CN108136213A - 塞拉集宁的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用于治疗、预防或诊断与细菌或病毒感染、癌症、炎症和骨生成相关的疾病、病症或病况的塞拉集宁化合物的制备方法。塞拉集宁化合物利用与抗微生物肽相似的作用模式展现出了广谱抗菌活性，而没有较高的合成成本且不会对蛋白降解敏感。塞拉集宁化合物重现了许多抗微生物肽中存在的两亲性形态，并展现出强效的和多样的生物活性，包括抗菌、抗癌、抗炎症、促进骨生长和促进伤口愈合。
Description
技术领域
本申请涉及药物化学、生物化学和医学领域。具体地，本申请涉及阳离子甾族抗微生物剂(“CSA”或“塞拉集宁(Ceragenin)”)的制备方法。
背景技术
内源性抗微生物肽，如人组织蛋白酶抑制素LL-37，在先天免疫中起关键作用。LL-37被发现存在于气道粘液中，被认为在控制肺部细菌生长中至关重要。抗微生物肽被发现存在于生物体中，范围从哺乳动物至两栖动物至昆虫至植物。无处不在的抗微生物肽，是证明这些化合物不容易产生细菌抗性的证据。另外，考虑到不同生物体中抗微生物肽的不同序列，显然它们已经进行了多次独立地进化。因此，抗微生物肽也许是“自然”控制细菌生长的主要手段之一。然而，抗微生物肽的临床使用呈现出显著的问题，包括基于肽的治疗剂的生产成本相对较高、肽对宿主和细菌性病原体产生的蛋白酶具有敏感性以及肺粘膜中的蛋白质和DNA可使抗微生物肽失活。
一种利用无上述问题的抗微生物肽的抗菌活性的引人瞩目的方法是开发抗微生物肽的非肽模拟物，其利用相同的作用机制展现了出相同的广谱抗菌活性。非肽模拟物的合成成本低，并且可能增加对蛋白降解的稳定性。此外，可以使用对水溶性和电荷密度的控制，来控制与肺粘膜中蛋白质和DNA的关系。
已知抗微生物肽的实例超过1600个，可以将它们共有的结构特征分类。尽管这些肽的一级序列变化非常大，但绝大多数采用了相似的形态。采用α螺旋构象的那些肽，其螺旋的一面上的疏水性侧链与另一侧上的阳离子(带正电)侧链并置。在形成β片层结构的抗微生物肽中，发现了类似的形态：疏水性侧链在片层的一面上，且阳离子侧链在另一面上。
我们已经开发了抗微生物肽的小分子非肽模拟物，称为塞拉集宁或CSA。以CSA-13为代表，这些化合物重现了抗微生物肽中的两亲性形态，并展现出有效的以及多样的生物活性(包括但不限于抗菌、抗癌、抗炎、促进骨生长、促进伤口愈合等)。最重要的塞拉集宁可以大规模地生产，并且因为它们不是基于肽的，所以它们不是蛋白酶的底物。因此，塞拉集宁代表了用于产生药物相关治疗的引人瞩目的化合物类别。
发明内容
本文所述的某些实施方案涉及式(I)或式(III)化合物的制备方法，其包含以下步骤：
(a)使式(1)化合物与R1R2-NH反应
以形成式(2)化合物：
(b)任选地，还原式(2)化合物以形成式(3)化合物：
(c)任选地，用合适的胺保护基团保护式(3)化合物以形成式(4)化合物：
或者任选地，用合适的胺保护基团保护式(2)化合物以形成式(10)化合物：
(d)使式(3)或式(4)化合物与式(A)化合物反应
以形成式(5)化合物：
或者，使式(2)或式(10)化合物与式(A)化合物反应以形成式(11)化合物：
(e)使式(5)化合物经受硼氢化和氧化条件，然后与式(B)化合物反应，
R3-SO2Cl (B)
以形成式(6)化合物：
或者，使式(11)化合物经受硼氢化和氧化条件，然后与式(B)化合物反应以形成式(12)化合物：
以及
(f)使式(6)化合物与R4R5-NH反应，然后任选地，脱保护以形成式(I)化合物：
或者，使式(12)化合物与R4R5-NH反应，然后任选地，脱保护以形成式(III)化合物：
在一些实施方案中，X独立地选自由-F、-Cl、-Br、-I、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯(brosylate)、间硝基苯磺酸酯(nosylate)、甲磺酸酯(mesylate)和三氟甲磺酸酯组成的组。
在一些实施方案中，n是从1到25的整数。
在一些实施方案中，R1、R2、R4和R5独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、合适的胺保护基团和任选取代的酰胺组成的组，其中R1、R2、R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的酰胺(-NR-C(＝O)-R)。
在一些实施方案中，R3选自由任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的酰胺基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。
在一些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。
一些实施方案涉及式(II)化合物或式(IV)化合物的制备方法，其包含
(a)使式(2)化合物与反应
以形成式(8)化合物：
或式(14)化合物：
以及
(b)使式(8)化合物经受还原条件，然后任选地脱保护，以得到式(II)化合物：
或者，使式(14)化合物经受还原条件，然后任选地脱保护，以得到式(IV)化合物：
在一些实施方案中，R1、R2、R6和R7独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、合适的胺保护基团和任选取代的酰胺组成的组，其中R1、R2、R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的酰胺(-NR-C(＝O)-R)。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。
某些实施方案涉及式(I)化合物的制备方法，其包含硼氢化式(5)化合物，然后与R4R5N-OR8反应，并任选地脱保护
以形成式(I)化合物：
某些实施方案涉及式(III)化合物的制备方法，其包含硼氢化式(11)化合物，然后与R4R5N-OR8反应，并任选地脱保护
以形成式(III)化合物：
在制备式(I)或式(III)化合物的一些实施方案中，n是从1至25的整数。
在制备式(I)或式(III)化合物的一些实施方案中，R1、R2、R4和R5独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、合适的胺保护基团和任选取代的酰胺组成的组，其中R1、R2、R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的酰胺(-NR-C(＝O)-R)。
在制备式(I)或式(III)化合物的一些实施方案中，R3选自由任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。
在制备式(I)或式(III)化合物的一些实施方案中，R8选自由氢、卤素、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。
在一些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。
本文公开的CSA化合物的优点包括但不限于：与现有CSA化合物相比，可比的和/或改善的抗微生物活性、稳定性和/或药物施用性，和/或与现有合成路线相比，最终CSA化合物和/或中间CSA化合物的简化合成。
在以下描述中将在一定程度上阐述另外的特征和优点，并且其在一定程度上将从该描述中显而易见，或者可以通过对本文公开的实施方案的实践而习得。应当理解的是，以上发明内容和以下具体实施方式仅仅是示例性和解释性的，并且不是对本文公开的实施方案或者所要求保护的限制。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有如本领域普通技术人员通常理解的相同含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开的申请和其他公开的全部内容通过引用并入本文。如果本文术语有多个定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。如在说明书和所附权利要求书中所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式的“a”，“an”和“the”包括复数指代物。除非另外指明，否则采用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。除非另有说明，否则“或”或“和”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”的使用是非限制性的。如在本说明书中所用，无论是在过渡性短语中还是在权利要求的主体中，术语“包含”都被解释为具有开放式含义。也就是说，该术语将被解释为与术语“至少具有”或“至少包括”同义。当在过程的语境中使用时，术语“包含”意指该过程至少包括所述的步骤，但可能包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的语境中使用时，术语“包含”意指该化合物、组合物或装置至少包括所述的特征或组分，但也可能包括另外的特征或组分。
本文使用的章节标题仅用于组织目的，并不被解释为限制所描述的主题。
如本文所用，在“Ca至Cb”或“Ca-b”中，“a”和“b”是整数，其指示特定基团中的碳原子数。即，该基团可以含有“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”基团指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”意指元素周期表第7列的任意一个放射稳定性(radio-stable)原子，例如氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
如本文所用，“烷基”是指完全饱和的(即，不含双键或三键)的直链或支链烃链。烷基基团可以具有1至20个碳原子(无论何时在本文出现，数值范围如“1至20”是指给定范围内的每一个整数；例如，“1至20个碳原子”意指该烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包括20个碳原子，但是本定义也涵盖了术语“烷基”中未指定数值范围的情形)。烷基基团也可以是具有1至9个碳原子的中级烷基。烷基基团也可以是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基基团可以被称为“C1-4烷基”或类似的名称。仅举例而言，“C1-4烷基”表示烷基链中存在一至四个碳原子，即，烷基链选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基组成的组。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文所用，“烷氧基”是指化学式-OR，其中R是如上定义的烷基，例如“C1-9烷氧基”，其包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
如本文所用，“烷硫基”是指化学式-SR，其中R是如上定义的烷基，例如“C1-9烷硫基”等，其包括但不限于甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、1-甲基乙基巯基(异丙基巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。
如本文所用，“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基基团可以具有2至20个碳原子，但是本定义也涵盖了术语“烯基”中未指定数值范围的情形。烯基基团也可以是具有2至9个碳原子的中级烯基。烯基基团也可以是具有2至4个碳原子的低级烯基。烯基基团可以被称为“C2-4烯基”或类似的名称。仅举例而言，“C2-4烯基”表示烯基链中存在二至四个碳原子，即，烯基链选自由乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基组成的组。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文所用，“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基基团可具有2至20个碳原子，但是本定义也涵盖了术语“炔基”中未指定数值范围的情形。炔基基团也可以是具有2至9个碳原子的中级炔基。炔基基团也可以是具有2至4个碳原子的低级炔基。炔基基团可以被称为“C2-4炔基”或类似的名称。仅举例而言，“C2-4炔基”表示炔基链中存在二至四个碳原子，即，炔基链选自由乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基组成的组。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
如本文所用，“杂烷基”是指链骨架中含有一个或多个杂原子(即，除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的直链或支链烃链。杂烷基基团可以具有1至20个碳原子，但是本定义也涵盖了术语“杂烷基”中未指定数值范围的情形。杂烷基基团也可以是具有1至9个碳原子的中级杂烷基。杂烷基基团还可以是具有1至4个碳原子的低级杂烷基。杂烷基基团可以被称为“C1-4杂烷基”或类似的名称。杂烷基基团可以含有一个或多个杂原子。仅举例而言，“C1-4杂烷基”表示在杂烷基链中存在一至四个碳原子，并且另外地，在链的骨架中存在一个或多个杂原子。
如本文所用，“亚烷基”是指仅含有碳和氢的支链或直链完全饱和的双自由基化学基团，其通过两个连接点连接到分子的其余部分(即，烷二基(alkanediyl))。亚烷基基团可以具有1至20个碳原子，但是本定义也涵盖了术语亚烷基中未指定数值范围的情形。亚烷基基团也可以是具有1至9个碳原子的中级亚烷基。亚烷基基团还可以是具有1至4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基基团可以被称为“C1-4亚烷基”或类似的名称。仅举例而言，“C1-4亚烷基”表示在亚烷基链中存在一至四个碳原子，即，亚烷基链选自由亚甲基、亚乙基、亚乙基-1,1-二基、亚丙基、亚丙基-1,1-二基、亚丙基-2,2-二基、1-甲基-亚乙基、亚丁基、亚丁基-1,1-二基、亚丁基-2,2-二基、2-甲基-亚丙基-1,1-二基、1-甲基-亚丙基，2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、1,2-二甲基-亚乙基和1-乙基-亚乙基组成的组。
如本文所用，“亚烯基”是指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链双自由基化学基团，其通过两个连接点连接到分子的其余部分。亚烯基基团可以具有2至20个碳原子，但是本定义也涵盖了术语亚烯基中未指定数值范围的情形。亚烯基基团也可以是具有2至9个碳原子的中级亚烯基。亚烯基基团也可以是具有2至4个碳原子的低级亚烯基。亚烯基基团可以被称为“C2-4亚烯基”或类似的名称。仅作为实例，“C2-4亚烯基”表示亚烯基链中存在二至四个碳原子，即，亚烯基链选自由亚乙烯基、乙烯-1,1-二基、亚丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-亚乙烯基、丁-1-亚烯基、丁-2-亚烯基、丁-1,3-二亚烯基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-亚乙烯基、1,2-二甲基-亚乙烯基、1-甲基-亚丙烯基、2-甲基-亚丙烯基、3-甲基-亚丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基组成的组。
术语“芳香族”是指具有共轭π电子体系的环或环体系，并包括碳环芳香族(例如苯基)和杂环芳香族基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻原子对的环)基团，只要整个环体系是芳香族的。
如本文所用，“芳基”是指在环骨架中仅含有碳的芳香环或环体系(即，共享两个相邻碳原子的两个或多个稠环)。当芳基是环体系时，体系中的每一个环都是芳香族的。芳基基团可以具有6至18个碳原子，但是本定义也涵盖了术语“芳基”中未指定数值范围的情形。在一些实施方案中，芳基基团具有6至10个碳原子。芳基基团可以被称为“C6-10芳基”，“C6或C10芳基”或类似的名称。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、甘菊环基和蒽基。
如本文所用，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R是如上定义的芳基，例如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳硫基”等，其包括但不限于苯氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基(arylalkyl)”是作为取代基由亚烷基基团连接的芳基基团，例如“C7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基基团是低级亚烷基基团(即，C1-4亚烷基基团)。
如本文所用，“杂芳基”是指在环骨架中含有一个或多个杂原子(即，除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的芳香族环或环体系(即，共享两个相邻原子的两个或多个稠环)。当杂芳基是环体系时，体系中的每一个环都是芳香族的。杂芳基基团可以具有5-18个环成员(即，构成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，但是本定义也涵盖了术语“杂芳基”中未指定数值范围的情形。在一些实施方案中，杂芳基基团具有5至10个环成员或5至7个环成员。杂芳基基团可以被称为“5-7元杂芳基”，“5-10元杂芳基”或类似的名称。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基(benzothienyl)。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是作为取代基由亚烷基连接的杂芳基。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基。在一些情况下，亚烷基基团是低级亚烷基基团(即，C1-4亚烷基基团)。
如本文所用，“碳环基”是指在环体系骨架中仅含有碳原子的非芳香族环的环或环体系。当碳环基是环体系时，两个或多个环可以以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。碳环基可以具有任意程度的饱和度，只要环体系中至少一个环不是芳香族的。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团可具有3至20个碳原子，但是本定义也涵盖了术语“碳环基”中未指定数值范围的情形。碳环基基团也可以是具有3至10个碳原子的中级碳环基。碳环基基团也可以是具有3至6个碳原子的碳环基。碳环基基团可以被称为“C3-6碳环基”或类似的名称。碳环基环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、双环[2.2.2]辛基(octanyl)、金刚烷基和螺[4.4]壬基(nonanyl)。
“(碳环基)烷基”是作为取代基由亚烷基基团连接的碳环基，例如“C4-10(碳环基)烷基”等，其包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基基团是低级亚烷基基团。
如本文所用，“环烷基”意指完全饱和的碳环基环或环体系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，“环烯基”意指具有至少一个双键的碳环基环或环体系，其中环体系中没有环是芳香族的。一个实例是环己烯基。
如本文所用，“杂环基”意指在环骨架中含有至少一个杂原子的非芳香族环的环或环体系。杂环基可以以稠合、桥连或螺接的方式连接在一起。杂环基可以具有任意程度的饱和度，只要环体系中至少有一个环不是芳香族的。杂原子可以存在于环体系中的非芳香族或芳香族环中。杂环基基团可以具有3至20个环成员(即，构成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，但是本定义也涵盖了术语“杂环基”中未指定数值范围的情形。杂环基基团也可以是具有3至10个环成员的中级杂环基。杂环基基团也可以是具有3-6个环成员的杂环基。杂环基基团可以被称为“3-6元杂环基”或类似的名称。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自O、N或S中的一个至三个，在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自O、N或S中的一个或两个杂原子。杂环基环的实例包括但不限于氮杂卓基(azepinyl)、吖啶基、咔唑基、噌啉基(cinnolinyl)、二氧杂环戊烷(dioxolanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、哌啶基、哌嗪基、二氧哌嗪基(dioxopiperazinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、吡咯烷醇基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二氧杂环己烯基(1,3-dioxinyl)、1,3-二噁烷基(1,3-dioxanyl)、1,4-二氧杂环己烯基(1,4-dioxinyl)、1,4-二噁烷基(1,4-dioxanyl)、1,3-氧硫杂环己烷基(1,3-oxathianyl)、1,4-氧硫杂环己二烯基(1,4-oxathiinyl)、1,4-氧硫杂环己烷基(1,4-oxathianyl)、2H-1,2-噁嗪基(2H-1,2-oxazinyl)、三噁烷基(trioxanyl)、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊二烯基(1,3-dioxolyl)、1,3-二氧杂环戊烷基(1,3-dioxolanyl)、1,3-二硫杂环戊二烯基(1,3-dithiolyl)、1,3-二硫杂环戊烷基(1,3-dithiolanyl)、异噁唑啉基(isoxazolinyl)、异噁唑烷基(isoxazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、噻唑啉基、噻唑烷基(thiazolidinyl)、1,3-氧硫杂环戊烷基(1,3-oxathiolanyl)、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、四氢-1,4-噻嗪基(tetrahydro-1,4-thiazinyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、二氢苯并呋喃基(dihydrobenzofuranyl)、苯并咪唑烷基(benzimidazolidinyl)和四氢喹啉(tetrahydroquinoline)。
“(杂环基)烷基”是作为取代基由亚烷基基团连接的杂环基基团。实例包括但不限于咪唑啉基甲基和二氢吲哚基乙基。
如本文所定义的，如本文所用，“酰基”是指-C(＝O)R，其中R是氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。
本文所定义的，“O-羧基”基团指“-OC(＝O)R”基团，其中R选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。
如本文所定义的，“C-羧基”基团指“-C(＝O)OR”基团，其中R选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。一个非限制性实例包括羧基(即，-C(＝O)OH)。
“氰基”基团指“-CN”基团。
“氰酸基”基团指“-OCN”基团。
“异氰酸基”基团指“-NCO”基团。
“氰硫基(thiocyanato)”基团指“-SCN”基团。
“异硫氰酸基”基团指“-NCS”基团。
如本文所定义的，“亚磺酰基”基团指“-S(＝O)R”基团，其中R选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。
如本文所定义的，“磺酰基”基团指“-SO2R”基团，其中R选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。
如本文所定义的，“S-磺酰氨基(S-sulfonamido)”基团指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。
如本文所定义的，“N-磺酰氨基(N-sulfonamido)”基团指“-N(RA)SO2RB”基团，其中RA和Rb各自独立地选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。
如本文所定义的，“O-氨甲酰基”基团指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。
如本文所定义的，“N-氨甲酰基”基团指“-N(RA)OC(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。
如本文所定义的，“O-硫代氨甲酰基”基团指“-OC(＝S)NRARB”，其中RA和RB各自独立地选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。
如本文所定义的，“N-硫代氨甲酰基”基团指“-N(RA)OC(＝S)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。
如本文所定义的，“C-酰胺基”基团指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。
如本文所定义的，“N-酰胺基”基团指“-N(RA)C(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基或任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。
如本文所定义的，“氨基”基团指“-NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基或任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基，或合适的胺保护基团。一个非限制性实例包括游离氨基(即，-NH2)。
如本文所定义的，“酰胺”或“酰胺基”基团指“-NR-C(＝O)-R”基团，其中每一个R独立地选自氢、氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基或合适的胺保护基团。
“氨基烷基”基团指由亚烷基基团连接的氨基基团。
“烷氧基烷基”基团是指由亚烷基基团连接的烷氧基基团，例如“C2-8烷氧基烷基”等。
如本文所用，取代基团衍生自未取代的母体基团，在其中一个或多个氢原子已经与另一个原子或基团发生了交换。除非另外指明，否则当一个基团被认为是“被取代的”时，意味着该基团被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C24烷基、C1-C24烯基、C1-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C10碳环基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、C3-C10-碳环基-C1-C6-烷基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂环基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂环基-C1-C6烷基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、芳基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、芳基(C1-C6)烷基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂芳基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(任选被卤素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即醚)、芳氧基、硫氢基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如，-CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如，-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、酰胺基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰酰基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰酸基、亚磺酰基、磺酰基和氧(＝O)。无论哪个基团被描述为“任选被取代”，该基团可以被上述取代基取代。
应当理解的是，取决于上下文，某些自由基命名规则可以包括单-自由基或双-自由基。例如，当一个取代基需要与分子的其余部分有两个连接点时，应当理解该取代基是双-自由基。例如，被认为是需要两个连接点的烷基的取代基包括双-自由基，如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。其它自由基命名规则清楚地表明，该自由基是双-自由基，如“亚烷基”或“亚烯基”。
当两个R基团被认为“与它们所连接的原子一起”形成一个环(例如，碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环)时，意味着该原子和两个R基团的共同单元是所述的环。当单独考虑时，环不受每一个R基团的定义限制。例如，当存在以下亚结构：
以及R1和R2被定义为选自由氢和烷基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成杂环基时，意味着R1和R2可以选自氢或烷基，或者可选地，所述亚结构具有以下结构：
其中环A是含有所述氮的杂芳基环。
类似地，当两个“相邻的”R基团被认为“与它们所连接的原子一起”形成一个环时，意味着该原子、中间的键和两个R基团的共同单元是所述的环。例如，当存在以下亚结构：
以及R1和R2被定义为选自由氢和烷基组成的组，或R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳基或碳环基时，意味着R1和R2可以选自氢或烷基，或者可选地，该亚结构具有以下结构：
其中A是含有所述双键的芳基环或碳环基。
无论哪个取代基被描述为双-自由基(即，与分子的其余部分有两个连接点)，应当理解，除非另外指明，取代基可以以任意方向的构型连接。因此，例如，被描述为-AE-或的取代基包括被这样导向以使得A连接在分子的最左侧连接点的取代基，以及A连接在分子的最右侧连接点的情况。
当本文所公开的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以以单独的对映异构体和非对映异构体或以这些异构体的混合物(包括外消旋体)存在。通过应用本领域技术人员公知的各种方法，来完成单独异构体的分离或单独异构体的选择性合成。除非另外指明，否则所有这些异构体及其混合物都被包括在本文所公开的化合物的范围内。此外，本文所公开的化合物可以以一种或多种结晶或无定形的形式存在。除非另外指明，否则所有这些形式都被包括在本文所公开的化合物的范围内，包括任意多晶型形式。另外，本文所公开的化合物中的一些可以与水(即，水合)或普通有机溶剂形成溶剂化物。除非另外指明，否则这些溶剂化物被包括在本文所公开的化合物的范围内。
本领域技术人员将认识到，本文所描述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，其可以由其他化学结构公正地代表，即使在动力学上；技术人员认识到该结构可能仅代表该化合物样品的很小一部分。该化合物被认为在所描述的结构的范围内，尽管在本文中没有表示出这样的共振形式或互变异构体。
在所描述的化合物中可以存在同位素。如化合物结构中所表示的每一种化学元素都可以包括所述元素的任意同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可以明确地公开或理解为存在于化合物中。氢原子可以存在于化合物的任意位置，氢原子可以是氢的任意同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另有明确说明，否则本文提及的化合物涵盖了所有可能的同位素形式。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有如这些实施方案所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文描述中所用的术语仅用于描述特定的实施方案，并不旨在对实施方案的限制。如在说明书和所附权利要求中所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式的“a”，“an”和“the”旨在同样包括复数形式。本文提及的所有公开、专利申请、专利和其他参考文献的全部内容通过引用并入本文。
除非另有明确说明，否则在本申请中，尤其是在所附权利要求书中所用的术语和短语及其变形，应当被解释为开放性的而非限制性的。作为前述的实例，术语“包括”应当被解读为意指“包括但非限制”，“包括但不限于”等；本文所用的术语“包含”与“包括”、“含有”或“由...表征”同义，并且是包容性的或开放性的，并且不排除另外的未列举的元素或方法步骤；术语“具有”应当被解释为“至少具有”；术语“包括”应当被解释为“包括但不限于”；术语“实例”用于提供讨论中的项目的示例性例子，而非其详尽的或限制性列举；并且术语如“优选”、“优选的”、“所需”或“所需的”以及具有相似含义的词语的使用不应被理解为暗示某些特征对于本发明的结构或功能是关键的、必要的或更重要的，而是仅旨在突出在特定的实施方案中可能使用或可能不使用的替代的或另外的特征。另外，术语“包含”应当被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在过程的上下文中使用时，术语“包含”意指该过程至少包括所述的步骤，但可能包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指该化合物、组合物或装置至少包括所述的特征或组分，但也可能包括另外的特征或组分。同样地，除非另有明确说明，用连词“和”连接的一组项目不应当被解读为要求存在于该组中的那些项目中的各个和每一个，而应当被解读为“和/或”。类似地，除非另有明确说明，用连词“或”连接的一组项目不应当被解读为要求在该组中是相互排他的，而应当被解读为“和/或”。
应当理解的是，在本文所描述的具有一个或多个手性中心的任意化合物中，如果没有明确指出绝对立体化学，那么每一个中心可以独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文所提供的化合物可以是对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的或立体异构体混合物。另外，应当理解的是，在本文所描述的具有一个或多个产生可以被定义为E或Z几何异构体的双键的任意化合物中，每一个双键可独立地为E或Z或其混合物。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求书中所用的表示成分的量、反应条件等的所有数字被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则在说明书和所附权利要求书中提出的数值参数是近似值，其可以根据本实施方案试图获得的所需性质而变化。最起码地，而且并非试图将等同原则的应用限制到权利要求的范围，每一个数字参数应当根据有效数字的数目和普通舍入方法来解释。
尽管阐述实施方案的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体实例中所阐述的数值被尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地包含某些必然由存在于它们各自测试测量值中的标准偏差导致的误差。在整个说明书和权利要求书中给出的每一个数值范围将包括落在该较宽数值范围内的每一个较窄数值范围，正如该较窄数值范围全部被明确地写在本文中。在提供了数值范围的情况下，可以理解的是，所述范围的上限和下限以及上限和下限之间的每一个中间值都被涵盖在实施方案中。
CSA化合物合成：
本文所公开的方法可以如下所述，或者是这些方法的修改。修改方法的方式包括本领域技术人员已知的温度、溶剂、试剂等。通常，在本文公开的任意制备过程中，可能必须和/或需要保护任意有关分子上的敏感性或反应性基团。这可以通过常规保护基团来实现，例如在Protective Groups in Organic CHemistry(编辑J.F.W.Mcomie,Plenum Press,1973)；和P.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第三版)Wiley,New York(1999)中所描述的那些，其中这两篇的全部内容都在此通过引用并入本文。可以使用本领域已知的方法，在适宜的后续阶段去除保护基团。用于合成适用的化合物的合成化学转化是本领域已知的，并且包括例如在R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,1989或者L.Paquette,ed.,Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1995中所描述的那些，其中这两篇的全部内容都在此通过引用并入本文。本文所显示和所描述的路线仅仅是说明性的，并不意图也不被解释为以任意方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够认识到所公开的合成的修改，并基于本文的公开内容设计替代路线；所有这些修改和替代路线都在权利要求的范围内。
用于制备式(I)化合物的示例性但非限制性的常规合成方案示于如下方案A-1中。除非另外指明，否则变量定义如上式(I)所示。该过程从胆酸(1)开始。在酰胺键形成条件下，用仲胺R1R2NH处理(1)得到中间体(2)。酰胺键形成试剂包括但不限于在HOBT(1-羟基苯并三唑)存在下的EDAC[N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐]，或在二异丙基乙胺存在下的HATU[N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)脲六氟磷酸酯]等。
在一些实施方案中，R1和R2独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基以及合适的胺保护基团组成的组，只要是R1或R2中的至少一个不是氢。
然后可使化合物(2)进行还原反应以得到胺衍生物(3)。在一些实施方案中，合适的还原剂包括但不限于红铝(RedAl)、氢化铝锂、硼氢化锂或在合适的金属催化剂的存在下用氢处理或在合适的金属催化剂的存在下用甲硅烷基氢化物(silyl hydride)处理。合适的金属催化剂在本领域中是已知的。在一些实施例中，该步骤可以省略。
然后任选地用合适的胺保护基团保护化合物(3)，以得到化合物(4)。
然后在碱的存在下用处理化合物(4)，以得到式(5)化合物。在一些实施方案中，X是离去基团。在一些实施方案中，X是卤素。在一些实施方案中，X是磺酸酯。在一些实施方案中，n是1至25之间的整数。在一些实施方案中，n是1至10之间的整数。在一些实施方案中，n是2、3或4。
然后用含硼试剂处理化合物(5)，随后进行氧化反应。合适的硼试剂和氧化条件是本领域已知的，并且包括但不限于THF-硼烷、二甲基硫硼烷(dimethylsulfide borane)、二异戊基硼烷(disiamylborane)、9-BBN、频哪醇硼烷(pinacol borane)、吡啶硼烷、儿茶酚硼烷、分子氧、过氧化氢、水、臭氧和过硼酸钠(sodium perborate)。
然后用磺化试剂R3-SO2Cl处理氧化中间体，以得到化合物(6)。在一些实施方案中，R3选自由任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。
然后用R4R5NH处理化合物(6)，并任选地脱保护以得到式(I)化合物。在一些实施方案中，R4和R5独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基以及合适的胺保护基团组成的组。
方案A-1
在一些实施方案中，式(III)化合物的生产可根据如下所示的方案A-2进行。方案A-2可以按照方案A-1进行，不同之处在于化合物(2)不转化成胺衍生化合物(3)。相反的，随后任选地用合适的胺保护基团保护化合物(2)，以得到化合物(10)。
然后在碱的存在下，用处理化合物(10)以得到式(11)化合物。在一些实施方案中，X是离去基团。在一些实施方案中，X是卤素。在一些实施方案中，X是磺酸酯。在一些实施方案中，n是1至25之间的整数。在一些实施方案中，n是1至10之间的整数。在一些实施方案中，n是2、3或4。
然后用含硼试剂处理化合物(11)，随后进行氧化反应。合适的硼试剂和氧化条件是本领域已知的，并且包括但不限于THF-硼烷、二甲基硫硼烷、二异戊基硼烷、9-BBN、频哪醇硼烷、吡啶硼烷、儿茶酚硼烷、分子氧、过氧化氢、水、臭氧和过硼酸钠。
然后用磺化试剂R3-SO2Cl处理氧化中间体，以得到化合物(12)。在一些实施方案中，R3选自由任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。
然后用R4R5NH处理化合物(12)，并任选地脱保护以得到式(III)化合物。在一些实施方案中，R4和R5独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基以及合适的胺保护基团组成的组。
方案A-2
用于制备式(II)化合物的示例性但非限制性的常规合成方案示于如下方案B-1。除非另外指明，否则变量定义如上式(I)所示。在一些实施方案中，用处理化合物(2)，以得到式(8)化合物。在一些实施方案中，R6和R7独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基以及合适的胺保护基团组成的组。然后使化合物(8)进行还原反应，并任选地脱保护以得到式(II)化合物。
在一些实施方案中，方案B-1中的步骤1任选地在相转移催化剂的存在下进行。合适的相转移催化剂包括但不限于四丁基溴化铵和四丁基氯化铵。
方案B-1
在一些实施方案中，式(IV)化合物的生产可以根据如下所示的方案B-2进行。方案B-2可按照方案B-1进行，不同之处在于化合物(2)不转化成胺衍生化合物(8)。相反的，用处理化合物(2)，以得到式(14)化合物。在一些实施方案中，R6和R7独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基以及合适的胺保护基团组成的组。然后使化合物(8)进行还原反应，并任选地脱保护以得到式(II)化合物。
在一些实施方案中，方案B-2中的步骤1任选地在相转移催化剂的存在下进行。合适的相转移催化剂包括但不限于四丁基溴化铵和四丁基氯化铵。
方案B-2
由式(5)化合物制备式(I)化合物的示例性但非限制性的常规合成方案示于如下方案C-1中。除非另外指明，否则变量定义如上式(5)和(I)所示。在一些实施方案中，用含硼试剂处理化合物(5)，然后在合适的金属催化剂的存在下用R4R5N-OR8处理，然后任选地脱保护以得到式(I)化合物。合适的金属催化剂包括但不限于铜催化剂、钯催化剂、铑催化剂和金催化剂。
R4和R5独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基以及合适的胺保护基团组成的组。
R8选自由氢、卤素、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基以及任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。
在一些实施方案中，用于金属催化剂的合适的金属包括但不限于钪、钛、钒、铁、镍、铜、钌、铑、钯、银、铼、锇、铱、铂和金。金属催化剂的合适配体是本领域已知的。
方案C-1
由式(11)化合物制备式(III)化合物的示例性但非限制性的常规合成方案示于如下方案C-2中。除非另外指明，否则变量定义如上式(11)和(III)所示。在一些实施方案中，用含硼试剂处理化合物(11)，然后在合适的金属催化剂的存在下用R4R5N-OR8处理，然后任选地脱保护以得到式(III)化合物。合适的金属催化剂包括但不限于铜催化剂、钯催化剂、铑催化剂和金催化剂。
R4和R5独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基以及合适的胺保护基团组成的组。
R8选自由氢、卤素、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基以及任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。
在一些实施方案中，用于金属催化剂的合适的金属包括但不限于钪、钛、钒、铁、镍、铜、钌、铑、钯、银、铼、锇、铱、铂和金。金属催化剂的合适配体是本领域已知的。
方案C-2
实施例
在下列实施例中进一步详细公开了另外的实施方案，其不以任意方式限制权利要求的范围。
实施例1
CSA-54的制备
步骤1：辛基酰胺47的制备
向配有顶置式机械搅拌器、加料漏斗(addition funnel)、热电偶和惰性气体入口的5L圆底烧瓶中加入胆酸(181.7g，445毫摩尔，1.0当量)、HOBt(3.00g，22.2毫摩尔，0.05当量)、EDCI(93.9g，490毫摩尔，1.1当量)和DMAC(450mL)。开始搅拌，并在约45分钟内加入N-甲基吗啉(113g，1.113摩尔，2.5当量)，然后加入正辛基胺(69.0g，534毫摩尔，1.2当量)，在加入期间，保持反应混合物的温度在15-25℃之间。然后将反应混合物在氮气下搅拌60-64小时。
然后用2-MeTHF(1.59L)稀释混合物并冷却至10℃。通过在约35分钟内加入3M HCl(0.68L，需要170mL的37％HCl)来淬灭反应，在加入期间，保持混合物的温度低于30℃。将该混合物再搅拌15分钟，然后将内容物转移到分液漏斗中并使其分层。去除水相，并用水(800mL)、8％NaHCO3(aq)(600mL，用48g NaHCO3制备)、稀盐水(500mL)洗涤有机层。用甲苯(500mL)稀释该混合物，减压蒸发溶剂至浓糖浆状物(约325g)。用甲苯(500mL)稀释该糖浆状物，并减压蒸发溶剂至浓糖浆状物(化合物47，约450g)，并直接用于下一步骤而无需另外的处理。
步骤2：辛基胺48的制备
向配有顶置式机械搅拌器、加料漏斗、热电偶和惰性气体入口的20L夹套反应器中加入来自先前制备的批料的固体辛基酰胺47(100g，192毫摩尔)。向其中分批转移来自先前步骤的辛基酰胺1(假定是231g，444毫摩尔)的热(50-60℃)甲苯(12L)溶液，直至全部辛基酰胺47被转移(总计636毫摩尔)。然后将内容物加热至65-75℃以获得均匀的溶液。用甲苯(1.0L)稀释红铝，所述红铝为60-65wt.％的甲苯溶液(1156g，3.43摩尔，5.4当量)，并在65-80℃下、在剧烈搅拌下、在75分钟内加入到酰胺中。一旦加入全部红铝，则在80-85℃下搅拌批料直至LC/MS指示所有辛基酰胺47全部被消耗(约1小时)。然后将反应混合物冷却至环境温度过夜。
将反应混合物冷却至10℃，并通过缓慢加入5％NaOH溶液(60g NaOH，1.5摩尔，于1.2L水中)淬灭。注意：发生伴有显著放气的放热现象。然后将反应混合物升温至环境温度并再搅拌3小时。停止搅拌并使其分层。分离下层水层(不应含有产物)，并用5％NaOH(aq)(1.2L)洗涤上层有机产物层。分层，并在环境温度下将有机产物层与水(2.5L)搅拌10分钟，然后停止搅拌并分层。通过真空蒸馏将有机产物层的体积减少至7L±0.2L，辛基胺48的溶液直接进入合成顺序的下一步骤。
步骤3：Cbz保护的辛基胺49的制备
向来自先前步骤的辛基胺48的甲苯溶液中加入2-MeTHF(2.0L)并冷却至5-10℃。加入碳酸钾水溶液(446gm，3.23摩尔，5.0当量，于2.35L中)，然后在5-10℃下、在20分钟内缓慢加入CbzCl(114g，0.668摩尔)。将反应在10℃下搅拌过夜，次日上午对混合物进行测定。通过LC/MS分析发现仍然存在辛基胺48，所以加入了另外的Cbz-Cl(12.5g，73毫摩尔)。
在通过LC/MS检测不到辛基胺48之后，用NH4Cl(aq)(460g，于1.5L水中)淬灭反应，并边搅拌边使反应混合物升温至18-25℃。分层，并用3M HCl(1L；250mL 37％HCl/750mL水)、水(1.5L)和盐水(0.80L；285g NaCl)洗涤有机产物层。减压去除溶剂，以生产N-Cbz保护的呈橙色油状的辛基胺49粗品。
向Cbz保护的辛基胺49粗品糖浆状物(约400g)中加入SiO2(860g Silicyclebrand Siliflash 60,230-400目)和CH2Cl2(1.5L)以润湿硅胶并使粗品物质吸附到凝胶上。然后将混合物脱溶剂(strip)至干燥，并加入到填充有硅胶(2.8kg)并用庚烷润湿的闪蒸柱的顶部。用下列溶剂梯度洗脱柱子，收集2L流分(fraction)：9/1庚烷/乙酸乙酯：13L(3个柱体积(Column volume，CV))；8/2庚烷/乙酸乙酯：3CV；7/3庚烷/乙酸乙酯：3CV；6/4庚烷/乙酸乙酯：3CV；1/1庚烷/乙酸乙酯：3CV；4/6庚烷/乙酸乙酯：3CV；3/7庚烷/乙酸乙酯：3CV；2/8庚烷/乙酸乙酯：3CV；EtOAc 7CV(至最终)。
合并所需的流分(产物的Rf：0.45，用EtOAc，PMA显色)，并减压去除溶剂，以得到265g Cbz保护的呈白色泡沫状的辛基胺49(由胆酸的产率为65％)。
步骤4：三烯丙基衍生物50的制备：
向1L的圆底烧瓶中加入化合物49(75.0g，119毫摩尔)和2-MeTHF(500mL)。搅拌烧瓶的内容物以获得均匀溶液，然后分析水含量(通过KF)。将化合物49的溶液转移至5L的反应烧瓶中，使用另外的2-MeTHF(250mL)来辅助转移并将溶液稀释至所需浓度。将5L烧瓶的内容物冷却至-10至-15℃，此时在35分钟内使用加料漏斗加入1M KHMDS的THF溶液(703mL，703毫摩尔)，在加入期间，保持温度低于-10℃。用2-MeTHF(12mL)冲洗加料漏斗，并将烯丙基溴(于2-MeTHF中，350mL)加入到漏斗中。然后在3小时内滴加烯丙基溴。当反应完成时，通过缓慢加入1M HCl将其淬灭。搅拌10分钟后，停止搅拌，以使其在环境温度下过夜分层。去除水相，并用水(500mL)洗涤有机层。用2-MeTHF(125mL)反萃取合并的水层并分层。用8％NaHCO3(40g NaHCO3于500mL水中)、盐水(66g NaCl于250mL水中)洗涤合并的有机层，并通过真空蒸馏去除有机溶剂以得到粘稠油状物(123g)。用2-MeTHF(150mL)稀释该油状物，并蒸馏以得到93.3g呈粘性油状的三烯丙基衍生物50(理论值：88.9g)。HPLC纯度：91.3％(AUC)。
步骤5：三醇51的制备：
向5L的反应烧瓶中加入2-MeTHF(850mL)并冷却至10℃。用加料漏斗将2-甲基-2-丁烯(246g，3.51摩尔，30当量)加入到烧瓶中，用2-MeTHF(30mL)冲洗漏斗，该2-MeTHF被加入到5L的反应烧瓶中。在5-15℃下，在50分钟内，用漏斗加入硼烷-二甲硫醚复合物，并将混合物在5-15℃下搅拌4小时。
同时，将三烯丙基50糖浆状物溶解于2-MeTHF(325mL)中。在约45分钟内，将三烯丙基50溶液加入到5L的反应容器中，在加入的过程期间，保持温度在5-15℃之间。然后将混合物在该温度范围内搅拌过夜。
然后使反应混合物冷却至0-5℃，并在约60分钟内，小心地加入25％NaOH(aq)溶液(通过将7.03摩尔，281g NaOH溶解于750mL水中而制备)，在加入的过程期间，保持温度≤15℃。然后在约2小时内，加入H2O2(625mL，7.1摩尔)，在加入期间，保持温度低于25℃。在加入全部过氧化物后，将反应混合物再搅拌30分钟。通过在≤30℃下、在30分钟内缓慢加入Na2SO3(162g，1.29摩尔；于1.4L水中)来淬灭反应混合物。将反应混合物再搅拌30分钟，然后搅拌停止，过夜分相。
分相，并用水(750mL)和盐水洗涤有机层。然后蒸馏有机层以得到粘性油状物：148g；理论值：95.3g。用甲苯(250mL)稀释该油状物，并再次蒸馏得到粘稠油状物，质量：139g。重复这一过程(加入250mL甲苯，并蒸馏该批料得到油状物)两次，以得到116.5g呈粘性油状的三醇51。用MeOH(750mL)稀释该油状物，并加热至60-65℃约60分钟，此时将批料冷却至25-35℃，并通过真空蒸馏去除溶剂。残余物溶于MeOH(100mL)中，并去除溶剂。重复这一程序两次，然后油状物溶于甲苯(100mL)中并脱溶剂以得到呈粘性油状的三醇51(111.6g，产率117％，HPLC纯度：87.0％)。确定三醇51油状物的HPLC重量/分析的重量(与纯化的标准品相比)为75％以得到83.7g的校正产率(从化合物49为88％)。
步骤6：三甲苯磺酸酯52的制备：
将三醇51粗品(95.3g，117毫摩尔)溶解于2-MeTHF(750mL)中并转移至5L的反应容器中。将容器的内容物冷却至15±2℃，并向反应容器中加入N-甲基咪唑(NMI)(43.2g，527毫摩尔，4.5当量)和Et3N(65.1g，644毫摩尔，5.5当量)。在另一个烧瓶中，将对甲苯磺酰氯(156g，819毫摩尔)溶解于2-MeTHF(415mL)中并转移到5L反应烧瓶上的加料漏斗中。在3.25小时内，缓慢加入TsCl溶液，同时在加入期间保持反应温度在15-22℃。在TsCl加入结束时，将5L反应烧瓶的内容物在15±2℃下搅拌过夜(14-16小时)。对反应混合物的分析表明反应已完成，并将反应混合物冷却至5-10℃。制备2M HCl溶液(125mL 37％HCl溶于足以制备750mL溶液的水中，1.5摩尔)，并在冰浴中短暂冷却，并缓慢加入到5L反应容器中的反应混合物中。在加入结束时，将混合物再搅拌10-15分钟，然后停止搅拌以使其分相，并将温度升温至约15℃。去除水相，并用2-MeTHF(200mL)反萃取。然后将合并的有机层冷却至5-10℃，并在此温度下与5％NaOH(aq)(通过将15g NaOH溶解于300mL水中而制备)搅拌约15分钟。停止搅拌并使其分层。去除下层水相，并用水(500mL)、盐水(300mL；100g NaCl的水溶液)洗涤有机层(含有产物)。然后使用旋转蒸发仪使有机层的体积减少，以得到呈粘性、橙色油状的粗品52。
在玻璃柱中加入SiO2(2.00kg)，并用10％EtOAc的己烷溶液润湿凝胶。将三甲苯磺酸酯52粗品溶解于约200mL的2/1己烷/EtOAc中，并装载到柱的顶部。然后用以下流动相梯度洗脱三甲苯磺酸酯，收集1L流分(1CV＝4L)：10％EtOAc/己烷：16个流分，4个柱体积(CV)；15％EtOAc/己烷：21个流分，5CV；20％EtOAc/己烷：31个流分，7.5CV。
合并含有产物的流分，并使用旋转蒸发仪去除溶剂，然后将油状物置于高真空源下至少4小时，以得到纯化的三甲苯磺酸酯52(101.3g，从化合物49的产率为67.8％；3个合成步骤)，HPLC纯度为98.6％(但主峰上有一个肩峰)。
步骤7：三-二苄胺衍生物53的制备：
将三甲苯磺酸酯52油状物(101g，79.1毫摩尔)溶解于甲苯(450mL)中，并转移至2L的反应烧瓶中。将二苄胺加入到反应烧瓶中，并在氮气下将烧瓶中的内容物加热至110±2℃过夜(18-24小时)。次日上午，对该批料进行采样并通过LC/MS分析。依旧能观察到单甲苯磺酸酯，所以加入了另外的21.5g(109毫摩尔)的Bn2NH，并且将混合物在110±2℃下加热4小时，然后在85℃下过夜(16-18小时)。次日上午，对该批料进行分析，然后再加热到110±2℃持续3小时，然后冷却至环境温度。用2-MeTHF(800mL)稀释该批料，搅拌约60分钟，然后过滤以去除固体。用2-MeTHF(300mL)冲洗固体，并将产物溶液转移到3L的反应烧瓶中，并用2-MeTHF(500mL)稀释。将溶液冷却至5-10℃，此时加入37％HCl(60mL，720毫摩尔)，直至水湿pH试纸表明pH<3。滤出固体，并用2-MeTHF(3×150mL)冲洗。通过蒸馏使产物溶液的体积减少(去除约650mL)，并将溶液转移回反应烧瓶，并冷却至10-15℃。在30分钟内，加入1M NaOH(aq)溶液(30g NaOH于750mL水中)，在加入期间，保持批料的温度在10-15℃。在10-20℃下搅拌45分钟后，停止搅拌并使其分层。用水(350mL)、盐水(250mL)洗涤有机产物层，并减压去除溶剂，以得到油状物(质量：123g)。将油状物溶于6/1己烷/EtOAc(250mL)中，并通过硅胶(230-420目，75g)过滤，用6/1己烷/EtOAc洗脱，收集4×100mL流分，然后收集4×200mL流分。合并含有产物的流分，并减压去除溶剂，以得到呈无色、粘性油状的三-二苄胺衍生物53(102.4g，产率：96％)，HPLC纯度为85.4％(AUC)。
步骤8：CSA54的制备：
用N2吹扫2L的压力瓶，并加入Pd(OH)2/C(8.5g)。将三-二苄胺衍生物53粗品(45.0g，0.0333摩尔)溶解于2-MeTHF(200mL)中，并转移到压力瓶中。用EtOH(400mL)稀释烧瓶，并搅拌烧瓶中的内容物，并加热至60±2℃，同时用4×50psi N2进行加压吹扫(pressure purging)，然后用4×50psi H2。然后在50psi H2和60±2℃下将反应混合物氢化3.5小时，此时通过LC/MS分析样品表明反应完成。将混合物冷却至环境温度，并在玻璃漏斗(fritted funnel)上通过过滤剂垫片过滤。用2-MeTHF(2×50mL)冲洗烧瓶和滤饼，以得到CSA-54溶液粗品。
将CSA-54溶液转移到含有Norit A脱色碳(4.5g)的烧瓶中，并在N2和环境温度下搅拌约30分钟。将烧瓶中的内容物在玻璃漏斗上通过过滤剂垫片过滤，并用2-MeTHF(2×50mL)洗涤烧瓶/滤饼。使用旋转蒸发仪通过蒸馏去除溶剂，并用EtOH(75mL)稀释残余物，并再次提取以得到呈粘性、无色油状的CSA 54。产量(基于重量/重量分析)：24.0g(理论值：22.6g)。HPLC纯度：99.7％(AUC)。
实施例2
CSA-61的制备
步骤1：由胆酸制备化合物57
向胆酸(14.2g)和2-MeTHF(115mL)中加入辛基苄胺56(7.63g)，然后加入DIPEA(7.1mL)。然后加入HATU(13.6g)，并在室温下将浆料老化1小时，然后升温至50℃过夜。在冰浴冷却下，缓慢加入3M HCl(50mL)，并分层。依次用水(2×100mL)、碳酸氢钠(8wt％，50mL)和水(50mL)洗涤有机层。将有机层浓缩成泡沫状物，然后在旋转蒸发仪(rotovap)上用甲苯(150mL)共沸干燥。通过蒸发得到总计25g的呈粘稠油状的辛基苄胺57(理论上为21g)。由于三醇的糖浆状性质，作为甲苯溶液保留更为方便，并直接用于下一步骤。
步骤1a：辛基苄胺56的制备
向具有顶置式搅拌器、氮气管线和热电偶的2L烧瓶中加入甲醇(540mL)和苯甲醛(52mL)。在冰水冷却下，加入辛基胺(84mL)，然后升温至室温并过夜老化。然后将反应溶液冷却至0-5℃，并分批加入硼氢化钠(非常放热)。通过GC-MS分析确定反应完成。缓慢加入水(50mL)，然后加入2-MeTHF(500mL)。伴有非常轻微的气泡或放热。加入15wt％NaCl(300mL)，然后分层。然后用水(2×200mL)洗涤有机层，并浓缩成油状物，该油状物在两个主要流分中在真空(1-4mm)下蒸馏。获得总计96g的辛基苄胺56(产率86％)。
步骤1b：二苄基丙烯酰胺58的制备
将THF(1L)冷却至-60℃，然后加入丙烯酰氯(46.5mL)，然后加入DIPEA(220mL)。使用注射泵，在40分钟内将二苄胺(105mL)缓慢加入到混合物中。使混合物升温至室温，然后老化1小时。在此期间形成了较重的白色沉淀物(推测为DIPEA-HCl)，将其滤出，并将滤液浓缩成含有一些固体的油状物(总重量15.5g，产率>100％)。然后将MTBE(600mL)加入到该混合物中，从溶液中出来了更多固体。将它们再次滤出，并将滤液浓缩以得到呈浅黄色油状的二苄基丙烯酰胺58(140g，100％分离的粗品)。加入对甲氧基苯酚(50mg)作为稳定剂，并将58储存在0-5℃。
步骤2：用苄基丙烯酰胺进行迈克尔加成
向三醇57的甲苯溶液中加入KOH(3.4g)、TBAB(0.7g)，然后使用注射泵，在12h内加入二苄基丙烯酰胺58的甲苯溶液(7.9g，于3mL中)。20小时后，通过在Betasil Phenyl-Hexyl柱上、在210nm处测定，三迈克尔加成物的量为52％，双迈克尔加成物的量为31％，单迈克尔加成物的量为7％。加入水(50mL)，然后通过Solka-Flok过滤。用水洗涤各层，然后浓缩有机层。用25％至50％乙酸乙酯：庚烷在硅胶上进行层析得到了40％的所需迈克尔加成产物(59)。
步骤3：化合物59的还原
向红铝(6.1mL)中加入甲苯(61mL)，并将溶液用冰浴冷却至5-10℃。然后在室温下，在1h内将溶解于甲苯(16mL)中的三/双化合物(59)的混合物加入到红铝中。经测定证实反应完成后，由于气体释放，缓慢地加入了1M罗谢尔盐(RoCHelle’s salt)(20mL)。通过Solka Flok过滤反应混合物来去除絮状层。然后分层，并用水(2×20mL)洗涤有机层。浓缩有机层以得到呈无色油状的化合物60(2.7g)，通过HPLC-MS测定为三和双加成产物的混合物。
步骤4：CSA 61的制备
将七苄基四氨基甾体60(0.17g)溶解于THF：乙醇(1：1，20mL/g)中，然后加入10％Pd(OH)2/C(34mg，20wt％)。将反应置于60psi H2、60℃下30h，然后通过Solka-Flok滤出催化剂。用另外的乙醇洗涤滤饼，并将合并的滤液浓缩成油状物，以得到呈无色油状的CSA 61(79mg，经NMR测定～90％纯，含少量乙醇)。
实施例3
CSA-192的制备
化合物1
将胆酸(2.0g，4.8mmol)、EDCI(920.2mg，4.8mmol)、HOBt(648.6mg，4.8mmol)合并，然后加入THF(40mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。滴加辛基胺(1.4mL，5.76mmol)。反应在室温下持续10小时。加入己烷和乙酸乙酯的一比一混合物(100mL)和水(50mL)。用4M HCl水溶液(3×50mL)、20％NaOH水溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩以得到2.6g的白色固体(产率86％)。
化合物2
将N-辛基胆酰胺(1)(1.7g，2.8mmol)和KHMDS(2.8g，14mmol)合并，然后加入TFH(20mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至3℃。滴加烯丙基溴(1.21mL，14mmol)，并使混合物升温至室温。30分钟后，加入己烷(20mL)，用柠檬酸水溶液(40％，20mL)和水(2×20mL)洗涤所得混合物。浓缩所得有机物质，并且在硅胶层析(洗脱液：2％乙酸乙酯的己烷溶液)后分离得到1.5g的呈透明玻璃状的产物(71％产率)。
化合物3
在装满氮气的手套式操作箱中，向5mL的螺旋盖式玻璃瓶中加入Cu(OAc)2(10.8mg，0.06mmol，6.0mol％)和(R)-DTBM-SEGPHOS(77.7mg，0.066mmol，6.6摩尔％)。加入THF(6.0mL)，并将混合物搅拌5min，然后滴加二乙氧基甲基硅烷(DEMS)(810mg，6mmol，6.0当量)。继续再搅拌10min，然后通过注射器将混合物加入到配有磁力搅拌棒的第二螺旋盖式玻璃瓶中，并加入2(756mg 1.0mmol，1.0当量)和二苄基羟胺苯甲酰酯(1.14g 3.6mmol，3.6当量)。将玻璃瓶密封，并从手套式操作箱中取出，并在40℃的油浴中搅拌48小时。使反应混合物冷却至室温，用饱和Na2CO3水溶液(10mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取水相。将合并的有机相浓缩，经硅胶层析(洗脱液：10％EtOAc/己烷)后，得到呈白色固体状的3(808mg，60％)。
CSA-192
将化合物3(500mg，0.38mmol)溶解于THF和甲醇(10:1)的混合物中。加入Pd/C(10％Pd，20mg)，并将混合物在H2氛围下搅拌24h。通过过滤去除固体，并用盐酸(1mL)处理滤液。浓缩后，分离得到0.30g的呈白色固体状的CSA-97HCl盐(产率99％)。
实施例4
CSA-65的制备
化合物62
将胆酸(2.0g，4.8mmol)、EDCI(920.2mg，4.8mmol)、HOBt(648.6mg，4.8mmol)合并，然后加入THF(40mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。滴加辛基胺(1.4mL，5.76mmol)。反应在室温下持续10小时。加入己烷和乙酸乙酯的一比一混合物(100mL)和水(50mL)。用4M HCl水溶液(3×50mL)、20％NaOH水溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩以得到2.6g的呈白色固体状的化合物62(产率86％)。
化合物63
将N-辛基胆酰胺(62)(1.7g，2.8mmol)和KHMDS(2.8g，14mmol)合并，然后加入TFH(20mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至3℃。滴加烯丙基溴(1.21mL，14mmol)，并使混合物升温至室温。30分钟后，加入己烷(20mL)，用柠檬酸水溶液(40％，20mL)和水(2×20mL)洗涤所得混合物。浓缩所得有机物质，并在硅胶层析(洗脱液：2％乙酸乙酯的己烷溶液)后分离得到1.5g的呈透明玻璃状的化合物63产物(71％产率)。
化合物64
在装满氮气的手套式操作箱中，向5mL的螺旋盖式玻璃瓶中加入Cu(OAc)2(10.8mg，0.06mmol，6.0mol％)和(R)-DTBM-SEGPHOS(77.7mg，0.066mmol，6.6摩尔％)。加入THF(6.0mL)，并将混合物搅拌5min，然后滴加二乙氧基甲基硅烷(DEMS)(810mg，6mmol，6.0当量)。继续再搅拌10min，然后通过注射器将混合物加入到配有磁力搅拌棒的第二螺旋盖式玻璃瓶中，并加入63(756mg 1.0mmol，1.0当量)和二苄基羟胺苯甲酰酯(1.14g 3.6mmol，3.6当量)。将玻璃瓶密封，并从手套式操作箱中取出，并在40℃的油浴中搅拌48小时。使反应混合物冷却至室温，用饱和Na2CO3水溶液(10mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取水相。将合并的有机相浓缩，经硅胶层析(洗脱液：10％EtOAc/己烷)后，得到呈白色固体状的化合物64(808mg，60％)。
CSA-65
将化合物64(500mg，0.38mmol)溶解于THF和甲醇(10:1)的混合物。加入Pd/C(10％Pd，20mg)，并将混合物在H2氛围下搅拌24h。通过过滤去除固体，并用盐酸(1mL)处理滤液。浓缩后，分离得到0.30g的呈白色固体状的CSA-65HCl盐(产率99％)。
实施例5
CSA-70的制备
N-苄基-N-辛基胆酰胺(66)
将EDCI(920.2mg，4.8mmol)和HOBt(648.6mg，4.8mmol)加入到胆酸(2.0g，4.8mmol)的THF溶液(40mL)中。将混合物在室温下搅拌30分钟。滴加苄基辛基胺(1.26g，5.76mmol)。混合物在室温下持续10h。加入己烷和乙酸乙酯的一比一混合物(100mL)和水(50mL)。用4M HCl水溶液(3×50mL)、20％NaOH水溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈白色固体状的化合物66(2.60g，产率86％)。
化合物67
将KHMDS(2.8g，14mmol)加入至胆酰胺(Cholamide)66(1.7g，2.8mmol)的THF(20mL)溶液中。在室温下将混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。滴加烯丙基溴(1.21mL，14mmol)，并使混合物升温至室温。30分钟后，加入己烷(20mL)，用柠檬酸水溶液(40％，20mL)和水(2×20mL)洗涤所得混合物。浓缩所得有机物质，并且产物在硅胶层析(洗脱液：2％乙酸乙酯的己烷溶液)后分离以得到呈透明玻璃状的化合物67(1.50g，71％产率)。
化合物68
将三-烯丙基醚67(1.5g，2.0mmol)溶解于THF(10mL)中，并滴加9-BBN(14mL的0.5M的THF溶液，7.0mmol)。将溶液在室温下搅拌4h。缓慢加入水(5mL)，然后加入NaOH(4M，5mL)和H2O2(5mL，30％水溶液)的水溶液。将混合物在室温下搅拌1h。加入乙醚(30mL)，并弃去水性物质。用盐水(2×20mL)洗涤醚溶液，用硫酸钠干燥并浓缩。分离得到呈澄清油状的三乙醇(68)，(1.49g，产率95％)。
化合物69
将三乙醇68(1.49g，1.9mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入三乙胺(1mL)，然后滴加甲磺酰氯(0.53mL，6.8mmol)。将所得混合物搅拌1h，然后加入水(10mL)。用HCl水溶液(0.1M，10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩成澄清油状物。立即将该油状物溶解于乙腈(10mL)中，并加入二苄胺(1.3mL，6.7mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。真空去除二氯甲烷，以得到黄色油状物。硅胶层析(二氯甲烷：甲醇：氢氧化铵(9:1:0.1))后，得到呈澄清油状的化合物69(2.31g，产率92％)。
CSA 70
在-78℃下，制备金属钠(100mg)的NH3溶液，并向该溶液中滴加化合物69(1.32g，1.1mmol)的THF(5mL)溶液。40min后，缓慢加入甲醇(10mL)。使混合物升温至室温，然后浓缩以得到澄清油状物。硅胶层析(二氯甲烷：甲醇：氢氧化铵(7:3:1))后，获得呈白色固体状的KIN-219(0.65g，产率86％)。通过将游离碱溶解于乙醚(5mL)中并加入氯化氢(2mL的2M的乙醚溶液)来形成三盐酸盐。在真空下去除醚和过量的氯化氢，以得到呈白色固体状的CSA70的三盐酸盐(0.76g)。
实施例6
CSA-78的制备
化合物71
向配有机械搅拌器、热电偶和惰性气体入口的20.0L玻璃反应器中加入DMAC(1750mL)、胆酸(700.0g，1.713摩尔，1.0当量)、HOBt水合物(11.6g，0.0856摩尔，0.05当量)和EDCI(361.3g，1.884摩尔，1.1当量)。开始搅拌，并加入N-甲基吗啉(433.4g，4.28摩尔，2.5当量)，然后加入十二烷基胺(381g，2.056摩尔，1.2当量)，作为固体在约30分钟内分批加入，在加入期间，保持反应混合物的温度在15-25℃。然后在氮气下搅拌反应混合物，首先从18℃升温至25℃，然后在30℃下保持过夜。
在通过LC/MS确认产物后，用2-MeTHF(6125mL)稀释混合物并冷却至10℃。通过在约30-45分钟内缓慢加入3M HCl(2625mL)小心地淬灭反应，在加入期间，使用外部冷却和另外的控制使混合物的温度保持低于30℃。将该混合物再搅拌15分钟，然后使内容物分离。去除下层水相，并用水(3080mL)、～8％NaHCO3(aq)(2450mL)和5％盐水(2450mL)洗涤上层有机产物层。通过LC/MS确认十二烷基酰胺71粗品。理论上总计为986.6g的十二烷基酰胺71保留在2-甲基THF溶液(总计4699.8g)中，以便于下一步骤的操作。取这一溶液的一半[理论上为溶解于2-甲基THF(2350mL)中的十二烷基酰胺71(493.3g，0.857mol)]进行下一步骤。
化合物72
向配有顶置式机械搅拌器、2L加料漏斗、热电偶和惰性气体入口(由冷却器控制)的30L玻璃夹套反应器中，加入十二烷基酰胺71[(理论值为493.3g，0.857摩尔)溶解于2-甲基THF(2350mL)中，来自前述步骤]。加入甲苯(～19L)，然后在70-75℃下真空蒸馏(200-250mmHg)，以甲苯换溶剂2-甲基THF(收集了2.83kg，2-MeTHF/水/甲苯)。加入了另外的甲苯，使反应器中的总量达～19.3L。将迪安斯塔克分水器(dean stark trap)放置在30L的反应器上，并在真空(200-250mm Hg)下将混合物加热至75-80℃持续～30分钟，以共沸去除反应混合物中剩余的水。从迪安斯塔克分水器中去除总共～1L的甲苯。然后将内容物调整到65-75℃。用甲苯(1491.4mL)稀释红铝，所述红铝为60-65wt％的甲苯溶液(1558.3g/～1505mL，4.625摩尔，5.4当量)，并在75℃下、在剧烈搅拌下、在90分钟内加入到酰胺中。一旦加入全部红铝，则在80-85℃下搅拌批料直至LC/MS表示所有十二烷基酰胺71全部被消耗(1-2小时)。然后将反应混合物在N2下、在55℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至+10℃，并通过缓慢加入5％NaOH溶液(89.6g NaOH，于1792.5mL水中)淬灭，因为会发生伴有显著放气的放热现象。然后将反应混合物升温至环境温度，并再搅拌3小时。停止搅拌并使其分层。分离下层水层，并用5％NaOH(aq)(89.6g NaOH于1792.5mL水中)洗涤上层有机产物层。分层，并将有机产物层在环境温度下与水(3722mL)搅拌10分钟，然后停止搅拌并分层。通过真空蒸馏将有机产物层的体积减少至～10.5L，并使十二烷基胺72(理论上481.3g)的溶液直接进行合成顺序中的下一步骤。
化合物73
向配有顶置式机械搅拌器、250mL加料漏斗、热电偶和惰性气体入口(由冷却器控制)的30L ChemGlass夹套反应器中，加入含有来自先前步骤的十二烷基胺72(理论值481.3g)的甲苯溶液(～10.5L)、2-MeTHF(3.01L)，并冷却至5-10℃。加入碳酸钾水溶液(592g，4.28摩尔，5.0当量，于3.5L水中)，然后在5-10℃下、在20分钟内缓慢加入Cbz-Cl(169.5g，0.994摩尔，1.16当量)。在10℃下搅拌反应直至LC/MS检测不到十二烷基胺2，并确认产物形成(通常过夜)。然后在10℃下，用氯化铵水溶液(686g，于2.24L水中)淬灭反应混合物，并边搅拌边升温至18-25℃。分层，并去除有机产物层的溶剂以生产Cbz保护的十二烷基胺粗品73 675g(理论值596.2g)的黄色/橙色糖浆状物粗品。
向一部分Cbz保护的十二烷基胺73糖浆状物粗品(520.3g)中加入SiO2(800gSilicycle brand Siliflash 60，230-400目)和CH2Cl2(根据需要)以润湿硅胶，并使粗品物质吸附到凝胶上。然后将混合物提取至干燥，并加入到填充有硅胶(2.0Kg)并用己烷润湿的闪蒸柱的顶部。用下列溶剂梯度洗脱柱子，按如下收集1.0L流分：
100％己烷：流分#：1-7(总共7L)
25％，乙酸乙酯/己烷：流分#：8-14(总共8.0L装柱)
50％，乙酸乙酯/己烷：流分#：15-22(总共8.0L装柱)
100％乙酸乙酯，流分#：23-45(总共25.0L装柱)
总共收集45×1.0L流分，总共得到用于洗脱三个柱子的每一个的～45L的溶剂。合并含有产物的流分，去除溶剂(产物的Rf：0.45，用EtOAc，PMA显色)，以得到纯化的呈白色泡沫状的Cbz保护的十二烷基胺73。还收集了含有产物(Rf＝0.45)和移动更快的杂质(Rf＝0.76和0.88)的混合流分，用于通过层析进一步纯化。
化合物74
使用THF将化合物73(216g，310.5毫摩尔)共沸干燥至<250ppm水，然后溶解于2-MeTHF(2.3L)中，并转移至10L的夹套反应器中。用2-MeTHF(1.5L)稀释该溶液，并冷却至-15±3℃。然后在约40分钟内，分7次加入KHMDS(372g，1.86摩尔，6.0当量)，保持温度在所需范围内(没有观察到放热)。再搅拌15分钟的时间后，在-15±5℃下、在35分钟内加入烯丙基溴(225g，1.86摩尔，6.0当量)的2-MeTHF溶液(650mL)(在该加入期间有轻微放热)。将反应物在温度下搅拌4小时，然后逐渐升温至10℃，此时TLC/LC/MS表明反应完成(不再有变化)。将反应混合物冷却，并通过加入1M HCl(aq)(2.25L，2.25mol)淬灭。分层，并用2-MeTHF(550mL)反萃取水层。用1M HCl水溶液(375mL)、8％NaHCO3水溶液(550mL)和盐水(2×275mL)洗涤合并的有机层。然后去除有机相的溶剂，以得到250.8g的呈橙色糖浆状的三烯丙基74(产率98.9％)。通过LC/MS确认了该物质，并认为适合于进行下一步骤。
化合物75
向20L带夹套的圆柱形反应器中加入2-MeTHF(3.00L)，并冷却至5-10℃。加入2-甲基-2-丁烯(839g，11.97摩尔，30当量)，然后在2小时内加入BH3DMS复合物(455g，5.99摩尔，15当量)(放热)。在5-15℃下搅拌2.5小时之后，在5-10℃下、在40分钟内加入三烯丙基-74(326g，399毫摩尔)的2-MeTHF溶液(1.2L)。然后将反应在10±2℃下搅拌过夜。次日上午，通过在35分钟内缓慢加入NaOH水溶液(1916g的50％，23.95摩尔，60当量，稀释至总体积2.3L)，然后在4.5小时内加入30％H2O2(2.71kg，23.95摩尔，60当量)(非常放热的反应)开始氧化处理。将混合物搅拌60分钟，然后缓慢加入8％Na2SO3(605g，4.8摩尔，12当量，于5.0L水中)。在18℃下搅拌3小时后，停止搅拌，并使其过夜分层。次日上午，分相，并用水(2×2.5L)和盐水(2×0.75L)洗涤有机产物层。蒸馏有机部分以去除大部分2-MeTHF溶剂。加入甲苯(1.0L)，并再次蒸馏溶液。加入甲醇(1.0L)，并将溶液加热回流约1小时，此时将溶液冷却并蒸馏以去除MeOH。此时进行一系列甲苯加入/蒸馏(8×250mL)以去除3-甲基-2-丁醇(与二异戊基硼烷进行硼氢化反应的副产物)。通过1H NMR监测蒸馏，以确保在合成顺序中的下一步骤之前完全去除丁醇。在最后的蒸馏中，通过1H NMR检测，蒸馏物仅含有痕量的3-甲基-2-丁醇，并且产物油状物中没有可检测量的这种副产物。用2-MeTHF(2×250mL)进行溶剂交换(以去除甲苯并为下一步骤做准备)；总共获得361.2g的三醇-75粗品(产率>100％)。
化合物76
向10L带夹套的圆柱形反应器中加入三醇75(345.5g粗品，理论值397摩尔)的2-MeTHF溶液(2.25L)，并冷却至5-15℃。使用加料漏斗加入1-甲基咪唑(163g，1.985摩尔，5.0当量)，然后加入三乙胺(241g，2.382摩尔，6.5当量)。同时，制备对甲苯磺酰氯(605g，3.176摩尔，8.0当量)的2-MeTHF溶液(1.5L)，然后在10-15℃下、在45分钟内加入到10L的反应器中。然后将反应缓慢升温至25±2℃搅拌过夜。次日上午通过TLC分析(三甲苯磺酸酯：Rf：0.20；二甲苯磺酸酯：Rf：0.08，在2.5/1己烷/EtOAc中，用PMA显色)和LC/MS分析表明二甲苯磺酸酯仍然存在。将混合物再搅拌12小时在25±2℃下6小时，并再次通过TLC和LC/MS分析。虽然二甲苯磺酸酯的含量下降，但其仍然存在。因此，加入了另外的7.5％的试剂(NMI、Et3N和Ts-Cl；分别12g，18.2g，45.0g)，并将反应混合物在25±2℃下搅拌过夜。次日上午，加入了另外的Ts-Cl(45g，236毫摩尔)(LC/MS表明仍有少量的二甲苯磺酸酯)。将反应混合物在25℃下再搅拌75分钟，然后冷却至0-10℃淬灭并处理。在30分钟内缓慢加入2M HCl(2.5L)溶液，保持温度低于20℃。将混合物再搅拌15分钟，然后停止搅拌并使其分相。然后用2-MeTHF(1.0L)反萃取下层水相，然后将合并的有机相冷却至0-5℃，此时缓慢加入5％NaOH(aq)(1.2L)。将混合物搅拌10分钟，然后停止搅拌并使其分相。用水(1.3L)，然后用盐水(2×0.75L)洗涤有机相。将碱性水溶液、水和盐水洗涤物合并，并用2-MeTHF(1L)反萃取。用盐水(2×150mL)洗涤有机部分，然后与主要有机部分合并。真空蒸馏三甲苯磺酸酯76粗品溶液，将体积减少至约1.75-2.0L，以为纯化步骤做准备。
纯化：
制备硅胶柱(2.45kg；230-400目)，并用10％EtOAc的己烷溶液润湿。通过将三甲苯磺酸酯溶液加入到凝胶中并真空蒸馏以获得自由流动的粉末，来将三甲苯磺酸酯76粗品吸附到硅胶(1250g)上。将三甲苯磺酸酯/硅胶加入到柱的顶部，然后使用10％EtOAc的己烷溶液至25％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。收集1L流分，并将纯(通过TLC)流分合并，并在真空下去除溶剂，以得到322.4g的呈无色油状的三甲苯磺酸酯76(从Cbz-3的产率为60.9％)。
化合物77
将纯化的三甲苯磺酸酯-76(300.0g，225毫摩尔)溶解于甲苯(1.35L)中，并加入二苄胺(577g，2.93摩尔，13当量)。将反应混合物加热至115±2℃持续40小时，此时认为反应完成。将混合物冷却至≤15℃，并滤出盐，用甲苯(6×50mL)冲洗盐。将产物溶液转移到12L的烧瓶中，用2-MeTHF(4.1L)稀释并冷却至≤15℃。通过在60分钟内缓慢加入37％HCl(240mL，2.88摩尔)将混合物酸化，保持温度在12-17℃范围内。将所得盐过滤，并用2-MeTHF(8×150mL)洗涤盐饼。将合并的有机产物层转移回12L的烧瓶。制备稀NaOH(aq)(50％NaOH，185g，2.31摩尔，于2.0L水中)，并在约45分钟内缓慢加入到12L烧瓶中的产物溶液中。将该批料在10-15℃下再搅拌15分钟，然后停止搅拌并使其分层。去除下层相，并用水(2×500mL)、盐水(2×250mL)洗涤上层产物层，溶剂质量减少至1540g。恰好25％的该批料被去除，并脱溶剂成橙色油状物(82g)。用6/1己烷/EtOAc(约80mL)稀释该油状物，并通过硅胶(100g)塞过滤，用6/1己烷/EtOAc洗脱直至洗脱完成。提取该溶液，以得到73.0g的呈黄色油状的化合物77(产率92.6％)，HPLC纯度为92-94％。
CSA 78
将化合物77(7.3g，5.2毫摩尔)溶解于EtOH/2-MeTHF(75mL/35mL)中，并在60℃下、在50PST的H2压力下用Pd(OH)2/C催化剂(1.77g)氢化5.5小时，此时HPLC分析表明反应完成。将混合物冷却，并滤出催化剂，用EtOH(3×10mL)冲洗催化剂饼。将无色溶液脱溶剂成油状物，以得到3.41g的CSA78游离碱(产率90％)，HPLC纯度为85.6％。
Claims (28)
1.一种式(I)或式(III)化合物的制备方法，其包含以下步骤：
(a)使式(1)化合物与R1R2-NH反应
以形成式(2)化合物：
(b)任选地，还原式(2)化合物以形成式(3)化合物：
(c)任选地，用合适的胺保护基团保护式(3)化合物以形成式(4)化合物：
或者任选地，用合适的胺保护基团保护式(2)化合物以形成式(10)化合物：
(d)使式(3)或式(4)化合物与式(A)化合物反应
以形成式(5)化合物：
或者，使式(2)或式(10)化合物与式(A)化合物反应以形成式(11)化合物：
(e)使式(5)化合物经受硼氢化和氧化条件，然后与式(B)化合物反应
R3-SO2Cl (B)
以形成式(6)化合物：
或者，使式(11)化合物经受硼氢化和氧化条件，然后与式(B)化合物反应以形成式(12)化合物：
以及
(f)使式(6)化合物与R4R5-NH反应，然后任选地脱保护以形成式(I)化合物：
或者，使式(12)化合物与R4R5-NH反应，然后任选地脱保护以形成式(III)化合物：
其中：
X独立地选自由-F、-Cl、-Br、-I、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯组成的组；
n是从1到25的整数；
R1、R2、R4和R5独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、合适的胺保护基团和任选取代的酰胺组成的组，其中R1、R2、R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的酰胺(-NR-C(＝O)-R)；以及
R3选自由任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的酰胺基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。
2.根据权利要求1所述的方法，其包含以下步骤：
(a)使式(1)化合物与R1R2-NH反应
以形成式(2)化合物：
(b)任选地，还原式(2)化合物以形成式(3)化合物：
(c)任选地，用合适的胺保护基团保护式(3)化合物以形成式(4)化合物：
(d)使式(3)或式(4)化合物与式(A)化合物反应
以形成式(5)化合物：
(e)使式(5)化合物经受硼氢化和氧化条件，然后与式(B)化合物反应
R3-SO2Cl (B)
以形成式(6)化合物：
以及
(f)使式(6)化合物与R4R5-NH反应，然后任选地脱保护以形成式(I)化合物：
3.根据权利要求1所述的方法，其包含以下步骤：
(a)使式(1)化合物与R1R2-NH反应
以形成式(2)化合物：
(b)任选地，用合适的胺保护基团保护式(2)化合物以形成式(10)化合物：
(c)使式(2)或式(10)化合物与式(A)化合物反应
以形成式(11)化合物：
(d)使式(11)化合物经受硼氢化和氧化条件，然后与式(B)化合物反应
R3-SO2Cl (B)
以形成式(12)化合物：
以及
(e)使式(12)化合物与R4R5-NH反应，然后任选地脱保护以形成式(III)化合物：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中：
R1和R2，与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环；以及
R4和R5，与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。
5.一种式(II)化合物或式(IV)化合物的制备方法，其包含：
(a)使式(2)化合物与反应
以形成式(8)化合物：
或式(14)化合物：
以及
(b)使式(8)化合物经受还原条件，然后任选地脱保护，以得到式(II)化合物：
或者，使式(14)化合物经受还原条件，然后任选地脱保护，以得到式(IV)化合物：
其中：
R1、R2、R6和R7独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、合适的胺保护基团和任选取代的酰胺组成的组，其中R1、R2、R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的酰胺(-NR-C(＝O)-R)。
6.根据权利要求5所述的方法，其包含：
(a)使式(2)化合物与反应
以形成式(8)化合物：
以及
(b)使式(8)化合物经受还原条件，然后任选地脱保护，以得到式(II)化合物：
7.根据权利要求5所述的方法，其包含：
(a)使式(2)化合物与反应
以形成式(14)化合物：
以及
(b)使式(14)化合物经受还原条件，然后任选地脱保护，以得到式(IV)化合物：
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中：
R1和R2，与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环；以及
R6和R7，与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。
9.一种式(I)化合物的制备方法，其包含硼氢化式(5)化合物，然后与R4R5N-OR8反应，并任选地脱保护
以形成式(I)化合物：
其中：
n是从1至25的整数；
R1、R2、R4和R5独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、合适的胺保护基团和任选取代的酰胺组成的组，其中R1、R2、R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的酰胺(-NR-C(＝O)-R)；
R3选自由任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组；以及
R8选自由氢、卤素、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。
10.一种式(III)化合物的制备方法，其包含硼氢化式(11)化合物，然后与R4R5N-OR8反应，并任选地脱保护
以形成式(III)化合物：
其中：
n是从1至25的整数；
R1、R2、R4和R5独立地选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、合适的胺保护基团和任选取代的酰胺组成的组，其中R1、R2、R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的酰胺(-NR-C(＝O)-R)；
R3选自由任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组；以及
R8选自由氢、卤素、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基和任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中：
R1和R2，与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环；以及
R4和R5，与它们所连接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中R1是氢并且R2选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、合适的胺保护基团和任选取代的酰胺组成的组，其中R1、R2、R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的酰胺(-NR-C(＝O)-R)。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中R1是氢并且R2选自由任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的酰胺组成的组，其中R1、R2、R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的酰胺(-NR-C(＝O)-R)以及任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中R1是氢并且R2是任选取代的C1-C24烷基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中n是1或2。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中R4是氢并且R5选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基和合适的胺保护基团组成的组。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中R4是氢并且R5选自由氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基组成的组。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中R4是氢并且R5是氢或者任选取代的C1-C24烷基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中R4和R5都是氢。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中式(I)化合物或式(II)化合物或式(III)化合物或式(IV)化合物选自由以下化合物组成的组：
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述方法在一种或多种溶剂中进行，所述溶剂选自由水、乙酸、甲酸、盐酸、氢溴酸、DMF、DMSO、DCM、NMP、氯仿、THF、2-甲基-THF、苯、甲苯、三氟甲苯、二噁烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或其任意组合组成的组。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述方法在至少0℃、至少10℃、至少20℃、至少30℃、至少40℃、至少50℃、至少60℃、至少70℃、至少80℃、至少90℃、至少100℃、至少110℃、至少120℃、至少130℃、至少140℃、至少150℃、至少160℃、至少170℃或至少180℃的温度下进行。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述方法在小于36小时、小于35小时、小于34小时、小于33小时、小于32小时、小于31小时、小于30小时、小于29小时、小于28小时、小于27小时、小于26小时、小于25小时、小于24小时、小于23小时、小于22小时、小于21小时、小于20小时、小于19小时、小于18小时、小于17小时、小于16小时、小于15小时、小于14小时、小于13小时、小于12小时、小于11小时、小于10小时、小于9小时、小于8小时、小于7小时、小于6小时、小于5小时、小于4小时、小于3小时、小于2小时或小于1小时内完成。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述方法提供至少1克、至少10克、至少100克、至少500克、至少1千克、至少10千克、至少50千克、至少100千克或至少500千克的式(I)或式(II)化合物。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述方法基本上在环境压力下进行。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述方法不特意排除氧的存在。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述方法基本上在不含氧的氛围下进行。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述方法以至少1rpm、至少10rpm、至少20rpm、至少30rpm、至少40rpm、至少50rpm、至少60rpm、至少70rpm、至少80rpm、至少90rpm、至少100rpm、至少110rpm、至少120rpm、至少200rpm或至少500rpm的混合速率进行。
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