JP2004538260A - 抗癌剤としてのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、2−置換4−ヘテロアリール−ピリミジン、それらの調製物、それらを含有する医薬組成物、及び癌、白血病、乾癬等の増殖性疾患の治療におけるそれらの使用法に関する。
【背景技術】
【0002】
抗喘息性を有する数種の4,5,6−置換−N−(置換−フェニル)−2−ピリミジンアミンに関する記載が欧州特許出願公開第233461号(特許文献1)にある。抗増殖性を有し、CDK1/サイクリンB同様にプロテインキナーゼC、上皮増殖因子受容体関連チロシンプロテインキナーゼ(EGF−R−TPK)を阻害する4−ヘテロアリール−N−(3−置換−フェニル)−2−ピリミジンアミン数種についてWO95/09847号(特許文献2)に記載がみられ、ヘテロアリールとしてはピリジル及びインドリルが例示されている。
【0003】
J. Med. Chem. (1993) Vol. 36, pp. 2716-2725, Paul, R. et al.(非特許文献1)には、抗炎症活性を有するフェニルアミノ−ピリミジンのさらなる種類が記載されている。かかる化合物には、ピリミジン環4位に非置換ピロール基、一置換2−チエニル基、及びジメチル−3−フリル基が含まれる。
【0004】
本発明の目的は、さらなる種類のN−フェニル−2−ピリミジン抗増殖性化合物を提供することにある。本発明化合物は意外なことにプロテインキナーゼCの阻害剤とはならないことがわかっている。以下に述べるように、本発明化合物の活性は、細胞株における細胞増殖を阻害する及び/又はサイクリン依存性キナーゼ酵素を阻害するものとして示される。
【特許文献1】
欧州特許出願公開第233461号明細書
【特許文献2】
国際公開第WO95/09847号パンフレット
【非特許文献1】
J. Med. Chem. (1993) Vol. 36, pp. 2716-2725, Paul, R. et al.
【発明の開示】
【0005】
本発明は第一に、一般式(I)
【0006】
【化1】
[式中、X1及びX2の一方がNR10を、他方がCR9を示し;
Zは、NH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、又はCH=CHを示し;
R1、R2、R3、R9及びR10はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、(R’’’)nNH2、(R’’’)nNH−R’、(R’’’)nN−(R’)(R’’)、NH−アリール、N−(アリール)2、COOH、COO−R’、COO−アリール、CONH2、CONH−R’、CON−(R’)(R’’)、CONH−アリール、CON−(アリール)2、SO3H、SO2NH2、CF3、CO−R’又はCO−アリールを示し(アルキル、アリール、アラルキル、及び複素環の各基はさらに、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−メチル(O-methyl)、NH2、COOH、CONH2、及びCF3から選択される1若しくは2以上の基と置換されていてもよい);
R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換の低級アルキル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、置換又は非置換のアルコキシ、NH2、NH−R’、N−(R’)(R’’)、COOH、COO−R’、CONH2、CONH−R’、CON−(R’)(R’’)、SO3H、SO2NH2、又はCF3を示し;
R’、R’’及びR’’’はそれぞれ独立して、同じ若しくは異なるアルキル基を示し、nは0若しくは1であり;
但し、R1及びR2が水素原子、X1がNH、X2がCH、R3が水素原子であるとき、フェニル基が、
非置換、
4−エチル、
3−メチル
3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)又は
3,4,5−トリメトキシ
であり、これら以外のR4〜R8基が水素原子である場合を除く。]で表される化合物、及びその薬学上許容される塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0007】
ここに用いる「アルキル」なる用語には、炭素原子数が1〜8の直鎖状及び分枝状両方のアルキル基を含み、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が例示され、「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数が1〜4である基に対して同様に用いられる。
【0008】
「アリール」なる用語は、炭素原子数が6〜10の基を含めるものとして用いられ、フェニル、ナフチル等が例示される。
【0009】
「アラルキル」なる用語は、上述のアルキルとアリールなる用語をあわせたものとして用いられる。
【0010】
式Iで表される化合物としては、環状炭素原子のいずれか1つによってピリミジン環に結合する一置換、二置換、若しくは三置換のピロールラジカルを有するものが好ましい。ピロールラジカルとしては、ピロール−3−イル基(すなわち、X1がCR9で、X2がNR10、好ましくはNH)で二置換又は三置換であるものが好ましい。
【0011】
ピロール基は、R1、R2、R9及びR10によって置換されていてもよい。R1、R2、また必要に応じてR9及びR10がそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、(R’’’)nNH2、(R’’’)nNH−R’、(R’’’)nN−(R’)(R’’)、NH−アリール、N−(アリール)2、COOH、COO−R’、COO−アリール、CONH2、CONH−R’、CON−(R’)(R’’)、CONH−アリール、CON−(アリール)2、SO3H、SO2NH2、CF3、CO−R’ 又はCO−アリールを示し、アルキル、アリール、アラルキル及び複素環の各基はさらに、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−メチル(O-methyl)、NH2、COOH、CONH2、及びCF3から選択される1若しくは2以上の基と置換されていてもよい。最も好ましいのはR10が水素原子である。
【0012】
R1、R2及びR9はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ、NO2、CN、(R’’’)nN−(R’)(R’’)、CONH2、C1−C4アルキル、及び複素環から選択されることがより好ましい。R1、R2及びR9のうち、少なくとも1個、より好ましくは少なくとも2又は3個が水素原子ではないことが好ましい。
【0013】
R1は、水素原子、CN、ハロゲノ、ニトロ、アルキルアミノ、又は複素環基を示すことが好ましい。R1がハロゲノであるときは、クロロ又はブロモから選択されることが好ましい。R1がアルキルアミノであるときは、ジエチルアミノメチル又はジメチルアミノメチルであることが好ましい。R1が複素環基であるときは、モルホリン−4−イルメチル又は4−メチル−ピペラジン−1−イルメチルを示すことが好ましい。R1は、水素原子又はCNであることが最も好ましい。
【0014】
R1が好ましい上記のとおりであるとき、R2及びR9はいずれも低級アルキル、好ましくはメチルであることが好ましい。
【0015】
Z基は、NH、NHSO2及びNHCH2であることが好ましく、NHであることが最も好ましい。
【0016】
フェニル置換基R4〜R8はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、スルファミル、CN、N(R’)(R’’)、C1-4アルキル、及び置換C1-4アルキルから選択される。
【0017】
R4、R5、R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、非置換の低級アルキル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、N−(R’)(R’’)、又はCF3を示すことがより好ましく、そのとき、R’、R’’及び R’’’はそれぞれ独立して同一の又は異なるアルキル基を示し、nは0又は1である。
【0018】
R4〜R8はそれぞれ独立して、水素原子、F、NH2、NO2、OH、Cl、Br、I、CN、CH2OH、CF3、及びジメチルアミノから選択されることが、より一層好ましい。上記R4〜R8の好適例のうち、R4及びR8が水素原子であることが最も好ましい。
【0019】
従って、特に好適な実施態様には、フェニル基が2、3又は4位において、水素原子、F、NH2、NO2、OH、Cl、Br、I、CN、CH2OH、CF3又はOMeのうちの少なくとも1個で置換されている2−[N−(フェニル)]−4−(2,4−ジメチルピロール−3−イル)ピリミジンアミンが含まれる。
【0020】
上記実施態様においてフェニル基が2、3又は4位のいずれかにおいて、F、NH2、NO2、OH、Cl、Br、I、CH2OH、CN、CF3又はOMeによって一置換されているか、或いは2,4−ジフルオロ、3,5−ジフルオロ、3,4−ジフルオロ、2,4−ジクロロ、3,5−ジクロロ、3,4−ジクロロ、又は4−クロロ−3−トリフルオロメチルによって二置換されていることが好ましい。
【0021】
より一層好適な実施態様には、フェニル基が2、3又は4位において、F、NH(CH3)2、NO2、OH、Cl、Br、I、又はCF3の少なくとも1つで置換されている2−[N−(フェニル)]−4−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル)ピリミジンアミンが含まれる。
【0022】
上記実施態様の範囲において、フェニル基が3又は4位のいずれかにおいて、F、NH(CH3)2、NO2、OH、I、又はCF3によって一置換されているか、或いは4−メチル−3−ニトロ、3−ヨード−4−メチル、4−クロロ−3−メチル、3−ヒドロキシ−4−メチル、4−フルオロ−3−メチル、又は4−メチル−3−フルオロによって二置換されていることが好ましい。
【0023】
より一層好適な実施態様には、以下のものが含まれる。
【0024】
好ましくはフェニル基が4位において、F、NH(CH3)2、NO2、OH、I、又はCF3によって、より好ましくはフルオロ基又はNH(CH3)2基によって一置換されている2−[N−(フェニル)]−4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジンアミン。
【0025】
好ましくはフェニル基が3又は4位において、F、NH(CH3)2、NO2、OH、I、又はCF3によって、より好ましくは4−フルオロ基又は3−ニトロ基によって一置換されている2−[N−(フェニル)]−4−(2,4−ジメチル−5−ハロゲノ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジンアミン(ハロゲノ基はクロロ又はブロモであることが好ましい)。
【0026】
好ましくはフェニル基が4位において、F、NH(CH3)2、NO2、OH、I、又はCF3によって、より好ましくはフルオロ基によって一置換されている2−[N−(フェニル)]−4−(2,4−ジメチル−5−ジアルキルアミノアルキル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジンアミン(ジアルキルアミノアルキル基はジエチルアミノメチル又はジメチルアミノメチルであることが好ましい)。
【0027】
好ましくはフェニル基が4位において、F、NH(CH3)2、NO2、OH、I、又はCF3によって、より好ましくはフルオロ基に一置換されている2−[N−(フェニル)]−4−(2,4−ジメチル−5−(複素環)−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジンアミン(複素環基が、5−モルホリン−4−イルメチル基又は4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル基であることが好ましい)。
【0028】
本発明の化合物は以下から選択されることが、最も好ましい。
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ヨード−フェニル)−アミン
(3,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(4−クロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(3,5−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
4−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール
3−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール
(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(2,4−ジクロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
(3−クロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
N−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−N’,N’−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン
(3−クロロ−4−ヨード−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミン
3,5−ジメチル−4−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド
[4−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
(4−フルオロ−フェニル)−[4−(1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
N−[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−N’,N’−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン
[4−(5−アミノ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(5−クロロ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジエチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジメチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−[2,4−ジメチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
上記化合物の構造は図1に示した。
【0029】
観察された特に好適な化合物は、CDK2/サイクリンEのIC50が5μM(±0.05)未満であってCDK阻害剤となるものであり、以下の化合物が含まれる。
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ヨード−フェニル)−アミン
(3,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(4−クロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(3,5−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
4−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール
3−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
(3−クロロ−4−ヨード−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミン
3,5−ジメチル−4−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド
(4−フルオロ−フェニル)−[4−(1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
N−[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−N’,N’−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(5−クロロ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジエチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジメチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン、及び
{4−[2,4−ジメチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−ピリミジン−2−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
【0030】
上記化合物の中でより好ましいのは、CDK2/サイクリンEのIC50が1μM(±0.05)未満であってCDK阻害剤となるものであり、以下の化合物が含まれる。
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ヨード−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
3,5−ジメチル−4−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド
[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
N−[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−N’,N’−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(5−クロロ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジエチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジメチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン、及び
[4−(2,4−ジメチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
【0031】
上記化合物の中でより一層好ましいのは、CDK2/サイクリンEのIC50が0.5μM(±0.05)未満であってCDK阻害剤となるものであり、以下の化合物が含まれる。
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ヨード−フェニル)−アミン
3,5−ジメチル−4−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド
[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン、及び
[4−(5−ジメチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
【0032】
以下の化合物は、各種セルベースアッセイ(cell-based assay)の結果、特に有効な抗増殖剤であることが認められたものである。
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
(3−クロロ−4−ヨード−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
3,5−ジメチル−4−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド
(4−フルオロ−フェニル)−[4−(1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
N−[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−N’,N’−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジエチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジメチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン、及び
[4−[2,4−ジメチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
【0033】
式Iで表される化合物は、抗増殖活性を有することが判明しており、従って、癌、白血病、またそれ以外にも乾癬や再狭窄などの非制御性の細胞増殖を伴う疾患の治療に有用であると確信される。本発明の範囲に含まれる抗増殖効果は、本明細書に定義するように、例えばA549、HT29、Saos−2、HeLa、又はMCF−7のいずれかの細胞株を用いたインビトロでのホールセルアッセイ(whole cell assay)でみられる細胞増殖抑制能により、或いは適切なアッセイでみられるCDK酵素(CDK2又はCDK4等)の抑制により、明らかにされる。かかるアッセイに関しては、その実施方法も含めて実施例17に、より詳細に記載している。上記細胞株アッセイ及び酵素アッセイを実施することにより、化合物が本発明の趣旨に照らして抗増殖性であるか否かを測定できる。
【0034】
理論に拘束されることを望まず、本発明の化合物は、プロテインキナーゼC(PKC;protein kinase C)非依存的にその抗増殖効果を発揮するものと確信する。細胞周期制御に関与していることが判明しているサイクリン依存性キナーゼ酵素(CDK;cyclin-dependent kinase)が、多数の本発明化合物により阻害される。これらCDKには、CDK2及びCDK4や、とりわけCDK2とサイクリンE、CDK4とサイクリンD1との相互作用が含まれる。さらに、これら本発明化合物は、増殖性疾患に関与するCDK酵素に対して選択性を示すという利点があると信じられる。「選択性」なる用語は、ある化合物が、他の酵素(PKCなど)に対して何らかの阻害効果を有していても、増殖性疾患に関与する酵素に対して優先的に効果を示すことを意味する。
【0035】
本発明の化合物は、細胞周期のあらゆる過程又は段階、例えば、核膜形成、細胞周期における休止期(G0)からの脱却、G1期の進行、染色体の非凝縮、核膜破壊、START、DNA複製の開始、DNA複製の進行、DNA複製の停止、中心体の複製、G2期の進行、有糸分裂又は減数分裂における機能の活性化、染色体の凝縮、中心体の分離、微小管の核生成、紡錘体の形成及び機能、微小管モータータンパク質との相互作用、染色分体の分離及び分断、有糸分裂機能の不活化、収縮性環の形成、及び細胞質分裂機能などの過程又は段階において阻害する。特に本発明の化合物は、クロマチン結合、複製複合体の形成、複製ライセンシング、リン酸化又は他の二次修飾活性、タンパク質分解、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管の組織化センター(microtubule organizing center)における核生成活性、及び細胞周期シグナル伝達経路における構成因子への結合など、いくつかの遺伝子機能に影響を及ぼす。
【0036】
従って本発明のさらなる実施態様は、増殖性疾患の治療に、式Iで表される化合物を1若しくは2以上使用することに関する。かかる増殖性疾患は癌又は白血病であることが好ましい。ここにおいて増殖性疾患なる用語は、細胞周期の制御が必要とされる疾患を全て含むべく広義に使用され、再狭窄及び心筋症等の心臓血管疾患、糸球体腎炎及び関節リューマチ等の自己免疫疾患、乾癬等の皮膚病、抗炎症性疾患、抗真菌性疾患、マラリア等の抗寄生虫性疾患、気腫、並びに脱毛症が列挙される。これらの疾患において本発明化合物は、所望細胞内で必要に応じてアポトーシスを誘導し、或いは静止状態を維持する。
【0037】
本発明における特に好適な実施態様は、CDK依存性又は感受性疾患の治療に式Iで表される化合物を1若しくは2以上使用することに関する。CDK依存性疾患では、1若しくは2以上のCDK酵素の活性が正常レベルを上回る。かかる疾患としては、CDK2及び/又はCDK4活性の異常レベルを伴うものであることが好ましい。CDK感受性疾患は、CDKレベルの異常が一次的原因ではなく、一次代謝異常の川下でCDKレベル異常が生じる疾患である。このような筋書きにたてば、CDK2及び/又はCDK4は、感受性代謝経路の一部であるということができ、よって上記疾患の治療にCDK阻害剤が活性を示す可能性がある。疾患は、癌又は白血病であることが好ましい。
【0038】
第二の特徴として本発明は、式II
【0039】
【化2】
[式中、X1及びX2の一方がNHを、他方がCR9を示し;
Zは、NH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2又はCH=CHを示し;
R1、R2、R3及びR9はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、NH2、NH−R’、N−(R’)(R’’)、NH−アリール、N−(アリール)2、COOH、COO−R’、COO−アリール、CONH2、CONH−R’、CON−(R’)(R’’)、CONH−アリール、CON−(アリール)2、SO3H、SO2NH2、CF3、CO−R’又はCO−アリールを示し(アルキル、アリール、アラルキル及び複素環の各基はさらに、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−メチル(O-methyl)、NH2、COOH、CONH2及びCF3から選択される1若しくは2以上の基で置換されていてもよい);
R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換の低級アルキル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、置換又は非置換のアルコキシ、NH2、NH−R’、N−(R’)(R’’)、COOH、COO−R’、CONH2、CONH−R’、CON−(R’)(R’’)、SO3H、SO2NH2、CF3を示し;
R’及びR’’はそれぞれ独立して、同じ若しくは異なるアルキル基を示し;
但し、R1及びR2が水素原子、X1がNH、X2がCH、R3が水素原子であるといき、フェニル基が、
3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)又は
3,4,5−トリメトキシ
であり、これら以外のR4〜R8基が水素原子である場合を除く。]で表される化合物及びその薬学上許容される塩を、増殖性疾患治療用薬剤の製造に使用することに関する。
【0040】
「増殖性疾患」なる用語に関しては前述されており、本発明の第二の特徴においても同義に用いられる。
【0041】
本発明のさらなる特徴は、式IIで表される化合物を、抗ウイルス感染症の治療用薬剤の製造に使用することに関する。かかるウイルス感染症には、VZV、I型及びII型HSV、並びにHIVが含まれる。上記化合物が、HIV及びHIV関連疾患の治療に用いられることが好ましい。
【0042】
上記本発明のさらなる特徴に関する好適実施態様は、第一の特徴に関して上述した好適実施態様と同じである。
【0043】
特に好ましい実施態様は、1若しくは2以上の本発明化合物を、他の抗癌剤の1若しくは2以上と併用投与するものである。その場合、本発明化合物を他の抗癌剤1若しくは2以上と連続して、同時に、又は順次に投与してよい。
【0044】
ここに用いる「薬剤の製造」なる表現には、さらに抗増殖剤を得るためのスクリーニングプログラムにおいて、又はかかる薬剤製造のあらゆる段階において式Iで表される化合物を使用することに加え、該化合物を薬剤として直接使用することが含まれる。
【0045】
本発明の化合物(第一及び第二の特徴)は、塩若しくはエステル、特に薬学上許容される塩若しくはエステルとして存在することができる。
【0046】
本発明の化合物(第一及び第二の特徴)における薬学上許容される塩には、その適切な酸付加塩又は塩基性塩が含まれる。適切な薬理学的な塩に関する記載が、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977) にある。塩は、例えば鉱酸(例;硫酸、リン酸、又はハロゲン化水素酸)等の強無機酸、非置換若しくは置換(例えばハロゲンによって)の炭素原子数1〜4のアルカンカルボン酸(例;酢酸)等の強有機カルボン酸、飽和若しくは不飽和のジカルボン酸(例;シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テトラフタル酸)、ヒドロキシカルボン酸(例;アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸)、アミノ酸(例;アスパラギン酸又はグルタミン酸)、安息香酸、或いは非置換若しくは置換(例えばハロゲンによって)の(C1−C4)アルキル−又はアリール−スルホン酸(例;メタン−、又はp−トルエンスルホン酸)等の有機スルホン酸を用いて形成される。
【0047】
エステルは、エステル化する官能基に基づいて有機酸若しくはアルコール/水酸化物を使用して形成する。有機酸には、非置換若しくは置換(例えばハロゲンによって)の炭素原子数1〜12のアルカンカルボン酸(例;酢酸)等のカルボン酸、飽和若しくは不飽和のジカルボン酸(例;シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テトラフタル酸)、ヒドロキシカルボン酸(例;アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸)、アミノ酸(例;アスパラギン酸又はグルタミン酸)、安息香酸、或いは非置換若しくは置換(例えばハロゲンによって)の(C1−C4)アルキル−又はアリール−スルホン酸(例;メタン−、又はp−トルエンスルホン酸)等の有機スルホン酸が含まれる。好適な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の無機水酸化物が含まれる。アルコールには、非置換若しくは置換(例えばハロゲンによって)の炭素原子数1−12のアルカンアルコールが含まれる。
【0048】
上述した本発明の特徴の全てにおいて、本発明には、式Iで表される化合物の全ての光学異性体及び互変体が適宜に含まれる。当業者であれば、光学特性(1若しくは2以上の不斉炭素原子)又は互変性の特徴を有する化合物を認識することが可能である。対応する光学異性体及び/又は互変異性体は、当技術分野で公知の手法により単離・調製される。
【0049】
さらに本発明は、種々の結晶型、多形相、(無)水和物としての本発明化合物(第一及び第二の特徴)又は本発明で使用する化合物に関する。化学的化合物は、かかる化合物の合成に用いられる溶液から、精製及び/又は単離する方法に若干の変更を加えることにより、上記いずれの形態としてでも単離することができることは、医薬業界では確立している。
【0050】
本発明はさらに、本発明化合物(第一及び第二の特徴)又は本発明で使用する化合物のプロドラッグとしての形態に関する。通常かかるプロドラッグにおいては、式Iで表される化合物の1若しくは2以上の適当な基が、ヒト又は哺乳類被検対象に投与したときに修飾が逆行するような形態で修飾されている。第2剤を上記プロドラッグと共投与してインビボで逆行を生じさせることも可能だが、このような逆行は通常、上記被検対象が元々有している酵素によって生じる。かかる修飾の例にはエステル(例えば上述のエステルのいずれか)が含まれ、その場合エステラーゼ等により逆行される。このような系は他にも当業者にはよく知られている。
【0051】
本発明はまた、本発明化合物(第一及び第二の特徴)を有する医薬組成物も包含する。これに関し、また特にヒトの治療において本発明の化合物(その薬学上許容される塩、エステル、及び薬学上許容される溶媒和物)は単独投与することが可能であっても、通常は意図する投与経路及び標準的な薬務に照らして選択される医薬担体、賦形剤又は希釈剤との混合物として投与される。
【0052】
従って本発明はさらに、1若しくは2以上の式I又はIIで表される化合物又はその薬学上許容される塩若しくはエステル、及び薬学上許容される賦形剤、希釈剤若しくは担体を少なくとも1つ含む医薬組成物に関する。
【0053】
一例として本発明の医薬組成物において本発明化合物は、適切な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、及び/又は可溶化剤と混合されていてもよい。本明細書に記載する多種多様な形態の医薬組成物に用いる上記適切な賦形剤の例が、「医薬賦形剤ハンドブック 第二版("Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition"」(1994, A Wade and PJ Weller編)に記載されている。
【0054】
本発明の医薬組成物は、経口、経膣、経直腸、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、クモ膜下内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔内、又は舌下の各経路から投与できる。
【0055】
経口投与用としては、圧縮錠剤、ピル、錠剤、ゲル剤(gellule)、ドロップ剤、及びカプセル剤が特に使用される。これらの組成物に活性成分が一投与量あたり、1〜250mg含有されていることが好ましく、10〜100mg含有されていることがより好ましい。
【0056】
他の投与剤型としては溶液又は乳剤があり、これらは静脈内、動脈内、クモ膜下内、皮下、皮内、腹腔内、又は筋肉内に注入され、無菌溶液又は無菌化が可能な溶液から調製される。本発明の医薬組成物はまた、座剤、ペッサリー、懸濁剤、乳剤、ローション、軟膏、クリーム、ジェル、スプレー、溶液、又は粉剤の剤型であってもよい。
【0057】
経皮投与の別の方法としては、スキンパッチを用いる方法がある。例えば、ポリエチレングリコール水性乳剤又は液体パラフィンからなるクリームに活性成分を含有させることができる。また、白ワックス又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏に活性成分を1〜10重量%の濃度範囲で、必要に応じて安定剤や保存料と共に含有させることもできる。
【0058】
注入用剤型には、一投与量あたり活性成分を10〜1000mg含有させることができ、10〜250mg含有させることが好ましい。
【0059】
組成物は単位投与量形態、すなわち一単位投与量を含有する、又は一単位投与量を複数若しくはサブユニットに分けて含有する別々のポーションの形態に処方する。
【0060】
一般的な当業者であれば過度の実験を行うことなく、本発明組成物のいずれか1つについて被検者に投与する適切投与量を容易に決定できる。通常医師は、個々の患者にとって最適な実際投与量を決めるが、それは個々の患者の年齢、体重、及び反応性によって異なる。ここに開示する投与量は、平均的なケースを挙げたものである。個々の症例に応じて当然、平均より高量投与若しくは低量投与が奏功する場合もあり、それもまた本発明の範囲に該当する。
【0061】
実施態様例として悪性疾患の治療に、1日の投与量10〜150mgを1回又は複数回に分けて患者に投与する。
【0062】
本発明の医薬組成物はさらに、例えば市販されている既存抗癌剤など、1若しくは2以上の抗癌剤をさらに含んでいてもよい。
【0063】
一般的に抗癌剤は併用した場合に効果が増す。特に、主要な毒性、作用機構及び耐性機構の重複を回避するために併用療法が望ましい。さらに、殆どの薬剤においては、その最大寛容投与量を最小の投与間隔で投与することが望ましい。化学療法薬剤を併用することで得られる主な利点は、生化学的相互作用により追加的効果又は可能性のある相乗効果が促進されるかもしれないこと、また単一薬剤を用いる最初の化学療法に反応する初期腫瘍細胞における耐性の出現を減弱させられるかもしれないことである。薬剤の組合せを選択する際に、生化学的相互作用を利用する例としては、ロイコボリンの投与により、5−フルオロウラシルの活性な細胞内代謝産物がその標的のチミジル酸合成酵素に結合することが亢進され、その結果、細胞毒性効果が増進されることが挙げられる。
【0064】
現在、癌及び白血病治療には非常に多くの薬剤併用が行われている。医療現場でのより広範な概要が、「癌療法(Oncologic Therapies)」(E.E. Vokes and H. M. Golomb, Springer)に記載されている。
【0065】
特定の癌の初期治療における、又はその癌に由来する細胞株において有効性が認知されているか有効性があると考えられている薬剤と共に試験化合物の増殖抑制活性を調べることにより、有効な組合せが示唆される。薬剤の投与順、すなわち一方の薬剤のデリバリーの前、同時、若しくは後、を決定する際にも上記の手法が採用できる。かかる処方計画は、本発明で同定される全ての周期活性剤の特徴となる。
【0066】
本発明化合物(I)は、例えばTraube合成法(A. R. Katritzky, I. Taher, Can. J. Chem. 1986, 64, 2087 及び同著に記載の引用文献)、すなわちScheme 1に示すように、1,3−ジカルボニル化合物1又はアクリル酸2又は3と、アミジン4との縮合により合成できる。
【0067】
【化3】
【0068】
また、ジカルボニル化合物1は、当技術分野で公知の種々の方法により調製できる(J. March, In: Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism, and Structure, 4th Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1992, p. 1283)。本発明の目的に照らして特に好適なアクリル酸2及び3は、複素環メチルケトン5と、tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン6との縮合により得られる(Scheme 2)。
【0069】
【化4】
【0070】
Scheme 1におけるジアミノ化合物4は、一般式IにおけるZの定義によってアミジン4aとなり、又はグアニジン4bとなる。アミジン(HN=CRNH2)は、容易に入手可能なアミン前駆体から、例えばケテンイミンとの縮合により、又は適当なニトリルやイミド酸にアンモニアを付加することにより得られる。グアニジン4bは、当技術分野で公知の多数の方法により合成できる。本発明の目的に鑑みて最も有用な経路は、シアナミド8をアニリン9でアミノ化することである(Scheme 3)。
【0071】
【化5】
【0072】
Scheme 2における5がピロールのとき、2通りの系が採用できる(Scheme 4参照)。すなわち、ピリミジン前駆体2及び3の生成に用いるアセチル基が、ピロール3位(5:X1=CR9、X2=NH;構造5b)又はピロール2位(X1=NH、X2=CR9;構造5c)のいずれかにある2通りの系を用いることができる。
【0073】
【化6】
【0074】
いずれの場合もピロール環は、当技術分野で公知の手法を用いて合成できる。特に適切な方法は、Knorr合成法(例として、J. A. Joule, G. F. Smith, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., Van Nostrand Reinhold (UK) Co. Ltd., 1978, pp. 213-215を参照)による修飾である。ピロール−3−イル系では、活性化した(つまりR1=COOEt、CN等)カルボニル化合物10をまずニトロ化する。得られたオキシム11を、例えば酢酸亜鉛又は水性ジチオン酸塩の共存下でジカルボニル化合物12と縮合することにより、反応性α−アミノカルボニル中間体13が形成される。得られた3−アセチルピロール5bにおけるR1置換基(例;COOEt、CN)は、直接、又は中間体2若しくは3、又はピロールピリミジン生成物(式I)において、さらに変換することができる。例えば、脱カルボキシル化(R1=COOEt)により、R1=Hである生成物が得られ、酸化(R1=CN)により、R1=CONH2である生成物が得られる。
【0075】
さらにR1=Hである生成物は、特に求電子置換によって種々の誘導体に転換できる。従ってR1が、例えばハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、アルキルアミノ等の基である誘導体は容易に得ることができる。ピロール−2−イル系の場合も類似の状況が生じるが、この系の場合は、カルボニル成分15に活性基が存在することが必要である(例;R9=COOEt、CN等)。これをオキシム16(ジカルボニル化合物14から誘導された)と縮合させることにより、中間体17が形成される。生成物5c又は誘導体におけるR9置換基は、上述したピロール−3−イル系におけるR1基と同様に変換することができる。
【0076】
或いは、一般式Iの化合物は、適切なピリミジン前駆体から直接、例えば2,4−二置換(ハロゲン、アミン等)のピリミジンから連続置換反応により得ることもできる。
【0077】
実施例を挙げながら、また以下の図を参照しながら本発明を説明する。
【0078】
略号
LC−MS(液体クロマトグラフィーマススペクトル分析)、
NMR(核磁気共鳴分光法)、
r.t.(室温)、
PE(石油エーテル)(40〜60℃沸騰留分)、
DMSO(ジメチルスルホキシド)
【0079】
一般
NMRスペクトルは、Bruker DPX-300機器を用いて記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからppm(δ)で記録した。フラッシュカラムクロマトグラフィーには、EM Kieselgel 60(0.040〜0.063mm)を使用した。融点(M.p.)は、LEICA testo-720電気温度計で計測し、校正は行わなかった。化合物の番号は、必要に応じて括弧内に示した。
【実施例1】
【0080】
3−ジメチルアミノ−1−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−プロペノン
【0081】
【化7】
1,1−ビス−ジメチルアミノ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン5mLに、1−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−エタノン2g(15mmol)を加えた混合物を100℃で22時間加熱した。この反応混合物の沈殿を冷却下にてEtOAc/PE中でスラリーにした。この粗生成物を濾過し、EtOAc/PEで洗浄し、真空乾燥して、紫色固体の表記化合物2.6gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.25(s,6H,CH3),2.45(s,6H,CH3),5.46(d,1H,J=12.6Hz,CH),6.35(s,1H,ピロール−H),7.63(d,1H,J=12.6Hz,CH).
【実施例2】
【0082】
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(化合物1)
2−メトキシエタノール5mLに、3−ジメチルアミノ−1−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−プロペノン0.19g(1mmol)と、4−フルオロフェニルグアニジン硝酸塩0.44g(2mmol)を加えた混合物に、NaOH40mgを添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、100〜120℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発、乾燥し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:2 EtOAc:PE)により精製した。EtOAc/PEで再結晶し、茶色結晶の表記化合物174mg(62%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.21(s,3H,CH3),2.43(s,3H,CH3),6.33(s,1H,ピロール−H),6.73(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),7.00(m,2H,Ph−H),7・79(m,2H,Ph−H),8.28(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),9.16(s,1H,NH),10.59(s,1H,NH).
【0083】
上記と同様の方法で、下記化合物を調製した。
【0084】
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン(化合物2)
黄橙色の固体.M.p.197−199℃,LC−MS:m/z=310(M+1).C16H15N5O2 requires C,62.12;H,4.89;N,22.64;found C,62.61;H,4.99;N,22.20.1H−NMR(CDCl3)δ:2.71(d,6H,CH3),7.05(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),7.47(m,2H,Ph−H),7.78(m,1H,Ph−H),7.81(s,1H,Ar−H),8.07(m,1H,Ph−H),8.51(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),8.99(br.s,1H,NH),9.91(br.s,1H,NH).
【0085】
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ヨード−フェニル)−アミン(化合物3)
1H−NMR(CDCl3)δ:2.26(s,3H,CH3),2.48(s,3H,CH3),6.80(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),7.47(m,2H,Ph−H),7.57(m,2H,Ph−H),7.23(s,1H,ピロール−H),8.32(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H).
【0086】
(3,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(化合物4)
1H−NMR(CDCl3)δ:2.23(s,3H,CH3),2.46(s,3H,CH3),6.42(m,1H,ピロール−H),6.77(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),7.11(m,1H,Ph−H),7.41(m,1H,Ph−H),8.05(m,1H,Ph−H),8.29(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),9.21(s,1H,Ph−H),10.46(br.s,1H,NH).
【0087】
(4−クロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(化合物5)
M.p.219−223℃,MS:[M+H]+=299.4(C16H15ClN4 requires 298.8).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.19(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3),6.48(s,1H,ピロリル−H),6.82(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),7.31(d,2H,J=8.7Hz,Ph−H),7.84(d,2H,J=8.7Hz,Ph−H),8.34(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),9.45(s,1H,Ph−H),10.72(br.s,1H,NH).
【0088】
(3,5−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(化合物6)
M.p.153.3−156.8℃,MS:[M+H]+=303.6(C16H14F2N4 requires 300.3).1H−NMR(CD3OD)δ:2.25(s,3H,CH3),2.47(s,3H,CH3),6.42〜6.48(m,2H,ピロリル−H及びPh−H),6.80(d,1H,J=5.5Hz,ピリミジニル−H),7.44〜7.48(m,2H,Ph−H),8.31(d,1H,J=5.5Hz,ピリミジニル−H).
【0089】
4−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール(化合物7)
M.p.189.5−193.4℃,MS:[M+H]+=281.9(C16H16N4O requires 280.3).1H−NMR(CD3OD)δ:2.23(s,3H,CH3),2.43(s,3H,CH3),6.44(s,1H,ピロリル−H),6.75〜6.78(m,3H,ピリミジニル−H及びPh−H),7.39(d,2H,J=8.8Hz,Ph−H),8.17(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H).
【0090】
3−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール(化合物8)
M.p.169.0−174.6℃,MS:[M+H]+=281.3(C16H16N4O requires 280.3).1H−NMR(CD3OD)δ:2.26(s,3H,CH3),2.47(s,3H,CH3),6.44〜6.48(m,2H,ピロリル−H,Ph−H),6.84(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),7.05〜7.10(m,2H,Ph−H),7.32(m,1H,Ph−H),8.25(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H).
【0091】
(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(化合物9)
M.p.219−220℃,MS:[M+H]+=302.6(C16H14F2N2 requires 300.3).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.10(s,3H,CH3),2.36(s,3H,CH3),6.43(s,1H,ピロリル−H),6.77(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),7.06(m,1H,Ph−H),7.27(m,1H,Ph−H),7.66(m,1H,Ph−H),8.25(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),8.71(s,1H,Ph−H),10.70(br.s,1H,NH).
【0092】
(2,4−ジクロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(化合物10)
M.p.158.5−159.7℃,MS:[M+H]+=335.4(C16H14Cl2N4 requires 333.2).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.18(s,3H,CH3),2.38(s,3H,CH3),6.51(s,1H,ピロリル−H),6.90(d,1H,J=5.5Hz,ピリミジニル−H),7.46(m,1H,Ph−H),7.71(m,1H,Ph−H),8.05(m,1H,Ph−H),8.36(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),8.49(s,1H,Ph−H),10.80(br.s,1H,NH).
【0093】
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(化合物11)
M.p.187.7−190.7℃,MS:[M+H]+=368.6(C17H14ClF3N4 requires 366.8).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.19(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3),6.50(s,1H,ピロリル−H),6.89(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),7.61(m,1H,Ph−H),8.08(m,1H,Ph−H),8.39〜8.42(m,2H,Ph−H及びピリミジニル−H),9.79(s,1H),10.80(br.s,1H,NH).
【0094】
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(化合物12)
M.p.165.6−167.9℃,MS:[M+H]+=332.9(C17H15F3N4 requires 332.3).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.26(s,3H,CH3),2.49(s,3H,CH3),6.56(s,1H,ピロリル−H),6.94(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),7.67(d,2H,J=8.5Hz,Ph−H),8.09(d,2H,J=8.5Hz,Ph−H),8.45(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),9.82(s,1H,NH).
【0095】
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(化合物13)
M.p.152.7−154.3℃,MS:[M+H]+=332.6(C17H15F3N4 requires 332.3).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.26(s,3H,CH3),2.48(s,3H,CH3),6.56(s,1H,ピロリル−H),6.92(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),7.29(m,1H,Ph−H),7.55(m,1H,Ph−H),8.03(m,1H,Ph−H),8.42〜7.45(m,2H,ピリミジニル−H及びPh−H),9.73(s,1H,NH),10.83(br.s,1H,NH).
【0096】
(3−クロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(化合物14)
M.p.140.4−144.2℃,MS:[M+H]+=299.5(C16H15ClN4 requires 298.8).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.21(s,3H,CH3),2.44(s,3H,CH3),6.51(s,1H,ピロリル−H),6.85(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),6.94(d,1H,J=7.6Hz,Ph−H),7.28(t,1H,J=8.1Hz,Ph−H),7.61(d,1H,J=8.2Hz,Ph−H),8.19(s,1H,Ph−H),8.37(d,1H,J=5.3Hz,ピリミジニル−H),9.55(s,1H,NH),10.78(br.s,1H,NH).
【0097】
N−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−N’,N’−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン(化合物15)
M.p.179.9−182.1℃,MS:[M+H]+=307.3(C18H21N5 requires 307.4).1H−NMR(CDCl3)δ:2.25(s,3H,CH3),2.46(s,3H,CH3),2.91(s,6H,CH3),6.46(s,1H,ピロリル−H),6.70(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),6.78(dd,2H,J=6.8,2.2Hz,Ph−H),6.79(br.s,1H,NH),7.45(dd,2H,J=6.8,2.2Hz,Ph−H),7.80(br.s,1H,NH),8.28(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H).
【0098】
(3−クロロ−4−ヨード−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(化合物16)
M.p.185.0−187.4℃,MS:[M+H]+=423.9(C16H14ClIN4 requires 424.7).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.18(s,3H,CH3),2.41(s,3H,CH3),6.48(s,1H,ピロリル−H),6.84(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),7.40(dd,1H,J=8.8,2.4Hz,Ph−H),7.75(d,1H,J=8.8Hz,Ph−H),8.34(m,1H,Ph−H),8.36(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),9.61(s,1H,NH),10.75(s,1H,NH).
【0099】
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミン(化合物17)
M.p.200−202℃,MS:[M+H]+=407.4(C16H14FIN4 requires 408.2).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.18(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),6.48(s,1H,ピロリル−H),6.84(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),7.35(m,1H,Ph−H),7.64(t,1H,J=8.0Hz,Ph−H),8.02(dd,1H,J=12.0,2.2Hz,Ph−H),8.36(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),9.65(s,1H,NH),10.75(s,1H,NH).
【実施例3】
【0100】
4−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
【0101】
【化8】
シアノ酢酸エチル10mL(94mmol)をAcOH20mLに溶解し、この溶液を−10℃まで冷却した(MeOH氷浴)。NaNO26.5g(94mmol)を水10mLに溶解した溶液を、内部温度が0℃未満に保たれるようにして上記に40分間滴下添加した。添加終了後、この反応混合物を冷却下で1時間攪拌した。次にこの反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。この混合物を酢酸50mL及び水50mLで希釈した。ペンタン−2,4−ジオン10.6mL(103mmol)を上記混合物に添加し、75℃まで加熱した。この反応混合物に亜鉛パウダー6.9g(105mmol)を、内部温度が90℃未満に保たれる速度で30分間に亘り少量ずつ加えた。上記反応混合物をさらに30分加熱した後に、水1mLに注ぎ込んだ。この反応混合物からオフホワイトの固体として、3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル3.67gを濾取した。この濾過物をEtOAc(3×500mL)により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄(brine)し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発させて茶色の油状物を得、クロマトグラフィー(100gSiO2、ヘプタン/EtOAc4:1)で精製し、上記生成物の淡黄色固体4.41g(総収率72%)を得た。
【0102】
3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル1.2g(10mmol)を無水1,2−ジクロロエタン15mLに溶解し、AlCl32.93g(22mmol)を一定量ずつ加えた。この反応槽の窒素パージを行い、氷浴に浸して冷却した。AcCl0.71mL(10mmol)を滴下添加した後、上記混合物を冷却下で1時間、さらに室温で3時間攪拌した。2M塩酸水溶液を慎重に添加することにより、上記反応混合物をクエンチした。この混合物を、NaHCO3を添加してpH6程度に調整した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)により抽出した。有機層を合わせ水、次いでbrineで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過した。溶媒を蒸発させて、淡褐色固体の4−アセチル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル1.42g(88%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.44(s,3H,CH3),2.45(s,3H,CH3),2.54(s,3H,CH3),8.75(br.s,1H,NH).
【0103】
4−アセチル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(1.38g(8.51mmol)を、1,1−ビス−ジメチルアミノ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン1.3mLに懸濁し、75℃で42時間加熱した。この反応混合物の溶媒を蒸発させて乾燥し、残留物をSiO2クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製し、淡褐色固体の表記化合物1.2g(65%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.21(s,3H,CH3),2.31(s,3H,CH3),3.32(s,6H,CH3),5.22(d,1H,J=12.4Hz,CH),7.47(d,1H,J=12.4Hz,CH),11.96(br.s,1H,NH).
【実施例4】
【0104】
3,5−ジメチル−4−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物31)
【0105】
4−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル0.22g(1.0mmol)と、3−ニトロフェニルグアニジン硝酸塩0.36g(1.5mmol)の2−メトキシエタノール5mL混合溶液に、K2CO3138mg(1.0mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下にて120℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン1:2)で精製し、淡黄色固体の表記化合物を得た。
M.p.258−259℃,MS:[M+H]+=336.1(C17H14N6O2 requires 334.3).1H−NMR(CD3OD)δ:2.39(s,3H,CH3),2.49(s,3H,CH3),6.94(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),7.50(t,1H,J=8.3Hz,Ph−H),7.81(m,1H,Ph−H),7.94(m,1H,Ph−H),8.45(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),8.94(t,1H,J=2.2Hz,Ph−H).
【0106】
上記と同様の方法により、以下の化合物を調製した。
【0107】
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物32)
MS:[M+H]+=307.7(C17H14FN5 requires 307.3).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.30(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),6.84(d,1H,J=5.0Hz,ピリミジニル−H),7.00(m,2H,Ph−H),7.73(m,2H,Ph−H),8.40(d,1H,J=5.5Hz,ピリミジニル−H),9.46(s,1H,NH),12.19(br.s,1H,NH).
【0108】
4−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物33)
M.p.272−276℃,MS:[M+H]+=305.8(C17H15N5O requires 305.3).1H−NMR(CD3OD)δ:2.33(s,3H,CH3),2.41(s,3H,CH3),6.74〜6.56(m,3H,ピリミジニル−H/Ph−H),7.36(d,2H,J=8.5Hz,Ph−H),8.25(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H).
【0109】
3,5−ジメチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物34)
M.p.195.6−198.9℃,MS:[M+H]+=357.7(C18H14F3N5 requires 357.3).1H−NMR(CDCl3)δ:2.33(s,3H,CH3),2.44(s,3H,CH3),6.75(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),7.20(br.s,1H,NH),7.50(d,2H,J=8.8Hz,Ph−H),7.71(d,2H,J=8.8Hz,Ph−H),8.39(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル),8.40(br.s,1H,NH).
【0110】
4−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物35)
M.p.178.3−181.2℃,MS:[M+H]+=416.6(C18H14IN5 requires 415.2).1H−NMR(CDCl3)δ:2.39(s,3H,CH3),2.49(s,3H,CH3),6.76(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),7.10(br,s,1H,NH),7.44(d,2H,J=8.8Hz,Ph−H),7.61(d,2H,J=8.8Hz,Ph−H),8.42(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),8.45(br.s,1H,NH).
【0111】
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物36)
M.p.247−250℃,MS:[M+H]+=305.8(C17H15N5O requires 305.3).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.31(s,3H,CH3),2.41(s,3H,CH3),6.33(m,1H,Ph−H),6.82(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),7.01(t,1H,J=8.1Hz,Ph−H),7.11(m,1H,Ph−H),7.33(t,1H,J=2.1Hz,Ph−H),8.40(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),9.18(s,1H),9.30(s,1H),12.20(br.s,1H,NH).
【0112】
3,5−ジメチル−4−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物37)
M.p.233−237℃,MS:[M+H]+=350.0(C18H16N6O2 requires 348.6).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.31(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3),2.44(s,3H,CH3),6.92(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),7.39(d,1H,J=8.5Hz,Ph−H),7.87(dd,1H,J=8.1,1.7Hz,Ph−H),8.48(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),8.63(d,1H,J=1.7Hz,Ph−H),9.87(s,1H,NH),12.21(br.s,1H,NH).
【0113】
4−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物38)
M.p.189.5−191.7℃,MS:[M+H]+=431.5(C18H16IN5 requires 429.6).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.29(s,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3),2.43(s,3H,CH3),6.85(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),7.20(d,1H,J=8.1Hz,Ph−H),7.57(m,1H,Ph−H),8.41〜8.43(m,2H,Ph−H,ピリミジニル−H),9.48(s,1H,NH),12.20(br.s,1H,NH).
【0114】
4−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物39)
M.p.194.2−197.9℃,MS:[M+H]+=338.0(C18H16ClN5 requires 337.8).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.27(s,3H,CH3),2.31(s,3H,CH3),2.41(s,3H,CH3),6.86(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),7.28(d,1H,J=8.5Hz,Ph−H),7.61(dd,1H,J=8.8,2.4Hz,Ph−H),7.73(d,1H,J=2.7Hz,Ph−H),8.43(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),9.51(s,1H,NH),12.21(br.s,1H,NH).
【0115】
4−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物40)
M.p.221−225℃,MS:[M+H]+=320.9(C18H17N5O requires 319.4).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.03(s,3H,CH3),2.29(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),6.78(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),6.89(d,1H,J=8.1Hz,Ph−H),7.02(dd,1H,J=8.3,1.7Hz,Ph−H),7.29(d,1H,J=0.7Hz,Ph−H),8.37(d,1H,J=4.9Hz,ピリミジニル−H),9.08(s,1H),9.20(s,1H),12.17(br.s,1H,NH).
【0116】
4−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物41)
M.p.161.3−164.1℃,MS:[M+H]+=321.6(C18H16FN5 requires 321.4).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.19(s,3H,CH3),2.30(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3),6.82(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),7.03(t,1H,J=9.3Hz,Ph−H),7.53(m,1H,Ph−H),7.61(dd,1H,J=7.1,2.4Hz,Ph−H),8.39(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),9.36(s,1H,NH),12.20(br.s,1H,NH).
【0117】
4−[2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物42)
M.p.177.7−179.9℃,MS:[M+H]+=322.5(C18H16FN5 requires 321.3).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.15(s,3H,CH3),2.30(s,3H,CH3),2.43(s,3H,CH3),6.86(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),7.13(t,1H,J=9.0Hz,Ph−H),7.36(dd,1H,J=8.1,1.7Hz,Ph−H),7.75(dd,1H,J=12.9,1.5Hz,Ph−H),8.43(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),9.56(s,1H,NH),12.21(br.s,1H,NH).
【0118】
4−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(化合物43)
M.p.190.6−193.7℃,MS:[M+H]+=334.7(C19H20N6 requires 332.4).1H−NMR(CDCl3)δ:2.36(s,3H,CH3),2.46(s,3H,CH3),2.94(br.s,6H,CH3),6.66(d,1H,J=5.6Hz,ピリミジニル−H),6.79〜6.80(m,2H,Ph−H),7.05(br.s,1H,NH),7.40〜7.43(m,2H,Ph−H),8.34(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),8.52(br.s,1H,NH).
【実施例5】
【0119】
4−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド
【0120】
【化9】
1−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−エタノン1.1g(10mmol)を、2MアンモニアMeOH溶液に部分溶解し、H2O227%w/w水溶液10mLを溶液内部温度が30℃以下に保たれる速度で40分間滴下添加した。この混合物を室温で18時間攪拌した。得られた懸濁白色固体を濾過し、EtOAcで再結晶して、4−アセチル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド1.06gを得た。得られた4−アセチル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド720mg(4mmol)を窒素置換したフラスコ中の1,1−ビス−ジメチルアミノ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン2mL(9.6mmol)に懸濁し、75℃で48時間加熱した。この粗製混合物を冷却し、SiO2クロマトグラフィー(EtOAc/MeOH勾配溶離)により精製した。表記化合物449mgを淡黄色の固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.30(s,3H,CH3),2.46(s,3H,CH3),2.90(br.s,2H,NH),3.09(s,3H,CH3),3.13(s,3H,CH3),5.23(d,1H,J=12.4Hz,CH),7.38(d,1H,J=12.7Hz,CH),10.97(br.s,1H,NH).
【実施例6】
【0121】
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(化合物44)
4−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド100mg(0.43mmol)、4−フルオロフェニルグアニジン硝酸塩139mg(0.65mmol)、及びK2CO394mg(0.68mmol)を、2−メトキシエタノール5mLに部分溶解し、120℃で18時間加熱した。この混合物を、真空中にて濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(EtOAc/MeOH勾配溶離)により精製した。この生成物をiPr2O中で粉状にし、淡黄色固体として表記化合物31mgを得た。
M.p.93.5−96.8℃,MS:[M+H]+=326.9(C17H16FN5O requires 325.3).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(s,3H,CH3),2.39(s,3H,CH3),6.79(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),6.92(br.s,2H,NH),7.07(t,2H,J=8.5Hz, Ph−H),7.76〜7.78(m,2H,Ph−H),8.36(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),9.41(s、1H、NH),11.24(br.s,1H,NH).
【実施例7】
【0122】
3−ジメチルアミノ−1−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−プロペノン
【0123】
【化10】
ペンタン−2,4−ジオン10.3mL(0.1mol)をAcOHで希釈し、0℃に冷却した。NaNO26.9g(0.1mol)を水10mLに溶解し、内部温度が10度以下に保たれるようにして上記溶液に滴下添加した。この混合物を冷却下で1時間、続いて室温で3時間攪拌した。エチルアセトアセテート14mL(0.11mol)を、AcOH/水1:1溶液100mLに溶解し、亜鉛パウダー7.19g(0.11mol)を添加した。これに上記オキシム溶液を加えた混合物を100℃で30分加熱した後、水0.8Lに注ぎ込んだ。この水溶液をEtOAc(3×500mL)により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄(塩水)し、乾燥(MgSO4)、濾過後、真空下で蒸発させた。残留物をSiO2クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc勾配溶離)により精製し、5−アセチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル(4.32g)を得た。得られた化合物3.5g(16.7mmol)を、KOH(4.22g(75.3mmol)を水5mLに溶解した水溶液に加え、かかる混合物を130℃で18時間加熱した。次にこの混合物を冷却し、水(50mL)で希釈し、2Mの塩酸水溶液で酸化した。この混合物をEtOAc(3×50mL)により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄(brine)し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた。SiO2クロマトグラフィー(EtOAc)により残留物を精製し、1−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−エタノン1.05gを得た。得られた1−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−エタノン536mg(3.9mmol)を、窒素ガスで置換したフラスコ中のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール1.2mL(8.8mmol)に懸濁し、90℃で48時間加熱した。この混合物を放冷し、冷温EtOAc中で粉状にした。得られた沈殿を濾過し、EtOAcで洗浄して淡黄色の表記化合物444mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.41(s,3H,CH3),2.23(s,3H,CH3),2.23(br,s,6H,CH3),4.77(d,1H,J=12.4Hz,CH),4.95(s,1H,ピロリル−H),6.85(d,1H,J=12.4Hz,CH).
【実施例8】
【0124】
[4−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(化合物45)
3−ジメチルアミノ−1−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−プロペノン125mg(0.65mmol)、4−フルオロフェニルグアニジン硝酸塩211mg(0.98mmol)、及びK2CO3149mg(1.08mmol)を、2−メトキシエタノールに部分溶解し、120℃で18時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc勾配溶離5-g Isolute STTMカートリッジ)により精製した。この粗生成物をiPr2O中で粉状にし、淡黄色固体の表記化合物158mgを得た。
M.p.168.4−171.5℃,MS:[M+H]+=283.9(C16H15FN4 requires 282.3).1H−NMR(CDCl3)δ:2.30(s,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3),5.85(s,1H,ピロリル−H),6.83(d,1H,J=5.6Hz,ピリミジニル−H),6.87(br,s,1H,NH),7.05(t,2H,J=8.5Hz,Ph−H),7.51〜7.54(m,2H,Ph−H),8.26(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),9.08(br.s,1H,NH).
【実施例9】
【0125】
3−ジメチルアミノ−1−(1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−プロペノン
【0126】
【化11】
KOH818mg(14.6mmol)をDMSO15mLに部分溶解し、5分間攪拌した。1−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−エタノン1g(7.3mmol)を少量ずつ加え、得られた混合物を45分間攪拌した。ヨードメタン0.54mL(8.75mmol)を、内部温度が30℃以下に保たれるような速度で滴下添加した。この混合物をさらに45分間攪拌し、水50mLに注ぎ込み、Et2O(3×60mL)により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄(brine)し、乾燥(MgSO4)、濾過後、真空下で蒸発することにより、1−(1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−エタノン1.06gをピンク色の固体として得た。これを、窒素置換フラスコ中の1,1−ビス−ジメチルアミノ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン3.6mL(17.5mmol)に懸濁し、70℃で36時間加熱した。この混合物を真空下で蒸発させ、残留物をEtOAc中で粉状にした。赤味を帯びた固体として表記化合物973mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(s,3H,CH3),1.51(s,3H,CH3),2.20(br.s,6H,CH3),2.66(s,3H,CH3),4.57(d,1H,J=12.5Hz,CH),5.53(s,1H,ピロール−H),6.72(d,1H,J=12.7Hz,CH).
【実施例10】
【0127】
4−(フルオロ−フェニル)−[4−(1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(化合物46)
3−ジメチルアミノ−1−(1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−プロペノン150mg(0.73mmol)、4−フルオロフェニルグアニジン硝酸塩189mg(0.87mmol)、及びK2CO3144mg(1.04mmol)を、2−メトキシエタノール3mLに部分溶解し、110℃で36時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc勾配溶離)により精製した。iPr2O/ヘプタンによる再結晶化により、茶色を帯びた固体として表記化合物20mgを得た。
M.p.124.2−128.3℃,MS:[M+H]+=298.4(C17H17FN4 requires 296.3).1H−NMR(CDCl3)δ:2.21(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3),3.51(s,3H,CH3),6.40(s,1H,ピロリル−H),6.76(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),7.01(t,2H,J=8.8Hz,Ph−H),7.58〜7.61(m,2H,Ph−H),7.70(br.s,1H,NH),8.28(d,1H,J=5.6Hz,ピリミジニル−H).
【実施例11】
【0128】
3−ジメチルアミノ−1−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−プロペノン
【0129】
【化12】
HNO369%w/v水溶液0.28mL(4.37mmol)をAc2O5mLに室温で、内部温度が25℃以下に保たれるようにして滴下添加した。このニトロ化混合物を室温で15分間攪拌した後、−40℃に冷却した。1−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−エタノン500mg(3.64mmol)をAc2O6mLに溶解し、内部温度が−30℃以下に保たれるようにして上記溶液に滴下添加した。得られた混合物を−40℃で30分間、−10℃でさらに30分間攪拌した。この混合物を氷水50mLに注ぎ込み、Et2O(3×60mL)により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄(brine)し、乾燥(Na2SO4)、濾過後、真空下で溶媒を蒸発させて濃茶色の固体を得た。これをMeOHから再結晶し、1−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−エタノン158mgを得た。得られた化合物150mg(0.82mmol)を、窒素置換したフラスコ中の1,1−ビス−ジメチルアミノ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン0.42mL(2.02mmol)に懸濁し、70℃で18時間加熱した。この混合物をEtOAc中で粉状にし、茶色固体の表記化合物119mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.30(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),2.80(br.s,3H,CH3),3.07(br.s,3H,CH3),5.19(d,1H,J=12.7Hz,CH),7.45(d,1H,J=12.4Hz,CH),12.76(br,1H,NH).
【実施例12】
【0130】
[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(化合物47)
3−ジメチルアミノ−1−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−プロペノン110mg(0.46mmol)、4−フルオロフェニルグアニジン硝酸塩150mg(0.7mmol)、及びK2CO3193mg(1.4mmol)を、2−メトキシエタノールに部分溶解し、120℃で18時間加熱した。この混合物を、真空中で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc勾配溶離)により精製した。iPr2O中でこの粗生成物を粉状にし、表記化合物22mgを淡橙色の固体として得た。
M.p.166.3−170.1℃,MS:[M+H]+=329.3(C16H14FN5O2 requires 327.3).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.49(s,3H,CH3),2.59(s,3H,CH3),6.73(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),7.04(t,2H,J=8.8Hz,Ph−H),7.07(br.s,1H,NH),7.55〜7.58(m,2H,Ph−H),8.44(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),9.40(br.s,1H,NH).
【0131】
上記と類似の方法で下記化合物を調製した。
【0132】
N−[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−N’,N’−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン(化合物48)
M.p.265−268℃,MS:[M+H]+=353.0(C18H20N6O2 requires 352.4).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.39(s,3H,CH3),2.48(br.s,6H,CH3),2.82(s,3H,CH3),6.69(d,2H,J=9.0Hz,Ph−H),6.74(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),7.50(d,2H,J=9.0Hz,Ph−H),8.38(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),9.18(s,1H,NH),13.00(br.s,1H,NH).
【実施例13】
【0133】
[4−(5−アミノ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(化合物49)
[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン45mg(0.14mmol)をEtOH3mLに溶解し、10%Pd(C)触媒10mgを加え、次にヒドラジン水和物55%w/w水溶液48μL(0.84mmol)を加えた。この混合物を18時間還流下にて加熱した。冷却後、この混合物をCelite filter aidのパッドを用いて濾過し、濾過物を真空下で蒸発させた。残留物をSiO2クロマトグラフィー(EtOAc/2MアンモニアMeOH液 20:1)により精製し、黄色固体の表記化合物14mgを得た。
M.p.227−231℃,MS:[M+H]+=397.8(C16H16FN5 requires 297.3).1H−NMR(CDCl3)δ:1.98(s,3H,CH3),2.37(s,3H,CH3),4.86(br.s,2H,NH2),6.65(d,1H,J=4.9Hz,ピリミジニル−H),7.03(t,2H,J=8.3Hz,Ph−H),7.49(br.s,2H,NH),7.58〜7.61(m,2H,Ph−H),8.53(d,1H,J=4.9Hz,ピリミジニル−H).
【実施例14】
【0134】
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(化合物50)
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン80mg(0.28mmol)をTHF(4mL)に溶解し、−50℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド55mg(0.31mmol)をTHF2mLに溶解し、内部温度を−40℃以下に保ちながら上記に滴下添加した。この混合物を冷却下で1時間攪拌した後、真空下で蒸発させた。残留物を水10mLで処理し、EtOAc(3×10mL)により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄(brine)し、乾燥(MgSO4)、濾過後、真空下で蒸発させた。この粗生成物をSiO2クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc勾配溶離)により精製し、iPr2Oから再結晶し、橙色固体として表記化合物19mgを得た。
M.p.181.4−183.3℃,MS:[M+H]+=362.9(C16H14BrFN4 requires 361.2).1H−NMR(CDCl3)δ:2.10(s,3H,CH3),2.36(s,3H,CH3),6.56(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),6.97(t,2H,J=8.3Hz,Ph−H),7.00(br.s,1H,NH),7.79〜7.52(m,2H,Ph−H),8.85(br.s,1H,NH),8.26(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H).
【0135】
類似の方法で下記化合物を調製した。
【0136】
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン(化合物51)
M.p.198.1−203℃,MS:[M+H]+=389.3(C16H14BrN5O4 requires 361.2).1H−NMR(CDCl3)δ:2.49(s,3H,CH3),2.59(s,3H,CH3),6.73(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),7.04(t,2H,J=8.8Hz,Ph−H),7.57(m,2H,Ph−H),7.90(br.s,1H,NH),8.44(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),9.40(br.s,1H,NH).
【実施例15】
【0137】
[4−(5−クロロ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(化合物52)
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン80mg(0.28mmol)をTHF4mLに溶解し、−60℃に冷却した。N−クロロスクシンイミド41mg(0.31mmol)をTHF2mLに溶解し、内部温度が−50℃以下に保たれるように上記に滴下添加した。この混合物を冷却下で30分間攪拌した後、真空下で蒸発させた。残留物を水10mLで処理し、EtOAc(3×10mL)により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄(brine)し、乾燥(MgSO4)、濾過後、真空下で蒸発させた。この粗生成物をSiO2クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc勾配溶離)により精製し、iPr2Oから再結晶し、橙色固体として表記化合物37mgを得た。
M.p.200−203℃,MS:[M+H]+=317.7(C16H14ClF−4 requires 316.8).1H−NMR(CDCl3)δ:2.17(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3),6.77(d,1H,J=5.9Hz,ピリミジニル−H),7.02−7.06(m,3H,Ph−H,NH),7.54−7.56(m,2H,Ph−H),7.95(br.s,1H,NH),8.25(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H).
【実施例16】
【0138】
[4−(5−ジエチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(化合物53)
ジエチルアミン40μL(0.31mmol)をメタノール(0.5mL)で希釈し、ホルムアルデヒド37%w/w水溶液30μL(0.37mmol)を加えた。[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン87mg(0.31mmol)を少量ずつ添加し、混合物を加熱還流した。1.5時間後に、この混合物を水10mLで希釈した。得られた沈殿を濾過し、2M塩酸水溶液中で粉状にした。この混合物を濾過し、濾過物を2M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この濾過物をEtOAc(3×15mL)により抽出した。有機抽出物を合わせ洗浄(brine)し、乾燥(MgSO4)、濾過後、真空下で蒸発させた。この粗生成物をSiO2クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc勾配溶離)により精製し、iPr2Oから再結晶し、橙色固体として表記化合物36mgを得た。
M.p.71.9−74.2℃,MS:[M+H]+=367.7(C21H26FN5 requires 367.5).1H−NMR(CD3OD)δ:1.10(t,6H,J=7.1Hz,CH3),2.19(s,3H,CH3),2.41(s,3H,CH3),2.58(t,4H,J=7.8Hz,CH2),3.56(s,2H,CH2),6.78(d,1H,J=5.6Hz,ピリミジニル−H),7.00(t,2H,J=8.5Hz,Ph−H),7.61−7.63(m,2H,Ph−H),8.22(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H).
【0139】
類似の方法で下記化合物を調製した。
【0140】
[4−(5−ジメチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(化合物54)
M.p.88.4−91.6℃,MS:[M+H]+=340.6(C19H22FN5 requires 339.4).1H−NMR(CDCl3)δ:2.18(s,3H,CH3),2.56(s,6H,CH3),2.42(s,3H,CH3),3.38(s,2H,CH2),6.75(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),7.00(t,2H,J=8.6Hz,Ph−H),7.13(br.s,1H,NH),7.56−7.59(m,2H,Ph−H),8.31(d,1H,J=5.1Hz,ピリミジニル−H),8.55(br.s,1H,NH).
【0141】
[4−(2,4−ジメチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(化合物55)
M.p.94.7−97.6℃,MS:[M+H]+=382.1(C21H24FN5O requires 381.5).1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.12(s,3H,CH3),2.33−2.35(m,7H,CH3,CH2),3.55(m,4H,CH2),4.03(s,2H,CH2),6.73(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),7.08(t,2H,J=9.0Hz,Ph−H),7.74〜7.78(m,2H,Ph−H),8.28(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),9.27(s,1H,NH),10.76(s,1H,NH).
【0142】
[4−[2,4−ジメチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン(化合物56)
M.p.120.4−123.1℃,MS:[M+H]+=396.4(C22H27FN5 requires 394.5).1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(br.s,4H,CH2),2.10(s,3H,CH3),2.34(s,3H,CH3),2.37(s,3H,CH3),2.43(br.s,4H,CH2),3.42(s,2H,CH2),6.67(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),6.91−6.96(m,3H,Ph−H,NH),7.50−7.52(m,2H,Ph−H),8.24(d,1H,J=5.4Hz,ピリミジニル−H),8.30(br.s,1H,NH).
【実施例17】
【0143】
選択した化合物のキナーゼ特異性
前記実施例から選択した化合物のキナーゼ選択性を調べた。本発明に適切なCDKを含むプロテインキナーゼ集団と、機能的に関係のないキナーゼの代表例を用いた。
【0144】
CDK4/サイクリンD1、CDK2/サイクリンE、CDK1/サイクリンBキナーゼについてのアッセイは、好適系におけるGST−Rbのリン酸化を観察することにより実施した。従って、CDK4/サイクリンD1、CDK2/サイクリンE、又はCDK1/サイクリンBに誘導されるGST−Rbのリン酸化は、96ウエルフォーマットのインビトロキナーゼアッセイに放射標識ATPを用い、GST−Rb(772−928)に取り込まれる放射性同位体標識リン酸によって測定した。リン酸化反応混合物(総量40μl)は、50mM HEPES(pH7.4)、20mM MgCl2、5mM EGTA、2mM DTT、20mM β−グリセロリン酸、2mM NaF、1mM Na3VO4、Protease Inhibitors Cocktail(Sigma社製、上記を参照)、0.5mg/mlのBSA、1μgの精製酵素複合体、10μlのGST−Rb−セファローズビーズ、100μMのATP、0.2μCi32P−ATPから構成した。常時振盪を行い30℃で30分間反応させた。この反応期間の最後に50mM HEPES100μl(pH7.4)と1mM ATPを各ウエルに添加し、全量をGFCフィルタープレートに移した。このプレートを50mM HEPES200μl(pH7.4)及び1mM ATPで5回洗浄した。各ウエルにシンチレーション液50μlを加え、試料の放射活性をシンチレーションカウンター(Topcount、HP社製)で計測した。ペプチド各種におけるIC50値はGraFitソフトウエアを使用して計算した。
【0145】
或いは、組換えCDK2/サイクリンAを用い、96ウエルプレート上でCDK2/サイクリンAキナーゼアッセイを実施してもよい。25mM β−グリセロリン酸、20mM MOPS、5mM EGTA、1mM DTT、1mM NaVO3、pH7.4からなるアッセイ緩衝液に、基質pRb(773−928)と共にCDK2/サイクリンA2〜4μgを加えた。Mg/ATP混合物(15mM MgCl2、各ウエルにつき[γ−32P]−ATPを30〜50kBq含む100μMのATP)を添加することにより反応を開始し、これら混合物を必要に応じて30℃で10〜30分間インキュベーションした。氷上で反応を停止させ、p81フィルタープレート(Whatman Polyfiltronics社製、Kent、 UK)を用いて濾過した。75mMのオルトリン酸で3回洗浄後、プレートを乾燥し、シンチレーション液を加え、取り込まれた放射活性をシンチレーションカウンター(TopCount、Packard Instruments社製、Pangbourne、Berks、UK)で計測した。
【0146】
PKCαキナーゼ活性は以下に記載のように、ヒストン3への放射標識リン酸の取込みを見ることによって測定してもよい。反応混合物(総量65μl)は、50mM Tris−HCl、1mM酢酸カルシウム、3mM DTT、0.03mg/mlのホスファチジルセリン、2.4μg/mlのPMA、0.04%NP40、12mM Mg/Cl、精製PKCα100ng、0.2mg/mlのヒストン3、100μM ATP、0.2μCi[γ−32P]−ATPから構成した。反応は、マイクロプレートシェーカーにおいて37℃で15分間行い、75mMオルトリン酸10μlを添加することによって停止させ、プレートを氷上に置いた。この反応混合物50μlをP81フィルタープレートに移し、遊離の放射活性リン酸を洗浄除去(1ウエル毎に75mMオルトリン酸200μlで3回)した後、シンチレーション液(Microscint 40)50μlを各ウエルに加え、放射活性をシンチレーションカウンター(Topcount、HP社製)で測定した。
【0147】
上記のアッセイで用いるCDK2及び/又はPKCは、入手可能な材料から得てもよく、又は以下に記載のとおりに組換え法によって作製してもよい。適切なバキュロウイルス構築物に感染させたSf9昆虫細胞において、His標識CDK2/サイクリンE及びCDK1/サイクリンBを共発現させ、またPKCαを単独発現させた。これらの細胞を感染2日後に低速遠心分離にかけて回収し、金属−キレートクロマトグラフィーより昆虫細胞ペレットからタンパク質を精製した。簡潔に述べると、音波処理を行って上記昆虫細胞ペレットを緩衝液A(10mM Tris−HCl(pH8.0)、150mM NaCl、0.02%NP40及び5mM β−マルカプトエタノール、1mM NaF、1mM Na3VO4、及びAEBSF、ペプスタチンA、E64、ベスタチン、ロイペプチンを含有するProtease Inhibitors Cocktail(Sigma社製))に溶解した。可溶画分を遠心分離処理により除去し、Ni−NTA−アガロース(Quiagen社製)上に移した。非結合タンパク質は、緩衝液Aにおいて300mMのNaCl、5〜15mMのイミダゾールで洗浄除去し、結合タンパク質は、緩衝液Aにおいて250mMのイミダゾールで溶出した。この精製タンパク質を保存緩衝液(20mM HEPES(pH7.4)、50mM NaCl、2mM DTT、1mM EDTA、1mM EGTA、0.02%NP40、10%v/vグリセロール)に対して入念に透析し、アリコートに分割して−70℃で保存した。PKC−α−6×Hisの精製は上述の方法と同様に行うが、緩衝液は違うものを使用する(Trisの代わりに50mMのNaH2PO4(pH8.0)、NP40の代わりに0.05%TritonX−100)。
【0148】
下記表1の結果は、それぞれ該当する化合物がCDK阻害において高度な選択性を有していることを示している。
【0149】
【表1】
【実施例18】
【0150】
選択した化合物の抗増殖効果
上述の実施例から選択した化合物を、種々のヒト腫瘍細胞株を用いて標準的な細胞増殖アッセイに供した。標準的な72時間のMTT(チアゾリル・ブルー;3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイを行った(Haselsberger, K.; Peterson, D. C.; Thomas, D. G.; Darling, J. L. Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331-8; Loveland, B. E.; Johns, T. G.; Mackay, I. R.; Vaillant, F.; Wang, Z. X.; Hertzog, P. J. Biochemistry International 1992, 27, 501-10)。ヒト腫瘍細胞株は、ATCC(American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manessas, VA 20110-2209, USA)から得た。
【0151】
表2の結果は、本出願明細書に記載した化合物の抗増殖効果を説明するものである。
【0152】
【表2】
【図面の簡単な説明】
【0153】
【図1】本発明による化合物の化学構造を示す図である。
Claims (35)
- 一般式(I)
Zは、NH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、又はCH=CHを示し;
R1、R2、R3、R9及びR10はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、(R''' )nNH2、(R''' )nNH−R' 、(R''' )nN−(R' )(R'' )、NH−アリール、N−(アリール)2、COOH、COO−R' 、COO−アリール、CONH2、CONH−R' 、CON−(R' )(R'' )、CONH−アリール、CON−(アリール)2、SO3H、SO2NH2、CF3、CO−R' 又はCO−アリールを示し(アルキル、アリール、アラルキル、及び複素環の各基はさらに、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−メチル、NH2、COOH、CONH2、及びCF3から選択される1若しくは2以上の基と置換されていてもよい);
R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換の低級アルキル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、置換又は非置換のアルコキシ、NH2、NH−R' 、N−(R' )(R'' )、COOH、COO−R' 、CONH2、CONH−R' 、CON−(R' )(R'' )、SO3H、SO2NH2又はCF3を示し;
R' 、R'' 及びR''' はそれぞれ独立して、同じ若しくは異なるアルキル基を示し、nは0若しくは1であり;
但し、R1及びR2が水素原子、X1がNH、X2がCH、R3が水素原子であるとき、フェニル基が、
非置換、
4−エチル、
3−メチル
3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)又は
3,4,5−トリメトキシ
であり、これら以外のR4〜R8基が水素原子である場合を除く。]で表される化合物、及びその薬学上許容される塩。 - X1及びX2がそれぞれCR9及びNHを示し;
R1、R2、R3及びR9はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、(R''' )nNH2、(R''' )nNH−R' 、(R''' )nN−(R' )(R'' )、COOH、COO−R' 、CONH2、CONH−R' 、CON−(R' )(R'' )、SO3H、SO2NH2、CF3、及びCO−R' から選択され(アルキル、アリール及びアラルキルの各基はさらに、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−メチル(O-methyl)、NH2、COOH、CONH2及びCF3から選択される1若しくは2以上の基と置換されていてもよい);
Zは、NH、NHSO2及びNHCH2から選択され;
R4〜R8はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、スルファミル、N(R' )(R'' )、C1-4アルキル、及び置換C1-4アルキルから選択される
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - ZがNHであり、R3が水素原子であることを特徴とする1又は2に記載の化合物。
- R1、R2及びR9がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ、CN、NO2、CO(NH2)、(R''' )NH(R' )(R'' )、C1-4アルキル基、又は複素環基を示すことを特徴とする請求項3に記載の化合物。
- R1がハロゲノであるときは、クロロ又はブロモから選択され;R1がアルキルアミノであるときは、ジエチルアミノメチル又はジメチルアミノメチルを示し;R1が複素環であるときは、モルホリン−4−イルメチル又は4−メチル−ピペラジン−1−イルメチルを示すことを特徴とする請求項4に記載の化合物。
- R1が水素原子又はCNを示し、R2及びR9がいずれもメチルであることを特徴とする請求項1〜5いずれかに記載の化合物。
- R1が水素原子であることを特徴とする請求項7に記載の化合物。
- R1がCNであることを特徴とする請求項7に記載の化合物。
- R4、R5、R6、R7、及びR8がそれぞれ独立して、水素原子、非置換の低級アルキル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、N−(R' )(R'' )、又はCF3を示し;
R' 、R'' 及び R''' がそれぞれ独立して、同一の又は異なるアルキル基を示し、nが0又は1である
ことを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。 - R4〜R8はそれぞれ独立して、水素原子、F、NH2、NO2、OH、Cl、Br、I、CN、CH2OH、CF3及びジメチルアミノから選択されることを特徴とする請求項9に記載の化合物。
- R4及びR8がいずれも水素原子であることを特徴とする請求項9又は10に記載の化合物。
- 2−[N−(フェニル)]−4−(2,4−ジメチルピロール−3−イル)ピリミジンアミンから選択される化合物であって、フェニル基が2、3、4又は5位において、F、NH2、NO2、OH、Cl、Br、I、CN、CH2OH、CF3又はOMeの少なくとも1つで置換されていることを特徴とする請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- フェニル基が2、3、4又は5位のいずれかにおいて、F、NH2、NO2、OH、Cl、Br、I、CH2OH、CN、CF3又はOMeで一置換されているか、或いは2,4−ジフルオロ、3,5−ジフルオロ、3,4−ジフルオロ、2,4−ジクロロ、3,5−ジクロロ、3,4−ジクロロ、又は4−クロロ−3−トリフルオロメチルで二置換されていることを特徴とする請求項12に記載の化合物。
- 2−[N−(フェニル)]−4−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル)ピリミジンアミンから選択される化合物であって、フェニル基が2、3又は4位において、F、NH(CH3)2、NO2、OH、Cl、Br、I、又はCF3の少なくとも1つで置換されていることを特徴とする請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- フェニル基が3又は4位のいずれかにおいて、F、NH(CH3)2、NO2、OH、I、又はCF3で一置換されているか、或いは4−メチル−3−ニトロ、3−ヨード−4−メチル、4−クロロ−3−メチル、3−ヒドロキシ−4−メチル、4−フルオロ−3−メチル、又は4−メチル−3−フルオロで二置換されていることを特徴とする請求項14に記載の化合物。
- 2−[N−(フェニル)]−4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジンアミンから選択される化合物であって、フェニル基が4位において、F、NH(CH3)2、NO2、OH、I、又はCF3で一置換されていることを特徴とする請求項1〜5いずれかに記載の化合物。
- フェニル基が4位において、フルオロ基又はNH(CH3)2基で置換されていることを特徴とする請求項16に記載の化合物。
- 2−[N−(フェニル)]−4−(2,4−ジメチル−5−ハロゲノ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジンアミンから選択される化合物であって、フェニル基が3又は4位において、F、NH(CH3)2、NO2、OH、I、又はCF3で一置換されていることを特徴とする請求項1〜5いずれかに記載の化合物。
- フェニル基が3又は4位において、4−フルオロ基又は3−ニトロ基で置換され、ハロゲノがクロロ又はブロモであることを特徴とする請求項18に記載の化合物。
- 2−[N−(フェニル)]−4−(2,4−ジメチル−5−ジアルキルアミノアルキル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジンアミンから選択される化合物であって、フェニル基が4位において、F、NH(CH3)2、NO2、OH、I、又はCF3で一置換されていることを特徴とする請求項1〜5いずれかに記載の化合物。
- フェニル基がフルオロで置換され、ジアルキルアミノアルキル基が、好ましくはジエチルアミノメチル又はジメチルアミノメチルであることを特徴とする請求項20に記載の化合物。
- 2−[N−(フェニル)]−4−(2,4−ジメチル−5−(複素環)−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジンアミンから選択される化合物において、フェニル基が4位において、F、NH(CH3)2、NO2、OH、I、又はCF3で一置換されていることを特徴とする請求項1〜5いずれかに記載の化合物。
- フェニル基がフルオロで置換され、複素環基が、5−モルホリン−4−イルメチル又は4−メチル−ピペラジン−1−イルメチルであることを特徴とする請求項22に記載の化合物。
- [4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ヨード−フェニル)−アミン
(3,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(4−クロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(3,5−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
4−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール
3−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール
(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(2,4−ジクロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
(3−クロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
N−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−N' ,N' −ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン
(3−クロロ−4−ヨード−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミン
3,5−ジメチル−4−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド
[4−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
(4−フルオロ−フェニル)−[4−(1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
N−[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−N' ,N' −ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン
[4−(5−アミノ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(5−クロロ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジエチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジメチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−[2,4−ジメチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
から選択される請求項1に記載の化合物。 - [4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ヨード−フェニル)−アミン
(3,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(4−クロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(3,5−ジフルオロ−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
4−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール
3−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
(3−クロロ−4−ヨード−フェニル)−[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミン
3,5−ジメチル−4−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド
(4−フルオロ−フェニル)−[4−(1,2,4−トリメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
N−[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−N' ,N' −ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(5−クロロ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジエチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジメチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン、及び
{4−[2,4−ジメチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピロール−3−イル]−ピリミジン−2−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
から選択される請求項24に記載の化合物。 - [4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ヨード−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
3,5−ジメチル−4−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド
[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
N−[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−N',N’−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(5−クロロ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジエチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ジメチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン、及び
[4−(2,4−ジメチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
から選択される請求項25に記載の化合物。 - [4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン
[4−(2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−ヨード−フェニル)−アミン
3,5−ジメチル−4−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
3,5−ジメチル−4−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル
4−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド
[4−(2,4−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
[4−(5−ブロモ−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−ニトロ−フェニル)−アミン、及び
[4−(5−ジメチルアミノメチル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン
から選択される請求項26に記載の化合物。 - X1及びX2がそれぞれNH及びCR9を示し;
R1、R2、R3及びR9はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、(R''' )nNH2、(R''' )nNH−R' 、(R''' )nN−(R' )(R'' )、COOH、COO−R' 、CONH2、CONH−R' 、CON−(R' )(R'' )、SO3H、SO2NH2、CF3、及びCO−R' から選択され(アルキル、アリール及びアラルキルの各基はさらに、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−メチル(O-methyl)、NH2、COOH、CONH2及びCF3から選択される1若しくは2以上の基と置換されていてもよい);
Zは、NH、NHSO2及びNHCH2から選択され;
R4、R5及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、スルファミル、N(R' )(R'' )、C1-4アルキル、及び置換C1-4アルキルから選択され;
R6は、水素原子、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、スルファミル、N(R' )(R'' )、メチル、プロピル、ブチル、及び置換C1-4アルキルから選択され;
− R7は、水素原子、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファミル、N(R' )(R'' )、C2-4アルキル、及び置換C1-4アルキルから選択される
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜28のいずれかに定義される化合物又はその薬学上許容される塩を、薬学上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
- 請求項1〜28のいずれかに定義される化合物又はその薬学上許容される塩の増殖性疾患治療における使用法。
- 増殖性疾患が癌又は白血病であることを特徴とする請求項30に記載の使用法。
- 少なくとも1種のCDK酵素を阻害するに十分量の化合物を投与することを特徴とする請求項30又は31に記載の使用法。
- CDK酵素が、CDK2及び/又はCDK4であることを特徴とする請求項32に記載の使用法。
- 式
Zは、NH、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、又はCH=CHを示し;
R1、R2、R3、R9及びR10はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、複素環、ハロゲノ、NO2、CN、OH、アルコキシ、アリールオキシ、(R''' )nNH2、(R''' )nNH−R' 、(R''' )nN−(R' )(R'' )、NH−アリール、N−(アリール)2、COOH、COO−R’、COO−アリール、CONH2、CONH−R' 、CON−(R' )(R'' )、CONH−アリール、CON−(アリール)2、SO3H、SO2NH2、CF3、CO−R' 又はCO−アリールを示し(アルキル、アリール、アラルキル及び複素環の各基はさらに、ハロゲノ、NO2、CN、OH、O−メチル(O-methyl)、NH2、COOH、CONH2、及びCF3から選択される1若しくは2以上の基と置換されていてもよい);
R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、置換又は非置換の低級アルキル、ハロゲノ、NO2、CN、OH、置換又は非置換のアルコキシ、NH2、NH−R' 、N−(R' )(R'' )、COOH、COO−R' 、CONH2、CONH−R' 、CON−(R' )(R'' )、SO3H、SO2NH2、CF3を示し;
R' 、R'' 及びR''' はそれぞれ独立して、同じ若しくは異なるアルキル基を示し、nは0若しくは1であり;
但し、R1及びR2が水素原子、X1がNH、X2がCH、R3が水素原子であるとき、フェニル基が、
3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)又は
3,4,5−トリメトキシ
であり、これら以外のR4〜R8基が水素原子である場合を除く。]で表される化合物及びその薬学上許容される塩の増殖性疾患治療用薬剤の製造における使用法。 - 化合物が、請求項2〜13のいずれかによって定義される化合物であることを特徴とする請求項34に記載の使用法。
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