CN116178260A - 一种治疗肾性贫血的化合物及其制备方法 - Google Patents

一种治疗肾性贫血的化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116178260A
CN116178260A CN202111425725.1A CN202111425725A CN116178260A CN 116178260 A CN116178260 A CN 116178260A CN 202111425725 A CN202111425725 A CN 202111425725A CN 116178260 A CN116178260 A CN 116178260A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
catalyst
reagent
alkali
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111425725.1A
Other languages
English (en)
Inventor
温万东
石万棋
李同昆
史炎
代明星
吴瑕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Guokang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Guokang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Guokang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sichuan Guokang Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202111425725.1A priority Critical patent/CN116178260A/zh
Publication of CN116178260A publication Critical patent/CN116178260A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其前药，该化合物能够显著提高红细胞生成量，毒副作用小，具备优异的治疗肾性贫血的潜力，为临床治疗肾性贫血的药物提供了新选择。

Description

一种治疗肾性贫血的化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种治疗肾性贫血的化合物及其制备方法。
背景技术
肾性贫血是指各种因素造成肾促红细胞生成素(EPO)产生不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生产和代谢而导致的贫血，是慢性肾功能不全发展到终末期常见的并发症。肾性贫血在肾功能不全时即出现，随着肾功能恶化而加剧，贫血严重则预后不佳。
肾性贫血作为慢性肾脏病(CKD)的常见并发症，同时也是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素，所有的慢性肾脏病到了一定的阶段都会引起肾性贫血。目前的治疗方法以注射红细胞生成刺激剂(ESA)为主，但现有的诸多ESA存在引发功能性铁缺乏症或引发不良心血管反应的缺点。
罗沙司他(Roxadustat)是一种新型的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF—PH) 抑制剂，通过刺激红细胞生成，调节铁代谢，降低铁调素治疗肾性贫血。其结构如下：
Figure RE-GDA0003529064720000011
不过，尽管目前尚未发现罗沙司他导致心血管不良反应的风险，但其对肾性贫血的疗效仍有待进一步提升。即使是现有技术公开的的在罗沙司他结构的基础上进行卤代的衍生物的刺激红细胞生成效果均不佳，例如专利申请 WO 2020/048380 Al中对比例的数据可以得知，罗沙司他的氯代衍生物
Figure RE-GDA0003529064720000012
溴代衍生物
Figure RE-GDA0003529064720000013
与罗沙司他的促红细胞生成能力相差不大，并无明显提升(参见WO2020/048380 Al说明书28页第一个表格中EPO数据结果)；根据专利申请WO 2007/097929Al中表5公开的罗沙司他氟代衍生物化合物AY(即结构为/>
Figure RE-GDA0003529064720000014
的化合物)和表1中化合物J(即罗沙司他)的EPO值比较可以发现，化合物AY的促红细胞生成能力甚至远低于罗沙司他(仅为罗沙司他的1/60)。因此，开发新型红细胞生成刺激剂仍具有重要的价值。/>
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗肾性贫血的新化合物。
本发明提供了式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药：
Figure RE-GDA0003529064720000021
其中，R1为氟，R2～R6分别独立选自氢或氟；
或，R1为氘代甲基，R2～R6分别独立选自氢或氟，且R2～R6不同时为氢；或，R1为甲基，R4为氢，R2、R3、R5、R6分别独立选自氢或氟，且R3、R5不同。
进一步地，上述化合物具有式I-A所示结构：
Figure RE-GDA0003529064720000022
其中，R2～R6中至少有一个为氢。
进一步地，上述化合物具有式I-B所示结构：
Figure RE-GDA0003529064720000023
其中，R2、R3、R5、R6分别独立选自氢或氟。
进一步地，上述化合物具有式I-C所示结构：
Figure RE-GDA0003529064720000024
更进一步地，上述化合物具有如下任一结构：
Figure RE-GDA0003529064720000031
/>
本发明还提供了上述化合物的合成方法，合成路线如下：
Figure RE-GDA0003529064720000032
其中，合成路线包括以下步骤：
(1)化合物A与5-溴酚酞在溶剂中，催化剂和缚酸剂作用下发生偶联反应得化合物B；
(2)化合物B在相转移催化剂、开环催化剂作用下开环反应，再在氯化试剂作用下发生氯化反应得化合物C；
(3)化合物C与化合物D在催化剂和缚酸剂作用下进行取代反应；然后在强碱作用下发生关环反应得化合物E；
(4)化合物E与溴化试剂溴代反应，然后与甲基化试剂、氘代甲基化试剂或氟化试剂反应获得化合物F；
(5)化合物F与化合物G在碱和缩合剂作用下进行缩合反应得化合物H；
(6)化合物H在碱作用下水解得式I化合物。
进一步地，步骤(1)所述催化剂为溴化亚铜和乙酰丙酮，缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠；溶剂为DMF或1,4-二氧六环；
步骤(2)所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；所述开环催化剂为三氟化硼乙醚；所述氯化试剂为二氯亚砜；
步骤(3)所述催化剂为碘化钾，缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠，强碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；
步骤(4)所述溴化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因或N-溴代琥珀酰亚胺；甲基化试剂为甲基氯化镁；氘代甲基化试剂为氘代甲基氯化镁；氟化试剂为四甲基氟化铵；
步骤(5)所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶；缩合剂为PyBOP、 HATU或HOBt；
步骤(6)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
更进一步地，步骤(1)所述化合物A、5-溴酚酞、催化剂、缚酸剂的摩尔比为：1:(0.6～0.8):(0.2～0.3):(0.9～1.1)。
所述反应温度为100～120℃，反应时间为8～12h；
步骤(2)所述化合物B、相转移催化剂、开环催化剂、氯化试剂的摩尔比为1:(0.1～0.3):(0.1～0.3):(2.0～3.0)；
所述反应温度为120～130℃，反应时间为5～7h；
步骤(3)所述化合物C、化合物D、缚酸剂、催化剂、强碱的摩尔比为 1:(1.0～1.5):(1.0～2.0):(0.1～0.3):(2.5～3.5)；
所述取代反应温度为40～60℃，反应时间为2～5小时；所述关环反应的温度为20～30℃，反应时间为3～6小时；
步骤(4)所述化合物E、溴化试剂的摩尔比为1:(0.5～0.6)；所述化合物E、甲基化试剂的摩尔比为1:(1.0～1.5)，所述化合物E、氘代甲基化试剂的摩尔比为1:(1.0～1.5)，所述化合物E、氟化试剂的摩尔比为1:(1.5～2.5)；
所述溴代反应的反应条件为在甲醇中加热回流反应6～12h；
所述与甲基化试剂反应的温度为20～30℃，时间为6～12h；
与氘代甲基化试剂反应的温度为20～30℃，时间为6～12h；
与氟化试剂反应的温度为70～100℃，时间为12～18h；
步骤(5)所述化合物F、化合物G、碱、缩合剂的摩尔比为 1:(1.0～1.5):(1.5～2.5):(1.0～1.5)；
所述缩合反应的温度为20～30℃，时间为6～12h；
步骤(6)所述化合物H和碱的摩尔比为1:(2.0～3.0)；
所述水解的温度为20～30℃，时间为6～12h。
本发明还提供了上述化合物在治疗贫血的药物中的用途。
进一步地，上述药物是治疗肾性贫血的药物。
实验结果表明，本发明化合物能够显著提高红细胞生成量，具备优异的治疗肾性贫血的潜力。
本发明术语“氘代甲基”是指甲基的1个、2个或3个H被D替代而成的基团。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。其中，优选的无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；优选的有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明化合物1的制备
Figure RE-GDA0003529064720000051
1、向反应瓶中加入4-氟苯酚(10.73g,95.8mmol)、5-溴酚酞(15.00g， 70.4mmol)、乙酰丙酮(1.41g，14.1mmol)，溴化亚铜(1.62g，11.3mmol)，碳酸钾(13.62g,98.6mmol)和DMF45mL，氩气保护。将反应液120℃反应 10h，TLC监控原料基本完全转化，反应液冷却至室温后，加入水300mL析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤。将固体用150mL二氯甲烷溶解，用20mL的1N盐酸洗涤一次，然后20mL水洗一次，有机相减压浓缩至干得化合物Z1 13.90g，收率80.5％，LC/MS＝245.0[M+H]
Figure RE-GDA0003529064720000052
2、将前步制得的化合物Z1(11.53g，47.2mmol)、苄基三乙基氯化铵(2.20g，9.4mmol)、三氟化硼乙醚(1.33g，9.40mmol)、二甲苯(50mL)加入反应瓶中，反应液经氮气置换三次后升温至110℃反应30min。接着向上述反应液中缓慢滴入二氯亚砜(14.04g，118.0mmol)，滴毕升温至130℃反应6h后，冷却至 40-50℃，缓慢滴加甲醇(20mL)淬灭反应。反应液减压蒸出溶剂，然后加入石油醚60Ml，滴加NaHCO3水溶液至PH7-7.5，静置分液，收集上层有机相；有机相先后用60mL水洗，60mL饱和食盐水洗；减压浓缩至干得化合物Z2(12.9g，93.0％)，LC/MS＝295.0[M+H]。
Figure RE-GDA0003529064720000061
3、将前步制得的化合物Z2(12.00g,40.7mmol),2-(4-甲基苯磺酰胺)乙酸甲酯(11.87g,48.8mmol),碳酸钾(11.25g，81.4mmol)、碘化钾(1.34g，8.1mmol) 和120mLDMF加入至反应瓶，升温50℃反应3h,TLC显示原料消失，降温至室温加入5N甲醇钠甲醇溶液(24.4mL，122.1mmol)，室温搅拌4h；加入冰醋酸调Ph至5，加入水300mL析出大量固体，抽滤，滤饼用水淋洗，然后用 25mL丙酮室温打浆2h，抽滤，滤饼50℃鼓风干燥得11.7g化合物Z3，收率 92.0％，LC/MS＝314.0[M+H],HNMR(DMSO-d6):11.61(s,1H),8.84(s,1H), 8.34-8.32(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.51-7.49(m,3H),7.24-7.22(m,2H),3.97(s, 3H).
Figure RE-GDA0003529064720000062
4、取前步制得的化合物Z3(10.00g,31.9mmol)，加入甲醇50mL，加入 1,3-二溴-5,5-二甲基海因(4.56g,16.0mmol)，回流反应至TLC监控原料反应完全，降温至0-5℃，抽滤，滤饼用冷甲醇淋洗后经真空干燥得11.76g淡黄色固体Z4，收率94.0％，LC/MS＝393.1[M+H]
Figure RE-GDA0003529064720000063
5、取前步制得的化合物Z4 8.00g(20.4mmol),无水氯化铁0.8g(5.1mmol)，四甲基乙二胺0.7g(6.1mmol)，加入40mL无水THF，0℃下缓慢滴加1mol/L 的氘代甲基氯化镁溶液28.5mL，加完后室温反应至TLC监控原料反应完全，加入10mL 1N稀盐酸淬灭反应，水箱用100mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，20mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，粗品硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化得6.0g化合物Z5，收率89.5％，LC/MS＝331.2[M+H]
Figure RE-GDA0003529064720000071
6、取前步制得的化合物Z5 4.5g(13.6mmol)，加入5ml水和5mL丙酮，加入NaOH,室温搅拌至TLC显示原料完全转化，反应结束减压浓缩除去丙酮， 0-5℃缓慢滴加2N稀盐酸调PH至4-5析出大量晶体，抽滤，滤饼用冷水洗涤，滤饼干燥得化合物Z6 4.2g，收率97.0％.
Figure RE-GDA0003529064720000072
7、取前步制得的化合物Z6 4.0g(12.6mmol)，甘氨酸甲酯盐酸盐1.6g (12.6mmol)加入16mLDMF，2.8g三乙胺(27.7mmol)，6.6g PyBOP (12.6mmol)，室温搅拌至TLC显示原料完全转化，反应结束加入100mL水，析出黄色固体，抽滤，滤饼用水洗涤后鼓风干燥得4.7g化合物Z7，收率86.0％， LC/MS＝388.[M+H]
Figure RE-GDA0003529064720000073
8、取前步制得的化合物Z7 4.0g(10.3mmol)，加入10mL水，10mL丙酮和0.6g氢氧化钠(15.5mmol)，室温搅拌至TLC显示原料完全转化，0-5℃下滴加2N稀盐酸调PH2-3析出大量晶体，抽滤，滤饼先后经水淋洗和丙酮打浆得黄色固体，真空干燥得3.5g化合物1，收率92.5％，LC/MS＝373.1[M+H]，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.46(s,1H),12.78(s,1H),8.94(s,1H),8.02-8.15(m, 1H),7.51-7.60(m,2H),7.27-7.42(m,4H),3.70(s,2H)。
实施例2、本发明化合物2的制备
将原料4-氟苯酚替换为3-氟苯酚，参照实施例1的1～4步合成中间体：
Figure RE-GDA0003529064720000081
然后，取该中间体2.00g(5.1mmol),无水氯化铁0.2g(2.6mmol)，四甲基乙二胺0.18g(1.5mmol)，加入20mL无水THF，0℃下缓慢滴加1mol/L的氘代甲基氯化镁溶液7mL，加完后室温反应至TLC监控原料反应完全，加入5mL 1N稀盐酸淬灭反应，水箱用50mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，20mL 饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，粗品硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化得1.2g化合物Z5，收率69.8％， LC/MS＝392.1[M]+。最后参照实施例1的步骤6～8，制得化合物2，收率81.5％， LC/MS＝385.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.48(s,1H),12.81(s,1H), 8.95(s,1H),8.02-8.16(m,1H),7.53-7.61(m,2H),7.25-7.41(m,4H),3.71(s,2H), 2.70(s,3H)。
实施例3、本发明化合物3的制备
将原料4-氟苯酚替换为苯酚，参照实施例1的1～4步合成中间体：
Figure RE-GDA0003529064720000082
然后，取该中间体1.0g(2.7mmol)、四甲基氟化铵0.5g(5.3mmol)，10mL DMF，80℃反应至TLC显示原料完全转化，降温至室温并加入80mL水析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涤，鼓风干燥得2.0g氟代化合物，收率73.0％， LC-MS：314.3.1[M+H]+。最后参照实施例1的步骤6～8，制得化合物3，收率 85.0％，LC/MS＝357.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.50(s,1H), 12.85(s,1H),8.36-8.40(m,1H),7.65-7.42(m,4H),7.35-7.16(m,3H),3.71(s,2H)。
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1、本发明化合物对肾性贫血大鼠的治疗作用
采用腺嘌呤制备肾性贫血大鼠模型，动物选择清洁级Wistar大鼠，体重在180-200g，动物随机分为6组：空白对照组，模型组，化合物1组，化合物2组，化合物3组，阳性对照组(即对比例，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)罗沙司他)。
模型组按照250mg/kg每天的剂量，灌胃2％腺嘌呤水溶液，空白对照组灌胃相同给药体积的蒸馏水，每天一次连续造模27天。检测血常规确定造模成功后分组给药，化合物1、2、3组均按照12mg/kg剂量给药，每天一次，连续给药24天，末次给药后采血检测血常规，结果如表1：
表1本发明化合物对肾性贫血大鼠血常规的影响
组别 剂量(mg/kg) RBC(×1012/L)
空白对照组 - 9.22±1.00
模型组 - 4.23±0.82#
化合物1组 12 8.67±0.60*
化合物2组 12 8.62±0.69*
化合物3组 12 8.72±1.03*
阳性对照组 12 6.83±0.61
注：
#模型组与空白对照组比较：p＜0.05；*化合物1、2、3组与阳性对照组比较：p＜0.05。
结果显示，化合物1、2、3和阳性对照组均能够提升红细胞水平，说明对肾性贫血大鼠均有治疗效果，且明显优于对比例罗沙司他，化合物3的效果最佳。
更进一步地，(1)根据专利申请WO 2020/048380 Al中对比例1、对比例 3和对比例4的数据可以得知，在本发明式I中R1为Cl、Br且R2～R6为H时得到的化合物
Figure RE-GDA0003529064720000091
与本发明对比例药物罗沙司他的促红细胞生成能力相当。根据本发明表1的结果，本发明化合物1促红细胞生成的能力明显优于罗沙司他，因此，也明显优于R1为Cl、Br 且R2～R6为H时得到的化合物。
(2)根据专利申请WO 2007/097929 Al中表5对化合物AY(即结构为
Figure RE-GDA0003529064720000092
的化合物)和表1中对化合物J(即罗沙司他)的促红细胞生成数据(EPO值)比较可以发现，化合物AY的促红细胞生成能力显著低于罗沙司他(仅为罗沙司他的1/60)，因此，根据本发明表1的结果，本发明化合物2、3促红细胞生成的能力明显优于罗沙司他，因此，也明显优于该专利公开的化合物AY。
上述结果表面本发明化合物具备优异的治疗肾性贫血的潜力，且优于罗沙司他和诸多已知化合物。
实验例2、本发明化合物与对比例的急毒试验
大鼠单次口服灌胃发明化合物与阳性对照化合物(对比例化合物)后，观察2周内大鼠大体临床观察、死亡情况、体重及主要脏器的毒性情况。
动物选择清洁级Wistar大鼠，体重在180-200g，动物按照体重随机分为 5组：空白对照组，化合物1组，化合物2组，化合物3组，阳性对照组。
给药当天为D0，剂量均为100mg/kg，一周两次称重，每天一次临床观察，给药后2周进行安乐死，进行大体解剖观察主要脏器(如脑、心、肺、胃、肝、胰腺、脾、肾、肠道、生殖器官等)毒性情况。
试验结果显示，阳性对照组体重在给药后1周有所下降，第二周有所恢复，空白对照组、化合物1、2、3组体重趋势基本一致平稳增长。试验中无动物死亡，临床观察均无异常，大体解剖主要脏器(如脑、心、肺、胃、肝、胰腺、脾、肾、肠道、生殖器官等)肉眼观察均未见明显异常。结果证明本发明化合物无明显毒性，且对生物体的体重影响更小，表现出更低的毒副作用。体重结果如表2：
表2体重表(g)
Figure RE-GDA0003529064720000101
综上，本发明提供了一种新的治疗肾性贫血的化合物，能够显著提高红细胞生成量，毒副作用小，具备优异的治疗肾性贫血的潜力，为临床治疗肾性贫血的药物提供了新选择。

Claims (10)

1.式I所示化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003378329930000011
其中，R1为氟，R2～R6分别独立选自氢或氟；
或，R1为氘代甲基，R2～R6分别独立选自氢或氟，且R2～R6不同时为氢；
或，R1为甲基，R4为氢，R2、R3、R5、R6分别独立选自氢或氟，且R3、R5不同。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，其特征在于，所述化合物具有式I-A所示结构：
Figure FDA0003378329930000012
其中，R2～R6中至少有一个为氢。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，其特征在于，所述化合物具有式I-B所示结构：
Figure FDA0003378329930000013
其中，R2、R3、R5、R6分别独立选自氢或氟。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，其特征在于，所述化合物具有式I-C所示结构：
Figure FDA0003378329930000014
5.如权利要求1～4任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，其特征在于，所述化合物具有如下任一结构：
Figure FDA0003378329930000021
6.权利要求1～5任一项所述化合物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0003378329930000022
其中，合成路线包括以下步骤：
(1)化合物A与5-溴酚酞在溶剂中，催化剂和缚酸剂作用下发生偶联反应得化合物B；
(2)化合物B在相转移催化剂、开环催化剂作用下开环反应，再在氯化试剂作用下发生氯化反应得化合物C；
(3)化合物C与化合物D在催化剂和缚酸剂作用下进行取代反应；然后在强碱作用下发生关环反应得化合物E；
(4)化合物E与溴化试剂溴代反应，然后与甲基化试剂、氘代甲基化试剂或氟化试剂反应获得化合物F；
(5)化合物F与化合物G在碱和缩合剂作用下进行缩合反应得化合物H；
(6)化合物H在碱作用下水解得式I化合物。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述催化剂为溴化亚铜和乙酰丙酮，缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠；溶剂为DMF或1,4-二氧六环；
步骤(2)所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；所述开环催化剂为三氟化硼乙醚；所述氯化试剂为二氯亚砜；
步骤(3)所述催化剂为碘化钾，缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠，强碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；
步骤(4)所述溴化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因或N-溴代琥珀酰亚胺；甲基化试剂为甲基氯化镁；氘代甲基化试剂为氘代甲基氯化镁；氟化试剂为四甲基氟化铵；
步骤(5)所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶；缩合剂为PyBOP、HATU或HOBt；
步骤(6)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
8.如权利要求6或7所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物A、5-溴酚酞、催化剂、缚酸剂的摩尔比为：1:(0.6～0.8):(0.2～0.3):(0.9～1.1)；
所述反应温度为100～120℃，反应时间为8～12h；
步骤(2)所述化合物B、相转移催化剂、开环催化剂、氯化试剂的摩尔比为1:(0.1～0.3):(0.1～0.3):(2.0～3.0)；
所述反应温度为120～130℃，反应时间为5～7h；
步骤(3)所述化合物C、化合物D、缚酸剂、催化剂、强碱的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.0～2.0):(0.1～0.3):(2.5～3.5)；
所述取代反应温度为40～60℃，反应时间为2～5小时；所述关环反应的温度为20～30℃，反应时间为3～6小时；
步骤(4)所述化合物E、溴化试剂的摩尔比为1:(0.5～0.6)；所述化合物E、甲基化试剂的摩尔比为1:(1.0～1.5)，所述化合物E、氘代甲基化试剂的摩尔比为1:(1.0～1.5)，所述化合物E、氟化试剂的摩尔比为1:(1.5～2.5)；
所述溴代反应的反应条件为在甲醇中加热回流反应6～12h；
所述与甲基化试剂反应的温度为20～30℃，时间为6～12h；
与氘代甲基化试剂反应的温度为20～30℃，时间为6～12h；
与氟化试剂反应的温度为70～100℃，时间为12～18h；
步骤(5)所述化合物F、化合物G、碱、缩合剂的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.5～2.5):(1.0～1.5)；
所述缩合反应的温度为20～30℃，时间为6～12h；
步骤(6)所述化合物H和碱的摩尔比为1:(2.0～3.0)；
所述水解的温度为20～30℃，时间为6～12h。
9.权利要求1～5任一项所述化合物在治疗贫血的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述药物是治疗肾性贫血的药物。
CN202111425725.1A 2021-11-26 2021-11-26 一种治疗肾性贫血的化合物及其制备方法 Pending CN116178260A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111425725.1A CN116178260A (zh) 2021-11-26 2021-11-26 一种治疗肾性贫血的化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111425725.1A CN116178260A (zh) 2021-11-26 2021-11-26 一种治疗肾性贫血的化合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116178260A true CN116178260A (zh) 2023-05-30

Family

ID=86440887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111425725.1A Pending CN116178260A (zh) 2021-11-26 2021-11-26 一种治疗肾性贫血的化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116178260A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103108549B (zh) 合成二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法
JP2742370B2 (ja) アリールピペラジニル−ヘテロ環化合物の製造法
CZ311199A3 (cs) Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
WO2016150255A1 (zh) 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
JPH05194397A (ja) １，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン化合物
CN111943932B (zh) 一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-n-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途
CN111518031B (zh) 一种含有异羟肟酸的化合物及其制备方法、应用
CN108727267B (zh) 一类urat1抑制剂及其应用
CN116178260A (zh) 一种治疗肾性贫血的化合物及其制备方法
JP2009143931A (ja) テトラゾリルベンゾピランの製法
CN108349872A (zh) 三联苯化合物的合成
CN114907354B (zh) 一种磺酰胺类多环化合物及其制备方法与用途
WO2019232662A1 (zh) 一类具有抗癌活性的吲嗪类化合物及其衍生物
WO1996031476A1 (en) Aromatic hydroxyethers
WO2012129942A1 (zh) 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途
WO2021219135A1 (zh) 一种肌醇衍生物及其用途
US7148222B2 (en) Substituted pyrido-pyridazine derivatives which enhance cognition via the GABA-A receptors
WO1998001429A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole
CN113416121B (zh) 一种磷丙泊酚钠及其中间体的合成方法与应用
CN114315715B (zh) 一类urat1抑制剂及其制备方法与应用
CN113754630B (zh) 一种α-硫辛酸的合成方法
WO2021036495A1 (zh) 新型苯乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
JP2807537B2 (ja) インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤
CN116253688A (zh) 一种制备赛乐西帕中间体的方法
JPS6134428B2 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination