DE60220771T2

DE60220771T2 - Hemmer von cyclinabhängigen kinasen als mittel gegen krebs

Info

Publication number: DE60220771T2
Application number: DE60220771T
Authority: DE
Inventors: Peter Martin Fischer; Shudong Wang; Gavin Wood
Original assignee: Cyclacel Ltd
Current assignee: Cyclacel Ltd
Priority date: 2001-03-29
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2008-03-06
Anticipated expiration: 2022-03-27
Also published as: GB2375534A; WO2002079193A1; JP2004538260A; GB0207229D0; NZ528347A; US20040132746A1; CN100519553C; US7262202B2; CA2440228A1; EP1373253B1; CZ20032637A3; EP1373253A1; US20070185134A1; BR0208447A; AU2002249389B2; GB2375534B; JP4294960B2; WO2002079193A8; DE60220771D1; MXPA03008833A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-substituierte 4-Heteroarylpyrimidine, deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Behandlung von proliferativen Störungen, wie z. B. Krebs, Leukämie, Psoriasis und dergleichen.
Bestimmte 4,5,6-substituierte-N-(substituiertes-Phenyl)-2-pyrimidinamine mit antiasthmatischen Eigenschaften sind in der EP-A-233,461 offenbart. Bestimmte 4-Heteroaryl-N-(3-substituiertes-phenyl)-2-pyridinamine, die über antiproliferative Eigenschaften verfügen und Proteinkinasen C, mit dem Rezeptor für epidermalen Wachstumsfaktor assoziierte Tyrosinproteinkinase (EGF-R-TPK) als auch CDK1/Cyclin B hemmen, sind bereits in der WO 95/09847 offenbart worden, wobei die beispielhaft erläuterten Heteroaryle Pyridyl und Indolyl darstellen.
Die J. Med. Chem. (1993) Band 36, Seiten 2716–2725, Paul, R. et al., offenbart eine weitere Klasse von Phenylaminopyrimidinen, die über eine antiinflammatorische Aktivität verfügen. Diese Verbindungen schließen unsubstituierte Pyrrolgruppen, monosubstituierte 2-Thienylgruppen und Dimethyl-3-furylgruppen an der 4-Position des Pyrimidinrings ein.
Die WO 95/09852 (Ciba Geigy AG) betrifft Derivate von N-(Fluoralkoxyphenyl)-2-pyrimidinamin, die bei der Behandlung von proliferativen Störungen verwendbar sind. Die Verbindungen können die Substituenten 4-Pyridyl, N-Oxido-4-pyridyl, 3-Indolyl, Isochinolinyl, Thienyl oder 1H-Pyrrolyl in der 4-Position des Pyrimidinrings tragen.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine weitere Klasse antiproliferativer Verbindungen von N-Phenyl-2-pyrimidin bereitzustellen. Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde überraschend festgestellt, dass sie keine Inhibitoren von Proteinkinase C darstellen. Wie hiernach diskutiert wird, kann ihre Aktivität über die Hemmung der Zellproliferation bei Zellinien und/oder Hemmung von Cyclin-abhängigen Kinaseenzymen gezeigt werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I:
worin:
einer von X¹ und X² NR¹⁰ ist und der andere von X¹ und X² CR⁹ ist und wobei die Pyrrolgruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist;
Z NH, NHCO, NHSO₂, NHCH₂, CH₂, CH₂CH₂ oder CH=CH ist;
R¹, R², R³, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclus, Halogen, NO₂, CN, OH, Alkoxy, Aryloxy, (R''')nNH₂, (R''')nNH-R', (R''')nN-(R')(R''), NH-Aryl, N-(Aryl)₂, COOH, COO-R', COO-Aryl, CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), CONH-Aryl, CON-(Aryl)₂, SO₃H, SO₂NH₂, CF₃, CO-R' oder CO-Aryl sind, wobei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- und Heterocyclusgruppen mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogen, NO₂, CN, OH, O-Methyl, NH₂, COOH, CONH₂ und CF₃, weiter substituiert sein können;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander H, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Halogen, NO₂, CN, OH, substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxy, NH₂, NH-R', N-(R')(R''), COOH, COO-R', CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), SO₃H, SO₂NH₂ oder CF₃ sind;
wobei R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Alkylgruppen sind, die identisch oder verschieden sein können, jeder R''' unabhängig eine Alkylengruppe ist und n 0 oder 1 ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
mit der Maßgabe, dass, wenn X¹ NMe ist, X² CH ist, Z NH ist, R³ H oder C_1-3-Alkyl ist, R⁴ bis R⁸ unabhängig voneinander H, unsubstituiertes C_1-4-Alkyl, Halogen, OH, unsubstituiertes C_1-3-Alkoxy, NH₂, NH-(C_1-3-Alkyl), N-(C_1-3-Alkyl)(C_1-3-Alkyl), COOH, COO(C_1-3-Alkyl), CF₃ sind, dann R¹ und R² nicht beide H sind.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Wie hierin verwendet wird, schließt der Begriff "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, usw., und ebenso wird der Begriff "niederes Alkyl" für Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet.
Der Begriff "Aryl" wird verwendet, um Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen einzuschließen, z. B. Phenyl, Naphthyl, usw.
Der Begriff "Aralkyl" wird als eine Verknüpfung der wie vorstehend angegebenen Ausdrücke Alkyl und Aryl verwendet.
Die Verbindungen der Formel I sind diejenigen, die eine mono-, di- oder trisubstituierte Pyrrolgruppe tragen, die mit dem Pyrimidinring über einen der Ringkohlenstoffatome verbunden ist. Vorzugsweise ist die Pyrrolgruppe eine Pyrrol-3-yl-Gruppe (d. h. X¹ ist CR⁹ und X² ist NR¹⁰, vorzugsweise NH) und ist di- oder trisubstituiert.
Die Pyrrolgruppe kann mit R¹, R², R⁹ und R¹⁰ substituiert sein. Vorzugsweise sind R¹, R² und gegebenenfalls R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclus, Halogen, NO₂, CN, OH, Alkoxy, Aryloxy, (R''')nNH₂, (R''')nNH-R', (R''')nN-(R')(R''), NH-Aryl, N-(Aryl)₂, COOH, COO-R', COO-Aryl, CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), CONH-Aryl, CON-(Aryl)₂, SO₃H, SO₂NH₂, CF₃, CO-R' oder CO-Aryl, wobei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- und Heterocyclusgruppen mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogen, NO₂, CN, OH, O-Methyl, NH₂, COOH, CONH₂ und CF₃, weiter substituiert sein können. Am stärksten bevorzugt ist R¹⁰ H.
Stärker bevorzugt sind R¹, R² und R⁹ jeweils unabhängig voneinander aus H, Halogen, NO₂, CN, (R''')nN-(R')(R''), CONH₂, einer C_1-4-Alkylgruppe und einer heterocyclischen Gruppe ausgewählt. Vorzugsweise ist mindestens einer, stärker bevorzugt sind mindestens zwei oder drei von R¹, R² und R⁹ nicht Wasserstoff.
Vorzugsweise ist R¹ H, CN, Halogen, Nitro, Alkylamino oder eine heterocyclische Gruppe. Wenn R¹ Halogen ist, ist dieser vorzugsweise aus Chlor oder Brom ausgewählt. Wenn R¹ Alkylamino ist, ist dieser vorzugsweise Diethylaminomethyl oder Dimethylaminomethyl. Wenn R¹ eine heterocyclische Gruppe ist, ist diese vorzugsweise Morpholin-4-ylmethyl oder 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl. Am stärksten bevorzugt ist R¹ H oder CN.
Noch stärker bevorzugt sind, wenn R¹ wie vorzugsweise beschrieben ist, R² und R⁹ beide niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl.
Die Gruppe Z ist vorzugsweise NH, NHSO₂ oder NHCH₂, am stärksten bevorzugt NH.
Die Phenylsubstituenten R⁴–R⁸ sind jeweils unabhängig voneinander aus H, Halogen, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carbamoyl, Sulfamyl, CN, N(R')(R''), C_1-4-Alkyl und substituiertem C_1-4-Alkyl ausgewählt.
Stärker bevorzugt sind R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander H, unsubstitutiertes niederes Alkyl, Halogen, NO₂, CN, OH, N-(R')(R'') oder CF₃; wobei R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Alkylgruppen sind, die identisch oder verschieden sein können, und n 0 oder 1 ist.
Noch stärker bevorzugt sind R⁴ bis R⁸ unabhängig voneinander aus H, F, NH₂, NO₂, OH, Cl, Br, I, CN, CH₂OH, CF₃ und Dimethylamino ausgewählt. Innerhalb der Bevorzugungen für R⁴ bis R⁸ sind R⁴ und R⁸ am stärksten bevorzugt Wasserstoff.
Somit schließen besonders bevorzugte Ausführungsformen 2-[N-(Phenyl)]-4-(2,4-dimethylpyrrol-3-yl)-pyrimidinamine ein, in denen die Phenylgruppe 2-, 3- oder 4-substitutiert ist mit mindestens eines aus H, F, NH₂, NO₂, OH, Cl, Br, I, CN, CH₂OH, CF₃ oder OMe.
Innerhalb dieser bestimmten Ausführungsform ist die Phenylgruppe vorzugsweise mit F, NH2, NO₂, OH, Cl, Br, I, CH₂OH, CN, CF₃ oder OMe an einer beliebigen der 2-, 3- oder 4-Position monosubstituiert oder mit 2,4-Difluor, 3,5-Difluor, 3,4-Difluor, 2,4-Dichlor, 3,5-Dichlor, 3,4-Dichlor oder 4-Chlor-3-trifluormethyl disubstituiert.
Weitere besonders bevorzugte Ausführungsformen schließen 2-[N-(Phenyl)]-4-(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril)-pyrimidinamine ein, in denen die Phenylgruppe mit mindestens einem von F, N(CH₃)₂, NO₂, OH, Cl, Br, I oder CF₃2-, 3- oder 4-substituiert ist.
Innerhalb dieser bestimmten Ausführungsform ist die Phenylgruppe vorzugsweise mit F, N(CH₃)₂, NO₂, OH, I oder CF₃ an einer beliebigen der 3- oder 4-Position monosubstituiert oder mit 4-Methyl-3-nitro, 3-Iod-4-methyl, 4-Chlor-3-methyl, 3-Hydroxy-4-methyl, 4-Fluor-3-methyl oder 4-Methyl-3-fluor disubstituiert.
Ferner schließen weitere besonders vorzuziehende Ausführungsformen folgendes ein:

– 2-[N-(Phenyl)]-4-(2,4-dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidinamine, wobei die Phenylgruppe vorzugsweise mit F, N(CH₃)₂, NO₂, OH, I oder CF₃ an der 4-Position, vorzugsweise mit einer Fluor- oder N(CH₃)₂-Gruppe monosubstituiert ist.
– 2-[N-Phenyl)]-4-(2,4-dimethyl-5-halogen-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidinamine, wobei die Phenylgruppe vorzugsweise mit F, N(CH₃)₂, NO₂, OH, I oder CF₃ an der 3- oder 4-Position, vorzugsweise mit einer 4-Fluor- oder 3-Nitrogruppe monosubstituiert ist, wobei die Halogengruppe vorzugsweise Chlor oder Brom ist.
– 2-[N-(Phenyl)]-4-(2,4-dimethyl-5-dialkylaminoalkyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidinamine, wobei die Phenylgruppe vorzugsweise mit F, N(CH₃)₂, NO₂, OH, I oder CF₃ an der 4-Position, vorzugsweise mit Fluor, monosubstituiert ist, wobei die Dialkylaminoalkylgruppe vorzugsweise Diethylaminomethyl oder Dimethylaminomethyl ist.
– 2-[N-Phenyl)]-4-(2,4-dimethyl-5-(heterocyclus)-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidinamine, wobei die Phenylgruppe vorzugsweise mit F, N(CH₃)₂, NO₂, OH, I oder CF₃ an der 4-Position, vorzugsweise mit Fluor, monosubstituiert ist, wobei die Heterocyclusgruppe vorzugsweise 5-Morpholin-4-ylmethyl oder 4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl ist.

Am stärksten bevorzugt sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aus folgendem ausgewählt:

[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iodphenyl)-amin
(3,4-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
(4-Chlorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
(3,5-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
4-[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol
3-[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol
(2,4-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
(2,4-Dichlorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-trifluormethylphenyl)-amin
(3-Chlorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
N-[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethylbenzol-1,4-diamin
(3-Chlor-4-iodphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-fluor-4-iodphenyl)-amin
3,5-Dimethyl-4-[2-(3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Iodphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Iod-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Chlor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Dimethylaminophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid
[4-(3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
(4-Fluorphenyl)-[4-(1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
N-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethylbenzol-1,4-diamin
[4-(5-Amino-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin
[4-(5-Chlor-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(5-Diethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(5-Dimethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(2,4-Dimethyl-5-morpholin-4-ylmethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
{4-[2,4-Dimethyl-5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-pyrimidin-2-yl}-(4-fluorphenyl)-amin.

Die Strukturen der vorstehend genannten Verbindungen sind in der 1 dargestellt.
Besonders bevorzugte Verbindungen, die untersucht wurden, sind diejenigen, die CDK-Inhibitoren mit einem IC₅₀ für CDK2/Cyclin E von weniger als 5 μM (± 0,05) darstellen, wobei sie folgende einschließen:

[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iodphenyl)-amin
(3,4-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-y)-pyrimidin-2-yl]-amin
(4-Chlorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
(3,5-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
4-[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol
3-[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-amin
(3-Chlor-4-iodphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-fluor-4-iodphenyl)-amin
3,5-Dimethyl-4-[2-(3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Iodphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Iod-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Chlor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Dimethylaminophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid
(4-Fluorphenyl)-[4-(1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
N-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethylbenzol-1,4-diamin
[4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin
[4-(5-Chlor-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(5-Diethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(5-Dimethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(2,4-Dimethyl-5-morpholin-4-ylmethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin, und
{4-[2,4-Dimethyl-5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-pyrimidin-2-yl}-(4-fluorphenyl)-amin.

Von diesen Verbindungen sind diejenigen stärker bevorzugt, die CDK-Inhibitoren mit einem IC₅₀ für CDK2/Cyclin E von weniger als 1 μM (± 0,05) darstellen, wobei sie folgende einschließen:

[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iodphenyl)-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-amin
3,5-Dimethyl-4-[2-(3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Iodphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Iod-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Chlor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Dimethylaminophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid
[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
N-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethylbenzol-1,4-diamin
[4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin
[4-(5-Chlor-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(5-Diethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(5-Dimethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin, und
[4-(2,4-Dimethyl-5-morpholin-4-ylmethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin.

Von diesen sind noch stärker bevorzugte Verbindungen diejenigen mit einem IC₅₀ für CDK2/Cyclin E von weniger als 0,5 μM (± 0,05), wobei sie folgende sind:

[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iodphenyl)-amin
3,5-Dimethyl-4-[2-(3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Iodphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid
[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin, und
[4-(5-Dimethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin.

Bei den folgenden Verbindungen wurde festgestellt, dass sie besonders wirksame antiproliferative Mittel darstellen, wie über zellbasierte Tests gezeigt wurde:

[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-amin
(3-Chlor-4-iodphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
3,5-Dimethyl-4-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Iodphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Iod-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Chlor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Dimethylaminophenylamino)-pyrimidin-4-yl]3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid
(4-Fluorphenyl)-[4-(1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
N-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethylbenzol-1,4-diamin
[4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin
[4-(5-Diethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin
[4-(5-Dimethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin, und
{4-[2,4-Dimethyl-5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-pyrimidin-2-yl-}-(4-fluorphenyl)-amin.

Bei den Verbindungen der Formel I wurde festgestellt, dass sie eine antiproliferative Aktivität besitzen, und daher wird von ihnen angenommen, dass sie bei der Behandlung von proliferativen Störungen von Nutzen sind, wie z. B. Krebs, Leukämie und andere Störungen, die mit einer unkontrollierten zellulären Proliferation zusammenhängen, wie z. B. Psoriasis und Restenose. Wie hierin definiert ist, kann eine antiproliferative Wirkung innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung über die Fähigkeit gezeigt werden, die Zellproliferation in einem in vitro Ganzzelltest zu hemmen, zum Beispiel unter Verwendung einer beliebigen der Zellinien A549, HT29, Saos-2, HeLa oder MCF-7, oder indem die Hemmung eines CDK-Enzyms (wie z. B. CDK2 oder CDK4) in einem geeigneten Test gezeigt wird. Diese Tests, einschließlich Verfahren zu deren Durchführung sind in dem Beispiel 3 detaillierter beschrieben. Unter Verwendung solcher Zellinien- und Enzymtests kann bestimmt werden, ob eine Verbindung in dem Kontext der vorliegenden Erfindung antiproliferativ ist.
Ohne durch eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung angenommen, dass sie ihre antiproliferative Wirkung in einer nicht von Proteinkinase C (PKC) abhängigen Art und Weise entfalten. Viele der Verbindungen hemmen Cyclin-abhängige Kinaseenzyme (CDKs), von denen gezeigt wurde, dass sie an der Steuerung des Zellzyklus beteiligt sind. Diese CDKs schließen CDK2 und CDK4 und besonders deren jeweiligen Wechselwirkungen mit Cyclin E und Cyclin D1 ein. Von diesen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird ferner angenommen, dass sie darin vorteilhaft sind, für CDK-Enzyme, die bei proliferativen Erkrankungen beteiligt sind, selektiv zu sein. Unter dem Begriff "selektiv" wird verstanden, dass die Verbindung vorzugsweise gegen ein an proliferativen Erkrankungen beteiligtes Enzym wirksam ist, obwohl sie möglicherweise eine gewisse hemmende Wirkung auf ein anderes Enzym (wie z. B. PKC) aufweist.
Die Verbindungen der Erfindung können einen beliebigen der Schritte oder Zustände in dem Zellzyklus hemmen, wie zum Beispiel die Bildung der Kernhülle, den Austritt aus der Ruhephase des Zellzyklus (G0), die G1-Progression, die Chromosomendekondensation, das Aufbrechen der Kernhülle, START, die Initiierung der DNA-Replikation, die Progression der DNA-Replikation, die Terminierung der DNA-Replikation, die Zentrosomenduplikation, die G2-Progression, die Aktivierung von mitotischen oder meiotischen Funktionen, die Chromosomenkondensation, die Zentrosomentrennung, die Mikrotubuli-Kernbildung, die Spindelbildung und -funktion, die Wechselwirkungen mit Mikrotubuli-Motorproteinen, die Chromatidtrennung und -segregation, die Inaktivierung von mitotischen Funktionen, die Bildung des kontraktilen Rings und die Cytokinesefunktionen. Insbesondere können die Verbindungen der Erfindung bestimmte Genfunktionen beeinflussen, wie z. B. die Chromatinbindung, die Bildung von Replikationskomplexen, die Replikationsvorbereitung (replication licensing), die Phosphorylierung oder eine andere sekundäre Modifikationsaktivität, den proteolytischen Abbau, die Mikrotubuli-Bindung, die Aktinbindung, die Septinbindung, die Kernbildungsaktivität in Mikrotubuli organisierenden Zentren und die Bindung an Komponenten von Signalwegen des Zellzyklus.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft deshalb die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von proliferativen Störungen. Vorzugsweise ist die proliferative Störung Krebs oder Leukämie. Der Begriff proliferative Störung wird hierin in einem ausgedehnten Sinn verwendet, um eine beliebige Störung einzuschließen, die die Steuerung des Zellzyklus erfordert, wie zum Beispiel kardiovaskuläre Störungen, wie z. B. Restenose und Kardiomyopathie, Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis und rheumatoide Arthritis, dermatologische Störungen, wie z. B. Psoriasis, antiinflammatorische, antimykotische, antiparasitische Störungen, wie z. B. Malaria, Emphysem und Alopezie. Bei diesen Störungen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung je nach Erfordernis die Apoptose in den vorgesehenen Zellen induzieren oder die Stasis aufrechterhalten.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer CDK-abhängigen oder -empfindlichen Störung. CDK-abhängige Störungen gehen mit einem übernormalen Aktivititsgrad von einem oder mehreren CDK-Enzymen einher. Solche Störungen gehen bevorzugt mit einem abnormalen Aktivitätsgrad von CDK2 und/oder CDK4 einher. Eine CDK-empfindliche Störung ist eine Störung, bei der eine Abweichung von dem CDK-Niveau nicht die primäre Ursache ist, sondern zu der primären metabolischen Abweichung nachgeschaltet liegt. Bei solchen Szenarien können CDK2 und/oder CDK4 als Teil des empfindlichen Stoffwechselweges angesehen werden, und deshalb können CDK-Inhibitoren bei der Behandlung solcher Störungen aktiv sein. Solche Störungen sind vorzugsweise Krebs oder leukämische Störungen.
Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel
wobei:
einer von X¹ und X² NH ist und der andere von X¹ und X² CR⁹ ist; und wobei die Pyrrolgruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist;
Z NH, NHCO, NHSO₂, NHCH₂, CH₂, CH₂CH₂ oder CH=CH ist;
R¹, R², R³ und R⁹ unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclus, Halogen, NO₂, CN, OH, Alkoxy, Aryloxy, NH₂, NH-R', N-(R')(R''), NH-Aryl, N-(Aryl)₂, COOH, COO-R', COO-Aryl, CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), CONH-Aryl, CON-(Aryl)₂, SO₃H, SO₂NH₂, CF₃, CO-R' oder CO-Aryl sind, wobei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- und Heterocyclusgruppen mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogen, NO₂, CN, OH, O-Methyl, NH₂, COOH, CONH₂ und CF₃, weiter substituiert sein können;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander H, substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, Halogen, NO₂, CN, OH, substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxy, NH₂, NH-R', N-(R')(R''), COOH, COO-R', CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), SO₃H, SO₂NH₂ oder CF₃ sind;
wobei R' und R" jeweils unabhängig voneinander Alkylgruppen sind, die identisch oder verschieden sein können;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon;
bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer proliferativen Erkrankung.
Der Begriff "proliferative Störung" ist zuvor diskutiert worden, und dieselbe Definition gilt für den zweiten Aspekt der Erfindung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel II bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von viralen Infektionen. Solche viralen Infektionen schließen VZV, HSV Typ 1 und 2 und HIV ein. Vorzugsweise werden die Verbindungen bei der Behandlung von HIV und mit HIV in Verbindung stehenden Störungen verwendet.
Die bevorzugten Ausführungsformen dieser weiteren Aspekte der Erfindung sind mit denjenigen identisch, die vorstehend im Hinblick auf den ersten Aspekt beschrieben wurden.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren anderen Antikrebsmitteln verabreicht. In solchen Fällen können die Verbindungen der Erfindung fortlaufend, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einem oder mehreren anderen Antikrebsmitteln verabreicht werden.
Wie hierin verwendet wird, schließt der Begriff "Herstellung eines Medikaments" die Verwendung einer Verbindung der Formel I direkt als das Medikament zusätzlich zu ihrer Verwendung in einem Screening-Programm für weitere antiproliferative Mittel oder in einer beliebigen Stufe der Herstellung eines solchen Medikaments ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (erster und zweiter Aspekt) können als Salze oder Ester, insbesondere als pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester, vorliegen.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Erfindung (erster und zweiter Aspekt) schließen geeignete Säureadditions- oder Basensalze davon ein. Eine Übersicht über geeignete pharmazeutische Salze ist bei Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977) zu finden. Die Bildung der Salze erfolgt zum Beispiel mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren; mit starken organischen Carbonsäuren, wie z. B. Alkancarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert sind (z. B. mit Halogen), wie z. B. Essigsäure; mit gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, wie zum Beispiel Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Terephthalsäure; mit Hydroxycarbonsäuren, wie zum Beispiel Ascorbin-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Citronensäure; mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Asparagin- oder Glutaminsäure; mit Benzoesäure oder mit organischen Sulfonsäuren, wie z. B. (C₁-C₄)-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind (zum Beispiel mit einem Halogen), wie z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure.
Ester werden unter Verwendung entweder von organischen Säuren oder Alkoholen/Hydroxiden in Abhängigkeit davon gebildet, welche funktionelle Gruppe verestert wird. Die organischen Säu ren schließen Carbonsäuren ein, wie z. B. Alkancarbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert sind (z. B. mit Halogen), wie z. B. Essigsäure; mit gesättigter oder ungesättigter Dicarbonsäure, wie zum Beispiel Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Terephthalsäure; mit Hydroxycarbonsäuren, wie zum Beispiel Ascorbin-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Citronensäure; mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Asparagin- oder Glutaminsäure; mit Benzoesäure oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Z. B. (C₁-C₄)-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind (zum Beispiel mit einem Halogen), wie z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure. Geeignete Hydroxide schließen anorganische Hydroxide, wie Z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Aluminiumhydroxid ein. Die Alkohole schließen Alkanalkohole mit 1–12 Kohlenstoffatomen ein, die unsubstituiert oder substituiert sein können (z. B. mit einem Halogen).
In sämtlichen zuvor diskutierten Aspekten der vorliegenden Erfindung schließt die Erfindung gegebenenfalls alle Enantiomere und Tautomere von Verbindungen der Formel I ein. Der Fachmann erkennt Verbindungen, die über optische Eigenschaften (ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome) oder tautomere Charakteristika verfügen. Die entsprechenden Enantiomere und/oder Tautomere können über auf dem Gebiet bekannte Verfahren isoliert/hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft des Weiteren die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen (erster und zweiter Aspekt) in ihren verschiedenen kristallinen Formen, polymorphen Formen und (nicht) wasserhaltigen Formen. Es ist innerhalb der pharmazeutischen Industrie gut fundiert, dass chemische Verbindungen in einer beliebigen von solchen Formen isoliert werden können, indem das Verfahren zur Reinigung und/oder Isolierung aus den Lösungsmitteln, die bei der synthetischen Herstellung solcher Verbindungen verwendet werden, leicht geändert wird.
Die Erfindung schließt ferner die Verbindungen (erster und zweiter Aspekt) der vorliegenden Erfindung oder die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen in Form von Prodrugs ein. Solche Prodrugs sind im Allgemeinen Verbindungen der Formel I, wobei eine oder mehrere geeignete Gruppen derart modifiziert worden sind, dass die Modifikation bei Verabreichung an einen menschlichen oder einen Säugetierpatienten rückgängig gemacht werden kann. Eine solche Umkehrung wird gewöhnlich von einem Enzym durchgeführt, das in einem solchen Patienten natürlich vorhanden ist, obwohl es möglich ist, dass ein zweites Mittel zusammen mit einem solchen Prodrug verabreicht wird, damit die Umkehrung in vivo durchgeführt wird. Beispiele für solche Modifikationen schließen Ester (zum Beispiel beliebige von den vorstehend beschriebenen), wobei die Umkehrung von einer Esterase usw. durchgeführt werden kann. Weitere solche Systeme sind den Fachleuten gut bekannt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung (erster und zweiter Aspekt) umfassen. In dieser Hinsicht und besonders in Bezug auf die Humantherapie werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester und pharmazeutisch verträglichen Solvate), obwohl sie alleine verabreicht werden können, im Allgemeinen in Beimischung mit einem pharmazeutischen Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel verabreicht, die in Bezug auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die standardmäßige pharmazeutische Praxis ausgewählt werden.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder II oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger umfassen.
Zum Beispiel können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Erfindung mit (einem) beliebigen geeigneten Bindemittel(n), Schmiermittel(n), Suspendiermittel(n), Beschichtungsmittel(n) und/oder Solubilisierungsmittel(n) vermengt sein. Beispiele für solche geeignete Hilfsstoffe für die zahlreichen verschiedenen Formen der hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind in dem "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2. Auflage, (1994), herausgegeben von A. Wade und P. J. Weller, zu finden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können für den oralen, rektalen, vaginalen, parenteralen, intramuskulären, intraperitonealen, intraarteriellen, intrathekalen, intrabronchialen, subkutanen, intradermalen, intravenösen, nasalen, bukkalen oder sublingualen Verabreichungsweg angepasst sein.
Für die orale Verabreichung wird insbesondere von komprimierten Tabletten, Pillen, Tabletten, Gelkapseln, Tropfen und Kapseln Gebrauch gemacht. Vorzugsweise enthalten diese Zusammensetzungen 1 bis 250 mg und stärker bevorzugt 10 bis 100 mg an aktivem Inhaltsstoff pro Dosis.
Weitere Verabreichungsformen umfassen Lösungen oder Emulsionen, die intravenös, intraarteriell, intrathekal, subkutan, intradermal, intraperitoneal oder intramuskulär injiziert werden können und die aus sterilen oder sterilisierbaren Lösungen hergestellt sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Suppositorien, Pessaren, Suspensionen, Emulsionen, Lotionen, Salben, Cremes, Gelen, Sprays, Lösungen oder Staubpulvern vorliegen.
Ein alternatives Mittel zur transdermalen Verabreichung besteht in der Verwendung eines Hautpflasters. Zum Beispiel kann der Wirkstoff in einer Creme aufgenommen sein, die aus einer wässrigen Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssigem Paraffin besteht. Der Wirkstoff kann auch in einer Konzentration zwischen 1 und 10 Gew.-% in einer Salbe, die aus einem weißen Wachs oder einer weißen weichen Paraffinbasis besteht, zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsstoffen, wie sie notwendig sein können, aufgenommen sein.
Injizierbare Formen können zwischen 10–1000 mg, vorzugsweise zwischen 10–250 mg, an aktivem Inhaltsstoff pro Dosis enthalten.
Die Zusammensetzungen können in Form von Dosierungseinheiten, d. h. in Form von diskreten Portionen formuliert sein, die eine Dosierungseinheit oder ein Mehrfaches oder eine Untereinheit einer Dosierungseinheit enthalten.
Ein Durchschnittsfachmann kann eine geeignete Dosis einer der fertigen Zusammensetzungen einfach bestimmen, die einem Patienten verabreicht werden soll, ohne unangemessenes Experimentieren. Typischerweise bestimmt ein Arzt die tatsächliche Dosis, die für einen einzelnen Patienten am besten geeignet ist, und diese variiert mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten. Die hierin offenbarten Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall. Es kann natürlich Einzelfälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche vorzuziehen sind und solche befinden sich innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung.
Bei einer beispielhaften Ausführungsform werden dem Patienten zur Behandlung eines bösartigen Tumors eine oder mehrere Dosen von 10 bis 150 mg/Tag verabreicht.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ferner ein oder mehrere zusätzliche Antikrebsmittel umfassen, zum Beispiel existierende, auf dem Markt erhältliche Arzneimittel gegen Krebs.
Arzneimittel gegen Krebs sind im Allgemeinen wirkungsvoller, wenn sie in Kombination verwendet werden. Eine Kombinationstherapie ist insbesondere wünschenswert, damit eine Überlappung von bedeutenden Toxizitäten, des Wirkungsmechanismus und des (von) Resistenzmechanismus(en) vermieden wird. Weiterhin ist es auch wünschenswert, die meisten Arzneimittel in ihren maximal tolerierten Dosen bei minimalen Zeitintervallen zwischen solchen Dosen zu verabreichen. Die wichtigsten Vorteile der Kombination von chemotherapeutischen Arzneimitteln bestehen darin, dass sie zusätzliche oder mögliche synergistische Wirkungen über biochemische Wechselwirkungen begünstigen und ferner das Auftreten einer Resistenz bei frühen Tumorzellen vermindern kann, die ansonsten auf eine anfängliche Chemotherapie mit einem einzigen Mittel angesprochen hätten. Ein Beispiel für den Einsatz von biochemischen Wechselwirkungen bei der Auswahl von Arzneimittelkombinationen wird durch die Verabreichung von Leucovorin zur Steigerung der Bindung eines aktiven intrazellulären Metaboliten von 5-Fluoruracil an sein Ziel, Thymidylatsynthase, gezeigt, wodurch seine zytotoxischen Wirkungen gesteigert werden.
Bei den derzeitigen Behandlungen von Krebs und Leukämie werden zahlreiche Kombinationen verwendet. Eine umfassendere Übersicht über medizinische Praktiken ist in "Oncologic Therapies", herausgegeben von E. E. Vokes und H. M. Golomb, veröffentlicht von Springer, zu finden.
Vorteilhafte Kombinationen können durch Untersuchung der wachstumshemmenden Aktivität der Testverbindungen mit Mitteln vorgeschlagen werden, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie bei der anfänglichen Behandlung einer bestimmten Krebsart oder von dieser Krebsart abgeleiteten Zellinien von Wert sind. Diese Vorgehensweise kann ferner verwendet werden, um die Reihenfolge der Verabreichung der Mittel zu bestimmen, d. h. vor, gleichzeitig oder nach der Abgabe. Eine solche Planung kann ein Merkmal sämtlicher der im Zyklus aktiven Mittel sein, die hierin identifiziert sind.
Die Verbindungen dieser Erfindung (I) können zum Beispiel über eine Anpassung der Traube-Synthese (A. R. Katritzky, I. Taher, Can. J. Chem. 1986, 64, 2087 und darin zitierte Referenzen) synthetisiert werden, d. h. über die Kondensation zwischen den 1,3-Dicarbonylverbindungen 1 oder den Acrylaten 2 oder 3 und dem Amidin 4, wie in dem Schema I gezeigt ist.
Schema 1
Die Dicarbonylverbindungen I können wiederum über viele Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet bekannt sind (J. March, In: Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism, and Structure, 4. Ausg., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1992, S. 1283). Die Acrylate 2 und 3, die für die Zwecke dieser Erfindung insbesondere geeignet sind, werden aus den heterocyclischen Methylketonen 5 über die Kondensation mit tert-Butoxybis(dimethylamino)methan 6 (Schema 2) erhalten.
Schema 2
Die Diaminoverbindungen 4 sind in Abhängigkeit von der Definition von Z in der allgemeinen Struktur I die Amidine 4a oder die Guanidine 4a. Amidine (HN=CRNH₂) können aus unschwer verfügbaren Aminvorläufern über die Kondensation mit z. B. Keteniminen oder über Addition von Ammoniak an geeignete Nitrile oder Imidate erhalten werden. Die Guanidine 4b (Schema 3) können über etliche auf dem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Für die Zwecke dieser Erfindung besteht der nützlichste Weg in der Aminierung von Cyanamid 8 mit den Anilinen 9.
Schema 3
In dem Fall, wobei 5 ein Pyrrol ist, können zwei Systeme einsetzen (siehe Schema 4), d. h. die Acetylgruppe, die zur Herstellung der Pyrimidinvorläufer 2 und 3 verwendet wird, befindet sich entweder in der Pyrrol-3-Position (5: X¹ = CR⁹, X² = NH; d. h. Struktur 5b) oder in der Pyrrol-2-Position (X¹ = NH, X² = CR⁹; d. h. Struktur 5c).
Schema 4
In beiden Fällen können die Pyrrolringe unter Verwendung von auf dem Gebiet bekannten Verfahren aufgebaut werden. Besonders relevant ist eine Modifikation der Knorr-Synthese (siehe z. B. J. A. Joule, G. F. Smith, Heterocyclic Chemistry, 2. Ausg., Van Nostrand Reinhold (UK) Co. Ltd., 1978, S. 213–215). Bei dem System Pyrrol-3-yl werden die aktivierten (d. h. R¹ = COOEt, CN, usw.) Carbonylverbindungen 10 zunächst nitrosyliert. Die resultierenden Oxime 11 werden mit den Dicarbonylverbindungen 12 in Gegenwart von z. B. Zink-Essigsäure oder wässrigem Dithionat unter Bildung der reaktiven α-Aminocarbonylzwischenstufe 13 kondensiert. Der Substi tuent R¹ (z. B. COOEt, CN) in den resultierenden 3-Acetylpyrrolen 5b kann weiter manipuliert werden, und zwar entweder direkt oder in dem Kontext der Zwischenstufen 2 oder 3 oder zu den Pyrrolopyrimidinprodukten I. Somit führt die Decarboxylierung (R¹ = COOEt) zu Produkten mit R¹ = H, die Oxidation (R¹ = CN) ergibt Produkte mit R¹ = CONH₂, usw. Außerdem können die Produkte mit R¹ = H insbesondere über elektrophile Substitution zu verschiedenen Derivaten umgewandelt werden. Somit können die Derivate, wo R¹ zum Beispiel eine Gruppe Halogen, Nitro, Amino, Alkyl, Alkylamino, usw. ist, unschwer erhalten werden. Bei dem Fall des Systems Pyrrol-2-yl ergibt sich eine analoge Situation, wobei hier in der Carbonylkomponente 15 (z. B. R⁹ = CO-OEt, CN, usw.) eine aktivierende Gruppe vorhanden sein muss. Diese wird mit den Oximen 16 (aus den Dicarbonylverbindungen 14 abgeleitet) wiederum unter Bildung der Zwischenstufe 17 kondensiert. Der Substituent R⁹ in den Produkten 5c oder den Derivaten kann auf dieselbe Art und Weise wie die R¹-Gruppe in dem vorstehend diskutierten System Pyrrol-3-yl manipuliert werden.
Alternativ dazu können die Verbindungen der allgemeinen Struktur I direkt aus geeigneten Pyrimidinvorläufern, Z. B. aus 2,4-disubstituierten (Halogen, Amin, usw.) Pyrimidinen, über stufenweise Substitutionsreaktionen erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung wird nun beispielhaft und unter Bezugnahme auf die folgende Figur beschrieben:
1 zeigt die chemische Struktur von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiele
Abkürzungen

LC-MS, Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie; NMR, magnetische Kernresonanzspektroskopie; Rt., Raumtemperatur; PE, Petrolether (40–60°C Siedefraktion); DMSO, Dimethylsulfoxid.

Allgemeines
Die NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker DPX-300 Instruments aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm (δ) von Tetramethylsilan angegeben. Das EM Kieselgel 60 (0,040–0,063 mm) wurde für die Flash-Säulenchromatographie verwendet. Die Schmelzpunkte wurden mit einem LEICA testo-720 Elektrothermomether bestimmt und sind nicht berichtigt. Die Verbindungsnummern sind gegebenenfalls in Klammern gezeigt.
Beispiel 1
3-Dimethylamino-1-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-propenon
Ein Gemisch von 1-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanon (2 g, 15 mmol) in 5 ml 1,1-Bisdimethylamino-3,3-dimethyl-butan-2-on wurde bei 100 °C für 22 h erwärmt. Die Niederschläge aus dem Reaktionsgemisch wurden unter Kühlung in EtOAc/PE aufgeschlämmt. Das Rohprodukt wurde filtriert, mit EtOAc/PE gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen purpurnen Feststoff (2,6 g) zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,25 (s, 6H, CH₃), 2,45 (s, 6H, CH₃), 5,46 (d, 1H, J = 12,6 Hz, CH), 6,35 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 7,63 (d, 1H, J = 12,6 Hz, CH).
Beispiel 2
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [1]
Einem Gemisch von 3-Dimethylamino-1-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-propenon (1 mmol, 0,19 g) und 4-Fluorphenylguanidinnitrat (2 mmol, 0,44 g) in 2-Methoxyethanol (5 ml) wurden NaOH (40 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100–120 °C unter N₂ für 6 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand über Flash-Chromatographie (1:2 EtOAc/PE) gereinigt. Die Umkristallisation aus EtOAc/PE ergab die Titelverbindung (174 mg, 62 %) als braune Kristalle. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,21 (s, 3H, CH₃), 2,43 (s, 3H, CH₃), 6,33 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,73 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,00 (m, 2H, Ph-H), 7,79 (m, 2H, Ph-H), 8,28 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,16 (s, 1H, NH), 10,59 (s, 1H, NH).
Die folgenden Verbindungen wurden auf eine zu der vorstehend beschriebenen analogen Art und Weise hergestellt:
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [2]

Gelborangener Feststoff. Fp. 197–199 °C. LC-MS: m/z = 310 (M+1). C₁₆H₁₅N₅O₂ theoretisch C, 62,12; H, 4,89; N, 22,64; gefunden C, 62,61; H, 4,99; N, 22,20. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,71 (d, 6H, CH₃), 7,05 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,47 (m, 2H, Ph-H), 7,78 (m, 1H, Ph-H), 7,81 (s, 1H, Ar-H), 8,07 (m, 1H, Ph-H), 8,51 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,99 (br. s, 1H, NH), 9,91 (br. s, 1H, NH).

[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iodphenyn-amin [3]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,26 (s, 3H, CH₃), 2,48 (s, 3H, CH₃), 6,80 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,47 (m, 2H, Ph-H), 7,57 (m, 2H, Ph-H), 7,23 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 8,32 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H).

(3,4-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [4]

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,23 (s, 3H, CH₃), 6,42 (m, 1H, Pyrrolyl-H), 6,77 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,11 (m, 1H, Ph-H), 7,41 (m, 1H, Ph-H), 8,05 (m, 1H, Ph-H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,21 (s, 1H, Ph-H), 10,46 (br. s, 1H, NH).

(4-Chlorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [5]

Fp. 219–223 °C. MS: [M+H]⁺ = 299,4 (C₁₆H₁₅ClN₄ theoretisch 298,8).¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,19 (s, 3H, CH₃), 2,42 (s, 3H, CH₃), 6,48 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,82 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,31 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Ph-H), 7,84 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Ph-H), 8,34 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,45 (s, 1H, Ph-H), 10,72 (br. s, 1H, NH).

(3,5-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [6]

Fp. 153,3–156,8 °C. MS: [M+H]⁺ = 303,6 (C₁₆H₁₄F₂N₄ theoretisch 300,3). ¹H-NMR (CD₃OD) δ: 2,25 (s, 3H, CH₃), 2,47 (s, 3H, CH₃), 6,42–6,48 (m, 2H, Pyrrolyl-H und Ph-H), 6,80 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,44–7,48 (m, 2H, Ph-H), 8,31 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H).

4-[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl-pyrimidin-2-yl-amino]-phenol [7]

Fp. 189,5–193,4 °C. MS: [M+H]⁺ = 281,9 (C₁₆H₁₆N₄O theoretisch 280,3). ¹H-NMR (CD₃OD) δ: 2,23 (s, 3H, CH₃), 2,43 (s, 3H, CH₃), 6,44 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,75–6,78 (m, 3H, Pyrimidinyl-H und Ph-H), 7,39 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 8,17 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H).

3-[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl-amino]-phenol [8]

Fp. 169,0–174,6 °C. MS: [M+H]⁺ = 281,3 (C₁₆H₁₆N₄O theoretisch 280,3). ¹H-NMR (CD₃OD) δ: 2,26 (s, 3H, CH₃), 2,47 (s, 3H, CH₃), 6,44–6,48 (m, 2H, Pyrrolyl-H, Ph-H), 6,84 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,05–7,10 (m, 2H, Ph-H), 7,32 (m, 1H, Ph-H), 8,25 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H).

(2,4-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [9]

Fp. 219–220 °C. MS: [M+H]⁺ = 302,6 (C₁₆H₁₄F₂N₂ theoretisch 300,3). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,10 (s, 3H, CH₃), 2,36 (s, 3H, CH₃), 6,43 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,77 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,06 (m, 1H, Ph-H), 7,27 (m, 1H, Ph-H), 7,66 (m, 1H, Ph-H), 8,25 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,71 (s, 1H, Ph-H), 10,70 (br. s, 1H, NH).

(2,4-Dichlorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [10]

Fp. 158,5–159,7 °C. MS: [M+H]⁺ = 335,4 (C₁₆H₁₄Cl₂N₄ theoretisch 333,2). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,18 (s, 3H, CH₃), 2,38 (s, 3H, CH₃), 6,51 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,90 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,46 (m, 1H, Ph-H), 7,71 (m, 1H, Ph-H), 8,05 (m, 1H, Ph-H), 8,36 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,49 (s, 1H, Ph-H), 10,80 (br. s, 1H, NH).

(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-(4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl-pyrimidin-2-yl]-amin [11]

Fp. 187,7–190,7 °C. MS: [M+H]⁺ = 368,6 (C₁₇H₁₄ClF₃N₄ theoretisch 366,8). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,19 (s, 3H, CH₃), 2,42 (s, 3H, CH₃), 6,50 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,89 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,61 (m, 1H, Ph-H), 8,08 (m, 1H, Ph-H), 8,39–8,42 (m, 2H, Ph-H und Pyrimidinyl-H), 9,79 (s, 1H), 10,80 (br. s, 1H, NH).

[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-amin [12]

Fp. 165,6–167,9 °C. MS: [M+H]⁺ = 332,9 (C₁₇H₁₅F₃N₄ theoretisch 332,3). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,26 (s, 3H, CH₃), 2,49 (s, 3H, CH₃), 6,56 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,94 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,67 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 8,09 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 8,45 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,82 (s, 1H, NH).

[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl-(3-trifluormethylphenyl)-amin [13]

Fp. 152,7–154,3 °C. MS: (M+H]⁺ = 332,6 (C₁₇H₁₅F₃N₄ theoretisch 332,3). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,26 (s, 3H, CH₃), 2,48 (s, 3H, CH₃), 6,56 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,92 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,29 (m, 1H, Ph-H), 7,55 (m, 1H, Ph-H), 8,03 (m, 1H, Ph-H), 8,42–7,45 (m, 2H, Pyrimidinyl-H und Ph-H), 9,73 (s, 1H, NH), 10,83 (br. s, 1H, NH).

(3-Chlorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [14]

Fp. 140,4–144,2 °C. MS: [M+H]⁺ = 299,5 (C₁₆H₁₅ClN₄ theoretisch 298,8). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,21 (s, 3H, CH₃), 2,44 (s, 3H, CH₃), 6,51 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,85 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,94 (d, 1H, J = 7,6 Hz, Ph-H), 7,28 (t, 1H, J = 8,1 Hz, Ph-H), 7,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz, Ph-H), 8,19 (s, 1H, Ph-H), 8,37 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,55 (s, 1H, NH), 10,78 (br. s, 1H, NH).

N-(4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl-N,N'-dimethylbenzol-1,4-diamin [15]

Fp. 179,9–182,1 °C, MS: [M+H]⁺ = 307,3 (C₁₈H₂₁N₅ theoretisch 307,4). ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 2,25 (s, 3H, CH₃), 2,46 (s, 3H, CH₃), 2,91 (s, 6H, CH₃), 6,46 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,78 (dd, 2H, J = 6,8, 2,2 Hz, Ph-H), 6,79 (br. s, 1H, NH), 7,45 (dd, 2H, J = 6,8, 2,2 Hz, Ph-H), 7,80 (br. s, 1H, NH), 8,28 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H).

(3-Chlor-4-iodphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [16]

Fp. 185,0–187,4 °C. MS: [M+H]⁺ = 423,9 (C₁₆H₁₄ClIN₄ theoretisch 424,7). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,18 (s, 3H, CH₃), 2,41 (s, 3H, CH₃), 6,48 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,84 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,40 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz, Ph-H), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 8,34 (m, 1H, Ph-H), 8,36 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,61 (s, 1H, NH), 10,75 (s, 1H, NH).

[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-fluor-4-iodphenyl)-amin [17]

Fp. 200–202 °C. MS: [M+H]⁺ = 407,4 (C₁₆H₁₄FIN₄ theoretisch 408,2). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,18 (s, 3H, CH₃), 2,40 (s, 3H, CH₃), 6,48 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,84 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,35 (m, 1H, Ph-H), 7,64, (t, 1H, J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,02 (dd, 1H, J = 12,0, 2,2 Hz, Ph-H), 8,36 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,65 (s, 1H, NH), 10,75 (s, 1H, NH).

Beispiel 3
4-(3-Dimethylaminoacryloyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
Ethylcyanoacetat (10 ml, 94 mmol) wurde mit AcOH (20 ml) verdünnt, und die Lösung wurde auf –10 °C (Eis-MeOH-Bad) gekühlt. NaNO₂ (6,5 g, 94 mmol) wurde in H₂O (10 ml) gelöst und die Lösung wurde über einen Zeitraum von 40 min zugetropft, wobei die Innentemperatur auf < 0 °C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 h unter Kühlung gerührt. Es wurde danach auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 3 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure (50 ml) und H₂O (50 ml) verdünnt. Pentan-2,4-dion (10,6 ml, 103 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch auf –75 °C erwärmt. Diesem Reaktionsgemisch wurde Zn-Pulver (6,9 g, 105 mmol) portionsweise über einen Zeitraum von 30 min mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Innentemperatur < 90 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde danach für weitere 30 min erwärmt, bevor es in H₂O (1 ml) gegossen wurde. Aus dem Reaktionsgemisch wurde 3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (3,67 g) als ein cremefarbiger Feststoff filtriert. Das Filtrat wurde mit EtOAc (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlösung) und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde zu einem braunen Öl eingedampft, das über Chromatographie (100 g SiO₂, mit 4:1 Heptan/EtOAc eluiert) gereinigt wurde, um eine weitere Ausbeute (4,41 g) an diesem Produkt als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (Gesamtausbeute 72 %).
3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (1,2 g, 10 mmol) wurde in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (15 ml) gelöst und AlCl₃ (2,93 g, 22 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit N₂ gespült und in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. AcCl (0,71 ml, 10 mmol) wurde zugetropft und das Gemisch wurde für 1 h unter Kühlung und für weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über eine vorsichtige Zugabe von 2 M wässr. HCl gequencht. Die Acidität des Gemisches wurde über die Zugabe von NaHCO₃ auf etwa pH 6 eingestellt. Nach der Trennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen (H₂O, danach Salzlösung), getrocknet ((MgSO₄) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, um 4-Acetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (1,42 g, 88 %) als einen blassbraunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,44 (s, 3H, CH₃), 2,45 (s, 3H, CH₃), 2,54 (s, 3H, CH₃), 8,75 (br. s, 1H, NH).
4-Acetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (1,38 g, 8,51 mmol) wurde in 1,1-Bis-dimethylamino-3,3-dimethylbutan-2-on (1,3 ml) suspendiert und bei 75 °C für 42 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde über SiO₂-Chromatographie (Heptan/EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung (1,2 g, 65 %) als einen blassbraunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,21 (s, 3H, CH₃), 2,31 (s, 3H, CH₃), 3,32 (s, 6H, CH₃), 5,22 (d, 1H, J = 12,4 Hz, CH), 7,47 (d, 1H, J = 12,4 Hz, CH), 11,96 (br. s, 1H, NH).
Beispiel 4
3,5-Dimethyl-4-[2-(3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [31]
Einem Gemisch von 4-(3-Dimethylaminoacryloyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (1,0 mmol, 0,22 g) und 3-Nitrophenylguanidinnitrat (1,5 mmol, 0,36 g) in 2-Methoxyethanol (5 ml) wurde K₂CO₃ (138 mg, 1,0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 120 °C unter N₂ für 18 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde über Flash-Chromatographie (1:2 EtOAc/Heptan) gereinigt, um die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff zu ergeben. Fp. 258–259 °C. MS: [M+H]⁺ = 336,1 (C₁₇H₁₄N₆O₂ theoretisch 334,3). ¹H-NMR (CD₃OD) δ: 2,39 (s, 3H, CH₃), 2,49 (s, 3H, CH₃), 6,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,50 (t, 1H, J = 8,3 Hz, Ph-H), 7,81 (m, 1H, Ph-H), 7,94 (m, 1H, Ph-H), 8,45 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,94 (t, 1H, J = 2,2 Hz, Ph-H).
Die folgenden Verbindungen wurden auf eine zu der vorstehend beschriebenen analogen Art und Weise hergestellt:
4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [32]

MS: [M+H]⁺ = 307,7 (C₁₇H₁₄FN₅ theoretisch 307,3). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,30 (s, 3H, CH₃), 2,40 (s, 3H, CH₃), 6,84 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,00 (m, 2H, Ph-H), 7,73 (m, 2H, Ph-H), 8,40 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,46 (s, 1H, NH), 12,19 (br. s, 1H, NH).

4-[2-(4-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [33]

Fp. 272–276 °C. MS: [M+H]⁺ = 305,8 (C₁₇H₁₅N₅O theoretisch 305,3). ¹H-NMR (CD₃OD) δ: 2,33 (s, 3H, CH₃), 2,41 (s, 3H, CH₃), 6,74–6,56 (m, 3H, Pyrimidinyl-H/Ph-H), 7,36 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 8,25 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H).

3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [34]

Fp. 195,6–198,9 °C. MS: [M+H]⁺ = 357,7 (C₁₆H₁₄F₃N₅ theoretisch 357,3). ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,33 (s, 3H, CH₃), 2,44 (s, 3H, CH₃), 6,75 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,20 (br. s, 1H, NH), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 8,39 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,40 (br. s, 1H, NH).

4-[2-(4-Iodphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [35]

Fp. 178,3–181,2 °C. MS: [M+H]⁺ = 416,6 (C₁₈H₁₄IN₅ theoretisch 415,2). ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,39 (s, 3H, CH₃), 2,49 (s, 3H, CH₃), 6,76 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,10 (br. s, 1H, NH), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,61 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 8,42 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,45 (br. s, 1H, NH).

4-[2-(3-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [36]

Fp. 247–250 °C. MS: [M+H]⁺ = 305,8 (C₁₇H₁₅N₅O theoretisch 305,3). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,31 (s, 3H, CH₃), 2,41 (s, 3H, CH₃), 6,33 (m, 1H, Ph-H), 6,82 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,01 (t, 1H, J = 8,1 Hz, Ph-H), 7,11 (m, 1H, Ph-H), 7,33 (t, 1H, J = 2,1 Hz, Ph-H), 8,40 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,18 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 12,20 (br. s, 1H, NH).

3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [37]

Fp. 233–237 °C. MS: [M+H]⁺ = 350,0 (C₁₈H₁₆N₆O₂ theoretisch 348,6). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,31 (s, 3H, CH₃), 2,42 (s, 3H, CH₃), 2,44 (s, 3H, CH₃), 6,92 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,87 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz, Ph-H), 8,48 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,63 (d, 1H, J = 1,7 Hz, Ph-H), 9,87 (s, 1H, NH), 12,21 (br. s, 1H, NH).

4-[2-(3-Iod-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [38]

Fp. 189,5–191,7 °C. MS: [M+H]⁺ = 431,5 (C₁₈H₁₆IN₅ theoretisch 429,6). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,29 (s, 3H, CH₃), 2,32 (s, 3H, CH₃), 2,43 (s, 3H, CH₃), 6,85 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,20 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Ph-H), 7,57 (m, 1H, Ph-H), 8,41–8,43 (m, 2H, Ph-H, Pyrimidinyl-H), 9,48 (s, 1H, NH), 12,20 (br. s, 1H, NH).

4-[2-(4-Chlor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [39]

Fp. 194,2–197,9 °C. MS: [M+H]⁺ = 338,0 (C₁₈H₁₆ClN₅ theoretisch 337,8). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,27 (s, 3H, CH₃), 2,31 (s, 3H, CH₃), 2,41 (s, 3H, CH₃), 6,86 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,28 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz, Ph-H), 7,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz, Ph-H), 8,43 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,51 (s, 1H, NH), 12,21 (br. s, 1H, NH).

4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [40]

Fp. 221–225 °C. MS: [M+H]⁺ = 320,9 (C₁₈H₁₇N₅O theoretisch 319,4). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,03 (s, 3H, CH₃), 2,29 (s, 3H, CH₃), 2,40 (s, 3H, CH₃), 6,78 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Ph-H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz, Ph-H), 7,29 (d, 1H, J = 0,7 Hz, Ph-H), 8,37 (d, 1H, J = 4,9 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,08 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 12,17 (br. s, 1H, NH).

4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [41]

Fp. 161,3–164,1 °C. MS: [M+H]⁺ = 321,6 (C₁₈H₁₆FN₅ theoretisch 321,4). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,19 (s, 3H, CH₃), 2,30 (s, 3H, CH₃), 2,42 (s, 3H, CH₃), 6,82 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,03 (t, 1H, J = 9,3 Hz, Ph-H), 7,53 (m, 1H, Ph-H), 7,61 (dd, 1H, J = 7,1, 2,4 Hz, Ph-H), 8,39 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,36 (s, 1H, NH), 12,20 (br. s, 1H, NH).

4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [42]

Fp. 177,7–179,9 °C. MS: [M+H]⁺ = 322,5 (C₁₈H₁₆FN₅ theoretisch 321,3). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,15 (s, 3H, CH₃), 2,30 (s, 3H, CH₃), 2,43 (s, 3H, CH₃), 6,86 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,13 (t, 1H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz, Ph-H), 7,75 (dd, 1H, J = 12,9, 1,5 Hz, Ph-H), 8,43 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,56 (s, 1H, NH), 12,21 (br. s, 1H, NH).

4-[2-(4-Dimethylaminophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [43]

Fp. 190,6–193,7 °C. MS: [M+H]⁺ = 334,7 (C₁₉H₂₀N₆ theoretisch 332,4). ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,36 (s, 3H, CH₃), 2,46 (s, 3H, CH₃), 2,94 (br. s, 6H, CH₃), 6,66 (d, 1H, J = 5,6 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,79 - 6,80 (m, 2H, Ph-H), 7,05 (br. s, 1H, NH), 7,40–7,43 (m, 2H, Ph-H), 8,34 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,52 (br. s, 1H, NH).

Beispiel 5
4-(3-Dimethylaminoacryloyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid
1-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanon (1,1 g, 10 mmol) wurde teilweise in einer 2 M Ammoniaklösung in MeOH gelöst und H₂O₂ (10 ml einer 27 % m/m Lösung in H₂O) wurde über einen Zeitraum von 40 min mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, dass die Innentemperatur ≤ 30 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende suspendierte weiße Feststoff wurde filtriert und aus EtOAc umkristallisiert, um 4-Acetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid (1,06 g) zu ergeben. Ein Aliquot (720 mg, 4 mmol) wurde in 1,1-Bis-dimethylamino-3,3-dimethylbutan-2-on (2 ml, 9,6 mmol) in einem N₂-gespülten Kolben suspendiert und bei 75 °C für 48 h erwärmt. Das Rohgemisch wurde gekühlt und über SiO₂-Chromatographie (EtOAc/MeOH Gradientenelution) gereinigt. Die Titelverbindung (449 mg) wurde als ein gelbbrauner Feststoff erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,30 (s, 3H, CH₃), 2,46 (s, 3H, CH₃), 2,90 (br. s, 2H, NH), 3,09 (s, 3H, CH₃), 3,13 (s, 3H, CH₃), 5,23 (d, 1H, J = 12,4 Hz, CH), 7,38 (d, 1H, J = 12,7 Hz, CH), 10,97 (br. s, 1H, NH).
Beispiel 6
4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid [44]
4-(3-Dimethylaminoacryloyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid (100 mg, 0,43 mmol), 4-Fluorphenylguanidinnitrat (139 mg, 0,65 mmol) und K₂CO₃ (94 mg, 0,68 mmol) wurden teilweise in 2-Methoxyethanol (5 ml) gelöst und bei 120 °C für 18 h erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und über SiO₂-Chromatographie (EtOAc/MeOH Gradientenelution) gereinigt. Das Rohprodukt wurde in iPr₂O zerrieben, um die Titelverbindung (31 mg) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Fp. 93,5–96,8 °C. MS: [M+H⁺] = 326,9 (C₁₇H₁₅FN₅O theoretisch 325,3). ¹H-NMR DMSO-d6) δ: 2,36 (s, 3H, CH₃), 2,39 (s, 3H, CH₃), 6,79 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,92 (br. s, 2H, NH), 7,07 (t, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,76–7,78 (m, 2H, Ph-H), 8,36 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,41 (s, 1H, NH), 11,24 (br. s, 1H, NH).
Beispiel 7
3-Dimethylamino-1-(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-propenon
Pentan-2,4-dion (10,3 ml, 0,1 mol) wurde mit AcOH verdünnt und auf 0 °C gekühlt. NaNO₂ (6,9 g, 0,1 mol) wurde in H₂O (10 ml) gelöst und zugetropft, wobei die Innentemperatur ≤ 10 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 1 h unter Kühlung und danach 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetoacetat (14 ml, 0,11 mol) wurde in 1:1 AcOH/H₂O (100 ml) gelöst und Zn-Pulver (7,19 g, 0,11 mol) wurde zugegeben. Hierzu wurde die Oximlösung zugegeben und das Gemisch bei 100 °C für 30 min erwärmt und danach in H₂O (0,8 l) gegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über SiO₂-Chromatographie (Heptan/EtOAc Gradientenelution) gereinigt, um 5-Acetyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-carbonsäureethylester (4,32 g) zu ergeben. Ein Aliquot (3,5 g, 16,7 mmol) wurde zu KOH (4,22 g, 75,3 mmol) gegeben, in H₂O (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde bei 130 °C für 18 h erwärmt. Es wurde danach gekühlt, mit H₂O (50 ml) verdünnt und mit 2 M wässr. HCl angesäuert. Dieses Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über SiO₂-Chromatographie (EtOAc) gereinigt, um 1-(3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethanon (1,05 g) zu ergeben. Ein Aliquot (536 mg, 3,9 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (1,2 ml, 8,8 mmol) in einem N₂-gespülten Kolben suspendiert und bei 90 °C für 48 h erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und in kaltem EtOAc zerrieben. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und mit EtOAc gewaschen, um die Titelverbindung (444 mg) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,41 (s, 3H, CH₃), 2,23 (s, 3H, CH₃), 2,23 (br. s, 6H, CH₃), 4,77 (d, 1H, J = 12,4 Hz, CH), 4,95 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,85 (d, 1H, J = 12,4 Hz, CH).
Beispiel 8
[4-(3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyn-amin [45]
3-Dimethylamino-1-(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-propenon (125 mg, 0,65 mmol), 4-Fluorphenylguanidinnitrat (211 mg, 0,98 mmol) und K₂CO₃ (149 mg, 1,08 mmol) wurden teilweise in 2-Methoxyethanol gelöst und bei 120 °C für 18 h erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und über SiO₂-Chromatographie gereinigt (5 g Isolute SI^TM Kartusche mit einem Heptan/EtOAc Gradienten eluiert). Das Rohprodukt wurde in iPr₂O zerrieben, um die Titelverbindung (158 mg) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Fp. 168,4–171,5 °C. MS: [M+H]⁺ = 283,9 (C₁₆H₁₅FN₄ theoretisch 282,3). ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,30 (s, 3H, CH₃), 2,35 (s, 3H, CH₃), 5,85 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,83 (d, 1H, J = 5,6 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,87 (br. s, 1H, NH), 7,05 (t, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,51–7,54 (m, 2H, Ph-H), 8,26 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,08 (br. s, 1H, NH).
Beispiel 9
3-Dimethylamino-1-(1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-propenon
KOH (818 mg, 14,6 mmol) wurde teilweise in DMSO (15 ml) gelöst und für 5 min gerührt. 1-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanon (1 g, 7,3 mmol) wurde in kleinen Portionen zugegeben und das Gemisch für 45 min gerührt. Iodmethan (0,54 ml, 8,75 mmol) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, dass die Innentemperatur ≤ 30 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für weitere 45 min gerührt und danach in H₂O (50 ml) gegossen und mit Et₂O (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, um 1-(1,2,4-Trimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanon (1,06 g) als einen rosaroten Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in 1,1-Bis-dimethylamino-3,3-dimethylbutan-2-on (3,6 ml, 17,5 mmol) in einem N₂-gespülten Kolben suspendiert und bei 70 °C für 36 h erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in EtOAc zerrieben. Die Titelverbindung (973 mg) wurde als ein rötlicher Feststoff erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30 (s, 3H, CH₃), 1,51 (s, 3H, CH₃), 2,20 (br. s, 6H, CH₃), 2,66 (s, 3H, CH₃), 4,57 (d, 1H, J = 12,5 Hz, CH), 5,53 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,72 (d, 1H, J = 12,7 Hz, CH).
Beispiel 10
(4-Fluorphenyl)-(4-(1,2,4-trtmethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl)-amin [46]
3-Dimethylamino-1-(1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-propenon (150 mg, 0,73 mmol), 4-Fluorphenylguanidinnitrat (189 mg, 0,87 mmol) und K₂CO₃ (144 mg, 1,04 mmol) wurden teilweise in 2-Methoxyethanol (3 ml) gelöst und bei 110 °C für 36 h erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und über SiO₂-Chromatographie (Heptan/EtOAc Gradientenelution) gereinigt. Die Titelverbindung (20 mg) wurde nach Umkristallisation aus iPr₂O/Heptan als ein bräunlicher Feststoff erhalten. Fp. 124,2–128,3 °C. MS: [M+H]⁺ = 298,4 (C₁₇H₁₇FN₄ theoretisch 296,3). ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,21 (s, 3H, CH₃), 2,42 (s, 3H, CH₃), 3,51 (s, 3H, CH₃), 6,40 (s, 1H, Pyrrolyl-H), 6,76 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,01 (t, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,58–7,61 (m, 2H, Ph-H), 7,70 (br. s, 1H, NH), 8,28 (d, 1H, J = 5,6 Hz, Pyrimidinyl-H).
Beispiel 11
3-Dimethylamino-1-(2,4-dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl-propenon
HNO₃ (0,28 ml einer 69 % m/V wässr. Lösung, 4,37 mmol) wurde Ac₂O (5 ml) bei Raumtemperatur zugetropft, wobei die Innentemperatur ≤ 25 °C gehalten wurde. Das Nitriergemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt, bevor auf –40 °C gekühlt wurde. 1-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanon (500 mg, 3,64 mmol) wurde in Ac₂O (6 ml) gelöst und zugetropft, wobei die Innentemperatur ≤ –30 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei –40 °C für 30 min und danach bei –10 °C für weitere 30 min gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser (50 ml) gegossen und mit × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, um einen dunkelbraunen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde aus MeOH umkristallisiert, um 1-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-ethanon (158 mg) zu ergeben. Ein Aliquot (150 mg, 0,82 mmol) wurde in 1,1-Bisdimethylamino-3,3-dimethylbutan-2-on (0,42 ml, 2,02 mmol) in einem N₂-gespülten Kolben suspendiert und bei 70 °C für 18 h erwärmt. Das Gemisch wurde in EtOAc zerrieben, um die Titelverbindung (119 mg) als einen braunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,30 (s, 3H, CH₃), 2,40 (s, 3H, CH₃), 2,80 (br. s, 3H, CH₃), 3,07 (br. s, 3H, CH₃), 5,19 (d, 1H, J = 12,7 Hz, CH), 7,45 (d, 1H, J = 12,4 Hz, CH), 12,76 (br. s, 1H, NH).
Beispiel 12
[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-Fluorphenyl)-amin [47]
3-Dimethylamino-1-(2,4-dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-propenon (110 mg, 0,46 mmol), 4-Fluorphenylguanidinnitrat (150 mg, 0,7 mmol) und K₂CO₃ (193 mg, 1,4 mmol) wurden teilweise in 2-Methoxyethanol gelöst und bei 120 °C für 18 h erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und über SiO₂-Chromatographie (Heptan/EtOAc Gradientenelution) gereinigt. Das Rohprodukt wurde in iPr₂O zerrieben, um die Titelverbindung (22 mg) als einen blassorangefarbenen Feststoff zu ergeben. Fp. 166,3–170,1 °C. MS: [M+H]⁺ = 329,3 (C₁₆H₁₄FN₅O₂ theoretisch 327,3). ¹H-NMR DMSO-d6) δ: 2,49 (s, 3H, CH₃), 2,59 (s, 3H, CH₃), 6,73 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl- H), 7,04 (t, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,07 (br. s, 1H, NH), 7,55–7,58 (m, 2H, Ph-H), 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,40 (br. s, 1H, NH).
Die folgende Verbindung wurde auf eine analoge Art und Weise hergestellt:
N-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethylbenzol-l,4-diamin [48]

Fp. 265–268 °C. MS: [M+H]⁺ = 353,0 (C₁₆H₂₀N₆O₂ theoretisch 352,4). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,39 (s, 3H, CH₃), 2,48 (br. s, 6H, CH₃), 2,82 (s, 3H, CH₃), 6,69 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 6,74 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,50 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 8,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,18 (s, 1H, NH), 13,00 (br. s, 1H, NH).

Beispiel 13
[4-(5-Amino-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [49]
[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin (45 mg, 0,14 mmol) wurde in EtOH (3 ml) gelöst und 10 % Pd(C)-Katalysator (10 mg) wurde zugegeben, gefolgt von Hydrazinhydrat (48 μl einer 55 % m/m wässr. Lösung, 0,84 mmol). Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 18 h erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde durch ein Pad einer Celite-Filtrierhilfe filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über SiO₂-Chromatographie (20:1 EtOAc/2 M Ammoniak in MeOH) gereinigt, um die Titelverbindung (14 mg) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Fp. 227–231 °C. MS: [M+H]⁺ = 397,8 (C₁₆H₁₆FN₅ theoretisch 297,3). ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,98 (s, 3H, CH₃), 2,37 (s, 3H, CH₃), 4,86 (br. s, 2H, NH2), 6,65 (d, 1H, J = 4,9 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,03 (t, 2H, J = 8,3 Hz, Ph-H), 7,49 (br. s, 2H, NH), 7,58-7,61 (m, 2H, Ph-H), 8,53 (d, 1H, J = 4,9 Hz, Pyrimidinyl-H).
Beispiel 14
[4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl-amin [50]
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin (80 mg, 0,28 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst und auf –50 °C gekühlt. N-Bromsuccinimid (55 mg, 0,31 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst und zugetropft, wobei die Innentemperatur ≤ –40 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 1 h unter Kühlung gerührt und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit H₂O (10 ml) behandelt und mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde über SiO₂-Chromatographie (Heptan/EtOAc Gradientenelution) gereinigt, um nach Umkristallisation aus iPr₂O die Titelverbindung (19 mg) als einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Fp. 181,4–183,3 °C, MS: [M+H]⁺ = 362,9 (C₁₆H₁₄BrFN₄ theoretisch 361,2). ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,10 (s, 3H, CH₃), 2,36 (s, 3H, CH₃), 6,56 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,97 (t, 2H, J = 8,3 Hz, Ph-H), 7,00 (br. s, 1H, NH), 7,79–7,52 (m, 2H, Ph-H), 8,85 (br. s, 1H, NH), 8,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H).
Die folgende Verbindung wurde auf eine analoge Art und Weise hergestellt:
[4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [51]

Fp. 198,1–203 °C. MS: [M+H]⁺ = 389,3 (C₁₆H₁₄BrN₅O₄ theoretisch 361,2). ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,49 (s, 3H, CH₃), 2,59 (s, 3H, CH₃), 6,73 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,04 (t, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,57 (m, 2H, Ph-H), 7,90 (br. s, 1H, NH), 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,40 (br. s, 1H, NH).

Beispiel 15
[4-(5-Chlor-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [52]
[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin (80 mg, 0,28 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst und auf –60 °C gekühlt. N-Chlorsuccinimid (41 mg, 0,31 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst und zugetropft, wobei die Innentemperatur ≤ –50 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 30 min unter Kühlung gerührt und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit H₂O (10 ml) behandelt und mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde über SiO₂-Chromatographie (Heptan/EtOAc Gradientenelution) gereinigt, um nach Umkristallisation aus iPr₂O die Titelverbindung (37 mg) als einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Fp. 200–203 °C. MS: [M+H]⁺ = 317,7 (C₁₆H₁₄ClFN₄ theoretisch 316,8). ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,17 (s, 3H, CH₃), 2,42 (s, 3H, CH₃), 6,77 (d, 1H, J = 5,9 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,02–7,06 (m, 3H, Ph-H, NH), 7,54–7,56 (m, 2H, Ph-H), 7,95 (br. s, 1H, NH), 8,25 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H).
Beispiel 16
[4-(5-Diethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [53]
Diethylamin (40 μl, 0,31 mmol) wurde mit Methanol (0,5 ml) verdünnt und Formaldehyd (30 μl einer 37 % m/m wässr. Lösung, 0,37 mmol) wurde zugegeben. [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin (87 mg, 0,31 mmol) wurde in kleinen Portionen zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach 1,5 h wurde das Gemisch mit H₂O (10 ml) verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und in 2 M wässr. HCl zerrieben. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit 2 M wässr. NaOH gewaschen. Das Filtrat wurde mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde über SiO₂-Chromatographie (Heptan/EtOAc Gradientenelution) gereinigt, um nach Umkristallisation aus iPr₂O die Titelverbindung (36 mg) als einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Fp. 71,9-74,2 °C. MS: [M+H]⁺ = 367,7 (C₂₁H₂₆FN₅ theoretisch 367,5). ¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1,10 (t, 6H, J = 7,1 Hz, CH₃), 2,19 (s, 3H, CH₃), 2,41 (s, 3H, CH₃), 2,58 (t, 4H, J = 7,8 Hz, CH₂), 3,56 (s, 2H, CH₂), 6,78 (d, 1H, J = 5,6 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,00 (t, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,61–7,63 (m, 2H, Ph-H), 8,22 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H).
Die folgenden Verbindungen wurden auf eine analoge Art und Weise hergestellt:
[4-(5-Dimethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [54]

Fp. 88,4–91,6 °C. MS: [M+H]⁺ = 340,6 (C₁₉H₂₂FN₅ theoretisch 339,4). ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,18 (s, 3H, CH₃), 2,56 (s, 6H, CH₃), 2,42 (s, 3H, CH₃)_' 3,38 (s, 2H, CH₂), 6,75 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,00 (t, 2H, J = 8,6 Hz, Ph-H), 7,13 (br. s, 1H, NH), 7,56–7,59 (m, 2H, Ph-H), 8,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,55 (br. s, 1H, NH).

[4-(2,4-Dimethyl-5-morpholin-4-ylmethyl-1H-pyrrol-3-yl-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [55]

Fp. 94,7–97,6 °C. MS: [M+H]⁺ = 382,1 (C₂₁H₂₄FN₆O theoretisch 381,5). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,12 (s, 3H, CH₃), 2,33–2,35 (m, 7H, CH₃, CH₂), 3,55 (m, 4H, CH₂), 4,03 (s, 2H, CH₂), 6,73 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,08 (t, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 7,74–7,78 (m, 2H, Ph-H), 8,28 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,27 (s, 1H, NH), 10,76 (s, 1H, NH).

(4-[2,4-Dimethyl-5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [56]

Fp. 120,4–123,1 °C. MS: [M+H]⁺ = 396,4 (C₂₂H₂₇FN₅ theoretisch 394,5). ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,62 (br. s, 4H, CH₂), 2,10 (s, 3H, CH₃), 2,34 (s, 3H, CH₃), 2,37 (s, 3H, CH₃), 2,43 (br. s, 4H, CH₂), 3,42 (s, 2H, CH₂), 6,67 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,91–6,96 (m, 3H, Ph-H, NH), 7,50-7,52 (m, 2H, Ph-H), 8,24 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,30 (br. s, 1H, NH).

Beispiel 17
Kinasespezifität einer ausgewählten Verbindung
Die aus den vorstehenden Beispielen ausgewählten Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Kinaseselektivität untersucht. Eine Reihe von Proteinkinasen, einschließlich der für die vorliegende Erfindung relevanten CDKs, als auch eine repräsentative Zahl an funktionell nicht verwandten Kinasen wurden verwendet.
Tests für die Kinasen CDK4/Cyclin D1, CDK2/Cyclin E, CDK1/Cyclin B können über Verfolgung der Phosphorylierung von GST-Rb in einem geeigneten System durchgeführt werden. Somit wird die GST-Rb-Phosphorylierung, die durch CDK4/Cyclin D1, CDK2/Cyclin E oder CDK1/Cyclin B induziert wird, über die Aufnahme von radioaktiv markiertem Phosphat in GST-Rb(772–928) unter Verwendung von radioaktiv markiertem ATP in einem 96-Well-Format in vitro Kinasetest bestimmt. Das Reaktionsgemisch für die Phosphorylierung (Gesamtvolumen 40 μl) bestand aus 50 mM HEPES pH 7,4, 20 mM MgCl₂, 5 mM EGTA, 2 mM DTT, 20 mM β-Glycerophosphat, 2 mM NaF, 1 mM Na₃VO₄, Protease Inhibitors Cocktail (Sigma, sie oben), BSA 0,5 mg/ml, 1 μg gereinigter Enzymkomplex, 10 μl GST-Rb-Sepharosebeads, 100 μM ATP, 0,2 μCi ³²P-ATP. Die Reaktion wird für 30 min bei 30 °C unter konstantem Schütteln durchgeführt. Am Ende dieser Zeitdauer werden jeder Vertiefung 100 μl 50 mM HEPES, pH 7,4 und 1 mM ATP zugegeben und das Gesamtvolumen auf eine GFC-Filterplatte übertragen. Die Platte wird 5 Mal mit 200 μl 50 mM HEPES, pH 7,4 und 1 mM ATP gewaschen. In jede Vertiefung wurden 50 μl Szintillationslösung zugegeben und die Radioaktivität der Proben wird auf dem Szintillationszähler (Topcount, HP) gemessen. Die IC50-Werte von verschiedenen Peptiden wurden unter Verwendung der Software GraFit errechnet.
Alternativ dazu können die CDK2/Cyclin A Kinasetests in 96-Well-Platten unter Verwendung von rekombinantem CDK2/Cyclin A durchgeführt werden. Der Testpuffer bestand aus 25 mM [3 Glycerophosphat, 20 mM MOPS, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 1 mM NaVO₃, pH 7,4, in den 2–4 μg CDK2/Cyclin A mit dem Substrat pRb(773–928) zugegeben wurden. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Mg/ATP-Mix (15 mM MgCl₂, 100 μM ATP mit 30–50 kBq pro 96-Vertiefung [γ-³²P]-ATP) gestartet und die Gemische wurden für 10–30 min, je nach Erfordernis, bei 30 °C inkubiert. Die Reaktionen wurden auf Eis abgebrochen, worauf eine Filtration durch P81-Filterplatten (Whatman Polyfiltronics, Kent, UK) folgte. Nachdem 3 mal mit 75 mM Orthophosphorsäure gewaschen wurde, wurden die Platten getrocknet, der Szintillant wurde zugegeben und die aufgenommene Radioaktivität in einem Szintillationszähler (TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK) gemessen.
Die PKCα Kinaseaktivität kann über die Aufnahme von radioaktiv markiertem Phosphat in Histon 3 gemessen werden, wie beschrieben ist. Das Reaktionsgemisch (Gesamtvolumen 65 μl) bestand aus 50 mM Tris-HCl, 1 mM Calciumacetat, 3 mM DTT, 0,03 mg/ml Phosphatidylserin, 2,4 μg/ml PMA, 0,04 % NP40, 12 mM Mg/Cl, gereinigte PKCα 100 ng, Histon 3, 0,2 mg/ml, 100 μM ATP, 0,2 μCi [γ-³²P]-ATP. Die Reaktion wird über 15 min bei 37 °C in einem Mikroplattenschüttler geführt und abgebrochen, indem 10 μl 75 mM Orthophosphorsäure zugegeben werden und die Platte auf Eis gelegt wird. 50 μl des ReaktionsGemisches werden auf eine P81-Filterplatte übertragen und nach Abwaschen des freien radioaktiven Phosphats (3 Mal mit 200 μl 75 mM Orthophosphorsäure pro Vertiefung) wurden 50 μl Szintillationslösung (Microscint 40) in jede Vertiefung zugegeben und die Radioaktivität wurde auf dem Szintillationszähler (Topcount, HP) gemessen.
Für die Verwendung bei den Tests können CDK2 und/oder PKC aus verfügbaren Quellen bezogen oder über rekombinante Verfahren, wie beschrieben ist, hergestellt werden. His-markiertes CDK2/Cyclin E und CDK1/Cyclin B können co-exprimiert und PKCα kann singulär in Sf-9-Insektenzellen exprimiert werden, die mit den geeigneten Baculovirus-Konstrukten infiziert wur den. Die Zellen werden zwei Tage nach der Infizierung über Zentrifugieren bei langsamer Geschwindigkeit geerntet und die Proteine werden aus den Insektenzellpellets über Metallchelat-Chromatographie gereinigt. Kurz dargestellt wird das Insektenzellpellet in Puffer A (10 mM Tris-HCl, pH 8,0, 150 mM NaCl, 0,02 % NP40 und 5 mM β-Mercaptoethanol, 1 mM NaF, 1 mM Na₃VO₄ und Protease Inhibitors Cocktail (Sigma), enthaltend AEBSF, Pepstatin A, E 64, Bestatin, Leupeptin) über eine Ultraschallbehandlung lysiert. Die lösliche Fraktion wird über Zentrifugieren geklärt und auf Ni-NTA-Agarose (Quiagen) aufgebracht. Die nicht gebundenen Proteine wurden mit 300 mM NaCl, 5–15 mM Imidazol in Puffer A abgewaschen, und die gebundenen Proteine wurden mit 250 mM Imidazol in Puffer A eluiert. Die gereinigten Proteine werden gegen den Aufbewahrungspuffer (20 mM HEPES pH 7,4, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 0,02 % NP40, 10 % Vol./Vol. Glycerol) eingehend dialysiert, aliquotiert und bei –70 °C gelagert. Das PKC-α – 6 × His kann auf dieselbe Weise aber unter Verwendung von verschiedenen Puffern, 50 mM NaH₂PO₄, pH 8,0 und 0,05 % Triton X-100 anstelle von Tris bzw. NP40, gereinigt werden.

Die Ergebnisse in der nachstehenden Tabelle 1 zeigen, dass die fraglichen Verbindungen über einen hohen Grad an Selektivität für die Hemmung von CDKs verfügen. Tabelle 1

Verbindung	CDK2/Cyclin E (IC₅₀, μM)	Verbindung	CDK2/Cyclin E (IC₅₀, μM)
1	1,0 ± 0,7	38	0,86
2	0,04	39	1,02
3	0,5	40	0,15
4	1,3 ± 0,4	41	0,05
5	1,7	42	0,76
6	1,3	43	0,54
7	2,9	44	0,22
8	1,4	46	1,79
12	0,90	47	0,06
16	1,52	48	0,96
17	1,73	50	0,55
31	0,03	51	0,37
32	0,09	52	0,73
33	0,09	53	0,87
34	0,18	54	0,14
35	0,55	55	0,87
36	0,04	56	1,51
37	0,39

Beispiel 18
Antiproliferative Wirkung von ausgewählten Verbindungen
Die ausgewählten Verbindungen aus den vorstehenden Beispielen wurden einem standardmäßigen Zellproliferationstest unter Verwendung einer Reihe von verschiedenen menschlichen Tumorzellinien unterzogen. Standardmäßige 72-h-MTT-Tests (Thiazolylblau; 3-[4,5-Dimethylthiazol- 2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) wurden durchgeführt (Haselsberger, K.; Peterson, D. C.; Thomas, D. G.; Darling, J. L. Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331–8; Loveland, B. E.; Johns, T. G.; Mackay, I. R.; Vaillant, F.; Wang, Z. X.; Hertzog, P. J. Biochemistry International 1992, 27, 501-10). Die menschlichen Tumorzellinien wurden aus der ATCC (American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manessas, VA 20110–2209, USA) bezogen.

Die Ergebnisse in der nachstehenden Tabelle 2 zeigen die antiproliferative Wirkung der in dieser Anmeldung beschriebenen Verbindungen. Tabelle 2

	Zytotoxizität (IC₅₀, μM)
	menschliche Tumorzellinie					nicht transformierte Zellinie
Verbindung	A549	HeLa	HT29	MCF7	Saos-2	Hs27	IMR90	W138
2	3,30		3,30		6,60
12	15,00		3,10		17,00
16	4,39
31	0,40	0,26	0,31	0,26	0,74	18,9	14,1	9,7
32	2,47	1,38	2,41	1,93	2,89	15,1	20,8	9,6
33	0,88	0,76	1,83	1,03	0,89	4,2	14,1	9,9
34	3,64		0,95		3,40
35	0,51	0,09	0,11	0,45	0,75	35,1	37,3	21,3
36	1,12		2,56		0,90
37	0,47		0,28		1,04
38	3,60		0,72		3,12
39	4,37		3,27		5,88
40	0,86		1,47		1,13
41	2,95		2,11		5,80
42	1,49		0,28		2,23
43	1,41		0,17		1,50
44	1,36		1,92		2,61
47	3,13		3,11		3,78
48	3,05		0,61		2,65
51	7,56		2,92		12,40
53	0,97		1,31		1,61
54	2,76		3,20		0,70
56	13,80		5,09		14,15

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel I:
wobei: einer von X¹ und X² NR¹⁰ ist und der andere von X¹ und X² CR⁹ ist und wobei die Pyrrolgruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, Z NH, NHCO, NHSO₂, NHCH₂, CH₂, CH₂CH₂ oder CH=CH ist, R¹, R², R³, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterozyklus, Halogen, NO₂, CN, OH, Alkoxy, Aryloxy, (R''')nNH₂, (R''')nNH-R', (R''')nN-(R')(R''), NH-Aryl, N-(Aryl)₂, COOH, COO-R', COO-Aryl, CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), CONH-Aryl, CON-(Aryl)₂, SO₃H, SO₂NH₂, CF₃, CO-R' oder CO-Aryl sind, wobei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- und Heterozyklusgruppen mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt unter Halogen, NO₂, CN, OH, O-Methyl, NH₂, COOH, CONH₂ und CF₃, weiter substituiert sein können, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander H, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-4-Alkyl, Halogen, NO₂, CN, OH, substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxy, NH₂, NH-R', N-(R')(R''), COOH, COO-R', CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), SO₃H, SO₂NH₂ oder CF₃ sind, wobei R' und R'' jeweils unabhängig voneinander Alkylgruppen sind, die identisch oder verschieden sein können, jeder R''' unabhängig eine Allylengruppe ist und n 0 oder 1 ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit der Maßgabe, daß, wenn X¹ NMe ist, X² CH ist, Z NH ist, R³ H oder C_1-3-Alkyl ist, R⁴ bis R⁸ unabhängig voneinander H, unsubstituiertes C_1-4-Alkyl, Halogen, OH, unsubstituiertes C_1-3-Alkoxy, NH₂, NH-(C_1-3-Alkyl), N-(C_1-3-Alkyl)(C_1-3-Alkyl), COOH, COO(C_1-3-Alkyl), CF₃ sind, dann R¹ und R² nicht beide H sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei – X¹ und X² CR⁹ bzw. NH sind, – R¹, R², R³ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterozyklus, Halogen, NO₂, CN, OH, Alkoxy, Aryloxy, (R''')nNH₂, (R''')nNH-R', (R''')nN-(R')(R''), COOH, COO-R', CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), SO₃H, SO₂NH₂, CF₃ und CO-R', wobei die Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt unter Halogen, NO₂, CN, OH, O-Methyl, NH₂, COOH, CONH₂ und CF₃, weiter substituiert sein können, – Z unter NH, NHSO₂ und NHCH₂ ausgewählt ist, – R⁴–R⁸ jeweils unabhängig voneinander unter H, Halogen, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carbamoyl, Sulfamyl, N(R')(R''), C_1-4-Alkyl und substituiertem C_1-4-Alkyl ausgewählt sind.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei Z NH ist und R³ H ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R¹, R² und R⁹ jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, CN, NO₂, CO(NH₂), (R''')N(R')(R''), eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine heterozyklische Gruppe sind.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei, wenn R¹ Halogen ist, dieses unter Chlor oder Brom ausgewählt ist, wenn R¹ Alkylamino ist, dieses Diethylaminomethyl oder Dimethylaminomethyl ist, wenn R¹ eine heterozyklische Gruppe ist, diese Morpholin-4-ylmethyl oder 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R¹ H oder CN ist und R² und R⁹ beide Methyl sind.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R¹ H ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R¹ CN ist.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei: R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander H, unsubstituiertes C_1-4-Alkyl, Halogen, NO₂, CN, OH, N-(R')(R'') oder CF₃ sind, wobei R' und R" jeweils unabhängig voneinander Alkylgruppen sind, die identisch oder verschieden sein können, und n 0 oder 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei R⁴ bis R⁸ unabhängig voneinander unter H, F, NH2, NO₂, OH, Cl, Br, I, CN, CH₂OH, CF₃ und Dimethylamino ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, wobei R⁴ und R⁸ beide Wasserstoff sind.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, ausgewählt unter 2-[N-(Phenyl)]-4-(2,4-dimethylpyrrol-3-yl)-pyrimidinaminen, wobei die Phenylgruppe mit wenigstens einem von F, NH₂, NO₂, OH, Cl, Br, I, CN, CH₂OH, CF₃ oder OMe 2-, 3-, 4- oder 5-substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei die Phenylgruppe an irgendeiner der 2-, 3-, 4- oder 5-Positionen mit F, NH₂, NO₂, OH, Cl, Br, I, CH₂OH, CN, CF₃ oder OMe monosubstituiert ist oder mit 2,4-Difluor, 3,5-Difluor, 3,4-Difluor, 2,4-Dichlor, 3,5-Dichlor, 3,4-Dichlor oder 4-Chlor-3-trifluormethyl disubstituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, ausgewählt unter 2-[N-(Phenyl)-4-(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril)-pyrimidinaminen, wobei die Phenylgruppe mit wenigstens einem von F, N(CH₃)₂, NO₂, OH, Cl, Br, I oder CF₃ 2-, 3- oder 4-substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Phenylgruppe an irgendeiner der 3- oder 4-Positionen mit F, N(CH₃)₂, NO₂, OH, I oder CF₃ monosubstituiert ist oder mit 4-Methyl-3-nitro, 3-Iod-4-methyl, 4-Chlor-3-methyl, 3-Hydroxy-4-methyl, 4-Fluor-3-methyl oder 4-Methyl-3-fluor disubstituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ausgewählt unter 2-[N-(Phenyl)]-4-(2,4-dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidinaminen, wobei die Phenylgruppe an der 4-Position mit F, N(CH₃)₂, NO₂, OH, I oder CF₃ monosubstituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 16, wobei die Phenylgruppe mit einer Fluor- oder N(CH₃)₂-Gruppe substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ausgewählt unter 2-[N-(Phenyl)]-4-(2,4-dimethyl-5-halogen-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidinaminen, wobei die Phenylgruppe an der 3- oder 4-Position mit F, N(CH₃)₂, NO₂, OH, I oder CF₃ monosubstituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 18, wobei die Phenylgruppe mit einer 4-Fluor- oder 3-Nitro-Gruppe substituiert ist, wobei die Halogengruppe Chlor oder Brom ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ausgewählt unter 2-[N-(Phenyl)]-4-(2,4-dimethyl-5-dialkylaminoalkyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidinaminen, wobei die Phenylgruppe an der 4-Position mit F, N(CH₃)₂, NO₂, OH, I oder CF₃ monosubstituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 20, wobei die Phenylgruppe mit Fluor substituiert ist und die Dialkylaminoalkylgruppe vorzugsweise Diethylaminomethyl oder Dimethylaminomethyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ausgewählt unter 2-[N-(Phenyl)]-4-(2,4-dimethyl-5-(heterozyklus)-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidinaminen, wobei die Phenylgruppe vorzugsweise an der 4-Position mit F, N(CH₃)₂, NO₂, OH, I oder CF₃ monosubstituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 22, wobei die Phenylgruppe mit Fluor substituiert ist und die heterozyklische Gruppe 5-Morpholin-4-ylmethyl oder 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iodphenyl)-amin (3,4-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (4-Chlorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (3,5-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin 4-[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol 3-[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol (2,4-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (2,4-Dichlorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-amin [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-trifluormethylphenyl)-amin (3-Chlorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin N-[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethylbenzen-l,4-diamin (3-Chlor-4-iodphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-fluor-4-iodphenyl)-amin 3,5-Dimethyl-4-[2-(3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Iodphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Iod-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Chlor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Dimethylaminophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid [4-(3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin (4-Fluorphenyl)-[4-(1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin N-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethylbenzen-1,4-diamin [4-(5-Amino-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [4-(5-Chlor-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(5-Diethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(5-Dimethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(2,4-Dimethyl-5-morpholin-4-ylmethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin {4-[2,4-Dimethyl-5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-pyrimidin-2-yl}-(4-fluorphenyl)-amin.
Verbindung nach Anspruch 24, ausgewählt unter: [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iodphenyl)-amin (3,4-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (4-Chlorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin (3,5-Difluorphenyl)-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin 4-[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol 3-[4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-amin (3-Chlor-4-iodphenyn-[4-(2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-fluor-4-iodphenyl)-amin 3,5-Dimethyl-4-[2-(3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Iodphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Iod-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Chlor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Dimethylaminophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid (4-Fluorphenyl)-[4-(1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin N-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethylbenzol-1,4-diamin [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [4-(5-Chlor-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(5-Diethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(5-Dimethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(2,4-Dimethyl-5-morpholin-4-ylmethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin und {4-[2,4-Dimethyl-5-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-pyrimidin-2-yl}-(4-fluorphenyl)-amin.
Verbindung nach Anspruch 25, ausgewählt unter: [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iodphenyl)-amin [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-amin 3,5-Dimethyl-4-[2-(3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Iodphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Iod-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Chlor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Dimethylaminophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid [4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin N-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N'N'-dimethylbenzen-1,4-diamin [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [4-(5-Chlor-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(5-Diethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(5-Dimethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin und [4-(2,4-Dimethyl-5-morpholin-4-ylmethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin.
Verbindung nach Anspruch 26, ausgewählt unter: [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iodphenyl)-amin 3,5-Dimethyl-4-[2-(3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Iodphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Hydroxyphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril 4-[2-(4-Fluorphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid [4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin und [4-(5-Dimethylaminomethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei – X¹ und X² NH bzw. CR⁹ sind, – R¹, R², R³ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterozyklus, Halogen, NO₂, CN, OH, Alkoxy, Aryloxy, (R''')nNH₂, (R''')nNH-R', (R''')nN-(R')(R''), COOH, COO-R', CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), SO₃H, SO₂NH₂, CF₃ und CO-R', wobei die Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt unter Halogen, NO₂, CN, OH, O-Methyl, NH₂, COOH, CONH₂ und CF₃, weiter substituiert sein können, – Z unter NH, NHSO₂ und NHCH₂ ausgewählt ist, – R⁴, R⁵ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander unter H, Halogen, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carbamoyl, Sulfamyl, N(R')(R''), C_1-4-Alkyl und substituiertem C_1-4-Alkyl ausgewählt sind, – R⁶ unter H, Halogen, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carbamoyl, Sulfamyl, N(R')(R''), Methyl, Propyl, Butyl und substituiertem C_1-4-Alkyl ausgewählt ist, – R⁷ unter H, Halogen, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Hydroxy, Carbamoyl, Sulfamyl, N(R')(R''), C_2-4-Alkyl und substituiertem C_1-4-Alkyl ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 28 definiert ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff.
Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 28 definiert ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer proliferativen Störung.
Verwendung nach Anspruch 30, wobei die proliferative Störung Krebs oder Leukämie ist.
Verwendung nach Anspruch 30 oder 31, wobei die Störung eine CDK-abhängige oder -empfindliche Störung ist.
Verwendung nach Anspruch 32, wobei das CDK-Enzym CDK2 und/oder CDK4 ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel
wobei: einer von X¹ und X² NR¹⁰ ist und der andere von X¹ und X² CR⁹ ist und wobei die Pyrrolgruppe mono-, di- oder trisubstituiert ist, Z NH, NHCO, NHSO₂, NHCH₂, CH₂, CH₂CH₂ oder CH=CH ist, R¹, R², R³, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterozyklus, Halogen, NO₂, CN, OH, Alkoxy, Aryloxy, (R''')nNH₂, (R''')nNH-R', (R''')nN-(R')(R''), NH-Aryl, N-(Aryl)₂, COOH, COO-R', COO-Aryl, CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), CONH-Aryl, CON-(Aryl)₂, SO₃H, SO₂NH₂, CF₃, CO-R' oder CO-Aryl sind, wobei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- und Heterozyklusgruppen mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt unter Halogen, NO₂, CN, OH, O-Methyl, NH₂, COOH, CONH₂ und CF₃, weiter substituiert sein können, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander H, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-4-Alkyl, Halogen, NO₂, CN, OH, substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxy, NH₂, NH-R', N-(R')(R''), COOH, COO-R', CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), SO₃H, SO₂NH₂ oder CF₃ sind, wobei R' und R" jeweils unabhängig voneinander Alkylgruppen sind, die identisch oder verschieden sein können, jeder R"' unabhängig eine Allylengruppe ist und n 0 oder 1 ist, und pharmazeutisch verträglicher Salze davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer proliferativen Erkrankung.
Verwendung nach Anspruch 34, wobei die Verbindung wie in einem der Ansprüche 2 bis 13 definiert ist.