且在40 C下真空乾燥。獲得4 62克（89%)3_(4_三氟甲 石黃醯基-苯基）-丙烯醯胺。 MS: Μ = 248.2(API+) t麵R(400MHz，D6_DMSO): 6 72(d iH 2 h) 7.21(br, 1H, NH), 7.46(di 1H, 3-H), 7.62(br, 1H, NH), 7.73(dd，4H，Ar-H)。 in) 4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲磺醯基·苯基）_乙烯基]^号唑 藉由使用Dean-Stark盤持續移除水分，使4 45克（18 〇毫莫 99366.doc • 33 - 200533346 耳）3 (4 一氟甲〜醯基-苯基）-丙稀醯胺、2.80克（22.2毫莫 耳}1，3_二氯丙酮及50·0毫升甲苯在回流溫度下維持40 h。真 工#夕除落刎後，殘留物在石夕朦（溶離液··庚燒/乙酸乙酯1: ” 上層析純化。濃縮含產物之所有溶離份至體積為1〇毫升， 且以過濾分離結晶物質，以冷庚烷洗滌且乾燥。獲得2〇2 克（3 5/0)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲磺醯基_苯基）_乙烯基]^号 口坐 〇

MS: Μ - 320.1(ΑΡΙ+) 1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)： δ= 4.71(s, 2HS CH2C1) 7-3〇(d, 1H, =CH), 7.59(d, 1H, =CH), 7.74(d, 2H, Ar-H) 7.89(d，2H，Ar-H)，8.21(S5 1H，啰唑）。

iv) H2-(M2-[2_⑻_(4_三氟甲磺醯基-苯基）_乙烯基]_吟 唑-4-基甲氧基}_苄基氧基）_乙基]_111_[1，2,3]三唑 將25¾克（ι·〇〇毫莫耳）95%氫化鈉加於含219毫克（1·⑽毫 莫耳）心(2-[1，2,3]三吐-1备乙氧基甲基）_紛之5〇毫升 /合液中，且攪拌15分鐘。添加3〇4毫克（1〇〇毫莫耳）‘氯甲 基-2-[2-(4-二氟甲磺醯基_苯基> 乙烯基]•嘮唑，且⑽ 持續攪拌隔夜。添加20毫升水後，所得沉澱物以1〇毫1水 洗滌二次、以2χ1〇毫升甲醇、乙醚洗滌，且在Cl下真空 乾燥’獲得301毫克（60%)淡米色粉末。 1H^NMR(400MHz, D.DMSO)： δ= 3.80(t? 2H, CH2-CH2^ 4.40(s5 2H? OCH.Ph), 4.58(, 2H5 CH2^^)5 5.02(s 2H，〇Ch2-’ 嗤），6_99(d，2H，3、/5、H七)，71咐，2h 2、/6、H-Ar) 7.31(d，1H， 乙烯基 _H)，7.58(d，1H， 乙烯基 99366.doc -34- 200533346 -H)，7.74(d，2H，ArSCF3)，7.72(s，1H，三唑），7.74(d，2H， ArSCF3)，8.O8(s，lH，S4)，8.24(s，lH，0pl)。 實例4 1-[2-(4-{2-[2-(Ε)-(4-三氟曱氧基-苯基）-乙烯基]-嘮唑-4-基 甲氧基}-苄基氧基）-乙基]-1H-[1，2,3]三唑 i) 3-(4-三氟甲氧基-苯基）_丙烯酸 使含5_00克（3.80毫升，26.3毫莫耳）4-三氟甲氧基-苯甲 酸、3.10克（30.0毫莫耳）丙二酸、0.26克（3.0毫莫耳）哌啶及 1 5 ·0毫升吼啶之混合物維持在回流溫度下，直到停止產生 二氧化碳為止（3 h)。冷卻至室溫後，將反應混合物倒在5〇 克冰及15毫升6N HC1中。分離沉澱物，以水洗滌且脫水。 產里· 5.20克（85%)3-(4-三氟甲氧基-苯基）-丙浠酸。 1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ= 6.57(d? 1H? 2-H), 7.4〇(d5 2H，3’-/5’-H)，7.62(d，1H，3-H)，7.84(d，2H，2，-/6，-H)， 12.5(br，1H，COOH) 〇 ii) 3-(4-二氟甲氧基-苯基）_丙稀醢胺 在〇°C下及10分鐘内，於含4.90克（21·1毫莫耳）3-(4-三氟 曱氧基-苯基）-丙烯酸之3〇.〇毫升四氫呋喃及〇·3毫升n，n_: 甲基甲醯胺懸浮液中滴加含2·70毫升（32.0毫莫耳）草醯氯 之5.0毫升四氫呋喃溶液。在〇-5t：下持續攪拌3〇分鐘，隨後 在室溫下攪拌2 h。將所得溶液再度冷卻至〇_5它，接著於b 分鐘内添加於75毫升之25%氨水溶液中。攪拌3〇分鐘後， 收集沉澱之醯胺，以水洗滌且在4(rc下真空乾燥。獲得Y判 克（92%)3-(4-三氟甲氧基-苯基 >丙烯醯胺。 99366.doc -35· 200533346 MS: Μ = 232.2(API+) 1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ= 6.63(d, 1H? 2-H)? 7.16(br，1H，NH)，7.42(d，2H，3，-/5，-H), 7.45(d，1H，3-H)， 7.58(br，1H，NH)，7.70(d，2H，2’-/6’-H)。 出）4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-嘮唑 藉由使用Dean-Stark盤持續移除水分，使4.28克（18.5毫莫 耳）3-(4-三氟甲氧基-苯基）_丙烯醯胺、2 8〇克（22·2毫莫 $ 耳）1，3-二氯丙酮及3〇·〇毫升甲苯在回流溫度下維持16 h。真 空移除溶劑後，殘留物在矽膠（溶離液：庚烷/乙酸乙酯2〇:1) 上層析純化。濃縮含產物之所有溶離份至體積為丨〇毫升， 且以過濾分離結晶物質，以冷庚烷洗滌且乾燥。獲得丨·75 克（31%)4-氣曱基-2-[2-(4•三氟甲氧基_苯基）·乙烯基卜呤 口坐 〇 MS: Μ = 304.2(API + ) 1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ= 4.71(s? 2H? CH2C1)5 φ 7’21(d，1H，=CH)，7.4〇(d，2H，Ar-H)，7.58(d，1H，=CH)， 7.87(d，2H，Ar-H)，8.19(s，1H，嘮唑）。 1乂）1-[2-(4-{2-[2-(£)-(4-三氟甲氧基_苯基）_乙烯基]_嘮唑 -4-基甲氧基卜苄基氧基）_乙基]_1H-[1，2,3]三唑 將25毫克（1.00毫莫耳）95%氫化鈉加於含219毫克〇·⑻毫 莫耳M-(2-[l，2,3]三嗤小基-乙氧基甲基）_盼之5〇毫升dmf ’/谷液中，且攪拌15分鐘。添加3〇4毫克（1〇〇毫莫耳）心氯甲 . 基_2_[2-(4_三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-唠唑，且在室溫下持 續攪拌隔夜。添加20毫升水後，所得沉澱物以1〇毫升水洗 99366.doc -36- 200533346 務一次、以2χ 1 〇毫升甲醇、乙醚洗滌，且在45 下真空乾 燥，獲得352毫克（72。/。）無色粉末。 H-NMR(400MHz，D6-DMSO): δ= 3.80(t，2H，CH2 CH2-三 唑），4.40(s，2H，〇CH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑），5.01(s， 2H，〇CH2-口号唑），6.99(d，2H，3，_/5，_H_Ar)，718(d，2H， 2’-/6’-H-Ar) 7.21(d，1H，乙烯基-H)，7.40(d，2H，ArOCF3)， 7.57(d，1H，乙烯基-H)，7.72(s，1H，三唑），7.87(d，2H， 八1^〇€?3)，8.08(8，出，三唑），8.22(8，111，噚唑）。 實例5 2-[2-(4-{2-[2-(EH4-三氟甲氧基苯基）_乙烯基]吟。坐-4_基 甲氧基卜苄基氧基）-乙基]_2H-[1，2,3]三唑 1) 2-[2-(4·烯丙基氧基-苄基氧基）_乙基]_1]9[-[1，2,3]三唑 在-5 0°C下將207毫克（8.21毫莫耳）95%氫化鈉加於含1.00 克（5.47毫莫耳）1_烯丙基氧基_4_氣甲基·苯及619毫克（5·47 毫莫耳）2·(2Η-[1，2,3]三唑-2-基）-乙醇之10.0毫升DMF溶液 中。使混合物緩慢升溫至室溫，攪拌隔夜且添加6毫升水。 以10毫升二氣甲烷收集形成之油，水相以1〇毫升二氯甲烷 萃取，且合併之有機相以Na2S04脫水。 真空移除溶劑，殘留物在矽膠（乙酸乙酯/庚烷丨：丨）上層析 純化，獲得992毫克（70%)淡黃色油。 MS: Μ = 282.3 (ESI+? Μ + Na+) 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO): δ= 3.86(t，2Η，CH2-CH2-三 口坐），4.35(s，2H，OCH2Ph)，4.54(d5 2H，OCH2-乙烯基）， 4.59(t，2H，CH2-三唑），5.24(d，1H，=CH2)，5.37(d，1H， 99366.doc -37- 200533346 =CH2)，6.04(m，1H，CH=CH2)，6.88(d，2H，2，々6，-H)，7.12(d， 2H，3W5’-H)，7.77(s，2H，三唑）。 ’ ii) 4-(2-[l，2,3]三唑-2-基-乙氧基甲基）_酚 將含950毫克（3.66毫莫耳）2-[2-(4-烯丙基氧基-苄基氧 基）-乙基]·2Η-[1，2,3]三唑之20毫升二氯甲烷溶液添加於含 1.71克（11·〇毫莫耳口，3·二甲基巴比妥酸及1〇4毫克⑺毫 莫耳）Pd(PPh3)4之40毫升二氯甲烷溶液中，且在4〇t；下攪拌 4.5 h。混合物以3x4〇毫升飽*NaHC〇3_溶液及15毫升水萃 取，合併之水層以2x40毫升二氯甲烷再萃取。合併有機萃 取液，且以MgS〇4脫水。蒸發溶劑，殘留物在矽膠（乙酸乙 酯/正庚烷2··1)上層析純化，獲得69〇毫克（86%)標題化合物。 H-NMR(400MHz，D6-DMSO): δ= 3.84(t，2Η，CH2_CH2-三 唑），4.29(S，2H，OCH2Ph)5 4.58(t，2H，CH2-三唑），“8(d， 2H，2、/6，-H)，7.01(d，2H，3，-/5，-H)，7.77(S，2H，三唑）， 9.35(s，1H，PhOH) 〇 iii) 2-[2-(4_{2_[2-(E)_(4-三氟甲氧基_苯基 > 乙烯基]_嘮 唑-4-基甲氧基}-苄基氧基）_乙基]_211_[1，2,3]三唑 將25耄克（1.0宅莫耳）95。/〇氫化納加於含219毫克（ι·〇〇毫 莫耳）4-(2-[1，2,3]三唑-2-基-乙氧基甲基）_酚之5〇毫升dmf 溶液中，且攪拌15分鐘。添加304毫克（1·00毫莫耳）4-氯甲 基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）_乙稀基]^号嗤，且在室溫下持 續攪拌隔夜。添加20毫升水後，收集所得沉澱物，以1〇毫 升水洗滌二次、以2x10毫升甲醇、乙醚洗滌，且在45。〇下 真空乾燥，獲得254毫克（52%)無色粉末。 99366.doc -38- 200533346 W-NMRGOOMHz，D6-DMSO): δ= 3.87(t，2H，CH2-CH2-三 唑），4.36(s，2H，OCH2-Ph)，4.60(t，2H，CH2-三唑），5.00(s， 2H，OCH2-嘮唑），6.97(d，2H，3:/5’-H-Ar)，7.14(d，2H， 2，-/6，-H-Ar) 7.23(d，1H，乙烯基-H)，7.40(d，2H，ArOCF3)， 7.56(d，1H，乙烯基-H)，7.70-7.86(m，4H; 2H，三唑；2H， ArOCF3)，8.22(s，1H，噚唑）。 實例6 1-[2-(4·{2-[2-(Ε)-(4-三氟曱氧基-苯基；)_乙稀基；|_嗟.坐_4_基 甲氧基}-苄基氧基）-乙基]-111-[1，2,3]三唑 i) 3-(4-三氟曱氧基-苯基）_硫代丙烯醯胺 使含60.0克（274毫莫耳）3-(4-三氟曱氧基-苯基）-丙烯醯胺 及12.2克（274毫莫耳）五硫化磷之2〇升二噚烷混合物在回 流下攪拌4 h。蒸發後，在6〇°C下將殘留物溶於1〇〇毫升異 丙醇中’且添加200毫升水。以過濾分離沉澱物，以異丙醇 /水1:2洗滌且在40°C下真空乾燥，獲得13〇克（2〇%)黃色產 物。 ^-NMRGOOMHz，D6-DMSO): δ= 7.01(d，1H，乙烯基七)， 7.41(d，2H，Ar-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.73(d，2H， Ar-H)，9.29(s，br，1H，NH)，9.60(s，br，NH)。 π) 4-氯甲基-2-[2-(4-三氟曱氧基_苯基乙烯基卜噻唑 使12.7克（48.3毫莫耳）3_(4_三氟甲氧基_苯基）丙烯基硫 代醯胺、18.4克(145¾莫耳”，3-二氣丙酮及12〇毫升乙醇回 流4小時。蒸發後，殘留物在矽膠(乙酸乙酉旨/異己烷ι:ι〇)上 層析純化，獲得2.40克黃色固態4_氯曱基·2_[2_(4_5氟甲氧 99366.doc -39- 200533346 基-苯基）-乙烯基]-噻唑。 1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ= 4.84(s, 2H5 CH2C1)3 7.40(d，2H，Ar-H)，7.54(s，2H，乙烯基-H)，7.75(s，1H，噻 唑），7.85(d，2H，Ar-H)。 iii) 1-[2·(4·{2-[2-(Ε)-(4-三氟甲氧基-苯基）_乙烯基卜噻 唑基甲氧基}-苄基氧基）-乙基]-1H-[1，2,3]三唑 將182毫克（7.00毫莫耳）95%氫化鈉加於含ι·50克（7.00毫 莫耳）4-(2-[1，2,3]三唆-卜基-乙氧基甲基）-酚之7.〇毫升〇]\^ 溶液中，且攪拌15分鐘。添加2.06克（7.00毫莫耳）4-氣甲基 -2-[2-(4-三氣甲氧基-苯基）_乙烯基]-嗟唑，具在室溫下持續 攪拌隔夜。添加20毫升水後，將所得沉殿物以1 〇毫升水洗 滌二次、接著以正庚烷洗滌，最後以小量乙醚洗滌，且在 45°C下真空乾燥，產量2·4克。 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)·· δ= 3 82(t，2Η，CH2-CH2-三 唑），4.41(s，2H，〇CH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑），5.l8(s， 2H，OCH2-噻唑），7 〇〇(d，2H，3，_/5，_H-Ar)，719(d，2H， 2’-/6’-H-Ar) 7.37(d，2H，ArOCF3)，7.51(m，2H，乙烯基-H)， 7.66,7.69(2xs，2xlH，。塞嗤，三口坐），7.82(d，2H，ArOCF3)， 8.04(s，1H，三。坐）。 實例7 卜[2'(4_{2_[2-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-嘮唑-4-基甲氧 基卜2-甲基β苄基氧基）-乙基]-11^[1，2,3]三唑 0 4-烯丙基氧基_2_甲基-苯甲醛 將31.7克（229毫莫耳）碳酸鉀及9.51克（57.3毫莫耳）碘化 99366.doc -40- 200533346 鉀加於含15·6克（115毫莫耳）4_羥基_2_甲基_苯甲醛及乃沁 克（458 ¾莫耳）烯丙基溴之5〇〇毫升2_ 丁酮溶液中，且在 C下攪拌16 h。蒸發溶劑且將殘留物分配在乙酸乙酯及m 氫氧化鈉中。分離有機層且以乙酸乙酯萃取水溶液一次。 將合併之有機相乾燥且蒸發，獲得19·8克（98%)4_烯丙基氧 基-2-甲基-苯甲醛。 1H.NMR(400MHz, D6.DMSO)： δ= 2.59 (s5 3H? CH3)? 4.67 _ (d，2H，OCH2-乙烯基），5·29 (d，1H，=CH2)，5.41 (d，1H， =CH2)5 6.05 (m，1H, CH=CH2)5 6.96 (d，1H，5-H)，6.74 (s， 1H，3-H)，7·77 (d，1H，6-H)，10.07 (s，1H，CHO)。 ii) (4-烯丙基氧基-2-甲基-苯基甲醇 將8.50克（224毫莫耳）氫化鐘鋁加於250毫升THF中，且攪 拌20分鐘。滴加含19.4克（11〇毫莫耳）4_烯丙基氧基甲基· 苯甲醛之100毫升THF溶液，且持續攪拌3 h。將反應混合物 冷卻至0°C，以40毫升濃氣化銨水溶液小心水解，攪拌6〇分 φ 鐘，且以濃鹽酸調整至PH=5。以過濾移除形成之鹽沉澱物， 以THF洗滌且蒸發合併之有機溶液。殘留物在矽膠（正庚烷/ 乙酸乙酯1:3)上層析，獲得16·〇克（81%)淡黃色油狀（4_烯丙 基乳基-2-甲基-苯基）-甲醇。 H-NMR(400MHz，D6-DMSO): δ= 2.23 (s，3Η，CH3)，4 40 (s，2H，CH2OH)，4·52 (d，2H，〇CH2_ 乙烯基），4·88 (t，1H，

OH)，5.23 (d，1H，=CH2)，5·37 (d，1H，=CH2)，6.03 (m，1H CH=CH2)，6.72 (d，1H，5-H)，6_74 (s，1H5 3-H), 7.20 (d，1H， 6-H)〇 ’ 99366.doc -41 - 200533346 1-烯丙基氧基_4-氯甲基_2_甲基_苯 使含16.0克（89.6毫莫耳）(4_稀丙基氧基_2_甲基_苯基）_甲 醇之270毫升二氣甲烧及15毫升卿溶液冷卻至代。緩慢 添加7.8()宅升（12.8克’ 1〇8毫莫耳）硫醯氯’接著在室溫下 檀拌1 h。蒸發二氣甲院，添加綱毫升甲苯且真空移除溶 齊卜將殘留物置於毫升甲苯中，纟以濃碳酸納溶液洗 務。有機相經脫水且蒸發，獲得17.5克（99%)無色油狀卜稀 丙基氧基-4-氣甲基·2-甲基·苯。 1H.NMR(400MHz, D6.DMSO): δ= 2.34 (s? 3H? CH3)? 4.74 (d，2H，〇CH2-乙烯基），（55 (s，2H，CH2C1)，5 25 (d，ih， -CH2)，5.38 (d，1H，=CH2)，6.02 (m，1H，CH=CH2)，6.75 (d， 1H，5-H)，6.82 (s，1H，3·Η)，7.29 (d，1H，6-H)。 IV) ^[2-(4-烯丙基氧基-2-甲基-苄基氧基）·乙 基]-1H-[1，2,3]三唑

在-50 °C下將1.122克（46.7毫莫耳）95%氫化鈉加於含 5·630克（31·2毫莫耳）1-烯丙基氧基氣甲基_2_甲基-苯及 3.525 克（31·2 毫莫耳）2-(1Η-[1，2,3]三唑-1·基）_ 乙醇之 DMF 溶液中。使混合物緩慢升溫至室溫，授拌5小時。真空濃縮 混合物，且將殘留物分配於乙酸乙酯及水中。有機層以 Na2S〇4脫水，且減壓蒸發溶劑，獲得7·3〇克（86%)黃色油狀 1-[2-(4-稀丙基氧基-2-曱基-节基氧基）_乙基]_1!_1-[1，2,3]三 唑，其可未經進一步純化使用。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ, D6-DMSO): δ= 2.1〇 (s? 3H? CH3)? 3.80 (t，2H，CH2)，4.38(s，2H，CH2)，4·52 (d，2H，OCH2-乙烯基）， 99366.doc -42- 200533346 4.57 (t，2H，CH2)，5.23 (d，1H，=CH2)，5·37 (d，1H，=CH2)， 6.02 (m，1H，CH=CH2)，6.69 (d，1H，5-H)，6·74 (s，1H，3-H)， 7.10 (d，1H，6-H)，7.71 (s，1H)，8.06 (s5 1H) 〇 v) 3·曱基-4-(2-[l，2,3]三唑-1-基-乙氧基甲基）-酚 將含7.30克（26·7毫莫耳）l-[2-(4-稀丙基氧基-2-甲基-节 基氧基乙基]-1Η-[1，2,3]三唑之100毫升二氣曱烷溶液添 加於含13· 02克（8 3.4毫莫耳）1，3-二曱基巴比妥酸及959毫克 (0.8¾莫耳）Pd(PPh3)4之30毫升二氣甲烧溶液中，且在4〇°c 下攪拌隔夜。混合物以3x飽和NaHCOr溶液。合併之水相 以二氣曱烧萃取。合併之有機萃取液以Na2S04脫水。蒸發 溶劑，殘留物在矽膠（庚烷/乙酸乙酯1/1至0/1)上層析純化， 獲得3.3 0克（5 3%)在92-93°C下溶化之黃色固態3-曱基 -4-(2-[1，2,3]三唑-1-基-乙氧基甲基酚。 H_NMR(400MHz，D6-DMSO): δ= 2.05 (s，3H，CH3)，3.79 (t，2H，CH2)，4.33 (s，2H，CH2)，4·56 (t，2H，CH2)，6.50 (dd， 1H，5-H)，6.55 (d，1H，3-H)，6.98 (d，1H，6·Η)，7.70 (s，1H)， 8.05 (s，1H)，9.25 (s，1H，OH)。 vi) W2-(4-^[2_(4_二氟甲氧基_苯基）_乙烯基卜嘮唑 基甲氧基}-2 -甲基•苄基氧基）_乙基]_ιη·[ι，2,3]三ϋ坐 使含 201¾ 克（0.86¾ 莫耳）3 -甲基 _4_(2_[1，2,3]三。坐_1-基-乙氧基甲基）-酚及169毫克（0.52毫莫耳）碳酸鉋之1〇毫升2_ 丁酮在60 C下攪拌30分鐘，接著添加246毫克（〇 86毫莫 耳M-氣甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基·苯基）_乙烯基]吟唑及143 毫克（0.86毫莫耳）魏卸，且持續攪拌隔夜。蒸發後，殘留 99366.doc -43- 200533346 物與NaOH( IN)水溶液混合，且以乙酸乙酯萃取。合併之萃 取液經脫水，蒸發且使殘留物在矽膠（乙酸乙酯）上純化，獲 得242毫克（59%)在119-120。〇下溶化之黃色固態 1-[2-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）_乙烯基]号唑·4-基曱氧 基}_2-甲基-苄基氧基）-乙基]-1^-[1，2,3]三。坐。 MS: Μ = 483.5 (ES+) lH-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ= 2.12 (s5 3H5 CH3)5 3.81 (t5 2H，CH2)，4.40 (s，2H，CH2)，4.58 (t，2H，CH2)，4·98 (s，2H， CH2)，6.80 (dd，1H)，6.84(d，lH), 7.13(d，1H)，7·14 (d，16.7 Hz，1H)，7.21 (d，2H)，7.31 (t，74·5 Hz，1H，CHF2)，7.53 (d， 16·7 Hz，1H)，7.71 (s，1H)，7.79 (d，2H)，8.07 (s，1H)，8.18 (s，1H) 〇 實例8 l-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(4-三氟甲磺醯基-苯基）_乙烯基]_p号唑 -4-基甲氧基}-苄基氧基）_乙基]_ι η-[1，2,3]三唾 使含201毫克（0.86毫莫耳）3-甲基-4-(2-[1，2,3]三唑_1_基_ 乙氧基甲基）-酚及169毫克（0.52毫莫耳）碳酸鉋之1〇毫升2_ 丁酮在60°C下攪拌30分鐘，接著添加275毫克（0.86毫莫 耳）4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲磺醯基_苯基> 乙烯基卜嘮唑及 143毫克（0.86毫莫耳）碘化鉀，且持續攪拌隔夜。蒸發後， 殘留物與NaOH(lN)水溶液混合，且以乙酸乙酯萃取。合併 之萃取液經脫水，蒸發且使產物在矽膠（乙酸乙酯）上純化， 獲得280毫克（63%)在l〇2°C下溶化之白色固態標題化合物。 MS: Μ = 517.3 (ES + ) 99366.doc -44 - 200533346 1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ= 2.13 (s? 3H? CH3)? 3.82 (t，2H，CH2)，4.40 (s，2H，CH2)，4.58 (t，2H，CH2)，5.00 (s， 2H，CH2)，6.75-6.88 (m，2H)，7.13(d，1H)，7.33 (d，16·2 Hz， 1H)，7·60 (d，16.7 Hz，1H)，7.67-7.79 (m，3H)，7·86 (d，2H)， 8.07 (s，1H)，8.23 (s，1H) 〇 實例9 1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]_呤唑 -4-基甲氧基}-苄基氧基）_乙基]-11^-[1，2,3]三。坐 使含201毫克（0.86毫莫耳）3·曱基-4-(2-[1，2,3]三唑-1-基_ 乙氧基曱基）-酚及169毫克（0.52毫莫耳）碳酸铯之1〇毫升2· 丁酮在60°C下攪拌30分鐘，接著添加261毫克（0.86毫莫 耳）4-氣甲基-2-[2·(4-三氟甲氧基-苯基）_乙烯基]_嘮唑及143 毫克（〇·86毫莫耳）碘化鉀，且持續攪拌隔夜。蒸發後，殘留 物與NaOH(lN)水溶液混合，且以乙酸乙酯萃取。合併之萃 取液經脫水，蒸發且使產物在矽膠（乙酸乙酯）上純化，獲得 208毫克（49%)在84-85 °C下溶化之白色固態標題化合物。 MS: Μ = 501.6 (ES + ) 1H-NMR(400MHz, D6.DMSO)： δ= 2.12 (s? 3H5 CH3)? 3.82 (t，2H，CH2)，4.40 (s，2H，CH2)，4.58 (t，2H，CH2)，4·99 (s， 2H，CH2)，6.80 (d，1H)，6.84 (s，1H)，7.13(d，1H)，7.21 (d， 16.7 Hz，1H)，7.40 (d，2H)，7.57 (d, 16.7 Hz，1H)，7.71 (s， 1H)，7.86 (d，3H)，8.07 (s，1H)，8.21 (s，1H)。 實例10 1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(4-三氟曱氧基_苯基>乙烯基]-嘮唑_4- 99366.doc -45- 200533346 基曱氧基}-苄基氧基）-乙基]·1Η-Π，2,3]三唑 i) (4-烯丙基氧基-2-氟-苯基）-甲醇 將11·9克（85.8毫莫耳）碳酸鉀及〇.357克（2.15毫莫耳）碘化 鉀加於含6.10克（42.9毫莫耳）2_氟-4-羥基甲基酚及20.8克 (172毫莫耳）烯丙基溴之250毫升2-丁酮溶液中，且在65。(：下 攪拌32 h。蒸發溶劑且將殘留物分配在乙酸乙酯及1Ν氫氧 化納中。分離有機層，經脫水且蒸發，獲得4·27克（55%)(4_ 烯丙基氧基-2-氟-苯基）-甲醇。 1H-NMR(400MHz, CDC13)： δ= 1.70(t, 1H? OH)? 4.52(d5 2H? 〇CH2-乙烯基），4.67(d，2H, CH2OH)，5.31(d，1H，=CH2)， 5.41(d, 1H，=CH2)5 6.02(m，1H，CH=CH2)，6.63(d，1H，3-H)， 6.70(d，1H，5-H)，7.29(d，1H，6_H)。 Π) 1-烯丙基氧基-3-氟-4-氣曱基-苯 使含4·20克（23.1毫莫耳）(4-烯丙基氧基-2-氟-苯基）-甲醇 之80毫升二氣甲烷及〇·5毫升DMF溶液冷卻至〇。(：。緩慢添 加2.17毫升（3.57克，30.0毫莫耳）硫醯氯，接著在室溫下攪 拌1 h。蒸發二氣甲烷。將殘留物置於丨〇〇毫升乙酸乙酯中， 且以濃碳酸鈉溶液洗滌。有機相經脫水且蒸發，獲得4·47 克（97%)無色油狀1-烯丙基氧基-3-氟-4-氯甲基_苯。 ^-NMRHOOMHz，CDC13)·· δ= 4.52(d，2Η，〇CH2-乙烯基）， 4.60(s，2H，CH2Cl)，5.31(d，1H，=CH2)，5.41(d，1H，=CH2)， 6.03(m，1H，CH=CH2)，6.64(d，1H，2-H)，6.69(d，1H，6-H)， 7.29(d，1H，5-H)。 ill) l-[2-(4-烯丙基氧基-2-氟-苄基氧基）_乙 99366.doc -46· 200533346 基]_1H-[1,2,3]三口坐 在-50°〇下將816毫克（32.3毫莫耳）95%氫化鈉加於含4.32 克（21.5毫莫耳）1_烯丙基氧基-3-氟-4-氯甲基·苯及2.51克 (22·2毫莫耳）2-(111-[1，2,3]三唑-1-基）-乙醇之30毫升〇“^溶 液中。使混合物緩慢升溫至室溫，攪拌隔夜且添加丨〇毫升 水。混合物以乙酸乙酯萃取二次，合併之有機相以Na2s〇4 脫水。真空移除溶劑，獲得&18克％)黃色油狀1-[2_(‘烯丙 基氧基-2-鼠-卞基氧基）·乙基]-1H-[1，2,3]三σ坐，其可未經進 一步純化使用。 1H-NMR(400MHz，CDC13): δ= 3.84(t, 2Η，CH2-CH2-三唑）， 4.48(s，2H，〇CH2Ph)，4.52(d，2H，OCH2-乙烯基）4.58(t， CH2-三嗤），5.25(d，1H，=CH2)，5.38(d，1H，=CH2)，6.06(m， 1H，CH=CH2)，6.62(d，1H，3-H)，6.68(d，1H，5-H)，7.14(t， 111，6-11)，7.68(8，111，三唑），7.69(3，111，三唑）。 iv) 3-氟-4-(2-[l，2,3]三唑-1-基-乙氧基曱基）_酚 於含1〇.4克（66.9毫莫耳）1，3-二甲基-嘧啶_2,4,6-三酮及 774毫克（0.67毫莫耳）肆-(三苯基膦）_鈀之1〇〇毫升二氯甲烧 溶液中滴加含6.18克（22.3毫莫耳）1-[2-(4-烯丙基氧基_2-氣· 节基氧基）-乙基]-111-[1，2,3]三唑之30毫升二氣甲烷溶液， 且在40 C下持續攪拌24小時。使之冷卻至室溫隔夜。反應 混合物以三個100毫升份之碳酸氫鈉溶液萃取，有機萃取液 經脫水，蒸發且在矽膠（乙酸乙酯/二氣甲烷3:乃上層析純 化，獲得2.97克（56%)3-氟_4-(2-[1，2,3]三唑_^基_乙氧基曱 基）-紛。 99366.doc -47· 200533346 1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ= 3.79(t, 2H5 OCH2-CH2 唑），4.38(s，2H，OCH2Ph)，4.56(t，2H，CH2-三唑），6.53(d， 1H，2-H)，6.56(d，1H，6七)，7.11(d，1H, 5-H)，7.71(s，1H，三 唑），8.05(s，1H,三唑），9·91(^，1H，〇H)。 v) l-[2-(2-氟-4-{2-[2·(Ε)-(4-三氟甲氧基-苯基）·乙烯基卜 哼唑-4-基曱氧基}•苄基氧基）_乙基三唑 含201毫克（0.847毫莫耳）3_氟-‘pu，3]三唑-κ基-乙 氧基甲基）-酚之5毫升二甲基甲醯胺溶液以22.5毫升（0.890 毫莫耳）95%氫化鈉處理，且在室溫下攪拌2〇分鐘，接著添 加257毫克（0.847毫莫耳）4-氯曱基-2-[2-(4-三氟甲氧基·苯 基）-乙烯基]-嘮唑，且持續攪拌14 h。加水後，使沉澱物分 離，以水充分洗滌，以乙醚洗滌二次且乾燥，獲得^^兴】-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基）_乙烯基]^号唑-4-基甲 乳基}-卞基氧基）·乙基]-1H-[1，2,3]S^。 rH-NMRGOOMHz，D6_DMSO): δ= 3.83(t，2H，CH2-CH2-三 唑），4.45(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑），5.04(s， 2H，OCH2-嘮唑），6.85(d，1H，5-H)，6.94(d，1H，3-H)，7.21(d， 1H，乙烯基-H)，7.26(d，1H，6-H)，7.41(d，2H，ArOCF3)， 7.57(d，1H，乙烯基-H), 7.71(s，1H，三唑），7.87(d，2H， ArOCF3)，8.07(s，lH，S，），8.24(s，lH，p[4)。 參考文獻

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99366.doc -49-

Claims (1)

1. 200533346 十、申請專利範圍： 1· 一種下式（I)之化合物

   式 I

   其中 Rl 為 -〇-烷基； 烧基； 所有烷基均視情況以一或數個鹵素原子取代； -nh_烷基； R2 為 氫；或 鹵素；及 R3 為 氫；或者

   R1及R2與其所附接之碳原子一起形成視情況以鹵 素一或數次取代之5或6員雜環環；且 R3為氫；或 鹵素； G 為 氧；或 硫；及 r4為 氫； CbG烷基； 99366.doc 200533346 ChCs烷氧基；或 鹵素；及 其醫藥可接受性鹽。 2·如請求項1之化合物，其中 R 為 _0-CF3 ; -O-CHF2或-S-CF3 ; R、R3及R4均為氫；且 G為氧；及 其醫藥可接受性鹽。 3·如請求項2之化合物，係 1- [2-(4_{2-[2-(E)-(4-三氟甲石黃醯基-苯基）_乙烯基]•呤唑 _4_基甲氧基}-苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； 2- [2-(4-{2-[2-(Ε)-(4-三氟甲氧基-苯基）_乙烯基l·噚唑_4· 基甲氧基}-苄基氧基）·乙基]-2Η-[1，2,3]三唑；或 4-[2-(4-{2-[2-(Ε)-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-哼唑-4-基曱氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； 三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-呤唑-4-基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1H-[1，2,3]三唑鑌甲磺酸鹽； 1_[2-(4-{2-[2-(£)-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-嘮唑_4-基甲氧基}-苄基氧基）-乙基]-111-[ 1 5253]三唑鏽對-甲苯確 酸鹽；或 1-[2-(4-{2-[2_(ΕΗ4-三氟甲氧基-苯基）_乙烯基]4唑| 基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1H-[1，253]三唑鏽氯化物； 1-[2-(4-{2-[2-(Ε)·(4-三氟甲氧基_苯基）_乙烯基]_呤唑_心 基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； 99366.doc -2- 200533346 1-[2-(4]2-[2-斤)-(4-二獻甲氧基-苯基）-乙婦基]-|1号唑-心 基甲氧基}-苄基氧基）_乙基；Ι-1Η-Π，2,3]三唑。 4·如請求項1之化合物，其中 R 為 -O-CF3 ; -0-CHF2 或-S-CF3 ; R 為 鹵素；且 r3ar4 均為氫；及 其醫藥可接受性鹽。

   5.如請求項4之化合物，係 氟-4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-哼 °坐基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑；或 142_(4-{2-[2-(Ε)-(2-氟-4-三氟甲磺醯基-苯基）-乙烯基]-5嗤·4_基甲氧基苄基氧基）-乙基]-1Η4ΐ，2,3]三唑。 6·如請求項1之化合物，其中 Rl及R2與其所附接之碳原子一起形成2,2_二氟-苯并 Π，3]二氧雜環戊基； r3及R4為氫；及 其醫藥可接受性鹽。 如睛求項6之化合物，係： 1乙[二-(其4{2-[2傅(2,2-二氟笨并[1，3]二氧雜環戍_5_基)-三基甲氧基^基氧基）_乙基]•酬…] 8. 如晴求項1之化合物，其中 一起形成2,2-二氟-苯并 R1及R2肖其所附接之碳原子 t1，3]二氧雜環戊基； 99366.doc 200533346 R 為 鹵素； R4為 氫；及 其醫藥可接受性鹽。 9.如請求項8之化合物，係： 1-[2^{2_[2_作）_(2,2,6_三氟_苯并[1，3]二氧雜環戊_5_ 基 > 乙烯基]-嘮唑-4-基甲氧基卜苄基氧基）_乙 基]-1H-[1，2,3]三唑。

   1〇·如睛求項1之化合物，其為下式I-A之化合物： R1

   式I-A 其中 r1 為 -Ο-烷基；

   -S -烧基， -NH-烷基； 所有烷基均視情況以一或數個鹵素原子取代； R2為 氫；或 鹵素；及 R 為 氫；或者 R及R2與其所附接之碳原子一起形成視情況以齒 素一或數次取代之5或6員雜環系環；及 99366.doc 200533346 為 氫；或 鹵素； G 為 氧；或 硫；及 R 為 氟；甲基；或甲氧基；及 其醫藥可接受性鹽。 11·如請求項10之化合物，係： W2_(2i-4-{2-[2-(EH4-二氟甲氧基-苯基）_乙稀基l·， °坐_心基甲氧基苄基氧基）-乙基]-lH-[l，2,3]三唑； 1 [2 (2-甲基-4·{2-[2-(Ε)_(4-二氟甲氧基-苯基）-乙稀基]_ $嗤基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η_[1，2,3]三唑； W2#-甲氧基-4-{2_[2-(Ε)-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯 基l·今唾-4-基甲氧基卜苄基氧基）_乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； 1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(Ε)-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]•嘮 嗤-4-基甲氧基卜苄基氧基）_乙基]·1Η-[1，2,3]三唑； 1-[2-(2·甲基-4_{2-[2-(Ε)_(4-三氟甲氧基-苯基）_乙稀基]- 口号〇坐-4-基甲氧基}-苄基氧基）-乙基]-1!^[1，2,3]三嗤； 1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(Ε)-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯 基l·今唆-4-基甲氧基}_苄基氧基）_乙基三唑； l-[2-(2-H{2-[2_(E)-(4-三氟甲石黃醯基-苯基）-乙烯基]-巧嗤-4-基甲氧基}-苄基氧基）_乙基]_1]9[-[1，2,3]三唑； 1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(£)-(4_三氟甲石黃醯基·苯基）-乙烯 基卜’唾_心基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三 唑；或 99366.doc 200533346 l-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(EH4-三氟曱磺醯基-苯基）-乙烯 基l·唠唑-4-基曱氧基卜苄基氧基）_乙基三唑。 12·如請求項1〇之化合物，其中 Rl 為 -0-烷基； -S-烷基； R2 R3 所有烷基均視情況以一或數個氟原子取代； 為 氮；及 為 氫；或者 R及R2與其所附接之碳原子一起形成2,2-二氟-苯 并[1，3]二氧雜環戊基；且 ^ 為 氫；或 G R4 為 氧； 為 氫； Ci-C3烷基；或 氟；及

   其醫藥可接受性鹽。 其中 R 為 -〇-CF3 或-〇-CHF2 ; 99366.doc 200533346 R2 為 氫；或 鹵素；及 R4 為 氫；甲基；甲氧基；或氟；及 其醫藥可接受性鹽。 14 ·如請求項13之化合物，係： 1-[2·(4-{2-[2-(Ε)-(4-三氟甲氧基-苯基）-乙烯基l·噻唑-4-基甲氧基}-苄基氧基）-乙基]-1H-[1，2,3]三唑； 1-[2-(4_{2_[2-(ΕΗ4-二氟曱氧基-苯基）-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄基氧基）-乙基]-1H-[1，2,3]三唑； 1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-噻 4-4-基甲氧基}_苄基氧基）_乙基]_111-[1，2,3]三唑； 1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(EH4-二氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-嗟嗤-4-基曱氧基}_苄基氧基）_乙基三唑； 1-[2-(2-曱氧基_4_{2_[2-(e)_(4_二氟甲氧基-苯基）_乙烯 基]^塞°坐-4-基曱氧基卜苄基氧基）-乙基]-111-[1，2,3]三唑； 1·[2·(2ϋ{2-[2·(ΕΗ4-三氟甲氧基-苯基）-乙稀基]-嗔 0圭_4_基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； 1-[2-(2-甲基·4_{2·[2·(Ε)_(4-三氟曱氧基-笨基）_乙烯基 °塞。坐基曱氧基卜苄基氧基）_乙基]-1Η-[1，2,3]三唑； 甲氧基-4-{2-[>(ΕΜ4-三氟甲氧基_苯基）-乙烯 土]塞坐4·基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-!1!_[1，2,3]三吐； 或 4·[2_(4-{2-[2-(Ε)_(4_三氟曱氧基·苯基卜乙烯基]_噻唑_心 基甲氧基卜节基氧基）-乙基]]ΙΗ1，2,3]三唑。 99366.doc 200533346 15·如請求項13之化合物，係： Μ2-(4-{2-[2-(ε)-(4-三氟曱氧基-苯基）·乙烯基l·售唑-4-基甲氧基卜苄基氧基）_乙基]-1H-[1，2,3]三唑鏽甲磺酸鹽； 三氟曱氧基-苯基）-乙烯基]•噻唑-4- 基甲氧基卜苄基氧基）-乙基]-1H-[1，2,3]三唑鏽對-甲苯磺 酸鹽；或 三氟甲氧基-苯基）-乙烯基]-噻唑_4_ _ 基甲氧基}·苄基氧基）_乙基]-1H-[丨，2,3]三唑鏽氯化物。 16_ —種製造如請求項1之化合物之方法，其中 (a)使下式（V)之化合物：

   式（V) 其中R4具有所定之意義， 與下式（IV)之化合物反應：

   式（IV) 其中R、r2、r3及G具有所給定之意義 式⑴化合物； ，獲得各 (b)使該式（I)化合物自反應混合物單離，及 99366.doc 200533346 (c)若需要’轉化成醫藥可接受性臃。 a:叙合物，含有-或多種如_至!〜 之化5物以及醫藥可接受性賦型齊卜 項 18. 如吻求項17之醫藥組合物，係用於抑制腫 19. 一種如嗜卡τ5 , 長。 用途。員至15中任-項之化合物用於治療癌症之 2〇. 一種如請求項u15中任一項之化合物用於製造抑制腫 瘤生長之對應醫藥之用途。

   99366.doc 200533346 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   式

   99366.doc