HU219909B - Eljárás aril- (vagy heteroaril-)piperazinil-alkil-azol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás aril- (vagy heteroaril-)piperazinil-alkil-azol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219909B
HU219909B HU9200262A HU9200262A HU219909B HU 219909 B HU219909 B HU 219909B HU 9200262 A HU9200262 A HU 9200262A HU 9200262 A HU9200262 A HU 9200262A HU 219909 B HU219909 B HU 219909B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperazinyl
butyl
pyrimidinyl
chloro
compound
Prior art date
Application number
HU9200262A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT60265A (en
HU9200262D0 (en
Inventor
Jordi Frigola Constansa
Ramon Merce-Vidal
Juan Pares Corominas
Original Assignee
Laboratorios Del Dr. Esteve S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. filed Critical Laboratorios Del Dr. Esteve S.A.
Publication of HU9200262D0 publication Critical patent/HU9200262D0/hu
Publication of HUT60265A publication Critical patent/HUT60265A/hu
Publication of HU219909B publication Critical patent/HU219909B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány új l-{4-[4-(2-aril- /vagy heteroaril/)-l-piperazinil]-alkil}-lH-azol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ugyanakkor felhasználhatók a gyógyszeriparban köztitermékekként más gyógyhatású vegyületek előállítására.
1- {4-[4-(aril- vagy heteroaril)-l-piperazinil]-alkil}N-heterociklusos dionok már ismertté váltak a szakirodalomból, például a következő publikációkból: Wu, Y. H. és munkatársai: J. Med. Chem. 12, 876 (1969); Wu, Y. H. és munkatársai: J. Med. Chem. 15, 477 (1972); 4 456 756 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Yevich, J. P. és munkatársai: J. Med. Chem. 26, 194 (1983). A 3 472 854 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban l-[(benzimidazolil)-alkil]-4-szubsztituált piperazinokat, a 3 511 841 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban pedig l-[(4-, 5-, 6- és 7-aza-indolil)-alkil]-4-szubsztituált piperazinokat ismertetnek. Hasonló szerkezetű azolszármazékok ismeretesek a 2 642 759 számú francia szabadalmi leírásból és a 382 637 számú európai szabadalmi leírásból. Az utóbbi leírásban anxiolitikus és trankvilláns hatású, a találmány szerinti vegyületek egy részét általános képlet alatt leíró pirimidinil-piperazinilalkil-azol-származékokat ismertettünk. Ugyanakkor megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek az említett szabadalmi leírásban nem szerepelnek, és a találmány szerinti vegyületek aktivitása nagyobb, DE50értékük alacsonyabb, mint a korábban ismertetett vegyületeké.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő új l-{4-[4-(2-aril- vagy heteroaril)-l-piperazinil]-alkil}-lH-azol-származékok és gyögyászatilag elfogadható sóik a központi idegrendszerre hatnak, közelebbről anxiolitikus és trankvilláns hatást, továbbá antidepresszáns hatást fejtenek ki, és így felhasználhatók az absztinenciaszindróma megelőzésében, továbbá az észleléssel kapcsolatos rendellenességek, így például az öregkori elmebaj, memóriazavarok és zavart tudat kezelésében. További értékes hatásukat a kardiovaszkuláris rendszerre fejtik ki, éspedig magas vérnyomást csökkentő hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek tehát felhasználhatók a gyógyászatban szorongás, depresszió, absztinenciaszindróma, észlelési rendellenességek és a magas vérnyomás kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben Ar jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
2- pirimidinil-, 2-(N-metil-imidazolil)- vagy 3-(1,2benzizotiazolil)-csoport, n értéke 1,2, 3,4, 5 vagy 6,
Zj jelentése nitrogénatom vagy -C-Rj általános képletű csoport,
Z2 jelentése nitrogénatom vagy -C-R2 általános képletű csoport,
Z4 jelentése nitrogénatom vagy -C-Rj általános képletű csoport, és
Ri,R2> R3 és R4 - amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek - hidrogén- vagy halogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelentenek, vagy
Z1; Z2, Z4 és R3 együttesen adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzimidazol-l-il-csoportot alkot, és ha Árjelentése 2-pirimidinilcsoport, akkor a Zj, Z2, Z4 és R3 helyettesítőket tartalmazó gyűrű együttesen triszubsztituált imidazolil- vagy adott esetben szubsztituált benzimidazolilcsoportot alkot, és ha a Zb Z2, Z4 és R3 csoportot tartalmazó gyűrű együttes jelentése adott esetben helyettesített benzimidazol-l-il-csoport, akkor Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoporttól eltérő.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek gyögyászatilag elfogadható sóit.
A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek a következőkben ismertetett módszerek valamelyikével állíthatók elő.
A) módszer
Valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és n jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom vagy egy kilépőcsoport, éspedig tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Zj, Z2, Z4 és R3 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk.
A reagáltatást egy alkalmas oldószer, így például dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, egy alkohol, egy aromás vagy nem aromás szénhidrogén, egy éter (így például dioxán vagy difenil-éter) vagy ilyen oldószerek elegye jelenlétében hajthatjuk végre. A reagáltatást előnyösen egy bázis, így például egy alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy ilyen bázisok keveréke jelenlétében hajtjuk végre. A leginkább célszerűen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk, míg a reakcióidőt 1 óra és 24 óra között választjuk meg.
B) módszer
Az A) módszer szerinti járunk el, de - minthogy a reakció izomer elegyet ad - a reakció végén az izomereket egymástól elválasztjuk fizikai módszerekkel, így például desztillálással, kristályosítással vagy hagyományos kromatográfiás módszerekkel.
C) módszer
Valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Zj, Z2, Z4, R3, n és X jelentése a korábban megadott - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Ar jelentése a korábban megadott - reagáltatunk.
A reagáltatást egy alkalmas oldószer, így például dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, egy alkohol, egy aromás vagy nem aromás szénhidrogén, egy éter (így
HU 219 909 Β például dioxán vagy difenil-éter) vagy ilyen oldószerek elegye jelenlétében végezzük. Ugyanakkor a reagáltatást előnyösen egy bázis, így például alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy ilyen bázisok keveréke jelenlétében hajtjuk végre.
Célszerűen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk, míg a reakcióidőt 1 óra és 24 óra között választjuk meg.
D) módszer
Zb Z2, Z4 és R3 helyettesítőket tartalmazó csoportként pirrolcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és n jelentése korábban megadott - 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatunk. A reagáltatást egy alkalmas oldószer, így például dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy ecetsav jelenlétében hajtjuk végre.
A leginkább célszerűen 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk, míg a reakcióidőt 5 perc és 3 óra között választjuk meg.
E) módszer
Valamely (I) általános képletű, bázikus jellegű vegyületet egy nemtoxikus, szervetlen vagy szerves savval reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, így például egy alkoholban (mint például metanolban, etanolban vagy bármelyik propanolban vagy butanolban), észterben (így például etil-acetátban) vagy nitrilben (így például acetonitrilben), majd az így kapott sót megfelelő módszerekkel, például kicsapással vagy kristályosítással elkülönítjük.
A sóképzéshez szervetlen savként használhatunk például sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy savas fémsókat, például kálium-hidrogén-szulfátot, továbbá használhatunk szerves savakat, így például mono-, di- vagy trikarbonsavakat, mint például az ecetsavat, tejsavat, malonsavat, borostyánkősavat, glutársavat, fumársavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, aszkorbinsavat, maleinsavat, benzoesavat, fenil-ecetsavat, cinnaminsavat, szalicilsavakat és szulfonsavakat. Előállíthatunk egy vagy két mól savval sót, és ezek a sók adott esetben hidrát formájában lehetnek.
A találmány szerinti új vegyületek előállítását a következő példákban ismertetjük.
A) módszer
4. példa
- {4- [4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-butil} -1 H-benzimidazol előállítása g (20 mmol) 2-[4-(4-bróm-butil)-l-piperazinil]pirimidin, 2,36 g (20 mmol) benzimidazol és 4,1 g (30 mmol) kálium-karbonát 60 ml dimetil-formamiddal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz kloroformot adunk, majd az így kapott keveréket vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor 4,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely átkristályosítható dietil-éterből. Átkristályosítás után olvadáspontja 85-88 °C.
Az 1-3., 5., 8-14., 19-24., 26. és 27. példák szerinti vegyületek ugyanilyen módszerrel állíthatók elő, az azonosításukra szolgáló adatokat a I., II. és III. táblázatokban adjuk meg.
B) módszer
A 6. és 7. példák szerinti vegyületeket ezzel a módszerrel állíthatjuk elő. Ezek azonosítási adatait az I. táblázatban adjuk meg.
C) módszer
18. példa
4-klór-l-[4-(4-fenil-l-piperazinil)-butil]-lH-pirazol előállítása
3,56 g (15 mmol) N-(4-bróm-butil)-4-klór-pirazol, 2,43 g (15 mmol) 1-fenil-piperazin és 2,76 g (20 mmol) kálium-karbonát 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz kloroformot adunk, majd az így kapott keveréket vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja dietil-éterből végzett átkristályosítás után 58-61°C.
E vegyület spektroszkópiai adatait a II. táblázatban adjuk meg.
D) módszer
15. példa
1- {4-[4-(4-metoxi-feml)-l-piperazinil]-butil]-pirrol előállítása
2,76 g (10,5 millimól) 4-(4-amino-butil)-l-(4-metoxi-fenil)-piperazin 20 ml ecetsavval készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, majd 1,94 g (14,7 millimól) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt adunk hozzá. A visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 5 percen át folytatjuk, majd a kapott oldatot hideg vízbe öntjük. A vizes elegyet nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson vákuum alatt szárazra pároljuk. Az ekkor kapott nyersterméket szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol elegyet használva. Az egyesített frakciókból 1,35 g (41%) mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el olyan olaj formájában, amely 56-59 °C olvadáspontú csapadékká szilárdul meg. A termék spektroszkópiai adatait a II. táblázatban adjuk meg.
A 16. és 17. példák szerinti vegyületeket ugyanilyen módszerrel állíthatjuk elő.
E vegyületek azonosítására szolgáló spektroszkópiai adatokat a I. és II. táblázatokban adunk meg.
HU 219 909 Β
E) módszer
25. példa
4.5- diklór-2-metil-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-lH-imidazol-citrát előállítása 5 g, a 11. példában ismerteti módon előállítható
4.5- diklór-2-metil-1 - {4- [4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-butil}-lH-imidazol 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 3,15 g citromsav-monohidrát 20 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán keverjük és ezután szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. Ekkor 7,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 137-138 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
E vegyület azonosítására szolgáló spektroszkópiai adatokat adunk meg a III. táblázatban.
H-NMR (100 MHz), δ, J-Hz 1,55 (m, 4H); 1,95-2,33 (c.a. 6H); 3,69-4,07 (c.a. 6H); 6,47 (t, J=4,7 Hz, 1H); 7,13-7,6 (c.a. 15, H); 8,26 (d, J=4,7 Hz, 2H) 1,43 (m, 4H); 2,18-2,47 (c.a. 9H); 3,72-3,76 (c.a. 6H) 6,47 (t, J=4,7 Hz, 1H); 7,09-7,39 (c.a. 10H); 8,26 (d, J=4,7 Hz, 2H) 1,45-1,84 (c.a. 4H); 2,26-2,57 (c.a. 9H); 3,74-4,05 (c.a. 6H) 6,48 (t, J=4,7 Hz, 1H); 8,30 (d, J=4,7 Hz, 2H) 1,40 (m,2H); 1,82 (m,2H); 2,26-2,42 (c.a. 6H); 3,62-3,71 (c.a. 4H); 4,24 (t, J=6,9 Hz, 2H) 6,56 (t, J=4,7 Hz, 1H); 7,16-7,26 (c.a. 2H); 7,55-7,70 (c.a. 2H); 8,22-8,34 (c.a. 3H) 1,50 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,20-2,42 (c.a. 6H); 3,67 (m, 4H); 4,28 (t, J=7 Hz, 2H); 6,58 (t, J=4,7 Hz, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,60 (m, 2H); 8,31 (d, J=4,7 Hz, 2H) 1,55 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,30-2,48 (c.a. 6H); 3,75-3,85 (c.a. 4H); 4,16 (t, J=7 Hz, 2H); 6,45 (t, J=4,7 Hz, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,34 (dd, J=9 Hz, J’=2 Hz, 1H); 7,70 (d, J=9 Hz); 7,87 (d, J=2 Hz, 1H); 8,27 (d, J=4,7 Hz, 2H)
NMR-oldószer írt G Q <_> G Q u □ Q xP 1 o s G ’p-oswa r*1 G Q u
£ o öá 2942, 1585,1546, 1501 1445,1360, 1260, 983, 698 (film) 2942,1585,1547, 1500,1446,1393, 1260, 983, 760, 698(film) 2942,1586,1547, 1500,1447,1359, 1259,1245, 983 (film) 2944, 1581, 1542, 1488, 1466, 1355, 1259, 741 (KBr) 2940,1583,1542, 1491, 1466, 1443, 1383,1264,1128, 981, 742 (KBr) 2945,1583,1544, 1492,1356,1260, 983, 799 (KBr)
Olvadáspont s* o o s* Έ 85-88°C 153-145 °C 82-84 °C
t*t Qd Ph Ph G C-CH=CH-CH=CH- C-CH=CH-CH=CH- 1 E u G -ύ E U 1 E U 1 U t\
T N CPh CPh CC1
ΓΊ N Z Z z Z Z
N* CPh CMe CMe CH CC1 CH
A példa sorszáma - rí fC wS sd
HU 219 909 B
1. táblázat (folytatás)
'H-NMR (100 MHz), δ, J-Hz 1,55 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,30-2,48 (c.a. 6H); 3,75-3,85 (c.a. 4H); 4,16 (t, J=7 Hz, 2H); 6,45 (t, J=4,7 Hz, 1H); 7,16 (dd, J=9 Hz, J’=2 Hz, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,83 (d, J=9 Hz, 1H); 7,87 (d, J=2 Hz, 2H); 8,27 (d, J=4,7 Hz, 2H) 1,56-1,93 (c.a. 4H); 2,30-3,47 (c.a. 6H); 2,58 (s, 3H); 3,79 (t, J=5,2 Hz, 4H); 4,10 (t, J=7,3 Hz, 2H); 6,43 (t, J=4,7 Hz, 1H); 7,22 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 8,26 (d, J=4,7 Hz, 2H) 1,50 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,25-2,43 (c.a. 12H); 3,76 (t, J=5,0 Hz, 4H); 4,07 (t, J=7,0 Hz, 2H); 6,40 (t, J=4,7 Hz, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); 8,23 (d, J=4,7 Hz, 2H)
NMR-oldószer m G Q υ G Q υ m G o u
7 ε υ ctí 2945,1585,1543, 1490,1350,1260, 983, 799 2938,2820,1583, 1542,1494, 1405,1357,1258, 983, 798, 744 (KBr) 2946,1584,1542, 1491,1466,1362, 1262, 983, 800, 742 (KBr)
Olvadáspont 91-93 °C 101-102°C 105-106°C
<*> ai 1 se u II se υ 3-ó II se υ 1 υ t\ 1 se υ II se υ 1 se υ II se υ 1 o t\ 1 se „ c> se 11 υ -u w _ U □ ii se u 1 u z\
T N
n N z % z
N CH CMe CH
A példa sorszáma r-’ 00 Os
Öfi N S CA
Z ?
© bt) ü
>
va
O fi “CG '03 z-“\ ffl c
o fi.
rt os ó ® , cíg ,
I , £ ?, ^£ ε
£ tt oo • so rn As A £ —< SO
Ό
I
O go s
Q rTt _ cs 'C ffl
Tf CS „ 00
1-M Os •n rOs rn os m cs 00 © CS ri
Ό r>
i
O
1) se υ
se υ
- oo
Z“\ *· £
Tt As ír A™ vT en 3' I CS
CS CS r< m οολ μ rí rí Λ As z^S •w' se se χ * « 8 c0 Λ Γ<γ
Ó Ó · r- *—< £ oo vs m w O
I l £ m v-i r- Tt m Tt so r-í rí rn
Ό
I o
tzi s
Q ’-1 W h*
Ο Ά Tt Tt SO OS CS CS cs -η oo
I m
C
I
O υ
<υ ο
cs rI A.
cs cs . „
-,Γ Z—>
se s—\ rn £ cs g
O m r- /C r a* £
cs .£ so
35
I
O
CZ3
Q © 7> «η £ s
Ό © 00 Tt cs rTt Tt Os CS cs —<
se u
se u
©
Tt <N K X m ® oí m
A £ rn rn Ά ítf £
z-s os £ c°°Tt £, so Λ
Ó
CS <n O os £ rí™ Aí N £ Ε so © cé ó II
I o
oo
I in ©
Tt cs © so »n Tt «-4 r* © ©* cs m 00 © CS rn i-4 Tt Tt Os CS CS < I
HU 219 909 B
II. táblázat (folytatás)
N X II •—5 'ν' X © © OS s Z 1 X 1,52 (tn, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,28-2,56 (c.a. 6H); 3,16 (m, 4H); 3,7 (s, 3H); 4,05 (t, J=7,0 Hz, 2H); 6,4 (m, 3H); 7,15 (m, 1H); 7,40 (s,lH) 1,50-1,80 (c.a. 4H); 7,34 (s, 1H); 2,31-2,61 (c.a. 6H); 3,06 (m, 4H); 3,74 (s, 3H); 3,81 (t, J=7,0 Hz, 2H); 6,1 (m, 2H); 6,6 (m, 2H); 6,84 (s, 4H) 1,50-1,85 (c.a. 4H); 2,33-2,66 (c.a. 6H); 3,10 (m, 4H); 3,84-3,96 (c.a. 5H); 6,12 (t, J=2 Hz, 2H); 6,65 (t, J=2 Hz, 2H); 6,93 (m,4H) 1,41-1,89 (c.a. 4H); 2,37 (t, J=7,3 Hz, 2H); 2,50-2,60 (c.a. 4H); 3,18 (m, 4H); 3,89 (t, J=6,9 Hz, 2H); 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2H); 6,64 (t, J=2,0 Hz, 2H); 6,83-7,33 (c.a. 5H) 1,47 (m, 2H); l,84=m, 2H); 2,35 (t, J=7,2 Hz, 2H); 2,52 (m, 4H); 3,26 (m, 4H); 4,04 (t, J=6,8 Hz, 2H); 6,75-6,94 (c.a. 3H); 7,16 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,35 (d, J=7,4 Hz, 2H) 1,43-1,87 (c.a. 4H); 2,33 (s, 3H); 2,38-2,60 (c.a. 6H); 3,17 (m, 4H); 3,83 (t, J=7 Hz, 2H); 6,9 (c.a. 3H), 7,24 (m, 2H) 1,40 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,2-2,6 (c.a. 6H); 2,95 (m, 4H); 4,08 (t, J=6,5 Hz, 2H); 6,95-7,41 (c.a. 4H); 7,50 (s, 1H); 7,97 (s, 1H) 1,3-1,8 (c.a. 4H); 2,33 (s, 3H); 2,35-2,70 (c.a. 6H), 2,96 (m, 4H); 3,94 (t, J=7,2 Hz, 2H); 6,90-7,50 (c.a. 4H) 1,3-1,70 (m, 2H); 1,70-2,10 (m, 2H); 2,39 (t, J=7,4 Hz, 2H); 2,59 (m, 4H); 3,17 (m, 4H); 4,09 (t, J=7,4 Hz, 2H); 6,7-6,9 (c.a. 3H); 7,15 (t, J=8,0 Hz, 1H) 7,37 (s, 1H); 7,4 (s, 1H)
NMR- oldószer G Q u ΓΟ g Q u «η g 0 u G Q O (*» G Q u G o 0 τί 1 O GO s 0 G Q U G Q U
£ ü g 2943,2820,1601,1578, 1496,1451,1203,1171, 970(film) 2943,2815,1512,1455, 1244, 1037, 823, 724 (film) 2940, 2814, 1500,1451, 1281, 1241,1028, 743, 723(film) 2943, 2817,1600, 1501 1235, 759, 723, 692 (film) 2942,2819,1600,1500, 1450,1381,1311,1240, 1140, 966, 56 (KBr) 2944, 2819,1600, 1532, 1503,1453,1404,1244, 1143, 759, 692 (film) 2943, 2817,1587,1480, 1443, 1231,1040,971, 751, 612 (film) 2936, 2818,1587,1531, 1480,1359,1243, 1229 (KBr) 2944, 2820,1594,1564, 1487, 1451,1433,1384, 1239, 987,980 (film)
Olvadáspont Έ 0 olaj olaj 58-61°C olaj o 89-91°C olaj
£ ac MeO- ac ac ac ac ac ac ac
oo oi 1 0 V 2 aa ac ac ac ac ac ac G
£ ac ac MeO- ac ac ac G G ac
£ ac υ ac υ CH CH ac υ CCl ac υ CCl CH
£ G ac ac ac G ΰ ΰ 0 G
£ CH CH CH CH CH % CH z CH
n Z CH CH CH Z CMe Z CMe Z
A példa sorszáma © oó © CM CM CM CM
HU 219 909 Β
HU 219 909 Β
A következőkben a találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását fogjuk bemutatni.
Anxiolitikus és/vagy trankvilláns aktivitás
New, J. S. és munkatársai, Yevich J. P., Eison M. S., Taylor D. P., Eison A. S. Riblet L. A. Van dér Maelen C. P. és Temple D. L. által a J. Med. Chem., 29, 1476 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett módszert használva az úgynevezett kondicionált megelőzési válasz kísérletben mutatjuk be néhány találmány szerinti vegyületnek a központi idegrendszerre kifejtett hatását, pontosabban anxiolitikus és trankvilláns hatásukat.
A kísérletben olyan, 200 g tömegű hím Wistar patkányokat alkalmazunk, amelyek előzetesen meg lettek tanítva arra, hogy egy úgynevezett megelőzési és menekülési ketrecben (a Letica cég szállítja Ll 910 és Ll 2700 megjelölés alatt) lévő akadályon 30 másodpercen belül átugomak azt követően, hogy a ketrecbe kerülnek.
Az anxiolitikus vagy trankvilláns hatású vegyületek elnyomják a kondicionált megelőzési választ.
A kísérleti állatok a következő betanítási perióduson mennek át:
1. nap: 11 kísérlet 3 perces intervallumokban. 30 másodperc elteltével a mancsok elektromos sokkot kapnak (5 mA 0,1 s, 10 s).
2. és 3. napok: naponta két kísérlet, már csak kiválasztott patkányokkal [az 1. napra az eredmények összege (kivéve az első kísérletet) nagyobb, mint 14],
Kísérleti nap: az előző elv alapján kiválasztott patkányokból kísérleti csoportokat képezünk. A kísérletsorozat megkezdése előtt 45 perccel beadagoljuk orálisan a kísérleti vegyületet vagy csak a hordozóanyagot.
Néhány találmány szerinti vegyületre a kapott eredményeket a IV. táblázatban adjuk meg.
Figyelembe véve farmakodinamikai tulajdonságaikat a találmány szerinti (I) általános képletű l-{4-[4-(2aril-/vagy heteroaril/)-1 -piperazinil]-alkil} -1 H-azol-származékok kielégítő eredményekkel hasznosíthatók a humán és az állatgyógyászatban, különösen a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésében, és még pontosabban a szorongás kezelésében vagy mint trankvillánsként.
A humán gyógyászatban a beadási dózis természetesen a megbetegedés súlyosságától függ. Általában naponta 5 mg és 100 mg közötti hatóanyag-mennyiséget juttatunk be a szervezetbe.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók például tabletták, oldatok vagy szuszpenziók vagy kapszulák formájában.
IV. táblázat
A kondicionált megelőzési válasz gátlása
A példa sorszáma Aktivitás (dózis=80 mg/kg, po.) EDS0 (mg/kg, po.)
1. 8 -
2. 38 -
3. 82 24,5
4. 100 6,1
A példa sorszáma Aktivitás (dózis=80 mg/kg, po.) ed50 (mg/kg, po.)
5. 77 15,4
6. 100 9,3
7. 100 9,1
8. 52 61,7
9. 88 34,5
10. 28 -
11. 75 37,5
12. 100 8,9
13. 95 12,8
14. 100 20,8
15. 83 50
16. 99 23,9
17. 96 23,7
18. 100 20,7
19. 76 42
20. 86 29,5
21. 78 -
22. 100 -
23. 28 -
24. 52 -
25. 82 24,5
26. 100 -
27. 95 -
Buspiron 99 17,2
Ipsapiron 98 26,1
Az absztinenciaszindróma gátlása
Ennél a kísérletsorozatnál a Costall és munkatársai által a J. Phar. Pharmacol., 40, 494-500 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett, úgynevezett világos kamra/sötét kamra kísérletet használjuk. A kísérleti egeret a két részre osztott kamra világos zónájában helyezzük el, éspedig a kamra egy erősen megvilágított részre, illetve egy gyengén megvilágított részre, a sötét részre van osztva.
1. Megszámoljuk, hogy hányszor áll fel az egér hátsó lábaira mindegyik részben ötperces szakaszon belül (lásd a V. táblázat 1. oszlopát).
2. Mindegyik részben meghatározzuk az aktivitást úgy, hogy megszámoljuk a részeket alkotó négyzetekben történő keresztező mozgások számát (lásd az V. táblázatban a 2. oszlopot).
3. Meghatározzuk 5 percen át tartó ellenőrzési időszakban a sötét részben eltöltött időt (lásd a V. táblázat
3. oszlopát).
4. Meghatározzuk az úgynevezett kezdeti látens időszakot, vagyis azt az időszakot, amely eltelik azt követően, hogy a kísérlet kezdetén a világos részben elhelyezett állat átlép a sötét részbe (lásd a V. táblázat 4. oszlopát).
HU 219 909 Β
Az egerek anxiolitikus és anxiogén viselkedését meghatározzuk a kezelés során különböző időszakokban, és minden egyes esetben összehasonlítjuk olyan kontrollállatokból álló csoport viselkedésével, amely nem kapott semmiféle kezelést.
Kezelések és kísérleti elrendezés
1. 7-14 napon át „történő napi beadással kialakítunk egy adott kezeléstől (diazepam, kokain, alkohol vagy nikotin) való függőséget. Ez a kezelés anxiolitikus választ hoz létre (az aktivitás és a világos részben eltöltött idő növekszik).
Dózisok:
Diazepam: 10 mg/kg intraperitoneálisan naponta kétszer 7 napon át.
Kokain: 1 ml/kg intraperitoneálisan 14 napon át.
Alkohol: az ivóvízzel 8 vegyes % mennyiségben 14 napon át adagolva.
Nikotin: 0,1 mg/kg dózisban intraperitoneálisan naponta kétszer 7 napon át adagolva.
2. E kezelések megszüntetése 24 órán belül absztinenciaszindrómát vált ki, amely anxiogén válaszban (az aktivitás és a sötét részben eltöltött idő növekedése) manifesztálódik.
3. Más különböző csoportoknak a diazepamon, kokainon, alkoholon vagy nikotinon túlmenően egyidejűleg ta- 25 lálmányi szerinti vegyületeket, illetve összehasonlítás céljából buspiront, vagy ipsapiront adagolunk. A diazepammal, kokainnal, alkohollal vagy nikotinnal végzett kezelést ezeknél a csoportoknál is megszüntetjük, majd a 24 óra elteltével jelentkező hatást itt is megfigyeljük.
A vizsgált találmány szerinti vegyület és dózisa a következő volt: 4,5-diklór-2-metil-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-lH-imidazol-citrát (a 25. példa szerinti vegyület): 1 mg/kg dózisban perorálisan na5 ponta kétszer.
A kapott eredményeket az V. táblázatban adjuk meg.
A találmány szerinti vegyülettel, azaz a 25. példa szerinti vegyülettel végzett kezelés eredményeképpen 10 megállapítható, hogy ez a vegyület gátolja az absztinenciaszindrómát, ami a diazepam, kokain, alkohol és nikotin által kiváltott anxiogén válaszban manifesztálódik, ráadásul a találmány szerinti vegyület jelentős anxiolitikus választ tart fenn azt követően, hogy a 15 diazepam, kokain, alkohol vagy nikotin adagolását megszakítottuk.
A buspiron fenntartja az absztinenciaszindrómát, ami a diazepam és kokain által kiváltott anxiogén válaszban manifesztálódik. Ha viszont az alkohollal vagy 20 nikotinnal végzett kezelést megszakítjuk, akkor absztinenciaszindróma, azaz anxiogenezis már nem jelentkezik. A buspirone az alkohollal végzett kezelés megszakítását követően csak néhány anxiolitikus válaszparamétert csökkent szignifikánsan.
Az ipsapiron fenntartja az absztinenciaszindrómát, ami a diazepam, kokain és nikotin által kiváltott anxiogén válaszban manifesztálódik. Az ipsapiron gátolja az absztinenciaszindrómát, ami az alkohollal kiváltott anxiogén válasz formájában manifesztálódik.
V. táblázat
Kokainnal végzett hosszabb idejű kezelés és e kezelés megszakításának hatása, a 25. példa szerinti vegyülettel az absztinenciaszindróma gátlása
Kezelés 5 perces perióduson belüli felállások száma 5 perces perióduson belüli aktivitás Kamrában eltöltött idő Látencia
L- D L- D D L-D
Kontroll 25 87 30 94 60 10
Kokain 60 38 68 30 30 18
♦ * * * * ♦
Kokain+24 óra utáni meg- 7 122 10 149 83 2
szakítás + + + + + +
Kokain+24 óra utáni meg- 86 20 92 23 30 26
szakítás+25. példa szerinti O O O O O O
vegyület * * * ♦ * *
Kokain +24 óra utáni meg- 10 98 18 90 70 2
szakítás+buspiron + + + + + +
Kokain+24 óra utáni meg- 11 89 18 85 62 8
szakítás+ipsapiron + + + + + +
*: p<0,001 (anxiolízis) + : p<0,001 (anxiogenezis)
O: p< 0,001 (anxiogenezis megfordulása) L: D: világos - sötét
HU 219 909 Β
Diazepammal végzett hosszabb idejű kezelés és e kezelés megszakításának hatása, a 25. példa szerinti vegyülettel az absztinenciaszindróma gátlása
Kezelés 5 perces perióduson belüli 5 perces perióduson belüli Kamrában Látencia
felállások száma aktivitás eltöltött idő
L~ D L- D D L-D
Kontroll 22 83 36 93 58 12
Diazepam 70 25 73 24 25 27
* ♦ ♦ * * *
Diazepam+24 óra utáni meg- 5 146 5 164 80 1,8
szakítás + 4- + + + 24
Diazepam+24 óra utáni meg- 85 17 96 19 36 28
szakítás+25. példa szerinti O O O O O O
vegyület * * * * * *
Diazepam+24 óra utáni meg- 9 88 12 100 72 2
szakítás+buspiron + + + + + +
Diazepam+24 óra utáni meg- 15 82 17 88 90 8
szakítás+ipsapiron + + + + +
*: p <0,001 (anxiolizis) + : p< 0,001 (anxiogenezis)
O: p< 0,001 (anxiogenezis megfordulása) L: D: világos - sötét
Alkohollal végzett hosszabb idejű kezelés és e kezelés megszakításának hatása, a 25. példa szerinti vegyülettel az absztinenciaszindróma gátlása
Kezelés 5 perces perióduson belüli felállások száma 5 perces perióduson belüli aktivitás Kamrában eltöltött idő Látencia
L- D L- -D D L-D
Kontroll 22 94 30 102 59 11
Alkohol 72 22 80 28 28 28
* * * * * *
Alkohol+24 óra utáni meg- 5 147 6 167 84 2
szakítás + + + + + +
Alkohol+24 óra utáni meg- 86 17 97 23 26 20
szakítás+25. példa szerinti O O O O O O
vegyület * ♦ * ♦ * ♦
Alkohol+24 óra utáni meg- 18 80 15 75 62 7
szakítás+buspiron O O O O
Alkohol +24 óra utáni meg- 21 75 36 80 35 10
szakítás+ipsapiron O O O O O 0
*: p<0,001 (anxiolizis) +: p< 0,001 (anxiogenezis)
O: p< 0,001 (anxiogenezis megfordulása) L: D: világos - sötét
HU 219 909 Β
Nikotinnal végzett hosszabb idejű kezelés és e kezelés megszakításának hatása, a 25. példa szerinti vegyülettel az absztinenciaszindróma gátlása
Kezelés 5 perces perióduson belüli felállások száma 5 perces perióduson belüli aktivitás Kamrában eltöltött idő Látencia
L-D L-D D L-D
Kontroll 22 83 36 93 58 12
Nikotin 66 * 23 ♦ 70 * 25 * 25 * 26 *
Nikotin+24 óra utáni megszakítás 10 + 125 + 14 + 147 + 78 + 2 +
Nikotin+24 óra utáni megszakítás+25. példa szerinti vegyület 90 O * 18 O * 102 O * 20 O * 29 O * 23 O *
Nikotin+24 óra utáni megszakítás + buspiron 12 80 20 85 65 8
Nikotin+24 óra utáni megszakítás +ipsapiron 9 O 84 O 18 O 98 O 70 O 3 O
*: p<0,001 (anxiolizis) +: p< 0,001 (anxiogenezis)
0: p<0,001 (anxiogenezis megfordulása) L: D: világos - sötét
Az V. táblázatban közölt eredmények alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű 30 vegyületek felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények hatóanyagaiként, amelyek az absztinenciaszindrómával kapcsolatos rendellenességek kezelésére alkalmasak. Az absztinenciaszindróma tehát önmagában anxiogén válaszban manifesztálódik, mely anxiogén vá- 35 laszt benzodiazepinekkel, például diazepammal vagy pedig kokainnal, alkohollal és/vagy nikotinnal végzett hosszabb időn át tartó kezelés hirtelen megszüntetése vált ki.
A humán gyógyászatban a kezelési dózis természe- 40 tesen a szindróma súlyosságától függ. Általában ez a dózis napi mintegy 5 mg és 100 mg közötti.
Magas vérnyomást csökkentő hatás
A következőkben néhány találmány szerinti vegyület esetében bemutatjuk ezeknek a kardiovaszkuláris 45 rendszerre kifejtett hatását, közelebbről magas vérnyomást csökkentő hatását. Ez a hatás abban manifesztálódik, hogy megvédi az állatokat az elpusztulástól akkor, amikor intravénás injektálás útján norepinefrint adagolunk be, vagyis egy olyan anyagot, amely patkányoknál 50 hipertenzív rohamot okoz.
Norepinefrinantagonista hatás vizsgálata patkányokon
A magas vérnyomást csökkentő hatást a Janssen, P.
A. J., Niemegeers C. J. E., Schellekens K. H. L., Verbruggen F. J. és Van Nueten J. M. által az Arzneim. 55 Forsch., 13, 205 (1963) szakirodalmi helyen ismertetett kísérleti módszerrel vizsgáljuk.
E vizsgálatokban 200 g tömegű hím Wistar patkányokat alkalmazunk. A vizsgálni kívánt vegyületet intraperitoneálisan adjuk be, majd két óra elteltével 60
1,25 mg/kg dózisban intravénásán norepinefrint adunk be. Ez a kezelés a kontrollállatok elpusztulását okozza.
A vizsgálatok során a kezdeti beadási dózis 40 mg/kg intraperitoneálisan.
A legtöbb aktív vegyület ED50-értékét ilyen módon meghatározzuk, és a VI. táblázatban adjuk meg.
VI. táblázat
Norepinefrinantagonista, vagyis magas vérnyomást csökkentő aktivitás
A példa sorszáma Aktivitás %-ban (D=40 mg/kg, ip.) ED5o (mg/kg, ip.)
1. 0 -
2. 0 -
3. 0 -
4. 0 -
5. 0 -
6. 0 -
7. 0
8. 25 -
9. 0 -
10. 0 -
11. 100 14
12. 100 0,46
13. 100 0,18
14. 100 8,9
15. 0 -
16. 100 2,23
HU 219 909 Β
VI. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma Aktivitás %-ban (D=40 mg/kg, ip.) ed50 (mg/kg, ip.)
17. 100 10
18. 100 4,1
19. 100 7,6
20. 100 1,9
21. 100 1,3
22. 0 -
23. 0 -
24. 75 5
25. 0 -
26. 66 -
27. 100 -
Klonidin 100 1,58
Tolazolin 100 2,97
Az észlelési jelenségek fokozásával kapcsolatos aktivitás
A 25. példa szerinti vegyülettel demonstráljuk az észlelési jelenségek fokozásával kapcsolatos aktivitást. 25
Vizsgáljuk tehát ennek a vegyületnek egereknél a tanulási folyamatra kifejtett hatását a Bames, J. M. és munkatársai által a Pharmacol. Biochem. Behav., 35, 955-962 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett, világos rész/sötét rész kísérletben. E vizsgálatok során te- 30 hát egyrészt tanulmányozzuk a tanulási folyamatra kifejtett hatást, másrészt az escopolamine által kiváltott ellentétes hatásra kifejtett gátlóaktivitást.
Az egeret egy olyan kísérleti kamra világos zónájában helyezzük el, amely két részre van osztva, éspedig 35 egy jól megvilágított, azaz a világos részre és egy kevésbé megvilágított részre, azaz a sötét részre.
1. Megszámoljuk, hogy hányszor áll fel az egér hátsó lábaira mindegyik részben ötperces szakaszon belül (lásd a VII. táblázat 1. oszlopát). 40
2. Mindegyik részben meghatározzuk az aktivitást úgy, hogy megszámoljuk a részeket alkotó négyzetekben történő keresztező mozgások számát (lásd a VII. táblázatban a 2. oszlopot).
3. Meghatározzuk 5 percen át tartó ellenőrzési időszakban a sötét részben eltöltött időt (lásd a VII. táblázat 3. oszlopát).
4. Meghatározzuk az úgynevezett kezdeti látens időszakot, vagyis azt az időszakot, amely eltelik azt követően, hogy a kísérlet kezdetén a világos részben elhelyezett állat átlép a sötét részbe (lásd a VII. táblázat 4. oszlopát).
A kontrollállatok naponta kétszer a hordozóanyaggal kapnak kezelést. A 25. példa szerinti vegyületből 0,00001 ng/kg dózisban perorális kezelést alkalmazunk naponta kétszer azoknál az állatoknál, amelyek ezt a kísérleti vegyületet kapják. Ezt a kezelést 5 napon át naponta megismételjük.
Az állatok megtanulnak a sötét részben maradni egyre hosszabb időn át és e részbe egyre gyorsabban bemenni.
A 6. napon kétszer 0,25 mg/kg dózisban intraperitoneálisan escopolamine-t adagolunk. E kezelés eredményeképpen a kontrollcsoportba tartozó állatok „elfelejtik” a megtanult viselkedést, ami a sötét részben töltött hosszabb időt jelenti.
Visszanyerik viszont tanult viselkedésüket a 7. napon.
A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelés eredményeképpen megjavult észlelés a következőket jelenti:
1. A tanult viselkedés javul, a tanulás gyorsabb, és a sötét részben való tartózkodási idő nő.
2. Az escopolamine által kiváltott tanulási visszaesés teljesen gátlódik.
A kapott eredményeket a VII. táblázatban adjuk meg. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a 25. példa szerinti vegyület észlelést javító aktivitású, vagyis a tanulási folyamatot javítja, és gátolja az escopolamine hatását.
Az ugyanilyen körülmények között vizsgált piracetam nem mutat aktivitást.
VII. táblázat
A 25. példa szerinti termék hatása (0,00001 ng/kg, po., naponta kétszer) egerek tanulási folyamatára a világos rész/sötét rész kísérletben
Kezelés napja 5 perces perióduson belüli felállások száma 5 perces perióduson belüli aktivitás Kamrában töltött idő Látencia
Kontroll 25. példa szerinti vegyület Kontroll 25. példa szerinti vegyület Kontroll 25. példa szerinti vegyület Kontroll 25. példa szerinti vegyület
L- -D L- -D L -D L- D D D L-D L-D
1. 22 72 23 79 34 79 36 82 60 60 11 11
2. 26 76 10 ♦ 147 * 36 83 11 ♦ 167 ♦ 61 80 * 12 2 *
3. 24 74 8 * 156 * 34 78 10 * 179 * 60 79 * 11 2 *
HU 219 909 Β
Vll. táblázat (folytatás)
Kezelés napja 5 perces perióduson belüli felállások száma 5 perces perióduson belüli aktivitás Kamrában töltött idő Látencia
Kontroll 25. példa szerinti vegyület Kontroll 25. példa szerinti vegyület Kontroll 25. példa szerinti vegyület Kontroll 25. példa szerinti vegyület
L- -D L- -D L -D L- D D D L-D L-D
4. 9 147 9 161 12 167 9 183 80 83 2 1,5
* ♦ * * ♦ * ♦ ♦ * * * *
5. 9 138 11 151 12 171 12 176 79 82 2,5 1
* * * * * * * * * * * *
6. 59 38 10 172 67 30 14 181 27 81 21 1,5
+ + * o * 0 + + * 0 ♦ 0 + * 0 -b * 0
7. 8 154 8 181 13 163 8 187 81 83 2,5 1
* * * * * * * * * * ♦ *
(*) 2 előzetes kezelés escopolamine-nal (0,25 mg/kg, ip.) * p< 0,001 (az 1. nappal való összehasonlításban a tanulás javulása) + p<0,001 (a tanulási folyamat escopolamine által való visszafordulása) O p<0,001 (az escopolamine hatásának gátlása)
L-D világos - sötét
Antidepresszáns aktivitás
A 25. példa szerinti vegyület antidepresszáns aktivitását vizsgáljuk egereknél a Porsolt és munkatársai által 30 az Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 327-336 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett úgynevezett „kétségbeesett viselkedési vizsgálat”-ban.
Az állatokat 6 percre víztartalmú hengerbe helyezzük, amelyből ezek nem képesek elmenekülni. A 2. és 35
5. percek közötti mozdulatlansági szakaszt a kísérleti vegyület 1-11 dózisára vonatkoztatva 10-10 egérből álló csoportokon vizsgálhatjuk.
A vizsgálandó vegyületet intraperitoneálisan a kísérlet megkezdése előtt egy órával adjuk be. Ebben a vizs- 40 gálatban az állatok mozdulatlanságát úgy magyarázhatjuk, hogy ez azon depressziós állapotuk következménye, hogy hátrányos és megoldhatatlan helyzetbe kerülnek ellenséges környezetben, mint például a vízben. Az antidepresszánsok csökkentik ezt az immobilitást. 45
Kísérletünkben referenciavegyületként 30 mg/kg intraperitoneális dózisban imipramint használtunk.
Az eredmények azt mutatják, hogy a 25. példa szerinti vegyület antidepresszáns aktivitású, minthogy lényegesen csökkenti az immobilitási időszakot a kont- 50 rollcsoporthoz képest.
Kísérleti vegyület Dózisok (mg/kg, ip.) Immobilitási időszak (másodperc)
Kontroll - 118
25. példa szerinti vegyület 1 64 (p<0,05)
Imipramin 30 71 (p<0,05)
Costall, B. és munkatársai által a The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 262, 90-98 szakirodalmi helyen ismertetett kísérleti módszerek szerint eljárva összevetjük a 382 637 számú európai szabadalmi leírás 52. példája szerinti 2-{4[4-(4-klór-1 -pir azo 1 i 1)-butil] -1 -piperazinil} -pirimidindihidroklorid (E-4424) és a 25. példa szerinti vegyület (E-4804) hatását.
1. Egereknél világos/sötét exploráció
Kísérleti vegyület Anxiolitikus hatású minimáldózis
E-4424 0,0001 mg/kg ip.
E-4804 0,000002 mg/kg ip.
2. Patkánynál szociális interakció
Kísérleti vegyület Anxiolitikus hatású minimáldózis
E-4424 0,001 mg/kg ip.
E-4804 0,00001 mg/kg ip.
3. Absztinenciaszindróma gátlása (kokainnal, etanollal, diazepammal és nikotinnal való kezelés megszüntetése utáni anxiogenesis)
Kísérleti vegyület Hatásos dózis
E-4424 0,5 mg/kg ip.
E-4804 0,001 mg/kg ip.
4. Felismerés javításával kapcsolatos hatás
Kísérleti vegyület Tanulás javulásával és szkopolamin antagonizálásával kapcsolatos dózis
E-4424 1 mg/kg ip.
E-4804 0,00001 mg/kg ip.
A fenti eredmények alapján nyilvánvaló a találmány szerinti vegyület lényeges többlethatása.
A találmány szerinti vegyületek - miként említettük gyógyászati készítményekké alakíthatók. A következőkben ilyen gyógyászati készítményekre adunk példákat.
HU 219 909 Β
Tabletta összetétele
25. példa szerinti vegyület 5 mg
Laktóz 60 mg
Mikrokristályos cellulóz 25 mg
Povidone 5 mg
Előzselatinizált keményítő 3 mg
Kolloid szilícium-dioxid lmg
Magnézium-sztearát 1 mg
Tabletta tömege 100 mg
Kapszula összetétele
25. példa szerinti vegyület 10 mg
Polietoxilezett glicerid 135 mg
Glicerin-behenát 5 mg
Vivőanyag: lágyzselatin q.s. 150 mg

Claims (5)

    SZABADALMI IGÉNYPONTOK
  1. - 1 - {4- [4-fenil-1 -piperazinilj-butil} -pírról,
    - 1 - {4-[4-(2-metoxi-fenil)- l-piperazinil]-butil} -1Hpirrol,
    1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelentenek, vagy
    Z,, Z2, Z4 és R3 együttesen adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzimidazol-l-il-csoportot alkot, és ha Árjelentése 2-pirimidinilcsoport, akkor a Zb Z2, Z4 és R3 helyettesítőket tartalmazó gyűrű együttesen triszubsztituált imidazolil- vagy adott esetben szubsztituált benzimidazolilcsoportot alkot, és ha a Zb Z2, Z4 és R3 csoportot tartalmazó gyűrű együttes jelentése adott esetben helyettesített benzimidazol-l-il-csoport, akkor Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoporttól eltérő, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és n jelentése a tárgyi körben megadott, míg X jelentése halogénatom vagy más kilépőcsoport, előnyösen tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Zb Z2, Z4 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Zb Z2, Z4, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá X jelentése kilépőcsoport - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Ar jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
    c) Zj, Z2, Z4 és R3 helyettesítőket tartalmazó csoportként pirrolcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és n jelentése a tárgyi körben megadott - 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatunk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képzünk.
    1. Eljárás (I) általános képletű új heterociklusos vegyületek - a képletben
    Ar jelentése 1 -6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, 2-pirimidinil-, 2-(N-metil-imidazolil)- vagy 3(1,2-benzizotiazolil)-csoport, n értéke 1,2,3,4, 5 vagy 6,
    Z, jelentése nitrogénatom vagy -C-Rj általános képletű csoport,
    Z2 jelentése nitrogénatom vagy -C-R2 általános képletű csoport,
    Z4 jelentése nitrogénatom vagy -C-R4 általános képletű csoport, és
    Rb R2, R3 és R4 - amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek - hidrogén- vagy halogénatomot,
  2. - 2-metil-1 - {4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-butil}-lH-benzimidazol,
    - 5,6-dimetil-1 -{4-[4-(2-pirimidinil)- 1-piperazinil]butil} -1 H-benzimidazol,
    - 2-klór-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}lH-benzimidazol,
    - 5-klór-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}1 H-benzimidazol,
    - 6-klór-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}lH-benzimidazol,
    - 2,4,5-trifenil-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]butil} -1 H-imidazol,
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek előállítására:
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan
  4. - 4,5-diklór-2-metil-l-{4-[4-(3-/l,2-benzizotiazolil/)l-piperazinil]-butil}-lH-imidazol, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
    - 4-klór-l-{4-[4-(3-/l,2-benzizotriazolil/)-l-piperazinil]-butil}-ÍH-pirazol, és
    HU 219 909 Β
    - 4,5-diklór-2-metil-1 - {4-(4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinilj-butil} - 1 H-imidazol-citrátsó,
    - 4-klór-l-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil}lH-pirazol,
    - 4-klór-1 - {4- [4-(3 -klór-fenil)-1 -piperazinil] -butil} lH-pirazol,
    - l-{4-[4-(2-N-metil-imidazolil)-l-piperazinil]-butil}-lH-pirazol,
    - 4,5-diklór-2-metil-l-{4-[4-(2-klór-fenil)-l-piperazinil]-butil}-lH-imidazol,
    - 4-klór-1 -{4-[4-(2-klór-fenil)-1 -piperazinilj-butil} lH-pirazol,
    - 4,5-diklór-2-metil-l-{4-[4-fenil-l-piperazinil]-butil}-lH-imidazol,
    - 4-klór-l-{4-[4-fenil-l-piperazinil]-butil}-lH-pirazol,
    - 4-klór-1 - {4-[4-(3-metoxi-fenil)-l -piperaziniljbutil}-lH-pirazol,
    - l-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-butil}-lHpirrol,
    - 4,5-diklór-2-metil-l-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-lpiperazinil] -butil}-lH-imidazol,
    - 4-klór-l-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-butil}-lH-pirazol,
    - 4,5-diklór-2-metil-l-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-butil} -1 H-imidazol,
    - 4-klór-1 - {4-[4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]-butil}-lH-pirazol,
    - 4,5-diklór-2-metil-1- {4-[4-(2-pirimidinil)-l -piperazinil]-butil}-lH-imidazol,
    - l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-lH-benzimidazol,
    - 4,5-difenil-2-metil-1 - {4- [4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinilj-butil} - lH-imidazol,
  5. 5 használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU9200262A 1991-01-28 1992-01-28 Eljárás aril- (vagy heteroaril-)piperazinil-alkil-azol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU219909B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9100923A FR2672052B1 (fr) 1991-01-28 1991-01-28 Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9200262D0 HU9200262D0 (en) 1992-04-28
HUT60265A HUT60265A (en) 1992-08-28
HU219909B true HU219909B (hu) 2001-09-28

Family

ID=9409103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200262A HU219909B (hu) 1991-01-28 1992-01-28 Eljárás aril- (vagy heteroaril-)piperazinil-alkil-azol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5292739A (hu)
EP (1) EP0497659B1 (hu)
JP (1) JPH0745496B2 (hu)
KR (1) KR0135969B1 (hu)
AT (1) ATE136547T1 (hu)
AU (1) AU658389B2 (hu)
CA (1) CA2060090A1 (hu)
DE (1) DE69209679T2 (hu)
DK (1) DK0497659T3 (hu)
ES (1) ES2042385B1 (hu)
FR (1) FR2672052B1 (hu)
GR (1) GR3020437T3 (hu)
HU (1) HU219909B (hu)
NO (1) NO180539C (hu)
RU (1) RU2088582C1 (hu)
YU (1) YU48180B (hu)
ZA (1) ZA92534B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5712392A (en) * 1990-12-28 1998-01-27 Neurogen Corporation Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
AU7195694A (en) * 1993-07-19 1995-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives useful as dopamine receptor antagonist, 5-ht receptor agonist or alpha1 receptor antagonist
FR2712808B1 (fr) * 1993-11-25 1996-02-16 Esteve Labor Dr Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique .
US5418236A (en) * 1993-12-23 1995-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Anxiolytic aroyl piperidinyl and piperazinylacyl pyrroles
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
ES2117934B1 (es) * 1994-07-29 1999-04-01 Esteve Labor Dr Tetrahidropiridinas (0 4-hidroxipiperidinas) alquilazoles.
US6355659B1 (en) 1994-07-29 2002-03-12 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4-(4-Chlorophenyl)-1236-tetrahydro-1(1H-124-triazol-1-yl)butty)pyrideine and salts thereof; pharmaceutical compositions and method of treating psychoses utilizing same
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
AU6517196A (en) * 1995-07-13 1997-02-10 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
FR2742052B1 (fr) * 1995-12-12 1998-04-10 Esteve Labor Dr Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports
FR2763950B1 (fr) 1997-06-02 2002-09-20 Esteve Labor Dr 2- {4- [4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl] -1- piperazinyl }-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
ES2125206B1 (es) * 1997-07-21 1999-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
US6046331A (en) * 1998-12-17 2000-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
ES2167276B1 (es) 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
JP4723242B2 (ja) 2002-06-12 2011-07-13 ケモセントリックス インコーポレーティッド 炎症および免疫障害治療用ｃｃｒ１アンタゴニストとして使用するための１−アリール−４−置換ピペラジン誘導体
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CA2558211C (en) 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
MX2007000762A (es) 2004-07-22 2007-04-02 Ptc Therapeutics Inc Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
KR100654328B1 (ko) * 2005-08-26 2006-12-08 한국과학기술연구원 피페라지닐알킬피라졸계 ｔ-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법
GB2435827A (en) * 2006-03-09 2007-09-12 Del Dr Esteve S A Spain Lab Use of substituted piperazine compounds for the treatment of food related disorders
KR100882925B1 (ko) * 2007-06-14 2009-02-10 한국과학기술연구원 세로토닌 5-ｈｔ₃ａ 길항적 효과를 갖는 피라졸 유도체함유 약제 조성물
JP6350535B2 (ja) * 2012-11-26 2018-07-04 シェンヤン ハイワン バイオテクノロジー カンパニー リミテッドＳｈｅｎｙａｎｇ Ｈａｉｗａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ 含窒素ベンゾ複素五員環含窒素ベンゾ複素五員環ピペラジン又はピペリジン誘導体の用途
EP2924032B1 (en) * 2012-11-26 2019-03-06 Shenyang Haiwang Biotechnology Co., Ltd Benzo five-membered nitrogen heterocyclic piperidine or piperazine derivatives and preparation methods and pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
GB1117068A (en) * 1965-12-15 1968-06-12 Acraf S-triazole-[4,3-a]-pyridine derivatives and processes for their preparation
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
GB1189064A (en) * 1967-05-01 1970-04-22 Sterling Drug Inc Indole Derivatives
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
US3511841A (en) * 1967-05-29 1970-05-12 Sterling Drug Inc 1-((4-,5-,6-,and 7-azaindolyl)-lower-alkyl)- 4-substituted-piperazines
US3472855A (en) * 1967-05-29 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-((benz(g)-indolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
DE2143730A1 (de) * 1971-09-01 1973-03-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3101502A1 (de) * 1981-01-19 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
US4547499A (en) * 1984-05-10 1985-10-15 The Upjohn Company 2,4-Dihydro-2(omega-aminoalkyl)-1H-[1,2,4]triazolo[3,4-c]benzoxazin-1-one anti-allergy drug compounds, compositions and use
IL81669A (en) * 1986-02-27 1990-11-29 Duphar Int Res Aryl-substituted(n-piperidinyl)methyl-and(n-piperazinyl)-methylazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1230703B (it) * 1989-01-26 1991-10-29 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
DE3923045A1 (de) * 1989-07-13 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
DE69209679T2 (de) 1996-10-10
ZA92534B (en) 1992-10-28
ATE136547T1 (de) 1996-04-15
US5292739A (en) 1994-03-08
CA2060090A1 (fr) 1992-07-29
NO920348L (no) 1992-07-29
NO180539C (no) 1997-05-07
US5382586A (en) 1995-01-17
YU48180B (sh) 1997-07-31
FR2672052B1 (fr) 1995-05-24
FR2672052A1 (fr) 1992-07-31
KR0135969B1 (ko) 1998-04-25
HUT60265A (en) 1992-08-28
GR3020437T3 (en) 1996-10-31
EP0497659A1 (fr) 1992-08-05
JPH0745496B2 (ja) 1995-05-17
DE69209679D1 (de) 1996-05-15
NO920348D0 (no) 1992-01-27
DK0497659T3 (da) 1996-07-15
HU9200262D0 (en) 1992-04-28
JPH04312584A (ja) 1992-11-04
EP0497659B1 (fr) 1996-04-10
ES2042385A1 (es) 1993-12-01
ES2042385B1 (es) 1994-08-01
NO180539B (no) 1997-01-27
YU8292A (sh) 1995-03-27
RU2088582C1 (ru) 1997-08-27
AU1047992A (en) 1992-07-30
KR920014804A (ko) 1992-08-25
AU658389B2 (en) 1995-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219909B (hu) Eljárás aril- (vagy heteroaril-)piperazinil-alkil-azol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
US5182281A (en) (omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)alkyl)-1h-azole derivatives for the treatment of disorders of cognitive functions
KR900004693B1 (ko) 4,5,6-치환-n-(치환페닐)-2-피리미딘아민, 그 제조방법 및 그 화합물이 들어있는 조성물
DE60121590T2 (de) Pyrazolderivate
US5254575A (en) 4-aryl-thiazole derivatives
DE60225719T2 (de) Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren
TW209862B (hu)
AU2005335298C1 (en) N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
DE60220771T2 (de) Hemmer von cyclinabhängigen kinasen als mittel gegen krebs
US5322850A (en) Antiallergic piperidine derivatives of benzimidazole
AU2004309248B2 (en) Amide derivative and medicine
JP4177435B2 (ja) 治療薬
SK94198A3 (en) Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane compounds and their use
FR2644786A1 (fr) Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CZ20013435A3 (cs) Aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly a jejich pouľití
CZ295346B6 (cs) Pyrimidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutická kompozice a jejich použití pro léčbu poruch souvisejících s ligandy dopaminu D3
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
US5128343A (en) Derivatives of pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azoles with anxiolytic and/or tranquilizing activity
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
US5210086A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy
US5286735A (en) Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics
SK279326B6 (sk) Antihypertenzívne zlúčeniny a farmaceutický prostr
HU214316B (hu) Eljárás új benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
DE4036645A1 (de) Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
DD215544A5 (de) Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee