WO2007088878A1 - ベンゾアゼピノン類の製造方法 - Google Patents

ベンゾアゼピノン類の製造方法 Download PDF

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WO2007088878A1
WO2007088878A1 PCT/JP2007/051577 JP2007051577W WO2007088878A1 WO 2007088878 A1 WO2007088878 A1 WO 2007088878A1 JP 2007051577 W JP2007051577 W JP 2007051577W WO 2007088878 A1 WO2007088878 A1 WO 2007088878A1
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Hisatoshi Uehara
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Api Corporation
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    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-iminocarboxylic acid derivative useful as an intermediate for pharmaceuticals' agricultural chemicals and the like, and an industrial production method using the same to produce the following intermediate benzazepinones.
  • Benzozepinones produced by the present invention can be derived into drugs useful as therapeutic agents for Alzheimer's disease via optically active 1-aminobenzo [d] azepin-2-ones.
  • Benzozepinones produced by the method of the present invention are compounds in which a seven-membered lactam is fused to a benzene ring. Contrary to the fact that many 5- and 6-membered rings fused to a benzene ring are relatively easy to construct, it is very difficult to construct a 7-membered ring as seen in benzozepinones. In the method using a carbon-carbon bond formation reaction on an aromatic ring, a special substrate or an extreme reaction condition is required.
  • a phenylacetalamide derivative having dimethylacetal and sulfuric acid are treated at high temperature to form a azepinone ring by intramolecular cyclization, and then the 1-position is oxidized, or 2-chloro N phenethyl N
  • a method is also known in which methylacetamide and aluminum chloride are treated at a high temperature and the azepinone ring is constructed by intramolecular Friedel-Crafts reaction, and then the 1-position is oxidized (see, for example, Patent Document 1). All of these are extreme conditions that require a highly reactive reagent and excessively high temperature, so it is considered industrially difficult to control, and the 1st-position acid is required after cyclization. Yes, even though it was an efficient method.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2002-47671
  • Patent Document 2 International Publication No. 1999-66934
  • Non-Patent Document 1 Tetrahedron, 1987, 43, 439.
  • Non-Patent Document 2 Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 939.
  • Non-Patent Document 3 Org. Chem., 2002, 67, 1199.
  • An object of the present invention is to provide an industrially suitable industrial method for producing 2-iminocarboxylic acid derivatives and benzozepinones in a short process and mild conditions. Means for solving the problem
  • 2-iminocarboxylic acid can be obtained by treating an easily synthesized isoquinoline derivative having a 6-membered ring fused to a benzene ring with ammine or a salt thereof. It was found that by synthesizing an acid derivative and further ratatizing, benzozepinones, which are 7-membered condensed compounds of the benzene ring, can be efficiently synthesized in mild conditions and in a short process. It came to be completed.
  • R 1 is an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group, an arylothio group, or an amino group
  • R 2 to R 5 are independently a hydrogen atom, an alkoxy group, an amino group, a halogen atom, or a cyan group.
  • R 6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an amino group, or an alkyl group or aryl group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 7 is A hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an aryl group
  • R 2 to R 5 each independently represents a hydrogen atom, an alkoxy group, an amino group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, or an alkyl group or aryl group having 1 to 10 carbon atoms;
  • R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an amino group, or an alkyl group or aryl group having 1 to carbon atoms: LO
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group or aryl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • X represents an ethylene group, an ethylene group, or an arylene group.
  • R 1 is an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group, an arylthio group, Represents an amino group
  • R 2 to R 5 each independently represents a hydrogen atom, an alkoxy group, an amino group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, or an alkyl group or an aryl group having 1 to 10 carbon atoms; Represents an ethylene group, an ethylene group or an arylene group.
  • Q is a tertiary or quaternary nitrogen atom.
  • Q is substituted with either an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aryl group, and has a counter ion Y—.
  • it is a salt ion, a mineral acid ion, an alkyl sulfate ion, a mesylate ion, a tosylate ion, an alkyl sulfonate ion, an organic acid ion, a hydroxide ion, and a plurality of counter ions mixed.
  • the following general formula (3) is characterized by reacting an isoquinoline derivative represented by
  • R 6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an amino group, or an alkyl group or aryl group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 7 is a hydrogen atom, Or an alkyl group or aryl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • R 1 is an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group, an arylothio group, or an amino group
  • R 2 to R 5 are independently a hydrogen atom, an alkoxy group, an amino group, a halogen atom, or a cyan group.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an amino group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aryl group
  • R 7 represents a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aryl group.
  • X represents an ethylene group, an ethylene group or an arylene group.
  • R 2 to R 7 and X are as defined above, and a method for producing a benzazepinone and a salt thereof.
  • R 1 is an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group, an arylothio group, or an amino group
  • R 2 to R 5 are independently a hydrogen atom, an alkoxy group, an amino group, a halogen atom, or a cyan group.
  • a nitro group, or an alkyl group or aryl group having 1 to 10 carbon atoms R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an amino group, or an alkyl group or aryl group having 1 to 10 carbon atoms, R 7 Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an aryl group, X represents an ethylene group, an ethylene group, or an arylene group.) 2-iminocarboxylic acid derivatives and salts thereof.
  • R 1 represents an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group, an arylothio group, or an amino group
  • R 7 represents a hydrogen atom, or an alkyl group or an aryl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • Y Halide ion, mineral acid ion alkyl sulfate ion, mesylate ion, tosylate ion, alkyl sulfonate ion, organic acid ion, hydroxide ion, even if it has a mixture of multiple counter ions 3, 4-dihydroisoquinolium salts represented by
  • the present invention relates to the following general formula (1)
  • the isoquinoline derivative represented by the general formula (1) is a compound in which a carbo group is substituted at the 1-position, and an isoquinoline having a tertiary nitrogen atom at the 2-position, 3, 4 -Dihydroisoquinolines and phenanthridines, and isoquinolium salts, 3,4-dihydroisoquinolium salts, and phenanthridine-um salts having a quaternary nitrogen atom substituted with an alkyl group or aryl group at the 2-position.
  • the isoquinoline derivative represented by the general formula (1) is an ionic compound and has a counter ion Y—.
  • R 1 represents an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group, an arylthio group, or an amino group, and may have a substituent.
  • alkoxy group examples include, but are not limited to, linear alkoxy groups such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group; a cyclopentyloxy group, a cyclohexane Examples thereof include cyclic alkoxy groups such as xyloxy group; branched alkoxy groups such as isopropoxy group, 1-methylpropyloxy group and t-butoxy group; substituted alkoxy groups such as benzyloxy group and 2-chloroethoxy group.
  • aryloxy group examples include, but are not limited to, a phenoxy group; 4 substituted aryloxy groups such as a chlorophenoxy group, a pentafluorophenoxy group, and a 2-trophenoxy group. Is mentioned.
  • alkylthio group examples include, but are not limited to, linear alkylthio groups such as a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and a ptylthio group; a cyclopentylthio group, Examples thereof include cyclic alkylthio groups such as xylthio group; branched alkylthio groups such as isopropylthio group, 1-methylpropylthio group and t-butylthio group; substituted alkylthio groups such as benzylthio group and 2-chloroethylthio group.
  • linear alkylthio groups such as a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and a ptylthio group
  • a cyclopentylthio group examples thereof include cyclic alkylthio groups such as xylthio group; branched al
  • arylthio group examples include, but are not limited to, a phenylthio group; a 4-chlorophenylthio group, a pentafluorophenylthio group, and a 2-to-phenylthiol group. And substituted arylothio groups such as a group.
  • amino group examples include, but are not limited to, unsubstituted Amino group; primary amino group such as methylamino group, ethylamino group, isopropylamino group, cyclohexylamino group, and linrino group; dimethylamino group, jetylamino group, diisopropylamino group, methylpropylamino group, dicyclohexylamino group, etc.
  • Secondary alkylamino groups such as: benzyl amino groups, substituted alkylamino groups such as 2-cyanoaminoamino groups, etc .; 4 methoxyphenolamino groups, substituted arylamino groups such as chlorophenol amine groups; piperidino groups, morpholino groups A cyclic amino group such as a hydroxyamino group; an alkoxyamino group such as a methoxyamino group and a benzyloxyamino group; and a hydrazino group.
  • an alkoxy group that can be synthesized from an inexpensive oxalic acid diester and in which the subsequent cyclization reaction proceeds easily, more preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group.
  • a straight-chain alkoxy group such as a group, particularly preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • R 2 to R 5 each independently represent a hydrogen atom, an alkoxy group, an amino group, a halogen atom, a cyan group, a nitro group, or an alkyl group or aryl group having 1 to 10 carbon atoms. Further, a plurality of adjacent R 2 to R 5 may form a ring structure to form a ring structure.
  • Cyclic alkoxy groups include cyclic alkoxy groups such as cyclopentyloxy groups and cyclohexyloxy groups; branched alkoxy groups such as isopropoxy groups, 1-methylpropyloxy groups, and t-butoxy groups; benzyloxy groups, Examples thereof include substituted alkoxy groups such as ethoxy group.
  • the alkyl group or aryl group having 1 to 10 carbon atoms, which may be substituted, may be linear, cyclic or branched.
  • Specific examples of the alkyl group or aryl group include, but are not limited to, linear alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, and butyl group; cyclopentyl group, cyclohexyl group, and the like.
  • Cyclic alkyl group such as isopropyl group, branched alkyl group such as isopropyl group, 1 methylpropyl group and t-butyl group; aryl group such as phenol group and pipetyl group; pyridyl group and chael group Heteroa reel group. These may be optionally substituted as long as they do not affect the reaction of the present invention.
  • the type of substituent of the alkyl group or aryl group is not particularly limited, but specific examples thereof include halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine; methyl group, ethyl group, cyclohexyl group, isopropyl group Linear, cyclic or branched alkyl groups such as vinyl group, piperyl group, etc. aryl group such as pyridyl group, chenyl group, etc .; methoxy group, ethoxy group, phenoxy group An alkoxy group such as an isopropoxy group; a cyan group; a nitro group
  • a plurality of adjacent R 2 to R 5 form a ring structure by forming a ring structure
  • a ring structure by forming a ring structure
  • examples thereof include a rudioxy group, a ureylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a benzene ring condensed, a furan ring condensed, an imidazole ring condensed, and the like.
  • a hydrogen atom, an alkoxy group, and a halogen atom are preferable, a hydrogen atom, a methoxy group, an ethoxy group, a benzyloxy group, a fluorine atom, and a chlorine atom are more preferable, and an Alzheimer is particularly preferable.
  • Optically active 1-amino 3-methyl-1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzzo [d] azepine-2 useful as an intermediate for disease treatment.
  • R 2 to R 5 preferably 3 or more are hydrogen atoms, and more preferably all 4 are hydrogen atoms.
  • Q is a tertiary or quaternary nitrogen atom. In the case of quaternary, Q is substituted with either an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aryl group, and has a counter ion Y-.
  • the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or the aryl group which may be substituted may be linear, cyclic or branched.
  • alkyl group or aryl group include, but are not limited to, linear alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group; a cyclopentyl group and a cyclohexyl group Cyclic alkyl groups such as isopropyl groups, 1 methylpropyl groups, t-butyl groups, etc .; aryl groups such as phenol groups and piperol groups; heteroaryl groups such as pyridyl groups and chenyl groups Is mentioned.
  • Q is preferably quaternary nitrogen substituted with a linear alkyl group that can be easily synthesized by using an alkylating agent, and more preferably industrially inexpensive dimethyl sulfate and jetyl sulfate. It is a quaternary nitrogen substituted with a methyl group and an ethyl group, which are more derivatizable, and particularly preferably an optically active 1-amino-1, 3-methyl-1, 3, 4, 5-tetrahydroben- ene useful as an intermediate for the treatment of Alzheimer's disease.
  • Zo [d] azepine-2 is a quaternary nitrogen substituted with a methyl group inducible to the ion. These quaternary nitrogen substituents may be optionally substituted within a range without affecting the reaction of the present invention! /.
  • the type of the substituent is not particularly limited, but specific examples thereof include halogen atoms such as fluorine, chlorine and bromine; direct groups such as a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a cyclohexyl group and an isopropyl group. Chain, cyclic or branched alkyl groups; aryl groups such as phenyl groups and piperonyl groups; heteroaryl groups such as pyridyl groups and chenyl groups; alkoxy groups such as methoxy groups, ethoxy groups and isopropoxy groups; A nitro group.
  • halogen atoms such as fluorine, chlorine and bromine
  • direct groups such as a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a cyclohexyl group and an isopropyl group.
  • Chain, cyclic or branched alkyl groups aryl groups such as phenyl groups
  • quaternary nitrogen substituent having a substituent include trifluoromethyl group, 2, 2, 2-trifluoroethyl group, cyclopropylmethyl group, benzyl group, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl. Group, 3-chlorophenol group.
  • counter ion Y— include, but are not limited to, halide ions such as chloride ions, bromide ions, iodide ions; sulfate ions, hydrogen sulfate Mineral acid ions such as ions and nitrate ions; Alkyl sulfate ions such as methyl sulfate ion and ethyl sulfate ion; Alkyl sulfonate ions such as mesylate ion, tosylate ion and trifluoromethanesulfonate ion; Acetate ion and oxalic acid Organic acid ions such as ions; Hydroxyl chloride ions and the like may be mentioned, and a plurality of counter ions may be mixed.
  • halide ions such as chloride ions, bromide ions, iodide ions
  • sulfate ions hydrogen sulfate Mineral acid ions such as ions and nit
  • halide ions, alkyl sulfate ions, and alkyl sulfonate ions which are counter ions generated from the alkylating agent, and more preferably alkyl sulfate ions generated from dialkyl sulfate, which is an inexpensive alkylating agent.
  • alkyl sulfate ions generated from dialkyl sulfate
  • dialkyl sulfate which is an inexpensive alkylating agent.
  • azepine-2-one intermediate useful as an intermediate for the treatment of altuno and ima disease It is a methyl sulfate ion generated from the dimethyl sulfate used.
  • X represents an ethylene group, an ethylene group, or an arylene group, and may have a plurality of substituents! /.
  • X represents an ethylene group or an etylene group.
  • X represents an arylene group. Examples in which X is an ethylene group are described in Reference Examples A1 to A4 and Examples A1 to A7 in this specification. Examples in which X is an arylene group are described in Reference Example B1 in this specification. ⁇ B3 and Examples B1 and B2.
  • the types of the above substituents are not particularly limited, but specific examples thereof include halogen atoms such as fluorine, chlorine and bromine; linear, cyclic such as methyl, ethyl, cyclohexyl and isopropyl groups, and cyclic Or branched alkyl group; aryl group such as furyl group and piperol group; heteroaryl group such as pyridyl group and chenyl group; alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group and isopropoxy group; phenoxy Group, an allyloxy group such as a naphthyloxy group; a carbyl group such as an acetyl group, an ethoxycarbol group, and a strong rubamoyl group; a cyano group; a nitro group.
  • halogen atoms such as fluorine, chlorine and bromine
  • linear, cyclic such as methyl, ethyl, cyclohexyl and iso
  • substituents may be integrated to form a ring structure.
  • substituent forming the ring structure include a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, a carbodioxy group, a ureylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a benzene ring condensed, and a furan ring condensed. And those having a condensed imidazole ring.
  • Preferable examples of X include, in the case where X represents an ethylene group or an ethylene group, an ethylene group, a 1,1 dimethyloxyethylene group, an ethoxycarboleethylene group, a rubamoylethylene group. Group, 1,2-cyclohexylene group, etylene group, 1,2-dimethylethylene group, and ethoxycarbonyl ether group, and when X represents an arylene group, imidazole-4,5-diyl group, o Phenol group, 4 fluoro o Phenylene group.
  • an ethylene group having no substituent an ethylene group, and a phenylene group, and particularly preferred is an optically active 1-amino-1, which is useful as an intermediate for a therapeutic agent for Arnno's disease.
  • An optically active 1-amino-1 which is useful as an intermediate for a therapeutic agent for Arnno's disease.
  • Methodhyl 1, 3, 4, 5 tetrahydrobenzzo [d] azepine 2—one derivatized ethylene group.
  • isoquinoline derivative represented by the above general formula (1) include 3, 4 dihydroisoquinoline 1-strength rubonate ethyl, 3, 4 dihydroisoquinoline 1-strength methyl rubonate, 3, 4 dihydro- 1 6 Fluoroisoquinoline 1-Ethyl carboxylate, Isoquinoline 1-Ethyl carboxylate, phenanthridine 6-Strength rubonate, monomethylsulfuric acid 1-toxoxycarbolulu 2-methyl-3,4 Dihydroisoquinolium, iodide 1 Ethoxycanole borninore 2-methinoleol 3, 4 Dihydroisoquinolium, monoethinosulfuric acid 1 Ethoxy carboru 2 ethyl 3, 4 Dihydroisoquinolium, iodide 1 Ethoxycarboru 2—Fuerou 3,4 Dihydroisoquinolium, bromide 1—E Xylcarbo-Lu 2
  • the 3,4 dihydroisoquinolium salt represented by the general formula (la) is a compound in which a carbo group is substituted at the 1-position, and has a quaternary nitrogen atom at the 2-position. And has a counter ion Y—.
  • R 1 and ⁇ are as defined above, and R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an aryl group, which may be substituted.
  • the group may be linear, cyclic or branched.
  • alkyl group or aryl group include, but are not limited to, linear alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group; cyclopentyl group, cyclohexyl group Cyclic alkyl groups such as isopropyl groups, 1 methylpropyl groups, t-butyl groups, etc .; aryl groups such as phenol groups, pipetyl groups, etc .; pyridyl groups, chael groups, etc. Heteroaryl group.
  • a linear alkyl group that can be easily synthesized by using an alkylating agent is preferable, and a methyl group and an ethyl group that can be derived from industrially inexpensive dimethyl sulfate and jetyl sulfate are more preferable.
  • an optically active 1 amino 3 methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepine 2 methyl group that is useful as an intermediate for the treatment of Alzheimer's disease.
  • the type of the substituent is not particularly limited, but specific examples thereof include halogen atoms such as fluorine, chlorine and bromine; direct groups such as a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a cyclohexyl group and an isopropyl group. Chain, cyclic or branched alkyl groups; aryl groups such as phenyl groups and piperonyl groups; heteroaryl groups such as pyridyl groups and chenyl groups; alkoxy groups such as methoxy groups, ethoxy groups and isopropoxy groups; A nitro group.
  • halogen atoms such as fluorine, chlorine and bromine
  • direct groups such as a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a cyclohexyl group and an isopropyl group.
  • Chain, cyclic or branched alkyl groups aryl groups such as phenyl groups
  • Quaternary nitrogen with substituent are trifluoromethyl group, 2, 2, 2-trifluoroethyl group, cyclopropylmethyl group, benzyl group, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl group, 3-chlorophenol. Groups.
  • 2-methyl-3,4 dihydroisoquinolium salts represented by the above general formula (la) include monomethylsulfuric acid 1 ethoxycarboro 2-methyl-3,4 dihydroisoquinolium, 1 ethoxy iodide Carboru 2—methyl-3,4 dihydroisoquinolinium, monoethyl sulfate 1 ethoxycarboru 2 ethyl 3,4 dihydroisoquinolium, iodide 1 ethoxycarboru 2 ethyl 3,4 dihydroisoquinolium Iodinated 1-Ethoxycarbolune 2-Fuelue 3,4 Dihydroisoquinolium, bromide 1-Ethoxycarbonyl 2-benzyl-1,3,4 dihydroisoquinolinium, monomethyl sulfate 1-Methoxycarbo-ru 2-Methyl-3,4 dihydroisoquinolium, monomethylsulfuric acid 1-phenoxycarbolu
  • the benzozepinones represented by the general formula (2) are benzo [d] azepine 2-ones substituted with an imino group at the 1-position, and 7 iminodibenzo [b, d] Azepine 6-on.
  • the imino group may form a salt such as hydrochloride, sulfate, acetate or oxalate, and the imino group is a hydroxyimino group.
  • a salt may be formed in which the hydrogen atom of the hydroxyimino group is replaced with sodium, lithium, lithium, magnesium or the like.
  • R 2 to R 5 , R 7 and X are as defined above, and R 6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an amino group or a carbon number of 1 to 10 An alkyl group or an aryl group, and may have a substituent.
  • alkoxy group examples include, but are not limited to, linear alkoxy groups such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group; a cyclopentyloxy group, and a cyclohexene group.
  • Cyclic alkoxy group such as xyloxy group; isopropoxy group, 1 Examples thereof include branched alkoxy groups such as methylpropyloxy group and t-butoxy group; substituted alkoxy groups such as benzyloxy group and 2-chloroethoxy group.
  • aryloxy group examples include, but are not limited to, a phenoxy group; a 4-methoxyphenoxy group, a pentafluorophenoxy group, a 2-trophenoxy group, and the like. An aryloxy group is mentioned.
  • amino group examples include, but are not limited to, an unsubstituted amino group; a methylamino group, an ethylamino group, an isopropylamino group, a cyclohexylamino group, an amino group, and the like.
  • Secondary amino groups such as dimethylamino groups, jetylamino groups, diisopropylamino groups, methylpropylamino groups, dicyclohexylamino groups; substituted alkylamino groups such as benzylamino groups and 2-cyanoethylamino groups Substituted arylamino groups such as 4 methoxyphenolamino groups and 4-chlorophenol groups; cyclic amino groups such as piperidino groups and morpholino groups;
  • alkyl group or aryl group include, but are not limited to, linear alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group; Groups, cyclic alkyl groups such as cyclohexyl groups; branched alkyl groups such as isopropyl groups, 1-methylpropyl groups, and t-butyl groups; aryl groups such as phenyl groups and piperonyl groups; pyridyl groups and chenyl groups Of the heteroaryl group. These may be optionally substituted within the scope without affecting the reaction of the present invention.
  • the type of the substituent is not particularly limited, and specific examples thereof include halogen atoms such as fluorine, chlorine and bromine; linear, cyclic or branched such as methyl, ethyl, cyclohexyl and isopropyl groups.
  • Alkyl groups such as phenol groups and pipetyl groups; heteroaryl groups such as pyridyl groups and chael groups; alkoxy groups such as methoxy groups, ethoxy groups, phenoxy groups and isopropoxy groups
  • a hydroxyl group prepared from an alkoxyamine that can be produced under acidic conditions an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, or a benzyloxy group; a phenoxy group,
  • benzozepinones represented by the general formula (2) include 1 (hydroxyl Mino) 3-methyl-1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepine-2-one, 1- (methyximino) 1-3-methyl 1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [d ] Azepine 1-one, 3-methyl-1- (methylhydrazono) 1, 3, 4, 5—Tetrahydrobenzo [d] Azepine 2-one, 3-methinore 1-imino 1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepine-2-one, 3-methyl 1- (methylimino) -1- 1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepine-2-one, 3-methyl 1— (Benzylimino) 1,3,4,5-tetrahydrobenz [d] azepine —2-—, 1- (hydroxyimino) 1-3-methyl 1,3,4,5-tetrahydrobenz [ d] Azepine—2
  • the isoquinoline derivative represented by the general formula (1) can be arbitrarily produced by a known method (for example, Mendelee V Commun., 1996, 293.). Particularly in the case of isoquinolinium salts having a substituent at the 2-position nitrogen atom, 3,4-dihydroisoquinolinium salts and phenanthridinium salts, isoquinolines having no substituent at the 2-position nitrogen atom, 3, 4 It can be produced by reacting dihydroisoquinolines and phenanthridines with alkylating agents such as alkyl halides and dialkyl sulfates.
  • alkylating agents such as alkyl halides and dialkyl sulfates.
  • isoquinolium salts, 3,4-dihydric oral isoquinolium salts and phenanthriformum salts may be isolated as salts. From the viewpoint of simplicity, it is preferable to use it in the reaction without purification.
  • a ring-opening reaction is performed by cleaving a carbon-nitrogen double bond in a 6-membered ring fused to a benzene ring, and a 7-membered ratata is formed by the resulting amine to form a benzozepinone. It includes two reactions that convert to. Another single or multiple conversion reactions may be included between the two reactions of ring opening and ring closing, but it is preferable to carry out the conversion continuously because the number of steps can be reduced and the process can be simplified. In addition, two reactions of ring-opening and ring-closing may be performed at a time under the same conditions, and the 1-position may be converted to an imino group after the ring-closing reaction.
  • the above ring-opening reaction can be arbitrarily performed by a known method for decomposing imine and imi-um salts.
  • Specific examples include, but are not limited to, treatment with amines such as methylamine, hydroxylamine, benzyloxyamine or salts thereof in acidic conditions, basic conditions, or in the presence of a catalyst.
  • a method of forming a ring-opened imine a method of treating with water under acidic conditions or in the presence of a catalyst to form ketones; an alcohol such as ethanol in the acidic condition or in the presence of a catalyst;
  • a method of treating with a dithiol such as 1,3 propenedithiol to form a chain or cyclic acetal or dithioacetal.
  • amine or a salt thereof is preferably used under acidic conditions, basic conditions, or in the presence of a catalyst, which can be converted into benzozepinones represented by the above general formula (2) by only two reactions of ring opening and ring closure. This is a method of forming a ring-opened imine.
  • the above ring-closing reaction is a 7-membered ratatamum forming reaction between an amine and a carboxylic acid derivative, and can be arbitrarily performed by a known method such as heating in a solvent. Moreover, you may implement in presence of catalysts, such as an acid and a base, as needed. In addition, when a ring-closing reaction is performed with a substrate that has produced a ketone, acetal, or dithioacetal by a ring-opening reaction, the 1-position of the benzozepinones needs to be converted to an imino group, and can be arbitrarily performed by a known method.
  • acetal or dithioacetal is treated with water in the presence of acidic conditions or in the presence of a catalyst to form a ketone, and then acidic conditions, basic conditions, or presence of a catalyst.
  • the method include treatment with an amine such as methylamine, hydroxylamine, benzyloxyamine or a salt thereof to convert to an imino group.
  • Specific examples of the intermediate through which the reaction is carried out include the following, and are limited to these: Although not, hydroxyimino [2- (2-methylaminoethyl) phenyl] ethyl acetate, benzylimino mono [2- (2-methylaminoethyl) phenyl] ethyl acetate, hydroxyimino-(2 , 1-methylaminobiphenyl 2-yl) a forceful rubonic acid derivative having an imino group at the 2-position, such as ethyl acetate; [2- (2-methylaminoethyl) fur] oxoacetate, (2, Methylaminobiphenyl 2-yl) Carboxylic acid derivatives having a ketone group at the 2-position, such as ethyl oxoacetate; diethoxy [2- (2-methylaminoethyl) phenol] ethyl acetate, 2 — [2— (2 Methy
  • the 2-iminocarboxylic acid derivative represented by the above general formula (3) is an acetic acid derivative in which an imino group and an aromatic ring are substituted at the 2-position, and has a 2-carbon linker and an amino group at the ortho-position of the aromatic ring.
  • R 2 to R 7 and X are as defined above.
  • the amino group and Z or imino group may form a salt such as hydrochloride, sulfate, acetate, or oxalate.
  • the 2-iminocarboxylic acid derivative represented by the above general formula (3) is a novel compound, and is an intermediate between the benzozepinones represented by the above general formula (2) and the therapeutic agent for Arnotnoima disease.
  • 2-iminocarboxylic acid derivative represented by the above general formula (3) include hydroxyimino [2- (2-methylaminoethyl) phenol] ethyl acetate, methoxyimino [2- ( 2-Methylaminoethyl) phenyl] ethyl acetate, [2- (2-methylaminoethyl) phenyl] methylhydrazonoacetylethyl, imino [2- (2-methylaminoethyl) phenyl] acetic acid Ethyl, [2- (2-Methylaminoethyl) phenyl] -methyliminoacetate, benzylimino [2- (2-methylaminoethyl) phenyl] ethyl acetate, hydroxyimino [2- (2-methylamino) Ethyl) phenyl] ethyl acetate hydrochloride, hydroxyimino [2- (2-methyl
  • the 2-iminocarboxylic acid derivative represented by the general formula (3) is obtained by reacting the isoquinoline derivative represented by the general formula (1) with ammine or a salt thereof by the method of the present invention. Can be manufactured.
  • the isoquinoline derivative represented by the general formula (1) can be arbitrarily produced by a known method.
  • ⁇ isoquinolines having no substituent at the 2-position nitrogen atom, 3 4-Dihydroisoquinolines and phenanthridines can be produced by reacting with alkylating agents such as alkyl halides and dialkyl sulfates.
  • isoquinolinium salts 3,4-dihydroisoquinolinium salts, and fensuridinium salts may be isolated as salts !, but amines or salts thereof may be used without purification. It is preferable to use for the reaction with. When used in the reaction with amine or its salt without purification, it can be concentrated to replace the solvent. From the viewpoint of simplification of operation and safety, the same solvent or solvent is added without concentration. It is preferable to carry out the reaction.
  • the amine used in the above reaction or a salt thereof includes ammonia; primary amine such as methylamine, ethylamine, benzylamine, 1-phenylethylamine, arrin; hydroxylamine; methoxyamine, ethoxyamine, benzyloxy Alkylamines such as mine; aryloxyamines such as phenoxyamine and 4-methoxyphenoxyamine; hydrazines such as hydrazine, methylhydrazine, 1,1-dimethylhydrazine and benzylhydrazine; methylsulfone hydrazide, p- Examples thereof include hydrazides such as toluenesulfone hydrazide, and salts thereof may be used.
  • primary amine such as methylamine, ethylamine, benzylamine, 1-phenylethylamine, arrin
  • hydroxylamine methoxyamine, ethoxyamine, benzyloxy Alkylamine
  • hydroxylamine capable of irreversibly reacting under acidic conditions
  • alkoxyamines such as methoxyamine, ethoxyamine and benzyloxyamine
  • aryloxy such as phenoxyamine and 4-methoxyphenoxyamine Hydroxylamine hydrochloride and its salt, more preferably inexpensive hydroxylamine and its salt, particularly preferably an acidic salt, so that it acts as an acid catalyst and is easy to handle and inexpensive hydroxylamine hydrochloride , Hydroxylamine sulfate.
  • the amount of ammine or a salt thereof used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, more preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to the isoquinoline derivative represented by the general formula (1). .
  • additives that accelerate the reaction may be added as necessary.
  • the additive there are no particular limitations on the additive, but known ones can be used, but mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid; acetic acid, trifluoroacetic acid Organic acids such as tosylic acid; inorganic bases such as sodium hydroxide, lithium hydroxide and sodium carbonate; organic bases such as pyridine, triethylamine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undeque 7
  • a plurality of additives selected from these may be mixed at an arbitrary ratio.
  • the additive is used in an amount of 0.001 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 1 equivalent, more preferably 0.1 to 0 equivalent to the isoquinoline derivative represented by the general formula (1). . 5 equivalents.
  • the reaction can be performed without using a solvent, but it is preferable to use a solvent from the viewpoint of operational safety.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, benzene, toluene, etc .
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and benzene
  • ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate
  • ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone
  • Amide solvents such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone
  • Carbonate ester solvents such as dimethyl carbonate and diethy
  • a plurality of solvents selected with these forces may be mixed at an arbitrary ratio.
  • preferred solvents include ether solvents, nitrile solvents, alcohol solvents, and more preferred are tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, and ethanol.
  • the preferred solvent varies depending on the conditions such as the amine used, and when a particularly preferred amine, such as hydroxylamine hydrochloride or hydroxylamine sulfate, is used, a highly polar alcohol solvent, water, and water are used to dissolve the salt. It is a mixed solvent system of these solvents and an arbitrary solvent, and more preferably a mixed solvent system of water and water and an arbitrary solvent.
  • the solvent can be used in an amount capable of using an arbitrary amount of solvent.
  • the volume of the solvent is 0.5 to 50 times, preferably 1 with respect to the isoquinoline derivative represented by the general formula (1). ⁇ 10 times volume, more preferably 1 to 3 times volume.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but is usually 20 to 120 ° C, preferably 0 to 70 ° C, more preferably 20 to 50 ° C. is there.
  • the reaction time of the above reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction and is in a range.
  • 1S is preferably performed in the range of 10 minutes to 24 hours from the viewpoint of suppressing the manufacturing cost, and more preferably 1 to 10 hours.
  • the 2-iminocarboxylic acid derivative represented by the above general formula (3) obtained by the above reaction can also be used in the next step without being purified, but by a method such as extraction and Z or crystallization. It is preferable to purify.
  • the solvent used for extraction and Z or crystallization is not particularly limited, but is a hydrocarbon solvent such as hexane, heptane, benzene, toluene; ethyl ether, propyl ether, cyclopentyl methyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran Ether solvents such as dichloromethane, chloroform, chloroform, benzene, etc .; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; dimethyl carbonate, Examples thereof include carbonate ester solvents such as jetyl carbonate; -tolyl solvents such as acetonitrile; alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; water and the like.
  • a hydrocarbon solvent such as hexane, heptane, benzene, tol
  • a plurality of solvents selected from these may be mixed at an arbitrary ratio. Crystallizing the reaction solvent as it is or adding another solvent is preferable from the viewpoint of shortening the operation and reducing the amount of solvent used. Further preferable crystallization solvents include hexane, heptane, toluene, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, water, or a mixed solvent thereof, and particularly preferably an organic solvent that dissolves organic substances of impurities. And a mixed solvent of water for dissolving the salt.
  • an acid or base during crystallization it is also preferable to add an acid or base during crystallization to lower the solubility of the 2-iminocarboxylic acid derivative represented by the general formula (3).
  • Particularly preferred is the use of hydroxylamine hydrochloride or hydroxylamine sulfate, which is amine, or its salt, because the reaction system becomes acidic, so adding a base to neutralize the amine improves the solubility. This is more preferable because it lowers the efficiency of crystallization.
  • the crystallization means adding a poor solvent, an acid, a base, or the like to the solution to lower the solubility, thereby adding to the normal crystallization that takes out the target product as crystals, and the obtained crude crystals, etc. It also includes recrystallization in which it is dissolved in an appropriate solvent and then recrystallized.
  • the 2-iminocarboxylic acid derivative represented by the above general formula (3) is obtained by the method of the present invention. By tamming, it can be converted to benzozepinones represented by the above general formula (2).
  • the reaction proceeds without the addition of an additive, but it is preferable to add an additive that accelerates the reaction.
  • an additive that accelerates the reaction.
  • the additive include inorganic bases such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, and sodium carbonate; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, and potassium ethoxide; pyridine, triethylamine, 1,
  • Organic bases such as diazabicyclo [5.4.0] undeque 7 and the like, and a plurality of additives having these powers selected may be mixed in any ratio.
  • metal alkoxides or organic bases which do not produce water as a by-product causing hydrolysis of the 2-iminocarboxylic acid derivative represented by the above general formula (3), and more preferably removed during purification. It is an inexpensive metal alkoxide that is a by-product of easy alcohol.
  • the amount of the additive used is 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 2 equivalents, more preferably 0.5 to 0.5 equivalents to the 2-iminocarboxylic acid derivative represented by the general formula (3). 1 equivalent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Specifically, it is a hydrocarbon solvent such as hexane, heptane, benzene, toluene, etc .; ethyl ether, propyl ether, cyclopentyl methyl ether, t Ether solvents such as butyl methyl ether and tetrahydrofuran; Halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and benzene; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc.
  • a hydrocarbon solvent such as hexane, heptane, benzene, toluene, etc .
  • ethyl ether, propyl ether, cyclopentyl methyl ether, t Ether solvents such as butyl methyl ether and te
  • Amide solvents; -tolyl solvents such as acetonitrile; alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-pronool V; water and the like, and additives may be used as solvents.
  • a plurality of solvents selected from these forces may be mixed at an arbitrary ratio.
  • Preferred solvents are highly polar, alcoholic solvents, and mixed solvent systems of these solvents and arbitrary solvents, more preferably alcoholic solvents are used alone, particularly preferably inexpensive methanol and ethanol.
  • the amount of the solvent used is a force capable of using an arbitrary amount of the solvent, usually 1 to 50 times the volume of the 2-iminocarboxylic acid derivative represented by the general formula (3), preferably 2-10 times the volume.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but is usually 20 to 120 ° C, preferably 20 to 100 ° C, more preferably 40 to 70 ° C. is there.
  • the reaction time of the above reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and is preferably within the range of 1S 10 minutes to 24 hours, more preferably from the viewpoint of suppressing the production cost. Is 1 to 10 hours.
  • the benzozepinones represented by the above general formula (2) obtained by the above reaction can be purified by a method such as extraction and Z or crystallization, but they are used in the next step without purification. Is preferable because of the simplicity of operation.
  • the solvent can be replaced by concentrating, but from the viewpoint of simplicity of operation and safety, the same solvent or solvent can be added without concentrating to carry out the reaction. Preferably it is done.
  • optically active aminobenzozepinones represented by the intermediates of Alzheimer's disease therapeutic agents for example, International Publication No. 2002Z47671 Industrially useful as a body.
  • This conversion to the optically active aminobenzozepinones represented by the above general formula is achieved by reducing the benzozepinones represented by the above general formula (2) to obtain the following general formula (4)
  • aminobenzozepinones represented by the above general formula (5) when X represents an ethylene group or an etylene group, (S) — 1-amino-3-methyl 1, 3, 4, 5—tetrahydrobenzo [d] azepine-2-one, (R) — 1-amino 3-methinole 1, 3, 4, 5-tetrahydrobenz [d] azepine 2— ON, (S) — 1-amino 7 fluoro—3-methinole 1, 3, 4, 5—tetrahydrobenzo [d] azepine 1 2-one, (R) — 1-amino 7 Funoleo mouth 1-Methinore 1, 3, 4, 5—Tetrahydrobenzo [d] azepine 1-2-one, (S) — 1-Amino 1-3 ethyl 1, 3, 4, 5—Tetrahydrobenzo [ d] azepine 1-one, (R) — 1-amino-3 e
  • aminobenazezepinones represented by the above general formula (4) include X 1 amino-3-methyl-1, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [d] azepine-2-one, 1 amino-7 fluoro-3 methyl 1, 3, 4, 5 —Tetrahydrobenzo [d] azepine-2-one, 1-amino-1 ethinole 1,
  • aminobenzozepinones represented by the general formula (5) and the general formula (4) can exist as corresponding salts.
  • the reduction reaction can be arbitrarily carried out by a known method.
  • hydrogenation reaction using heavy metal catalysts such as noradium carbon and Raney nickel
  • reaction using hydride reducing agent such as sodium borohydride
  • Examples include a reduction reaction in which a hydride reducing agent such as titanium and a heavy metal are combined; a reduction reaction using a simple metal such as zinc or sodium.
  • the resolution is performed by a method using an optically active acid as a resolving agent according to a known method (for example, International Publication No. 2002Z40451 and Tetrahedron Asymmetry, 2005, 16, 3814.).
  • resolution refers to the usual optical resolution in which the racemate is split into the R and S forms, as well as the dynamic kinetic resolution in which only one isomer is selectively obtained while undergoing racemization in the reaction system. And diastereomeric resolution of compounds with multiple asymmetric points.
  • resolution refers to the usual optical resolution in which the racemate is split into the R and S forms, as well as the dynamic kinetic resolution in which only one isomer is selectively obtained while undergoing racemization in the reaction system. And diastereomeric resolution of compounds with multiple asymmetric points.
  • a method in which a microbial cell and Z or a processed product of the microbial cell such as an asymmetric acylation reaction is allowed to act.
  • the flask was charged with 181 g (l. 24 mol) of jetyl oxalate and 500 ml of toluene, and 100 g (825 mmol) of 2 phenethylamine was added dropwise at room temperature over 45 minutes.
  • the reaction solution was heated to 60 ° C for 2 hours and further reacted at 75 ° C for 2 hours, and then concentrated at room temperature until the remaining amount of toluene was about 50 ml.
  • the resulting precipitate was filtered off and washed with about 50 ml of toluene.
  • Crystals were precipitated by adding 400 ml of hexane to the filtrate at 50 ° C., further cooled to 5 ° C., stirred for 30 minutes, and then filtered. The crystals were washed with hexane and dried to obtain 158 g (71 Ommol, yield 86%) of ethyl N- (2-feruyl) oxamate as white crystals.
  • the flask was prepared by the method of Reference Example A1, and N- (2 ferroethyl) oxamidate ethyl 50 g (226 mmol), oxysalt salt 31.5 ml (339 mmol), salt salt sulfite U5.4 g (113 mm ol) ) was charged and heated to 90 ° C. After the reaction for 2 hours, 50 ml of toluene was added at 60 ° C, and after cooling to room temperature, 25 ml of ethanol was added.
  • the reaction mixture was concentrated, 420 ml of 1N hydrochloric acid and 8.9 g of 5% palladium carbon were added, and the mixture was treated at room temperature in a hydrogen atmosphere for 8.5 hours.
  • the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was extracted with dichloromethane in an alkaline manner. The extract was concentrated to obtain 27.6 g (145 mmol, 86% yield) of 1-amino-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepine-2-one as a white solid.
  • Phenanthridine 6 Manufacture of strong rutile ethyl ester
  • the flask was obtained by the method of Reference Example B1 with N biphenyl--2-yloxamidate ethenole 8.00 g (29.7 mmol), xylin salt ⁇ phosphorus 13.7 g (89 mmol), salt ⁇ a 102. 03 g (14.9 mmol) was charged and heated to 120 ° C. After reacting for 7 hours, 150 ml of ethyl acetate was added at room temperature and poured into 100 ml of ice water. 50 ml of 25% sodium hydroxide sodium hydroxide was added and stirred, and the mixture was filtered through celite and washed with 50 ml of ethyl acetate.
  • the present invention is a compound in which a benzene ring is condensed with a 7-membered ring by combining a ring-opening reaction and a ring-closing reaction from an easily synthesized isoquinoline derivative having a 6-membered ring condensed with a benzene ring.
  • This is an epoch-making production method that converts benzozepinones, which are difficult to synthesize, and is a general-purpose method for producing benzozepinones that have so far been a cheap and practical synthesis method.
  • a novel 2-iminocarboxylic acid derivative and an industrially preferable efficient production method thereof have been found, and further, a conversion method to benzazepinones has been established.
  • Benzozepinones produced by the method of the present invention may be useful as a therapeutic agent for Alzheimer's disease via optically active 1-aminobenzo [d] azepine 2-ones. Since the present invention can be derived from known drugs and the like, it is a compound useful as an intermediate for medicines and agrochemicals, and the present invention which provides an industrial production method suitable for practical use has high industrial utility value.

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Abstract

　本発明は、２－イミノカルボン酸誘導体並びにベンゾアゼピノン類を、短工程かつ温和な条件で製造する実用上適した工業的方法を提供することを目的とする。本発明によれば、イソキノリン誘導体を開環させた後、生じたアミンによるラクタム化反応によりベンゾアゼピノン類へと変換することを特徴とするベンゾアゼピノン類及びその塩の製造方法が提供される。

Description

明 細 書
ベンゾァゼピノン類の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬'農薬等の中間体として有用な新規 2—ィミノカルボン酸誘導体及 びそれを用いて次の中間体べンゾァゼピノン類に導く工業的製造方法に関する。本 発明によって製造されるべンゾァゼピノン類は、光学活性 1—ァミノべンゾ [d]ァゼピ ン 2—オン類等を経由して、アルツハイマー病治療薬として有用な薬剤等に誘導 可能である。
背景技術
[0002] 本発明の手法によって製造されるべンゾァゼピノン類は、ベンゼン環に 7員環ラクタ ムが縮環したィ匕合物である。ベンゼン環に縮環した 5な 、し 6員環の構築は報告例も 多く比較的容易であるのと対照的に、ベンゾァゼピノン類に見られるような 7員環の構 築は非常に困難であり、芳香環上での炭素 炭素結合生成反応を用いた手法では 、特殊な基質か、過激な反応条件が必要とされていた。
[0003] 例えば、ベンゾァゼピノン類の合成法としては、ビス (メトキシカルボニルァミノ）酢酸 アミド誘導体の分子内環化反応にて 1 アミノアゼピン 2—オン誘導体を合成する 方法 (例えば、非特許文献 1参照。）が知られているが、特殊かつ高価なビス (アルコ キシカルボニルァミノ)酢酸を必要とするため、工業的に適当な方法ではな力つた。ま た、ジメチルァセタールを持つフエニルァセチルアミド誘導体と硫酸を高温下処理し 、分子内環化反応によりァゼピノン環を構築した後、 1位を酸化する方法、又は 2—ク ロロ N フエネチル N メチルァセトアミドと塩化アルミを高温下処理し、分子内 フリーデルクラフツ反応によってァゼピノン環を構築した後、 1位を酸化する方法 (例 えば、特許文献 1参照。）も知られているが、いずれも反応性の高い試薬と過度の高 温を必要とする過激な条件であるため、工業的に制御が困難であると考えられ、また 、環化した後に 1位の酸ィ匕が必要であり、効率の良い方法とはいえな力つた。
[0004] また、比較的温和な条件でベンゾァゼピノン類を合成する手法として、スルホキシド を用いたプメラー転位型環化反応を用いる方法が報告されているが（例えば、非特 許文献 2参照。）、スルホキシドの導入と除去に多段階を要し、また、高価な過ヨウ素 酸塩を用いるため、工業的に適当な方法とはいえな力 た。
[0005] 一方、アミド結合生成によりァゼピノン環を構築する方法も報告されているが、鈴木 カップリングにてビアリールイ匕合物とした後ァゼピノン環を構築する方法 (例えば、非 特許文献 3参照。）では、高価な試薬が必要である。また、二酸化炭素で増炭した後 、ァゼピノン環を構築する方法 (例えば、特許文献 2参照。）も知られているが、増炭 の際に強塩基を用いた極低温反応が必要であり、安価な工業的製造法とはなり得な い。また、いずれもジベンゾ [b, d]ァゼピンー2—オン骨格に限られ、また、 1位を酸 化する必要があるため、非汎用的かつ非効率な手法であった。
[0006] 特許文献 1：国際公開公報第 2002— 47671号
特許文献 2 :国際公開公報第 1999— 66934号
非特許文献 1 : Tetrahedron, 1987, 43, 439.
非特許文献 2 : Chem. Pharm. Bull. , 1989, 37, 939.
非特許文献 3 : Org. Chem. , 2002, 67, 1199.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明は、 2—ィミノカルボン酸誘導体並びにべンゾァゼピノン類を、短工程かつ 温和な条件で製造する実用上適した工業的方法を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0008] 本発明者が上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ベンゼン環に 6員環の 縮環した、合成の容易なイソキノリン誘導体をァミン又はその塩と処理することで 2— イミノカルボン酸誘導体を合成でき、更にラタタム化することで、ベンゼン環に 7員環 の縮環したィ匕合物であるベンゾァゼピノン類を温和な条件、短工程で効率的に合成 できることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0009] 即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
(1) 下記一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1はアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、又 はァミノ基、 R2〜R5はそれぞれ独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲ ン原子、シァノ基、ニトロ基、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示し、 Xはエチレン基、エテュレン基又はァリーレン基を示す。また、 Qは 3級又は 4級の窒 素原子であり、 4級の場合、炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基のいずれか で置換され、対イオン Y—を持つ。ここで、 ΥΊまハロゲンィ匕物イオン、鉱酸イオンアルキ ル硫酸イオン、メシル酸イオン、トシル酸イオン、アルキルスルホン酸イオン、有機酸 イオン、水酸ィ匕物イオンであり、複数の対イオンを混合して有していてもよい。）で表さ れるイソキノリン誘導体を開環させた後、生じたァミンによるラタタム化反応によりベン ゾァゼピノン類へと変換することを特徴とする、下記一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000004_0002
(式中、 R2〜R5及び Xは前述と同義であり、 R6は水素原子、水酸基、アルコキシ基、 ァリールォキシ基、アミノ基又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基、 R7は水 素原子、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す。）で表されるベンゾ ァゼピノン類及びその塩の製造方法。
(2) (1)に記載の方法により下記一般式（2)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R2〜R5はそれぞれ独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原 子、シァノ基、ニトロ基、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示し、 R6 は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アミノ基又は炭素数 1〜： LO のアルキル基又はァリール基、 R7は水素原子、又は炭素数 1〜10のアルキル基又は ァリール基を示す。 Xはエチレン基、エテュレン基又はァリーレン基を示す。）で表さ れるべンゾァゼピノン類又はその塩を製造する工程;及び上記で製造された一般式（ 2)で表されるベンゾァゼピノン類又はその塩を還元することにより、下記一般式 (4) [化 4]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R2〜R5、 R'、及び Xは前述と同義である）で表されるァミノべンゾァゼピノン類 へと変換する工程を含む、ァミノべンゾァゼピノン類およびその塩の製造方法。
[0011] (3) ァミノベンゾァゼピノン類を光学活性なァミノべンゾァゼピノン類に分割すること をさらに含む、（2)に記載の方法。
[0012] (4) 下記一般式（1)
[化 5]
Figure imgf000005_0003
(式中、 R1はアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、又 はァミノ基、 R2〜R5はそれぞれ独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲ ン原子、シァノ基、ニトロ基、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示し、 Xはエチレン基、エテュレン基又はァリーレン基を示す。また、 Qは 3級又は 4級の窒 素原子であり、 4級の場合、炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基のいずれか で置換され、対イオン Y—を持つ。ここで、 ΥΊまハロゲンィ匕物イオン、鉱酸イオンアルキ ル硫酸イオン、メシル酸イオン、トシル酸イオン、アルキルスルホン酸イオン、有機酸 イオン、水酸ィ匕物イオンであり、複数の対イオンを混合して有していてもよい。）で表さ れるイソキノリン誘導体をァミン又はその塩と反応させることを特徴とする、下記一般 式 (3)
[化 6]
Figure imgf000006_0001
(式中、 〜 及び Xは前述と同義であり、 R6は水素原子、水酸基、アルコキシ基、 ァリールォキシ基、アミノ基又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基、 R7は水 素原子、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す。）で表される 2—ィ ミノカルボン酸誘導体及びその塩の製造方法。
(5) 下記一般式（3)
[化 7]
Figure imgf000006_0002
(式中、 R1はアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、又 はァミノ基、 R2〜R5はそれぞれ独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲ ン原子、シァノ基、ニトロ基、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す 。 R6は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アミノ基又は炭素数 1〜 10のアルキル基又はァリール基、 R7は水素原子、又は炭素数 1〜10のアルキル基 又はァリール基を示す。 Xはエチレン基、エテュレン基又はァリーレン基を示す。）で 表される 2—ィミノカルボン酸誘導体又はその塩をラタタム化することを特徴とする、 下記一般式 (2)
[化 8]
Figure imgf000007_0001
(式中、 R2〜R7及び Xは前述と同義。）で表されるベンゾァゼピノン類及びその塩の 製造方法。
(6) 下記一般式 (3)
[化 9]
Figure imgf000007_0002
(式中、 R1はアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、又 はァミノ基、 R2〜R5はそれぞれ独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲ ン原子、シァノ基、ニトロ基、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す 。 R6は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アミノ基又は炭素数 1〜 10のアルキル基又はァリール基、 R7は水素原子、又は炭素数 1〜10のアルキル基 又はァリール基を示す。 Xはエチレン基、エテュレン基又はァリーレン基を示す。）で 表される 2—ィミノカルボン酸誘導体及びその塩。
(7) 下記一般式（la)
[化 10] Y—
( 1 e )
0へ1
(式中、 R1はアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、又 はアミノ基を示し、 R7は水素原子、又は炭素数 1〜 10のアルキル基又はァリール基を 示す。 Y—はハロゲン化物イオン、鉱酸イオンアルキル硫酸イオン、メシル酸イオン、ト シル酸イオン、アルキルスルホン酸イオン、有機酸イオン、水酸化物イオンであり、複 数の対イオンを混合して有していてもよい。）で表される 3, 4—ジヒドロイソキノリュウ ム塩類。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を詳細に説明する。
<ベンゾァゼピノン類の製造方法 >
本発明は、下記一般式（1)
[化 11]
Figure imgf000008_0001
(式中、 R ~R5, Q、 X及び ΥΊま前述と同義。）で表されるイソキノリン誘導体を炭素- 窒素 2重結合切断により開環した後、生じたァミンによるラタタム化反応によりべンゾ ァゼピノン類へと変換することを特徴とする、下記一般式 (2)
[化 12]
( 2 )
Figure imgf000008_0002
(式中、 R2〜R7及び Xは前述と同義。）で表されるベンゾァゼピノン類及びその塩の 製造方法に係るものである。
[0017] 上記一般式（1)で表されるイソキノリン誘導体は、 1位にカルボ-ル基が置換したィ匕 合物であり、 2位に 3級の窒素原子を有するイソキノリン類、 3, 4ージヒドロイソキノリン 類及びフエナンスリジン類、並びに 2位にアルキル基又はァリール基が置換した 4級 の窒素原子を有する、イソキノリュウム塩類、 3, 4ージヒドロイソキノリュウム塩類及び フエナンスリジ -ゥム塩類を含む。 2位に 4級の窒素原子を有する場合、上記一般式（ 1)で表されるイソキノリン誘導体はイオン性ィ匕合物であり、対イオン Y—を持つ。
[0018] 上記一般式（1)において、 R1はアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基 、ァリールチオ基、又はアミノ基を示し、置換基を有していてもよい。
[0019] アルコキシ基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、メト キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖状アルコキシ基;シクロペン チルォキシ基、シクロへキシルォキシ基等の環状アルコキシ基;イソプロポキシ基、 1 メチルプロピルォキシ基、 t—ブトキシ基等の分岐状アルコキシ基;ベンジルォキシ 基、 2—クロ口エトキシ基等の置換アルコキシ基が挙げられる。
[0020] ァリールォキシ基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが 、フエノキシ基； 4 クロロフエノキシ基、ペンタフルオロフエノキシ基、 2 -トロフエノ キシ基等の置換ァリールォキシ基が挙げられる。
[0021] アルキルチオ基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、 メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、プチルチオ基等の直鎖状アルキル チォ基；シクロペンチルチオ基、シクロへキシルチオ基等の環状アルキルチオ基;イソ プロピルチオ基、 1 メチルプロピルチオ基、 t プチルチオ基等の分岐状アルキル チォ基；ベンジルチオ基、 2—クロロェチルチオ基等の置換アルキルチオ基が挙げら れる。
[0022] ァリールチオ基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、 フエ-ルチオ基； 4ークロロフヱ-ルチオ基、ペンタフルオロフヱ-ルチオ基、 2 -ト 口フエ-ルチオ基等の置換ァリールチオ基が挙げられる。
[0023] ァミノ基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、無置換 アミノ基;メチルァミノ基、ェチルァミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロへキシルァミノ 基、ァ-リノ基等の 1級ァミノ基;ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジイソプロピルァ ミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジシクロへキシルァミノ基等の 2級ァミノ基；ベンジル アミノ基、 2 -シァノエチルァミノ基等の置換アルキルアミノ基； 4 メトキシフエ-ルァ ミノ基、 4 クロ口フエ-ルァミノ基等の置換ァリールアミノ基;ピペリジノ基、モルホリノ 基等の環状アミノ基；ヒドロキシァミノ基；メトキシァミノ基、ベンジルォキシァミノ基等の アルコキシァミノ基；ヒドラジノ基が挙げられる。
[0024] これらの中で好ましくは、安価なシユウ酸ジエステルより合成可能であり、続く環化 反応も容易に進行するアルコキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プ 口ポキシ基、ブトキシ基等の直鎖状アルコキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基、又 はエトキシ基である。
[0025] R2〜R5はそれぞれ独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シ ァノ基、ニトロ基、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す。また、隣 接する複数の R2〜R5がー体となって環構造を形成してもよい。
[0026] アルコキシ基は置換基を有していてもよぐ具体例は以下に挙げられ、これらに限 定されるものではないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖 状アルコキシ基；シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基等の環状アルコ キシ基;イソプロポキシ基、 1 メチルプロピルォキシ基、 t—ブトキシ基等の分岐状ァ ルコキシ基;ベンジルォキシ基、 2—クロ口エトキシ基等の置換アルコキシ基が挙げら れる。
[0027] アミノ基は置換基を有していてもよぐ具体例は以下に挙げられ、これらに限定され るものではないが、無置換アミノ基;メチルァミノ基、ェチルァミノ基、イソプロピルアミ ノ基、シクロへキシルァミノ基、ァ-リノ基等の 1級ァミノ基;ジメチルァミノ基、ジェチ ルァミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジシクロへキシルァミノ 基等の 2級ァミノ基；ベンジルァミノ基、 2—シァノエチルァミノ基等の置換アルキルァ ミノ基； 4—メトキシフエ-ルァミノ基、 4 -クロ口フエ-ルァミノ基等の置換ァリールアミ ノ基；ピペリジノ基、モルホリノ基等の環状アミノ基；ヒドロキシァミノ基;メトキシァミノ基 、ベンジルォキシァミノ基等のアルコキシァミノ基が挙げられる。 [0028] ハロゲン原子の具体例はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ る。
[0029] 炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基は置換していてもよぐアルキル基は直 鎖状、環状又は分岐状のいずれでもよい。アルキル基又はァリール基の具体例は以 下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、メチル基、ェチル基、プロピル基 、ブチル基等の直鎖状アルキル基;シクロペンチル基、シクロへキシル基等の環状ァ ルキル基;イソプロピル基、 1 メチルプロピル基、 t ブチル基等の分岐状アルキル 基;フエ-ル基、ピぺ口-ル基等のァリール基;ピリジル基、チェ-ル基等のへテロア リール基が挙げられる。これらは本発明の反応に影響を与えない範囲において任意 に置換されていてもよい。
[0030] アルキル基又はァリール基の置換基の種類は特に限定されないが、その具体例と しては、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子;メチル基、ェチル基、シクロへキシル 基、イソプロピル基等の直鎖状、環状又は分岐状のアルキル基;フ 二ル基、ピぺロ -ル基等のァリール基;ピリジル基、チェニル基等のへテロアリール基;メトキシ基、ェ トキシ基、フエノキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基;シァノ基;ニトロ基である
[0031] 隣接する複数の R2〜R5がー体となって環構造を形成する具体例は以下に挙げら れ、これらに限定されるものではないが、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、 カルボ二ルジォキシ基、ゥレイレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ベンゼン環が 縮環したもの、フラン環が縮環したもの、イミダゾール環が縮環したもの等が挙げられ る。
[0032] これらの中で好ましくは、水素原子、アルコキシ基、ハロゲン原子であり、更に好まし くは水素原子、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルォキシ基、フッ素原子、塩素原子で あり、特に好ましくはアルツハイマー病治療薬の中間体として有用な光学活性 1ーァ ミノー 3—メチルー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピンー2 オンに誘導可能 な水素原子である。
[0033] R2〜R5の組合せについては、好ましくは 3個以上が水素原子であり、更に好ましく は 4個全てが水素原子である。 [0034] Qは 3級又は 4級の窒素原子であり、 4級の場合、炭素数 1〜10のアルキル基又は ァリール基のいずれかで置換され、対イオン Y—を持つ。ここで炭素数 1〜10のアルキ ル基又はァリール基は置換していてもよぐアルキル基は直鎖状、環状又は分岐状 のいずれでもよい。アルキル基又はァリール基の具体例は以下に挙げられ、これらに 限定されるものではないが、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基等の直鎖状 アルキル基；シクロペンチル基、シクロへキシル基等の環状アルキル基;イソプロピル 基、 1 メチルプロピル基、 t ブチル基等の分岐状アルキル基；フエ-ル基、ピぺロ -ル基等のァリール基；ピリジル基、チェニル基等のへテロアリール基が挙げられる。 これらの中で好ま ヽ Qとしては、アルキル化剤を用いることで容易に合成可能な直 鎖状アルキル基の置換した 4級窒素であり、更に好ましくは工業的に安価な硫酸ジメ チル及び硫酸ジェチルより誘導できるメチル基及びェチル基の置換した 4級窒素で あり、特に好ましくはアルツハイマー病治療薬の中間体として有用な光学活性 1ーァ ミノー 3—メチルー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピンー2 オンに誘導可能 なメチル基の置換した 4級窒素である。これら 4級窒素の置換基は本発明の反応に 影響を与えな 、範囲にぉ 、て任意に置換されて 、てもよ!/、。
[0035] 置換基の種類は特に限定されないが、その具体例としては、フッ素、塩素、臭素等 のハロゲン原子；メチル基、ェチル基、シクロプロピル基、シクロへキシル基、イソプロ ピル基等の直鎖状、環状又は分岐状のアルキル基;フエニル基、ピぺロニル基等の ァリール基;ピリジル基、チェニル基等のへテロアリール基;メトキシ基、エトキシ基、ィ ソプロポキシ基等のアルコキシ基；シァノ基；ニトロ基である。置換基を有する 4級窒素 の置換基の好ましい具体例としては、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェ チル基、シクロプロピルメチル基、ベンジル基、 2—（4ーメトキシフエ-ル）ェチル基、 3—クロロフヱ-ル基が挙げられる。
[0036] 対イオン Y—の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、塩ィ匕 物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲンィ匕物イオン;硫酸イオン、硫酸 水素イオン、硝酸イオン等の鉱酸イオン;メチル硫酸イオン、ェチル硫酸イオン等の アルキル硫酸イオン;メシル酸イオン、トシル酸イオン、トリフルォロメタンスルホン酸ィ オン等のアルキルスルホン酸イオン；酢酸イオン、シユウ酸イオン等の有機酸イオン； 水酸ィ匕物イオン等が挙げられ、複数の対イオンを混合して有していてもよい。これら の中で好ましくはアルキル化剤から生じる対イオンであるハロゲン化物イオン、アルキ ル硫酸イオン、アルキルスルホン酸イオンであり、更に好ましくは安価なアルキル化 剤であるジアルキル硫酸より生じるアルキル硫酸イオンであり、特に好ましくはァルツ ノ、イマ一病治療薬の中間体として有用な光学活性 1 アミノー 3—メチルー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピンー2 オン中間体を合成する際に使用するジメチ ル硫酸より生成するメチル硫酸イオンである。
[0037] Xはエチレン基、エテュレン基又はァリーレン基を示し、複数の置換基を有して!/、て もよい。本発明の第一の態様によれば、 Xはエチレン基、又はエテュレン基を示す。 本発明の第二の態様によれば、 Xはァリーレン基を示す。なお、 Xがエチレン基に関 する実施例は、本明細書の参考例 A1〜A4及び実施例 A1〜A7に記載されており 、 Xがァリーレン基に関する実施例は、本明細書の参考例 B1〜B3及び実施例 B1及 び B2に記載されている。上記の置換基の種類は特に限定されないが、その具体例と しては、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子;メチル基、ェチル基、シクロへキシル 基、イソプロピル基等の直鎖状、環状又は分岐状のアルキル基;フ 二ル基、ピぺロ -ル基等のァリール基;ピリジル基、チェニル基等のへテロアリール基;メトキシ基、ェ トキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基;フエノキシ基、ナフチルォキシ基等の ァリールォキシ基；ァセチル基、エトキシカルボ-ル基、力ルバモイル基等のカルボ- ル基;シァノ基;ニトロ基である。また、置換基が一体となって環構造を形成しても良 い。環構造を形成する置換基の具体例としては、メチレンジォキシ基、エチレンジォ キシ基、カルボ-ルジォキシ基、ゥレイレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ベン ゼン環が縮環したもの、フラン環が縮環したもの、イミダゾール環が縮環したもの等が 挙げられる。
[0038] Xの好まし 、具体例としては、 Xがエチレン基、又はエテュレン基を示す場合につ いては、エチレン基、 1, 1 ジメチトキシエチレン基、エトキシカルボ-ルエチレン基 、力ルバモイルエチレン基、 1, 2—シクロへキシレン基、エテュレン基、 1, 2—ジメチ ルエテュレン基、エトキシカルボ-ルエテュレン基が挙げられ、 Xがァリーレン基を示 す場合については、イミダゾールー 4, 5—ジィル基、 o フエ-レン基、 4 フルォロ o フエ-レン基が挙げられる。更に好ましくは置換基を有さないエチレン基、ェテ 二レン基、 o フエ-レン基であり、特に好ましくは、アルッノヽイマ一病治療薬の中間 体として有用な光学活性 1—ァミノ一 3—メチル 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d] ァゼピン 2—オンに誘導可能なエチレン基である。
[0039] 上記一般式（1)で表されるイソキノリン誘導体の具体例としては、 3, 4 ジヒドロイソ キノリン 1一力ルボン酸ェチル、 3, 4 ジヒドロイソキノリン 1一力ルボン酸メチル、 3, 4 ジヒドロ一 6 フルォロイソキノリン一 1—カルボン酸ェチル、イソキノリン一 1— カルボン酸ェチル、フエナンスリジン 6—力ルボン酸ェチル、モノメチル硫酸 1ーェ トキシカルボ-ルー 2—メチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、ヨウ化 1 エトキシカ ノレボニノレー 2—メチノレー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、モノェチノレ硫酸 1 エトキシ カルボ-ルー 2 ェチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、ヨウ化 1 エトキシカルボ 二ルー 2 ェチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、ヨウ化 1 エトキシカルボ-ルー 2—フエ-ルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、臭化 1—エトキシカルボ-ルー 2 ベ ンジル 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、モノメチル硫酸 1—メトキシカルボ-ルー 2— メチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、モノメチル硫酸 1 フエノキシカルボ-ルー 2 ーメチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、モノメチル硫酸 1ーェチルチオカルボ-ル 2—メチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、モノメチル硫酸 1 フエ-ルチオカル ボ-ルー 2—メチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、モノメチル硫酸 1一力ルバモイ ルー 2—メチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、モノメチル硫酸 1—エトキシカルボ -ル一 6 フルオロー 2—メチル 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、モノメチル硫酸 1 エトキシカルボ-ル 2 メチルイソキノリュウム、モノメチル硫酸 6 エトキシカル ボ-ルー 5—メチルフエナンスリジ-ゥム、ヨウ化 6—エトキシカルボ-ルー 5—メチル フエナンスリジ-ゥム、ヨウ化 6—エトキシカルボ-ルー 5— (シクロプロピルメチル）フ ェナンスリジ -ゥム、ヨウ化 6 エトキシカルボ-ルー 5—（2, 2, 2 トリフルォロェチ ル）フエナンスリジ -ゥムが挙げられる。
[0040] 上記一般式（1)で表されるイソキノリン誘導体のうち、下記一般式（la) R7 ( 1 e )
0へ1
(式中、
Figure imgf000015_0001
R7及び ΥΊま前述と同義。）で表される 3, 4—ジヒドロイソキノリュウム塩類 は新規物質であり、医農薬中間体として有用なベンゾァゼピノン類及びアルッハイマ 一病治療薬の中間体として有用な光学活性 1 アミノー 3—メチルー 1, 3, 4, 5—テ トラヒドロべンゾ [d]ァゼピン 2—オンの製造にぉ 、て有用な中間体である。
[0041] 上記一般式（la)で表される 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム塩類は、 1位にカルボ- ル基が置換したィ匕合物であり、 2位に 4級の窒素原子を有し、対イオン Y—を持つ。
[0042] 上記一般式（la)において、 R1及び ΥΊま前述と同義であり、 R7は水素原子又は炭 素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示し、置換していてもよぐアルキル基は 直鎖状、環状又は分岐状のいずれでもよい。アルキル基又はァリール基の具体例は 以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、メチル基、ェチル基、プロピル 基、ブチル基等の直鎖状アルキル基;シクロペンチル基、シクロへキシル基等の環状 アルキル基;イソプロピル基、 1 メチルプロピル基、 t ブチル基等の分岐状アルキ ル基；フエ-ル基、ピぺ口-ル基等のァリール基；ピリジル基、チェ-ル基等のへテロ ァリール基が挙げられる。これらの中で好ましくは、アルキル化剤を用いることで容易 に合成可能な直鎖状アルキル基であり、更に好ましくは工業的に安価な硫酸ジメチ ル及び硫酸ジェチルより誘導できるメチル基及びェチル基であり、特に好ましくはァ ルツハイマー病治療薬の中間体として有用な光学活性 1 ァミノ 3 メチル—1, 3 , 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン 2 オンに誘導可能なメチル基である。これ らは本発明の反応に影響を与えな 、範囲にぉ 、て任意に置換されて 、てもよ 、。
[0043] 置換基の種類は特に限定されないが、その具体例としては、フッ素、塩素、臭素等 のハロゲン原子；メチル基、ェチル基、シクロプロピル基、シクロへキシル基、イソプロ ピル基等の直鎖状、環状又は分岐状のアルキル基;フエニル基、ピぺロニル基等の ァリール基;ピリジル基、チェニル基等のへテロアリール基;メトキシ基、エトキシ基、ィ ソプロポキシ基等のアルコキシ基；シァノ基；ニトロ基である。置換基を有する 4級窒素 の置換基の好ましい具体例としては、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェ チル基、シクロプロピルメチル基、ベンジル基、 2—（4ーメトキシフエ-ル）ェチル基、 3—クロロフヱ-ル基が挙げられる。
[0044] 上記一般式（la)で表される 2—メチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム塩類の具体 例としては、モノメチル硫酸 1 エトキシカルボ-ルー 2—メチルー 3, 4 ジヒドロイソ キノリュウム、ヨウ化 1 エトキシカルボ-ルー 2—メチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリニ ゥム、モノェチル硫酸 1 エトキシカルボ-ルー 2 ェチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリ ユウム、ヨウ化 1 エトキシカルボ-ルー 2 ェチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、 ヨウ化 1—エトキシカルボ-ルー 2—フエ-ルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、臭化 1 —エトキシカルボ二ルー 2 ベンジル一 3, 4 ジヒドロイソキノリニゥム、モノメチル硫 酸 1ーメトキシカルボ-ルー 2—メチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、モノメチル硫 酸 1—フエノキシカルボ-ルー 2—メチル 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、モノメチル 硫酸 1ーェチルチオカルボ-ルー 2—メチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、モノメ チル硫酸 1 フエ-ルチオカルボ-ル 2 メチル 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム、 モノメチル硫酸 1一力ルバモイルー 2—メチルー 3, 4 ジヒドロイソキノリュウムが挙げ られる。
[0045] 上記一般式（2)で表されるベンゾァゼピノン類は、 1位にイミノ基が置換したベンゾ[ d]ァゼピン 2 オン類であり、ァゼピノン環に芳香環が置換した 7 イミノジベンゾ [ b, d]ァゼピン 6 オン類を含む。上記一般式（2)で表されるベンゾァゼピノン類は 、ィミノ基が塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩等の塩を形成してもよぐまた、イミ ノ基がヒドロキシィミノ基である場合、ヒドロキシィミノ基の水素原子がナトリウム、力リウ ム、リチウム、マグネシウム等と置換した塩を形成してもよい。
[0046] 上記一般式（2)において、 R2〜R5、 R7及び Xは前述と同義であり、 R6は水素原子、 水酸基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アミノ基又は炭素数 1〜10のアルキル基 又はァリール基を示し、置換基を有していてもよい。
[0047] アルコキシ基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、メト キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖状アルコキシ基;シクロペン チルォキシ基、シクロへキシルォキシ基等の環状アルコキシ基;イソプロポキシ基、 1 メチルプロピルォキシ基、 t—ブトキシ基等の分岐状アルコキシ基;ベンジルォキシ 基、 2—クロ口エトキシ基等の置換アルコキシ基が挙げられる。
[0048] ァリールォキシ基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが 、フエノキシ基； 4ーメトキシフエノキシ基、ペンタフルオロフエノキシ基、 2 -トロフエ ノキシ基等の置換ァリールォキシ基が挙げられる。
[0049] ァミノ基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、無置換 アミノ基;メチルァミノ基、ェチルァミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロへキシルァミノ 基、ァ-リノ基等の 1級ァミノ基;ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジイソプロピルァ ミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジシクロへキシルァミノ基等の 2級ァミノ基；ベンジル アミノ基、 2 -シァノエチルァミノ基等の置換アルキルアミノ基； 4 メトキシフエ-ルァ ミノ基、 4 クロ口フエ-ルァミノ基等の置換ァリールアミノ基;ピペリジノ基、モルホリノ 基等の環状アミノ基が挙げられる。
[0050] アルキル基又はァリール基の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるもので はないが、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基等の直鎖状アルキル基;シク 口ペンチル基、シクロへキシル基等の環状アルキル基;イソプロピル基、 1ーメチルプ 口ピル基、 t ブチル基等の分岐状アルキル基;フエニル基、ピぺロニル基等のァリー ル基;ピリジル基、チェニル基等のへテロアリール基が挙げられる。これらは本発明の 反応に影響を与えな 、範囲にぉ 、て任意に置換されて 、てもよ 、。置換基の種類は 特に限定されないが、その具体例としては、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子;メ チル基、ェチル基、シクロへキシル基、イソプロピル基等の直鎖状、環状又は分岐状 のアルキル基;フエ-ル基、ピぺ口-ル基等のァリール基;ピリジル基、チェ-ル基等 のへテロァリール基;メトキシ基、エトキシ基、フエノキシ基、イソプロポキシ基等のアル コキシ基；シァノ基；ニトロ基である。
[0051] これらの中で好ましくは、酸性条件下で製造可能なアルコキシァミンより調製される 水酸基;メトキシ基、エトキシ基、ベンジルォキシ基等のアルコキシ基;フエノキシ基、
4ーメトキシフエノキシ基等のァリールォキシ基であり、更に好ましくは安価なヒドロキ シルァミンより合成可能な水酸基である。
[0052] 上記一般式（2)で表されるベンゾァゼピノン類の具体例としては、 1 （ヒドロキシィ ミノ） 3—メチルー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、 1— (メト キシィミノ）一 3—メチル 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、 3 ーメチルー 1—(メチルヒドラゾノ） 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピンー2— オン、 3—メチノレ一 1—ィミノ一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン 、 3—メチル 1— (メチルイミノ）一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2— オン、 3—メチル 1— (ベンジルイミノ）一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン —2—オン、 1— (ヒドロキシィミノ）一 3—メチル 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d] ァゼピン— 2—オンナトリウム塩、 7 フルオロー 1— (ヒドロキシィミノ）—3—メチルー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、 1— (ヒドロキシィミノ）一 3—メ チルー 1, 3 ジヒドロべンゾ [d]ァゼピンー2 オン、 1—(ヒドロキシィミノ） 1, 3, 4 , 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、 3 ェチル 1— (ヒドロキシィミノ）一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、 1— (ヒドロキシィミノ）一 3 フ ェニル 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、 3 ベンジル一 1— (ヒドロキシィミノ）一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、 7— (ヒド 口キシィミノ）一 5—メチル 5, 7—ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン一 6—オン、 7- ( メトキシィミノ）一 5—メチル 5, 7—ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン一 6—オン、 7- (ヒドロキシィミノ） 5—メチルー 5, 7—ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピンー6—オンナ トリウム塩、 7— (ヒドロキシィミノ）一 5, 7—ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン一 6—オン 、 5- (シクロプロピルメチル） 7— (ヒドロキシィミノ） - 5, 7—ジヒドロジべンゾ [b, d] ァゼピン一 6—オン、 7- (ヒドロキシィミノ） - 5- (2, 2, 2 トリフルォロェチル） - 5 , 7—ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン 6—オンが挙げられる。
上記一般式（1)で表されるイソキノリン誘導体は、公知の方法 (例えば、 Mendelee V Commun. , 1996, 293. )で任意に製造できる。特に 2位窒素原子に置換基を 持つイソキノリニゥム塩類、 3, 4—ジヒドロイソキノリニゥム塩類及びフエナンスリジニゥ ム塩類の場合、 2位窒素原子に置換基を持たないイソキノリン類、 3, 4 ジヒドロイソ キノリン類及びフエナンスリジン類を、ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキル等のアル キル化剤と反応させることで製造できる。この際、イソキノリュウム塩類、 3, 4—ジヒド 口イソキノリュウム塩類及びフエナンスリジ -ゥム塩類を塩として単離してもょ ヽが、ェ 程の単純ィ匕の観点から精製せずに反応に用いることが好ま 、。
[0054] 上記発明は、ベンゼン環に縮環した 6員環内の炭素 窒素 2重結合を切断すること により開環する反応と、生じたァミンによる 7員環ラタタム形成により閉環し、ベンゾァ ゼピノン類へと変換する反応の 2つの反応を含む。開環と閉環の 2反応の間に別の 単独あるいは複数の変換反応が含まれてもよいが、連続して行うことが工程数を削減 し簡略ィ匕できるため好ましい。また、同一条件下で開環と閉環の 2反応を一挙に行つ てもよく、閉環反応の後に 1位をィミノ基へと変換してもよい。
[0055] 上記の開環反応は、ィミン及びイミ-ゥム塩を分解する公知の方法で任意に実施で きる。具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるものではないが、酸性条件、塩 基性条件又は触媒存在下でメチルァミン、ヒドロキシルァミン、ベンジルォキシァミン 等のアミン又はその塩と処理し、開環したィミンとする方法；酸性条件又は触媒存在 下で水と処理しケトンとする方法；酸性条件又は触媒存在下でエタノール等のアルコ 一ノレ、エチレングリコーノレ等のジォーノレ、エタンチォ一ノレ等のチォーノレ、 1, 3 プロ パンジチオール等のジチオールと処理し、鎖状又は環状のァセタール又はジチオア セタールとする方法等が挙げられる。これらの中で好ましくは、開環と閉環の 2反応の みで上記一般式 (2)で表されるベンゾァゼピノン類へと変換可能な、酸性条件、塩基 性条件又は触媒存在下でアミン又はその塩と処理し、開環したィミンとする方法であ る。
[0056] 上記の閉環反応は、ァミンとカルボン酸誘導体の 7員環ラタタム形成反応であり、溶 媒中加熱する等の公知の方法で任意に実施できる。また、必要に応じて酸、塩基等 の触媒存在下に実施してもよい。また、開環反応によってケトン、ァセタール又はジ チオアセタールを生成した基質で閉環反応を行った場合、ベンゾァゼピノン類の 1位 をィミノ基へ変換する必要があり、公知の方法で任意に実施できる。具体例は以下に 挙げられ、これに限定されるものではないが、ァセタール又はジチオアセタールを酸 性条件又は触媒存在下で水と処理しケトンとした後、酸性条件、塩基性条件又は触 媒存在下でメチルァミン、ヒドロキシルァミン、ベンジルォキシァミン等のアミン又はそ の塩と処理し、イミノ基へと変換する方法が挙げられる。
[0057] 上記反応で経由する中間体の具体例は以下に挙げられ、これらに限定されるもの ではないが、ヒドロキシイミノー [2—（2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチル、 ベンジルイミノ一 [2— (2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチル、ヒドロキシィミノ - (2，一メチルアミノビフエ-ルー 2—ィル)酢酸ェチル等の 2位にイミノ基を有する力 ルボン酸誘導体； [2- (2—メチルアミノエチル）フ -ル] ォキソ酢酸ェチル、（2， メチルアミノビフヱ-ルー 2—ィル） ォキソ酢酸ェチル等の 2位にケトン基を有す るカルボン酸誘導体；ジエトキシー [2—（2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチ ル、 2— [2— (2 メチルアミノエチル）フエ-ル ] 1, 3 ジォキソラン 2 カルボ ン酸ェチル、 2— (2'—メチルアミノビフエ-ルー 2—ィル） 1, 3 ジォキソラン一 2 一力ルボン酸ェチル等の 2位にァセタール基を有するカルボン酸誘導体；ジェチル チォー [2—（2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチル、 2— [2—（2—メチルアミ ノエチル）フエ-ル ]ー1, 3 ジチアン 2—力ルボン酸ェチル、ジェチルチオ一（2' メチルアミノビフエ-ルー 2—ィル）酢酸ェチル等の 2位にジチオアセタールを有す るカルボン酸誘導体等が挙げられる。これらの中で好ましくは、閉環反応により直ち に上記一般式 (2)で表されるベンゾァゼピノン類へと変換可能な、下記一般式 (3) [化 14]
Figure imgf000020_0001
(式中、 〜 及び Xは前述と同義。）で表される 2位にイミノ基を有するカルボン酸 誘導体である。
上記一般式（3)で表される 2—ィミノカルボン酸誘導体は、 2位にイミノ基と芳香環 が置換した酢酸誘導体であり、芳香環のオルト位に 2炭素長のリンカ一とアミノ基を持 つ化合物である。また、上記一般式（3)において、
Figure imgf000020_0002
R2〜R7及び Xは前述と同義で ある。上記一般式（3)で表される 2—イミノカルボン酸誘導体は、アミノ基及び Z又は ィミノ基が塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩等の塩を形成してもよぐまた、ィミノ 基がヒドロキシィミノ基である場合、ヒドロキシィミノ基の水素原子がナトリウム、カリウム 、リチウム、マグネシウム等と置換した塩を形成してもよい。 [0059] 上記一般式（3)で表される 2—ィミノカルボン酸誘導体は新規ィヒ合物であり、上記 一般式（2)で表されるベンゾァゼピノン類及びアルッノヽイマ一病治療薬の中間体とし て有用な光学活性 1—ァミノ一 3—メチル 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピ ン 2—オンの製造にぉ 、て有用な中間体である。
[0060] 上記一般式（3)で表される 2—ィミノカルボン酸誘導体の具体例としては、ヒドロキ シィミノー [2—（2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチル、メトキシイミノー [2— ( 2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチル、 [2—（2—メチルアミノエチル）フエ- ル] メチルヒドラゾノ酢酸ェチル、イミノー [2—（2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢 酸ェチル、 [2—（2—メチルアミノエチル）フエ-ル]ーメチルイミノ酢酸ェチル、ベン ジルイミノー [2—（2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチル、ヒドロキシイミノー [ 2—（2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチル塩酸塩、ヒドロキシイミノー [2— (2 メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチル硫酸塩、ヒドロキシイミノー [2—（2—メチ ルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチルナトリウム塩、ヒドロキシィミノ— [4—フルォロ— 2- (2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチル、ヒドロキシイミノー [2— (2—メチ ルアミノビ-ル）フエ-ル]酢酸ェチル、 （2—アミノエチルフエ-ル）—ヒドロキシィミノ 酢酸ェチル、 [2—（2—ェチルアミノエチル）フエ-ル]ーヒドロキシィミノ酢酸ェチル、 ヒドロキシイミノー [2—（2—フエ-ルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチル、 [2— (2— ベンジルアミノエチル）フエ-ル]—ヒドロキシィミノ酢酸ェチル、ヒドロキシィミノ一（2， メチルアミノビフエ-ルー 2—ィル）酢酸ェチル、メトキシイミノー（2，ーメチルァミノ ビフエ-ルー 2—ィル）酢酸ェチル、ヒドロキシィミノ一（2，一メチルアミノビフエ-ルー 2—ィル）酢酸ェチル塩酸塩、ヒドロキシィミノ一（2，一メチルアミノビフエ-ルー 2—ィ ル）酢酸ェチル硫酸塩、ヒドロキシィミノ—（2，—メチルアミノビフエ-ルー 2—ィル）酢 酸ェチルナトリウム塩、 （2，—アミノビフエ-ル— 2—ィル）—ヒドロキシィミノ酢酸ェチ ル、 [2， - (シクロプロピルメチル）アミノビフエ-ルー 2—ィル]—ヒドロキシィミノ酢酸 ェチル、ヒドロキシィミノ一 [2，一（2, 2, 2—トリフルォロェチル）アミノビフエ-ル一 2 ィル]酢酸ェチルが挙げられる。
[0061] 上記一般式（3)で表される 2—ィミノカルボン酸誘導体は、本発明の方法により、上 記一般式（1)で表されるイソキノリン誘導体をァミン又はその塩と反応させることにより 製造できる。
[0062] 上記一般式（1)で表されるイソキノリン誘導体は、公知の方法で任意に製造できる 。また、 2位窒素原子に置換基を持つイソキノリュウム塩類、 3, 4-ジヒドロイソキノリ -ゥム塩類及びフエナンスリジ -ゥム塩類の場合、 2位窒素原子に置換基を持たな ヽ イソキノリン類、 3, 4—ジヒドロイソキノリン類及びフエナンスリジン類を、ハロゲン化ァ ルキル、硫酸ジアルキル等のアルキル化剤と反応させることで製造できる。この際、ィ ソキノリニゥム塩類、 3, 4—ジヒドロイソキノリニゥム塩類及びフ ナンスリジニゥム塩類 を塩として単離してもよ!、が、操作の単純ィ匕の観点力も精製せずにァミン又はその塩 との反応に用いることが好まし 、。精製せずにァミン又はその塩との反応に用いる場 合、濃縮して溶媒を置換することもできる力 操作の単純化及び安全上の観点から、 濃縮せずに同一溶媒又は溶媒を追添加して反応を行うことが好ましい。
[0063] 上記反応に用いられるァミン又はその塩としては、アンモニア；メチルァミン、ェチル ァミン、ベンジルァミン、 1—フエ-ルェチルァミン、ァ-リン等の 1級ァミン；ヒドロキシ ルァミン；メトキシァミン、エトキシァミン、ベンジルォキシァミン等のアルコキシァミン； フエノキシァミン、 4ーメトキシフエノキシァミン等のァリールォキシァミン；ヒドラジン、メ チルヒドラジン、 1, 1ージメチルヒドラジン、ベンジルヒドラジン等のヒドラジン;メチルス ルフォンヒドラジド、 p—トルエンスルフォンヒドラジド等のヒドラジド等が挙げられ、これ らの塩でもよい。これらの中で好ましくは、酸性条件下で非可逆的に反応可能なヒド ロキシルァミン;メトキシァミン、エトキシァミン、ベンジルォキシァミン等のアルコキシ ァミン；フエノキシァミン、 4ーメトキシフエノキシァミン等のァリールォキシァミン及びそ の塩であり、更に好ましくは安価なヒドロキシルァミン及びその塩であり、特に好ましく は酸性の塩であるため酸触媒としても作用し、取り扱いも容易でかつ安価なヒドロキ シルァミン塩酸塩、ヒドロキシルァミン硫酸塩である。また、ァミン又はその塩の使用 量は上記一般式（1)で表されるイソキノリン誘導体に対して 1〜 10当量、好ましくは 1 〜3当量、更に好ましくは 1. 0〜1. 5当量である。
[0064] 上記反応において、添加剤をカ卩えず行うことがコスト削減の観点力も好ましいが、必 要に応じて反応を加速する添加剤を加えてもよい。添加剤としては特に限定はなぐ 公知のものを使用できるが、塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸;酢酸、トリフルォロ酢酸 、トシル酸等の有機酸;水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム等の無機塩 基；ピリジン、トリェチルァミン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデクー 7 ェン等 の有機塩基等が挙げられ、これらから選ばれる複数の添加剤を任意の割合に混合し て用いてもよい。また、添加剤の使用量は上記一般式（1)で表されるイソキノリン誘導 体に対して 0. 001〜10当量、好ましく ίま 0. 01〜1当量、更に好ましく ίま 0. 1〜0. 5 当量である。
[0065] 上記反応では、溶媒を用いずに反応を行うこともできるが、操作の安全上の観点か ら溶媒を用いることが好ましい。用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えない 限り特に限定されないが、具体的にはへキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の 炭化水素系溶媒；ェチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテ ル、 t ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン 、クロ口ホルム、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢 酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルェチルケトン等のケトン系溶媒；ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド系溶媒;炭酸ジメチル、炭酸ジェチ ル等の炭酸エステル系溶媒；ァセトニトリル等の-トリル系溶媒;メタノール、エタノー ル、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられ、ァミン又はその塩を 溶媒として用いてもょ 、。これら力 選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用 いてもよい。一般に好ましい溶媒としてはエーテル系溶媒、二トリル系溶媒、アルコー ル系溶媒が挙げられ、更に好ましくはテトラヒドロフラン、ァセトニトリル、メタノール、ェ タノールが挙げられる。また、好ましい溶媒は用いるァミン等の条件によって変わり、 特に好ましいァミンであるヒドロキシルァミン塩酸塩又はヒドロキシルァミン硫酸塩を用 いた場合、その塩を溶解するため極性の高いアルコール系溶媒、水、及びそれら溶 媒と任意の溶媒との混合溶媒系であり、更に好ましくは水及び水と任意の溶媒との混 合溶媒系である。また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用いることができ る力 通常は上記一般式（1)で表されるイソキノリン誘導体に対して 0. 5〜50倍体積 量、好ましくは 1〜10倍体積量、更に好ましくは 1〜3倍体積量である。
[0066] 反応温度は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、通常、 20〜120°Cであり、好ましくは 0〜70°C、更に好ましくは 20〜50°Cである。 [0067] 上記反応の反応時間は、反応に悪影響を与えな 、範囲であれば特に限定はな 、
1S 10分〜 24時間の範囲で行うことが製造コストを抑える観点からも好ましぐ更に 好ましくは 1〜 10時間である。
[0068] 上記反応で得られる上記一般式（3)で表される 2—ィミノカルボン酸誘導体は、精 製することなく次工程に使用することもできるが、抽出及び Z又は晶析等の方法で精 製することが好ましい。
[0069] 抽出及び Z又は晶析に用いる溶媒は特に限定されないが、へキサン、ヘプタン、 ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；ェチルエーテル、プロピルエーテル、シク 口ペンチルメチルエーテル、 t ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ ル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン等のハロゲン 系溶媒；酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルェチルケトン 等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジェチル等の炭酸エステル系溶媒；ァセトニト リル等の-トリル系溶媒;メタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系 溶媒;水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して 用いてもよい。反応溶媒をそのまま、又は別の溶媒を追加して晶析を行うことが、操 作短縮と溶媒使用量削減の観点力も好ましい。更に好ましい晶析溶媒としては、へ キサン、ヘプタン、トルエン、酢酸ェチル、アセトン、ァセトニトリル、メタノール、ェタノ ール、水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、特に好ましくは不純物の有機物を溶解 する有機溶媒と、塩を溶解する水の混合溶媒が挙げられる。
[0070] また、晶析の際に酸または塩基を添加して、一般式（3)で表される 2—ィミノカルボ ン酸誘導体の溶解度を低くすることも好まし 、。特に好まし 、ァミン又はその塩である ヒドロキシルァミン塩酸塩又はヒドロキシルァミン硫酸塩を用いた場合、反応系内は酸 性となるので、塩基を入れてアミンを中和することが、溶解度を下げて晶析を効率ィ匕 するため、更に好ましい。
[0071] ここで晶析とは、溶液中に貧溶媒、酸、塩基等を加えて溶解度を下げることで目的 物を結晶として取り出す通常の晶析に加え、ー且得られた粗結晶等を適当な溶媒に 溶解させた後再度結晶化させる再結晶も含む。
[0072] 上記一般式（3)で表される 2—ィミノカルボン酸誘導体は、本発明の方法によりラタ タム化することで、上記一般式（2)で表されるベンゾァゼピノン類へと変換できる。
[0073] 上記反応において、添加剤を加えなくても反応は進行するが、反応を加速する添 加剤をカ卩えることが好ましい。添加剤としては特に限定はないが、具体的には水酸化 ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウ ムェトキシド、カリウムエトキシド等の金属アルコキシド；ピリジン、トリェチルァミン、 1,
8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデクー 7 ェン等の有機塩基等が挙げられ、これら 力も選ばれる複数の添加剤を任意の割合に混合して用いてもよい。これらの中で好 ましくは、上記一般式（3)で表される 2—ィミノカルボン酸誘導体の加水分解を引き起 こす水を副生しない金属アルコキシド又は有機塩基であり、更に好ましくは精製時に 除去容易なアルコールを副生し、かつ安価な金属アルコキシドである。また、添加剤 の使用量は上記一般式（3)で表される 2—ィミノカルボン酸誘導体に対して 0. 1〜1 0当量、好ましくは 0. 1〜2当量、更に好ましくは 0. 5〜1当量である。
[0074] 上記反応では、溶媒を用いることが好ましい。用いられる溶媒としては、反応に悪影 響を与えない限り特に限定されないが、具体的にはへキサン、ヘプタン、ベンゼン、ト ルェン等の炭化水素系溶媒；ェチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメ チルエーテル、 t ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジ クロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン等のハロゲン系溶媒；ァセト ン、メチルェチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドン 等のアミド系溶媒;ァセトニトリル等の-トリル系溶媒;メタノール、エタノール、 2—プロ ノ V—ル等のアルコール系溶媒;水等が挙げられ、添加剤を溶媒として用いてもよい 。これら力 選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましい溶 媒は極性の高 、アルコール系溶媒、及びそれら溶媒と任意の溶媒との混合溶媒系 であり、更に好ましくはアルコール系溶媒の単独使用であり、特に好ましくは安価なメ タノール及びエタノールである。また、溶媒の使用量としては、任意の量の溶媒を用 いることができる力 通常は上記一般式（3)で表される 2—ィミノカルボン酸誘導体に 対して 1〜50倍体積量、好ましくは 2〜10倍体積量である。
[0075] 反応温度は、反応に悪影響を与えない範囲であれば特に限定はないが、通常、 20〜120°Cであり、好ましくは 20〜100°C、更に好ましくは 40〜70°Cである。 [0076] 上記反応の反応時間は、反応に悪影響を与えな 、範囲であれば特に限定はな 、 1S 10分〜 24時間の範囲で行うことが製造コストを抑える観点からも好ましぐ更に 好ましくは 1〜 10時間である。
[0077] 上記反応で得られる上記一般式（2)で表されるベンゾァゼピノン類は、抽出及び Z 又は晶析等の方法で精製することもできるが、精製することなく次工程に使用するこ とが操作の単純ィ匕のため好ましい。精製することなく次工程に使用する場合、濃縮し て溶媒を置換することもできるが、操作の単純ィ匕及び安全上の観点から、濃縮せず に同一溶媒又は溶媒を追添加して反応を行うことが好ましい。
[0078] <光学活性ァミノべンゾァゼピノン類の製造方法 >
本発明によって製造される上記一般式（2)で表されるベンゾァゼピノン類は、種々 の医薬品や農薬の中間体として有用である。特に、下記一般式 (5)
[化 15]
Figure imgf000026_0001
(式中、 R2〜R5、 R7及び Xは前述と同義。）で表される光学活性アミノベンゾァゼピノ ン類は、アルツハイマー病治療薬 (例えば、国際公開第 2002Z47671号)の中間 体として工業的に有用である。この上記一般式で表される光学活性アミノベンゾァゼ ピノン類への変換は、上記一般式（2)で表されるベンゾァゼピノン類を還元すること により、下記一般式 (4)
[化 16]
Figure imgf000026_0002
(式中、 R2〜R5、 R7及び Xは前述と同義。）で表されるァミノべンゾァゼピノン類とした 後、分割等の手法を用いることにより達成できる。
[0079] 上記一般式（5)で表されるァミノべンゾァゼピノン類の具体例としては、 Xがェチレ ン基、又はエテュレン基を示す場合については、（S)— 1—アミノー 3—メチル 1, 3 , 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、（R)— 1—ァミノ一 3—メチノレ一 1 , 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、（S)— 1—ァミノ一 7 フルォロ —3—メチノレ一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、（R)— 1—アミ ノ一 7 フノレオ口一 3—メチノレ一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—ォ ン、（S)— 1—ァミノ一 3 ェチル 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2— オン、（R)— 1—アミノー 3 ェチノレ一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2 —オン、（S)— 1—ァミノ一 3 フエ二ノレ一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン —2—オン、（R)— 1—ァミノ一 3 フエ-ノレ一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼ ピン一 2—オン、（S)— 1—ァミノ一 3 ベンジル一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d] ァゼピン一 2—オン、（R)— 1—アミノー 3 ベンジノレ一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロベン ゾ [d]ァゼピン一 2—オン、（S) 1 アミノー 3—メチノレー 1, 3 ジヒドロべンゾ [d]ァ ゼピン一 2—オン、（R)— 1—アミノー 3—メチノレ一 1, 3 ジヒドロべンゾ [d]ァゼピン —2—オン、（S) 1 アミノー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン 、（1¾ 1ーァミノー1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピンー2 オンが挙げら れ、 Xがァリーレン基を示す場合については、（S)— 7—アミノー 5—メチルー 5, 7— ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン一 6—オン、（R)— 7—ァミノ一 5—メチル 5, 7—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピンー6—オン、（S)— 7—アミノー 5, 7—ジヒドロジベンゾ[ b, d]ァゼピンー6—オン、（R)— 7—アミノー 5, 7—ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン —6—オン、（S)— 7—アミノー 5—シクロプロピルメチル 5, 7—ジヒドロジべンゾ [b , d]ァゼピン一 6—オン、（R)— 7—ァミノ一 5—シクロプロピルメチル 5, 7—ジヒド ロジベンゾ [b, d]ァゼピン一 6—オン、（S) 7 アミノー 5—（2, 2, 2 トリフノレオ口 ェチル）一5, 7—ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン一 6—オン、（R)— 7—アミノー 5— (2, 2, 2 トリフノレオロェチノレ） 5, 7 ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン一 6—オン が挙げられる。
[0080] 上記一般式 (4)で表されるァミノべンゾァゼピノン類の具体例としては、 Xがェチレ ン基、又はエテュレン基を示す場合については、 1 アミノー 3—メチルー 1, 3, 4, 5 -テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2 オン、 1 アミノー 7 フルォロ 3 メチル 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、 1—ァミノ一 3 ェチノレ一 1,
3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、 1—アミノー 3 フエ-ノレ一 1, 3 , 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、 1—ァミノ一 3 ベンジノレ一 1, 3,
4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン、 1—ァミノ一 3—メチル 1, 3 ジヒ ドロべンゾ [d]ァゼピンー2 オン、 1 アミノー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァ ゼピン一 2 オンが挙げられ、 Xがァリーレン基を示す場合については、 7 アミノー 5—メチノレー 5, 7—ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン一 6—オン、 7—アミノー 5, 7—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン一 6—オン、 7—アミノー 5—シクロプロピルメチル 5,
7 ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン一 6—オン、 7 アミノー 5— (2, 2, 2 トリフノレオ 口ェチル） 5, 7—ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン 6—オンが挙げられる。
[0081] なお、上記一般式（5)及び一般式 (4)で表されるァミノべンゾァゼピノン類は、対応 する塩として存在することができる。
[0082] 上記反応のうち還元反応は、公知の方法で任意に実施することができる。例えば、 ノ ラジウムカーボン、ラネーニッケル等の重金属触媒を用いた水素添加反応;水素 化ホウ素ナトリウム等のヒドリド還元剤を用いた反応;水素化ホウ素ナトリウムと塩ィ匕- ッケル、水素化ホウ素ナトリウムと四塩ィ匕チタン等のヒドリド還元剤と重金属を組み合 わせた還元反応；亜鉛、ナトリウム等の金属単体を用いた還元反応等が挙げられる。
[0083] また、上記反応のうち分割は、公知の方法 (例えば、国際公開第 2002Z40451号 、及び Tetrahedron Asymmetry, 2005, 16, 3814. )に準じて光学活性な酸を 分割剤として用いる等の方法で実施できる。ここで分割とは、ラセミ体を R体と S体に 分割する通常の光学分割の他、反応系中でラセミ化を起こしながら一方の異性体の みを選択的に得る動的速度論的分割、及び複数の不斉点を持つ化合物でのジァス テレオマー分割も含む。また、光学活性カルボン酸を用いた光学活性塩による分割 の他、不斉ァシル化反応等の微生物の菌体及び Z又は該菌体処理物を作用させる 方法でもよい。
実施例 [0084] 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定 されるものではない。
[0085] [参考例 A1]
N—（2—フエ-ルェチル）ォキサミド酸ェチルの製造
フラスコにシユウ酸ジェチル 181g(l. 24mol)とトルエン 500mlを仕込み、 2 フエ ネチルァミン 100g (825mmol)を室温で 45分かけて滴下した。反応液を 60°Cに加 熱し 2時間、更に 75°Cで 2時間反応させた後、室温にてトルエン残量が 50ml程度に なるまで濃縮した。生じた沈殿をろ別、トルエン約 50mlで沈殿を洗浄した。ろ液に 50 °Cでへキサン 400mlを加え結晶を析出させ、更に 5°Cに冷却、 30分撹拌後、結晶を ろ過した。結晶をへキサンで洗浄後乾燥し、白色結晶として N— (2—フエ-ルェチル )ォキサミド酸ェチル 158g ( 71 Ommol、収率 86 % )を得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 37(3Η, t, J = 7. 2Hz), 2. 88 (2Η, t, J = 7
3
. 1Hz), 3. 61 (2H, q, J = 7. 0Hz) , 4. 33 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 7. 12(1H, brs ), 7. 17-7. 28 (3H, m), 7. 30— 7. 35 (2H, m) .
[0086] [参考例 A2]
3, 4 ジヒドロイソキノリン一 1 カルボン酸ェチルの製造
フラスコに参考例 A1の方法で得た N—（2 フエ-ルェチル）ォキサミド酸ェチル 5 0g(226mmol)、才キシ塩ィ匕リン 31. 5ml(339mmol)、塩ィ匕亜 U5.4g (113mm ol)を仕込み 90°Cに加熱した。 2時間反応後、 60°Cでトルエン 50mlを添カ卩し、更に 室温に冷却後、エタノール 25mlを添加した。更に水 100mlと 25%水酸ィ匕ナトリウム 水溶液 200ml、酢酸ェチル 100mlをカ卩え、混合液をセライトでろ過、酢酸ェチル 15 0mlで洗浄した。有機層を分離後、水層を酢酸ェチル 200mlで再抽出し、有機層を 合わせて硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、粗 3, 4 ジヒドロイソキノリン 1 カル ボン酸ェチル 44gを得、精製することなく次工程に使用した。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ 1.43 (3Η, t, J = 7. 2Hz), 2. 74— 2. 81 (2H
3
, m), 3. 87-3. 93 (2H, m), 4.44 (2H, q, J = 7. 2Hz), 7. 19— 7. 23(1H, m), 7. 29-7. 35(1H, m), 7. 38— 7.43(1H, m), 7. 67— 7. 72(1H, m) .
[0087] [参考例 A3] ヨウィ匕 1—エトキシカルボ-ル 2 メチル 3, 4 ジヒドロイソキノリュウムの製造 フラスコに参考例 A2の方法で得た粗 3, 4 ジヒドロイソキノリン 1一力ルボン酸ェ チル 1. 89gとテトラヒドロフラン 9. 5mlを仕込み、ヨウ化メチル 1. 2ml(19mmol)を 室温で 30分かけて滴下した。 3日間反応させた後ろ過、結晶をテトラヒドロフランで洗 浄した。乾燥後、黄色結晶としてヨウ化 1—エトキシカルボ-ル— 3, 4 ジヒドロ 2 —メチルイソキノリ-ゥム 2. 25g(6. 52mmol、収率 70%)を得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 52(3Η, t, J = 7. 2Hz), 3. 61 (2Η, t, J = 8
3
. 1Hz), 4. 13 (3H, s), 4. 70 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 70 (2H, t, J = 8. 1Hz) , 7. 44— 7. 55 (3H, m), 7. 77— 7. 85(1H, m) .
[0088] [実施例 Al]
ヒドロキシイミノー [2—（2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチルの製造
フラスコに参考例 A3の方法で得たョゥ化 1 エトキシカルボ-ル—3, 4 ジヒドロ —2—メチルイソキノリュウム 1. 00g(2. 90mmol)、ヒドロキシルァミン塩酸塩 211m g(3. 04mmol)、エタノール 2ml、水 0. 2mlを仕込み、室温でー晚反応させた。ヒド ロキシルァミン塩酸塩 30mg(0.43mmol)を追添カ卩し 8時間反応させた後、 25%水 酸ィ匕ナトリウム水溶液約 lgと水 6mlをカ卩ぇ pHを 9〜10に調整して沈殿を析出させろ 過した。沈殿を水で洗浄後乾燥し、白色結晶としてヒドロキシィミノ一 [2— (2—メチル アミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチル 0. 51g(2. 04mmol、収率 70%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ 1. 29 (3Η, t, J = 7. 2Hz), 2.44 (3H, s), 2.
3
76-2. 83 (2H, m), 2. 86— 2. 92 (2H, m), 4. 29 (2H, q, J=7. 1Hz), 7. 08 -7. 12(1H, m), 7. 24-7. 31 (2H, m), 7. 32— 7. 37(1H, m) .
[0089] [参考例 A4]
モノメチル硫酸 1 エトキシカルボ-ル 2 メチル 3, 4 ジヒドロイソキノリュウム の製造
フラスコに参考例 A2の方法で得た粗 3, 4 ジヒドロイソキノリン 1一力ルボン酸ェ チル 60gとエタノール 60mlを仕込み、硫酸ジメチル 27. 8ml(293mmol)を室温で 3 0分かけて滴下した。反応液をー晚放置し、モノメチル硫酸 1 エトキシカルボ-ルー 3, 4 ジヒドロ一 2—メチルイソキノリュウムの溶液を得、このまま次工程に使用した。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 52(3H, t, J = 7. 1Hz), 3. 51 (2H, t, J = 7
3
. 8Hz), 3. 71 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4. 53 (2H, t, J = 7. 9Hz), 4.68 (2H, q, J = 7. 1Hz), 7.45-7. 53 (3H, m) , 7. 75— 7.83(1H, m) .
[0090] [実施例 A2]
ヒドロキシイミノー [2—（2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチルの製造
フラスコに参考例 A4で得たモノメチル硫酸 1 エトキシカルボ-ルー 3, 4 ジヒドロ —2—メチルイソキノリニゥム溶液に水 60ml、ヒドロキシルァミン塩酸塩 22.4g(322 mmol)を加え、室温で 6時間撹拌した。反応液に 120mlの酢酸ェチルを加えた後、 25%水酸ィ匕ナトリウム水溶液約 103gで pHを 9〜10に調整して沈殿を析出させ、溶 液を 5°Cで 30分撹拌した後、沈殿をろ過した。沈殿を酢酸ェチルで洗浄後乾燥し、 白色結晶としてヒドロキシイミノー [2—（2—メチルアミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチル 42. 2g(169mmol、収率 55%、 3工程）を得た。
[0091] [実施例 A3]
1— (ヒドロキシィミノ）一 3—メチル 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2 オンの製造
フラスコに実施例 A2の方法で得られたヒドロキシイミノー [2—（2—メチルアミノエチ ル）フエ-ル]酢酸ェチル 3. llg(12. 5mmol)、ナトリウムエトキシド 20%エタノール 溶液 4. 25g(12. 5mmol)、エタノール 9. 3mlをカ卩え、 50°Cで 7時間反応させた。室 温に冷却後、酢酸 0. 72mlを加え濃縮し、生じた固体に酢酸ェチル、水を加えて撹 拌した。沈殿をろ過、洗浄し、淡褐色固体として 1— (ヒドロキシィミノ）—3—メチル— 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン 1.87g(9. 2mmol、収率 72 %)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) S3.08 (3H, s), 3. 10— 3. 16 (2H, m), 3. 70
3
-3. 76 (2H, m), 7. 20— 7. 29 (2H, m), 7. 30— 7. 35(1H, m), 7. 74— 7. 78 (1H, m), 8. 78 (1H, brs) .
[0092] [実施例 A4]
1—アミノー 3—メチル 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オンの製 造 フラスコに実施例 A2の方法で得られたヒドロキシイミノー [2—（2—メチルアミノエチ ル）フエ-ル]酢酸ェチル 42.0g(168mmol)、ナトリウムエトキシド 20%エタノール 溶液 57g(168mmol)、エタノール 126mlを加え、 50°Cで 5時間反応させ、 1— (ヒド 口キシィミノ）一 3—メチル 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オンの 溶液を得た。この反応液を濃縮後、 1N塩酸 420ml、 5%パラジウム炭素 8.9gを加え 、室温、水素雰囲気下で 8.5時間処理した。反応液をセライトろ過後、ろ液をアル力 リ性にてジクロロメタンで抽出した。抽出液を濃縮し、白色固体として 1—ァミノ一 3— メチル 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン 27.6g(145mmol、 収率 86%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) S3.02 (3H, s), 3. 15 (1H, ddd, J=16.8, 10
3
.3, 5.8Hz), 3.25 (1H, dt, J=16.8, 5.1Hz), 3.36 (1H, dt, J=14.6, 5. 8Hz), 4.14(1H, ddd, J=14.6, 10.1, 4.6Hz), 5.25(1H, s), 7.09— 7. 13(1H, m), 7.17-7.22(1H, m), 7.23— 7.28 (1H, m), 7.68— 7.72(1
H, m).
[実施例 A5]
(S) 1 アミノー 3—メチノレー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン 塩酸塩の製造
フラスコに D マンデル酸 36.8g(242mmol)、 2 プロパノール 254mlをカロえ、 4 5°Cで溶解させた。この溶液に実施例 A4の方法で得られた 1—アミノー 3—メチルー
I, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン 47.0g(247mmol)の酢酸ィ ソプロピル（169ml)溶液を 45°Cで滴下し、 3時間攪拌した。反応液に 5 二トロサリ チルアルデヒド 2.06g(12.4mmol)をカ卩え、更に 13時間攪拌した。室温に冷却後 、結晶をろ取した。結晶を酢酸ェチル 423mlに懸濁させ、 50°Cで濃塩酸 34.3mlを 加え、 3時間攪拌した。室温に冷却後、結晶をろ取、洗浄、乾燥し、白色結晶として（ S) 1 アミノー 3—メチノレー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン 塩酸塩 43.6g(192mmol、収率 78%、 99%ee)を得た。
iH—NMR (400MHz, DMSO d) δ 2.96 (3H, s), 3.24— 3.34(1H, m), 3
6
.42-3.55 (2H, m), 4.30—4.39(1H, m), 5.98(1H, s), 7.39— 7.50(4 H, m), 9.01 (3H, s) .
[0094] [実施例 A6]
ヒドロキシイミノー [2—（2—アミノエチル）フエ-ル]酢酸ェチルの製造
フラスコに参考例 A2の方法で得た 3, 4 ジヒドロイソキノリン 1一力ルボン酸ェチ ノレ 10.4g(51. 2mmol)、ヒドロキシノレアミン塩酸塩 3. 92g(56.4mmol)、エタノー ル 10ml、水 10mlを仕込み、室温で 7時間反応させた。反応液に 25%水酸化ナトリ ゥム水溶液 9. Ogと食塩 2. 5gを加えた後、酢酸ェチルで繰り返し抽出した。有機層 を乾燥後濃縮し、高粘性油状物質としてヒドロキシイミノー [2—（2—アミノエチル)フ ェ -ル]酢酸ェチル 9. 15gを得、このまま次工程に使用した。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ 1. 27 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 2. 74 (2H, t, J = 6
3
. 8Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.8Hz), 4. 28 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7.06— 7. 11( 1H, m), 7. 16-7.40(3H, m) .
[0095] [実施例 A7]
1— (ヒドロキシィミノ）一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オンの製造 フラスコに実施例 A6の方法で得られたヒドロキシィミノ一 [2— (2 アミノエチル)フ ェ -ル]酢酸ェチル 9. 15g、ナトリウムエトキシド 20%エタノール溶液 13. 2g(38. 7 mmol)、エタノール 27mlを加え、 50°Cで 3時間反応させた。室温に冷却後、 1N塩 酸 33mlをカ卩え、氷冷下生じた沈殿をろ過、洗浄し、白色固体として 1— (ヒドロキシィ ミノ） 1, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [d]ァゼピン一 2—オン 3. 30g(17.4mmol、 収率 34%、 2工程)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) S3. 24 (2H, t, J = 5. 5Hz), 3. 59— 3.65 (2H
3
, m), 7.46-7. 53 (2H, m), 7. 55— 7.60(1H, m), 7. 74— 7. 78 (1H, m), 8. 36(1H, t, J = 5. 6Hz), 11.84(1H, s) .
[0096] [参考例 Bl]
N ビフエ-ル 2—ィルォキサミド酸ェチルの製造
フラスコに 2 アミノビフエ-ル 5.08g(30mmol)と酢酸ェチル 50ml、トリェチルァ ミン 3. lg(30mmol)を仕込み、氷冷下クロログリオキシル酸ェチル 4. lg(30mmol )を滴下した。反応液を室温で 3時間攪拌させた後、酢酸ェチル 50mlを加え、有機 層を IN塩酸 30ml、飽和食塩水 30mlで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を留去し、無色結晶として N—ビフエ-ルー 2—ィルォキサミド酸ェチル 6. 8g ( 24mmol、収率 85%)を得た。
iH— NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 35 (3Η, t, J = 8. OHz) , 4. 31 (2H, q, J = 8
3
. OHz) , 7. 23- 7. 55 (8H, m) , 8. 48 (1H, d, J = 8. OHz) , 9. 10 (1H, s) .
[0097] [参考例 B2]
フエナンスリジン 6—力ルボン酸ェチルの製造
フラスコに参考例 B1の方法で得られた N ビフエ-ルー 2—ィルォキサミド酸ェチ ノレ 8. 00g (29. 7mmol)、才キシ塩ィ匕リン 13. 7g (89mmol)、塩ィ匕亜 102. 03g (14 . 9mmol)を仕込み 120°Cに加熱した。 7時間反応後、室温で酢酸ェチル 150mlを 加え、氷水 100mlに注いだ。 25%水酸ィ匕ナトリウム 50mlを添加、攪拌し、混合液を セライトでろ過、酢酸ェチル 50mlで洗浄した。有機層を分離、水層を酢酸ェチル 10 0mlで再抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、粗フエナン スリジン— 6—カルボン酸ェチル 4. 9g (19. 5mmol,収率 65%)を得た。
iH— NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 54 (3Η, t, J = 8. OHz) , 4. 64 (2H, q, J = 8
3
. 0Hz) , 7. 72- 7. 92 (4H, m) , 8. 30— 8. 80 (4H, m) .
[0098] [参考例 B3]
モノメチル硫酸 6—エトキシカルボ-ルー 5—メチルフエナンスリジ -ゥムの製造 フラスコに参考例 B2の方法で得られた粗フエナンスリジン 6—力ルボン酸ェチル 5. 0g (20mmol)、硫酸ジメチル 2. 5g (20mmol)、ニトロメタン 30mlを仕込み、カロ 熱還流下 2時間反応させた後、冷却した。溶媒を減圧濃縮し、粗モノメチル硫酸 6— エトキシカルボ-ルー 5—メチルフエナンスリジ -ゥムを得、このまま次工程に使用し た。
[0099] [実施例 B1]
ヒドロキシイミノー（2，一メチルアミノビフエ-ルー 2—ィル）酢酸ェチルの製造
フラスコに参考例 B3で得た粗モノメチル硫酸 6—エトキシカルボ-ルー 5—メチル フエナンスリジ二ゥム、ヒドロキシルァミン塩酸塩 1. 54g (22mmol)、酢酸ナトリウム 1 . 8g (22mmol)、水 6ml、エタノール 6mlをカ卩え、反応液を室温でー晚放置した。反 応液に酢酸ェチル 15ml、水 15mlをカ卩えた後、飽和重曹水で pH8〜9に調整して有 機層を分離し、水層を酢酸ェチル 30mlで 2度再抽出した。有機層を合わせて、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後 溶媒を留去し、黄色油状物として粗ヒドロキシイミノー（2 ，一メチルアミノビフエ-ル一 2—ィル)酢酸ェチル約 5gを得、精製することなく次工程 に使用した。
[0100] [実施例 B2]
7— (ヒドロキシィミノ）一 5—メチル 5, 7—ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン一 6—ォ ンの製造
フラスコに実施例 B1で得た粗ヒドロキシィミノ一（2，一メチルアミノビフエ-ル一 2— ィル）酢酸ェチル約 5g、ナトリウムエトキシド 20%エタノール溶液 6. 8g (20mmol)、 エタノール 15mlを加え、加熱還流下 2時間反応させた。室温に冷却後、酢酸 1. lml をカロえ濃縮し酢酸ェチル 50mlに溶かし食塩水 1 Omlで洗浄後、無水硫酸ナトリゥム で乾燥し、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物質とし て 7— (ヒドロキシィミノ）一 5—メチル 5, 7—ジヒドロジべンゾ [b, d]ァゼピン一 6— オン 1. lg (異性体混合物、約 85 : 15、 4. 4mmol、収率 21%、 3工程)を得た。
major isomer： ¾ - NMR (400MHz, CDC1 ) S 3. 45 (3H, s) , 7. 26— 7. 65 (
3
8H, m) , 8. 25 (1H, brs) .
産業上の利用可能性
[0101] 本発明は、ベンゼン環に 6員環の縮環した合成の容易なイソキノリン誘導体から、 開環反応と閉環反応を組み合わせることで、ベンゼン環に 7員環の縮環した化合物 である通常合成の困難なベンゾァゼピノン類へと変換する画期的製造方法であり、こ れまで安価かつ実用的な合成法のな力つたベンゾァゼピノン類を製造する汎用的な 手法である。また、本発明により、新規な 2—ィミノカルボン酸誘導体とその工業的に 好ましい効率的製造法を見出し、更にべンゾァゼピノン類への変換法を確立した。こ れにより、医農薬中間体として有用な化合物であるべンゾァゼピノン類並びに光学活 性ァミノベンゾァゼピノン類を安価かつ実用的な条件で製造することが可能となった 。本発明の手法によって製造されるべンゾァゼピノン類は、光学活性 1ーァミノべンゾ [d]ァゼピン 2—オン類等を経由して、アルツハイマー病治療薬として有用なことが 知られている薬剤等に誘導可能であることから、医農薬中間体として有用な化合物 であり、実用上適した工業的製造方法を提供する本発明は、産業上高い利用価値を 有する。

Claims

Figure imgf000037_0001
(式中、 R1はアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、又 はァミノ基、 R2〜R5はそれぞれ独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲ ン原子、シァノ基、ニトロ基、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示し、 Xはエチレン基、エテュレン基又はァリーレン基を示す。また、 Qは 3級又は 4級の窒 素原子であり、 4級の場合、炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基のいずれか で置換され、対イオン Y—を持つ。ここで、 ΥΊまハロゲンィ匕物イオン、鉱酸イオンアルキ ル硫酸イオン、メシル酸イオン、トシル酸イオン、アルキルスルホン酸イオン、有機酸 イオン、水酸ィ匕物イオンであり、複数の対イオンを混合して有していてもよい。）で表さ れるイソキノリン誘導体を開環させた後、生じたァミンによるラタタム化反応によりベン ゾァゼピノン類へと変換することを特徴とする、下記一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000037_0002
(式中、 R2〜R5及び Xは前述と同義であり、 R6は水素原子、水酸基、アルコキシ基、 ァリールォキシ基、アミノ基又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基、 R7は水 素原子、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す。）で表されるベンゾ ァゼピノン類及びその塩の製造方法。
請求項 1に記載の方法により下記一般式 (2) [化 3]
Figure imgf000038_0001
(式中、 R2〜R5はそれぞれ独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原 子、シァノ基、ニトロ基、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示し、 R6 は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アミノ基又は炭素数 1〜： LO のアルキル基又はァリール基、 R7は水素原子、又は炭素数 1〜10のアルキル基又は ァリール基を示す。 Xはエチレン基、エテュレン基又はァリーレン基を示す。）で表さ れるべンゾァゼピノン類又はその塩を製造する工程;及び上記で製造された一般式（ 2)で表されるベンゾァゼピノン類又はその塩を還元することにより、下記一般式 (4) [化 4]
Figure imgf000038_0002
(式中、 R2〜R5、 R7、及び Xは前述と同義である）で表されるァミノべンゾァゼピノン類 へと変換する工程を含む、ァミノべンゾァゼピノン類およびその塩の製造方法。
[3] ァミノベンゾァゼピノン類を光学活性なァミノべンゾァゼピノン類に分割することをさら に含む、請求項 2に記載の方法。
[4] 下記一般式（1)
[化 5]
Figure imgf000038_0003
(式中、 R1はアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、又 はァミノ基、 R2〜R5はそれぞれ独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲ ン原子、シァノ基、ニトロ基、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示し、 Xはエチレン基、エテュレン基又はァリーレン基を示す。また、 Qは 3級又は 4級の窒 素原子であり、 4級の場合、炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基のいずれか で置換され、対イオン Y—を持つ。ここで、 ΥΊまハロゲンィ匕物イオン、鉱酸イオンアルキ ル硫酸イオン、メシル酸イオン、トシル酸イオン、アルキルスルホン酸イオン、有機酸 イオン、水酸ィ匕物イオンであり、複数の対イオンを混合して有していてもよい。）で表さ れるイソキノリン誘導体をァミン又はその塩と反応させることを特徴とする、下記一般 式 (3)
[化 6]
Figure imgf000039_0001
(式中、 〜 及び Xは前述と同義であり、 R6は水素原子、水酸基、アルコキシ基、 ァリールォキシ基、アミノ基又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基、 R7は水 素原子、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す。）で表される 2—ィ ミノカルボン酸誘導体及びその塩の製造方法。
下記一般式 (3)
[化 7]
Figure imgf000039_0002
(式中、 R1はアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、又 はァミノ基、 R2〜R5はそれぞれ独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲ ン原子、シァノ基、ニトロ基、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す 。 R6は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アミノ基又は炭素数 1〜 10のアルキル基又はァリール基、 R7は水素原子、又は炭素数 1〜10のアルキル基 又はァリール基を示す。 Xはエチレン基、エテュレン基又はァリーレン基を示す。）で 表される 2—ィミノカルボン酸誘導体又はその塩をラタタム化することを特徴とする、 下記一般式 (2)
[化 8]
Figure imgf000040_0001
(式中、 R2〜R7及び Xは前述と同義。）で表されるベンゾァゼピノン類及びその塩の 製造方法。
下記一般式 (3)
[化 9]
Figure imgf000040_0002
(式中、 R1はアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、又 はァミノ基、 R2〜R5はそれぞれ独立して、水素原子、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲ ン原子、シァノ基、ニトロ基、又は炭素数 1〜10のアルキル基又はァリール基を示す 。 R6は水素原子、水酸基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アミノ基又は炭素数 1〜 10のアルキル基又はァリール基、 R7は水素原子、又は炭素数 1〜10のアルキル基 又はァリール基を示す。 Xはエチレン基、エテュレン基又はァリーレン基を示す。）で 表される 2—ィミノカルボン酸誘導体及びその塩。
下記一般式 (la) [化 10]
Figure imgf000041_0001
(式中、 R1はアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、又 はアミノ基を示し、 R7は水素原子、又は炭素数 1〜 10のアルキル基又はァリール基を 示す。 Y—はハロゲン化物イオン、鉱酸イオンアルキル硫酸イオン、メシル酸イオン、ト シル酸イオン、アルキルスルホン酸イオン、有機酸イオン、水酸化物イオンであり、複 数の対イオンを混合して有していてもよい。）で表される 3, 4—ジヒドロイソキノリュウ ム塩類。
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