RU2088582C1 - Производные арил-(или гетероарил)- пиперазинилалкилазолов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные арил-(или гетероарил)- пиперазинилалкилазолов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2088582C1
RU2088582C1 SU925010640A SU5010640A RU2088582C1 RU 2088582 C1 RU2088582 C1 RU 2088582C1 SU 925010640 A SU925010640 A SU 925010640A SU 5010640 A SU5010640 A SU 5010640A RU 2088582 C1 RU2088582 C1 RU 2088582C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nitrogen
group
phenyl
halogen
hydrogen
Prior art date
Application number
SU925010640A
Other languages
English (en)
Inventor
Мерсе Видаль Рамон
Фригола Констанса Хорди
Парес Короминас Хуан
Original Assignee
Лабораторьос дель др. Эстев С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторьос дель др. Эстев С.А. filed Critical Лабораторьос дель др. Эстев С.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU2088582C1 publication Critical patent/RU2088582C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве фармацевтической композиции. Сущность изобретения: продукт - производные арил (-или гетероарил) пиперазинилалкилазолов формулы
Figure 00000001

Figure 00000002
,
R3 - водород, галоген, карбоксил, карбоксамид, фенил; Z1 - азот, C - R1; Z2 - азот, C - R2; Z4 -азот; C - R4; Z5 - азот, углерод; Ar -фенил, который может быть замещен хлором, метокси или представляет собой 2-N-метил имидазол, 3-(1,2-бензотиазол) и так далее. 3 с.п. ф-лы, 8 табл.

Description

Изобретение относится к области синтеза новых биологически активных соединений. В частности, изобретение относится к новым производным 1-{4-/4-(2-арил (или гетероарил)-1-пиперазинил/-алкил}-1H-азола, способу их получения, а также к их применению в фармкомпозициях.
Уже известны 1-{4-/4-(арил (или гетероарил))-1-пиперазинил/-алкил}-N-гетероциклилдионы, например:
Wu, Y. H. и др. J.Med. Chem. 1969, 12, 876; Wu Y.H. и др. J. Med. Chem. 1972, 15, 477; Temple D.L. и др. Патент США N 4456756; Yevich J.P. и др. J. Med. Chem. 1983, 26, 194; с другой стороны, азолы описаны во французском патенте A. Colombo и др. ФР 2642759).
В настоящее время заявитель открыл, что новые производные 1-{4-/4-(2-арил (или гетероарил))-1-пиперазинил/-алкил}-1H-азола, а также их физиологически приемлемые соли, оказывают фармакологическое действие на центральную нервную систему, в частности, они оказывают анксиолитическое и успокаивающее, а также антидепрессивное действие при ингибировании абстинентного синдрома и при мозговых нарушениях, связанных со старческим слабоумием, расстройстве памяти, а также на сердечно-сосудистую систему, в частности, антигипертензивное действие.
Соединения, согласно изобретению отвечают общей формуле 1:
Figure 00000004

где Ar фенил, который может быть замещен хлором, метокси или представляет собой 2-N-метилимидазол, 3-/1,2-бензотиазол/ или представляет собой группу формулы:
Figure 00000005

R3 водород, галоген, карбоксил, карбоксамид, фенил;
Z1 азот или группа C-R1;
Z2 азот или группа C-R2;
Z4 азот, группа C-R4;
Z5 азот или CH;
Z6 аза или группа метилена;
R1 водород, галоген, низший алкил, фенил;
R2 водород, низший алкил или
R1 и R2 вместе образуют радикал -CH=CH-CH=CH-;
R2 и R3 вместе образуют радикал -CH=CH-CH=CH-;
R4 водород, фенил, трифторметил, галоген,
R3 и R4 вместе образуют радикал -CH=CH-C/C1/=CH-, -CH=C(C1)-CH=CH-, -CH= C(CH3)-C(CH3)=CH-;
и при условии, что Z5 означает азот, Z6 группа метилена; n=1-3;
и если Ar представляет собой группу
Figure 00000006

то Z1, Z2, Z4, Z5 вместе образуют бензимидазол, который может быть замещен галогеном или их соль лимонной кислоты, за исключением когда:
Ar является фенилом, который может быть замещен хлором метокси-группой, Z2 и Z5 представляют собой каждый атом азота, Z1 - представляет группу C-R1 и Z4 представляет собой C-R4, причем R3 и R4 вместе образуют -CH=CH-C(C1)= CH-, -CH=C(C1)-CH=CH-, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH- и за исключением соединений, в которых Z1, Z2, Z4, Z5 или Z1, Z2, Z4, Z6 все представляют собой атом азота.
Изобретение относится также к способу получения производных арилпиперазинил алкилазолов формулы II:
Figure 00000007

где Ar'- представляет собой группу
Figure 00000008

или 3-(1,2-бензотиазол) или фенил, который может быть замещен метокси, галагеном;
Z1 представляет собой азот или
Figure 00000009
, где
Figure 00000010
водород, фенил, низший алкил;
Z2 представляет собой азот или C-R2, где R2 - водород, низший алкил или
Figure 00000011
и R2 вместе образуют -CH=CH-CH=CH-,
Z4 представляет собой N или C-R4, где R4 представляет собой водород, фенил, трифторметил, галоген;
R3 водород, фенил, карбоксамид, COOH, галоген или R3 и R4 вместе образуют группу -CH=CH-CH=CH- или -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH-,
Z5 представляет собой азот;
Z6 -CH2-; n 1-3.
За исключением случаев, когда:
Z2 и Z5 представляют каждый атом азота,
Z1 представляет группу
Figure 00000012

где
Figure 00000013
приведены выше и Z4 группу C-R4, где R4 приведены выше, причем R3 и R4 вместе образуют -CH=CH-CH=CH- или -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH- и за исключением соединений, в которых Z1, Z2, Z4, Z5 все представляют азот, заключающемуся в том, что осуществляют реакцию соединения общей формулы III:
Figure 00000014

где Ar' приведены выше, X означает галоген, с соединением общей формулы IV:
Figure 00000015

где Z1-Z4 имеют указанное выше значение.
Реакция осуществляется в присутствии соответствующего растворителя, например, диметилсульфоксида, диметилформамида, спирта, ароматического или неароматического углеводорода, простого эфира, такого как диоксан или дифениловый эфир, или смеси этих растворителей. Эта реакция преимущественно проводится в присутствии основания, такого как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, или смеси этих соединений.
Наиболее подходящие температуры варьируются между комнатной температурой и температурой флегмы растворителя, а время реакции заключено между 1 и 24 ч.
Поскольку реакция приводит к образованию смесей изомеров, то по окончании реакции осуществляют разделение компонентов физическими методами, такими как перегонка, кристаллизация или обычные хроматографические методы.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей анксиолитической, успокаивающей, антидепрессивной и антигипертензивной активностью, содержащей в качестве активного канала производное арил- (или гетероарил) пиперазинил-алкил-азола в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые добавки.
Для иллюстрации заявитель направляет примеры галеновых формулировок на основе соединений согласно изобретению в качестве активного начала:
Пример рецептуры для таблетки, мг:
Активное начало 5
Лактоза 60
Микрокристаллическая целлюлоза 25
Повидон 5
Предварительно желатинизированный крахмал 3
Коллоидный диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Вес таблетки 100
Пример рецептуры для желатиновой капсулы, мг:
Активное начало 10
Полиоксиэтиленированный глицерид 135
Бегенат глицерина 5
Индифферентное вещество: мягкая желатина для подведения до количества - 150
Можно привести пример суспензии на 10 мл:
Активное начало 0,05
Глицерин 1,00
70%-ный сорбитан 1,00
Сахар Na 0,01
Метил-парагидроксибензоат 0,08
Вода До 10 мл
В последующих примерах указано получение новых производных в соответствии с изобретением. Описаны также некоторые виды применения.
Пример 16
Получение 1-{ 4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-бензимидазола.
Нагревают до образования флегмы в течение 14 ч смесь, состоящую из 6 г (20 ммоль) 2-/4-(4-бромбутил)-1-пиперазинил/-пиримидина, 2,36 г (20 ммоль) бензимидазола и 4,1 г (30 ммоль) карбоната калия в 60 мл диметилформамида. Выпаривают под вакуумом, прибавляют хлороформ, промывают водой, сушат на сульфате натрия, выпаривают под вакуумом и получают 4,8 г 1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-бензимидазола, который можно перекристаллизовать в этиловом эфире, с температурой плавления 85-88oC.
Соединения, идентифицированные примерами 2-16, 20, 23, 25-31, 36-41, 43 и 44, получены по той же самой процедуре, а данные для их идентификации приводятся в таблицах I, II и III.
Примеры 17 и 18
Получение 1-{ 4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -3H-имидазол-/5,4-b/-пиридина и 1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-1H-имидазо-/4,5-b/пиридина.
Следуют по способу A, но используя 1H-имидазо-/4,5-b/-пиридином в качестве исходного реагента.
Получают таким образом смесь этих двух компонентов, которую разделяют методом препаративной хроматографии высокого давления.
Соединения, идентифицированные примерами 17-19, 21, 22 и 24, получены при помощи подобного метода, а данные для их идентификации приводятся в табл. 1.
Пример 35
Получение 4-хлор-1-/4-(4-фенил-1-пиперазинил)-бутил/-1H/-пиразола.
Нагревают до образования флегмы в течение 24 ч смесь, состоящую из 3,56 г (15 ммоль) N-(4-бромбутил)-4-хлорпиразола, 2,43 (15 ммоль) 1-фенилпиперазина и 2,76 г (20 ммоль) карбоната калия в 50 мл диметилформамида. Выпаривают под вакуумом, прибавляют хлороформ, промывают водой, сушат на сульфате натрия, выпаривают под вакуумом и получают 3,1 г 4-хлор-1-/4-(4-фенил-1-пиперазинил)-бутил/-1H-пиразола, который можно перекристаллизовать в этиловом эфире, с температурой плавления 58-61oC.
Спектроскопические данные для идентификации этого продукта приведены в табл.2.
Пример 1
Получение 1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-пиррола.
Нагревают до образования флегмы в течение 1 ч смесь, сотоящую из 4 г (17 ммоль) 2-/4-(4-аминобутил)-1- пиперазинил/-пиримидина и 3,3 г 2,5-диметокситетрагидрофурана в 10 мл уксусной кислоты. Приливают к холодной воде, нейтрализуют при помощи 10% гидроксида натрия, экстрагируют хлороформом, сушат, выпаривают и получают 2,2 г 1-{4-/4-2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-пиррола.
Продукты из примеров 32-34 получены по той же самой процедуре.
Спектроскопические данные для идентификации этих продуктов приведены в табл.1 и 2.
Пример 6
Получение 4-карбокси-1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-1H-пиразола.
Нагревают до образования флегмы в течение 4 ч смесь, состоящую из 4,4 г (12,2 ммоль) 4-карбоксилата этил -1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-пиразола в 50 мл 2н HCl. Охлаждают при помощи ледяной бани, нейтрализуют посредством аммиака и экстрагируют хлороформом. Получают таким образом 3,4 г 4-карбокси-1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-1H-пиразола с температурой плавления 104-105oC.
Спектроскопические данные для идентификации этого продукта приведены в табл.1.
Пример 5
Получение 4-карбоксамидо-1-{ 4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-пиразола.
Медленно прибавляют 1,1 г (10,3 ммоль) этилхлорформиата к охлажденному до температуры 0oC раствору, содержащему 3,4 г (10,3 ммоль) 4-карбокси-1-{ 4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-пиразола (пример 6) и 1,04 г (10,3 ммоль) триэтиламина в 90 мл диметилформамида. Спустя 30 мин пропускают поток сухого аммиака, оставляют при перемешивании в течение 1 ч при температуре 0oC, оставляют при комнатной температуре в течение 2 ч, отфильтровывают, промывают при помощи диметилформамида, сушат, выпаривают и получают 1,5 г 4-карбоксамидо-1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-1H-пиразола, который можно перекристаллизовать в ацетоне, с температурой плавления 124oC.
Спектроскопические данные для идентификации этого продукта приведены в табл.1.
Способ H
Пример 45
Получение 1,3-диметил-5-{3-/4-(2- метоксифенил)-1-пиперазинил/-пропиламино}-1H-пиразола.
Приготавливают суспензию, состоящую из 0,5 г (13 ммоль) алюмогидрида лития в 100 мл тетрагидрофурана и прибавляют по капле в течение 30 мин раствор, содержащий 3,9 г (11 ммоль) 1,3-диметил-5-{3-/4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил/-пропионамидо}-1H-пиразола в 50 мл тетрагидрофурана. Поддерживают при комнатной температуре в течение прибавления, а затем нагревают до образования флегмы в течение 3 ч. Разрушают избыток алюмогидрида лития, отфильтровывают нерастворимую минеральную фракцию, удаляют тетрагидрофуран, растворяют при помощи хлороформа, промывают в воде, сушат при помощи безводного сульфата натрия, выпаривают досуха и получают 3 г (81%) 1,3-диметил 5-{ 3-/4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил/-пропиламино}-1H-пиразола.
Спектроскопические данные для идентификации этого продукта приведены в табл.3.
Пример 42
Получение цитрата 4,5-дихлор-2-метил-1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1- пиперазинил/-бутил}-1H-имидазола.
Растворяют 5 г 4,5-дихлор-2-метил-1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-имидазола (пример 11) в 50 мл этилового спирта и прибавляют раствор, содержащий 3,15 г моногидрата лимонной кислоты в 20 мл этанола. Перемешивают в течение 1 ч и оставляют кристаллизоваться при комнатной температуре. Получают 7,1 г кристаллов с температурой плавления 137-138oC, которые соответствуют цитрату 4,5-дихлор-2-метил-1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-1H-имидазола.
Спектроскопические данные для идентификации этого продукта приведены в табл.3.
Биологическая активность
Анксиолитическое и/или успокаивающее действие
Для соединений из нескольких примеров показывают действие на центральную нервную систему и, в частности, их анксиолитическое и успокаивающее действие при помощи теста на условную ответственную реакцию аверсии по методике J.S. New et cols. (J.S. New, J.P Yevich, M.S. Eison, D.P. Taylor, L.A. Riblet, C. P. Vander Maelen, D.L. Templ, J. Med. Chem, 1986, 29, 1476).
В этом тесте используют самцов крыс Wistar весом 200 г, натренированных для преодоления барьера в клетке с отклонением и с выходом (Shuttle box) (Letica, стандарт LI 910 и LI 2700) через 30 с после их введения в клетку.
Соединения с анксиолитическим или успокаивающим действием устраняют условную ответную реакцию аверсии.
Тренировка: первый день 11 опытов с интервалом в 3 мин. Электрошок по лапам до 30 с (5 мА, 0,1 с, 10 с).
Второй и третий дни: 2 опыта в день только с отобранными крысами (по сумме точных исполнений первого дня (за исключением первого опыта) > 14).
День испытания: группы сформированы отобранными крысами. Введение соединения или растворителя осуществляется оральным путем за 45 мин до начала изучения.
В табл.4 обобщены результаты, полученные для нескольких соединений.
Учитывая их фармакодинамические свойства, производные 1{-4-/4-(2-арил (или гетероарил))-1-пиперазинил/-бутил}-1H-азолов по изобретению могут удовлетворительным образом применяться для лечения людей и животных, в частности, при лечении нарушений центральной нервной системы, а особенно для лечения беспокойства или в качестве транквилизаторов.
При лечении людей вводимая доза, разумеется, зависит от тяжести заболевания. Обычно она заключается между примерно 5 и примерно 100 мг/день. Производные по изобретению могут вводиться, например, в виде таблеток, растворов или суспензий или желатиновых капсул.
Ингибирование (замедление) абстинентного синдрома
Используют тест ящика на свету /в темноте, описанный B. Cos-tall et al. (J. Phar. Pharmasol, 1988, 40, 494-500). Помещают мышь в светлую зону ящика, разделенного на два пространства: одно хорошо освещенное (ящик на свету), а другое слабо освещенное (ящик в темноте).
1. Считают, сколько раз мышь встает на задние лапы в каждом пространстве в течение 5 мин (смотри колонку 1 в табл. 5).
2. Активность в каждом пространстве определяется подсчетом числа пересечений квадратов, на которые делится каждое пространство (смотри колонку 2 в табл. 5).
3. Определяют время, проведенное в темном ящике в течение 5 мин подсчета (смотри колонку 3 в табл.5).
4. Определяют начальный латентный (скрытый) период, т.е. время, прошедшее с того момента, когда животное помещают в освещенный ящик, в начале испытания до его входа в темный ящик (смотри колонку 4 в табл.5).
Определяют анксиолитическое и анксиогеническое поведение мышей в ходе различных периодов обработки, сравнивая его все время с поведением контрольной группы животных, не подвергнутых никакой обработке.
Виды обработок и экспериментальная схема:
1. Влияние определенной обработки (диазепам, кокаин, спирт или никотин), осуществляемой посредством ежедневного введения в течение периода от 7 до 14 дн. Эта обработка вызывает анксиолитическую ответную реакцию (активность и время присутствия в освещенном ящике увеличиваются).
Дозировки:
диазепам: 10 мг/кг внутрибрюшинным путем 2 раза в день в течение 7 дн;
кокаин: 1 мг/кг внутрибрюшинным путем в течение 14 дней;
спирт: введение 8% (вес/объем) раствора в воде в виде питья в течение 14 дн;
никотин: 0,1 мг/кг внутрибрюшинным путем 2 раза в день в течение 7 дн.
2. Перерыв в обработке, что за 24 ч вызывает абстинентный синдром, который проявляется как анксиогеническая ответная реакция (увеличивает активность и нахождение в темном ящике).
3. Другие различные группы, помимо диазепама, кокаина, спирта или никотина, подвергаются обработке, включающей соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, и в качестве сравнения обработке буспироном или ипсапироном. В этих группах также учитывают обработку диазепамом, кокаином, спиртом или никотином и наблюдают также ответную реакцию по истечении 24 ч.
Изученное соединение и испытанные дозы были следующими:
4,5-дихлор-2-метил-1-{ 4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-имидазолцитрат (примерно 42) с дозой 1 мкг/кг через рот 2 раза в день.
Наблюдаемые результаты собраны в табл.5, приведенной ниже.
Ответные реакции, полученные при помощи соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, были следующими:
Производное по примеру 42 ингибирует абстинентный синдром, который проявляется как ответная анксиогеническая реакция, вызванная диазепамом, кокаином, спиртом и никотином, и, кроме того, оно поддерживает значительную анксиолитическую ответную реакцию, когда прерывают введение диазепама, кокаина, спирта или никотина.
Буспирон поддерживает абстинентный синдром, который проявляется в виде анксиогенической ответной реакции и который вызывается диазепамом и кокаином. Вместе с тем, когда прерывают обработку при помощи спирта и никотина, то абстинентный синдром, т.е. анксиогенез, больше не существует. Буспирон в значительной мере ингибирует только несколько параметров анксиогенической ответной реакции после прерывания обработки спиртом.
Ипсапирон поддерживает абстинентный синдром, который проявляется в виде анксиогенической ответной реакции и который вызывается диазепамом, кокаином и никотином. Ипсапирон ингибирует абстинентный синдром, который проявляется в виде анксиогенической ответной реакции и который вызывается действием спирта.
Таким образом, производные с общей формулой 1 в соответствии с изобретением являются полезными в качестве активных веществ лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений, связанных с абстинентным синдромом, который проявляется, в частности, в виде анксиогенической ответной реакции и который вызывается резким прекращением продолжительной обработки при помощи бензодиазепинов, таких как диазепин, кокаин, спирт и/или никотин.
При лечении людей доза введения, разумеется, зависит от тяжести синдрома.
Обычно она заключается между примерно 5 и примерно 100 мг/день.
Антигипертензивная активность
Для соединений из нескольких примеров показывают действие на сердечно-сосудистую систему, в частности, их антигипертензивную активность. Эта активность проявляется в виде защиты животных от смерти, вызываемой внутривенным введением норепинефрина, который создает гипертензивный криз у крыс.
Тест на антагонизм к норепинефриту у крыс:
Выявляют антигипертензивное действие при помощи теста, описанного P.A.J. Janssen et cols (P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers, K.H.L. Schellehens, F.J. Verbruggen et J.M. Van Nueten, Arzneim, Forsch, 1963, 13, 205).
В этом тесте используют самцов крыс Wistar весом 200 г. Изучаемое соединение вводят внутрибрюшинным путем, а спустя 2 ч вводят внутривенным путем 1,25 мг/кг норепинефрита. Эта обработка вызывает смерть у контрольных животных.
Начальная доза введения в этих исследованиях составляет 40 мг/кг внутрибрюшинным путем.
Определяют ДЕ-50 для наиболее активных соединений и обобщают полученные результаты в табл.6.
Действие на улучшение узнавания
Для соединения по примеру 42 выявляют действие на улучшение узнавания.
Изучают влияние этого соединения на процесс привыкания мышей по тесту в ящике на свету/в темноте, описанном J.M. Barness et colls (Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 35, 955-962). С одной стороны, изучают влияние на обучение (скорость привыкания), а с другой стороны, способность блокирования противоположных эффектов, вызванных эскополамином.
Помещают мышь в светлую зону ящика, разделенного на два пространства: одно, хорошо освещенное (ящик на свету), а другое, слабо освещенное (ящик в темноте).
1. Считают, сколько раз мышь встает на задние лапы в каждом пространстве в течение 5 мин (см. колонку 1 в табл.7).
2. Активность в каждом пространстве определяется подсчетом числа пересечений квадратов, на которые делится каждое пространство (см. колонку 2 в табл.7).
3. Определяют время, проведенное в темном ящике в течение 5 мин подсчета (см. колонку 3 в табл.7).
4. Определяют начальный латентный период, т.е. время, прошедшее с того момента, когда животное помещают в освещенный ящик, в начале испытания до его входа в темный ящик (см. колонку 4 в табл.7).
Для животных-свидетелей проводят две обработки растворителем в день. Животным, обрабатываемым при помощи соединения по примеру 42, вводят две дозы в день величиной 0,00001 нг/кг этого соединения через рот. Та же самая операция повторяется ежедневно в течение 5 дн.
Животные обучаются оставаться больше времени в темном ящике и быстрее устремляться туда.
На шестой день вводят эскополамин (2x0,25 мг/кг внутрибрюшинным путем). В результате этой обработки животные из группы свидетелей "забывают" о выученном поведении, которое заключается в том, чтобы оставаться больше времени в темном ящике.
На седьмой день они восстанавливают выученную привычку.
Обработка при помощи соединения, которое улучшает узнавание, приводит к тому, что:
1. Выученное поведение улучшается, обучение осуществляется быстрее, а время пребывания в таком ящике увеличивается.
2. Обращение обучения, вызываемое эскополамином, полностью блокируется.
Полученные результаты обобщены в табл.7. Они показывают, что соединение по примеру 42 обладает действием, улучшающим узнавание, поскольку это соединение улучшает процесс обучения и блокирует эффекты, вызываемые эскополамином.
Пирацетам, используемый в тех же условиях, не проявляет никакой активности.
Антидепрессивное действие
Для соединения по примеру 42 выявляют антидепрессивное действие. Используют тест безысходного поведения у мышей, описанной R.D. Porsolt et cols (Arch. Int. Pharmacodyn. 1977, 229, 327-336).
Животные помещаются на 6 мин в цилиндр, содержащий воду, из которого они не могут выбраться. Измеряют в группах по 10 мышей, составленных по испытываемой дозе, продолжительность неподвижности между 2-й и 5-й минутами.
Исследуемое соединение вводится внутрибрюшинным путем за 1 ч до испытания. В этом месте неподвижность животных объясняют тем, что она вызывается их состоянием депрессии, которое обусловлено нахождением перед лицом противостоящей и неразрешенной ситуации во враждебном окружении, таком как вода.
Антидепрессанты уменьшают эту неподвижность.
В нашем испытании используют имипрамин (30 мг/кг внутрибрюшинным путем) в качестве соединения для сравнения.
Результаты показывают, что соединение 42 обладает антидепрессивным действием, которое значительно уменьшает время неподвижности по сравнению с группой свидетеля.
Результаты приведены в табл.8.
Заявитель сравнил одно из своих соединений с активным соединением из французской заявки N 2642759, которой соответствует патент Франции N 623734. В частности, заявитель выбрал соединение 2-{4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)-бутил] -1-пиперазинил} -пиримидин (E-4424) и сравнил его с соединением примера 42 (E-4804) настоящей заявки. Результаты сравнительных испытаний представлены ниже.
Транквилизирующая активность (в соответствии с тестами, описанными Costall и др. и используемыми в данной заявке, на с. 43).
1. Исследование реакции свет/темнота на мышах.
Соединение Минимальная доза с успокаивающим действием
E-4424 0,0001 мг/кг, в/б
E-4804 0,000002 мг/кг, в/б
2. Исследование социальных взаимоотношений на крысах.
Соединение Минимальная доза с успокаивающим действием
E-4424 0,001 мг/кг, в/б
E-4804 0,00001 мг/кг, в/б
Ингибирование синдрома абстиненции (возникновение тревожного состояния после прекращения обработки кокаином, алкоголем, диазепамом и никотином).
Соединение Активная доза
E-4424 0,5 мг/кг, в/б
E-4804 0,001 мг/кг, в/б
Активность в отношении улучшения познавательной способности
Соединение Дозы, повышающие обучаемость и подавляющие влияние скополамина
E-4424 1 нг/кг, орально
E-4804 0,00001 нг/кг, орально
Очевидно, что новое соединение E-4804 (примера 42) обладает более высокой активностью, чем соединение E-4424 (пример 52 цитируемого патента). Более того, соединения настоящего изобретения проявляют физиологическую активность, наличие которой не предполагается в случае соединений, известных в упомянутом патенте. В частности, соединения изобретения и их физиологически приемлемые соли имеют также и антигипертензивную активность.

Claims (3)

1. Производные арил-(или гетероарил)-пиперазинилалкилазолов общей формулы
Figure 00000016

где Ar фенил, который может быть замещен хлором, метокси или представляет собой 2-N-метилимидазол, 3-(1,2-бензотиазол) или представляет собой группу формулы
Figure 00000017

R3 водород, галоген, карбоксил, карбоксамид, фенил;
Z1 азот или группа C R1;
Z2 азот или группа C R2;
Z4 азот или группа C R4;
Z5 азот или CH;
Z6 азот или группа метилена;
R1 водород, галоген, низший алкил, фенил;
R2 водород, низший алкил или R1 и R2 вместе образуют -CH CH CH CH-; R2 и R3 месте образуют радикал -CH CH CH CH-;
R4 водород, фенил, трифторметил, галоген, R3 и R4 вместе образуют радикал -CH CH C (Cl) CH-, -CH C(Cl) CH CH-, -CH C(CH3) C(CH3) CH-;
при условии, что Z5 азот, Z6 группа метилена, n 1 - 3, и если Ar группа
Figure 00000018

то Z1, Z2, Z4, Z5 вместе образуют бензимидазол, который может быть замещен галогеном,
или их соль лимонной кислоты, за исключением, когда Ar фенил, который может быть замещен хлором, метоксигруппой, Z2, Z5 каждый атом азота, Z1 группа C R1 и Z4 C R4, причем R3 и R4 вместе образуют -CH CH C(Cl) CH-, -CH C(Cl) CH CH-, -CH C(CH3) C(CH3) CH-, и за исключением соединений, в которых Z1, Z2, Z4, Z5 или Z1, Z2, Z4, Z6 все атом азота.
2. Способ получения производных арилпиперазинил-алкилазолов формулы II
Figure 00000019

где Ar′ группа
Figure 00000020
или 3-(1,2-бензотиазол), или фенил, который может быть замещен метоксигруппой, галогеном;
Z1 азот или
Figure 00000021
где
Figure 00000022
водород, фенил, низший алкил;
Z2 азот или C R2, где R2 водород, низший алкил, или
Figure 00000023
и R2 вместе образуют -CH CH CH CH-;
Z4 азот или C R4, где R4 водород, фенил, трифтометил, галоген;
R3 водород, фенил, карбоксамид, СООН, галоген или R3 и R4 вместе образуют группу -CH CH CH CH- или -CH C(CH3) - C(CH3) CH-;
Z5 азот;
Z6 CH2;
n 1-3,
за исключением случаев, когда Z2 и Z5 каждый атом азота, Z1 группа
Figure 00000024
где
Figure 00000025
имеет указанные значения и Z4 группа C R4, где R4 имеет указанные значения, причем R3 и R4 вместе образуют -CH CH CH CH- или -CH C(CH3)
C(CH3) CH-,
и за исключением соединений, в которых Z1, Z2, Z4, Z5 все азот,
отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы III
Figure 00000026

где Ar′ имеет указанные значения;
Х галоген,
с соединением общей формулы IV
Figure 00000027

где Z1 Z4, R3 имеют указанные значения.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая анксиолитической, успокаивающей, антидепрессивной и антигипертензивной активностью, содержащая в качестве активного начала производное арил- (или гетероарил) пиперазинилалкилазола по п. 1 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые добавки.
SU925010640A 1991-01-28 1992-01-27 Производные арил-(или гетероарил)- пиперазинилалкилазолов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе RU2088582C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9100923A FR2672052B1 (fr) 1991-01-28 1991-01-28 Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR9100923 1991-01-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2088582C1 true RU2088582C1 (ru) 1997-08-27

Family

ID=9409103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925010640A RU2088582C1 (ru) 1991-01-28 1992-01-27 Производные арил-(или гетероарил)- пиперазинилалкилазолов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5292739A (ru)
EP (1) EP0497659B1 (ru)
JP (1) JPH0745496B2 (ru)
KR (1) KR0135969B1 (ru)
AT (1) ATE136547T1 (ru)
AU (1) AU658389B2 (ru)
CA (1) CA2060090A1 (ru)
DE (1) DE69209679T2 (ru)
DK (1) DK0497659T3 (ru)
ES (1) ES2042385B1 (ru)
FR (1) FR2672052B1 (ru)
GR (1) GR3020437T3 (ru)
HU (1) HU219909B (ru)
NO (1) NO180539C (ru)
RU (1) RU2088582C1 (ru)
YU (1) YU48180B (ru)
ZA (1) ZA92534B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5656762A (en) * 1990-12-28 1997-08-12 Neurogen Corporation 4-piperidino-and piperazinomethyl-2-phenylimidazole derivatives, dopamine receptor subtype specific ligands
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
AU7195694A (en) * 1993-07-19 1995-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives useful as dopamine receptor antagonist, 5-ht receptor agonist or alpha1 receptor antagonist
FR2712808B1 (fr) * 1993-11-25 1996-02-16 Esteve Labor Dr Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique .
US5418236A (en) * 1993-12-23 1995-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Anxiolytic aroyl piperidinyl and piperazinylacyl pyrroles
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US6355659B1 (en) 1994-07-29 2002-03-12 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4-(4-Chlorophenyl)-1236-tetrahydro-1(1H-124-triazol-1-yl)butty)pyrideine and salts thereof; pharmaceutical compositions and method of treating psychoses utilizing same
ES2117934B1 (es) * 1994-07-29 1999-04-01 Esteve Labor Dr Tetrahidropiridinas (0 4-hidroxipiperidinas) alquilazoles.
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
DE69615376T2 (de) * 1995-07-13 2002-09-05 Knoll Gmbh Piperazin-derivate als heilmittel
FR2742052B1 (fr) * 1995-12-12 1998-04-10 Esteve Labor Dr Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports
FR2763950B1 (fr) * 1997-06-02 2002-09-20 Esteve Labor Dr 2- {4- [4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl] -1- piperazinyl }-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
ES2125206B1 (es) * 1997-07-21 1999-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
TW526202B (en) * 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
US6046331A (en) * 1998-12-17 2000-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
AU2003236500B9 (en) * 2002-06-12 2009-07-02 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
MX2007000762A (es) 2004-07-22 2007-04-02 Ptc Therapeutics Inc Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
KR100654328B1 (ko) 2005-08-26 2006-12-08 한국과학기술연구원 피페라지닐알킬피라졸계 ｔ-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법
GB2435827A (en) * 2006-03-09 2007-09-12 Del Dr Esteve S A Spain Lab Use of substituted piperazine compounds for the treatment of food related disorders
KR100882925B1 (ko) * 2007-06-14 2009-02-10 한국과학기술연구원 세로토닌 5-ｈｔ₃ａ 길항적 효과를 갖는 피라졸 유도체함유 약제 조성물
JP2016500084A (ja) * 2012-11-26 2016-01-07 リアオニン エミー バイオロジカル ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＬｉａｏｎｉｎｇ Ｅｍｍｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ 含窒素ベンゾ複素五員環基ピペリジン又はピペラジン誘導体及びその作製方法並びに薬剤組成物
WO2014079155A1 (zh) * 2012-11-26 2014-05-30 辽宁贝雷生物制药有限公司 苯并五元氮杂环基哌嗪或哌啶衍生物的用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
GB1117068A (en) * 1965-12-15 1968-06-12 Acraf S-triazole-[4,3-a]-pyridine derivatives and processes for their preparation
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
GB1189064A (en) * 1967-05-01 1970-04-22 Sterling Drug Inc Indole Derivatives
US3472855A (en) * 1967-05-29 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-((benz(g)-indolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
US3511841A (en) * 1967-05-29 1970-05-12 Sterling Drug Inc 1-((4-,5-,6-,and 7-azaindolyl)-lower-alkyl)- 4-substituted-piperazines
DE2143730A1 (de) * 1971-09-01 1973-03-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3101502A1 (de) * 1981-01-19 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
US4547499A (en) * 1984-05-10 1985-10-15 The Upjohn Company 2,4-Dihydro-2(omega-aminoalkyl)-1H-[1,2,4]triazolo[3,4-c]benzoxazin-1-one anti-allergy drug compounds, compositions and use
DK93087A (da) * 1986-02-27 1987-08-28 Duphar Int Res Hidtil ukendte aryl substituerede (n-piperidinyl)methyl- og (n-piperazinyl)methylazoler med antipsykotiske egenskaber
IT1230703B (it) * 1989-01-26 1991-10-29 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
DE3923045A1 (de) * 1989-07-13 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Франции N 2642759, кл. C 07 D 403/14, 1989. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO920348L (no) 1992-07-29
ES2042385B1 (es) 1994-08-01
EP0497659A1 (fr) 1992-08-05
AU658389B2 (en) 1995-04-13
JPH0745496B2 (ja) 1995-05-17
AU1047992A (en) 1992-07-30
JPH04312584A (ja) 1992-11-04
KR920014804A (ko) 1992-08-25
EP0497659B1 (fr) 1996-04-10
DE69209679D1 (de) 1996-05-15
ES2042385A1 (es) 1993-12-01
HU9200262D0 (en) 1992-04-28
NO180539C (no) 1997-05-07
ATE136547T1 (de) 1996-04-15
US5382586A (en) 1995-01-17
ZA92534B (en) 1992-10-28
NO180539B (no) 1997-01-27
YU48180B (sh) 1997-07-31
FR2672052B1 (fr) 1995-05-24
HU219909B (hu) 2001-09-28
KR0135969B1 (ko) 1998-04-25
CA2060090A1 (fr) 1992-07-29
DE69209679T2 (de) 1996-10-10
DK0497659T3 (da) 1996-07-15
US5292739A (en) 1994-03-08
NO920348D0 (no) 1992-01-27
FR2672052A1 (fr) 1992-07-31
GR3020437T3 (en) 1996-10-31
HUT60265A (en) 1992-08-28
YU8292A (sh) 1995-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2088582C1 (ru) Производные арил-(или гетероарил)- пиперазинилалкилазолов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2180659C2 (ru) 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны, способ их получения и фармацевтическая композиция
US6335341B1 (en) Pyridyl-and pyrimidyl-heterocyclic compounds inhibiting oxido squalene-cyclase
US5182281A (en) (omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)alkyl)-1h-azole derivatives for the treatment of disorders of cognitive functions
CS223977B2 (en) Method of preparation of the chinazoline derivatives
SK18499A3 (en) Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
CN1980665A (zh) 吡唑酰胺衍生物，包含这些化合物的组合物和使用方法
CA2570046A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
SU1230467A3 (ru) Способ получени производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимических изомерных форм (его варианты)
NO159272B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner.
US4732984A (en) Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
MXPA06003158A (es) Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
TW421649B (en) 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives
US3849410A (en) Piperazine derivatives
US5162323A (en) Inhibition of the withdrawal syndrome
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS214796B2 (en) Method of making the new derivatives of 4-amino-2-piperidinochinazoline
TWI258480B (en) Novel piperidinecarboxamide derivatives, a method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4868190A (en) N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines
KR20070039033A (ko) 신규 벤조일 우레아 유도체
AU631982B2 (en) 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
WO1984000546A1 (fr) Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4709027A (en) Bicyclic spirosulfonimides with psychotropic activity
PL186708B1 (pl) Nowe związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich stosowaniedo wytwarzania leków