CN116253688A - 一种制备赛乐西帕中间体的方法 - Google Patents
一种制备赛乐西帕中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116253688A CN116253688A CN202111513647.0A CN202111513647A CN116253688A CN 116253688 A CN116253688 A CN 116253688A CN 202111513647 A CN202111513647 A CN 202111513647A CN 116253688 A CN116253688 A CN 116253688A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- celecoxib
- reaction
- celecoxib intermediate
- diphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种赛乐西帕中间体5‑氯‑2,3‑二苯基哌嗪的制备方法，通过5，6‑二苯基‑2‑羟基吡嗪与三氯氧磷反应，在有机溶剂环境中加入缚酸剂，在加热条件下反应10至12小时，加入冰水中析晶，过滤、洗涤，得5‑氯‑2,3‑二苯基哌嗪。本发明避免了现有方法的不足，降低了三氯氧磷的用量，减少含磷污水排放，所得中间体纯度高、收率好，操作简单适合工业生产。
Description
技术领域
本发明为化学药物领域，具体为一种制备赛乐西帕中间体5-氯-2,3-二苯基哌嗪的方法。
背景技术
目前，据国外的统计数据表明，在肺动脉高压中，特发性肺动脉高压和家族性肺动脉高压的发病率约为1～2/100万。且90％以上的患者为特发性肺动脉高压，只有6％～10％的患者属于家族性。而其他疾病相关性肺动脉高压的发病率尚没有确切统计数据。
自20世纪80年代以来，随着肺动脉高压治疗的进步，肺动脉高压患者生存率已有所提高，特发性肺动脉高压患者一般在出现症状后平均生存率约为2～3年。据美国国家卫生院对194例特发性肺动脉高压患者的统计显示，患者平均生存率仅为2.8年。其中1年、3年和5年的生存率分别为68％、48％和34％。预后与肺动脉高压的病因有关。其中，大部分患者最终死亡的原因是右心衰竭，而突发死亡人数占总死亡人数的7％。所以，肺动脉高压被誉为比恶性肿瘤还“恶”的疾病。
2015年12月21日，美国FDA批准爱可泰隆(Actelion)研发的新药赛乐西帕(Selexipag)上市，商品名Uptravi。用于成人肺动脉高压患者的治疗。赛乐西帕是一种口服的PGI2前列腺环素受体激动剂，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。被美国FDA认定为孤儿药。
目前文献公开的赛乐西帕制备方法及类似方法包括下列文献：WO02088084A1；US7205302B2；Bioorg.Med.Chem.2007,15,6692-6704；WO20150865A1；WO2011024874A1。可总结为以下几种方法：
路线1中为原研公司采取的合成路线，该步骤中5-氯-2,3-二苯基哌嗪作为中间体4参与反应。
路线2在WO20150865A1；WO2011024874A1中有描述：该合成路线也不可避免的采用5-氯-2,3-二苯基哌嗪作为中间体4参与反应。
两条路线给出的相同的5-氯-2,3-二苯基哌嗪的制备方法，POCl3作为溶剂直接回流反应，对设备腐蚀大，不利于生产放大，且存有一定的危险性。
本发明的目的在于避免现有方法的不足，改进制备路线，提供一条反应温和、易操作且适合工业生产的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备赛乐西帕中间体的方法。
具体技术方案是：
一种制备赛乐西帕中间体的方法，赛乐西帕中间体为5-氯-2,3-二苯基哌嗪，所述的方法为：将5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷反应，在有机溶剂环境中加入缚酸剂，在加热条件下反应10至12小时，反应完全后降温，加入冰水中析晶，过滤、洗涤，得5-氯-2,3-二苯基哌嗪，反应式为：
优选的，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2-1:2。
优选的，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2。
优选的，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或乙腈中的一种或几种。
优选的，所述有机溶剂为甲苯。
优选的，所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺、吡啶中的一种或几种。
优选的，所述缚酸剂为三乙胺。
优选的，所述加热条件中反应温度为50℃-80℃；或加热使反应液到回流状态。
优选的，所述加热条件为回流反应12小时；所述析晶的时间为2小时。
有益效果：本发明降低了三氯氧磷的用量，所得中间体纯度高、收率好，操作简单适合工业生产。
具体实施方式
以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例。
实施例1：5-氯-2,3-二苯基哌嗪的制备
将甲苯387ml、5，6-二苯基-2-羟基吡嗪77.4g(0.31mol)与三氯氧磷72g(0.47mol)、三乙胺1.01g(0.01mol)依次投入500mL的反应瓶，加热搅拌反应液至回流状态，HPLC检测原料基本反应完全(约12h)，停止加热，搅拌反应液降温至室温(25℃)。将反应液滴加到1161mL的冰水中，析出大量固体，搅拌2小时，过滤，用纯化水洗涤，70℃烘干过夜(约12h)后得浅灰色固体，67.6g，摩尔收率99.2％。
实施例2：5-氯-2,3-二苯基哌嗪的制备
将甲苯43ml、5，6-二苯基-2-羟基吡嗪8.6g(0.035mol)与三氯氧磷8g(0.052mol)、依次投入100mL的反应瓶，加热搅拌反应液至70℃，HPLC检测原料基本反应完全(约12h)，停止加热，搅拌反应液降温至室温(25℃)。将反应液滴加到129mL的冰水中，析出大量固体，搅拌2小时，过滤，用纯化水洗涤，70℃烘干过夜(约12h)后得浅灰色固体，7.6g，摩尔收率98.7％。
Claims (9)
1.一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，赛乐西帕中间体为5-氯-2,3-二苯基哌嗪，所述的方法为：将5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷反应，在有机溶剂环境中加入缚酸剂，在加热条件下反应10至12小时，反应完全后降温，加入冰水中析晶，过滤、洗涤，得5-氯-2,3-二苯基哌嗪，反应式为：
2.根据权利要求1所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2-1:2。
3.根据权利要求2所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2。
4.根据权利要求1-3任一项所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或乙腈中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯。
6.根据权利要求1所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺、吡啶中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺。
8.根据权利要求1所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述加热条件中，反应温度为50℃-80℃或加热使反应液到回流状态。
9.根据权利要求8所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述加热条件为回流反应12小时；所述析晶的时间为2小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111513647.0A CN116253688A (zh) | 2021-12-10 | 2021-12-10 | 一种制备赛乐西帕中间体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111513647.0A CN116253688A (zh) | 2021-12-10 | 2021-12-10 | 一种制备赛乐西帕中间体的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116253688A true CN116253688A (zh) | 2023-06-13 |
Family
ID=86686771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111513647.0A Pending CN116253688A (zh) | 2021-12-10 | 2021-12-10 | 一种制备赛乐西帕中间体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116253688A (zh) |
-
2021
- 2021-12-10 CN CN202111513647.0A patent/CN116253688A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020510017A (ja) | Ｇｐｒ８４受容体拮抗剤およびその使用 | |
| CN108864050B (zh) | 一种合成安罗替尼及其盐酸盐的方法 | |
| CN113233975B (zh) | 一种贝派地酸的制备方法 | |
| CN103030629A (zh) | 一种盐酸法舒地尔的制备方法 | |
| CN111943885B (zh) | 劳拉替尼中间体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成方法 | |
| CN116253688A (zh) | 一种制备赛乐西帕中间体的方法 | |
| CN111377874A (zh) | 一种制备赛乐西帕中间体的方法 | |
| CN113061118B (zh) | 一种吩嗪-查尔酮杂合化合物及其制备方法和用途 | |
| CN110590780B (zh) | 治疗糖尿病的药物利拉利汀的制备方法 | |
| CN113493410B (zh) | 一种米力农的制备工艺 | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CN107739328B (zh) | 用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法 | |
| CN108047271B (zh) | 一种槲皮素二聚体衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPS61212562A (ja) | 新規ピリジンメタノール誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JP3310687B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| CN108299433B (zh) | 一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN114315715B (zh) | 一类urat1抑制剂及其制备方法与应用 | |
| CN112812052B (zh) | 一种治疗溃疡性结肠炎的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN115785071B (zh) | 3-乙炔基-5-（1h-1,2,3-三唑-4-基）-1h-吲唑类化合物及其应用 | |
| CN113493412B (zh) | 一种制备米力农的新工艺 | |
| CN115710253B (zh) | 一类含有氨基苯并咪唑类衍生物及其制备和用途 | |
| CN111675710B (zh) | 度维尼西的制备方法 | |
| CN113416121B (zh) | 一种磷丙泊酚钠及其中间体的合成方法与应用 | |
| CN115745995B (zh) | Atr抑制剂及其用途 | |
| CN112028950B (zh) | 一种三苄糖苷的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |