DE60103147T2

DE60103147T2 - 1,1-dioxoisothiazolidin-substituierte indazole als inhibitoren der zellproliferation

Info

Publication number: DE60103147T2
Application number: DE60103147T
Authority: DE
Inventors: Jin Ho Lee; Chang Y. Hong; Tae Sik Park; Jong Hyun Kim; Sei Hyun Choi; Sook K. Yoon; Hyun Ho Chung; Shin Wu Jeong; Kwang Y. Hwang; Dong Kyu Shin
Original assignee: LG Life Sciences Ltd
Current assignee: LG Chem Ltd
Priority date: 2000-05-10
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2021-05-11
Also published as: EP1280802B1; AU2001256834A1; US20030149034A1; CN1432015A; EP1280802A1; EP1280802A4; KR100423899B1; WO2001085726A1; CA2408448A1; JP2003532730A; ATE266028T1; DE60103147D1; US6620831B2; KR20010103618A

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft das neue, durch die folgende Formel (1) dargestellte Indazol-Derivat:
worin n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
X ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom bedeutet,
R¹ und R² jedes unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Niederalkyl oder Cycloalkyl bedeuten oder zusammen Cycloalkyl bilden,
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Naphthyl, die unsubstituiert oder mit ein bis drei aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Amid, Ester, Carboxy, Cyano, Amidinyl, -O-R⁵, -NR⁶R⁷, Phenyl, Alkylsulfanyl, R⁸-SO₂-, Niederalkyl, mit R⁹ substituiertem Niederalkyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thienyl und Faryl ausgewählten Substituenten substituiert sein können; aromatische und bicyclische aromatische Verbindungen, die mindestens ein aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ausgewähltes Heteroatom tragen, C_3–7-Cycloakyl, das mindestens ein aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ausgewähltes Heteroatom trägt, Piperazinyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidinyl, die unsubstituiert oder mit einem oder zwei aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Phenyl, mit Halogen substituiertes Phenyl, mit Alkoxy substituiertes Phenyl, mit Alkylcarbonyl, Biphenyl und Naphthyl substituiertes Phenyl ausgewählten Substituenten substituiert sein können, Thiazol, das unsubstituiert oder mit Amino, Mono- oder Di-Niederalkylamino, Alkylcarbonylamino, Benzylamino, Benzyloxycarbonylamino, Benzyloxybenzylamino oder Alkoxycarbonylamino substituiert sein kann; Benzodioxol, Isochinolin, Indolyl oder Benzimidazol, worin R⁵ Phenyl, Benzyl, Niederalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkoxylalkyl, Alkoxyalkoxyalkoxyalkyl, Aminoalkyl oder Mono- oder Di-Alkylaminoalkyl bedeutet, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Sauerstoff oder Benzyl bedeuten oder zusammen einen Ring bilden, und R⁸ und R⁹ jedes unabhängig voneinander Niederalkyl, Amino, Morpholinyl, Piperazinyl, N-Alkylpiperazinyl oder Imidazolyl bedeuten und
R⁴ keine Bedeutung hat, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, aber Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, wenn X ein Stickstoffatom ist, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein solvatiertes Produkt und ein Isomer davon bedeuten, die als Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase (nachfolgend als "CDK" bezeichnet) nützlich sind und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betriff auch ein Mittel zur Inhibition und Behandlung von Erkrankungen, die die Zellteilung betreffen, wie Krebs, Entzündung, Restenose und Angiogenese, die eine Verbindung der Formel (1) als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Seit Beginn der späten 1980er Jahre sind umfangreiche Forschungsarbeiten auf molekularer Ebene über Zellteilungsprozesse mit Hilfe von Studien über die Teilung von Frosch-Oozyten, der Wachstumsanalyse von Hefezellen oder der Charakterisierung strahlungsinduzierter Mutanten und der Studie des Tumorsuppressors Rb durchgeführt worden. In den 1990er Jahren wurde entdeckt, dass ein kleiner molekularer Zellwachstumsregulator die Zellteilungsprozesse (z.B. Wachstum, Differenzierung, Cytogenese, Alterung und Apoptose) durch seine eigene Regelfunktion steuert. Die Ergebnisse sind für ein genaueres Verständnis der Pathologie einiger Erkrankungen sehr nützlich.
Ein repräsentatives Beispiel ist Krebs. In Transformationsprozessen von normalen Zellen zu Krebszellen wurde häufig beobachtet, dass Zellwachstumsregulatoren ihre Funktion verlieren. Dies bedeutet, dass in Krebszellen der Regulator des Zellwachstums eine abnorme Aktivität zeigt, die tief greifenden mit Invasion und Metastasierung assoziiert ist, was bei der Krebsentstehung eine Grundvoraussetzung ist.
Insbesondere wurde eine Dysregulation des Zellcyclus als direkte Ursache von Krebs erkannt, da Krebs in Versuchstieren auftritt, wenn beim Einsatz transformierter Tiere eine Überexpression oder ein Ausschalten von Zellwachstumsregulatoren auftritt.
Das Zellwachstum unterliegt in der gleichen Weise wie andere biologische Regulationsprozesse positiven und negativen Regulationen. Für den hauptsächlichen Stoffwechselweg der Zellteilungsregulation ist inzwischen bekannt, dass er auf CDK-Aktivität beruht, und als Ergebnis von Studien vieler Krebszellen- und Karzinogenese-Mechanismen wurde bestätigt, dass Probleme bei der positiven und negativen Regulation der CDK-Aktivität in vielen Fällen zu Karzinogenese führen. Das bedeutet, dass Krebs auftreten kann, wenn die positive und negative Regulation und die für das Zellwachstum wichtige zeitbezogene Regulation gestört sind.
Die repräsentativen CDKs bei Säugern sind CDK4 (Cyclin-abhängige Kinase 4) und CDK2, die ihre Aktivität in der G1-S-Phase des Zellcyclus ausüben, CDC2(CDK1), die ihre Aktivität in der G2-M-Phase ausübt und so weiter. Es ist bekannt, dass CDK4- und CDK2-Aktivitäten durch G1-S als Kontrollpunkt und die CDC2-Aktivität durch G2-M als Kontrollpunkt geregelt werden. In vielen Krebszellen treten Entgleisungen im Regulationsmechanismus von CDK4, CDK2 und CDC2(CDK1) auf und es wurde tatsächlich bestätigt, dass induzierte Entgleisungen bei den transformierten Tieren Krebs verursachen. Deshalb sind CDK4, CDK2 und CDC2(CDK1) zusammen mit mehreren weiteren CDK-Arten geeignete Angriffspunkte für Anti-Krebs-Arzneimittel.
Die Ergebnisse von Studien über die Regelung bezüglich dieser CDKs und Karzinogene wird im Folgenden detaillierter beschrieben.
Die Beziehung zwischen der abnormen Regulation der CDK4-Aktivität und Karzinogenese wurde in mehreren Krebsgeweben beobachtet. Die Deletion der p16- und p15-Gene, die die CDK4-Aktivität hemmende Enzyme bilden, und die Überexpression des für die CDK4-Aktivität unentbehrlichen Cyclins D1 werden bei verschiedenen Krebsarten beobachtet, was nahe legt, dass bei Dysregulation der CDK4-Aktivität ein maligner Phänotyp exprimiert werden kann. Weiterhin wurde berichtet, dass eine Maus mit inaktiviertem p16 eine ebenso hohe Karzinogeneserate hat, wie eine Maus mit inaktiviertem p53, was nahe legt, dass eine Fehlfunktion von p16 bezüglich der CDK4-Regulation eine Ursache für Karzinogenese ist. Aufgrund dieser experimentellen Ergebnisse kann eine Dysregulation der CDK4-Aktivität Ursache von Karzinogenese sein und bei der Aufrechterhaltung des Phänotyps der Krebszelle eine Rolle spielen. Deshalb könnten CDK4-Inhibitoren Antikrebswirkungen haben.
Es ist berichtet worden, dass Überexpression des für die CDK2-Aktivität unentbehrlichen Cyclins E bei einigen Fällen von Brustkrebs beobachtet wird, tiefgreifend mit der Metastasierung des Brustkrebses verbunden ist, Zellapoptose bei niedrigen Serumkonzentrationen hemmt und Verankerungs-unabhängiges Wachstum induziert, und dass Hyperproliferation und Neoplasie der Mammaepithelzellen bei transformierten Tieren mit durch den MMTV-Promoter überexprimiertem CDK2 beobachtet werden, was nahe legt, dass CDK2-Aktivität mit der Progression oder dem Aufrechterhalten der Zelltransformation verbunden ist und CDK2-Inhibitoren auch Antikrebswirkungen haben können.
Weiterhin wurde entdeckt, dass CDC2(CDK1),CDK3, CDK5, CDK6 und CDK7 eine wichtige Rolle in jeder Phase der Zellteilung spielen. Diese werden in eine CDK-Familie eingeteilt. Zusätzlich zu Cyclin D1 und E werden auch Cyclin A, B, C, D2, D3, D4, F und G der selben Familie zugeordnet.
Auf der Grundlage der oben erwähnten Forschungsergebnisse können wirksame Inhibitoren dieser CDKs als Antikrebsmittel nützlich sein. Deshalb wurden diese Inhibitoren unlängst entwickelt.
Als wirksamer bisher entwickelte CDK-Inhibitoren gibt es die Verbindung der Formel (A) Flavopiridol:
[(Referenz: EP 0 241 003 (1987) und 0 336 061 (1990)]
Zusätzlich wurde unlängst ein Purin-Derivat der Formel (B)
entwickelt: [Ref. WO 97/20842]:
Unlängst ist in WO 98/33798 ein CDK-Inhibitor offenbart worden, der die Aminopyridin-Struktur der Formel (C) hat:
Die bisher entwickelten CDK-Inhibitoren konnten jedoch keine befriedigenden Wirkungen haben.
Deshalb wurde für die vorliegende Erfindung umfangreich und verstärkt über CDK-Inhibitoren geforscht, insbesondere über Verbindungen auf Indazol-Grundlage, und als Ergebnis wurde eine Verbindung der Formel (1) gefunden, die eine zu den anderen CDK-Inhibitoren ganz unterschiedliche Struktur hat, die die CDK-Enzyme wirksam hemmt und schließlich die vorliegende Erfindung vervollständigt.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Indazol-Derivat der Formel (1), ein Verfahren zu dessen Herstellung und eine Zusammensetzung zur Inhibition und Behandlung von Erkrankungen bereitzustellen, die die Zellteilung betreffen, wie Krebs, Entzündung, Restenose und Angiogenese, die einen Wirkstoff der Formel (1) umfasst. In dieser Beschreibung beinhalten CDKs alle CDK2, CDK4, CDC2(CDK1), CDK3. CDK5, CDK6, CDK7 etc. und Cyclin beinhaltet Cyclin D1, E, A, B, C, D2, D3, D4, F und G.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Hierin nachfolgend wird die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Indazol-Derivat, dargestellt durch die folgende Formel (1):
worin
n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
X ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, bedeutet,
R¹ und R² jedes unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Niederalkyl oder Cycloalkyl bedeutet oder sie zusammen Cycloalkyl bilden,
R³ bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Naphthyl, die unsubstituiert oder mit ein bis drei aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Amid, Ester, Carboxy, Cyano, Amidinyl, -O-R⁵, -NR⁶R⁷, Phenyl, Alkylsulfanyl, R⁸-SO₂, Niederalkyl, mit R⁹ substituiertem Niederalkyl, Pyridinyl, Piperidnyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thienyl und Faryl ausgewählten Substituenten substituiert sein können; aromatische und bicyclische aromatische Verbindungen, die mindestens ein aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ausgewähltes Heteroatom tragen, C_3–7-Cycloalkyl, das mindestens ein aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ausgewähltes Heteroatom trägt, Piperazinyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidinyl, die unsubstituiert oder mit einem oder zwei aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Phenyl, mit Halogen substituiertes Phenyl, mit Alkoxy substituiertes Phenyl, mit Alkylcarbonyl, Biphenyl und Naphthyl substituiertes Phenyl ausgewählten Substituenten substituiert sein können; Thiazol, das unsubstituiert oder mit Amino, Mono- oder Di-Niederalkylamino, Alkylcarbonylamino, Benzylamino, Benzyloxycarbonylamino, Benzyloxybenzylamino oder Alkoxycarbonylamino substituiert ist; Benzodioxol; Isochinoline; Indolyl oder Benzimidazol, worin R⁵ Phenyl, Benzyl, Niederalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkoxyalkyl, Aminoalkyl oder Mono- oder Di-Alkylaminoalkyl bedeutet, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Sauerstoff oder Benzyl bedeuten oder zusammen einen Ring bilden, und R⁸ und R⁹ jedes unabhängig voneinander Niederalkyl, Amino, Morpholinyl, Piperazinyl, N-Alkylpiperazinyl oder Imidazolyl bedeuten und
R⁴ keine Bedeutung hat, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, aber Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, wenn X ein Stickstoffatom ist, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein solvatisiertes Produkt und ein Isomer davon bedeuten, das durch einen die Aktivität der CDKs hemmenden Mechanismus Wirksamkeit zur Inhibition und Behandlung von die Zellteilung betreffenden Erkrankungen wie Krebs, Entzündung, Restenose und Angiogenese hat.
Unter den erfindungsgemäßen Indazol-Derivaten der Formel (1) beinhalten die bevorzugten Verbindungen diejenigen, worin
n 1 oder 2 bedeutet,
X ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom bedeutet,
R¹ und R² jedes unabhängig Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Niederalkyl oder Cycloalkyl bedeuten oder zusammen Cycloalkyl bilden,
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder mit ein bis drei aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Amid, Cyano, Amidinyl, -O-R⁵, -NR⁶R⁷, Phenyl, Niederalkylsulfanyl, R⁸-SO₂-, mit R⁹ substituiertes Niederalkyl, Pyridinyl, Piperidnyl, Morpholinyl, Thienyl und Furyl ausgewählten Substituenten substituiert sein können; Naphthyl, Piperazinyl oder Imidazolyl, die unsubstiuiert oder mit einem oder zwei aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Phenyl, mit Halogen substituiertes Phenyl, mit Niederalkoxy substituiertes Phenyl, mit Acetyl, Biphenyl und Naphthyl substituiertes Phenyl ausgewählten Substituenten substituiert sein können; Morpholinyl; Piperidinyl; Thiazol, das unsubstituiert oder mit Amino, Mono- oder Di-Niederalkylamino, Acetylamino, Benzylamino, Benzyloxyamino, Benzyloxybenzylamino oder Niederalkoxycarbonylamino substituiert sein kann; Benzodioxol, 3,4-Dihydroisochinolin oder Benzimidazol bedeutet, worin R⁵ Phenyl, Benzyl, Niederalkyl, Niederalkoxyalkyl, Polyethylenglycolyl, Aminoalkyl oder Mono- oder Di-Niederalkylaminoalkyl bedeutet, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Sauerstoff oder Benzyl bedeuten oder zusammen einen Ring bilden, und R⁸ und R⁹ jedes unabhängig Niederalkyl, Amino, Morpholinyl, Piperazinyl, N-Alkyipiperazinyl oder Imidazolyl bedeuten, und
R⁴ keine Bedeutung hat, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, aber Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, wenn X Stickstoffatom ist.
Der Begriff "Niederalkyl" bei den Substituenten der Verbindung der Formel (1) bezieht sich auf einen linearen oder verzweigten gesättigten Rest mit 1 bis 6 C-Atomen wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl und t-Butyl. Der Begriff "Niederalkoxy" bezieht sich auf einen linearen oder verzweigten Rest mit 1 bis 6 C-Atomen wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Isobutoxy und t-Butoxy.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) asymmetrische Kohlenstoffzentren haben können, können sie in Form von Enantiomeren oder Diastereomeren oder Mischungen davon vorliegen, einschließlich Racemate.
Deshalb beinhaltet die vorliegende Erfindung alle diese Isomere und deren Mischungen.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) kann auch ein pharmazeutisch annehmbares Salz bilden. Solch ein Salz beinhaltet nicht-toxische Säureadditionssalze, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion, zum Beispiel ein Salz mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Hydrobromsäure, Hydroiodsäure, etc., ein Salz mit organischen Carbonsäuren wie Weinsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Capronsäure, Isobuttersäure, Oxasäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Phthalsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Fumarsäure, Maleinsäure etc., oder ein Salz mit Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure etc.
Die repräsentativen Beispiele der erfindungsgemäßen Formel (1) sind

1. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-phenylacetamid,
2. 2-(3-Chlorphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolid in-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
3. 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
4. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid,
5. 2-[4-(Dibenzylamino)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
6. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(methylamino)phenyl]acetamid,
7. 2-(4-Aminophenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
8. 2-(4-Chlorphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
9. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-fluorphenyl)acetamid,
10. 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
11. 2-(3-Bromphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo- λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
12. 2-(4-Bromphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
13. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-phenylethanthioamid,
14. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-N'-hydroxy-2-phenylethanimidoamid,
15. 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
16. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(1-naphthyl)acetamid,
17. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(2-naphthyl)acetamid,
18. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(3-nitrophenyl)acetamid,
19. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
20. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(methylsulfanyl)phenyl]acetamid,
21. 2-(3-Aminophenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
22. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]ethanthioamid,
23. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-N'-hydroxyethanimidoamid,
24. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
25. N-(5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-3-phenylpropanamid,
26. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-isopropylphenyl)acetamid,
27. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(3-methylphenyl)acetamid,
28. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-methylphenyl)acetamid,
29. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]acetamid,
30. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetamid,
31. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-morpholinyl)acetamid,
32. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(1-piperidinyl)acetamid,
33. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-pyridinyl)phenyl]acetamid,
34. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(1-piperidinyl)phenyl]acetamid,
35. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(1-morpholinyl)phenyl]acetamid,
36. N-[5-(1,1-Dioxo-1 λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(3-thienyl)phenyl]acetamid,
37. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]acetamid,
38. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-methoxyphenyl)acetamid,
39. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(2-furyl)phenyl]acetamid,
40. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenylacetamid,
41. 2-(1H-Benzimidazol-1-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
42. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-ethoxyphenyl)acetamid,
43. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]acetamid,
44. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenylacetamid,
45. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-nitrophenyl)acetamid,
46. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)phenyl]acetamid,
47. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-phenyl-1H-imidazol-1-yl)acetamid,
48. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)acetamid,
49. 2-[3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolinyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
50. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]acetamid,
51. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]acetamid,
52. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]acetamid,
53. 2-[4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
54. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-phenoxyphenyl)acetamid,
55. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-1-phenylcyclopentancarboxamid,
56. 2-Cyclopentyl-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-phenylacetamid,
57. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-phenylbutanamid,
58. t-Butyl-4-(2-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]amino-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl-carbamat,
59. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]phenylacetamid,
60. 2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1 H-indazol-3-yl]acetamid,
61. 2-[4-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol-1-yl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
62. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(2-naphthyl)-1H-imidazol-1-yl]acetamid,
63. 2-(4-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-1H-imidazol-1-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
64. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[2-(ethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetamid,
65. 2-[2-(Diethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-(5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1 H-indazol-3-yl]acetamid,
66. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxyphenyl)acetamid,
67. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-ethoxy-3-nitrophenyl)acetamid,
68. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(2-methylphenyl)acetamid,
69. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[3-(ethylamino)phenyl]acetamid,
70. 2-[3-(Diethylamino)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
71. 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
72. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(ethylamino)phenyl]acetamid,
73. 2-[4-(Diethylamino)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
74. 2-(3-Chlor-4-ethoxyphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
75. 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
76. 2-(2-(Acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1 H-indazol-3-yl]acetamid,
77. 2-(2-[4-(Benzyloxy)benzyl]amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid,
78. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(3-ethoxyphenyl)acetamid,
79. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-ethoxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]acetamid,
80. 2-[3-(Aminosulfonyl)-4-ethoxyphenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1 H-indazol-3-yl]acetamid,
81. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-ethoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenylacetamid und
82. 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid.

Die Verfahren zur Herstellung der Verbindung der wie oben definierten Formel (1) sind in Schema (1) abgebildet: [Schema 1]
worin R¹, R², R³ und n wie zuvor beschrieben sind und Boc t-Butoxycarbonyl bedeutet.
Das heißt, es wird wie im obigen Schema (1) abgebildet, ein Amidoxim der folgenden Formel (2):
durch Umsetzen von Anthranilonitril mit Hydroxylamin hergestellt und das so hergestellte Amidoxim dann mit Ester zur Herstellung eines 3-Aminoindazols der folgenden Formel (3) umgesetzt:
worin R¹, R² and R³ wie zuvor beschrieben sind.
Eine 1-Position von 3-Aminoindazol ist durch t-Butylcarbamat zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (4) geschützt:
worin R¹, R², R³ und n wie zuvor beschrieben sind und Boc t-Butoxycarbonyl bedeutet, und dann wird die Nitrogruppe am C-5 zur Herstellung eines Amins der folgenden Formel (5) reduziert:
worin R¹, R², R³ und n wie zuvor beschrieben sind und Boc t-Butoxycarbonyl bedeutet.
Ein Sulfonamid der folgenden Formel (6)
worin R¹, R², R³ und n wie zuvor beschrieben sind und Boc t-Butoxycarbonyl bedeutet, das durch Umsetzen der Verbindung der Formel (5) mit Sulfonylchlorid erhalten wird, wird durch einen intramolekularen Ringschluss zur Synthese eines Dioxoisothiazolidins der folgenden Formel (7) cyclisiert:
worin R¹, R², R³ und n wie zuvor beschrieben sind und Boc t-Butoxycarbonyl bedeutet.
Zum Schluss wird die Verbindung der Formel (7) entschützt, um die Verbindung der Formel (1) zu ergeben. Eine Verbindung der Formel (1), worin X ein Sauerstoffatom ist, wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin X ein Schwefelatom ist, mit Lawesson's-Reagenz (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl-1,3-dithia-2,4-diphosphethan-2,4-disulfid) umgesetzt, oder die Verbindung der Formel (1), worin X ein Schwefelatom ist, wird mit einer Verbindung der folgenden Formel (8) R⁴-NH₂ (8), worin R⁴ wie zuvor beschrieben ist, zur Herstellung der Verbindung der Formel (1), worin X ein Stickstoffatom ist, umgesetzt.
Das erfindungsgemäße Indazol-Derivat der Formel (1) kann auch durch die folgende Amidisierung gefolgt von Entschützen eines Indazol-Intermediates der folgenden Formel (9)
synthetisiert werden, worin Cbz Benzyloxycarbonyl bedeutet.
Insbesondere wird das Indazol-Intermediat der Formel (9) mit einem Acylhalogenid der folgenden Formel (10)
umgesetzt, worin R¹, R², R³ und n wie zuvor in Formel (1) beschrieben sind und X' Halogen, zum Beispiel Cl oder Br bedeutet, und dann dem Entschützen unterworfen wird, um die Verbindung der Formel (1) zu ergeben, die im folgenden Beispiel 2 beschrieben wird.
Inzwischen wird das Indazol-Derivate der Formel (9), wie im folgenden Schema 2 abgebildet, unter Verwendung von Anthranilonitril als Ausgangsmaterial hergestellt: [Schema 2]
worin R¹, R², R³ und n wie zuvor beschrieben sind, Boc t-Butoxycarbonyl und Cbz Benzyloxycarbonyl bedeuten.
Insbesondere wird, wie in Schema (2) abgebildet, das Indazol-Derivat der Formel (9) durch Umsetzen des Amidoxim von Anthranilonitril mit Ethylphenylacetat nach dem obigen Schema (1) zur Herstellung eines Indazol-Derivates der folgenden Formel (11)
hergestellt, das der Verbindung der Formel (1) entspricht, Schützen des Stickstoffs in 1-Position des Indazol-Derivats durch Benzylcarbamat zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (12),
worin Cbz Benzyloxycarbonyl bedeutet,
Spaltung einer Amidbindung in der Verbindung der Formel (12) unter Verwendung von di-t-Butylcarbonat zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (13):
worin Boc t-Butoxycarbonyl und Cbz Benzyloxycarbonyl bedeuten und Entfernen der t-Butoxycarbonyl-Gruppen.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist jedoch nur zum Zweck der Veranschaulichung im Detail beschrieben worden, sollte aber nicht als Einschränkung der Erfindung verstanden werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht nach im Stand der Technik bekannten herkömmlichen organischen Syntheseverfahren oder Kombinationen davon hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) hat eine Hemmwirkung gegen CDK und kann daher nutzbringend als Mittel zur Inhibition und Behandlung von die Zellteilung betreffenden Erkrankungen, wie Krebs, Entzündung, Restenose und Angiogenese eingesetzt werden. Demgemäß ist es ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung zur Inhibition und Behandlung von die Zellteilung betreffenden Erkrankungen, wie Krebs, Entzündungen, Restenose und Angiogenese bereitzustellen, die eine Verbindung der Formel (1), ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein solvatisiertes Produkt oder Isomer davon als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung zu klinischen Zwecken verabreicht wird, wird sie vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Die Gesamttagesdosis kann auf einmal oder auf mehrere Male verteilt verabreicht werden. Jedoch kann die spezielle Dosis für einen speziellen Patienten je nach verwendeter Verbindung, Körpergewicht des Patienten, Geschlecht, hygienischen Bedingungen, Diät, Verabreichungszeit und -verfahren, Ausscheidungsrate, Mischungsverhältnis des Medikaments, Schwere der zu behandelnden Erkrankung etc. variieren.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Form von Injektionen oder oralen Zubereitungen verabreicht werden.
Injektionen wie sterilisierte wässrige oder ölige Suspensionen zur Injektion können unter Verwendung geeigneter Dispersionsmittel, oberflächenaktiver Mittel oder Suspensionsmittel gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden. Als Lösungsmittel zur Herstellung von Injektionen können Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Kochsalz-Lösung erwähnt werden, und sterilisiertes Fixieröl kann ebenfalls als Lösungs- oder Suspensionsmittel verwendet werden. Jedes nicht stimulierende Fixieröl einschließlich Mono- oder Diglyceriden kann zu diesem Zweck verwendet werden, und auch eine Fettsäure wie Ölsäure kann bei der Zubereitung zur Injektion verwendet werden.
Als Feststoffzubereitungen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granula, vorzugsweise Kapseln und Tabletten. erwähnt werden. Bei Tabletten und Pillen ist eine Formulierung in eine Zubereitung mit dünndarmlöslicher Beschichtung wünschenswert. Feststoffzubereitungen können durch Mischen des erfindungsgemäßen Wirkstoffs der Formel (1) mit mindestens einem aus der Gruppe bestehend aus inerten Lösungsmitteln (z.B. Saccharose, Lactose, Stärke etc.), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat), Desintegrationsmitteln und Bindemitteln ausgewählten Träger hergestellt werden.
Wenn es beabsichtigt ist, die erwünschten Anti-Krebs-Wirkung durch klinische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung hervorzurufen, kann der Wirkstoff der Verbindung (1) zusammen mit mindestens einem aus bekannten Antikrebsmitteln ausgewählten Mittel verabreicht werden. So können als zusammen mit der erfindungsgemäßen Verbindung zu verabreichende Äntikrebsmittel 5-Fluoruracil, Cisplatin, Doxorubicin, Taxol, Gemcitabin etc. erwähnt werden.
Die die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden, zur Antikrebs-Wirkung vorgesehenen Verbindungen sind jedoch nicht auf die oben beschriebenen Verbindungen beschränkt und jedwede zur Behandlung und Inhibition von Krebserkrankungen nützlichen Zubereitungen können eingeschlossen werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Zubereitungen und Beispiele näher erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt ist.
Zubereitung 1: Synthese von t-Butyl-5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-3-[(2-phenylacetyl)amino]-1H-indazol-1-carboxylat
1–1) Synthese von 2-Amino-N-hydroxy-5-nitrobenzolcarboxyimidoamid
27,8 g (400 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 33,6 g (400 mMol) Natriumbicarbonat wurden in 140 ml Wasser gelöst und dann eine Lösung von 33,6 g (200 mMol) Anthranilonitril in 520 ml Ethanol dazu gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 12 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen, wodurch 37,2 g der Titelverbindung mit 95% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 6,02 (2H, s), 7,78 (1H, d), 7,80 (2H, s), 7,92 (1H, dd), 8,35 (1H, d), 9,98 (1H, s)
FAB MS (m/e) = 197 [M+1]
1–2) Synthese von N-(5-Nitro-1H-indazol-3-yl)-2-phenylacetamid
29,4 g (150 mMol) der in Zubereitung 1–1) erhaltenen Verbindung wurden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst und 9,0 g (60%, 225 mMol) und Natriumhydrid dazu gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 30 min gerührt. 36,9 g (225 mMol) Ethylphenylacetat wurden zugegeben, die Mischung während 1 h gerührt, und dann 200 ml N,N-Dimethylformamid dazu gegeben. Die Mischung wurde unter leichtem Erwärmen während 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand anschließend mit Ethylacetat und Wasser behandelt. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen, wodurch 20,3 g der Titelverbindung mit 48% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 3,79 (2H, s), 7,28 (1H, t), 7,30–7,43 (4H, m), 7,60 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 9,00 (1H, s)
FAB MS (m/e) = 283 [M+1]
1–3) Synthese von t-Butyl-5-nitro-3-[(2-phenylacetyl)amino)-1H-indazol-1-carboxylat
8,0 g (28 mMol) der in Zubereitung 1–2) erhaltenen Verbindung wurden in 130 ml Tetrahydrofuran gelöst und 3,2 g (80 m Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser und 7,1 g (33 mMol) di-t-Butylcarbonat dazu gegeben. Die Mischung wurde während 1 h gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand unter Verwendung von Ethylacetat und Hexan einer Umkristallisierung unterworfen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 1,69 (9H, s), 3,65 (2H, s), 7,24–7,30 (5H, m), 7,68 (1H, dd), 7,91 (1H, s), 8,00 (1H, d), 8,73 (1H, s)
1–4) Synthese von t-Butyl-5-amino-3-[(2-phenylacetyl)amino]-1H-indazol-1-carboxylat
11 g (28 mMol) der in Zubereitung 1–3) erhaltenen Verbindung wurden in Methanol gelöst und an Palladium adsorbierter aktivierter Kohlenstoff (10%) zugegeben. Die Mischung wurde während 2 h unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die resultierende Suspension wurde durch Celite filtriert und das Filtrat anschließend eingeengt, wodurch die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 1,68 (9H, s), 3,68 (2H, s), 7,25–7,31 (5H, m), 7,45 (1H, dd), 7,71 (1H, s), 7,94 (1H, d), 8,64 (1H, s)
1–5) Synthese von t-Butyl-5-[[(3-chlorpropyl)sulfonyl]amino]-3-[(2-phenylacetyl)amino]-1H-indazol-1-carboxylat
6,3 g (17 mMol) der in Zubereitung 1–4) erhaltenen Verbindung wurden in 120 ml Dichlormethan gelöst und 13 ml (170 mmol) Pyridin und 27 ml (22 mMol) 3-Chlorpropansulfonylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde während 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Elutionslösung: n-Hexan/Ethylacetat = 1:1 (v/v)], wodurch die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 1,69 (9H, s), 2,20 (2H, m), 3,17 (2H, t), 3,65 (4H, m), 7,29 (5H, m), 7,30 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,60 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 507 [M+1]
1–6) Synthese von t-Butyl-5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-3-[(2-phenylacetyl)amino]-1H-indazol-1-carboxylat
8,6 g (17 mMol) der in Zubereitung 1–5) erhaltenen Verbindung wurden in 150 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 1,43 g (34 mMol) Natriumhydrid zugegeben. Die Mischung wurde während 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann die extrahierte Ethylacetat-Lösung dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann der Rückstand über Kieselsäulenchromatographie gereinigt [Elutionslösung: n-Hexan/Ethylacetat = 1:2 (v/v)], wodurch 8,0 g der Titelverbindung quantitativ erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 1,70 (9H, s), 2,50 (2H, m), 3,28 (2H, t), 3,80 (4H, m), 7,30 (5H, m), 7,68 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,00 (1H, d), 8,73 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 471 [M+1]
Beispiel 1: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiflzolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-phenylacetamid (1)
5,2 g (11 mMol) der in Zubereitung 1–6) erhaltenen Verbindung wurden zu mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethylacetat gegeben und die Mischung während 6 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.
¹N NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,39 (2H, m), 3,46 (2H, t), 3,69 (2H, t), 3,74 (2H, s), 7,26 (1H, t), 7,34 (3H, t), 7,39 (2H, d), 7,46 (1H, d), 7,58 (1H, s), 10,69 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 371 [M+1]
Zubereitung 2: Synthese von Benzyl-3-amino-5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-1-carboxylat(Indazol-Intermediat der Formel (9))
2–1) Synthese von Benzyl-5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-indazol-1-carboxylat
Nachdem 4,1 g (11 mMol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 150 ml Dichlormethan gelöst worden waren, wurden 10 ml (7,9 mMol) Triethylamin und 2,25 ml (17 mMol) Benzylchlorformat zugegeben. Die Mischung wurde während 2 h gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: n-Hexan/Ethylacetat = 2:1 (v/v)), wodurch 5,2 g der Titelverbindung mit 94% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,34 (2H, m), 3,52 (2H, t), 3,74 (2H, t), 3,78 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,25 (1H, m), 7,36 (4H, m), 7,44 (3H, m), 7,53 (2H, d), 7,58 (1H, dd), 7,82 (1H, s), 8,12 (1H, d)
ESI MS (m/e) = 505 [M+1]
2–2) Synthese von Benzyl-3-[bis(t-butoxycarbonyl)amino]-5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-1-carboxylat
Nachdem 5,2 g (11 mMol) der in Zubereitung 2–1) erhaltenden Verbindung in 100 ml Dichlormethan gelöst worden waren, wurden 1,36 g (11 mMol) N,N-Dimethylaminopyridin, 1,55 ml (11 mMol) Triethylamin und 4,85 g (22 mMol) di-t-Butyl-carbonat zugegeben. Die Mischung wurde während 30 min gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt [Elutionslösung: n-Hexan/Ethylacetat = 1:2 (v/v)], wodurch 6,4 g der Titelverbindung quantitativ erhalten wurden.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 1,36 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,51 (2H, m), 3,45 (2H, t), 3,83 (2H, t), 5,53 (2H, s), 7,34 (3H, m), 7,48 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 8,15 (1H, dd)
ESI MS(m/e) = 587 [M+1]
2–3) Synthese von Benzyl-3-amino-5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-1-carboxylat
6,4 g (11 mMol) der in Zubereitung 2–2) erhaltenen Verbindung wurden zu mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethylacetat gegeben und die Mischung während 3 h gerührt. Die Mischung wurde mit wässriger 1N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und das so erhaltene Präzipitat unter reduziertem Druck filtriert, wodurch 2 g der Titelverbindung mit 47% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,45 (2H, m), 3,53 (2H, t), 3,77 (2H, t), 5,38 (2H, s), 6,42 (2H, s), 7,37 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,49 (3H, m), 7,71 (1H, d), 7,98 (1H, d)
ESI MS (m/e) = 505 [M+1)
Beispiel 2: Synthese von 2-(3-Chlorphenyl)-N-[5-1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (2)
50 mg (0,13 mMol) der in Zubereitung 2 erhaltenen Verbindung wurden zu 10 ml Tetrahydrofuran gegeben und 3,7 mg (0,2 mMol) 3-Chlorphenylacetylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde während 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 2 ml wässrige 2N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Mischung wurde während 2 h gerührt. Die resultie rende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann die extrahierte Ethylacetatlösung dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: n-Hexan/Ethylacetat = 1:4 (v/v)), wodurch 21 mg der Titelverbindung mit 40% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,49 (2H, m), 3,41 (2H, t), 3,77 (2H, t), 3,79 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,34 (2H, m), 7,45 (3H, m), 7,60 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 405 [M+1]
Beispiel 3: Synthese von 2-[4-(Benzyloxy)phenyl-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (3)
Die Titelverbindung wurde mit 42% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 4-Benzyloxyphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,48 (2H, m), 3,87 (2H, t), 3,71 (2H, s), 3,75 (2H, t), 5,05 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,32 (5H, m), 7,42 (4H, m), 7,59 (1H, s)
API MS (m/e) = 477 [M+1]
Beispiel 4: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid (4)
Die Titelverbindung wurde mit 35% Ausbeute nach demselben Verfahren wie bei Zubereitung 1–4) erhalten, außer dass die in Beispiel 3 erhaltene Verbindung anstelle der in Zubereitung 1–3) erhaltenen Verbindung verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,49 (2H, m), 3,41 (2H, t), 3,68 (2H, s), 3,75 (2H, t), 6,77 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,44 (2H, m), 7,53 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 387 [M+1]
Beispiel 5: Synthese von 2-[4-(Dibenzylamino)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (5)
Die Titelverbindung wurde mit 55% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 4-(N,N-Dibenzylamino)phenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD, ppm); δ 2,45 (2H, m), 3,37 (2H, t), 3,62 (2H, s), 3,72 (2H, t), 4,62 (4H, s), 7,18 (4H, m), 7,23 (4H, m), 7,27 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,56 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 566 [M+1]
Beispiel 6: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(methylamino)phenyl]acetamid (6)
Das Herstellungsverfahren wurde gemäß demselben Verfahren wie bei Zubereitung 1–4) durchgeführt, außer dass die in Beispiel 5 erhaltene Verbindung anstelle der in Zubereitung 1–3) erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Dann wurde der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: n-Hexan/Ethylacetat = 1:3 (v/v)), wodurch die Titelverbindung mit 10% Ausbeute erhalten wurde.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,51 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,41 (2H, t), 3,64 (2H, s), 3,76 (2H, t), 6,63 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,43 (2H, m), 7,55 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 400 [M+1].
Beispiel 7: Synthese von 2-(4-Aminophenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (7)
Die Titelverbindung wurde mit 20% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 6 erhalten.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,51 (2H, m), 3,43 (2H, t), 3,65 (2H, s), 3,76 (2H, t), 6,72 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,46 (2H, br s), 7,52 (1H, br s)
ESI MS (m/e) = 386 (M+1]
Beispiel 8: Synthese von 2-(4-Chlorphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (8)
Die Titelverbindung wurde mit 60% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 4-Chlorphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,47 (2H, m), 3,40 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,77 (2H, s), 7,33 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,43 (2H, s), 7,56 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 405 [M+1]
Beispiel 9: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-fluorphenyl)acetamid (9)
Die Titelverbindung wurde mit 60% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer das 4-Fluorphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD + CDCl₃, ppm): δ 2,18 (2H, m), 3,07 (2H, t), 3,45 (4H, m), 6,69 (2H, m), 6,88 (1H, m), 7,07 (3H, m), 7,31 (1H, s)
API MS (m/e) = 389 [M+1]
Beispiel 10: Synthese von 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (10)
Die Titelverbindung wurde mit 40% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 1,1'-Biphenylacetylchlorid anstelle von Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,45 (2H, m), 3,38 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,82 (2H, s), 7,30 (1H, t), 7,41 (4H, m), 7,48 (2H, d), 7,58 (6H, m).
ESI MS (m/e) = 447 [M+1]
Beispiel 11: Synthese von 2-(3-Bromphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (11)
Die Titelverbindung wurde mit 50% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 3-Bromphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,47 (2H, m), 3,40 (2H, t), 3,76 (4H, m), 7,25 (1H, t), 7,35 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,59 (2H, d)
ESI MS (m/e) = 450 [M+1]
Beispiel 12: Synthese von 2-(4-Bromphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (12)
Die Titelverbindung wurde mit 46% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 4-Bromphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,48 (2H, m), 3,41 (2H, t), 3,75 (4H, m), 7,33 (2H, d), 7,44 (2H, s), 7,49 (dH, d), 7,56 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 450 [M+1]
Beispiel 13: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-phenylethanthioamid (13)
100 mg (0,3 mMol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden in Tetrahydrofuran gelöst und dann 72 mg (0,18 mMol) Lawesson's-Reagenz (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphethan-2,4-disulfid) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand anschließend mit Ethylacetat und Hexan behandelt. Das resultierende Präzipitat wurde über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Methanol/Dichlormethan = 5:95 (v/v)), wodurch 80 mg der Titelverbindung mit 69% Ausbeute erhalten wurden.
API MS (m/e) = 387 [M+1]
Beispiel 14: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-N'-hydroxy-2-phenylethanimidoamid (14)
20 mg (0,052 mMol) der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung wurden in Methanol gelöst und dann 9 mg (0,1 mMol) Natriumbicarbonat und 7 mg (0,1 mMol) Hydroxyl-aminhydrochlorid-Salz zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und dann der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Methanol/Dichlormethan = 5:95 (v/v)), wodurch 4 mg der Titelverbindung mit 20% Ausbeute erhalten wurden.
API MS (m/e)=386 [M+1]
Beispiel 15: Synthese von 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-y)-1H-indazol-3-yl]acetamid (15)
Die Titelverbindung wurde mit 36 % Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 1,3-Benzodioxol-5-yl-acetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,41 (2H, m), 3,42 (2H, t), 3,62 (2H, s), 3,68 (2H, t), 5,95 (2H, s), 6,82 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,34 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,58 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 415 [M+1]
Beispiel 16: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-lλ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(1-naphthyl)acetamid (16)
Die Titelverbindung wurde mit 60% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass 1-Naphthylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD + CDCl₃, ppm): δ 2,47 (2H, m), 3,34 (2H, t), 3,69 (2H, t), 4,24 (2H, s), 7,35 (1H, d), 7,40 (1H, dd), 7,47 (2H, m), 7,55 (3H, m), 7,80 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,11 (1H, d)
ESI MS (m/e) = 421 [M+1]
Beispiel 17: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(2-naphthyl)acetamid (17)
Die Titelverbindung wurde mit 57% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 2-Naphthylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD + CDCl₃, ppm): δ 2,43 (2H, m), 3,33 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,92 (2H, s), 7,39 (4H, m), 7,49 (1H, d), 7,57 (1H, s), 7,79 (3H, m), 7,84 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 421 [M+1]
Beispiel 18: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(3-nitrophenyl)acetamid (18)
Die Titelverbindung wurde mit 30% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 3-Nitrophenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD + DMSO-d₆, ppm): δ 2,42 (2H, m), 3,41 (2H, t), 3,68 (2H, t), 3,91 (2H, s), 7,28 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,82 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,29 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 415 [M+1]
Beispiel 19: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (19)
Die Titelverbindung wurde mit 70% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass Acetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,44 (2H, m), 3,53 (2H, t), 3,77 (2H, t), 6,48 (1H, s), 7,49 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 8,18 (1H, d)
API MS (m/e) = 295 [M+1]
Beispiel 20: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(methylsulfanyl)phenyl]acetamid (20)
Die Titelverbindung wurde mit 58% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 4-(Methylsulfanyl)phenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD + CDCl₃, ppm): δ 2,44 (3H, s), 2,51 (2H, m), 3,38 (2H, t), 3,72 (2H, s), 3,76 (2H, t), 7,22 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,40 (2H, m), 7,60 (1H, s)
API MS (m/e) = 417 [M+1]
Beispiel 21: Synthese von 2-(3-Aminophenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (21)
Das Verfahren wurde nach demselben Verfahren wie bei Zubereitung 1–4) durchgeführt, außer dass die in Beispiel 18 erhaltene Verbindung anstelle der in Zubereitung 1–3) erhaltenen Verbindung verwendet wurde. Der Rückstand wurde anschließend über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: n-Hexan/Ethylacetat = 1:4 (v/v)), wodurch die Titelverbindung mit 28% Ausbeute erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,39 (2H, m), 3,47 (2H, t), 3,54 (2H, s), 3,68 (2H, t), 5,11 (1H, s), 6,44 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,58 (1H, s), 6,96 (1H, t), 7,34 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, s), 10,53 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 386 [M+1]
Beispiel 22: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]ethanthioamid (22)
Das Verfahren wurde nach demselben Verfahren wie in Beispiel 13 durchgeführt, außer dass anstelle der in Beispiel 1 erhaltenden Verbindung die in Beispiel 19 erhaltene Verbindung verwendet wurde. Der Rückstand wurde anschließend über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: n-Hexan/Ethylacetat = 1:4 (v/v)), wodurch die Titelverbindung mit 34% Ausbeute erhalten wurde.
ESI MS (m/e)=311 [M+1]
Beispiel 23: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-N'-hydroxyethanimidoamid (23)
20 mg (0,05 mMol) der in Beispiel 22 erhaltenen Verbindung wurde in Methanol gelöst und dann 9 mg (0,1 mMol) Natriumbicarbonat und 7 mg (0,1 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Methanol/Dichlormethan = 5:95 (v/v)), wodurch 4 mg der Titelverbindung mit 20% Ausbeute erhalten wurden.
ESI MS (m/e) = 310 [M+1|
Beispiel 24: Synthese von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (24)
Die Titelverbindung wurde mit 67% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten, außer das 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm), δ 2,39 (2H, p), 3,46 (2H, t), 3,68 (2H, t), 3,78 (2H, s), 7,36 (2H, m), 7,46 (1H, d), 7,56 (1H, m), 7,61 (1H, d), 7,65 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 439 [M+1]
Beispiel 25: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-3-phenylpropanamid (25)
Die Titelverbindung wurde mit 21 % Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 3-Phenylpropanoylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD + CDCl₃, ppm): δ 2,50 (2H, m), 2,76 (2H, t), 3,04 (2H, t), 3,40 (2H, t), 3,76 (2H, t), 7,16 (1H, m), 7,26 (4H, d), 7,40 (2H, m), 7,53 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 385 [M+1]
Beispiel 26: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-isopropylphenyl)acetamid (26)
Die Titelverbindung wurde mit 32% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 4-Isopropylphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD + CDCl₃, ppm): δ 1,20 (6H, d), 2,44 (2H, m), 2,85 (1H, m), 3,41 (2H, t), 3,72 (4H, m), 7,17 (2H, d), 7,30 (3H, m), 7,38 (1H, dd), 7,64 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 413 [M+1]
Beispiel 27: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(3-methylphenyl)acetamid (27)
Die Titelverbindung wurde mit 67% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 3-Methylphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD + CDCl₃ + DMSO-d₆, ppm): δ 2,30 (3H, s), 2,40 (2H, m), 3,45 (2H, t), 3,67 (4H, m), 7,20 (3H, m), 7,36 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,58 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 4385 [M+1]
Beispiel 28: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-methylphenyl)acetamid (28)
Die Titelverbindung wurde mit 69% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 4-Methylphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD + CDCl₃ + DMSO-d₆, ppm): δ 2,26 (3H, s), 2,40 (2H, m), 3,38 (2H, t), 3,67 (4H, m), 7,10 (1H, d), 7,17 (1H, m), 7,27 (2H, m), 7,33 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,57 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 385 [M+1]
Beispiel 29:N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]acetamid (29)
100 mg (0,26 mMol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden in Tetrahydrofuran gelöst und dann 100 mg (0,50 mMol) 4-Methylthiophenylacetylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, Ethylacetat zugegeben und dann die organische Phase mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der so erhaltene Feststoff in Dichlormethan gelöst und dann 60 mg (0,36 mMol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. 10% Natriumthiosulfat wurde zugegeben und dann die Mischung nochmals während 1 h gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Dichlormethan wurde entfernt und 10 ml Tetrahydrofuran und 3 ml wässrige 2N Natriumhydroxidlösung zu dem Feststoff gegeben. Die Mischung wurde während 2 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann der Ethylacetatextrakt dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Methanol/Dichlormethan = 5:95 (v/v)), wodurch 60 mg der Titelverbindung mit 51 % Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,39 (2H, p), 3,21 (3H, s), 3,46 (2H, t), 3,68 (2H, t), 3,89 (2H, s), 7,34 (2H, dd), 7,46 (2H, d), 7,57 (2H, m), 7,65 (2H, d), 7,91 (2H, d)
API MS (m/e) = 449 [M+1]
Beispiel 30: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-methyl-1-piperazinyl)acetamid (30)
Das Verfahren wurde nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 durchgeführt, außer dass 2-Bromacetylbromid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde. Dann wurde N,N-Dimethylformamid zugegeben, um eine Lösung herzustellen. Wasserfreies Kaliumcarbonat und 4-Methylpiperazin wurden zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand anschließend über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Methanol/Dichlormethan = 5:95 (v/v)), wodurch die Titelverbindung mit 21% Ausbeute erhalten wurde.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,48 (5H, m), 2,82 (8H, br s), 3,34 (2H, s), 3,42 (2H, t), 3,80 (2H, t), 7,46 (2H, m), 7,72 (1H, s)
API MS (m/e) = 393 [M+1]
Beispiel 31: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-morpholinyl)acetamid (31)
Die Titelverbindung wurde mit 31 % Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 30 erhalten, außer dass Morpholin anstelle von 4-Methylpiperazin verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,48 (2H, m), 2,64 (4H, br s), 3,41 (2H, t), 3,77 (8H, m), 7,45 (2H, m), 7,71 (1H, s)
API MS (m/e) = 380 [M+1]
Beispiel 32: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(1-piperidinyl)acetamid (32)
Die Titelverbindung wurde mit 33% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 30 erhalten, außer das Piperidin anstelle von 4-Methylpiperazin verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD + CDCl₃, ppm): δ 1,45 (2H, br s), 1,68 (4H, m), 2,52 (2H, m), 2,61 (4H, br s), 3,20 (2H, s), 3,41 (2H, t), 3,81 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,77 (1H, s) ESI MS (m/e) = 378 [M+1]
Beispiel 33: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4(4-pyridinyl)phenyl]acetamid (33)
150 mg (0,373 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 100 mg (0,373 mMol) 4-Pyridinylphenylacetylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde während 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser behandelt, wodurch 16 mg der Titelverbindung als Feststoff mit 10% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,38 (2H, m), 3,45 (2H, t), 3,67 (2H, t), 3,81 (2H, s), 7,35 (1H, d), 7,46 (2H, d), 7,56 (3H, m), 7,72 (2H, d), 7,80 (2H, d), 8,63 (3H, d), 10,69 (1H, s)
API MS (m/e) = 448 [M+1]
Beispiel 34: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-piperidin-yl)phenyl]acetamid (34)
130 mg (0,337 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenen Verbindung wurden zu 10 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann 109 mg (0,502 mMol) 4-Nitrophenylacetylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und anschließend der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Hexan/Ethylacetat = 1:4 (v/v)), wodurch 30 mg der Titelverbindung mit 20% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 1,55 (2H, m), 1,69 (4H, m), 2,51 (2H, m), 3,09 (4H, m), 3,38 (2H, t), 3,70 (2H, s), 3,78 (2H, t), 6,95 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,40 (2H, m), 7,63 (1H, s)
API MS (m/e) = 454 [M+1]
Beispiel 35: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-morpholinyl)phenyl]acetamid (35)
35-1) Synthese von Ethyl-2-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxoacetat
0,25 g (1,53 mMol) 4-Phenylmorpholin wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und dann 0,19 ml (1,68 mMol) Diethyloxalylchlorid bei –10°C zugegeben. 3,4 ml (3,37 mMol) 1,0 M Titanchlorid-Lösung (in Dichlormethan) wurden bei –10°C tropfenweise zugegeben und die Mischung dann während 4 h gerührt, wobei die Temperatur bei –10°C belassen wurde. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und dann dreimal mit Diethylether extrahiert. Das resultierende Produkt wurde dann unter reduzier tem Druck eingeengt und über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Hexan/Ethylacetat = 2:1 (v/v)), wodurch 0,15 mg der Titelverbindung mit 38% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃ ppm): δ 1,40 (3H, t), 3,37 (4H, t), 3,84 (4H, t), 4,41 (2H, q), 6,85 (2H, d), 7,92 (2H, d)
35-2) Synthese von Ethyl-2-[4-(4-morpholinyl)phenyl]acetat
0,5 g (1,901 mMol) der in Beispiel 35-1) erhaltenen Verbindung wurden zu einem Lösungsmittelgemisch (Dioxan/Wasser = 10 ml/0,5ml) gegeben und dann 1,007 g (9,505 mMol) Natriumhypophosphithydrat und 0,05 g an Palladium adsorbierter aktivierter Kohlenstoff (10%) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 5 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Weitere 1,007 g (9,505 mMol) Natriumhypophosphithydrat und 0,05 g an Palladium adsorbierter aktivierter Kohlenstoff (10%) wurden zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde während weiterer 5 h gerührt. Die resultierende Suspension wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Hexan/Ethylacetat = 2:1 (v/v)), wodurch 0,37 g der Titelverbindung mit 78% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm), δ 1,25 (3H, t), 3,14 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3.85 (4H, m), 4,14 (2H, m), 6,88 (2H, d), 7,18 (2H, d)
35-3) Synthese von 2-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]acetylchlorid
0,35 g (1,41 mMol) der in Beispiel 35-2) erhaltenen Verbindung wurden in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 0,18 g (4,23 mMol) Lithiumhydroxid in 4 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde während 12 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 15 ml Dichlormethan gelöst und dann 5 Moläquivalent Thionylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde während 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 0,44g der Titelverbindung erhalten wurden. Die Verbindung wurde in nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigungsverfahren eingesetzt.
35-4) Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-morpholinyl)phenyl]acetamid
0,2 g (0,518 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenen Verbindung wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben und 0,316 g (1,2 mMol) 4-Morpholinylphenylacetylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 7 h erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Dichlormethan/Methanol = 19:1 (v/v)), wodurch 10 mg der Titelverbindung mit 4% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃+ CD₃OD, ppm): δ 2,47 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,34 (2H, t), 3,67 (2H, s), 3,75 (2H, t), 3,81 (4H, 4H), 6,87 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,31 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,67 (1H, s)
API MS (m/e) = 456 [M+1]
Beispiel 36: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(3-thienyl)phenyl]acetamid (36)
106 mg (0,28 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenen Verbindung wurden zu 10 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann 97 mg (0,41 mMol) 4-(3-Thienyl)phenylacetylchlorid dazu gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 5 ml wässrige 1 N Natriumhydroxid-Lösung dazu gegeben. Die Mischung wurde während 2 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Methanol behandelt, wodurch 51 mg der Titelverbindung mit 41 % Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm); δ 2,37 (2H, m), 3,45 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,74 (2H, s), 7,35 (1H, d), 7,43 (2H, d), 7,46 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,70 (2H, d), 7,85 (1H, s), 10,63 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 453 [M+1]
Beispiel 37: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]acetamid (38)
81 mg (0,21 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenden Verbindung wurden zu 10 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann 91 mg (0,32 mMol) 4-(4-Morpholinylsulfonyl)phenylacetylchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Nachdem die resultierende Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 5 ml wässrige 1N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Mischung wurde während 2 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand dann mit Diethylether behandelt, wodurch 69 mg der Titelverbindung mit 63% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,39 (2H, m), 2,87 (4H, br), 3,45 (2H, t), 3,62 (4H, br), 3,68 (2H, t), 3,90 (2H, s), 7,35 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,56 (1H, s), 7,67 (2H, d), 7,73 (2H, d), 10,73 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 520 [M+1]
Beispiel 38: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-methoxyphenyl)acetamid (37)
60 mg der Titelverbindung wurden mit 58% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 4-Methoxyphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆OD, ppm): δ 2,39 (2H, m), 3,46 (2H, t), 3,68 (4H, m), 3,74 (3H, s), 6,91 (2H, d), 7,31 (3H, m), 7,45 (1H, d), 7,55 (1H, s)
API MS (m/e) = 401 [M+1]
Beispiel 39: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(2-furyl)phenyl]acetamid (39)
24 mg (0,06 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenen Verbindung wurden zu 10 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann 21 mg (0,09 mMol) 4-(2-Furyl)phenylacetylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Nachdem die resultierende Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 5 ml wässrige 1N Natriumhydroxidlösung dazu gegeben. Die Mischung wurde während 2 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann der Rückstand mit Dichlormethan behandelt, wodurch 13 mg der Titelverbindung mit 48% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,38 (2H, m), 3,45 (2H, t), 3,69 (2H, t), 3,75 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,45 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d), 7,73 (1H, s), 10,63 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 437 [M+1]
Beispiel 40: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenylacetamid (40)
69 mg (0,178 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenen Verbindung wurden zu 10 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann 112 mg (0,355 mMol) 4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenylacetylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Nachdem die resultierende Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 5 ml wässrige 1N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Mischung wurde während 2 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Dichlormethan/Methanol = 9:1 (v/v)), wodurch 12 mg der Titelverbindung mit 13% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 2,26 (3H, s), 2,48 (4H, br), 2,51 (2H, m), 3,08 (4H, br), 3,39 (2H, t), 3,47 (2H, s), 3,79 (2H, t), 7,30 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,80 (2H, d), 7,90 (1H, s), 8,43 (2H, d), 8,72 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 533 [M+1]
Beispiel 41: Synthese von 2-(1H-Benzimidazol-1-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (41)
41-1) Synthese von Benzyl-3[(2-bromacetyl)amino]-5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-1-carboxylat
0,5 g (1,404 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenen Verbindung wurden zu 25 ml Tetrahydrofuran gegeben und 0,147 ml (1,2 Äquiv.) Bromacetylbromid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 1 h erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Ethylacetat/Hexan = 4:1 (v/v)), wodurch 0,47 g der Titelverbindung mit 66% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 2,53 (2H, m), 3,42 (2H, t), 3,82 (2H, t), 4,04 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,57 (1H, dd), 7,79 (1H, s), 8,00 (1H, s)
41-2) Synthese von 2-(1H-Benzimidazol-1-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid
20 mg (0,169mMol) Benzimidazol wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und dann 20 mg (0,5 mMol) Natriumhydrid zugegeben. Nach 5 min wurden 70 mg (0,38 mMol) der Verbindung aus Beispiel 41-1 dazu gegeben. Die Mischung wurde während 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat behandelt, wodurch 20 mg der Titelverbindung mit 35% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆OD, ppm): δ 2,36 (2H, m), 3,44 (2H, t), 5,29 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,35 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,59 (2H, m), 7,70 (1H, d), 8,28 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 411 [M+1]
Beispiel 42: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-ethoxyphenyl)acetamid (42)
22 mg der Titelverbindung wurde mit 41 % Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 4-Ethoxyphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆OD, ppm): δ 1,32 (3H, t), 2,40 (2H, m), 3,46 (2H, t), 3,67 (4H, m), 4,01 (2H, m), 6,90 (2H, d), 7,30 (3H, m), 7,45 (1H, d), 7,55 (1H, s), 10,53 (1H, s)
API MS (m/e) = 413 [M+1]
Beispiel 43: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]acetamid (43)
1 g (2,591 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenden Verbindung wurden zu 80 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann 0,8 g (1,2 Äquiv.) 4-(Brommethyl)phenylacetylbromid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Hexan/Ethylacetat = 1:4 (v/v)), wodurch 0,9 g der Titelverbindung mit 58% Ausbeute erhalten wurden.
0,1 g (0,168mMol) der auf diese Weise erhaltenen Verbindung wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und dann 0,03 ml (2,0 Äquiv.) Morpholin und 50 mg (2,0 Äquiv.) wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde bei 60°C während 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Dichlormethan/Methanol = 19:1 (v/v)), wodurch 55 mg der Titelverbindung mit 65% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,34 (4H, br s), 2,39 (2H, m), 3,46 (4H, m), 3,57 (4H, m) 3,73 (4H, m), 7,27 (2H, d), 7,34 (2H, m), 7,36 (3H, m), 7,46 (1H, d), 7,57 (1H, s)
API MS (m/e) = 456 [M+1]
Beispiel 44: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenylacetamid (44)
44 mg der Titelverbindung wurden mit 54% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 43 erhalten, außer dass 4-Methylpiperazin anstelle von Morpholin verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃+ CD₃OD, ppm): δ 1,99 (3H, s), 2,24 (8H, m), 3,04 (2H, m), 3,11 (2H, t), 3,22 (2H, s), 3,51 (4H, m), 7,01 (2H, d), 7,11 (4H, m), 7,40 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 482 [M+1]
Beispiel 45: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-nitrophenyl)acetamid (45)
386 mg (1,0 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenen Verbindung wurden zu 10 ml Tetrahydrofuran gegeben und 299 mg (1,5 mMol) 4-Nitrophenylacetylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Nachdem die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 5 ml wässrige 1N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Mischung wurde während 2 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann die Ethylacetal-Lösung dreimal mit Wasser gewaschen. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand mit Methanol behandelt, wodurch 151 mg der Titelverbindung als Feststoff mit 36% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,39 (2H, m), 3,54 (2H, t), 3,68 (2H, t), 3,93 (2H, s), 7,34 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,57 (1H, s), 7,67 (2H, d), 8,22 (2H, d), 10,72 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 416 [M+1)
Beispiel 46: Synthese N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)phenyl]acetamid (46)
50 mg der Titelverbindung wurden mit 66% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 43 erhalten, außer dass Imidazol anstelle von Morpholin verwendet wurde.
¹H NMR (CDCD3+CD₃OD, ppm): δ 2,28 (2H, m), 3,05 (2H, s), 3,16 (2H, t), 3,53 (4H, m), 6,70 (2H, d), 6,89 (2H, d), 7,12 (2H, m), 7,22 (2H, d), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H, d)
ESI MS (m/e) = 451 [M+1)
Beispiel 47: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-phenyl-1H-imidazol-1-yl)acetamid (47)
10 mg der Titelverbindung wurden mit 17% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 41 erhalten, außer dass 4-Phenylimidazol anstelle von Benzimidazol verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃+CD₃OD, ppm): δ 2,25 (2H, m), 3,13 (2H, t), 3,53 (2H, t), 4,71 (2H, s), 7,00 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,46 (4H, m)
ESI MS (m/e) = 437 [M+1)
Beispiel 48: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)acetamid (48)
20 mg der Titelverbindung wurden mit 32% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 41 erhalten, außer dass 4-Phenylpiperazin anstelle von Benzimidazol verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃+ CD₃OD + DMSO-d₆, ppm): δ 2,42 (2H, m), 2,74 (4H, m), 3,21 (4H, m), 3,38 (2H, t), 3,72 (4H, m), 6,75 (1H, t), 6,90 (2H, d), 7,17 (2H, m) 7,37 (2H, dd), 7,42 (1H, d), 7,67 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 456 [M+1]
Beispiel 49: Synthese von 2-[3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolinyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (49)
57 mg der Titelverbindung wurden mit 68% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 41 erhalten, außer dass 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolin anstelle von Benzimidazol verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 2,56 (2H, m), 3,03 (4H, m), 3,43 (4H, m), 3,85 (4H, m), 7,08 (4H, m), 7,45 (2H, m), 7,83 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 426 [M+1]
Beispiel 50: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]acetamid (50)
20 mg der Titelverbindung wurden mit 41 % Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 41 erhalten, außer dass 4-(4-Chlorphenyl)piperazin anstelle von Benzimidazol verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 2.55 (2H, m), 2,86 (4H, m), 3,36 (6H, m), 3,44 (2H, t), 3,87 (2H, t), 6,87 (3H, m), 7,19 (1H, t), 7,47 (2H, m), 7,82 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 490 [M+1]
Beispiel 51: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]acetamid (51)
25 mg der Titelverbindung wurden mit 53% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 41 erhalten, außer dass 4-(4-Methoxyphenyl)piperazin anstelle von Benzimidazol verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 2,56 (2H, m), 3,44 (10H, m), 3,83 (5H, m), 4,16 (2H, s), 6,92 (4H, m), 7,46 (2H, m), 7,85 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 485 [M+1]
Beispiel 52: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]acetamid (52)
15 mg der Titelverbindung wurden mit 20% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 41 erhalten, außer dass 4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin anstelle von Benzimidazol verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 1,48 (3H, t), 2,56 (2H, m), 2,91 (4H, m), 3,22 (4H, m), 3,34 (2H, m), 3,43 (2H, t), 3,85 (2H, t), 4,11 (2H, m), 7,00 (4H, m), 7,45 (2H, m), 7,85 (1H, s)
API MS (m/e) = 499 [M+1]
Beispiel 53: Synthese von 2-[4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (53)
25 mg der Titelverbindung wurden mit 51 % Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 41 erhalten, außer dass 4-(4-Acetylphenyl)piperazin anstelle von Benzimidazol verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 2,55 (4H, m), 2,86 (2H, m), 3,43 (8H, m), 3,84 (2H, t), 4,06 (3H, s), 6,93 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,90 (2H, m)
API MS (m/e) = 498 [M+1]
Beispiel 54: Synthese N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-phenoxyphenyl)acetamid (54)
25 mg der Titelverbindung wurden mit 30% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass (4-Phenoxyphenyl)acetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 2,44 (2H, m), 3,39 (2H, t), 3,72 (4H, m), 7,02 (5H, m), 7,34 (6H, m), 7,68 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 463 [M+I]
Beispiel 55: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-1-phenylcyclopentancarboxamid (55)
24 mg der Titelverbindung wurden mit 31 % Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 1-Phenylcyclopentancarbonylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 1,74 (4H, m), 2,04 (2H, m), 2,49 (4H, m), 3,38 (2H, t), 3,68 (2H, t), 7,20 (5H, m), 7,38 (2H, m), 7,48 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 425 [M+1]
Beispiel 56: Synthese von 2-Cyclopentyl-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-phenylacetamid (56)
30 mg der Titelverbindung wurden mit 38% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 2-Cyclopentyl-2-phenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 1,61 (6H, m), 2,11 (1H, m), 2,51 (2H, m), 2,79 (1H, m), 3,45 (4H, m), 3,78 (2H, t), 7,32 (5H, m), 7,54 (2H, m), (1H, s)
ESI MS (m/e) = 439 [M+1]
Beispiel 57: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-phenylbutanamid (57)
35 mg der Titelverbindung wurden mit 48% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 2-Phenylbutanoylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 0,94 (3H, t), 1,84 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,46 (2H, m), 3,34 (2H, t), 3,57 (1H, t), 3,72 (2H, t), 7,23 (5H, m), 7,38 (2H, m), 7,56 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 399 [M+1]
Beispiel 58: Synthese von t-Butyl-4-(2-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]amino-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl-carbamat (58)
58-1) Synthese von t-Butyl-4-2-[(5-nitro-1H-indazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl-1,3-thiazol-2-ylcarbamat
2,0 g (10,204 mMol) Amino-N-hydroxy-5-nitrobenzolcarboxyimidoamid wurden in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 0,82 g (60%, 2,0 Äquiv.) Natriumhydrid zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 3,5 g (1,2 Äquiv.) Ethyl-2-2-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-1,3-thiazol-4-ylacetat zugegeben und während 1 h gerührt. Nach Zugabe von 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter leichtem Erwärmen während 4 h weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und dann der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser behandelt. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen, wodurch 1,9 g der Titelverbindung mit 42% Ausbeute erhalten wurden.
58-2) Synthese von t-Butyl-4-2-[(5-amino-1H-mdazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl-1,3-thiazol-2-ylcarbamat
1,9 g (4,24 mMol) der in Zubereitung 58-1) erhaltenen Verbindung wurden in Methanol gelöst und an Palladium adsorbierter aktivierter Kohlenstoff (10%) zugegeben. Die Mischung wurde während 2 h unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die resultierende Suspension wurde durch Celite filtriert und das Filtrat anschließend eingeengt, wodurch 1,7 g der Titelverbindung mit 96% Ausbeute erhalten wurden.
58-3) Synthese von t-Butyl-4-2-[(5-[(3-chlorpropyl)sulfonyl]amino-1H-indazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl-1,3-thiazol-2-ylcarbamat
1,7 g (4,07 mMol) der in Zubereitung 58-2) erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und 1,53 ml (5,0 Äquiv.) Pyridin und 0,49 ml (1,0 Äquiv.) 3-Chlorpropansulfonylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser behandelt, wodurch 0,8 g der Titelverbindung als Feststoff mit 37% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 1,35 (9H, s), 2,07 (2H, m), 3,02 (2H, t), 3,45 (2H, t), 3,69 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,20 (2H, m), 7,60 (1H, s)
API MS (m/e) = 529 [M+1]
58-4) Synthese von t-Butyl-4-(2-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]amino-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl-carbamat
0,7 g (1,33 mMol) der in Zubereitung 58-3) erhaltenen Verbindung wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 0,16 g (3,0 Äquiv.) Natriumhydrid zugegeben. Die Mischung wurde während 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand anschließend über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: n-Hexan/Ethylacetat = 1:4 (v/v)), wodurch 0,1 g der Titelverbindung mit 15% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 1,53 (9H, s), 2,49 (2H, m), 3,42 (2H, t), 3,80 (4H, m), 6,90 (1H, s), 7,44 (2H, m), 7,67 (1H, s)
API MS (m/e) = 493 [M+1]
Beispiel 59: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-[2(2-ethoxy-ethoxy)ethoxy]phenylacetamid (59)
59-1) Synthese von 2-(2-Ethoxyethoxy)ethyl-4-methylbenzolsulfonat
432 mg (3,22 mMol) 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst und 0,6 ml (4,19 mMol) Triethylamin und 614 mg (3,22 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 15 h gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurden 40 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 760 mg (2,64 mMol) der Titelverbindung mit 82% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 1,20 (3H, t), 2,35 (3H, s), 3,35 (2H, q), 3,52 (2H, t), 3,57-3,60 (4H, m), 4,08 (2H, t), 7,33 (2H, d), 7,78 (2H, d)
FAB MS (m/e) = 289 [M+1]
59-2) Synthese von 2-4-[2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy]phenylessigsäure
281 mg (0,97 mMol) der in Beispiel 59-1) erhaltenen Verbindung und 162 mg (0,971 mMol) 4-Hydroxyphenylessigsäuremethylester wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und dann 58 mg (1,44 mMol) Natriumhydrid (60%) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurden 3 ml Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und 40 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand anschließend über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 64 mg (0,239 mMol) der Titelverbindung mit 24% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 1,21 (3H, t), 3,34 (2H, q), 3,51 (2H, t), 3,57–3,61 (4H, m), 3,82 (2H, s), 4,06 (2H, t), 6,86 (2H, d), 7,17 (2H, d)
FAB MS (m/e) = 269 [M+1 ]
59-3) Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-[2(2-ethoxyethoxy)ethoxy]phenylacetamid
60 mg (0,224 mMol) der in Beispiel 59-2 erhaltenen Verbindung wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und dann 0,005 ml N,N-Dimethylformamid sowie 0,05 ml (0,685 mMol) Thionylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde während 1 h gerührt. Das Lösungsmittel und das nicht umgesetzte Thionylchlorid wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und 79 mg (0,203 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenen Verbindung zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Nachdem sie auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde 1 ml (2 mMol) wässrige 2N Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 10 h gerührt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurde die Mischung eingeengt und 30 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert und dann erneut eingeengt. 37 mg (0,074 mMol, Ausbeute 36%) der Titelverbindung wurden durch Kieselgelsäulenchromatographie isoliert.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 1,20 (3H, t), 2,51 (2H, t), 3,32 (2H, q), 3,52 (2H, t), 3,62-3,87 (10H, m), 4,15 (2H, t), 6,90 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,50 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,82 (1H, s), 9,80 (1H, s)
FAB MS (m/e) = 503 [M+I]
Beispiel 60: Synthese von 2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (60)
0,1 g (0,203 mMol) der in Beispiel 58 erhaltenen Verbindung wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und dann 6 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 40 mg der Titelverbindung mit 50% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,50 (2H, m), 3,42 (2H, t), 3,70 (2H, s), 3,80 (2H, t), 6,45 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,70 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 393 [M+1]
Beispiel 61: Synthese von 2-[4-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol-1-yl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (61)
10 mg der Titelverbindung wurden mit 10% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 41 erhalten, außer dass 4-(4-Bromphenyl)imidazol anstelle von Benzimidazol verwendet wurde.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,47 (2H, m), 3,39 (2H, t), 3,77 (2H, t), 5,05 (2H, s), 7,43 (2H, s), 7,46 (2H, d), 7,52 (1H, s), 7,60 (2H, d), 7,69 (1H, s), 7,75 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 515 [M+1]
Beispiel 62: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(2-naphthyl)-1H-imidazol-1-yl]acetamid (62)
20 mg der Titelverbindung wurden mit 21 % Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 41 erhalten, außer dass 4-(2-Naphthyl)imidazol anstelle von Benzimidazol verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 2,42 (2H, m), 3,34 (2H, t), 3,72 (2H, t), 4,96 (2H, s), 7,38 (4H, m), 7,51 (1H, m), 7,77 (6H, m), 8,16 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 487 [M+1]
Beispiel 63: Synthese von 2-(4-(1,1'-Biphenyl]-4-yl-1H-imidazol-1-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (63)
15 mg der Titelverbindung wurden mit 10% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 41 erhalten, außer dass 4-([1,1'-Biphenyl]-4-yl)imidazol anstelle von Benzimidazol verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl₃+ CD₃OD, ppm): δ 2,48 (2H, m), 3,36 (2H, t), 3,76 (2H, t), 4,95 (2H, s), 7,29 (1H, m), 7,39 (3H, m), 7,45 (1H, d), 7,59 (5H, m), 7,70 (2H, d), 7,77 (2H, d)
ESI MS (m/e) = 513 [M+1]
Beispiel 64: Synthese von 2-(4-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-1H-imidazol-1-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (64)
Beispiel 65: Synthese von 2-[2-(Diethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1N-indazol-3-yl]acetamid (65)
36 mg (0,092 mMol) der in Beispiel 60 erhaltenen Verbindung wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und dann 0,016 ml (3,0 Äquiv.) Acetaldehyd und 40 mg Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde während 12 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Dichlormethan/Methanol = 19:1 (v/v)), wodurch 2 mg der Verbindung von Beispiel 64 mit 5% Ausbeute und 3 mg der Verbindung von Beispiel 65 mit 7% Ausbeute erhalten wurden.
Beispiel 64: 2-(4-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-1H-imidazol-1-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1 λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid
¹H NMR (CDCl₃+ CD₃OD, ppm): δ 1,25 (3H, t), 2,52 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,40 (2H, t), 3,66 (2H, s), 3,81 (2H, t), 6,36 (1H, s), 7,42 (2H, m), 7,73 (1H, s)
API MS (m/e) = 421 [M+1]
Beispiel 65: 2-[2-(Diethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 1,24 (6H, m), 2,53 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,40 (2H, t) 3,40 (2H, m), 3,81 (2H, t), 4,39 (2H, s), 6,38 (1H, d), 7,43 (2H, m), 7,71 (1H, d)
ESI MS(m/e) = 449 [M+1]
Beispiel 66: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxyphenyl)acetamid (66)
68 mg (0,128 mMol) der Titelverbindung wurden mit 34% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 59 erhalten, außer dass 2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethanol anstelle von 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,51 (2H, t), 3,22 (3H, s), 3,32–3,81 (16H, m), 4,15 (2H, t), 6,91 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,40 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,53 (1H, s), 10,50 (1H, s)
FAB MS (m/e) = 533 [M+1]
Beispiel 67: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-ethoxy-3-nitrophenyl)acetamid (67)
67-1) Synthese von 4-Ethoxy-3-nitrophenylessigsäure
1,08 g (6,0 mMol) 4-Ethoxyphenylessigsäure wurden in 12ml Acetanhydrid gelöst und anschließend 1,45g (6,0 mMol) Kupfernitrat zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C während 1 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Dichlormethan/Methanol = 95:5 (v/v)), wodurch 1,30 mg der Titelverbindung mit 94% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 1,44 (3H, t), 3,62 (2H, s), 4,16 (2H, q), 7,02 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,73 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 224 [M+1]
67-2) Synthese von 4-Ethoxy-3-nitrophenylacetylchlorid
153 mg (0,68 mMol) der in Beispiel 67-1) erhaltenen Verbindung wurden in Dichlormethan gelöst und anschließend 0,15 ml (2,04 mMol) Thionylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde während 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.
67-3) Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-ethoxy-3-nitrophenyl)acetamid
190 mg der Titelverbindung wurden mit 79% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass die Verbindung aus Beispiel 67-2 anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 1,34 (3H, t), 2,39 (2H, m), 2,04 (2H, t), 3,46 (2H, t), 3,68 (2H, t), 3,78 (2H, s), 4,21 (2H, q), 7,34 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,56 (1H, s), 7,63 (1H, d), 7,87 (1H, s), 10,65 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 460 [M+1]
Beispiel 68: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(2-methylphenyl)acetamid (68)
32 mg der Titelverbindung wurden mit 64% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass (2-Methylphenyl)acetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,23 (3H, s), 2,39 (2H, m), 3,46 (2H, t), 3,68 (2H, t), 3,77 (2H, s), 7,17 (3H, m), 7,31 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,46 (1H, d). 7,58 (1H, s), 10,58 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 385 [M+1]
Beispiel 69: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[3-(ethylamino)phenyl]acetamid (69)
30 mg (0,78 mMol) der in Beispiel 21 erhaltenen Verbindung wurden zu 5 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und 10 mg (0,234 mMol) Acetaldehyd, 50 mg (0,234 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 14 mg (0,234 mMol) Eisessig zugegeben. Die Mischung wurde während 15 h gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben. Nach Einstellen auf einen basischen pH mit wässriger 1N Natriumhydroxidlösung wurde die Ethylacetat-Phase gesammelt und dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand anschließend über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Ethylacetat), wodurch 10 mg der Titelverbindung mit 31% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 1,18 (3H, t), 2,39 (2H, m), 3,04 (2H, q), 3,61 (2H, t), 3,64 (2H, s), 6,47 (1H, d), 6,54 (1H, s), 6,63 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,10 (1H, t), 7,25 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,58 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 414 [M+1]
Beispiel 70: Synthese von 2-[3-(Diethylamino)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (70)
Die mit Ethylacetat extrahierte Verbindung aus Beispiel 69 wurde über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Ethylacetat), wodurch 3 mg der Titelverbindung mit 9% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 1,15 (6H, t), 2,48 (2H, m), 3,35 (6H, m), 3,74 (2H, s), 3,76 (2H, t), 6,62 (3H, m), 7,21 (2H, d), 7,42 (1H, d), 7,76 (1H, s), 8,07 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 442 [M+1]
Beispiel 71: Synthese von 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (71)
50 mg der Titelverbindung wurden mit 89% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 3,5-Dimethoxyphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 2,40 (2H, m), 3,46 (2H, t), 3,64 (2H, s), 3,68 (2H, t), 3,74 (6H, s), 5,75 (1H, s), 6,40 (1H, s), 6,57 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,55 (1H, s), 10,57 (1H, s)
ESI MS(m/e) = 431 [M+1]
Beispiel 72: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(ethylamino)phenylacetamid (72)
15 mg (0,039 mMol) der in Beispiel 21 erhaltenen Verbindung wurden in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 5 mg (0,117mMol) Acetaldehyd, 25 mg (0,117 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 7 mg (0,117 mMol) Eisessig zugegeben. Nach Rühren während 15 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und Ethylacetat und Wasser zu dem Rückstand gegeben. Nach Einstellen auf einen basischen pH mit wässriger 1N Natriumhydroxidlösung wurde die Ethylacetat-Phase gesammelt und dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand anschließend über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Ethylacetat), wodurch 5 mg der Titelverbindung mit 31% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 1,14 (3H, t), 2,39 (2H, m), 3,01 (2H, m), 3,46 (2H, t), 3,52 (2H, s), 3,67 (2H, t), 5,39 (1H, s), 6,52 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,34 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,54 (1H, s), 10,44 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 414 [M+1]
Beispiel 73: Synthese von 2-[4-(Diethylamino)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (73)
Die in Beispiel 73 mit Ethylacetat extrahierte Verbindung wurde über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Ethylacetat), wodurch 1 mg der Titelverbindung mit 6% Ausbeute erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 1,11 (6H, t), 2,58 (2H, m), 3,31 (4H, q), 3,35 (2H, t), 3,65 (2H, s), 3,79 (2H, t), 6,65 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,32 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,75 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 442 [M+1]
Beispiel 74: Synthese von 2-(3-Chlor-4-ethoxyphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (74)
47 mg der Titelverbindung wurden mit 81 % Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 3-Chlor-4-ethoxyphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 1,35 (3H, t), 2,40 (2H, m), 3,46 (2H, t), 3,67 (2H, s), 3,68 (2H, t), 4,10 (2H, q), 7,11 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,43 (1H, s), 7,46 (2H, d), 7,55 (1H, s), 10,59 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 449 [M+1]
Beispiel 75: Synthese von 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (75)
75-1) Synthese von Benzyl-2-hydroxyethylcarbamat
944 mg (15,46 mMol) 2-Aminoethanol wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und dann 1,8 ml (12,88 mMol) Benzylchloroformat und 2,7 ml (19,32 mMol) Triethylamin zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Mischung eingeengt und 50 ml Wasser zugegeben, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wodurch 1,94 g (9,93 mMol) der Titelverbindung mit 77% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 3,34 (2H, t), 3,71 (2H, t), 5,10 (2H, s), 7,35–7,39 (5H, m)
FAB MS (m/e) = 196 [M+1]
75-2) Synthese von Methyl-2-[4-(2-[(benzyloxy)carbonyl]aminoethoxy)phenyl]acetat
950 mg (4,87 mMol) der in Beispiel 75-1 erhaltenen Verbindung und 809 mg (4,87 mMol) 4-Hydroxyphenylessigsäuremethylester wurden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 0,84 ml (5,35 mMol) Diethylazodicarboxylat und 1,4 g (5,35 mMol) Triphenylphosphin zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Zugabe von 40 ml Diethylether zum Rückstand verursachte Präzipitation. Die Mischung wurde während 30 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 1,28 g (3,73 mMol) der Titelverbindung mit 77% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 3,54 (3H, s), 3,59 (2H, t), 3,67 (2H, s), 4,01 (2H, t), 5,10 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,35–7,39 (5H, m)
FAB MS (m/e) = 344 [M+1]
75-3) Synthese von 2-[4-(2-[(Benzyloxy)carbonyl]aminoethoxy)phenyl]essigsäure
1,27 g (3,70 mMol) der in Beispiel 75-2 erhaltenen Verbindung wurden in einer aus 30 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Methanol und 10 ml Wasser bestehenden Lösung gelöst und dann 233 mg (5,55 mMol) Lithiumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 15 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Mischung eingeengt und 70 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit wässriger 1N HCl auf pH 3 eingestellt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 730 mg (2,22 mMol) der Titelverbindung mit 60% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 3,60 (2H, t), 3,71 (2H, s), 4,05 (2H, t), 5,10 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,35–7,39 (5H, m)
FAB MS (m/e) = 330 [M+1]
75-4) Synthese von Benzyl-3-(2-[4-(2-[(benzyloxy)carbonyl]aminoethoxy)phenyl]acetylamino)-5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-1-carboxylat
127 mg (0,386 mMol) der in Beispiel 75-3 erhaltenen Verbindung wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und dann 0,001 ml N,N-Dimethylformamid und 0,05 ml (0,685 mMol) Thionylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Mischung eingeengt und in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. 99 mg (0,257 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenen Verbindung wurden zugegeben und die hergestellte Mischung unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung wurden 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 170 mg (0,243 mMol) der Titelverbindung mit 95% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 2,53 (2H, t), 3,39 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,71 (2H, s), 3,83 (2H, t), 4,05 (2H, t) 5,11 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,31–7,40 (10H, m), 7,38–7,40 (2H, m), 7,66 (1H, d), 8,11 (1H, s)
FAB MS (m/e) = 698 [M+1]
75-5) Synthese von 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid
82 mg (0,118 mMol) der in Beispiel 75-4 erhaltenen Verbindung wurden in einer Lösung aus 20 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan gelöst und eine katalytische Menge an Palladium adsorbierter aktivierter Kohlenstoff (10%) zugegeben. Die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre während 2 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Produkt durch Celite filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden 32 mg (0,075 mMol) der Titelverbindung mit 63% Ausbeute erhalten.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,50 (2H, t), 3,30 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,43 (2H, t), 3,78 (2H, s), 4,05 (2H, t), 6,95 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,40–7,52 (2H, m), 7,66 (1H, d)
FAB MS (m/e) = 430 [M+1]
Beispiel 76: Synthese von 2-[2-(Acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (76)
Nachdem 40 mg (0,102 mMol) der in Beispiel 60 erhaltenen Verbindung in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst worden waren, wurden 0,01 ml (1,5 Äquiv.) Essigsäure, 33 mg (1,7 Äquiv.) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümidhydrochlorsäuresalz und 32 mg (2,3 Äquiv.) Hydroxybenzotriazol zugegeben. Die Mischung wurde während 12 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Dichlormethan/Methanol = 93:7(v/v)), wodurch 5 mg der Titelverbindung mit 11 % Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 2,53 (2H, m), 2,66 (3H, s), 3,42 (2H, t), 3,67 (2H, s), 3,83 (2H, t), 6,35 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 7,84 (1H, s), 8,32 (1H, d)
ESI MS (m/e) = 435 [M+1]
Beispiel 77: Synthese von 2-(2-[4-(Benzyloxy)benzyl]amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothi-azolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid (77)
77-1) Synthese von 2-[2-([4-(Benzyloxy)phenyl]methylidenamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl-1H-indazol-3-yl]acetamid
Nachdem 50 mg (0,128 mMol) der in Beispiel 60 erhaltenen Verbindung in 8 ml N,N-Dimethylformamid gelöst worden waren, wurden 81 mg (3,0 Äquiv.) 4-Benzyloxybenzaldehyd, 0,1 g (4 Äquiv.) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0,4 ml (5 Äquiv.) Essigsäure zugegeben. Die Mischung wurde während 12 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand anschließend über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Dichlormethan/Methanol = 93:7 (v/v)), wodurch 20 mg der Titelverbindung mit 26% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD, ppm): δ 2,16 (2H, m), 3,03 (2H, t), 3,49 (2H, t), 3,64 (2H, s), 4,87 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,91 (1H, s), 7,11 (6H, m), 7,40 (1H, s), 7,64 (1H, d), 8,59 (1H, s)
API MS (m/e) = 587 [M+1]
77-2) Synthese von 2-(2-[4-(Benzyloxy)benzyl]amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid
20 mg (0,034 mMol) der in Beispiel 77-1 erhaltenen Verbindung wurden in 20 ml Ethanol gelöst und dann 60 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach Rühren während 3,5 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Filtration des durch Entzug des Lösungsmittels bewirkten Präzipitats ergab quantitativ die Titelverbindung.
¹H NMR (CDCl₃+ CD₃OD, ppm): δ 2,45 (2H, m), 3,35 (2H, t), 3,68 (2H, s), 3,75 (2H, t), 4,08 (2H, m), 4,40 (2H, s), 4,94 (2H, s), 6,38 (1H, s), 6,83 (2H, d), 7,25 (3H, m), 7,32 (2H, m), 7,36 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,66 (1H, s)
API MS (m/e) = 589 [M+1]
Beispiel 78: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(3-ethoxyphenyl)acetamid (78)
40 mg der Titelverbindung wurden mit 48% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass 3-Ethoxyphenylacetylchlorid anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 1,32 (3H, t), 2,40 (2H, m), 3,46 (2H, t), 3,68 (4H, m), 4,03 (2H, q), 6,81 (1H, d), 6,94 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,24 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,55 (1H, s), 10,59 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 415 [M+1]
Beispiel 79: Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-ethoxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]acetamid (79)
79-1) Synthese von Ethyl-2-[3-(chlorsulfonyl)-4-ethoxyphenyl]acetat
Nach tropfenweiser Zugabe von 208 mg (1,0 mMol) Ethyl-2-(4-ethoxyphenyl)acetat zu 0,2 ml (3,0 mMol) Chlorschwefelsäure bei 0°C wurde die Mischurg auf Raumtemperatur erwärmt, während 1 h gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Ethylacetat-Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 110 mg der Titelverbindung mit 34% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 1,26 (3H, t), 1,53 (3H, t), 3,60 (2H, s), 4,16 (2H, q), 4,27 (2H, q), 7,05 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,84 (1H, s)
79-2) Synthese von Ethyl-2-[4-ethoxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]acetat
107 mg (0,35 mMol) der in Beispiel 79-1 erhaltenen Verbindung wurden in Dichlormethan gelöst und dann 61 mg (0,7 mMol) Morpholin und 71 mg (0,7 mMol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wurde während 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Ethylacetat-Extrakt dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand anschließend über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Hexan/Ethylacetat = 1:1 (v/v)), wodurch 106 mg der Titelverbindung mit 85% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃ ppm): δ 1,24 (3H, t), 1,46 (3H, t), 3,24 (4H, t), 3,57 (2H, s), 3,71 (4H, t), 4,14 (4H, q), 6,95 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,77 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 358 [M+1]
79-3) Synthese von Ethyl-2-[4-ethoxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]essigsäure
103 mg (0,288 mMol) der in Beispiel 79-2 erhaltenen Verbindung wurden in einer Lösung von 3 ml Tetrahydrofuran/1 ml Methanol/1 ml Wasser gelöst und dann 35 mg (0,864 mMol) Lithiumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde zur Einstellung des pH auf 3 wässrige 1N HCl zugegeben. Nachdem die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert worden war, wurde der Ethylacetat-Extrakt dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 94 mg der Titelverbindung mit 99% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 1,45 (3H, t), 3,24 (4H, t), 3,61 (2H, s), 3,70 (4H, t), 4,14 (2H, q), 6,96 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,76 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 330 [M+1]
79-4) Synthese von Ethyl-2-[4-ethoxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]acetylchlorid
94 mg (0,28 mMol) der in Beispiel 79-3 erhaltenen Verbindung wurden in Dichlormethan gelöst und dann 100 mg (0,84 mMol) Thionylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.
79-5) Synthese von N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-ethoxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]acetamid
80 mg der Titelverbindung wurden mit 70% Ausbeute nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 erhalten, außer dass die in Beispiel 79-4 erhaltene Verbindung anstelle von 3-Chlorphenylacetylchlorid verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 1,36 (3H, t), 2,39 (2H, m), 3,09 (4H, t), 3,46 (2H, t), 3,59 (4H, t), 3,68 (2H, t), 3,74 (2H, s), 4,16 (2H, q), 7,24 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,54 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,79 (1H, s), 10,66 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 564 [M+1]
Beispiel 80: Synthese von 2-[3-(Aminosulfonyl)-4-ethoxyphenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid) (80)
80-1) Synthese von 5-(2-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]amino-2-oxoethyl)-2-ethoxybenzolsulfonylchlorid
20 mg (0,048 mMol) der in Beispiel 42 erhaltenen Verbindung wurden bei 0°C tropfenweise zu 0,2 ml Chlorschwefelsäure gegeben. Nach Rühren während 10 min wurde die Mischung in Eiswasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und dreimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand anschließend über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Ethylacetat), wodurch 3 mg der Titelverbindung mit 12% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆,ppm): δ 1,30 (3H, t), 2,39 (2H, m), 3,45 (2H, t), 3,68 (2H, t), 3,72 (2H, s), 4,02 (2H, q), 6,93 (2H, d), 7,28 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,76 (1H, s), 10,61 (1H, s)
80-2) Synthese von 2-[3-(Aminosulfonyl)-4-ethoxyphenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid
10 mg (0,019 mMol) der in Beispiel 80-1 erhaltenen Verbindung wurden in 5 ml Acetonitril gelöst und dann 0,1 ml Ammoniakwasser zugegeben. Die Mischung wurde während 2 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann der Ethylacetat-Extrakt dreimal mit Wasser gewaschen. Nachdem das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand mit Diethylether behandelt, wodurch 5 mg der Titelverbindung als Feststoff mit 56% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d₆, ppm): δ 1,37 (3H, t), 2,39 (2H, m), 3,45 (2H, t), 3,68 (2H, t), 3,72 (2H, s), 4,20 (2H, q), 6,90 (2H, s), 7,19 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,80 (1H, s), 10,67 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 494 [M+1]
Beispiel 81: Synthese von of N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-ethoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenylacetamid (81)
7 mg (0,014 mMol) der in Beispiel 80-1 erhaltenen Verbindung wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst und dann 0,1 ml N-Methylpiperazin zugegeben. Die Mischung wurde während 15 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann der Ethylacetat-Extrakt dreimal mit Wasser gewaschen. Nachdem das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionslösung: Dichlormethan/Methanol = 9:1), wodurch 2 mg der Titelverbindung mit 25% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 1,42 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,44 (4H, br), 2,49 (2H, m), 3,28 (4H, br), 3,39 (2H, t), 3,72 (2H, s), 3,74 (2H, t), 4,05 (2H, q), 6,90 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,57 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,66 (1H, s)
ESI MS (m/e) = 577 [M+1]
Beispiel 82: Synthese von 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1 H-indazol-3-yl]acetamid (82)
82-1) Synthese von Benzyl-2-hydroxyethylcarbamat
944 mg (15,46 mMol) 2-Aminoethanol wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und dann 1,8 ml (12,88 mMol) Benzylchloroformat und 2,7 ml (19,32 mMol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Mischung eingeengt und 50 ml Wasser zugegeben, wodurch ein weißer Feststoff entstand. Der erhaltene weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wodurch 1,94 g (9,93 mMol) der Titelverbindung mit 77% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 3,34 (2H, t), 3,71 (2H, t), 5,10 (2H, s), 7,35–7,39 (5H, m)
FAB MS (m/e) = 196 [M+1]
82-2) Synthese von Methyl-2-[4-(2-[(benzyloxy)carbonyl]aminoethoxy)phenyl]acetat
950 mg (4,87 mMol) der in Beispiel 82-1 erhaltenen Verbindung und 809 mg (4,87 mMol) 4-Hydroxyphenylessigsäuremethylester wurden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 0,84 ml (5,35 mMol) Diethylazodicarboxylat und 1,4 g (5,35 mMol) Triphenylphosphin zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Mischung eingeengt und 40 ml Diethylether zugegeben. Die Mischung wurde während 30 min gerührt und das erhaltene Präzipitat filtriert. Das Filtrat wurde über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 1,28 g (3,73 mMol) der Titelverbindung mit 77% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 3,54 (3H, s), 3,59 (2H, t), 3,67 (2H, s), 4,01 (2H, t), 5,10 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,35–7,39 (5H, m)
FAB MS (m/e) = 344 [M+1]
82-3) Synthese von 2-[4-(2-[(Benzyloxy)carbonyl]aminoethoxy)phenyl]essigsäure
1,27 g (3,70 mMol) der in Beispiel 82-2 erhaltenen Verbindung wurden in einer aus 30 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Methanol und 10 ml Wasser bestehenden Lösung gelöst und dann 233 mg (5,55 mMol) Lithiumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 15 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Mischung eingeengt und 70 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit 1N wässriger HCl auf einen pH von 3 eingestellt, wodurch ein weißer Feststoff entstand. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 730 mg (2,22 mMol) der Titelverbindung mit 60% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 3,60 (2H, t), 3,71 (2H, s), 4,05 (2H, t), 5,10 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,35–7,39 (5H, m)
FAB MS (m/e) = 330 [M+1]
82-4) Synthese von Benzyl-3-(2-[4-(2-[(benzyloxy)carbonyl]aminoethoxy)phenyl]acetylamino)-5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-1-carboxylat
127 mg (0,386 mMol) der in Beispiel 82-3 erhaltenen Verbindung wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und dann 0,001 ml N,N-Dimethylformamid und 0,05 ml (0,685 mMol) Thionylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. 99 mg (0,257 mMol) der in Zubereitung 1 erhaltenen Verbindung wurden zugegeben und die so hergestellte Mischung unter Rückfluss während 2 h erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck vollständig entfernt worden war, wurden 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 170 mg (0,243 mMol) der Titelverbindung mit 95% Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 2,53 (2H, t), 3,39 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,71 (2H, s), 3,83 (2H, t), 4,05 (2H, t), 5,11 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,31–7,40 (10H, m), 7,38–7,40 (2H, m), 7,66 (1H, d), 8,11 (1H, s)
FAB MS (m/e) = 698 [M+1]
82-5) Synthese von 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid
82 mg (0,118 mMol) der in Beispiel 82-4 erhaltenen Verbindung wurden in einer Lösung aus 20 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan gelöst und eine katalytische Menge an Palladium adsorbierter aktivierter Kohlenstoff (10%) zugegeben. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre während 2 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Mischung durch Celite filtriert. Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab 32 mg (0,075 mMol) der Titelverbindung mit 63% Ausbeute.
¹H NMR (CD₃OD, ppm): δ 2,50 (2H, t), 3,30 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,43 (2H, t), 3,78 (2H, s), 4,05 (2H, t), 6,95 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,40–7,52 (2H, m), 7,66 (1H, d)
FAB MS (m/e) = 430 [M+1]
Experimentelles Beispiel: Hemmwirkung von CDK2 und CDK4
Analytische Experimente über die Hemmwirkung der CDK2- und CDK4-Proteine wurden nach dem Verfahren von Kitagawa (Kitagawa, M. et al.; Oncogene, 9: 2549, 1994) beziehungsweise nach dem Carlson-Verfahren (Carlson, B. A. et al; Cancer Research 56: 2473, 1996) durchgeführt. Das CDK2-Enzym wurde entweder als Extrakt aus ein CDK2-Gen exprimierenden, mit Baculo-Virus co-infizierten Wurmzellen gewonnen, wobei das Baculo-Virus ein Cyclin-A-Gen exprimiert, oder es wird ein aktives Enzym daraus gereinigt. CDK4 wurde aus einem Extrakt aus ein CDK4-Gen exprimierenden, mit Baculo-Virus co-infizierten Wurmzellen gewonnen, wobei das Baculo-Virus ein Cyclin-D1-Gen exprimiert. Als Substrate wurden das Histon-H1- oder das Rb-Protein für CDK2 verwendet und das Rb-Protein für CDK4. Die Enzymaktivitäten gemessen als Radioaktivität in den Substraten wurden durch Umsetzen der verdünnten Verbindung in jeder Konzentrationsstufe mit entsprechenden Mengen an CDK2/Cyclin-A oder CDK4/Cyclin-D1 und dem Substrat-Protein und γ-³²P-markiertem-ATP sowie anschließendem Abtrennen der Substrate bestimmt.
Die Hemmstärke der erfindungsgemäßen Inbibitoren wurde für jedes Enzym als IC₅₀-Wert ausgedrückt, der nach dem oben beschriebenen Verfahren bestimmt wurde. Die Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1

Claims

Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (1)
worin n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, X ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom bedeutet, R¹ und R² jedes unabhängig Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Niederalkyl oder Cycloalkyl bedeuten oder zusammen Cycloalkyl bilden, R³ Wasserstoff; Niederalkyl; Phenyl, Benzyl oder Naphthyl, die unsubstituiert oder mit ein bis drei aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Amid, Ester, Carboxy, Cyano, Amidinyl, -O-R⁵, -NR⁵R⁷, Phenyl, Alkylsulfanyl, R⁸-SO₂-, Niederalkyl, mit R⁹ substituiertes Niederalkyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thienyl und Furyl ausgewählten Substitutenten substituiert sein können; aromatische und bicyclische aromatische Verbindungen, die mindestens ein aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ausgewähltes Heteroatom tragen; C_3–7-Cycloalkyl, das mindestens ein aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ausgewähltes Heteroatom trägt; Piperazinyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidinyl, die unsubstituiert oder mit einem oder zwei aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Phenyl, mit Halogen substituiertes Phenyl, mit Alkoxy substituiertes Phenyl, mit Alkylcarbonyl, Biphenyl und Naphthyl substituiertes Phenyl ausgewählten Substituenten substituiert sein können; Thiazol, das unsubstituiert oder mit Amino, Mono- oder Di-Niederalkylamino, Alkylcarbonylamino, Benzylamino, Benzyloxycarbonylamino, Benzyloxybenzylamino oder Alkoxycarbonylamino substituiert sein kann; Benzodioxol; Isochinolin; Indolyl; oder Benzimidazol, bedeutet; worin R⁵ Phenyl, Benzyl, Niederalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkoxyalkyl, Aminoalkyl oder Mono- oder Di-Alkylaminoalkyl bedeutet, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Sauerstoff oder Benzyl bedeuten oder zusammen einen Ring bilden, und R⁸ und R⁹ jedes unabhängig Niederalkyl, Amino, Morpholinyl, Piperazinyl, N-Alkylpiperazinyl oder Imidazolyl bedeuten, und R⁴ keine Bedeutung hat, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, jedoch Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, wenn X ein Stickstoffatom ist, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein solvatisiertes Produkt oder Isomer davon. Die Bezeichnung Nieder bezieht sich auf einen linearen oder verzweigten gesättigten Rest mit 1 bis 6 C-Atomen.
Verbindung der Formel (1), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein solvatisiertes Produkt oder Isomer davon nach Anspruch 1, worin n 1 oder 2 bedeutet, X ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom bedeutet, R¹ und R² jedes unabhängig Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Niederalkyl oder Cycloalkyl bedeuten oder zusammen Cycloalkyl bilden, R³ Wasserstoff; Niederalkyl; Phenyl, das unsubstituiert oder mit ein bis drei aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Amid, Cyano, Amidinyl, -O-R⁵, -NR⁶R⁷, Phenyl, Niederalkylsulfanyl, R⁸-SO₂-, Niederalkyl, mit R⁹ substituiertes Niederalkyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thienyl und Furyl ausgewählten Substitutenten substituiert sein kann; Naphthyl; Piperazinyl oder Imidazolyl, die unsubstituiert oder mit einem oder zwei aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Phenyl, mit Halogen substituiertes Phenyl, mit Niederalkoxy substituiertes Phenyl, mit Acetyl, Biphenyl und Naphthyl substituiertes Phenyl ausgewählten Substituenten substituiert sein können; Morpholinyl; Piperidinyl; Thiazol, das unsubstituiert oder mit Amino, Mono- oder Di-Niederalkylamino, Acetylamino, Benzylamino, Benzyloxyamino, Benzyloxybenzylamino oder Niederalkoxycarbonylamino substituiert sein kann; Benzodioxol; 3,4-Dihydroisochinolin; oder Benzimidazol, bedeutet; worin R⁵ Phenyl, Benzyl, Niederalkyl, Niederalkoxyalkyl, Polyethylenglycolyl, Aminoalkyl oder Mono- oder Di-Niederalkylaminoalkyl bedeutet, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Sauerstoff oder Benzyl bedeuten oder zusammen einen Ring bilden, und R⁸ und R⁹ jedes unabhängig Niederalkyl, Amino, Morpholinyl, Piperazinyl, N-Alkylpiperazinyl oder Imidazolyl bedeuten, und R⁴ keine Bedeutung hat, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, jedoch Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, wenn X ein Stickstoffatom ist. Die Bezeichnung Nieder bezieht sich auf einen linearen oder verzweigten gesättigten Rest mit 1 bis 6 C-Atomen.
Verbindung der Formel (1), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein solvatisiertes Produkt oder Isomer davon nach Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung aus der Gruppe bestehend aus 1. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-phenylacetamid, 2. 2-(3-chlorphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 3. 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 4. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid, 5. 2-[4-(Dibenzylamino)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 6. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-(methylamino)phenyl]acetamid, 7. 2-(4-Aminophenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 8. 2-(4-Chlorphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 9. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-fluorphenyl)-acetamid, 10. 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 11. 2-(3-Bromphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 12. 2-(4-Bromphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 13. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-phenylethanthioamid, 14. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-N'-hydroxy-2-phenylethanimidoamid, 15. 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 16. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(1-naphthyl)acetamid, 17. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(2-naphthyl)-acetamid, 18. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(3-nitrophenyl)acetamid, 19. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 20. N-[5-(1,1-Dioxo-1 λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(methylsulfanyl)phenyl]acetamid, 21. 2-(3-Aminophenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 22. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]ethanthioamid, 23. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-N'-hydroxyethanimidoamid, 24. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 25. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-3-phenylpropanamid, 26. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-isopropylphenyl)acetamid, 27. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(3-methylphenyl)acetamid, 28. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-methylphenyl)acetamid, 29. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]acetamid, 30. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetamid, 31. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-morpholinyl)acetamid, 32. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(1-piperidinyl)acetamid, 33. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-pyridinyl)phenyl]acetamid, 34. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(1-piperidinyl)phenyl]acetamid, 35. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-(1-morpholinyl)phenyl]acetamid, 36. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(3-thienyl)phenyl]acetamid, 37. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]acetamid, 38. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-methoxyphenyl)acetamid, 39. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(2-furyl)phenyl]acetamid, 40. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenylacetamid, 41. 2-(1H-Benzimidazol-1-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 42. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-ethoxyphenyl)acetamid, 43. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]acetamid, 44. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-[(4-methyl-1-pipe razinyl)methyl]phenylacetamid, 45. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-nitrophenyl)acetamid, 46. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)phenyl]acetamid, 47. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-phenyl-1H-imidazol-1-yl)acetamid, 48. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)acetamid, 49. 2-[3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolinyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 50. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]acetamid, 51. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]acetamid, 52. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1 H-indazol-3-yl]-2-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]acetamid, 53. 2-[4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 54. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-phenoxyphenyl)acetamid, 55. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-1-phenylcyclopentancarboxamid, 56. 2-Cyclopentyl-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-phenylacetamid, 57. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-phenylbutanamid, 58. t-Butyl-4-(2-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]amino-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-ylcarbamat, 59. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]phenylacetamid, 60. 2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol- 3-yl]acetamid, 61. 2-[4-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol-1-yl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 62. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(2-naphthyl)-1H-imidazol-1-yl]acetamid, 63. 2-(4-[1,1'-Biphenyl]-4-y1-1H-imidazol-1-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 64. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[2-(ethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetamid, 65. 2-[2-(Diethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 66. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxyphenyl)acetamid, 67. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(4-ethoxy-3-nitrophenyl)acetamid, 68. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(2-methylphenyl)acetamid, 69. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[3-(ethylamino)phenyl]acetamid, 70. 2-[3-(Diethylamino)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 71. 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 72. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-(ethylamino)phenyl]acetamid, 73. 2-[4-(Diethylamino)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 74. 2-(3-Chlor-4-ethoxyphenyl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 75. 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 76. 2-[2-(Acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 77. 2-(2-[4-(Benzyloxy)benzyl]amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 78. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-(3-ethoxyphenyl)acetamid, 79. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-[4-ethoxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]acetamid, 80. 2-[3-(Aminosulfonyl)-4-ethoxyphenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid, 81. N-[5-(1,1-Dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]-2-4-ethoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenylacetamid und 82. 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-N-[5-(1,1-dioxo-1λ⁶-isothiazolidin-2-yl)-1H-indazol-3-yl]acetamid ausgewählt ist.
Zusammensetzung eines Anti-Krebsmittels umfassend die Verbindung der Formel (1), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein solvatisiertes Produkt oder Isomer davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, als aktiven Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, solvatisierten Produktes oder Isomers davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, das a) die Umsetzung von Anthranilonitril mit Hydroxylamin, um ein Amidoxim der folgenden Formel (2):
herzustellen, b) die Umsetzung des Amidoxims mit einem Ester, um ein 3-Aminoindazol der folgenden Formel (3):
worin R¹, R², R³ und n wie in Anspruch 1 definiert sind, herzustellen, c) das Schützen der 1-Position des 3-Aminoindazols mit t-Butylcarbamat, um eine Verbindung der folgenden Formel (4):
worin R¹, R², R³ und n wie vorher definiert sind und Boc t-Butoxycarbonyl bedeutet, herzustellen, d) die Reduzierung der Nitrogruppe an C-5 der Formel (4), um ein Amin der folgenden Formel (5):
worin R¹, R², R³ und n wie vorher definiert sind und Boc t-Butoxycarbonyl bedeutet, herzustellen, e) die Umsetzung des Amins der Formel (5) mit Sulfonylchlorid, um ein Sulfonamid der folgenden Formel (6):
worin R¹, R², R³ und n wie vorher definiert sind und Boc t-Butoxycarbonyl bedeutet, herzustellen, e) die Cyclisierung der Verbindung der Formel (6) durch einen intramolekularen Ringschluß, um ein Dioxoisothiazolidin der folgenden Formel (7):
worin R¹, R², R³ und n wie vorher definiert sind und Boc t-Butoxycarbonyl bedeutet, herzustellen, und f) das Entschützen der Verbindung der Formel (7), umfaßt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, solvatisierten Produktes oder Isomers davon nach Anspruch 5, das a) die Umsetzung der Verbindung der Formel (1), worin X ein Sauerstoffatom ist, mit Lawesson's-Reagenz, um eine Verbindung der Formel (1), worin X ein Schwefelatom ist, herzustellen; oder b) die Umsetzung der Verbindung der Formel (1), worin X ein Schwefelatom ist, mit einer Verbindung der folgenden Formel (8): R⁴-NH₂ (8), worin R⁴ wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel (1) herzustellen, worin X ein Stickstoffatom ist, umfaßt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, solvatisierten Produktes oder Isomers davon, das die Umsetzung eines Indazolzwischenproduktes der folgenden Formel (9):
worin Cbz Benzyloxycarbonyl bedeutet, mit einem Acylhalogenid der folgenden Formel (10):
worin R¹, R², R³ und n wie in Anspruch 1 definiert sind und X' Halogen bedeutet, umfaßt.
Verbindung der Formel (9):
worin Cbz Benzyloxycarbonyl bedeutet, als ein Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, solvatisierten Produktes oder Isomers davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert.