ES2631655T3 - Procedimiento para fabricar compuestos de isoquinolina - Google Patents

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ES2631655T3 ES13740184.0T ES13740184T ES2631655T3 ES 2631655 T3 ES2631655 T3 ES 2631655T3 ES 13740184 T ES13740184 T ES 13740184T ES 2631655 T3 ES2631655 T3 ES 2631655T3
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Michael D. Thompson
Jung Min Park
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    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo:**Fórmula** comprendiendo el procedimiento poner en contacto un compuesto de fórmula II:**Fórmula** con un compuesto de fórmula III:**Fórmula** en condiciones de reacción suficientes para producir un compuesto de fórmula I; en la que Z es O, NR1 o S; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8; en los que X1 es oxígeno, -S(O)n- o -NR9-; n es 0, 1 o 2; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrógeno; y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10; en la que X2 es oxígeno, -S(O)n-, o -NR13-; n es 0, 1 o 2; R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido; y R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo; o cuando X2 es -NR13-, R10 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido; y cada R11 se selecciona independientemente de alquilo, bencilo y arilo, o dos R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros o un heteroarilo

Description

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Procedimiento para fabricar compuestos de isoquinolina DESCRIPCION
Referencia cruzada a solicitudes de patente relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio a tenor de 35 U.S.C. §119 (e) sobre la solicitud de Estados Unidos de numero 61/672,191, presentada el 16 de julio de 2012.
Antecedentes
Campo
La presente invencion se refiere a procedimientos para fabricar compuestos de isoquinolina y a los compuestos intermedios obtenidos mediante los mismos.
Estado de la tecnica
Se sabe que los compuestos de isoquinolina son eficaces en el tratamiento y prevencion de afecciones y trastornos asociados con HIF, incluyendo la anemia y el dano tisular causado por isquemia y/o hipoxia (vease, por ejemplo, Robinson et al. (2008) Gastroenterology 134(1): 145-155; Rosenberger et al. (2008) Nephrol Dial Transplant 23(11):3472-3478). Espedficamente, los compuestos y procedimientos divulgados en el presente documento pueden usarse como, o en la preparacion de, compuestos de isoquinolina para inhibir la actividad de HIF hidroxilasa, aumentando de este modo la estabilidad y/o la actividad del factor inducible de hipoxia (HIF), que puede usarse para tratar y prevenir las afecciones y trastornos asociados al HIF.
Hasta la fecha, se han publicado varias vfas sinteticas para la preparacion de compuestos de isoquinolina sustituidos. En 1966, Caswell et al. (Heterocyclyl Chem 1966, (3), 328-332) publicaron la smtesis de 4-hidroxi-3- carbometoxi-1(2H)-isoquinolina y los derivados sustituidos 6-metoxi y 8-metoxi, a traves del reordenamiento de Gabriel-Coleman de ftalimidoacetato con sodio en metanol, preferentemente a temperaturas altas (105 °C) en un recipiente de reaccion sellado. Mientras que tales procedimientos proporcionaban un exceso de un regioisomero, la sustitucion estaba dictada por la naturaleza electronica del sustituyente, no por el deseo del qmmico.
En 1978, Suzuki et al. (Synthesis 1978 (6), 461-462) publicaron la smtesis de 4-hidroxi-3-carbometoxi-1(2H)- isoquinolina a traves de la apertura del anillo catalizada con acido y la posterior ciclacion intramolecular de 4- metoxicarbonil-1,3-oxazol, que se preparo a partir de anddrido ftalico e isocianoacetato de metilo. Suzuki et al. tambien publicaron la smtesis de la 4-hidroxi-3-carbometoxi-1(2H)-isoquinolina sustituida con nitro, sin embargo, los procedimientos divulgados en ella proporcionaron una mezcla de los compuestos de 6-y 7-nitro-isoquinolina.
Weidmann et al. (patente de Estados Unidos n.° 6.093.730) publicaron la smtesis de varias isoquinolina-3- carboxamidas sustituidas mediante separacion cromatografica de los isomeros de 4-hidroxi-3-carbometoxi-1 (2H)- isoquinolina proporcionados por la smtesis de Caswell et al, seguido de hidrolisis del ester medico, activacion del acido correspondiente en haluro de acido y condensacion con ester medico de glicina.
Otros procedimientos para la preparacion de compuestos de isoquinolina sustituidos se han publicado en la patente de Estados Unidos 7.629.357 y la patente de Estados Unidos 7.928.120. La patente de Estados Unidos ensena la preparacion de compuestos de cianoisoquinolina sustituidos a partir de un ester de acido 2-metilbenzoico opcionalmente sustituido mediante la reaccion con un reactivo de halogenacion para proporcionar el correspondiente ester de acido 2-(halometil) benzoico, seguido de la reaccion con un ester de glicina N-protegido y, finalmente, ciclacion/aromatizacion usando una base y, opcionalmente, un agente oxidante. Tales procedimientos tienen una ventaja sobre los documentos descritos anteriormente en el presente documento en que el procedimiento divulgado proporciona solo un unico isomero de los compuestos de isoquinolina 5, 6, 7 o 8-sustituidos. Sin embargo, solo se proporcionan sustituyentes halo y ciano en la posicion 1 de la isoquinolina. La patente de Estados Unidos 7.629.357 divulga procedimientos para la smtesis de diversos sustituyentes en la posicion 1 de diversos compuestos de isoquinolina sustituidos, incluyendo compuestos de 1-metilisoquinolina. Los compuestos de 1-metilisoquinolina de la patente de Estados Unidos 7.629.357 se preparan, en primer lugar, haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de 1,4-dihidroxiisoquinolina con oxicloruro de fosforo u oxibromuro de fosforo, para dar el compuesto de 1-cloro o 1-bromoisoquinolina, seguido de metilacion utilizando trimetilboroxina con tetraquis(trifenilfosfina)paladio o un exceso de n-butil-litio, seguido por yoduro de metilo.
Sumario
La presente invencion se refiere a procedimientos para sintetizar compuestos de isoquinolina diversamente sustituidos y a los compuestos intermedios obtenidos de este modo, de manera segura y eficiente a gran escala. Espedficamente, los procedimientos divulgados en el presente documento proporcionan el compuesto de isoquinolina 5, 6, 7 u 8 sustituidos deseado como un regioisomero individual sin necesidad de separacion
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cromatografica y no utilizan reactivos, tales como oxicloruro de fosforo, oxibromuro de fosforo, n-butil-litio o trimetilboroxina, que pueden no ser seguros y/o ser costosos cuando se utilizan a gran escala.
Tambien se proporcionan nuevos compuestos intermedios obtenidos mediante los procedimientos. Los compuestos divulgados en el presente documento pueden usarse como, o en la preparation de, compuestos de isoquinolina para inhibir la actividad de la HIF hidroxilasa, aumentando con ello la estabilidad y/o la actividad del factor inducible de hipoxia (HIF). Tales compuestos son utiles para el tratamiento de trastornos asociados con isquemia e hipoxia, y para el tratamiento de trastornos asociados a eritropoyetina, incluyendo, entre otros, anemia (vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos 7.629.357).
En un aspecto, la presente invention se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula I o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
imagen1
comprendiendo el procedimiento poner en contacto un compuesto de formula II:
imagen2
con un compuesto de formula III:
imagen3
en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula I; en la que
Z
R1
es O, NR1 o S;
se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo;
R2
se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R3 y R4
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8;
en la que X1 es oxigeno, -S(O)n- o -NR9-;
n es 0, 1 o 2;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
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R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R5 y R6
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10;
en la que X2 es oxigeno, -S(O)n-, o -NR13-;
n es 0, 1 o 2;
R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido; y
R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; o cuando X2 es -NR13-, R10 y R13, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido; y
cada R11
se selecciona independientemente de alquilo, bencilo o arilo, o dos R11 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros o un heteroarilo.
En otro aspecto, la presente invention se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula IV o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
imagen4
comprendiendo el procedimiento poner en contacto un compuesto de formula I:
imagen5
con uno de los siguientes:

u X

(a) un compuesto de formula R12 X3 seguido de un compuesto de formula 5
o
u
R12

(a) un compuesto de formula R12-X3 seguido de un compuesto de formula 5 o
(c) Compuestos de formula V:
imagen6
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en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula IV; en la que X3 es halo;
R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o cuando dos R12 estan presentes, dos R12 Junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros; y
Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, n, X1 and X2 son como se han definido para la formula I
anterior.
En otro aspecto, la presente invention se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula VI o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
imagen7
comprendiendo el procedimiento convertir un compuesto de formula IV:
imagen8
en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula VI; en la que
Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, n, X1 y X2
son como se ha definido para la formula I anterior; y
R12
se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. En otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula VIII:
imagen9
en la que:
Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R13, n, X1 y X2
son como se ha definido para la formula I anterior; R7
es -N(R11)(R11) o -OC(O)R12; y
R12
se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; o una sal, ester, estereoisomero o mezcla de estereoisomeros de los mismos;
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con la condicion de que el compuesto no sea ester butilico del acido 1-dimetilaminometil-4-hidroxi-7-fenilsulfanil- isoquinolina-3-carbox^lico.
A continuacion se describen realizaciones adicionales de la invencion.
Descripcion detallada
Antes de describir los compuestos y procedimientos, debe entenderse que la invencion no esta limitada a los compuestos, composiciones, metodolog^as, protocolos, lmeas celulares, ensayos y reactivos concretos descritos, ya que pueden variar. Tambien debe entenderse que la terminologfa utilizada en el presente documento esta destinada a describir realizaciones particulares de la presente invencion y no se pretende en modo alguno limitar el alcance de la presente invencion como se expone en las reivindicaciones adjuntas.
Definiciones
Cabe destacar que, como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un/uno”, “una” y “el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en el presente documento tienen el mismo significado que un experto en la tecnica a la que esta invencion pertenece entiende habitualmente. Aunque en la practica o analisis de la presente invencion se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, a continuacion se describen los procedimientos, dispositivos y materiales preferidos. Todas las publicaciones citadas en el presente documento se incorporan en el mismo por referencia en su totalidad con el fin de describir y divulgar las metodologfas, reactivos y herramientas notificadas en las publicaciones que podnan usarse en relacion con la invencion. En el presente documento nada se tiene que interpretar como admision de que la presente invencion no tiene el derecho de antedatar dicha divulgacion en virtud de la invencion previa.
La practica de la presente invencion empleara, a menos que se indique lo contrario, procedimientos convencionales de qmmica, biologfa molecular, biologfa celular, genetica inmunologfa y farmacologfa, dentro de la experiencia en la tecnica. Dichas tecnicas se explican por completo en la literatura. Vease, por ejemplo, Gennaro, A.R., ed. (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Co.; Colowick, S. et al., eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; D.M. Weir, y C.C. Blackwell, eds. (1986) Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV, Blackwell Scientific Publications; Maniatis, T. et al., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a edicion, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F. M. et al., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4a edicion, John Wiley & Sons; Ream et al., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press; Newton & Graham eds. (1997) PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2a ed., Springer Verlag.
El termino "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes saturados que tienen de 1 a 10 atomos de carbono, mas particularmente de 1 a 5 atomos de carbono e incluso mas particularmente de 1 a 3 atomos de carbono. De este termino son ejemplos grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, f-butilo, n- pentilo y similares.
El termino “alquilo sustituido” se refiere a un grupo alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, mas particularmente de 1 a 5 atomos de carbono, y que tiene de 1 a 5 sustituyentes o de 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los sustituyentes se selecciona independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halogeno, hidroxilo, nitro, oxo, tioxo, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, tio, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterociclictio, heterociclictio sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-alquilo sustituido, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-arilo sustituido, -OS(O)2- heteroarilo, -OS(O)2-heteroarilo sustituido, -OS(o)2-heterodclico, -OS(O)2-heterodclico sustituido y -OSO2-NR40R40, -NR40S(O)2-NR40-alquilo, -NR40S(O)2-NR40-alquilo sustituido, -NR40S(O)2-NR40-arilo, -NR40S(O)2-NR40-arilo sustituido, -NR40S(O)2-NR40-heteroarilo, -NR40S(O)2-NR40-heteroarilo sustituido, -NR40S(O)2-NR40-heterodclico y -NR40S(O)2- NR40-heterodclico sustituido, en los que R40 se selecciona, independientemente, de hidrogeno o alquilo. Este grupo se ilustra mediante grupos tales como trifluorometilo, bencilo, pirazol-1-ilmetilo, etc.
El termino “alcoxi” se refiere al grupo "alquil-O-", que incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso- propoxi, n-butoxi, f-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi y similares.
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El termino “acilo” se refiere a los grupos H-C(O)-, alquilo-C(O)-, alquilo-C(O)- sustituido, alquenilo-C(O)-, alquenilo- C(O)- sustituido, alquinilo-C(O)-, alquinilo-C(O)- sustituido, cicloalquilo-C(O)-, , cicloalquilo-C(O)- sustituido, arilo- C(O)-, arilo-C(O)- sustituido, heteroarilo-C(O)-, heteroarilo-C(O)- sustituido, heterodclico-C(O)- y heterodclico-C(O)- sustituido, siempre que un atomo de nitrogeno del heterodclico o heterodclico sustituido no este unido al grupo -C (O)-, en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico y heterodclico sustituido son como se definen en el presente documento.
El termino “aminoacilo” o “amida” o el prefijo “carbamoflo”, “carboxamida”, “carbamoflo sustituido” o “carboxamida sustituida” se refiere al grupo -C (O) NR42R42, en el que cada R42 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico y heterodclico sustituido; o en el que cada R42 se une para formar junto con el atomo de nitrogeno un heterodclico o heterodclico sustituido en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico y heterodclico sustituido son como se definen en el presente documento.
El termino "aciloxi" se refiere a los grupos alquilo-C(O)O-, alquilo-C(O)O- sustituido, alquenilo-C(O)O-, alquenilo- C(O)O- sustituido, alquinilo-C(O)O-, alquinilo-C(O)O- sustituido, arilo-C(O)O-, arilo-C(O)O- sustituido, cicloalquilo- C(O)O-, cicloalquilo-C(O)O- sustituido, heteroarilo-C(O)O-, heteroarilo-C(O)O- sustituido, heterodclico-C(O)O- y heterodclico-C(O)O- sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico y heterodclico sustituido son como se definen en el presente documento.
El termino “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarbilo monovalente insaturado de vinilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono o de 2 a 4 atomos de carbono y que tiene al menos 1, o de 1 a 2 sitios de insaturacion (>C=C<) de vinilo. Tales grupos se ilustran con vinil(eten-l-ilo), alilo, but-3-enilo y similares. Este termino incluye los isomeros E (trans) y Z (cis) segun sea apropiado. Tambien incluye mezclas de los componentes E y Z.
El termino “alquenilo sustituido” se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes o 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, Arilo, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halogeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico y heterodclico sustituido. Este termino incluye los isomeros E (trans) y Z (cis) segun sea apropiado. Tambien incluye mezclas de los componentes E y Z.
El termino “alquinilo” se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes insaturados acetilenicos que tienen de 2 a 6 atomos de carbono o de 2 a 3 atomos de carbono y que tienen al menos 1 o de 1 a 2 sitios de insaturacion (-C=C-) de vinilo. Este grupo se ilustra con etin-1-ilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares.
El termino “alquinilo sustituido” se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes o 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, Arilo, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halogeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico y heterodclico sustituido. Este grupo se ilustra con grupos tales como feniletinilo, etc.
El termino “amino” se refiere al grupo -NH2.
El termino "amino sustituido" se refiere al grupo -NR41R41, en el que cada R41 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, sulfonilo y sulfonilo sustituido , o los grupos R41 pueden unirse conjuntamente con el atomo de nitrogeno para formar un anillo heterodclico o heterodclico sustituido; siempre que ambos R41 no sean hidrogeno. Este grupo se ilustra con fenilamino, metilfenilamino y similares. Este grupo se ilustra adicionalmente con grupos tales como (acido etanico-2-il)amino, etc.
El termino "acilamino" se refiere a los grupos -NR45C(O)alquilo, -NR45C(O)alquilo sustituido, -NR45C(O)cicloaquilo, - NR45C(O)cicloaquilo sustituido, -NR45C(O)alquenilo, -NR45C(O)alquenilo sustituido, -NR45C(O)alquinilo, -
NR45C(O)alquinilo sustituido, -NR45C(O)arilo, -NR45C(O)arilo sustituido, -NR45C(O)heteroarilo, -NR45C(O)heteroarilo sustituido, -NR45C(O)heterodclico y -NR45C(O)heterodclico sustituido, en los que R45 es hidrogeno o alquilo, y en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico y heterodclico sustituido se definen en el presente documento.
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NR46C(O)O-alquenilo, -NR46C(O)O-alquenilo sustituido, -NR46C(O)O-alquinilo, -NR46C(O)O-alquinilo sustituido, - NR46c(o)o-cicloalquilo, -NR46C(O)O-cicloalquilo sustituido, -NR46C(O)O-arilo, -NR46C(O)O-arilo sustituido, -
NR46c(o)o-heteroarilo, -NR46C(O)O-heteroarilo sustituido, -NR46C(O)O-heterodclico y -NR46C(O)O-heterodclico sustituido, en los que R46 es hidrogeno o alquilo y en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico y heterodclico sustituido son como se definen en el presente documento.
El termino "oxitiocarbonilamino" se refiere a los grupos -NR46C(S)O-alquilo, -NR46C(S)O-alquilo sustituido, - NR46C(S)O-alquenilo, -NR46C(S)O-alquenilo sustituido, -NR46C(S)O-alquinilo, -NR46C(S)O-alquinilo sustituido, - NR46C(S)O-cicloalquilo, -NR46C(S)O-cicloalquilo sustituido, -NR46C(S)O-arilo, -NR46C(S)O-arilo sustituido, -
NR46c(s)o-heteroarilo, -NR46C(S)O-heteroarilo sustituido, -NR46C(S)O-heterodclico y -NR46C(S)O-heterodclico sustituido, en los que R46 es hidrogeno o alquilo y en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico y heterodclico sustituido son como se definen en el presente documento.
El termino “aminocarboniloxi” o el prefijo “carbamoiloxi”,“carbairioiloxi sustituido” se refiere a los grupos OC(O)NR47R47, en los el que cada R47 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico y heterodclico sustituido; o en el que cada R47 se une para formar, junto con el atomo de nitrogeno, un heterodclico o heterodclico sustituido y en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico y heterodclico sustituido son como se definen en el presente documento.
El termino "aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NR49C(O)N(R49)2, en el que cada R49 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo.
El termino "aminotiocarbonilamino" se refiere al grupo -NR49C(S)N(R49)2, en el que cada R49 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo.
El termino” arilo” o "Ar” se refiere a un grupo carbodclico aromatico monovalente de 6 a 14 atomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o multiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden ser o no aromaticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-ona-7-ilo y similares) siempre que el punto de union sea el grupo arilo. Los arilos preferentes incluyen fenilo y naftilo.
El termino “arilo sustituido" se refiere a grupos arilo, como se definen en el presente documento, que estan sustituidos con de 1 a 4, particularmente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, acil, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amidino (-C(=NH)-amino o amino sustituido), amino, amino sustituido, aminoacilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, carboxilo, esteres de carboxilo, ciano, tio, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, heterodclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino (-NH-C(=NH)-amino o amino sustituido), halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, sulfonilo, sulfonilo sustituido, -OS(O)2- alquilo, -OS(O)2-alquilo sustituido, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-arilo sustituido, -OS(O)2-heteroarilo, -OS(O)2-heteroarilo sustituido, -oS(O)2-heterodclico, -OS(O)2-heterodclico sustituido y -OSO2-NR51R51, -NR51S(O)2-NR51-alquilo, - NR51S(O)2-NR51-alquilo sustituido, -NR51S(O)2-NR51-arilo, -NR51S(O)2-NR51-arilo sustituido, -NR51S(O)-NR51- heteroarilo, -NR51S(O)-NR51-heteroarilo sustituido, -NR51S(O)2-NR51-heterodclico, -NR51S(O)2-NR51-heterodclico sustituido, en el que cada R51 se selecciona independientemente de hidrogeno o alquilo, en el que cada uno de los terminos es como se define en el presente documento. Este grupo se ilustra con grupos tales como 4-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4- trifluorometoxifenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,5- difluorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-fenoxifenilo, 4-metanesulfonilfenilo, bifenil-4-ilo, etc.
El termino "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- que incluye, a modo de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y similares.
El termino “ariloxi sustituido” se refiere a grupos aril-O- sustituidos.
El termino "ariloxiarilo" se refiere al grupo -aril-O-arilo.
El termino “ariloxiarilo sustituido” se refiere a grupos ariloxiarilo sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes en uno o ambos anillos arilo como se ha definido anteriormente para arilo sustituido.
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El termino "ester de carboxilo" se refiere a los grupos alquilo-C(O)O-, -C(O)O-alquilo sustituido, -C(O)O-alquenilo, - C(O)O-alquenilo sustituido, -C(O)O-alquinilo, -C(O)O-alquinilo sustituido, -C(O)O-arilo, -C(O)O-arilo sustituido, - C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-cicloalquilo sustituido, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)O-heteroarilo sustituido, -C(O)O- heterocfclico y -C(O)O-heterocfclico sustituido.
El termino “ciano” se refiere al grupo -CN.
El termino “cicloalquilo” se refiere a un grupo alquilo cfclico saturado o insaturado, pero no aromatico, de 3 a 10, de 3 a 8 o de 3 a 6 atomos de carbono que tiene uno o varios anillos cfclicos, incluyendo, a modo de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, ciclohexenilo y similares.
El termino "cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del gripo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halogeno, hidroxi, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocfclico y heterocfclico sustituido.
El termino “cicloalcoxi” se refiere a grupos -O-cicloalquilo.
El termino “cicloalcoxi sustituido” se refiere a grupos -O-cicloalquilo sustituido.
El termino “halo” o “halogeno” se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino “hidroxi" o “hidroxilo” se refiere al grupo -OH.
El termino “heteroarilo” se refiere a un anillo aromatico de 1 a 15 atomos de carbono o de 1 a 10 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste en oxfgeno, nitrogeno y azufre. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridinilo, furilo o tienilo) o multiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo), siempre que el punto de union sea a traves de un anillo que contenga el heteroatomo y que ese anillo sea aromatico. Los atomos del anillo de nitrogeno y/o azufre se pueden oxidar, opcionalmente, para proporcionar el N-oxido o el sulfoxido y los derivados de sulfona. Entre los ejemplos de heteroarilos se incluyen, pero no se limitan a los mismos, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, tiofenilo, tienilo y furilo.
El termino "heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que estan sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del mismo grupo de sustituyentes definidos para arilo sustituido. Este grupo se ilustra con grupos, tales como 5-fluoro-piridin-3-ilo, 1-bencil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo, 5-bromo-furan-2-ilo, trifluorometil-2H-pirazol-3-ilo, etc.
El termino "heteroariloxi" se refiere al grupo -O-heteroarilo y "heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -O- heteroarilo sustituido.
Los terminos “heterociclilo" y "heterocfclico" se usan en el presente documento de forma intercambiable. Como se usa en el presente documento, los terminos se refieren a un grupo saturado o insaturado (pero no aromatico) que tiene un solo anillo o multiples anillos condensados, de 1 a 10 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, azufre u oxfgeno dentro del anillo en el que, en los sistemas de anillos fusionados, uno o mas de los anillos pueden ser arilo o heteroarilo siempre que el punto de union este en el heterociclo. Los atomos del anillo de nitrogeno y/o azufre se pueden oxidar, opcionalmente, para proporcionar el N- oxido o el sulfoxido y los derivados de sulfona.
El termino "heterociclilo sustituido" o "heterocfclico sustituido" se refiere a grupos heterociclo que estan sustituidos con de 1 a 3 de los mismos sustituyentes definidos para cicloalquilo sustituido.
Ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero sin limitacion, azetidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, dihidroindolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenantrolinilo, isotiazolilo, fenazinilo, isoxazolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, ftalimidilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiofenilo, benzo[b]tiofenilo, morfolinilo, tiomorfolinilo (tambien denominado tiamorfolinilo), piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
El termino “nitro” se refiere al grupo -NO2.
El termino "oxo" se refiere al atomo (= O) o al atomo (-O).
El termino "sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2H. El termino "sulfonilo sustituido" se refiere al grupo -SO2-alquilo, - SO2-alquilo sustituido, -SO2-alquenilo, -SO2-alquenilo sustituido, -SO2-alquinilo, -SO2-alquinilo sustituido, -SO2- cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo sustituido, -SO2-cicloalquenilo, -SO2-cicloalquenilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo
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sustituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo sustituido, -SO2-heterodclico, -SO2-heterodclico sustituido, en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en el presente documento. Sulfonilo sustituido incluye grupos tales como metil-SO2-, fenil-SO2- y 4-metilfenil-SO2-.
El termino "heterocicliloxi" se refiere al grupo -O-heterodclico y "heterocicliloxi sustituido" se refiere al grupo -O- heterodclico sustituido.
El termino "tio" o "mercapto" se refiere al grupo -SH.
El termino "alquilsulfanilo", "alquiltio" o "tioeter" se refiere a los grupos -S-alquilo, en los que alquilo es como se ha definido anteriormente.
El termino "alquiltio sustituido”, “alquilsulfanilo sustituido” o “alquiltio sustituido” se refiere al grupo -S-alquilo sustituido, en el que el alquilo sustituido es como se ha definido anteriormente.
El termino "cicloalquiltio" o "cicloalquilsulfanilo" se refiere a los grupos -S-cicloalquilo, en los que cicloalquilo es como se ha definido anteriormente.
El termino "cicloalquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-cicloalquilo sustituido, en el que cicloalquilo sustituido es como se ha definido anteriormente.
El termino “ariltio” o “arilsulfanilo” se refiere al grupo -S-arilo y "ariltio sustituido" se refiere al grupo -S-arilo sustituido en el que arilo y arilo sustituido son como se han definido anteriormente.
El termino “heteroariltio” o “heteroarilsulfanilo” se refiere al grupo -S-heteroarilo y "heteroariltio sustituido" se refiere al grupo -S-heteroarilo sustituido, en el que heteroarilo y heteroarilo sustituido son como se han definido anteriormente.
El termino “heterocicliltio” o “heterociclilsulfanilo” se refiere al grupo -S-heterodclico y "heterocicliltio sustituido" se refiere al grupo -S-heterodclico sustituido, en el que heterodclico y heterodclico sustituido son como se han definido anteriormente.
El termino "ester" se refiere a compuestos como se divulgan en el presente documento que incluyen el grupo - COOR54, en el que R54 es alquilo o alquilo sustituido.
El termino "amina" se refiere a un compuesto organico que contiene un atomo de nitrogeno basico con un par de electrones solitarios. Las aminas son derivados de amoniaco, en el que uno o mas atomos de hidrogeno han sido sustituidos por un sustituyente tal como un grupo alquilo o arilo. El atomo de nitrogeno basico tambien puede formar parte de un anillo heterodclico o heteroarilo.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polfmeros a los que se llega por definicion de sustituyentes con otros sustituyentes de sf mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que esta en sf mismo sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no estan destinados para su inclusion en el presente documento. Tampoco estan incluidos los numeros infinitos de sustituyentes, independientemente de que los sustituyentes sean iguales o diferentes. En tales casos, el numero maximo de tales sustituyentes es de tres. Cada una de las definiciones anteriores esta limitada por una limitacion que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos se limitan a arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
De forma similar, se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitucion no admisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos fluoro o un grupo hidroxilo alfa con una insaturacion etenolica o acetilenica). Tales patrones de sustitucion no admisibles son bien conocidos por los expertos en la tecnica.
Los terminos compuesto y molecula se usan indistintamente. Otras formas contempladas por la invencion cuando se emplea la palabra "molecula" o "compuesto" son sales, profarmacos, solvatos, tautomeros, estereoisomeros y mezclas de estereoisomeros. En algunas realizaciones, las sales son sales farmaceuticamente aceptables.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para un paciente (por ejemplo, un paciente humano) desde un punto de vista toxicologico y/o de seguridad.
El termino “sal" significa sales de los compuestos de la presente divulgacion, que pueden prepararse con acidos o bases relativamente no toxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente divulgacion contienen funcionalidades relativamente acidas (por ejemplo, grupo -COOH), se pueden obtener sales de adicion de bases poniendo en contacto el compuesto (por ejemplo, la forma neutra de dicho compuesto) con una cantidad suficiente de la base deseada, bien sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adicion de bases
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farmaceuticamente aceptables incluyen sales de litio, sodio, potasio, calcio, amonio, amino organico, magnesio y aluminio y similares. Cuando los compuestos de la presente divulgacion contienen funcionalidades relativamente basicas (por ejemplo, aminas), se pueden obtener sales de adicion de acidos, por ejemplo poniendo en contacto el compuesto (por ejemplo, la forma neutra de dicho compuesto) con una cantidad suficiente del acido deseado, bien sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables incluyen las derivadas de acidos inorganicos como los acidos clorlffdrico, bromlffdrico, nftrico, carbonico, monohidrogenocarbonico, fosforico, difosforico, monohidrogenofosforico, dihidrogenofosforico, sulfurico, monohidrogensulfurico, hidroxido y similares, as^ como las sales derivadas de acidos organicos relativamente no toxicos como los acidos formico, acetico, propionico, isobuffrico, malico, maleico, malonico, benzoico, succmico, suberico, fumarico, lactico, mandelico, ftalico, bencenosulfonico, p-tolilsulfonico, dtrico, tartarico, metanosulfonico, 2- hidroxietilsulfonico, salidlico, estearico y similares. Tambien se incluyen sales de aminoacidos tales como arginato y similares, y sales de acidos organicos como acidos glucuronicos o galactunoffcos y similares (vease, por ejemplo, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19). Ciertos compuestos espedficos de la presente divulgacion contienen funciones tanto basicas como acidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adicion de base o de acido. Ademas, el contraion se puede intercambiar usando procedimientos convencionales conocidos en la tecnica.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse, por ejemplo, poniendo en contacto la sal con una base o un acido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto puede diferir de las diversas formas de sal en ciertas propiedades ffsicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demas las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente divulgacion.
Cuando un compuesto incluye un atomo de oxfgeno cargado negativamente "O'", por ejemplo, en" -COO'", se pretende que la formula incluya opcionalmente un proton o un contraion cationico organico o inorganico (por ejemplo, Na+). En un ejemplo, la forma de sal resultante del compuesto es farmaceuticamente aceptable. Ademas, cuando un compuesto de la presente divulgacion incluye un grupo acido, tal como un grupo acido carboxflico, por ejemplo, escrito como el sustituyente "-COOH", -CO2H" o "-C (O)2H", se pretende que la formula incluya opcionalmente la forma" desprotonada "correspondiente de ese grupo acido, por ejemplo," -COO-", -CO2" o -C(O)2-", respectivamente.
Igualmente, cuando un compuesto incluye un atomo de nitrogeno cargado positivamente "N+", se pretende que la formula incluya opcionalmente un contraion anionico organico o inorganico (por ejemplo, Cl-). En un ejemplo, la forma de sal resultante del compuesto es farmaceuticamente aceptable. Ademas, cuando un compuesto de la presente divulgacion incluye un grupo basico, tal como una amina, se pretende que la formula incluya opcionalmente la forma "protonada" correspondiente de ese grupo basico, por ejemplo, "NH+".
Los compuestos de la presente divulgacion pueden existir en todas las formas tautomericas y, por lo tanto, todas las formas tautomericas y mezclas de tautomeros estan incluidas en los compuestos divulgados en el presente documento.
Los compuestos de la presente divulgacion pueden existir tambien en formas geometricas o estereoisomericas concretas. La presente divulgacion contempla todos estos compuestos, incluyendo isomeros cis y trans, enantiomeros (-) y (+), diastereomeros, isomeros (D), isomeros (L) , las mezclas racemicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, tales como mezclas enriquecidas enantiomericamente o diastereomericamente, que estan dentro del alcance de la presente divulgacion. En un sustituyente, tal como un grupo alquilo, puede haber atomos de carbono asimetricos adicionales. Se pretende que todos estos isomeros, asf como las mezclas de los mismos, se incluyan en la presente divulgacion. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva contienen enlaces dobles oleffnicos u otros centros de asimetffa geometrica y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan ambos isomeros geometricos E- y Z-.
Los isomeros (R) y (S) opticamente activos y los isomeros d y l se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales o se pueden resolver usando tecnicas convencionales. La resolucion de los racematos se puede lograr, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales tales como cristalizacion en presencia de un agente de resolucion; cromatograffa, usando, por ejemplo, una columna quiral de HPLC o derivatizando la mezcla racemica con un reactivo de resolucion para generar diastereoisomeros, separando los diastereomeros mediante cromatograffa y retirando el agente de resolucion para generar el compuesto original en forma enantiomericamente enriquecida. Cualquiera de los procedimientos anteriores puede repetirse para aumentar la pureza enantiomerica de un compuesto. Por ejemplo, si se desea, se puede preparar un enantiomero concreto de un compuesto de la presente divulgacion mediante smtesis asimetrica, o mediante derivacion con un auxiliar quiral, separandose la mezcla dieasteromerica resultante y escindiendose el grupo auxiliar para proporcionar los enantiomeros puros deseados. Como alternativa, cuando la molecula contiene un grupo funcional basico, tal como un grupo amino, o un grupo funcional acido, tal como un grupo carboxilo, las sales diastereomericas se pueden formar con un acido o base opticamente activo apropiado, seguido de la resolucion de los diastereomeros formados de este modo mediante cristalizacion fraccionada o medios cromatograficos conocidos en la tecnica, y la posterior recuperacion de los enantiomeros puros. Ademas, la separacion de enantiomeros y diastereomeros con frecuencia se lleva a cabo
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utilizando cromatograffa empleando fases quirales, estacionarias, opcionalmente en combinacion con derivatizacion qmmica (por ejemplo, la formacion de carbamatos a partir de aminas).
La expresion "condiciones de reaccion" pretende hacer referencia las condiciones ffsicas y/o ambientales bajo las cuales se produce una reaccion qmmica. Ejemplos de las condiciones de reaccion incluyen, pero no se limitan a, uno o mas de los siguientes: temperatura de reaccion, disolvente, pH, presion, tiempo de reaccion, relacion molar de los reactivos, presencia de una base o acido o catalizador, etc. Las condiciones de reaccion pueden denominarse por la reaccion qmmica particular en la que se emplean las condiciones, tales como condiciones de acoplamiento, condiciones de hidrogenacion, condiciones de acilacion, condiciones de reduccion, etc. Las condiciones de reaccion para la mayona de las reacciones son, generalmente, conocidas por los expertos en la tecnica o pueden obtenerse facilmente de la bibliograffa. Tambien se contempla que las condiciones de reaccion pueden incluir reactivos ademas de los enumerados en la reaccion espedfica.
El termino "grupo protector de amino" se refiere a los grupos organicos destinados a proteger el atomo de nitrogeno contra reacciones no deseadas durante procedimientos sinteticos e incluye, pero no se limita a los mismos, eteres de sililo, tales como eter de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) o eteres de alcoximetilo, tales como eter de metoximetilo (MOM), eter de ferc-butoximetilo (BUM), eter benciloximetilo (BOM) o eter metoxietoximetilo (MEM). Los grupos protectores adicionales incluyen, ferc-butilo, acetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p- metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo (BOC), trifluoroacetilo y similares.
Ciertos grupos protectores pueden ser preferentes sobre otros debido a su comodidad o facilidad relativa de eliminacion, o debido a sus efectos estereospedficos en etapas posteriores del proceso. Los grupos protectores de amino adecuados adicionales se ensenan en T. W. Greene y P.G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercer audicion, Wiley, New York, 1999, y las referencias citadas en el mismo que se incorporan por referencia en su totalidad.
La expresion "condiciones de reaccion anhidras" pretende hacer referencia a las condiciones de reaccion en las que se excluye el agua. Tales condiciones son conocidas por los expertos en la tecnica y tfpicamente comprenden uno o mas de disolventes y reactivos secos o destilados, recipientes de reaccion secos y/o la presencia de un agente de secado, tal como tamices moleculares activados, sulfato de magnesio, sulfato de sodio, etc.
La expresion "condiciones de hidrogenacion" o "condiciones de reaccion de hidrogenacion" pretende hacer referencia a condiciones y catalizadores adecuados para formar uno o mas enlaces C-H nuevos. Las condiciones de hidrogenacion o condiciones de reaccion de hidrogenacion incluyen tfpicamente un catalizador, tales como los basados en metales del grupo del platino (platino, paladio, rodio y rutenio) (por ejemplo, Pd/C o PtO2).
La expresion "atmosfera inerte" pretende hacer referencia a una atmosfera que comprende un gas que no reacciona con los reactantes y reactivos durante el proceso de reaccion deseado. Tfpicamente, una atmosfera inerte excluye oxfgeno y/o humedad. Ejemplos de gases incluyen nitrogeno y argon.
La expresion "bajo presion" pretende hacer referencia a condiciones de reaccion que se realizan bajo una presion de mas de 1 atmosfera. Tales reacciones pueden llevarse a cabo en un hidrogenador par o en un recipiente de reaccion sellado de otro modo (es decir, un matraz tapado con rosca), en el que la reaccion se lleva a cabo con calor de tal manera que los vapores del disolvente aumentan la presion dentro del recipiente de reaccion.
El termino "acido" pretende hacer referencia a una especie qmmica que puede donar un proton o aceptar un par de electrones de otra especie. Ejemplos de acidos incluyen acidos organicos, tales como acidos carboxflicos (por ejemplo, acido lactico, acido acetico, acido formico, acido dtrico, acido oxalico, acido urico, etc.) y acidos sulfonicos (por ejemplo acido metanosulfonico, acido p toluenosulfonico), acidos minerales (por ejemplo, acido clorlddrico, acido mtrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido borico, acido fluorhndrico, acido bromhndrico), acidos de Lewis, etc. La expresion “acido de Lewis” se usa en el presente documento para hacer referencia a una molecula o ion que puede combinarse con otra molecula o ion formando un enlace covalente con dos electrones de la segunda molecula o ion. Para su uso en el procedimiento de la invencion, un acido de Lewis se considera como una especie deficiente en electrones que puede aceptar un par de electrones. Ejemplos de acidos de Lewis que se pueden usar en la presente invencion son cationes de metales y sus complejos, incluyendo magnesio, calcio, aluminio, cinc, titanio, cromo, cobre, boro, estano, mercurio, hierro, manganeso, cadmio, galio y bario. Su complejo puede incluir hidroxidos, alquilos, alcoxidos, haluros y ligandos de acidos organicos, tales como acetatos. Ejemplos preferentes de acidos de Lewis utiles en el presente procedimiento son alcoxidos de titanio, particularmente Ti(OEt)4, que ademas posee propiedades deshidratantes.
El termino "base" pretende hacer referencia a una especie qmmica que son aceptores de protones. Las bases adecuadas para su uso en la presente invencion incluyen bases inorganicas u organicas. Ejemplos de base inorganica incluyen, pero no se limitan a, hidroxido de potasio (KOH), hidroxido de bario (Ba(OH)2), hidroxido de cesio (CsOH), hidroxido sodico (NaOH), hidroxido de estroncio (Sr(OH)2), hidroxido de calcio (Ca(OH)2), hidroxido de litio (LiOH), hidroxido de rubidio (RbOH) e hidroxido de magnesio (Mg(OH)2). Las bases organicas pueden ser compuestos neutros o cargados negativamente que tfpicamente contienen atomos de nitrogeno, tales como aminas
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y compuestos heterodclicos que contienen nitrogeno. Ejemplos de bases organicas que contienen nitrogeno neutro incluyen amomaco, piridina, metilamina, imidazol, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 4-(dimetilamino) piridina y similares. Ejemplos de bases organicas cargadas negativamente incluyen reactivos de alquil-litio, dialquilamidas de litio, alquiloxidos de litio, haluros de alquilmagnesio y similares.
Procedimientos
La presente invencion proporciona procedimientos para sintetizar compuestos de isoquinolina diversamente sustituidos y los compuestos intermedios obtenidos mediante los mismos. Los procedimientos permiten preparar los compuestos de isoquinolina de forma segura y eficiente a gran escala, tal como sena deseable para la produccion comercial de tales compuestos.
Una ventaja de los presentes procedimientos sobre los divulgados anteriormente es que los procedimientos divulgados en el presente documento no requieren la separacion de regioisomeros. Por ejemplo, los procedimientos divulgados en Suzuki et al. (citado anteriormente), Weidmann et al. (citado anteriormente), y la patente de Estados Unidos n.° 7.629.357 proporcionan una mezcla regioisomera de los compuestos de isoquinolina sustituidos en 5 y 8 o los compuestos de isoquinolina sustituidos en 6 y 7, los cuales se separan despues usando procedimientos cromatograficos estandar. Sin embargo, tales separaciones son indeseables, ya que el rendimiento teorico maximo para la etapa puede ser solo del 50 %.
Otra ventaja de los presentes procedimientos sobre los divulgados anteriormente es que los procedimientos divulgados en el presente documento no utilizan reactivos peligrosos y/o costosos. Espedficamente, los procedimientos divulgados en el presente documento evitan la etapa de halogenacion y, por tanto, evitan reactivos, tales como oxicloruro de fosforo y oxibromuro de fosforo (vease, por ejemplo, la smtesis divulgada anteriormente en la patente de Estados Unidos n.° 7.323.475 descrito en el Esquema E del presente documento, E-400 a E-500). Estos reactivos son extremadamente destructivos para los tejidos de las membranas mucosas, las vfas respiratorias superiores, los ojos y la piel. Ademas, los procedimientos evitan reactivos tales como n-butil-litio y trimetilboroxina, los cuales requieren procedimientos de manipulacion especiales ya que son muy reactivos a la humedad. Por lo tanto, los procedimientos divulgados en el presente documento son ventajosos con respecto a tales procedimientos que utilizan reactivos no deseados.
Los procedimientos de la presente invencion emplean compuestos de partida que se pueden preparar a partir de materiales de partida facilmente disponibles o de los compuestos tal como se divulgan en el presente documento usando, por ejemplo, los siguientes procedimientos y procedimientos generales. Se apreciara que cuando se dan condiciones de proceso tfpicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaccion, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), pueden usarse otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones optimas de la reaccion pueden variar con los reactantes o disolventes particulares utilizados, pero dichas condiciones las puede determinar un experto en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimizacion.
Adicionalmente, tal como resultara evidente para los expertos en la materia, pueden resultar necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales asf como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores T. W. Greene y G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Edicion, Wiley, New York, y referencias citadas en el mismo.
Ademas, los procedimientos de la presente invencion pueden emplear compuestos que contienen uno o mas centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisomeros puros, es decir, como enantiomeros o diastereomeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisomeros. Todos estos estereoisomeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de la presente invencion, a menos que se indique lo contrario. Los estereoisomeros puros (o mezclas enriquecidas) se pueden preparar usando, por ejemplo, materiales de partida opticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la tecnica. Como alternativa, las mezclas racemicas de tales compuestos pueden separarse usando, por ejemplo, cromatograffa en columna quiral, agentes quirales de resolucion, y similares.
Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida estan disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos, o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estandar, tales como Reagents for Organic Synthesis, Volumenes 1-15 de Fieser y Fieser (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumenes 1-5, y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumenes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5a edicion, 2001 y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
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En un aspecto, la presente invention se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula I o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
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comprendiendo el procedimiento poner en contacto un compuesto de formula II:
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con un compuesto de formula III:
imagen12
en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula I; en la que Z
es O, NR1 o S;
R1
se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo;
se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R3 y R4
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8;
en los que X1 es oxigeno, -S(O)n- o -NR9-;
n es 0, 1 o 2;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R5 y R6
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10;
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en la que X2 es oxigeno, -S(O)n-, o -NR13-; n es 0, 1 o 2;
R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido; y
R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; o cuando X2 es -NR13-, R10 y R13, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido; y
cada R11
se selecciona independientemente de alquilo, bencilo y arilo, o dos R11 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros o un heteroarilo.
En realizaciones concretas, la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula IV o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
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que comprende poner en contacto un compuesto de formula IIA:
imagen14
con un compuesto de formula III:
(R11)2N N(R11)2 m
en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula IA; en la que
R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, n, X1 y X2 son como se han definido para la formula I anterior.
La reaction se puede llevar a cabo en acido acetico glacial o un disolvente aprotico polar, tal como dioxano, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) o dimetilacetamida (DMAc), para producir compuestos de formula I o IA con o sin un catalizador acido. En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un acido. El acido se puede seleccionar entre, por ejemplo, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido sulfurico, acido clorhidrico o una resina acida de intercambio ionico. En diversas realizaciones, pueden usarse aproximadamente 0,1-14 equivalentes molares de acido. En algunas realizaciones, el acido es acido acetico glacial. En algunas realizaciones, se utilizan al menos aproximadamente 2 equivalentes molares de acido acetico glacial. En realizaciones particulares, se utilizan de aproximadamente 7 a aproximadamente 8 equivalentes molares de acido acetico glacial.
En ciertas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo bajo una atmosfera inerte, tal como una atmosfera de argon o nitrogeno. En algunas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo en una atmosfera de nitrogeno.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion son condiciones de reaccion anhidras. Tales condiciones incluyen tipicamente reactivos de secado (por ejemplo, tamices moleculares), de modo que realizan la reaccion en atmosfera inerte, y similares. Tales procedimientos son bien conocidos en la tecnica.
En ciertas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura entre la temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y 110 °C, y a una presion de 0 a 60 psi. En algunas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura elevada, es decir, a una temperatura superior a aproximadamente 30 °C. Por ejemplo, la
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temperatura puede oscilar entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 60 °C.
En ciertas realizaciones, se utilizan de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares del compuesto de formula III.
En ciertas realizaciones, la reaction se lleva a cabo en acido acetico glacial y en un intervalo de temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C; y R11 De un compuesto de formula III es alquilo de Ci a C4.
En ciertas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo en acido acetico glacial, en atmosfera de nitrogeno, y en un intervalo de temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C; y R11 De un compuesto de formula III es alquilo de C1 a C4.
En ciertas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo en aproximadamente 7 a aproximadamente 8 equivalentes molares de acido acetico glacial, en un intervalo de temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C, y se usan de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares de un compuesto de formula III cuando R11 es alquilo de C1 a C4.
En ciertas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo en aproximadamente 7 a aproximadamente 8 equivalentes molares de acido acetico glacial, en atmosfera de nitrogeno, a un intervalo de temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C, y se usan de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares de un compuesto de formula III cuando R11 es alquilo de C1 a C4.
En ciertas realizaciones, R11 de un compuesto de formula III es alquilo de C1 a C4. En ciertas realizaciones, el compuesto de formula III comprende un compuesto de formula IIIA:
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En otro aspecto, la presente invention se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula IV o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
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comprendiendo el procedimiento poner en contacto un compuesto de formula I:
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con uno de los siguientes:
(a) un compuesto de formula
R12
O
A
x3
seguido de un compuesto de formula
R12
o
A
OH .
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o
(c) Compuestos de formula V:
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en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula IV; en la que
X3
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es halo;
R12
se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o cuando dos R12 estan presentes, dos R12 Junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 20 miembros; y
Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, n, X1 y X2
son como se ha definido para la formula I anterior.
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En una realization, la presente invention se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula IVA o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
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que comprende poner en contacto un compuesto de formula IA:
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35 con un compuesto de formula V:
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en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula IVA; en la que 40
R12
se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o cuando dos R12 estan presentes, dos R12 Junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 45 miembros; y
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R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, n, X1 y X2
son como se ha definido para la formula I anterior.
La reaccion puede llevarse a cabo en acido acetico glacial o en un disolvente aprotico polar, tal como dioxano, THF, DMF o DMAc, con o sin un catalizador acido. En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un acido. El acido se puede seleccionar entre, por ejemplo, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido sulfurico, acido clor^drico o una resina acida de intercambio ionico. En diversas realizaciones, pueden usarse aproximadamente 0,1-14 equivalentes molares de acido. En algunas realizaciones, el acido es acido acetico glacial. En algunas realizaciones, se utilizan al menos aproximadamente 2 equivalentes molares de acido acetico glacial. En realizaciones particulares, se utilizan de aproximadamente 7 a aproximadamente 8 equivalentes molares de acido acetico glacial.
En ciertas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo bajo una atmosfera inerte, tal como una atmosfera de argon o nitrogeno. En algunas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo en una atmosfera de nitrogeno.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion son condiciones de reaccion anhidras. Tales condiciones incluyen tipicamente reactivos de secado (por ejemplo, tamices moleculares), de modo que realizan la reaccion en atmosfera inerte, y similares. Tales procedimientos son bien conocidos en la tecnica.
En algunas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura elevada, es decir, a una temperatura superior a aproximadamente 30 °C. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente 100 °C.
En varias realizaciones, se utilizan de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes molares del compuesto de formula V. En realizaciones particulares, en las que el compuesto de formula I o IA se aisla antes de la reaccion, se utiliza aproximadamente 1 equivalente molar del compuesto de formula V. En otras realizaciones, se utilizan de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes molares del compuesto de formula V. En ciertas realizaciones, el compuesto de formula V comprende anhidrido acetico.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un compuesto de formula V, en la que R12 es alquilo de Ci a C4; y la reaccion se lleva a cabo a una temperatura elevada.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un compuesto de formula V, en la que R12 es alquilo de C1 a C4; y la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 100 °C.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un compuesto de formula V, en la que R12 es alquilo de C1 a C4; y la reaccion se lleva a cabo en atmosfera inerte y a una temperatura elevada. En ciertas realizaciones, ademas un compuesto de formula V es anhidrido acetico.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes molares de un compuesto de formula V, en la que R12 es alquilo de C1 a C4; y la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 100 °C. En ciertas realizaciones, ademas un compuesto de formula V es anhidrido acetico.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes molares de un compuesto de formula V, en la que R12 es alquilo de C1 a C4; y la reaccion se lleva a cabo en una atmosfera de nitrogeno, ya una temperatura de aproximadamente 100 °C. En ciertas realizaciones, ademas un compuesto de formula V es anhidrido acetico.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden ademas convertir un compuesto de formula VII en un compuesto de formula IV:
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en la que Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R13, n, X1 and X2 son como se han definido para la formula I anterior;
y
R12se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaction comprenden ademas convertir un compuesto de formula VIIA en un compuesto de formula IVA:
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en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula IVA;
en la que R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R13, n, X1 y X2 son como se han definido para la formula I anterior; y
R12se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
En ciertas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre diclorometano, acetato de etilo o THF. En realizaciones particulares, el disolvente es diclorometano.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden una amina. En algunas realizaciones, , la amina es morfolina. En ciertas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden morfolina; y la reaccion se lleva a cabo en diclorometano y a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C.
En otro aspecto, la presente invention se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula VI o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
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comprendiendo el procedimiento convertir un compuesto de formula IV:
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en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula VI;
en la que Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R13, n, X1 and X2 son como se han definido para la formula I anterior;
y
R12se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
En otra realization, la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula VIA o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
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que comprende convertir un compuesto de formula IVA:
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en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula VIA;
en la que R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R13, n, X1 y X2 son como se han definido para la formula I anterior; y
R12se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion para producir VI o VIA son condiciones de reaccion de hidrogenacion. Tales condiciones tipicamente comprenden hidrogeno. Tales condiciones tambien comprenden tipicamente un catalizador, tal como un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd/C, tambien conocido como paladio (0) sobre carbono). Como alternativa, se puede usar Pd (OH)2/ C o mquel Raney.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un disolvente seleccionado entre diclorometano, acetato de etilo o metanol. En realizaciones particulares, las condiciones de reaccion comprenden diclorometano. En realizaciones particulares, las condiciones de reaccion comprenden acetato de etilo.
En algunas realizaciones, la reaccion se lleva a cabo en una atmosfera de hidrogeno y a presion, por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 300 psi, o a aproximadamente 60 psi. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden una base, tal como carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de hidrogenacion comprenden de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 equivalentes molares de carbonato de sodio.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden hidrogeno, carbonato de sodio, acetato de etilo, Pd/C, y una condition a presion.
En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden hidrogeno, carbonato de sodio, acetato de etilo, Pd/C, y una condicion a presion de aproximadamente 60 psi.
En ciertas realizaciones, la presente invention se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula VI o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
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que comprende las etapas de:
a) poner en contacto un compuesto de formula II con un compuesto de formula III
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en condiciones de reaction suficientes para proporcionar un compuesto de formula I:
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(i) un compuesto de formula
O
JJ
seguido de un compuesto de formula
o
x
R12'^0H .
(ii) un compuesto de formula R12-X3 seguido de un compuesto de formula
o
X
R12^X5H .
o
(iii) un compuesto de formula V:
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en condiciones suficientes para producir un compuesto de formula IV:
imagen33
c) convertir opcionalmente un compuesto de formula VII:
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en un compuesto de Formula IV; y
en la que
X3
5 es halo;
R12
se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o cuando dos R12 estan 10 presentes, dos R12 Junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8
miembros; y
Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, n, X1 y X2
15 son como se ha definido para la formula I anterior.
En ciertas realizaciones, la presente invention se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula VIA o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
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que comprende las etapas de:
a) poner en contacto un compuesto de formula IIA con un compuesto de formula III 25
imagen35
en condiciones de reaction para proporcionar un compuesto de formula IA:
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b) poner en contacto un compuesto de formula IA con un compuesto de formula V
o o
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en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula IVA:
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c) convertir opcionalmente un compuesto de formula VIIA
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en un compuesto de Formula IVA; y
d) convertir un compuesto de formula IVA en condiciones suficientes para producir un compuesto de formula VIA;
en la que R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, n, X1 y X2 son como se han definido para la formula I anterior;
y
R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula VIC o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
imagen41
que comprende las etapas de:
a) poner en contacto un compuesto de formula IIC con un compuesto de formula IIIA
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en condiciones de reaction suficientes para proporcionar un compuesto de formula IC:
imagen43
b) poner en contacto un compuesto de formula IC con un compuesto de formula VA
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c) convertir opcionalmente un compuesto de formula VIIC
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en un compuesto de Formula IVC; y
d) convertir un compuesto de formula IVC en condiciones suficientes para producir un compuesto de formula VIC;
en la que
R2
se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
R4
se seleccionan del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8;
en los que X1 es oxigeno, -S(O)n- o -NR9-;
n es 0, 1 o 2;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula VID o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
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que comprende las etapas de:
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b) poner en contacto un compuesto de formula ID con un compuesto de formula VA
O O
aa
YA
en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula IVD:
imagen50
c) convertir opcionalmente un compuesto de formula VIID
imagen51
en un compuesto de Formula IVD; y
20
d) convertir un compuesto de formula IVD en condiciones suficientes para producir un compuesto de formula VID;
en la que 25
R2
se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, 30 arilo y heteroarilo; y
R3
se seleccionan del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo 35 sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo,
hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
en los que X1 es oxigeno, -S(O)n- o -NR9-; n es 0, 1 o 2;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo.
En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de En ciertas realizaciones de
los procedimientos anteriores, R2 es hidrogeno.
los procedimientos anteriores, R2 es hidrogeno.
los procedimientos anteriores, R3es fenoxi.
los procedimientos anteriores, R3es 4-metoxifenoxi.
los procedimientos anteriores, R3es 3,5-difluorofenoxi.
los procedimientos anteriores, R4es fenoxi.
los procedimientos anteriores, R4es 4-metoxifenoxi.
los procedimientos anteriores, R4es 3,5-difluorofenoxi.
los procedimientos anteriores, R2 es hidrogeno y R3 es fenoxi.
los procedimientos anteriores, R2 es hidrogeno y R3 es 4-metoxifenoxi.
los procedimientos anteriores, R2 es hidrogeno y R3 es 3,5-difluorofenoxi.
los procedimientos anteriores, R2 es hidrogeno y R4 es fenoxi.
los procedimientos anteriores, R2 es hidrogeno y R4 es 4-metoxifenoxi.
los procedimientos anteriores, R2 es hidrogeno y R4 es 3,5-difluorofenoxi.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores descritos en el presente documento, el compuesto de formula VI se representa por la formula VIB:
imagen52
en la que R2, R3 y R4 Son como se definen para la formula I anterior.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, el compuesto de formula II se representa por la formula IIB:
imagen53
en la que R2, R3 y R4 Son como se definen para la formula I anterior.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, el compuesto de formula III se representa por la formula IIIA:
imagen54
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, el compuesto de formula III se represente mediante:
5
imagen55
10
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, el compuesto de formula I se representa por la formula IB:
imagen56
en la que R2, R3, R4 y R11 son como se definen para la formula I anterior.
15 En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, el compuesto de formula V se representa por la formula VA:
imagen57
20 En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, el compuesto de formula V se represente mediante:
imagen58
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, el compuesto de formula VII se representa por la formula 25 VIIB:
imagen59
en la que R2, R3y R4 son como se definen para la formula I anterior, y R12 se selecciona del grupo que consiste en
5
10
15
20
25
30
35
alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, el compuesto de formula IV se representa por la formula IVB:
imagen60
en la que R2, R3y R4 son como se definen para la formula I anterior, y R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
En una realizacion alternativa, la presente invention se refiere a un procedimiento para preparar compuestos representados por la formula X o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
imagen61
que comprende las etapas de:
a) poner en contacto un compuesto de formula II con un compuesto de formula III
imagen62
imagen63
(iv) un compuesto de formula
seguido de un compuesto de formula
O
u
O
x
R12-^OH .
5
10
15
20
25
30
35
40
o
„A
R12 OH.
(vi) un compuesto de formula V:
imagen64
en condiciones suficientes para producir un compuesto de formula IV:
imagen65
c) convertir opcionalmente un compuesto de formula VII:
imagen66
en un compuesto de Formula IV;
d) convertir un compuesto de formula IV en condiciones suficientes para producir un compuesto de formula VI; y
imagen67
e) poner en contacto un compuesto de formula VI con un compuesto de formula
R R'
^RRa
HN
i
R
en condiciones de reaccion suficientes para proporcionar un compuesto de formula X: en la que
Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R13, n, X1 y X2
son como se ha definido para la formula I anterior;
X3
o
es halo;
R12
se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o cuando dos R12 estan presentes, dos R12 Junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
miembros;
P
es 0 cuando Ra es -COOH; p es 1 cuando Ra es -WR18;
W
se selecciona del grupo que consiste en oxigeno, -S (O)n- y -NR19-, donde n es 0, 1 o 2, R19 Se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y R18 Se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido, o cuando W es -NR19-, R18 y R19, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden unirse para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
R
se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, deuterio y metilo;
i
R
se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, deuterio, alquilo y alquilo sustituido; como alternativa, R y R' y el carbono pendiente del mismo pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; y
R"
Se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo o R'' junto con R' y el nitrogeno pendiente del mismo pueden unirse para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
y sales farmaceuticamente aceptables, estereoisomeros, mezcla de estereoisomeros, y esteres de los mismos.
En otra realization, la presente divulgation se refiere a un procedimiento para preparar 4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolin-3-carboxilato de metilo (3e):
imagen68
que comprende las etapas de:
a) poner en contacto un compuesto de formula 3a con un compuesto de formula IIIA
OH O
imagen69
en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula 3b:
imagen70
5
10
15
20
25
30
35
imagen71
en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula 3c:
imagen72
c) convertir opcionalmente un compuesto de formula 3d:
imagen73
en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula 3c; y
d) convertir un compuesto de formula 3c en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula 3e.
En otra realization, la presente divulgation se refiere a un procedimiento para preparar acido 2-(4-hidroxi-1-metil-7- fenoxiisoquinolin-3-carboxamida)acetico (3f)
imagen74
que comprende poner en contacto un compuesto de formula 3e con glicina o glicinato sodico
imagen75
Compuestos de formula II:
imagen76
para su uso en los procedimientos divulgados en el presente documento pueden prepararse de acuerdo con procedimientos publicados (vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 7.323.475).
En ciertas realizaciones de los procedimientos divulgados anteriormente en el presente documento, cada uno de R3, R4, R5, R6, R8, R9y R10 son como se definen a continuation:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8; en los que
X1 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR9-;
n es 0, 1 o 2;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
R5 y R6 Se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y -X2R10; en los que
X2 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR13-;
n es 0, 1 o 2;
R10se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
o cuando X2 es -NR13-, R10 y R13, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo;
en el que cada alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo descrito anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R100,
en el que cada R100 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alcoxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, ariloxiarilo, ciano, halogeno, hidroxilo, nitro, oxo, tioxo, carboxilo, ester carboxflico, cicloalquilo, tio, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, heteroariltio, heterocicliceterocicliltio, sulfonilo, heteroarilo, heterocicliceroterciclilo, cicloalcoxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-heteroarilo, -OS(O)2- heterocicliclo, -OSO2-NR40R40, -NR40S(O)2-NR40-alquilo, -NR40S(O)2-NR40-arilo, -NR40S(O)2-NR40-heteroarilo y - NR40S(O)2-NR40-heterocicliclo, en el que cada R40 se selecciona independientemente de entre hidrogeno y alquilo.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, R1 es hidrogeno.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, R2 es hidrogeno o alquilo.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores,
R3 y R4
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, - NR8C(O)NR8R8y -X1 R8;
en los que X1 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR9-;
n es 0, 1 o 2;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
o R3 y R4
junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
5
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25
30
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40
45
50
55
60
65
heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores,
R3 y R4
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8; en los que
X1 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR9-;
n es 0, 1 o 2;
R8 es arilo o arilo sustituido; y R9es hidrogeno, alquilo o arilo;
o R3 y R4
junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores,
R3 y R4
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y -X1R8; en el que X1 es oxfgeno, y R8 es arilo o arilo sustituido.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores,
R5 y R6
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10;
en la que X2 es oxfgeno, -S(O)n-, o -NR13-;
n es 0, 1 o 2;
R10 es arilo o arilo sustituido; y
R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores,
R5 y R6
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y -X2R10; en el que X2 es oxfgeno, y R10 es arilo o arilo sustituido.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, R5y R6 es hidrogeno.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores,
R2
es hidrogeno o alquilo;
R3 y R4
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, - NR8C(O)NR8R8y -X1 R8;
en los que X1 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR9-;
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45
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n es 0, 1 o 2;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
o R3 y R4
junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; y
R5 y R6
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10;
en la que X2 es oxfgeno, -S(O)n-, o -NR13-;
n es 0, 1 o 2;
R10 es arilo o arilo sustituido; y
R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores,
R2
es hidrogeno o alquilo;
R3 y R4
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8; en los que
X1 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR9-;
n es 0, 1 o 2;
R8 es arilo o arilo sustituido; y R9es hidrogeno, alquilo o arilo;
o R3 y R4
junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y
R5 y R6
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y -X2R10; en el que X2 es oxfgeno, y R10 es arilo o arilo sustituido.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores,
R2
es hidrogeno o alquilo;
R3 y R4
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y -X1R8; en el que X1 es oxfgeno, y R8 es arilo o arilo sustituido; y
5
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50
R5 y R6
son hidrogeno.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, R11 es alquilo de Cia C4.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, R11 es metilo.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, R12 es alquilo de C1 a C4.
En ciertas realizaciones de los procedimientos anteriores, R12 es metilo.
En ciertas realizaciones de los procedimientos divulgados anteriormente en el presente documento, los procedimientos comprenden ademas la etapa de formar una sal correspondiente del compuesto. Tales procedimientos son bien conocidos en la tecnica.
Otras modificaciones para llegar a los compuestos de la presente invention estan dentro de la experiencia en la materia. Por ejemplo, la modification del grupo hidroxi C-4 se puede hacer por medios convencionales a los correspondientes eteres, aciloxi, etc. para proporcionar compuestos de la invencion. Espetificamente, se pueden preparar esteres en condiciones de acoplamiento estandar haciendo reaccionar un compuesto que contiene acido carboxflico con un compuesto que comprende un alcohol en un disolvente adecuado, opcionalmente a temperaturas elevadas. Por consiguiente, los esteres de los compuestos divulgados en el presente documento pueden formarse en cualquier acido carboxflico o grupo funcional hidroxilo. Las reacciones tipicas de formation de ester para proporcionar los compuestos de la invencion se muestran a continuation, donde R2 es como se define en el presente documento.
imagen77
Los derivados de N-oxido de los compuestos descritos anteriormente tambien se pueden preparar usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por consiguiente, los compuestos de la invencion incluyen derivados de N-oxido de la formula:
imagen78
Compuestos de la invencion
En otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula VIII:
imagen79
en la que:
Z
es O, NR1 o S; R1
se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R2
se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R3 y R4
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8;
en los que X1 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR9-;
n es 0, 1 o 2;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R5 y R6
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10;
en la que X2 es oxfgeno, -S(O)n-, o -NR13-;
n es 0, 1 o 2;
R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido; y
R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; o cuando X2 es -NR13-, R10 y R13, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido; y
R7
es -N(R11)(R11) o -OC(O)R12;
cada R11
se selecciona independientemente de alquilo, bencilo y arilo, o dos R11 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros o un heteroarilo; y
R12
se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; o una sal, ester, estereoisomero o mezcla de estereoisomeros de los mismos;
con la condicion de que el compuesto no sea ester butflico del acido 1-dimetilaminometil-4-hidroxi-7-fenilsulfanil- isoquinolina-3-carboxflico.
En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula VIIIA:
5
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imagen80
en la que:
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n, X1 y X2 son como se han definido para la formula VIII anterior;
o una sal, ester, estereoisomero o mezcla de estereoisomeros de los mismos;
con la condition de que el compuesto no sea ester butflico del acido 1-dimetilaminometil-4-hidroxi-7-fenilsulfanil- isoquinolina-3-carboxflico.
En ciertas realizaciones de los compuestos anteriores, R2 es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido.
En ciertas realizaciones, R2 es alquilo.
En ciertas realizaciones, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8; en los que
X1 es oxigeno, -S(O)n- o -NR9-;
n es 0, 1 o 2;
R8 es arilo o arilo sustituido, y R9es hidrogeno, alquilo o arilo;
o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
En ciertas realizaciones, R5y R6 son hidrogeno.
En ciertas realizaciones, R2 Es alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y R5 y R6 son hidrogeno.
En ciertas realizaciones, R7 es -OC(O)R12. En ciertas realizaciones, R7 es -N(R11)(R11). En ciertas realizaciones, R7 es -N(R11)(R11); y R1 es alquilo de C1 a C4. En ciertas realizaciones, R7 es -OC(O)R12; y R12 es alquilo de C1 a C4..
En ciertas realizaciones, Z es O.
En ciertas realizaciones de los compuestos divulgados anteriormente en el presente documento, cada uno de R3, R4, R5, R6, R8y R10 son como se definen a continuation:
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8; en los que
X1 es oxigeno, -S(O)n- o -NR9-;
n es 0, 1 o 2;
cada R8se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; y
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
R5 y R6 Se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y -X2R10; en los que
X2 es oxigeno, -S(O)n- o -NR13-;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
n es 0, 1 o 2;
R10se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
o cuando X2 es -NR13-, R10 y R13, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo;
en el que cada alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo descrito anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R100,
en el que cada R100 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alcoxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, ariloxiarilo, ciano, halogeno, hidroxilo, nitro, oxo, tioxo, carboxilo, ester carboxflico, cicloalquilo, tio, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, heteroariltio, heterocicliceterocicliltio, sulfonilo, heteroarilo, heterocicliceroterciclilo, cicloalcoxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-heteroarilo, -OS(O)2- heterocicliclo, -OSO2-NR40R40, -NR40S(O)2-NR40-alquilo, -NR40S(O)2-NR40-arilo, -NR40S(O)2-NR40-heteroarilo y - NR40S(O)2-NR40-heterocicliclo, en el que cada R40 se selecciona independientemente de entre hidrogeno y alquilo;
con la condition de que el compuesto no sea ester butflico del acido 1-dimetilaminometil-4-hidroxi-7-fenilsulfanil- isoquinolina-3-carboxflico.
En otro aspecto, la invention se refiere al ester metflico del acido 4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxflico (3a):
OH
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Smtesis de isoquinolina
Los compuestos y procedimientos de la invencion se pueden usar para la smtesis de diversos compuestos de isoquinolina. Se sabe que tales compuestos son utiles para inhibir la actividad HIF hidroxilasa, aumentando de este modo la estabilidad y/o la actividad del factor inducible de hipoxia (HIF), y pueden usarse para tratar y prevenir afecciones y trastornos asociados con HIF (vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 7.323.475). Entre los ejemplos de compuestos de isoquinolina sustituidos que pueden prepararse utilizando los procedimientos divulgados en el presente documento se incluyen los representados por la formula X:
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en la que R3, R4, R5 y R6 son como se definen para la formula I anterior y: p es 0 cuando Ra es -COOH; p es 1 cuando Ra es -WR18;
W se selecciona del grupo que consiste en oxigeno, -S (O)n- y -NR19-, donde n es 0, 1 o 2, R19 Se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y R18 Se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido, o cuando W es -NR19-, R18 y R19, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden unirse para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, deuterio y metilo;
R’ se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, deuterio, alquilo y alquilo sustituido; como alternativa, R y R' y el carbono pendiente del mismo pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido;
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R" se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo o R'' junto con R' y el nitrogeno pendiente del mismo pueden unirse para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
y sales farmaceuticamente aceptables, estereoisomeros, mezcla de estereoisomeros, y esteres de los mismos.
Ejemplos de procedimientos para la preparation de compuestos descritos en el presente documento se muestran en los esquemas siguientes, en los que Z, X3, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, p, Ra, R, R' y R" son como se han definido para la formula I y la formula X anterior, y PG es un grupo protector de amina estandar.
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Los compuestos A-200 para su uso en las reacciones representadas en el Esquema A, pueden prepararse poniendo en contacto los compuestos A-100 Con un acido de Lewis adecuado, tal como borato de trimetilo, en presencia de un agente halogenante, tal como diclorotrifenilfosforano y cloruro de tionilo para generar el haluro de acilo, que, tras el contacto con un alcohol de la formula R2-OH, tal como metanol, da el correspondiente ester halogenado A-200. Al completarse la reaction, A-200 puede recuperarse mediante tecnicas convencionales, tales como neutralization, extraction, precipitation, cromatografia, filtration, y similares; o, como alternativa, se usa en la siguiente etapa sin purification y/o aislamiento.
Los compuestos A-200 pueden modificarse a A-300 (formula II) poniendo en contacto A-200 con aproximadamente una cantidad estequiometrica de un alfa-aminoacido adecuado de formula A-10 (en la que PG se refiere a un grupo protector adecuado, tal como mesilo, tosilo, etc.) y una cantidad catalrtica de yoduro sodico. La reaccion se lleva a cabo bajo condiciones de acoplamiento convencionales bien conocidas en la tecnica. A continuation se anade una base adecuada, tal como metoxido de sodio, etoxido de sodio u otra base adecuada en metanol, DMF u otro disolvente adecuado. La reaccion se continua hasta que esta sustancialmente completa, lo que tipicamente se produce en aproximadamente 1 a 72 horas. Tras la termination de la reaccion, los compuestos A-300 pueden recuperarse mediante tecnicas convencionales, tales como neutralizacion, extraccion, precipitacion, cromatografia, filtracion y similares.
Los compuestos A-300 pueden modificarse a B-100 (formula I) mediante los procedimientos de la presente invention, como se muestra en Esquema B.
Esquema B
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Por ejemplo, poner en contacto A-300 con aproximadamente una cantidad estequiometrica o un ligero exceso de un compuesto de formula A-20 (formula III) en presencia de un acido, tal como acido acetico, proporciona compuestos B-100. La reaccion se continua hasta que esta sustancialmente completa, lo que tipicamente se produce en aproximadamente 1 a 72 horas. Tras la terminacion de la reaccion, los compuestos B-100 pueden recuperarse mediante tecnicas convencionales, tales como neutralizacion, extraccion, precipitacion, cromatografia, filtracion y similares, o se utilizan en la siguiente etapa sin aislamiento y/o purificacion.
Los compuestos B-100 (formula I) se pueden modificar a compuestos C-100 (formula VII) y C-200 (formula IV) por los procedimientos de la presente invencion como se muestra en Esquema C.
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Esquema C
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Por ejemplo, poner en contacto B-100 con un exceso (por ejemplo 2-3 equivalentes) de compuesto A-30 (formula V) en presencia de un acido, tal como acido acetico, proporciona compuestos C-100 y C-200. Como alternativa, poner en contacto B-100 con un haluro de acilo de formula R12-C(O)X3 o un haluro de alquilo de formula R12-X3, seguido de un acido de formula R12-C (O) OH, tal como acido acetico, proporciona los compuestos C-100 y C-200. La reaccion se lleva a cabo fipicamente a temperaturas de aproximadamente 100 °C y se continua hasta que este sustancialmente completa, lo que fipicamente se produce a aproximadamente 1 a 72 horas. Los compuestos C-200 pueden proporcionarse mediante los procedimientos de la presente invencion, tales como la reaccion de la mezcla de los compuestos C-100 y C-200 con una amina, tal como morfolina en un disolvente polar adecuado, tal como DMF. La reaccion se lleva a cabo fipicamente a temperaturas por debajo de la temperatura ambiente (es decir, de 0 a 10 °C). Tras la termination de la reaccion, los compuestos C-200 pueden recuperarse mediante tecnicas convencionales, tales como neutralization, extraction, precipitation, cromatografia, filtration y similares.
Los compuestos C-200 (formula IV) se puede modificar a C-300 (formula VI) en condiciones de reaccion de acuerdo con la presente invencion. En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion son condiciones de reaccion de hidrogenacion. Tales condiciones fipicamente comprenden un catalizador, tal como un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio (0) sobre carbono), en atmosfera de hidrogeno. En algunas realizaciones, la reaccion de hidrogenacion se lleva a cabo bajo presion. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de hidrogenacion comprenden una base, tal como carbonato de sodio. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de hidrogenacion comprenden de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 equivalentes molares de carbonato de sodio.
Los compuestos C-400 (formula X) se pueden sintetizar poniendo en contacto los compuestos C-300 (formula VI) con al menos una cantidad estequiometrica o un exceso de un aminoacido o derivado adecuado de la misma A-40 (En particular, pero sin limitation, glicina o sus sales correspondientes). La reaccion se lleva a cabo bajo condiciones de acoplamiento convencionales bien conocidas en la tecnica. En una realization, la reaccion se lleva a cabo en presencia de metoxido de sodio, etoxido de sodio u otra base adecuada en metanol, DMF u otro disolvente adecuado a temperaturas de reaccion elevadas y, particularmente, a reflujo. La reaccion se continua hasta que esta sustancialmente completa, lo que fipicamente se produce en aproximadamente 1 a 72 horas. Como alternativa, la reaccion puede realizarse a temperaturas elevadas en un horno de microondas. Tras la terminacion de la reaccion, los compuestos C-400 pueden recuperarse mediante tecnicas convencionales, tales como neutralizacion, extraccion, precipitacion, cromatografia, filtracion y similares.
Los procedimientos espetificos para la preparation de dichos compuestos de isoquinolina sustituidos se muestran en el Esquema D mas adelante, en el que R2, R3, R4, R5, R11, R12, p, Ra, R, R' y R" son como se han definido en el presente documento, y PG es un grupo protector de amina estandar.
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Esquema D
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Los compuestos D-100 para su uso en las reacciones representadas en el Esquema D, pueden prepararse poniendo en contacto los compuestos A-100 con un acido de Lewis adecuado, tal como borato de trimetilo, en presencia de dicloroteifenilfosforano y cloruro de tionilo para generar el cloruro de acilo, que, tras el contacto con un alcohol, tal como metanol, da el correspondiente ester D-100. Al completarse la reaction, D-100 puede recuperarse mediante tecnicas convencionales, tales como neutralization, extraction, precipitation, cromatografia, filtration, y similares; o, como alternativa, se usa en la siguiente etapa sin purification y/o aislamiento.
Los compuestos D-100 pueden modificarse a D-200 (formula IIA) poniendo en contacto D-100 con aproximadamente una cantidad estequiometrica de un alfa-aminoacido adecuado de formula D-10 (en la que PG se refiere a un grupo protector adecuado, tal como mesilo, tosilo, etc.) y una cantidad catafitica de yoduro sodico. La reaccion se lleva a cabo bajo condiciones de acoplamiento convencionales bien conocidas en la tecnica. A continuation se anade una base adecuada, tal como metoxido de sodio, etoxido de sodio u otra base adecuada en metanol, DMF u otro disolvente adecuado. La reaccion se continua hasta que esta sustancialmente completa, lo que fipicamente se produce en aproximadamente 1 a 72 horas. Tras la termination de la reaccion, los compuestos D-200 pueden recuperarse mediante tecnicas convencionales, tales como neutralizacion, extraccion, precipitacion, cromatografia, filtracion y similares.
Los compuestos D-200 pueden modificarse a D-300 (formula IA) mediante los procedimientos de la presente invention. Por ejemplo, poner en contacto D-200 con aproximadamente una cantidad estequiometrica o un ligero exceso de un compuesto de formula A-20 en presencia de un acido, tal como acido acetico, proporciona compuestos D-300. La reaccion se continua hasta que esta sustancialmente completa, lo que fipicamente se produce en aproximadamente 1 a 72 horas. Tras la terminacion de la reaccion, los compuestos D-300 pueden recuperarse mediante tecnicas convencionales, tales como neutralizacion, extraccion, precipitacion, cromatografia, filtracion y similares.
Los compuestos D-300 pueden modificarse a compuestos D-400 (formula VIIA) y D-500 (formula IVA) mediante los procedimientos de la presente invencion. Por ejemplo, poner en contacto D-300 con un exceso (por ejemplo, 2-3 equivalentes) del compuesto A-30 En presencia de un acido, tal como acido acetico, proporciona compuestos D-400 y D-500. La reaccion se lleva a cabo fipicamente a temperaturas de aproximadamente 100 °C, y se continua hasta que este sustancialmente completa, lo que fipicamente se produce en aproximadamente 1 a 72 horas. Los compuestos D-500 pueden proporcionarse mediante los procedimientos de la presente invencion, tales como la reaccion de la mezcla de compuestos D-400 y D-500 con una amina, tal como morfolina en un disolvente polar
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adecuado, tal como DMF. La reaction se lleva a cabo tipicamente a temperaturas por debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo, de 0 a 10 °C). Tras la termination de la reaccion, los compuestos D-500 pueden recuperarse mediante tecnicas convencionales, tales como neutralization, extraction, precipitation, cromatografia, filtration y similares.
Los compuestos D-500 se pueden modificar a D-600 (formula VIA) en condiciones de reaccion de acuerdo con la presente invention. En ciertas realizaciones, las condiciones de reaccion son condiciones de reaccion de hidrogenacion. Tales condiciones tipicamente comprenden un catalizador, tal como un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio (0) sobre carbono), en atmosfera de hidrogeno. En algunas realizaciones, la reaccion de hidrogenacion se lleva a cabo bajo presion. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de hidrogenacion comprenden una base, tal como carbonato de sodio. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de hidrogenacion comprenden de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 equivalentes molares de carbonato de sodio.
Los compuestos C-400 (formula X) se pueden sintetizar poniendo en contacto los compuestos D-600 con al menos una cantidad estequiometrica o un exceso de un aminoacido o derivado adecuado de la misma A-40 (En particular, pero sin limitation, glicina o sus sales correspondientes). La reaccion se lleva a cabo bajo condiciones de acoplamiento convencionales bien conocidas en la tecnica. En una realization, la reaccion se lleva a cabo en presencia de metoxido de sodio, etoxido de sodio u otra base adecuada en metanol, DMF u otro disolvente adecuado a temperaturas de reaccion elevadas y, particularmente, a reflujo. La reaccion se continua hasta que esta sustancialmente completa, lo que tipicamente se produce en aproximadamente 1 a 72 horas. Como alternativa, la reaccion puede realizarse a temperaturas elevadas en un horno de microondas. Tras la terminacion de la reaccion, los compuestos C-400 pueden recuperarse mediante tecnicas convencionales, tales como neutralizacion, extraccion, precipitacion, cromatografia, filtracion y similares.
Los compuestos A-100, A-10, A-20, A-30, A-40 y D-10 para su uso en las reacciones representadas en los esquemas anteriores estan disponibles a partir de fuentes comerciales o pueden prepararse segun procedimientos de la literatura conocida. Otras modificaciones a los compuestos proporcionados por la presente invencion estan dentro de la experiencia en la materia. Por ejemplo, la modification del grupo hidroxi C-4 se puede hacer por medios convencionales a los correspondientes eteres, aciloxi, y similares. Ademas, los compuestos A-40 pueden utilizarse como en la patente de Estados Unidos n.° 7.323.475.
En la tecnica, los compuestos de isoquinolina se han preparado segun procedimientos que no son deseables para la production a gran escala (esquema E, en el que R20 es una abreviatura general que representa un grupo sustituyente como se describe en el presente documento (es decir, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, etc.)). Ejemplos de grupos sustituyentes incluyen alquilo, alcoxi, heteroalquilo, arilo, ariloxi, etc., cada uno como se define en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos de isoquinolina preparados de acuerdo con la patente de Estados Unidos n.° 7.323.475 Implican la separation cromatografica indeseable de los regioisomeros E-200 y E-300. Se contempla que tal proceso seria ineficiente a gran escala. Ademas, la conversion de E-400 en el bromuro correspondiente E- 500 con el fin de proporcionar la sustitucion de alquilo en el anillo de isoquinolina de los compuestos E-600 requiere el uso de oxibromuro de fosforo, que es tanto toxico como potencialmente explosivo. Ventajosamente, en contraste con los procedimientos divulgados previamente, los procedimientos de la presente invencion no requieren el uso de tales reactivos peligrosos para la smtesis de compuestos de isoquinolina.
Esquema E
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La smtesis del ester butflico del acido 1-dimetilaminometil-4-hidroxi-7-fenilsulfanil-isoquinolina-3-carboxflico se ha descrito en la patente de Estados Unidos n.° 7.323.475, utilizando una mezcla de ester butflico de acido 4-hidroxi-7- fenilsulfanil-isoquinolina-3-carboxflico, yoduro de N, N-dimetilmetilenamonio y carbonato de potasio en diclorometano anhidro. Sin embargo, solo se obtuvo el 16 % del ester butflico del acido 1-dimetilaminometil-4-hidroxi-7-fenilsulfanil- isoquinolina-3-carboxflico. Ventajosamente, en contraste con los procedimientos divulgados previamente, los
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procedimientos de la presente invention proporcionan buenos rendimientos para la smtesis de compuestos descritos en el presente documento.
Ejemplos
La invencion se entiende ademas con referencia a los siguientes ejemplos, que se pretende que sean puramente ilustrativos de la invencion. La presente invencion no esta limitada en su alcance por las realizaciones ilustradas, que se pretenden como ilustraciones de aspectos unicos de la invencion solamente. Cualquier procedimiento que sea funcionalmente equivalente esta dentro del alcance de la invencion. Varias modificaciones de la invencion, ademas de las descritas en el presente documento, se pondran de manifiesto para los expertos en la tecnica a partir de la description anterior y las figuras adjuntas. Dichas modificaciones entran dentro del ambito de las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en grados centfgrados (°C). Ademas, en estos ejemplos y en otras partes, las abreviaturas tienen los siguientes significados:
EtOH = Etanol
Et = Etilo
g = gramos
h = horas
HPLC = Cromatografia de Kquidos de alto rendimiento l = litro
MeOH = metanol mg = miligramo min = minuto ml = mililitro mM = milimolar mmol = milimol Ac = acetilo
NaOMe = metoxido sodico
Ejemplol
Preparacion de acido 2-(4-hidroxi-1-metil-5-fenoxiisoquinolina-3-carboxamido) acetico
a) Preparacion de 1-((dimetilamino) metil)-4-hidroxi-5-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo (1b)
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Un matraz de fondo redondo equipado con un termopar y un condensador puede cargarse con 1a y acido acetico (aproximadamente 7 equivalentes molares ± 5 %). La suspension de 1a en acido acetico se puede agitar energicamente con agitation magnetica (nota: se debe efectuar la agitation aerea para el trabajo a mayor escala). Un ligero exceso de bis-dimetilaminometano (aproximadamente 1,25 equivalentes molares) puede anadirse
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lentamente a la mezcla. [Nota: La reaccion es ligeramente exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 15-20 °C]. Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 55 ± 5 °C y mantenerse durante al menos 8 horas. reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si la cantidad de 1a es mayor que 0,5 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales a 55 ± 5 °C y reevaluarse mediante HPLC.
b) Preparacion de 1-((acetoxi) metil)-4-hidroxi-5-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo (1c)
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La solucion de 1b del Ejemplo 1a) se puede enfriar por debajo de 25 °C, momento en el cual se puede anadir lentamente anddrido acetico (aproximadamente 3 equivalentes molares) a una temperatura inferior a 50 °C [Nota: La reaccion es exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 20-25 °C. La velocidad de adicion es importante para controlar la reaccion exotermica entre anddrido acetico y dimetilamina de 1b. El exceso de calor generado causara una rapida evolucion no segura de la dimetilamina gaseosa] Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 100 ± 5 °C durante 20-24 horas. La reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si 1b esta en una cantidad mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales y luego reevaluarse mediante HPLC.
1d se puede convertir en 1c mediante el siguiente procedimiento. La solucion de 1c y 1d del procedimiento anterior se puede enfriar a menos de 65 ± 5 °C con una buena mezcla. Si la temperatura de reaccion es inferior a 30 °C, la reaccion puede solidificarse. El agua puede anadirse lenta y constantemente (la primera mitad puede anadirse durante 1 hora y el resto se anade durante 30 minutos). La mezcla puede enfriarse despues y agitar a 20 ± 5 °C durante al menos 3 horas, momento en el que la mezcla puede filtrarse y la torta humeda se lava con agua (3X) y se anade a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecanico. Se puede anadir diclorometano y agua (3:1 en volumen) y la mezcla se agita durante 30 minutos. El diclorometano se puede separar (sin incluir la interfase o capa acuosa) y la solucion se evalua por HPLC.
1c puede purificarse adicionalmente de acuerdo con el siguiente procedimiento. La solucion anterior se puede anadir a un matraz, equipado con agitador mecanico y enfriado a 5 ± 5 °C. Se puede anadir morfolina y la mezcla se agita a 5 ± 5 °C durante 30-60 minutos y se evalua mediante HPLC. Si la cantidad de 1d Es mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante una hora adicional. Una vez que la reaccion ha finalizado, 1c se puede precipitar a partir de una solucion fria de acetona/metanol, filtrar, lavar y secar bajo vado a 50 ± 5 °C.
b) Preparacion de 4-hidroxi-1-metil-5-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo (1e)
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Un recipiente de reactor de presion Parr revestido de vidrio equipado con un impulsor de 4 palas puede cargarse con 1c, Pd/C (aproximadamente 0,4 a 0,5 equivalentes molares), Na2CO3 anhidro (aproximadamente 0,5 equivalentes molares) y acetato de etilo. A continuation, el matraz se puede purgar al vado con nitrogeno (3X) y se purga al vado con hidrogeno (3X). A continuacion, se puede presurizar el matraz con hidrogeno para fijar el punto 60 psi y agitar a 60 °C durante 6-8 horas hasta completar la reaccion (1c <0,5 %). A continuacion, el matraz puede enfriarse a 20-25 °C, la presion se libera a temperatura ambiente, el espacio de cabeza se purga con nitrogeno tres veces y se filtra a traves de papel de filtro de microfibra de vidrio. El filtrado puede concentrarse y precipitarse en metanol frio y secarse bajo vado a 50 ± 5 °C.
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Se puede preparar acido 2-(4-hidroxi-1-metil-5-fenoxiisoquinolina-3-carboxamido)acetico a partir de 1e de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Un matraz de reaccion de vidrio a presion que inclma roscas superiores para una tapa de tapa roscada puede equiparse con un agitador magnetico, cargarse con 1e, glicina (aproximadamente 3 equivalentes molares), metanol y una solucion de metoxido sodico (con 1,2 equivalentes molares de NaOCH3) y sellarse. A continuacion, la reaccion puede calentarse a 110 °C durante al menos 6 horas, tiempo durante el cual la reaccion forma una suspension amarilla. La reaccion puede entonces enfriarse a 20-25 °C y evaluarse mediante HPLC. La reaccion puede continuar hasta que queda menos del 1 % de 1e como se determino mediante HPLC, se filtra, se lava con metanol, se seca al vado, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo para eliminar las impurezas por debajo de 0,1 %. El acetato de etilo se puede eliminar y se puede anadir una solucion de acido acetico (con 3 equivalentes molares de acido acetico) durante una hora. La suspension puede agitarse a temperatura ambiente durante al menos 3 horas, filtrarse y el solido lavarse con agua (3X), acetona frfa (5-10 °C, 2X) y evaluase para determinar las impurezas mediante HPLC. Si hay impurezas extrafoles presentes, se puede cargar el matraz con acetona y se somete a reflujo durante al menos 8 horas, se enfria lentamente a 5-10 °C, se agita durante al menos 2-3 horas, se filtra, se lava con acetona frfa (5-10 °C, 3 veces) y se seca al vado para obtener acido 2-(4-hidroxi-1- metil-5-fenoxiisoquinolina-3-carboxamido) acetico.
Ejemplo 2
Preparacion de acido 2-(4-hidroxi-1-metil-6-fenoxiisoquinolina-3-carboxamido) acetico
a) Preparacion de 1-((dimetilamino) metil)-4-hidroxi-6-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo (2b)
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Un matraz de fondo redondo equipado con un termopar y un condensador puede cargarse con 2a y acido acetico (aproximadamente 7 equivalentes molares ± 5 %). La suspension de 2a en acido acetico se puede agitar energicamente con agitacion magnetica (nota: se debe efectuar la agitacion aerea para el trabajo a mayor escala). Un ligero exceso de bis-dimetilaminometano (aproximadamente 1,25 equivalentes molares) puede anadirse lentamente a la mezcla. [Nota: La reaccion es ligeramente exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 15-20 °C]. Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 55 ± 5 °C y mantenerse durante al menos 8 horas. reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si la cantidad de 2a es mayor que 0,5 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales a 55 ± 5 °C y reevaluarse mediante HPLC.
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La solucion de 2b del Ejemplo 2a) se puede enfriar por debajo de 25 °C, momento en el cual se puede anadir lentamente an^drido acetico (aproximadamente 3 equivalentes molares) a una temperatura inferior a 50 °C [Nota: La reaccion es exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 20-25 °C]. La velocidad de adicion es importante para controlar la reaccion exotermica entre anhidrido acetico y dimetilamina de 2b. El exceso de calor generado causara una rapida evolucion no segura de la dimetilamina gaseosa] Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 100 ± 5 °C durante 20-24 horas. La reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si 2b esta en una cantidad mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales y luego reevaluarse mediante HPLC.
2d se puede convertir en 2c mediante el siguiente procedimiento. La solucion de 2c y 2d del procedimiento anterior se puede enfriar a menos de 65 ± 5 °C con una buena mezcla. Si la temperatura de reaccion es inferior a 30 °C, la reaccion puede solidificarse. El agua puede anadirse lenta y constantemente (la primera mitad puede anadirse durante 1 hora y el resto se anade durante 30 minutos). La mezcla puede enfriarse despues y agitar a 20 ± 5 °C durante al menos 3 horas, momento en el que la mezcla puede filtrarse y la torta humeda se lava con agua (3X) y se anade a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecanico. Se puede anadir diclorometano y agua (3:1 en volumen) y la mezcla se agita durante 30 minutos. El diclorometano se puede separar (sin incluir la interfase o capa acuosa) y la solucion se evalua por HPLC.
2c puede purificarse adicionalmente de acuerdo con el siguiente procedimiento. La solucion anterior se puede anadir a un matraz, equipado con agitador mecanico y enfriado a 5 ± 5 °C. Se puede anadir morfolina y la mezcla se agita a 5 ± 5 °C durante 30-60 minutos y se evalua mediante HPLC. Si la cantidad de 2d Es mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante una hora adicional. Una vez que la reaccion ha finalizado, 2c se puede precipitar a partir de una solucion frfa de acetona/metanol, filtrar, lavar y secar bajo vado a 50 ± 5 °C.
c) Preparacion de 4-hidroxi-1-metil-6-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo (2e)
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Un recipiente de reactor de presion Parr revestido de vidrio equipado con un impulsor de 4 palas puede cargarse con 2c, Pd/C (aproximadamente 0,4 a 0,5 equivalentes molares), Na2CO3 anhidro (aproximadamente 0,5 equivalentes molares) y acetato de etilo. A continuacion, el matraz se puede purgar al vado con nitrogeno (3X) y se purga al vado con hidrogeno (3X). A continuacion, se puede presurizar el matraz con hidrogeno para fijar el punto 60 psi y agitar a 60 °C durante 6-8 horas hasta completar la reaccion (2c <0,5 %). A continuacion, el matraz puede enfriarse a 20-25 °C, la presion se libera a temperatura ambiente, el espacio de cabeza se purga con nitrogeno tres veces y se filtra a traves de papel de filtro de microfibra de vidrio. El filtrado puede concentrarse y precipitarse en metanol frfo y secarse bajo vado a 50 ± 5 °C.
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Se prepara acido 2-(4-hidroxi-1-metil-6-fenoxiisoquinolina-3-carboxamido)acetico a partir de 2e de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Un matraz de reaccion de vidrio a presion que inclufa roscas superiores para una tapa de tapa roscada puede equiparse con un agitador magnetico, cargarse con 2e, glicina (aproximadamente 3 equivalentes molares), metanol y una solucion de metoxido sodico (con 1,2 equivalentes molares de NaOCH3) y sellarse. A continuation, la reaccion puede calentarse a 110 °C durante al menos 6 horas, tiempo durante el cual la reaccion forma una suspension amarilla. La reaccion puede entonces enfriarse a 20-25 °C y evaluarse mediante HPLC. La reaccion puede continuar hasta que queda menos del 1 % de 2e como se determino mediante HPLC, se filtra, se lava con metanol, se seca al vacfo, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo para eliminar las impurezas por debajo de 0,1 %. El acetato de etilo se puede eliminar y se puede anadir una solucion de acido acetico (con 3 equivalentes molares de acido acetico) durante una hora. La suspension puede agitarse a temperatura ambiente durante al menos 3 horas, filtrarse y el solido lavarse con agua (3X), acetona frfa (5-10 °C, 2X) y evaluase para determinar las impurezas mediante HPLC. Si hay impurezas extrafbles presentes, se puede cargar el matraz con acetona y se somete a reflujo durante al menos 8 horas, se enfrfa lentamente a 5-10 °C, se agita durante al menos 2-3 horas, se filtra, se lava con acetona frfa (5-10 °C, 3 veces) y se seca al vacfo para obtener acido 2-(4-hidroxi-1- metil-6-fenoxiisoquinolina-3-carboxamido) acetico.
Ejemplo3
Preparacion de acido 2-(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxamido) acetico a) Preparacion de 5-fenoxiftalida
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Se cargo un reactor con DMF (68 kg) y se inicio la agitation. El reactor se cargo a continuacion con fenol (51 kg), acetilacetona (8 kg), 5 bromoftalida (85 kg), bromuro de cobre (9 kg) y carbonato de potasio (77 kg). La mezcla se calento por encima de 85 °C y se mantuvo hasta completar la reaccion y despues se enfrio. Se anadio agua. El solido se filtro y se lavo con agua. El solido se disolvio en diclorometano y se lavo con HCl acuoso y luego con agua. Se elimino el disolvente a presion y se anadio metanol. La mezcla se agito y se filtro. El solido se lavo con metanol y se seco en un horno, proporcionando 5-fenoxiftalida (Rendimiento: 72 %, HPLC: 99,6 %).
b) Preparacion del ester metilico del acido 2-clorometil-4-fenoxibenzoico
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Se cargo un reactor con tolueno (24 kg) y se inicio la agitacion. El reactor se cargo a continuacion con 5-fenoxiftalida (56 kg), cloruro de tionilo (41 kg), borato de trimetilo (1 kg), diclorotrifenilfosforano (2,5 kg) y carbonato de potasio (77 kg). La mezcla se calento a reflujo hasta completar la reaccion y se separo el disolvente, dejando cloruro de 2-
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clorometil-4-fenoxibenzoflo. Se cargo metanol y la mezcla se calento por encima de 50 °C hasta que se completo la reaction. El disolvente se elimino y se reemplazo con DMF. Esta solution del producto ester metflico del acido 2- clorometil-4-fenoxibenzoico en DMF se uso directamente en la siguiente etapa (HPLC: 85%).
c) Preparation de ester metflico del acido 4-hidroxi-7-fenoxiisoqumoflna-3-carboxflico (3a)
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Se cargo un reactor con una solucion de ester metflico del acido 2-clorometil-4-fenoxibenzoico (~ 8 kg) en DMF, y se inicio la agitation. A continuation se cargo el reactor con ester metflico de p-toluenosulfonilglicina (66 kg), carbonato de potasio (60 kg) y yoduro de sodio (4 kg). La mezcla se calento hasta por lo menos 50 °C hasta que se completo la reaccion. La mezcla se enfrio. Se cargo metoxido sodico en metanol y la mezcla se agito hasta completar la reaccion. Se anadieron acido acetico y agua y la mezcla se agito, se filtro y se lavo con agua. El solido se purifico mediante trituration con acetona y se seco en un horno, dando 3a (rendimiento de la etapa b): 58 %; HPLC: 99.4%). RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) d 11,60 (s, 1 H), 8,74 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 2,3 & 9,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 3 H), 7,24 (m, 3 H), 3,96 (s, 3 H); MS-(+)-ion M+1 = 296,09
d) Preparacion de 1-((dimetilamino) metil)-4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo (3b)
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Se cargo un matraz con 3a (290,5 g) y acido acetico (44,3 g ± 5 %), y despues se agito. Lentamente se anadio bis- dimetilaminometano (12,8 g ± 2 %). La mezcla se calento hasta a 55 ± 5 °C y se mantuvo hasta que se completo la reaccion. El producto de reaccion se evaluo mediante MS, HPLC y RMN de 1H. RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) d 11,7 (S, 1 H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,21 (m, 3H), 5,34 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H); MS-(+)-ion M+1 = 368,12.
e) Preparacion de 1-((acetoxi) metil)-4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo (3c)
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La solucion de 3b de a) anterior se enfrio por debajo de 25 °C, momento en el que se anadio anhidrido acetico (28,6 g ± 3,5 %) para mantener la temperatura por debajo de 50 °C. La mezcla resultante se calento a 100 ± 5 °C hasta que se completo la reaccion.
La solucion de 3c y 3d anterior se enfrio a menos de 65 ± 5 °C. Se anadio lentamente agua (250 ml). A continuacion se enfrio la mezcla a por debajo de 20 ± 5 °C y se filtro. La torta humeda se lavo con agua (3 x 50 ml) y se anadio a un nuevo matraz. Se anadieron diclorometano (90 ml) y agua (30 ml) y la mezcla resultante se agito. La capa de diclorometano se separo y se evaluo mediante HPLC.
La capa organica se anadio a un matraz y se enfrio a 5 ± 5 °C. Se anadio morfolina y la mezcla se agito hasta
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completar la reaccion. El disolvente se reemplazo con una mezcla de acetona/metanol. Despues del enfriamiento, el compuesto 3c se precipito y se filtro, se lavo y se seco en un horno (rendimiento: 81 %, HPLC: >99,7 %). RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) d 11,6 (S, 1 H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,24 (m, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 3,68 (s, 2H), 2,08 (s, 6 H); MS-(+)-ion M+1 = 357,17.
f) Preparacion de 4-hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo (3e)
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Se cargo un reactor con 3c (160,0 g), Pd/C (2,08 g), Na2CO3 anhidro (2,56 g) y acetato de etilo (120 ml). El matraz se purgo al vado con nitrogeno (3X) y se purga al vado con hidrogeno (3X). A continuacion, el matraz se presurizo con hidrogeno y se agito a aproximadamente 60 °C hasta completarse la reaccion. El matraz se enfrio a 20-25 °C, la presion se libero a temperatura ambiente, el espacio de cabeza se purgo con nitrogeno tres veces y la mezcla se filtro. El filtrado se concentro. Se anadio metanol. La mezcla se agito y despues se enfrio. El producto precipito y se filtro y se seco en un horno (rendimiento: 90 %, HPLC: 99,7 %).
g) Preparacion de acido 2-(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxamido) acetico (3f)
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Se preparo acido 2-(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxamido)acetico a partir de 3e de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Se cargo un matraz de presion con 3e (300,92 g), glicina (22,52 g), metanol (155 ml), solucion de metoxido de sodio (64,81 g) y se sello (como alternativa, se utilizo glicinato de sodio en lugar de glicina y metoxido de sodio). La reaccion se calento a aproximadamente 110 °C hasta que la reaccion se completo. La mezcla se enfrio, se filtro, se lavo con metanol, se seco a vado, se disolvio en agua y se lavo con acetato de etilo. El acetato de etilo se retiro y a la capa acuosa resultante se anadio una solucion de acido acetico (18,0 g). La suspension se agito a temperatura ambiente, se filtro y el solido se lavo con agua (3 x 30 ml), acetona fria (5-10 °C, 2 x 20 ml) y se seco a vado para obtener acido 2-(4 hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxamido)acetico (rendimiento: 86,1 %, HPLC: 99,8 %).
Ejemplo4
Preparacion de acido 2-(4-hidroxi-1-metil-8-fenoxiisoquinolina-3-carboxamido) acetico a) Preparacion de 1-((dimetilamino) metil)-4-hidroxi-8-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo (4b)
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Un matraz de fondo redondo equipado con un termopar y un condensador puede cargarse con 4a y acido acetico (aproximadamente 7 equivalentes molares ± 5 %). La suspension de 4a en acido acetico se puede agitar energicamente con agitacion magnetica (nota: se debe efectuar la agitacion aerea para el trabajo a mayor escala). Un ligero exceso de bis-dimetilaminometano (aproximadamente 1,25 equivalentes molares) puede anadirse lentamente a la mezcla. [Nota: La reaccion es ligeramente exotermica, se puede observar un aumento de
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temperatura de 15-20 °C]. Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 55 ± 5 °C y mantenerse durante al menos 8 horas. reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si la cantidad de 4a es mayor que 0,5 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales a 55 ± 5 °C y reevaluarse mediante HPLC.
b) Preparacion de 1-((acetoxi) metil)-4-hidroxi-8-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo (4c)
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La solucion de 4b del Ejemplo 4a) se puede enfriar por debajo de 25 °C, momento en el cual se puede anadir lentamente anddrido acetico (aproximadamente 3 equivalentes molares) a una temperatura inferior a 50 °C [Nota: La reaccion es exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 20-25 °C]. La velocidad de adicion es importante para controlar la reaccion exotermica entre anddrido acetico y dimetilamina de 4b. El exceso de calor generado causara una rapida evolucion no segura de la dimetilamina gaseosa] Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 100 ± 5 °C durante 20-24 horas. La reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si 4b esta en una cantidad mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales y luego reevaluarse mediante HPLC.
4d se puede convertir en 4c mediante el siguiente procedimiento. La solucion de 4c y 4d del procedimiento anterior se puede enfriar a menos de 65 ± 5 °C con una buena mezcla. Si la temperatura de reaccion es inferior a 30 °C, la reaccion puede solidificarse. El agua puede anadirse lenta y constantemente (la primera mitad puede anadirse durante 1 hora y el resto se anade durante 30 minutos). La mezcla puede enfriarse despues y agitar a 20 ± 5 °C durante al menos 3 horas, momento en el que la mezcla puede filtrarse y la torta humeda se lava con agua (3X) y se anade a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecanico. Se puede anadir diclorometano y agua (3:1 en volumen) y la mezcla se agita durante 30 minutos. El diclorometano se puede separar (sin incluir la interfase o capa acuosa) y la solucion se evalua por HPLC.
4c puede purificarse adicionalmente de acuerdo con el siguiente procedimiento. La solucion anterior se puede anadir a un matraz, equipado con agitador mecanico y enfriado a 5 ± 5 °C. Se puede anadir morfolina y la mezcla se agita a 5 ± 5 °C durante 30-60 minutos y se evalua mediante HPLC. Si la cantidad de 4d Es mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante una hora adicional. Una vez que la reaccion ha finalizado, 4c se puede precipitar a partir de una solucion fria de acetona/metanol, filtrar, lavar y secar bajo vado a 50 ± 5 °C.
c) Preparacion de 4-hidroxi-1-metil-8-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo (4e)
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Un recipiente de reactor de presion Parr revestido de vidrio equipado con un impulsor de 4 palas puede cargarse con 4c, Pd/C (aproximadamente 0,4 a 0,5 equivalentes molares), Na2CO3 anhidro (aproximadamente 0,5 equivalentes molares) y acetato de etilo. A continuation, el matraz se puede purgar al vado con nitrogeno (3X) y se purga al vado con hidrogeno (3X). A continuacion, se puede presurizar el matraz con hidrogeno para fijar el punto 60 psi y agitar a 60 °C durante 6-8 horas hasta completar la reaccion (4c <0,5 %). A continuacion, el matraz puede enfriarse a 20-25 °C, la presion se libera a temperatura ambiente, el espacio de cabeza se purga con nitrogeno tres veces y se filtra a traves de papel de filtro de microfibra de vidrio. El filtrado puede concentrarse y precipitarse en metanol frio y secarse bajo vado a 50 ± 5 °C.
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Se prepara acido 2-(4-hidroxi-1-metil-8-fenoxiisoqumolina-3-carboxamido)acetico a partir de 4e de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Un matraz de reaction de vidrio a presion que inclma roscas superiores para una tapa de tapa roscada puede equiparse con un agitador magnetico, cargarse con 4e, glicina (aproximadamente 3 equivalentes molares), metanol y una solution de metoxido sodico (con 1,2 equivalentes molares de NaOCH3) y sellarse. A continuation, la reaccion puede calentarse a 110 °C durante al menos 6 horas, tiempo durante el cual la reaccion forma una suspension amarilla. La reaccion puede entonces enfriarse a 20-25 °C y evaluarse mediante HPLC. La reaccion puede continuar hasta que queda menos del 1 % de 4e como se determino mediante HPLC, se filtra, se lava con metanol, se seca al vacfo, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo para eliminar las impurezas por debajo de 0,1 %. El acetato de etilo se puede eliminar y se puede anadir una solucion de acido acetico (con 3 equivalentes molares de acido acetico) durante una hora. La suspension puede agitarse a temperatura ambiente durante al menos 3 horas, filtrarse y el solido lavarse con agua (3X), acetona fria (5-10 °C, 2X) y evaluase para determinar las impurezas mediante HPLC. Si hay impurezas extrafoles presentes, se puede cargar el matraz con acetona y se somete a reflujo durante al menos 8 horas, se enfna lentamente a 5-10 °C, se agita durante al menos 2-3 horas, se filtra, se lava con acetona frfa (5-10 °C, 3 veces) y se seca al vacio para obtener acido 2-(4-hidroxi-1 - metil-8-fenoxiisoquinolina-3-carboxamido) acetico.
Ejemplo 5
Preparacion de acido 2-[4-hidroxi-1-metM-7-(4-metoxi-fenoxi)-isoqumolma-3-carboxamido]acetico
a) Preparacion de 1-((dimetilamino)metil)-4-hidroxi-7-(4-metoxi-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxilato de metilo (5b)
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Un matraz de fondo redondo equipado con un termopar y un condensador puede cargarse con 5a y acido acetico (aproximadamente 7 equivalentes molares ± 5 %). La suspension de 5a en acido acetico se puede agitar energicamente con agitation magnetica (nota: se debe efectuar la agitation aerea para el trabajo a mayor escala). Un ligero exceso de bis-dimetilaminometano (aproximadamente 1,25 equivalentes molares) puede anadirse lentamente a la mezcla. [Nota: La reaccion es ligeramente exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 15-20 °C]. Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 55 ± 5 °C y mantenerse durante al menos 8 horas. reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si la cantidad de 5a es mayor que 0,5 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales a 55 ± 5 °C y reevaluarse mediante HPLC.
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La solucion de 5b del Ejemplo 5a) se puede enfriar por debajo de 25 °C, momento en el cual se puede anadir lentamente an^drido acetico (aproximadamente 3 equivalentes molares) a una temperatura inferior a 50 °C [Nota: La reaccion es exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 20-25 °C]. La velocidad de adicion es importante para controlar la reaccion exotermica entre anhidrido acetico y dimetilamina de 5b. El exceso de calor generado causara una rapida evolucion no segura de la dimetilamina gaseosa] Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 100 ± 5 °C durante 20-24 horas. La reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si 5b esta en una cantidad mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales y luego reevaluarse mediante HPLC.
5d se puede convertir en 4c mediante el siguiente procedimiento. La solucion de 5c y 5d del procedimiento anterior se puede enfriar a menos de 65 ± 5 °C con una buena mezcla. Si la temperatura de reaccion es inferior a 30 °C, la reaccion puede solidificarse. El agua puede anadirse lenta y constantemente (la primera mitad puede anadirse durante 1 hora y el resto se anade durante 30 minutos). La mezcla puede enfriarse despues y agitar a 20 ± 5 °C durante al menos 3 horas, momento en el que la mezcla puede filtrarse y la torta humeda se lava con agua (3X) y se anade a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecanico. Se puede anadir diclorometano y agua (3:1 en volumen) y la mezcla se agita durante 30 minutos. El diclorometano se puede separar (sin incluir la interfase o capa acuosa) y la solucion se evalua por HPLC.
5c puede purificarse adicionalmente de acuerdo con el siguiente procedimiento. La solucion anterior se puede anadir a un matraz, equipado con agitador mecanico y enfriado a 5 ± 5 °C. Se puede anadir morfolina y la mezcla se agita a 5 ± 5 °C durante 30-60 minutos y se evalua mediante HPLC. Si la cantidad de 5d Es mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante una hora adicional. Una vez que la reaccion ha finalizado, 5c se puede precipitar a partir de una solucion frfa de acetona/metanol, filtrar, lavar y secar bajo vado a 50 ± 5 °C.
c) Preparacion de acido 4-hidroxi-1-metil-7-(4-metoxi-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxilato de metilo (5e)
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Un recipiente de reactor de presion Parr revestido de vidrio equipado con un impulsor de 4 palas puede cargarse con 5c, Pd/C (aproximadamente 0,4 a 0,5 equivalentes molares), Na2CO3 anhidro (aproximadamente 0,5 equivalentes molares) y acetato de etilo. A continuacion, el matraz se puede purgar al vado con nitrogeno (3X) y se purga al vado con hidrogeno (3X). A continuacion, se puede presurizar el matraz con hidrogeno para fijar el punto 60 psi y agitar a 60 °C durante 6-8 horas hasta completar la reaccion (5c <0,5 %). A continuacion, el matraz puede enfriarse a 20-25 °C, la presion se libera a temperatura ambiente, el espacio de cabeza se purga con nitrogeno tres veces y se filtra a traves de papel de filtro de microfibra de vidrio. El filtrado puede concentrarse y precipitarse en metanol frfo y secarse bajo vado a 50 ± 5 °C.
d) Preparacion de acido 2-[4-hidroxi-1-metN-7-(4-metoxi-fenoxi)-isoqumolma-3-carboxamido]acetico (5f)
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Se prepara acido 2-[4-hidroxi-1-metil-7-(4-metoxi-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxamido]acetico a partir de 5e de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Un matraz de reaccion de vidrio a presion que inclma roscas superiores para una tapa de tapa roscada puede equiparse con un agitador magnetico, cargarse con 5e, glicina (aproximadamente 3 equivalentes molares), metanol y una solucion de metoxido sodico (con 1,2 equivalentes molares de NaOCH3) y sellarse. A continuation, la reaccion puede calentarse a 110 °C durante al menos 6 horas, tiempo durante el cual la reaccion forma una suspension amarilla. La reaccion puede entonces enfriarse a 20-25 °C y evaluarse mediante HPLC. La reaccion puede continuar hasta que queda menos del 1 % de 5e como se determino mediante HPLC, se filtra, se lava con metanol, se seca al vado, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo para eliminar las impurezas por debajo de 0,1 %. El acetato de etilo se puede eliminar y se puede anadir una solucion de acido acetico (con 3 equivalentes molares de acido acetico) durante una hora. La suspension puede agitarse a temperatura ambiente durante al menos 3 horas, filtrarse y el solido lavarse con agua (3X), acetona fna (5-10 °C, 2X) y evaluase para determinar las impurezas mediante HPLC. Si hay impurezas extrafbles presentes, se puede cargar el matraz con acetona y se somete a reflujo durante al menos 8 horas, se enfna lentamente a 5-10 °C, se agita durante al menos 2-3 horas, se filtra, se lava con acetona fna (5-10 °C, 3 veces) y se seca al vado para obtener acido 2-[4-hidroxi-1- metil-7-(4-metoxi-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxamido)acetico.
Ejemplo6
Preparacion de acido 2-[4-hidroxM-metN-6-(4-metoxi-fenoxi)-isoqumolma-3-carboxamido]acetico
a) Preparacion de 1-((dimetilamino)metil)-4-hidroxi-6-(4-metoxi-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxilato de metilo (6b)
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Un matraz de fondo redondo equipado con un termopar y un condensador puede cargarse con 6a y acido acetico (aproximadamente 7 equivalentes molares ± 5 %). La suspension de 6a en acido acetico se puede agitar energicamente con agitation magnetica (nota: se debe efectuar la agitation aerea para el trabajo a mayor escala). Un ligero exceso de bis-dimetilaminometano (aproximadamente 1,25 equivalentes molares) puede anadirse lentamente a la mezcla. [Nota: La reaccion es ligeramente exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 15-20 °C]. Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 55 ± 5 °C y mantenerse durante al menos 8 horas. reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si la cantidad de 6a es mayor que 0,5 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales a 55 ± 5 °C y reevaluarse mediante HPLC.
b) Preparacion de 1-((acetoxi)metil)-4-hidroxi-6-(4-metoxi-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxilato de metilo (6c)
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La solucion de 6b del Ejemplo 6a) se puede enfriar por debajo de 25 °C, momento en el cual se puede anadir lentamente anddrido acetico (aproximadamente 3 equivalentes molares) a una temperatura inferior a 50 °C [Nota: La reaccion es exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 20-25 °C]. La velocidad de adicion es importante para controlar la reaccion exotermica entre anddrido acetico y dimetilamina de 6b. El exceso de calor generado causara una rapida evolution no segura de la dimetilamina gaseosa] Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 100 ± 5 °C durante 20-24 horas. La reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si 6b esta en una cantidad mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales y luego
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reevaluarse mediante HPLC.
6d se puede convertir en 6c mediante el siguiente procedimiento. La solucion de 6c y 6d del procedimiento anterior se puede enfriar a menos de 65 ± 5 °C con una buena mezcla. Si la temperatura de reaccion es inferior a 30 °C, la reaccion puede solidificarse. El agua puede anadirse lenta y constantemente (la primera mitad puede anadirse durante 1 hora y el resto se anade durante 30 minutos). La mezcla puede enfriarse despues y agitar a 20 ± 5 °C durante al menos 3 horas, momento en el que la mezcla puede filtrarse y la torta humeda se lava con agua (3X) y se anade a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecanico. Se puede anadir diclorometano y agua (3:1 en volumen) y la mezcla se agita durante 30 minutos. El diclorometano se puede separar (sin incluir la interfase o capa acuosa) y la solucion se evalua por HPLC.
6c puede purificarse adicionalmente de acuerdo con el siguiente procedimiento. La solucion anterior se puede anadir a un matraz, equipado con agitador mecanico y enfriado a 5 ± 5 °C. Se puede anadir morfolina y la mezcla se agita a 5 ± 5 °C durante 30-60 minutos y se evalua mediante HPLC. Si la cantidad de 6d Es mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante una hora adicional. Una vez que la reaccion ha finalizado, 6c se puede precipitar a partir de una solucion fria de acetona/metanol, filtrar, lavar y secar bajo vado a 50 ± 5 °C.
c) Preparacion de acido 4-hidroxi-1-metil-6-(4-metoxi-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxilato de metilo (6e)
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Un recipiente de reactor de presion Parr revestido de vidrio equipado con un impulsor de 4 palas puede cargarse con 6c, Pd/C (aproximadamente 0,4 a 0,5 equivalentes molares), Na2CO3 anhidro (aproximadamente 0,5 equivalentes molares) y acetato de etilo. A continuacion, el matraz se puede purgar al vado con nitrogeno (3X) y se purga al vado con hidrogeno (3X). A continuacion, se puede presurizar el matraz con hidrogeno para fijar el punto 60 psi y agitar a 60 °C durante 6-8 horas hasta completar la reaccion (6c <0,5 %). A continuacion, el matraz puede enfriarse a 20-25 °C, la presion se libera a temperatura ambiente, el espacio de cabeza se purga con nitrogeno tres veces y se filtra a traves de papel de filtro de microfibra de vidrio. El filtrado puede concentrarse y precipitarse en metanol frio y secarse bajo vado a 50 ± 5 °C.
d) Preparacion de acido 2-[4-hidroxM-metN-6-(4-metoxi-fenoxi)-isoqumolma-3-carboxamido]acetico (6f)
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Se prepara acido 2-[4-hidroxi-1-metil-6-(4-metoxi-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxamido]acetico a partir de 6e de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Un matraz de reaccion de vidrio a presion que inclma roscas superiores para una tapa de tapa roscada puede equiparse con un agitador magnetico, cargarse con 6e, glicina (aproximadamente 3 equivalentes molares), metanol y una solucion de metoxido sodico (con 1,2 equivalentes molares de NaOCH3) y sellarse. A continuacion, la reaccion puede calentarse a 110 °C durante al menos 6 horas, tiempo durante el cual la reaccion forma una suspension amarilla. La reaccion puede entonces enfriarse a 20-25 °C y evaluarse mediante HPLC. La reaccion puede continuar hasta que queda menos del 1 % de 6e como se determino mediante HPLC, se filtra, se lava con metanol, se seca al vado, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo para eliminar las impurezas por debajo de 0,1 %. El acetato de etilo se puede eliminar y se puede anadir una solucion de acido acetico (con 3 equivalentes molares de acido acetico) durante una hora. La suspension puede agitarse a temperatura ambiente durante al menos 3 horas, filtrarse y el solido lavarse con agua (3X), acetona fria (5-10 °C, 2X) y evaluase para determinar las impurezas mediante HPLC. Si hay impurezas extratales presentes, se puede cargar el matraz con acetona y se somete a reflujo durante al menos 8 horas, se enfria lentamente a 5-10 °C, se agita durante al menos 2-3 horas, se filtra, se lava con acetona fria (5-10 °C, 3 veces) y se seca al vado para obtener acido 2-[4-hidroxi-1 - metil-6-(4-metoxi-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxamido)acetico.
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Ejemplo7
a) Preparacion de 1-((dimetilamino)metil)-4-hidroxi-7-(3,5-difluoro-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxilato de metilo (7b)
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Un matraz de fondo redondo equipado con un termopar y un condensador puede cargarse con 7a y acido acetico (aproximadamente 7 equivalentes molares ± 5 %). La suspension de 7a en acido acetico se puede agitar energicamente con agitacion magnetica (nota: se debe efectuar la agitacion aerea para el trabajo a mayor escala). Un ligero exceso de bis-dimetilaminometano (aproximadamente 1,25 equivalentes molares) puede anadirse lentamente a la mezcla. [Nota: La reaccion es ligeramente exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 15-20 °C]. Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 55 ± 5 °C y mantenerse durante al menos 8 horas. reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si la cantidad de 7a es mayor que 0,5 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales a 55 ± 5 °C y reevaluarse mediante HPLC.
b) Preparacion de 1-((acetoxi)metil)-4-hidroxi-7-(3,5-difluoro-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxilato de metilo (7c)
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La solucion de 7b del Ejemplo 7a) se puede enfriar por debajo de 25 °C, momento en el cual se puede anadir lentamente anhidrido acetico (aproximadamente 3 equivalentes molares) a una temperatura inferior a 50 °C [Nota: La reaccion es exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 20-25 °C]. La velocidad de adicion es importante para controlar la reaccion exotermica entre anhidrido acetico y dimetilamina de 7b. El exceso de calor generado causara una rapida evolucion no segura de la dimetilamina gaseosa] Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 100 ±5 °C durante 20-24 horas. La reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si 7b esta en una cantidad mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales y luego reevaluarse mediante HPLC.
7d se puede convertir en 7c mediante el siguiente procedimiento. La solucion de 7c y 7d del procedimiento anterior se puede enfriar a menos de 65 ± 5 °C con una buena mezcla. Si la temperatura de reaccion es inferior a 30 °C, la reaccion puede solidificarse. El agua puede anadirse lenta y constantemente (la primera mitad puede anadirse durante 1 hora y el resto se anade durante 30 minutos). La mezcla puede enfriarse despues y agitar a 20 ± 5 °C durante al menos 3 horas, momento en el que la mezcla puede filtrarse y la torta humeda se lava con agua (3X) y se anade a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecanico. Se puede anadir diclorometano y agua (3:1 en volumen) y la mezcla se agita durante 30 minutos. El diclorometano se puede separar (sin incluir la interfase o capa acuosa) y la solucion se evalua por HPLC.
7c puede purificarse adicionalmente de acuerdo con el siguiente procedimiento. La solucion anterior se puede anadir a un matraz, equipado con agitador mecanico y enfriado a 5 ± 5 °C. Se puede anadir morfolina y la mezcla se agita a 5 ± 5 °C durante 30-60 minutos y se evalua mediante HPLC. Si la cantidad de 7d Es mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante una hora adicional. Una vez que la reaccion ha finalizado, 7c se puede precipitar a partir de una solucion fria de acetona/metanol, filtrar, lavar y secar bajo vacio a 50 ± 5 °C.
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Un recipiente de reactor de presion Parr revestido de vidrio equipado con un impulsor de 4 palas puede cargarse con 7c, Pd/C (aproximadamente 0,4 a 0,5 equivalentes molares), Na2CO3 anhidro (aproximadamente 0,5 equivalentes molares) y acetato de etilo. A continuacion, el matraz se puede purgar al vado con nitrogeno (3X) y se purga al vado con hidrogeno (3X). A continuacion, se puede presurizar el matraz con hidrogeno para fijar el punto 60 psi y agitar a 60 °C durante 6-8 horas hasta completar la reaccion (7c <0,5 %). A continuacion, el matraz puede enfriarse a 20-25 °C, la presion se libera a temperatura ambiente, el espacio de cabeza se purga con nitrogeno tres veces y se filtra a traves de papel de filtro de microfibra de vidrio. El filtrado puede concentrarse y precipitarse en metanol frfo y secarse bajo vado a 50 ± 5 °C.
d) Preparacion de acido 2-[4-hidroxM-metN-7-(3,5-difluoro-fenoxi)-isoqumolma-3-carboxamido]acetico (7f)
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Se prepara acido 2-[4-hidroxi-1-metil-7-(3,5-difluoro-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxamido]acetico a partir de 7e de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Un matraz de reaccion de vidrio a presion que inclma roscas superiores para una tapa de tapa roscada puede equiparse con un agitador magnetico, cargarse con 7e, glicina (aproximadamente 3 equivalentes molares), metanol y una solucion de metoxido sodico (con 1,2 equivalentes molares de NaOCH3) y sellarse. A continuacion, la reaccion puede calentarse a 110 °C durante al menos 6 horas, tiempo durante el cual la reaccion forma una suspension amarilla. La reaccion puede entonces enfriarse a 20-25 °C y evaluarse mediante HPLC. La reaccion puede continuar hasta que queda menos del 1 % de 7e como se determino mediante HPLC, se filtra, se lava con metanol, se seca al vado, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo para eliminar las impurezas por debajo de 0,1 %. El acetato de etilo se puede eliminar y se puede anadir una solucion de acido acetico (con 3 equivalentes molares de acido acetico) durante una hora. La suspension puede agitarse a temperatura ambiente durante al menos 3 horas, filtrarse y el solido lavarse con agua (3X), acetona fria (5-10 °C, 2X) y evaluase para determinar las impurezas mediante HPLC. Si hay impurezas extratales presentes, se puede cargar el matraz con acetona y se somete a reflujo durante al menos 8 horas, se enfria lentamente a 5-10 °C, se agita durante al menos 2-3 horas, se filtra, se lava con acetona fria (5-10 °C, 3 veces) y se seca al vado para obtener acido 2-[4-hidroxi-1- metil-7-(3,5-difluoro-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxamido)acetico.
Ejemplo8
Preparacion de acido 2-[4-hidroxi-1 -metil-6-(3,5-difluoro-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxamido]acetico
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a) Preparacion de 1-((dimetilamino)metil)-4-hidroxi-6-(3,5-difluoro-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxilato de metilo (8b)
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Un matraz de fondo redondo equipado con un termopar y un condensador puede cargarse con 8a y acido acetico (aproximadamente 7 equivalentes molares ± 5 %). La suspension de 8a en acido acetico se puede agitar energicamente con agitacion magnetica (nota: se debe efectuar la agitacion aerea para el trabajo a mayor escala). Un ligero exceso de bis-dimetilaminometano (aproximadamente 1,25 equivalentes molares) puede anadirse lentamente a la mezcla. [Nota: La reaccion es ligeramente exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 15-20 °C]. Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 55 ± 5 °C y mantenerse durante al menos 8 horas. reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si la cantidad de 8a es mayor que 0,5 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales a 55 ± 5 °C y reevaluarse mediante HPLC.
b) Preparacion de 1-((acetoxi)metil)-4-hidroxi-6-(3,5-difluoro-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxilato de metilo (8c)
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La solucion de 8b del Ejemplo 8a) se puede enfriar por debajo de 25 °C, momento en el cual se puede anadir lentamente anhidrido acetico (aproximadamente 3 equivalentes molares) a una temperatura inferior a 50 °C [Nota: La reaccion es exotermica, se puede observar un aumento de temperatura de 20-25 °C]. La velocidad de adicion es importante para controlar la reaccion exotermica entre anhidrido acetico y dimetilamina de 8b. El exceso de calor generado causara una rapida evolucion no segura de la dimetilamina gaseosa] Una vez completada la adicion, la mezcla puede calentarse a 100 ±5 °C durante 20-24 horas. La reaccion puede evaluarse despues mediante HPLC. Si 8b esta en una cantidad mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante 2 horas adicionales y luego reevaluarse mediante HPLC.
8d se puede convertir en 8c mediante el siguiente procedimiento. La solucion de 8c y 8d del procedimiento anterior se puede enfriar a menos de 65 ± 5 °C con una buena mezcla. Si la temperatura de reaccion es inferior a 30 °C, la reaccion puede solidificarse. El agua puede anadirse lenta y constantemente (la primera mitad puede anadirse durante 1 hora y el resto se anade durante 30 minutos). La mezcla puede enfriarse despues y agitar a 20 ± 5 °C durante al menos 3 horas, momento en el que la mezcla puede filtrarse y la torta humeda se lava con agua (3X) y se anade a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecanico. Se puede anadir diclorometano y agua (3:1 en volumen) y la mezcla se agita durante 30 minutos. El diclorometano se puede separar (sin incluir la interfase o capa acuosa) y la solucion se evalua por HPLC.
8c puede purificarse adicionalmente de acuerdo con el siguiente procedimiento. La solucion anterior se puede anadir a un matraz, equipado con agitador mecanico y enfriado a 5 ± 5 °C. Se puede anadir morfolina y la mezcla se agita a 5 ± 5 °C durante 30-60 minutos y se evalua mediante HPLC. Si la cantidad de 8d Es mayor que 2 %, la reaccion puede agitarse durante una hora adicional. Una vez que la reaccion ha finalizado, 8c se puede precipitar a partir de una solucion fria de acetona/metanol, filtrar, lavar y secar bajo vado a 50 ± 5 °C.
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Un recipiente de reactor de presion Parr revestido de vidrio equipado con un impulsor de 4 palas puede cargarse con 8c, Pd/C (aproximadamente 0,4 a 0,5 equivalentes molares), Na2CO3 anhidro (aproximadamente 0,5 equivalentes molares) y acetato de etilo. A continuacion, el matraz se puede purgar al vado con nitrogeno (3X) y se purga al vado con hidrogeno (3X). A continuacion, se puede presurizar el matraz con hidrogeno para fijar el punto 60 psi y agitar a 60 °C durante 6-8 horas hasta completar la reaccion (8c <0,5 %). A continuacion, el matraz puede enfriarse a 20-25 °C, la presion se libera a temperatura ambiente, el espacio de cabeza se purga con nitrogeno tres veces y se filtra a traves de papel de filtro de microfibra de vidrio. El filtrado puede concentrarse y precipitarse en metanol frio y secarse bajo vado a 50 ± 5 °C.
d) Preparacion de acido 2-[4-hidroxM-metN-6-(3,5-difluoro-fenoxi)-isoqumolma-3-carboxamido]acetico (8f)
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Se prepara acido 2-[4-hidroxi-1-metil-6-(3,5-difluoro-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxamido]acetico a partir de 8e de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Un matraz de reaccion de vidrio a presion que inclma roscas superiores para una tapa de tapa roscada puede equiparse con un agitador magnetico, cargarse con 8e, glicina (aproximadamente 3 equivalentes molares), metanol y una solucion de metoxido sodico (con 1,2 equivalentes molares de NaOCHs) y sellarse. A continuacion, la reaccion puede calentarse a 110 °C durante al menos 6 horas, tiempo durante el cual la reaccion forma una suspension amarilla. La reaccion puede entonces enfriarse a 20-25 °C y evaluarse mediante HPLC. La reaccion puede continuar hasta que queda menos del 1 % de 8e como se determino mediante HPLC, se filtra, se lava con metanol, se seca al vado, se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo para eliminar las impurezas por debajo de 0,1 %. El acetato de etilo se puede eliminar y se puede anadir una solucion de acido acetico (con 3 equivalentes molares de acido acetico) durante una hora. La suspension puede agitarse a temperatura ambiente durante al menos 3 horas, filtrarse y el solido lavarse con agua (3X), acetona frfa (5-10 °C, 2X) y evaluase para determinar las impurezas mediante HPLC. Si hay impurezas extratales presentes, se puede cargar el matraz con acetona y se somete a reflujo durante al menos 8 horas, se enfria lentamente a 5-10 °C, se agita durante al menos 2-3 horas, se filtra, se lava con acetona fria (5-10 °C, 3 veces) y se seca al vado para obtener acido 2-[4-hidroxi-1 - metil-6-(3,5-difluoro-fenoxi)-isoquinolina-3-carboxamido)acetico.
Ejemplo9
Pruebas biologicas
Los compuestos y procedimientos de la invencion se pueden usar para la smtesis de diversos compuestos de isoquinolina. Se sabe que tales compuestos son utiles para inhibir la actividad HIF hidroxilasa, aumentando de este modo la estabilidad y/o la actividad del factor inducible de hipoxia (HIF), y pueden usarse para tratar y prevenir afecciones y trastornos asociados con HIF (vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 7.323.475, la publicacion de Estados Unidos n.° 2007/0004627, la publicacion de Estados Unidos n.° 2006/0276477 y la publicacion de Estados Unidos n.° 2007/0259960, incorporados por referencia en el presente documento).
La actividad biologica de compuestos isoquinolina sustituidos de ejemplo puede evaluarse usando cualquier procedimiento convencionalmente conocido. En realizaciones particulares, las celulas derivadas de tejidos animales, preferiblemente tejidos humanos, capaces de expresar eritropoyetina cuando son estimuladas por los compuestos de la invencion, se cultivan para la produccion In vitro de protemas endogenas. Las celulas contempladas para su uso en tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, celulas derivadas de tejidos hepaticos, hematopoyeticos, renales y neurales.
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Las tecnicas de cultivo celular estan generalmente disponibles en la materia e incluyen cualquier procedimiento que mantenga la viabilidad celular y facilite la expresion de protemas endogenas. Las celulas se cultivan tfpicamente en un medio de crecimiento optimizado para el crecimiento celular, la viabilidad y la produccion de protemas. Las celulas pueden estar en suspension o unidas a un sustrato, y el medio puede suministrarse en alimentacion discontinua o regfmenes continuos de flujo continuo. Los compuestos de la invencion se anaden al medio de cultivo a niveles que estimulan la produccion de eritropoyetina sin comprometer la viabilidad celular. La eritropoyetina producida por las celulas se secreta en el medio de cultivo. A continuacion, se recoge el medio y la eritropoyetina se purifica utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. (Vease, por ejemplo, Lai et al. (1987), patente de EE.UU. N° 4.667.016; y Egrie (1985), patente de EE.UU. N° 4.558.006).
Los procedimientos de ensayo adecuados son bien conocidos en la tecnica. Los siguientes se presentan solo como ejemplos y no se pretende que sean limitantes.
Ensayo de estabilizacion de HIFa basado en celulas
Las celulas humanas (por ejemplo, celulas Hep3B procedentes de tejido hepatocelular) derivadas de diversos tejidos se sembraron por separado en placas de cultivo de 35 mm y se cultivaron a 37 °C, 20 % de O2, 5 % de CO2 en medio de cultivo estandar, por ejemplo DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco), 10 % de FBS (suero bovino fetal). Cuando las capas celulares alcanzan la confluencia, el medio se reemplaza con medio OPTI-MEM (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad CA), y las capas celulares se incubaron durante aproximadamente 24 horas en 20 % de O2, 5 % de CO2 a 37 °C. A continuacion se anadio el compuesto o DMSO al 0,013 % (dimetilsulfoxido) al medio existente y se continuo la incubacion durante la noche.
Despues de la incubacion, se retiro el medio, se centrifugo y se almaceno para su analisis (vease Ensayos de VEGF y EPO basados en celulas). Las celulas se lavaron dos veces en solucion salina tamponada con fosfato fria (PBS) y despues se lisaron en 1 ml de Tris 10 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM, NaCl 150 mM, IGEPAL al 0,5 % (Sigma-Aldrich, St. Louis MO) y una mezcla de inhibidores de proteasa (Roche Molecular Biochemicals) durante 15 minutos en hielo. Los lisados celulares se centrifugaron a 3.000 xg durante 5 minutos a 4 °C y se recogieron las fracciones citosolicas (sobrenadante). Se resuspendieron los nucleos (precipitado) y se lisaron en 100 pl de HEPES 20 mM (pH 7,2), NaCl 400 mM, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM y una mezcla de proteasa (Roche Molecular Biochemicals), se centrifugaron a 13.000 xg durante 5 minutos A 4 °C, y se recogieron las fracciones de protema nuclear (sobrenadante).
Las fracciones de protema nuclear recogidas se analizaron para determinar HIF-1a usando un inmunoensayo QUANTIKINE (R & D Systems, Inc., Minneapolis, MN) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Ensayo EPO basado en celulas
Se sembraron celulas Hep3B (celulas de carcinoma hepatocelular humano de ATCC, n.° de cat. HB-8064) a 25.000 celulas por pocillo de placas de 96 pocillos. Al dfa siguiente, las celulas se lavaron una vez con DMEM (Cellgro, n.° de cat. 10-013-CM) + suero bovino fetal al 0,5 % (Cellgro, n.° de cat. 35-010-C) y se incubaron con diversas concentraciones de compuesto o vehmulo de control (0,15 % de DMSO) en DMEM + suero bovino fetal al 0,5 % durante 72 horas. Se generaron sobrenadantes de cultivo libres de celulas mediante transferencia a una placa de 96 pocillos de fondo conico y se centrifugaron durante 5 minutos a 2000 rpm. El sobrenadante se cuantifico para EPO usando un kit EPO ELISA humano (R & D Systems, n.° de cat. DEP 00).
Los valores de EPO para los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, la Tabla 1) son el valor medido para las celulas mas el compuesto menos el valor para el control del vehmulo para la misma preparacion celular. Los valores de EPO para el control del vehmulo para las preparaciones celulares utilizadas en los experimentos indicados en el presente variaron de 0-12,5 mUI/ml.
Ensayo HIF-PH
Se obtuvieron sal de sodio- a-[1-14C] de acido cetoglutarico, sal de sodio de acido alfa-cetoglutarico y el peptido purificado mediante HPLC se obtuvieron a partir de fuentes comerciales, por ejemplo, Perkin-Elmer (Wellesley MA), Sigma-Aldrich y SynPep Corp. (Dublin, CA), respectivamente. Los peptidos para su uso en el ensayo eran fragmentos de HIFa como se ha descrito anteriormente o como se divulga en la publicacion Internacional WO 2005/118836, Incorporado en el presente documento por referencia. Por ejemplo, un peptido HIF para su uso en el ensayo HIF-PH fue [metoxicumarina]-DLDLEALAPYIPADDDFQL-amida. Se expreso HiF-PH, por ejemplo, HIF-PH2 (tambien conocido como EGLN1 o PHD2), en, por ejemplo, celulas Hi5 de insecto, y se purifico parcialmente, por ejemplo, a traves de una columna de cromatograffa de intercambio ionico SP. . La actividad enzimatica se determino capturando 14CO2 utilizando un ensayo descrito por Kivirikko y Myllyla (1982, Methods Enzymol. 82:245-304). Las reacciones de ensayo conteman HEPES 50 mM (pH 7,4), sal de sodio de acido a-cetoglutarico 100 pM, 0,30 pCi/ml de sal de sodio a-[1-14C] de acido a-cetoglutarico, FeSO4 40 pM, ascorbato 1 mM, 1541,8 unidades/ml de catalasa, con o sin sustrato peptfdico 50 pM y diversas concentraciones del compuesto de la invencion. Las reacciones se iniciaron mediante la adicion de la enzima HIF-PH.
El porcentaje de rotacion dependiente del peptido se calculo restando el porcentaje de rotacion en ausencia de peptido del porcentaje de rotacion en presencia del peptido sustrato. Porcentaje de inhibicion y la CI50 se calcularon utilizando porcentaje de rotacion dependiente de peptido a concentraciones de inhibidor dadas. El calculo de los 5 valores de IC50 para cada inhibidor se llevo a cabo utilizando el software GraFit (Erithacus Software Ltd., Surrey, Reino Unido). Los resultados se resumieron en la Tabla 1.
En la Tabla 1 siguiente se pretende demostrar la utilidad farmacologica de compuestos isoquinolina sustituidos de ejemplo. Al inhibir las enzimas HIF prolil hidroxilasa, los compuestos de isoquinolina sustituidos estabilizan el HIF a, 10 que, a continuacion, se combina con HIFU para formar un factor de transcripcion activo que aumenta la expresion de numerosos genes implicados en la respuesta a condiciones hipoxicas e isquemicas, incluida la eritropoyetina (EPO).
Tabla 1
N.° de Ejemplo
N° de compuesto CI50 de PHD2 (pM) EPO celular* (mUI/ml)
1
If 7.9 98.6
2
2f 3.5 78
3
3f 2.1 182
4
4f 1.4 52
5
5f 2.2 209
6
6f 5.2 191
7
7f 2.2 225
8
8f no determinado 105
* EPO celular medida a 30 pM del compuesto en DMSO en comparacion con el control de solo DMSO
15

Claims (29)

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    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula I o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
    imagen1
    comprendiendo el procedimiento poner en contacto un compuesto de formula II:
    imagen2
    con un compuesto de formula III:
    imagen3
    en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula I; en la que Z es O, NR1 o S;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8;
    en los que X1 es oxigeno, -S(O)n- o -NR9-;
    n es 0, 1 o 2;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
    o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10;
    en la que X2 es oxigeno, -S(O)n-, o -NR13-;
    n es 0, 1 o 2;
    R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido; y
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    R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; o cuando X2 es -NR13-, R10 y R13, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido; y
    cada R11 se selecciona independientemente de alquilo, bencilo y arilo, o dos R11 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros o un heteroarilo.
  2. 2. El procedimiento de acuerdo con la revindication 1 para preparar un compuesto de formula IA o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
    imagen4
    que comprende poner en contacto un compuesto de formula IIA:
    imagen5
    con un compuesto de formula III:
    imagen6
    en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula IA; en la que
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C (O) NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxigeno, -S (O)n O -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2, o R3, R4 junto con el atomo de carbono pendiente del mismo, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10, en el que X2 es oxigeno, -S
    (0) n O -NR13-, en el que n es 0, 1 o 2, o cuando X2 es -NR13-, R13 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno;
    R9 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
    R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido; y
    cada R11 se selecciona independientemente de alquilo, bencilo y arilo, o dos R11 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros o un heteroarilo.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que
    (1) las condiciones de reaccion comprenden un acido, tal como acido acetico glacial; o
    (ii) la reaccion se lleva a cabo a una temperatura mayor de aproximadamente 30 °C, tal como de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C; o
    5 (iii) R11 es alquilo de Ci a C4.
  4. 4. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula IV o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
    10
    imagen7
    que comprende poner en contacto un compuesto de formula I:
    15
    imagen8
    con un compuesto de formula R12 X3 seguido de un compuesto de formula
    O
    x
    R12"X)H
    O
    x
    un compuesto de formula R12-X3 seguido de un compuesto de formula > o un compuesto de formula V:
    20
    imagen9
    en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula IV; en la que 25
    Z es O, NR1 o S;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo;
    30 R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas
    sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, 35 cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C (O) NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxigeno, -S (O)n O -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2, o R3, R4 junto con el atomo de carbono pendiente del mismo, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    40
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10, en el que X2 es oxigeno, -S (O)n O -NR13-, en el que n es 0, 1 o 2, o cuando X2 es -NR13-, R13 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    R9 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
    R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido;
    cada R11 se selecciona independientemente de alquilo, bencilo y arilo, o dos R11 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros o un heteroarilo;
    cada R12 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o cuando dos R12 estan presentes, dos R12 Junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros; y
    X3 es halo.
  5. 5. El procedimiento de acuerdo con la revindication 4 para preparar un compuesto de formula IVA o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
    imagen10
    que comprende poner en contacto un compuesto de formula IA:
    imagen11
    con un compuesto de formula V:
    imagen12
    en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula IVA; en la que
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C (O) NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxigeno, -S (O)n O -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2, o R3, R4 junto con el atomo de carbono pendiente del mismo, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10, en el que X2 es oxigeno, -S (O)n O -NR13-, en el que n es 0, 1 o 2, o cuando X2 es -NR13-, R13 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    R9 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
    R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido;
    cada R11 se selecciona independientemente de alquilo, bencilo y arilo, o dos R11 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros o un heteroarilo; y
    cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o dos R12, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un heterociclilo de 4-8 miembros.
  6. 6. El procedimiento de la reivindicacion 4 o 5, en el que
    (i) las condiciones de reaction comprenden un compuesto de formula V; o
    (ii) la reaccion se lleva a cabo en atmosfera inerte, por ejemplo en atmosfera de nitrogeno; o (lii) las condiciones de reaccion son condiciones de reaccion anhidras; o
    (iv) la reaccion se lleva a cabo a una temperatura mayor de aproximadamente 30 °C, tal como a una temperatura de aproximadamente 100 °C; o
    (v) R11 y R12 son alquilo de C1 a C4 tal como metilo; o
    (vi) las condiciones de reaccion comprenden un compuesto de formula V, en la que R12 es alquilo de C1 a C4; y la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 100 °C, opcionalmente en atmosfera de nitrogeno.
  7. 7. El procedimiento de la reivindicacion 4 o la reivindicacion 5, en el que las condiciones de reaccion comprenden ademas convertir un compuesto de formula VII en un compuesto de formula IV;
    imagen13
    o convertir un compuesto de formula VIIA en un compuesto de formula IVA.
    imagen14
    y opcionalmente en el que
    (i) las condiciones de reaccion comprenden una amina, tal como morfolina; o
    (ii) la reaccion se lleva a cabo en diclorometano; o
    (ii) la reaccion se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 25 °C, tal como de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C; o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    (iv) las condiciones de reaction comprenden morfolina; y la reaction se lleva a cabo en diclorometano y a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C.
  8. 8. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula VI o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
    imagen15
    que comprende convertir un compuesto de formula IV:
    imagen16
    en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula VI; en la que Z es O, NR1 o S;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C (O) NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxigeno, -S (O)n O -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2, o R3, R4 junto con el atomo de carbono pendiente del mismo, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10, en el que X2 es oxigeno, -S (O)n O -NR13-, en el que n es 0, 1 o 2, o cuando X2 es -NR13-, R13 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno;
    R9 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; y
    R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido; y
    cada R12se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
  9. 9. El procedimiento de acuerdo con la revindication 8 para preparar un compuesto de formula VIA o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    imagen17
    que comprende convertir un compuesto de formula IVA:
    imagen18
    en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula VIA; en la que
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C (O) NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxigeno, -S (O)n O -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2, o R3, R4 junto con el atomo de carbono pendiente del mismo, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10, en el que X2 es oxigeno, -S
    (0) n O -NR13-, en el que n es 0, 1 o 2, o cuando X2 es -NR13-, R13 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno;
    R9 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; y
    R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido; y
    cada R12se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
  10. 10. El procedimiento de la revindication 8 o 9, en el que
    (1) las condiciones de reaccion comprenden hidrogeno; o
    (ii) las condiciones de reaccion comprenden una base, por ejemplo carbonato sodico;
    (iii) las condiciones de reaccion comprenden acetato de etilo;
    (iv) las condiciones de reaccion comprenden un catalizador, por ejemplo Pd/C; o
    (v) las condiciones de reaccion comprenden una condition bajo presion, por ejemplo una condition bajo presion a aproximadamente 60 psi; o
    (vi) las condiciones de reaccion comprenden hidrogeno, carbonato de sodio, acetato de etilo, Pd/C y una condicion a presion.
    (vii) las condiciones de reaccion comprenden hidrogeno, carbonato de sodio, acetato de etilo, Pd/C, y una condicion a presion de aproximadamente 60 psi;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    (viii) R12 es alquilo de Ci a C4, por ejemplo metilo.
  11. 11. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula VI o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
    imagen19
    comprendiendo el procedimiento las etapas de:
    a) poner en contacto un compuesto de formula II con un compuesto de formula III
    imagen20
    en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula I:
    imagen21
    b) poner en contacto un compuesto de formula I con un compuesto de formula R12 de formula
    O
    imagen22
    seguido de un compuesto
    O
    x
    R12^OH .
    un compuesto de formula R12-X3 seguido de un compuesto de formula
    O
    ,X
    R12 OH.
    o un compuesto de formula V:
    imagen23
    en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula IV;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    imagen24
    c) convertir opcionalmente un compuesto de formula VII:
    imagen25
    en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula IV; y
    d) convertir un compuesto de formula IV en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula VI;
    en la que
    Z es O, NR1 o S;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C (O) NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxigeno, -S (O)n O -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2, o R3, R4 junto con el atomo de carbono pendiente del mismo, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10, en el que X2 es oxigeno, -S (O)n O -NR13-, en el que n es 0, 1 o 2, o cuando X2 es -NR13-, R13 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno;
    R9 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; y
    R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido;
    cada R11 se selecciona independientemente de alquilo, bencilo y arilo, o dos R11 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros o un heteroarilo;
    cada R12 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o cuando dos R12 estan presentes, dos R12 Junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros; y
    X3 es halo.
    5
    10
    15
    20
    25
  12. 12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 11 para preparar un compuesto de formula VIA o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
    imagen26
    comprendiendo el procedimiento las etapas de:
    a) poner en contacto un compuesto de formula IIA con un compuesto de formula III
    imagen27
    imagen28
    b) poner en contacto un compuesto de formula IA con un compuesto de formula V
    o o
    X X
    R^'^cT^R12 v
    en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula IVA:
    imagen29
    c) convertir opcionalmente un compuesto de formula VIIA:
    imagen30
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    d) convertir un compuesto de formula IVA en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula VIA;
    en la que
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C (O) NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxigeno, -S (O)n O -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2, o R3, R4 junto con el atomo de carbono pendiente del mismo, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10, en el que X2 es oxigeno, -S
    (0) n O -NR13-, en el que n es 0, 1 o 2, o cuando X2 es -NR13-, R13 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno;
    R9 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; y
    R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido;
    cada R11 se selecciona independientemente de alquilo, bencilo y arilo, o dos R11 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros o un heteroarilo; y
    cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o dos R12, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un heterociclilo de 4-8 miembros.
  13. 13. El procedimiento de la reivindicacion 11 o 12, en el que
    (1) las condiciones de reaccion de las etapas a) y b) comprenden un acido; o
    (ii) R11 y R12 son alquilo de C1 a C4; o
    (iii) R11 y R12 son alquilo de C1 a C4 y R3, R5 y R6 son hidrogeno; o
    (iv) R11 y R12 son alquilo de C1 a C4 y R4, R5 y R6 son hidrogeno; o
    (v) R11 y R12 son metilo.
  14. 14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 11 para preparar un compuesto de formula VIC o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
    imagen31
    que comprende las etapas de:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen32
    en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula IC:
    imagen33
    b) poner en contacto un compuesto de formula IC con un compuesto de formula VA
    imagen34
    en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula IVC:
    imagen35
    c) convertir opcionalmente un compuesto de formula VIIC:
    imagen36
    en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula IVC; y
    d) convertir un compuesto de formula IVC en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula VIC; y, opcionalmente
    e) poner en contacto un compuesto de formula VIC con glicina en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula XC:
    o una sal, estereoisomero o mezcla de
    imagen37
    en la que
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, - S(O)n-N(R8)-R8,en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxigeno, -S(0)n- o -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
    cada R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo.
  15. 15. El procedimiento de acuerdo con la revindication 11 para preparar un compuesto de formula VID o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo:
    imagen38
    que comprende las etapas de:
    a) poner en contacto un compuesto de formula IID con un compuesto de formula IIIA
    imagen39
    imagen40
    b) poner en contacto un compuesto de formula ID con un compuesto de formula VA
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    en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula IVD:
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    en condiciones de reaction suficientes para producir un compuesto de formula IVD; y
    d) convertir un compuesto de formula IVD en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula VID y, opcionalmente
    e) poner en contacto un compuesto de formula VID con glicina en condiciones de reaccion suficientes para producir un compuesto de formula XD:
    imagen44
    o una sal, estereoisomero o mezcla de estereoisomeros de los mismos; en la que
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C (O) NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxigeno, -S
    (0) n O -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2, o R3, R4 junto con el atomo de carbono pendiente del mismo, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
    cada R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo.
  16. 16. El procedimiento de la revindication 14 o 15, en el que
    (1) R2 es hidrogeno y R4 es fenoxi; o
    (ii) R2 es hidrogeno y R4 es 4-metoxifenoxi; o
    (iii) R2 es hidrogeno y R4 es 3,5-dufluorofenoxi.
  17. 17. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 11, 12, 14 o 15, en el que
    (i) las condiciones de reaccion de la etapa a) comprenden un acido, tal como acido acetico glacial; o
    (ii) la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura superior a aproximadamente 30 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C; o
    (iii) la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura superior a aproximadamente 30 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 100 °C; o
    (iv) el procedimiento comprende la etapa c); o
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    (v) el procedimiento comprende la etapa c) y las condiciones de reaction de la etapa c) comprenden una amina, por ejemplo morfolina; o
    (vi) el procedimiento comprende la etapa c) y la etapa c) se lleva a cabo en diclorometano; o
    (vii) el procedimiento comprende la etapa c) y la etapa c) se lleva a cabo a una temperatura por debajo de aproximadamente 25 °C, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C; o
    (viii) las condiciones de reaccion de la etapa d) comprenden hidrogeno; o
    (ix) las condiciones de reaccion de la etapa d) comprenden una base, por ejemplo carbonato sodico; o
    (x) las condiciones de reaccion de la etapa d) comprenden de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 equivalentes molares de carbonato sodico; o
    (xi) las condiciones de reaccion de la etapa d) comprenden acetato de etilo; o
    (xii) las condiciones de reaccion de la etapa d) comprenden un catalizador, por ejemplo Pd/C.
  18. 18. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 11 o 12, en el que se utiliza de
    aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares del compuesto de formula III, o el procedimiento de la reivindicacion 14 o 15, en el que se usan de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares del compuesto de formula IIIA.
  19. 19. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 11 o 12, en el que se utiliza de
    aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes molares del compuesto de formula V, o el procedimiento de la reivindicacion 14 o 15, en el que se usan de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes molares del compuesto de formula VA.
  20. 20. Un compuesto de formula VIII:
    imagen45
    en la que:
    Z es O, NR1 o S;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C (O) NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxigeno, -S (O)n O -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2, o R3, R4 junto con el atomo de carbono pendiente del mismo, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10, en el que X2 es oxigeno, -S (O)n O -NR13-, en el que n es 0, 1 o 2, o cuando X2 es -NR13-, R13 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    R7 es -N(R11)(R11) o -OC(O)R12;
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    R9 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
    R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido;
    cada R11 se selecciona independientemente de alquilo, bencilo y arilo, o dos R11 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros o un heteroarilo; y
    cada R12se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; o una sal, ester, estereoisomero o mezcla de estereoisomeros de los mismos;
    con la condition de que el compuesto no sea ester butflico del acido 1-dimetilaminometil-4-hidroxi-7-fenilsulfanil- isoquinolina-3-carboxflico.
  21. 21. El compuesto de acuerdo con la revindication 20 de formula VIIIA:
    imagen46
    en la que:
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C (O) NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxigeno, -S (O)n O -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2, o R3, R4 junto con el atomo de carbono pendiente del mismo, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10, en el que X2 es oxigeno, -S (O)n O -NR13-, en el que n es 0, 1 o 2, o cuando X2 es -NR13-, R13 y R10, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se pueden unir para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    R7 es -N(R11)(R11) o -OC(O)R12;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno;
    R9 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
    R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido;
    cada R11 se selecciona independientemente de alquilo, bencilo y arilo, o dos R11 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclilo de 4-8 miembros o un heteroarilo; y
    cada R12se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; o una sal, ester, estereoisomero o mezcla de estereoisomeros de los mismos;
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    con la condicion de que el compuesto no sea ester butilico del acido 1-dimetilaminometil-4-hidroxi-7-fenilsulfanil- isoquinolina-3-carbox^lico.
  22. 22. El compuesto de la reivindicacion 20 o la reivindicacion 21, en el que
    (i) R2 es alquilo no sustituido; o
    (ii) R5 y R6 son hidrogeno; o
    R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
    R5 y R6 son hidrogeno;
    (iv) R7 es --N(R11)(R11); y R11 es alquilo de Ci a C4; o
    (v) R7 es -OC(O)R12 y R12 es alquilo de Ci a C4.;
    (vi) R2 es alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C (O) NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxfgeno, -S (O)n O -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2, o R3, R4 junto con el atomo de carbono pendiente del mismo, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    R5 y R6 son hidrogeno;
    R7 es -N(R11)(R11);
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno;
    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; y
    cada R11 se selecciona independientemente de alquilo de C1 a C4 y arilo; o
    (vii) R2 es alquilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, en el que n es 0, 1 o 2, -NR8C (O) NR8R8 y -X1R8, en el que X1 es oxfgeno, -S (O)n O -NR9-, en el que n es 0, 1 o 2, o R3, R4 junto con el atomo de carbono pendiente del mismo, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
    R5 y R6 son hidrogeno;
    R7 es -OC(O)R12;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno;
    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; y
    cada R12se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
  23. 23. Un compuesto que es ester metilico del acido 4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxflico (3a):
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    OH
    ^v/L/C02Me
    3a
  24. 24. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es hidrogeno.
  25. 25. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 14 o 15, en el que R2 es hidrogeno o alquilo.
  26. 26. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 o 12, en el que
    (i) R3 and R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, - NR8C(O)NR8R8y -X1R8;
    en los que X1 es oxigeno, -S(O)n- o -NR9-;
    n es 0, 1 o 2;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
    o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; o
    (ii) R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8; en los que
    X1 es oxigeno, -S(O)n- o -NR9-;
    n es 0, 1 o 2;
    R8 es arilo o arilo sustituido; y R9es hidrogeno, alquilo o arilo;
    o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
    (iii) R3 and R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y -X1R8; en el que X1 es oxigeno, y R8 es arilo o arilo sustituido; o
    (iv) R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10;
    en la que X2 es oxigeno, -S(O)n-, o -NR13-;
    n es 0, 1 o 2;
    R10 es arilo o arilo sustituido; y
    R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; o
    (v) R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y --X2R10; en el que X2 es oxigeno, y R10 es arilo o arilo sustituido; o
    (vi) R5 y R6 son hidrogeno; o
    (vii) R2 es hidrogeno o alquilo;
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    en los que X1 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR9-;
    n es 0, 1 o 2;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
    o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; y
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10; en los que
    X2 es oxfgeno, -S(O)n-, o -NR13-;
    n es 0, 1 o 2;
    R10 es arilo o arilo sustituido; y
    R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; o
    (viii) R2 es hidrogeno o alquilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, - S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8; en los que
    X1 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR9-;
    n es 0, 1 o 2;
    R8 es arilo o arilo sustituido; y R9es hidrogeno, alquilo o arilo;
    o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y --X2R10; en el que X2 es oxfgeno, y R10 es arilo o arilo sustituido; o
    (ix) R2 es hidrogeno o alquilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y -X1R8; en el que X1 es oxfgeno, y R8 es arilo o arilo sustituido; y
    R5 y R6 son hidrogeno.
  27. 27. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, 11 o 12, en el que
    (i) R11 es alquilo de C1 a C4; o
    (ii) R11 es metilo.
  28. 28. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 8, 9, 11 o 12, en el que
    (i) R12 es alquilo de C1 a C4 ; o
    (ii) R12 es metilo.
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  29. 29. El procedimiento de la reivindicacion 7, en el que
    (i) R1 es hidrogeno; o
    (ii) R2 es hidrogeno o alquilo; o
    (iii) R3 and R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, - NR8C(O)NR8R8y -X1R8;
    en los que X1 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR9-;
    n es 0, 1 o 2;
    cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido siempre que cuando X1 es -SO- o -SO2-, R8 no es hidrogeno; y
    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
    o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; o
    (iv) R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, -S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8; en los que
    X1 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR9-;
    n es 0, 1 o 2;
    R8 es arilo o arilo sustituido; y R9es hidrogeno, alquilo o arilo;
    o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
    (v) R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y -X1R8; en el que X1 es oxfgeno, y R8 es arilo o arilo sustituido; o
    (vi) R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10;
    en la que X2 es oxfgeno, -S(O)n-, o -NR13-;
    n es 0, 1 o 2;
    R10 es arilo o arilo sustituido; y
    R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; o
    (vii) R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y --X2R10; en el que X2 es oxfgeno, y R10 es arilo o arilo sustituido; o
    (viii) R5 y R6 son hidrogeno; o
    (ix) R2 es hidrogeno o alquilo;
    R3 and R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxi, ciano, -S(O)n-N(R8)-R8, - NR8C(O)NR8R8y -X1 R8;
    en los que X1 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR9-;
    n es 0, 1 o 2;
    5
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    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo;
    o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; y
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -X2R10; en los que
    X2 es oxfgeno, -S(O)n-, o -NR13-;
    n es 0, 1 o 2;
    R10 es arilo o arilo sustituido; y
    R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y arilo; o
    (x) R2 es hidrogeno o alquilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, - S(O)n-N(R8)-R8, -NR8C(O)NR8R8 y -X1R8; en los que
    X1 es oxfgeno, -S(O)n- o -NR9-;
    n es 0, 1 o 2;
    R8 es arilo o arilo sustituido; y R9es hidrogeno, alquilo o arilo;
    o R3 y R4 junto con los atomos de carbono pendientes de los mismos, forman un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y --X2R10; en el que X2 es oxfgeno, y R10 es arilo o arilo sustituido; o
    (xi) R2 es hidrogeno o alquilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y -X1R8; en el que X1 es oxfgeno, y R8 es arilo o arilo sustituido; y
    R5 y R6 son hidrogeno; o
    (xii) R12 es alquilo de C1 a C4 ; o
    (xiii) R12 es metilo.
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