DE60319269T2 - Pharmazeutische verwendungen von 2-substituierten 4-heteroarylpyrimidinen - Google Patents

Pharmazeutische verwendungen von 2-substituierten 4-heteroarylpyrimidinen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue therapeutische Anwendungen von 2-substituierten 4-Heteroarylpyrimidinen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Bestimmte 4,5,6-substituierte-N-(substituierte-Phenyl)-2-pyrimidinamine mit antiasthmatischen Eigenschaften werden in der EP-A-233 461 offenbart. Bestimmte 4-Heteroaryl-N-(3-substituierte-phenyl)-2-pyrimidinamine, die antiproliferative Eigenschaften besitzen und Proteinkinasen C, mit dem Rezeptor für epidermalen Wachstumsfaktor assoziierte Tyrosinproteinkinase (EGF-R-TPK) sowie CDK1/Cyclin B hemmen, wurden in der WO 95/09847 offenbart, wobei die beispielhaft angegebenen Heteroarylgruppen Pyridyl und Indolyl sind.
  • In J. Med. Chem. (1993) Band 36, Seiten 2716–2725, offenbaren Paul, R. et al. eine weitere Klasse von Phenylaminpyrimidinen mit antiinflammatorischer Aktivität. Diese Verbindungen umfassen mono-substituierte 2-Thienylgruppen an der 4-Position des Pyrimidinrings und Dimethyl-3-furylgruppen an dieser Position.
  • Wir haben zuvor bestimmte antiproliferative Thiazol- und Pyrrolanilinpyrimidine offenbart ( WO 01/072745 , Cyclacel Limited; WO 02/079193 , Cyclacel Limited). Es wurde überraschend herausgefunden, daß die hier offenbarten Verbindungen Proteinkinase C nicht hemmen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft zuvor nicht offenbarte therapeutische Anwendungen von 2-substituierten 4-Heteroarylpyrimidinen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon
    Figure 00010001
    wobei
    • (A) eines unter X und Y S ist und das andere N ist, oder eines unter X und Y NH oder N-R5 ist und das andere C-R6 ist, "a" eine Einzelbindung ist, "b", "c", "d", "e" und "f" Einzel- oder Doppelbindungen sind, um einen Heteroarylring auszubilden, R1 R7 ist, mit der Maßgabe, daß R1 etwas anderes als H oder Me ist, oder
    • (B) eines unter X und Y S ist, und das andere NH oder N-R5 ist, "a" und "d" jeweils Doppelbindungen sind, "b", "c", "e" und "f" jeweils Einzelbindungen sind, R1 eine Oxo-Gruppe ist und
    R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H oder R7 sind,
    R7 eine Gruppe (CH2)n-R6 ist, wobei n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, und wobei R8 ausgewählt ist unter Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Heterocycloalkyl, CO-Alkyl, CO-Aryl, CO-Heteroaryl, CO-Heterocycloalkyl, COO-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, N(Alkyl)2, NH-Heteroaryl, NH-Heterocycloalkyl, COOH, CONH2, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)2, CONH-Aryl, CONH-Heteroaryl, CONH-Heterocycloalkyl, SO3H, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Heteroaryl, SO2-Heterocycloalkyl, SO2NH2, SO2NH-Alkyl, SO2N(Alkyl)2, SO2NH-Aryl, SO2NH-Heteroaryl oder SO2NH-Heterocycloalkyl, wobei die Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocycloalkylgruppen wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die ausgewählt ist unter Halogen, NO2, OH, O-Methyl, NH2, COOH, CONH2 und CF3, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Wie er hier verwendet wird, umfaßt der Begriff "Alkyl" sowohl gesättigte geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen, die (mono- oder poly-)substituiert oder unsubstituiert sein können. Bevorzugt ist die Alkylgruppe eine C1-20-Alkylgruppe, bevorzugter eine C1-15-, noch bevorzugter eine C1-12-Alkylgruppe, noch bevorzugter eine C1-6-Alkylgruppe, noch bevorzugter eine C1-3-Alkylgruppe. Besonders bevorzugte Alkylgruppen umfassen beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Aryl" auf ein (mono- oder poly-)substituiertes oder unsubstituiertes monoaromatisches oder polyaromatisches System, wobei das polyaro matische System fusioniert oder nicht-fusioniert sein kann. Bevorzugt umfaßt der Begriff "Aryl" Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Phenyl, Naphthyl usw. Bevorzugter enthält die Arylgruppe 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise eine Phenylgruppe. Der Begriff "Aryl" ist synonym zu dem Begriff "aromatisch".
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Heteroaryl" auf fünf- und sechsgliedrige aromatische Ringe, die bis zu 4 Heteroatome enthalten, die jeweils unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählt sind. Bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen Pyrrol, Pyrazol, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridin, Chinolin, Thiazol, Thiophen und Furan.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Heterocycloalkyl" auf gesättigte oder ungesättigte fünf- und sechsgliedrige zyklische Systeme, die bis zu 4 Heteroatome enthalten, die jeweils unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählt sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel Ia oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon
    Figure 00030001
    wobei
    eines unter X und Y N ist und das andere S ist, oder
    eines unter X und Y NH oder N-R5 ist und das andere C-R6 ist,
    R1 R7 ist, mit der Maßgabe, daß R1 etwas anderes als H oder Me ist.
  • R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander H oder R7.
  • R7 ist eine Gruppe (CH2)n-R6, wobei n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, und wobei R8 ausgewählt ist unter Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O- Heteroaryl, O-Heterocycloalkyl, CO-Alkyl, CO-Aryl, CO-Heteroaryl, CO-Heterocycloalkyl, COO-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, N(Alkyl)2, NH-Heteroaryl, NH-Heterocycloalkyl, COOH, CONH2, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)2, CONH-Aryl, CONH-Heteroaryl, CONH-Heterocycloalkyl, SO3H, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Heteroaryl, SO2-Heterocycloalkyl, SO2NH2, SO2NH-Alkyl, SO2N(Alkyl)2, SO2NH-Aryl, SO2NH-Heteroaryl oder SO2NH-Heterocycloalkyl, wobei die Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocycloalkylgruppen wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die ausgewählt ist unter Halogen, NO2, OH, O-Methyl, NH2, COOH, CONH2 und CF3, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen diejenigen mit der Formel Id, Ie, If, Ig, Ih und Ii, die unten gezeigt sind.
  • Figure 00040001
  • Figure 00050001
  • Für Verbindungen der Formel Ia ist in einer ersten bevorzugten Ausführungsform X N und Y ist S, oder X ist NH oder N-R5 und Y ist C-R6.
  • Für die erste bevorzugte Ausführungsform gilt vorzugsweise folgendes:
    R1 ist ausgewählt unter CN, CONH2, NO2, Halogen, CH2N(Alkyl)2, O-Alkyl, NH2 und NH-Alkyl,
    R2 ist ausgewählt unter NO2, H, OH, Halogen und Alkyl,
    R3 ist ausgewählt unter H, Halogen, OH, CF3, Alkyl, N(Alkyl)2, O-Alkyl, Heterocycloalkyl und COO-Alkyl,
    R4 ist Alkyl,
    R5 ist H oder Alkyl, und
    R6 ist Alkyl.
  • Noch bevorzugter gilt für die erste bevorzugte Ausführungsform:
    R1 ist ausgewählt unter CN, CONH2, NO2, Br, Cl, CH2NMe2, OMe, NH2 und NHMe,
    R2 ist ausgewählt unter NO2, H, OH, I, Me, F und Cl,
    R3 ist ausgewählt unter H, F, OH, CF3, I, Me, Cl, NMe2, OMe, Morpholin und COOEt,
    R4 ist Me,
    R5 ist H oder Me, und
    R6 ist Me.
  • Für Verbindungen der Formel Ia ist in einer zweiten bevorzugten Ausführungsform X NH oder N-R5, und Y ist C-R6.
  • Vorzugsweise gilt in der zweiten bevorzugten Ausführungsform:
    R1 ist ausgewählt unter CN, CONH2, NO2, Halogen und CH2N(Alkyl)2,
    R2 ist ausgewählt unter NO2, H, OH, Halogen und Alkyl,
    R3 ist ausgewählt unter H, Halogen, OH, CF3, Alkyl und N(Alkyl)2,
    R4 ist Alkyl,
    R5 ist H oder Alkyl, und
    R6 ist Alkyl.
  • Noch bevorzugter gilt in der zweiten bevorzugten Ausführungsform:
    R1 ist ausgewählt unter CN, CONH2, NO2, Br, Cl und CH2NMe2,
    R2 ist ausgewählt unter NO2, H, OH, I, Me und F,
    R3 ist ausgewählt unter H, F, OH, CF3, I, Me, Cl und NMe2,
    R4 ist Me,
    R5 ist H oder Me, und
    R6 ist Me.
  • Noch bevorzugter gilt in der zweiten bevorzugten Ausführungsform:
    R1 ist CN oder CONH2,
    R2 ist NO2 oder H, und
    R3 ist F oder Me.
  • In einer dritten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist X N, und Y ist S.
  • Für die dritte bevorzugte Ausführungsform gilt vorzugsweise:
    R1 ist ausgewählt unter Halogen, NH2 und NH-Alkyl,
    R2 ist ausgewählt unter NO2, H, OH, Halogen und Alkyl,
    R3 ist ausgewählt unter H, Halogen, OH, Alkyl, N(Alkyl)2, O-Alkyl, Heterocycloalkyl und COO-Alkyl, und
    R4 ist Alkyl.
  • Noch bevorzugter gilt in der dritten bevorzugten Ausführungsform:
    R1 ist ausgewählt unter Cl, NH2 und NHMe,
    R2 ist ausgewählt unter NO2, H, OH, Me und Cl, und
    R3 ist ausgewählt unter H, F, OH, Me, Cl, NMe2, OMe, Morpholin und COOEt, und
    R4 ist Methyl.
  • Noch bevorzugter gilt in der dritten bevorzugten Ausführungsform:
    R2 ist H oder NO2, und
    R3 ist Cl oder F.
  • Eine weitere alternative bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel Ib oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon
    Figure 00070001
    wobei eines unter X und Y S ist und das andere NH oder N-R5 ist, und
    R2-5 wie oben für Formel I definiert sind,
    bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist Y S, und X ist NH oder NR5.
  • Vorzugsweise gilt für Verbindungen der Formel Ib:
    R2 ist ausgewählt unter H, OH, NO2 und Alkyl,
    R3 ist ausgewählt unter H, Halogen, Alkoxy, Alkyl, N-(Alkyl)2 und OH, und
    R4 und R5 sind jeweils unabhängig voneinander Alkyl.
  • Noch bevorzugter gilt für Verbindungen der Formel Ib:
    R2 ist ausgewählt unter H, OH, NO2 und Me,
    R3 ist ausgewählt unter H, Cl, F, OMe, Me, NMe2 und OH, und
    R4 und R5 sind beide Me.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel I unter den unten aufgelisteten Verbindungen [1]–[26] und [28]–[39] ausgewählt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer oder mehrerer der folgenden Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer GSK-abhängigen Störung:
    3,5-Dimethyl-4-[2-(3-Nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [1],
    4-[2-(4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [2],
    4-[2-(4-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [3],
    3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [4],
    4-[2-(4-Iodphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [5],
    4-[2-(3-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [6],
    3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [7],
    4-[2-(3-Iod-4-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [8],
    4-[2-(4-Chlor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [9],
    4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [10],
    4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [11],
    4-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [12],
    4-[2-(4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid [13],
    [4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [14],
    N-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethylbenzen-1,4-diamin [15],
    [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [16],
    [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [17],
    [4-(5-Chlor-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [18],
    [4-(5-Dimethylaminmethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [19],
    4-[2-(4-Dimethylamin-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [20],
    N4-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N1,N1-dimethyl-2-nitro-benzen-1,4-diamin [21],
    4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [22],
    5-[2-(4-Chlorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [23],
    5-[2-(4-Methoxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [24],
    5-[2-(3-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [25],
    5-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [26],
    5-[2-(4-Fluor-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [28],
    2-Chlor-4-[4-(4-methyl-2-methylaminthiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamin]-benzoesäureethylester [29],
    [4-(2-Amin-4-methylthiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-3-(nitrophenyl)-amin [30],
    3,4-Dimethyl-5-[2-(3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [32],
    5-[2-4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [33],
    5-[2-4-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [34],
    [4-(2-Chlor-4-methylthiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [35],
    3,4-Dimethyl-5-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [36],
    5-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [37],
    4-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [38] und
    4-[2-(4-Dimethylamin-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [39].
  • Bevorzugter ist die Verbindung der Formel I unter den folgenden ausgewählt:
    3,5-Dimethyl-4-[2-(3-Nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [1],
    4-[2-(4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [2],
    4-[2-(3-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [6],
    3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [7],
    4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [11],
    4-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [12],
    4-[2-(4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid [13],
    4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [22],
    (4-Fluorphenyl)-[4-(2-methyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [27],
    3,4-Dimethyl-5-[2-(3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [32],
    5-[2-4-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [34],
    3,4-Dimethyl-5-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [36],
    5-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [37],
    4-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [38], und
    4-[2-(4-Dimethylamin-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [39].
  • Noch bevorzugter ist die Verbindung der Formel I unter den folgenden ausgewählt:
    3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [7],
    4-[2-(4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid [13],
    (4-Fluorphenyl)-[4-(2-methyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [27],
    3,4-Dimethyl-5-[2-(3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [32],
    3,4-Dimethyl-5-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [36],
    5-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [37],
    4-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [38] und
    4-[2-(4-Dimethylamin-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [39].
  • Am meisten bevorzugt ist die Verbindung der Formel I unter den folgenden ausgewählt:
    4-[2-(4-Dimethylamin-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [20],
    N4-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethyl-2-nitro-benzen-1,4-diamin [21].
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Verbindung der Formel I GSK3β hemmen. Vorzugsweise zeigt die Verbindung der Formel I einen IC50-Wert von weniger als 1 μM, gemessen durch einen GSK3β-Kinasetest. Einzelheiten zu einem geeigneten GSK3β-Kinasetest sind im begleitenden Beispielsabschnitt beschrieben. Vorzugsweise ist die Verbin dung unter [1]–[3], [6], [7], [10], [11], [13]–[15], [17], [20]–[23] und [25]–[29] ausgewählt. Noch bevorzugter zeigt die Verbindung der Formel I einen IC50-Wert von weniger als 0,1 μM. Bevorzugter ist die Verbindung unter [7], [13], [20], [21], [23], [25], [28], [32], [33], [34], [35], [36], [37] und [39] ausgewählt. Noch bevorzugter zeigt die Verbindung der Formel I einen IC50-Wert von weniger als 0,01 μM. Noch bevorzugter ist die Verbindung unter [20], [28], [32] und [35] ausgewählt. Noch bevorzugter zeigt die Verbindung der Formel I einen IC50-Wert von weniger als 0,001 μM. Noch bevorzugter ist die Verbindung unter [32] und [35] ausgewählt.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform zeigt die Verbindung der Formel eine Selektivität für eine Inhibition von GSK3β gegenüber CDKs, beispielsweise CDK2/E, gemessen durch die geeigneten Kinasetests. Vorzugsweise zeigt die Verbindung eine Selektivität, IC50 (CDK2/E)/(GSK3β), von 2 oder mehr. Vorzugsweise ist die Verbindung unter [7], [13], [20]–[23], [25]–[28], [32], [33] und [35]–[39] ausgewählt. Noch bevorzugter zeigt die Verbindung eine Selektivität, IC50 (CDK2/E)/(GSK3β), von 5 oder mehr. Bevorzugter ist die Verbindung unter [7], [20], [23], [27], [28], [32], [33], [35], [38] und [39] ausgewählt. Noch bevorzugter zeigt die Verbindung eine Selektivität, IC50 (CDK2/E)/(GSK3β), von 10 oder mehr. Noch bevorzugter ist die Verbindung unter [7], [20], [23], [27], [28], [32] und [35] ausgewählt.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Verbindung der Formel I zelluläre Glycogensynthase-(GS-)Aktivität, gemessen durch einen geeigneten Test, hemmen. Vorzugsweise ist die Verbindung unter [1]–[3], [6], [7], [11]–[13], [20]–[22], [27], [32], [34] und [36]–[39] ausgewählt. Noch bevorzugter zeigt die Verbindung eine um das 3-fache oder stärker gesteigerte zelluläre GS-Aktivität gegenüber Kontrollproben. Bevorzugter ist die Verbindung unter [1], [2], [6], [7], [21], [32], [36], [37] und [39] ausgewählt.
  • THERAPEUTISCHE ANWENDUNGEN
  • Wie er hierin verwendet wird, umfaßt der Ausdruck "Herstellung eines Medikaments" die direkte Verwendung von Verbindungen der Formel I als Medikament zusätzlich zu ihrer Verwendung in einem Screeningprogramm zum Identifizieren weiterer therapeutischer Mittel oder in irgendeinem Stadium der Herstellung eines solchen Medikaments.
  • Die Verbindungen der Formel I finden therapeutische Anwendung bei der Behandlung von Diabetes.
  • Von der Anmelderin durchgeführte Experimente haben gezeigt, daß Verbindungen der Formel I Glycogensynthasekinase 3 (GSK3) hemmen können. Glycogensynthasekinase 3 ist eine Ser/Thr-Proteinkinase, die aus zwei Isoformen (α und β) zusammengesetzt ist, die innerhalb der katalyti schen Domäne hochgradig homolog sind. Für eine neuere Besprechung der GSK3-Biologie siehe Frame, S., Cohen, P., Biochem. J., 2001, 359, 1.
  • Es ist bekannt, daß einige CDK-Inhibitoren, einschließlich z. B. Hymenialdisin (Meijer, L., Thunnissen, A.-M. W. H., White, A. W., Garnier, M., Nikolic, M., Tsai, L.-H., Walter, J., Cleverley, K. E., Salinas, P. C., Wu, Y.-Z., Biernat, J., Mandelkow, E. M., Kim, S.-H., Pettit, G. R. Chem. Biol. 2000, 7, 51), Paullonen (Leost, M., Schultz, C., Link, A., Wu, Y.-Z., Biernat, J., Mandelkow, E.-M., Bibb, J. A., Snyder, G. L., Greengard, P., Zaharevitz, D. W., Gussio, R., Seuderowicz, A. M., Sausville, E. A., Kunick, C., Meijer, L. Eur. J. Biochem., 2000, 267, 5983) und Indirubinen (Leclerc, S., Garnier, M., Hoessel, R., Marko, D., Bibb, J. A., Snyder, G. L., Greengard, P., Biernat, J., Wu, Y.-Z., Mandelkow, E.-M., Eisenbrand, G., Meijer, L. J. Biol. Chem., 2001, 276, 251), auch GSK3 hemmen. Dagegen hemmen andere CDK-Inhibitormoleküle GSK3 nicht, wie z. B. Roscovitin (Havlicek, L., Hanus, J., Vesely, J., Leclerc, S., Meijer, L., Shaw, G., Strnad, M. J. Med. Chem., 1997, 40, 408) und andere auf Purin basierende Inhibitoren (Chang, Y. T., Gray, N. S., Rosania, G. R., Sutherlin, D. P., Kwon, S., Norman, T. C., Sarohia, R., Leost, M., Meijer, L., Schultz, P. G. Chem. Biol., 1999, 6, 361).
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Diabetes Typ II-Diabetes.
  • GSK3 ist eine von mehreren Proteinkinasen, die Glycogensynthase (GS) phosphorylieren. Die Stimulation der Glycogensynthese durch Insulin in Skelettmuskel resultiert aus der Dephosphorylierung und Aktivierung von GS. Die Wirkung von GSK3 auf GS führt somit zu einer Deaktivierung und von GS und damit zu einer Unterdrückung der Umwandlung von Glucose in Glycogen in Muskeln.
  • Typ II-Diabetes (nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus) ist eine multifaktorielle Erkrankung. Hyperglykämie ist auf eine Insulinresistenz in Leber, Muskeln und anderen Geweben, gekoppelt mit einer verminderten Sekretion von Insulin, zurückzuführen. Skelettmuskeln sind die Hauptstelle für Insulin-stimulierte Glucoseaufnahme; dort wird sie entweder aus dem Kreislauf entfernt oder in Glycogen umgewandelt. Die Ablagerung von Glycogen in Muskeln ist der wichtigste bestimmende Faktor bei der Homöostase von Glucose, und bei Typ II-Diabetikern ist die Glycogenspeicherung in Muskeln gestört. Es gibt Beweise dafür, daß eine Steigerung der GSK3-Aktivität bei Typ II-Diabetes von Bedeutung ist (Chen, Y. H., Hansen, L., Chen, M. X., Bjorbaek, C., Vestergaard, H., Hansen, T., Cohen, P. T., Pedersen, O. Diabetes, 1994, 43, 1234). Des wei teren wurde demonstriert, daß GSK3 in Muskelzellen von Typ II-Diabetikern überexprimiert wird und daß eine umgekehrte Korrelation zwischen Skelettmuskel-GSK3-Aktivität und der Wirkung von Insulin besteht (Nikoulina, S. E., Ciaraldi, T. P., Mudaliar, S., Mohideen, P., Carter, L., Henry, R. R. Diabetes, 2000, 49, 263).
  • Die Inhibition von GSK3 ist daher bei der Behandlung von Diabetes, insbesondere Typ II, und diabetischer Neuropathie von therapeutischer Signifikanz.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln von Diabetes, welches umfaßt, daß man GSK3 hemmt, indem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an ein Subjekt verabreicht, welches dieser bedarf, so daß eine Behandlung von Diabetes erfolgt.
  • SALZE/ESTER
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Salze oder Ester, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester, vorliegen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Erfindung (erster und zweiter Aspekt) umfassen geeignete Säureadditions- oder Rasensalze davon. Eine Übersicht über geeignete pharmazeutische Salze ist in Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1–19 (1977) zu finden. Salze werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert sind (z. B. mit Halogen), wie Essigsäure, mit gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, wie beispielsweise Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Tetraphthalsäure, mit Hydroxycarbonsäuren, wie beispielsweise Ascorbin-, Glycol-, Milch-, Apfel-, Wein- oder Zitronensäure, mit Aminosäuren, wie beispielsweise Aspartin- oder Glutaminsäure, mit Benzoesäure oder mit organischen Sulfonsäuren, wie beispielsweise (C1-C4)-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert (beispielsweise mit einem Halogen) sind, wie Methan- oder p-Toluensulfonsäure, gebildet.
  • Ester werden unter Verwendung entweder von organischen Säuren oder von Alkoholen/Hydroxiden gebildet, je nachdem, welche funktionelle Gruppe verestert wird. Organische Säuren umfassen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert (z. B. mit einem Halogen) sind, wie Essigsäure, gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäure, beispielsweise Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Tetraphthalsäure, Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Ascorbin-, Glycol-, Milch-, Apfel-, Wein- oder Zitronensäure, Aminosäuren, beispielsweise Aspartin- oder Glutaminsäure, Benzoesäure oder organische Sulfonsäuren, wie (C1-C4)-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert (beispielsweise mit einem Halogen) sind, wie Methan- oder p-Toluensulfonsäure. Geeignete Hydroxide umfassen anorganische Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Aluminiumhydroxid. Alkohole umfassen Alkanalkohole mit 1–12 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert (z. B. mit einem Halogen) sein können.
  • ENANTIOMERE UND TAUTOMERE
  • In allen zuvor diskutierten Aspekten der vorliegenden Erfindung umfaßt die Erfindung, soweit geeignet, die Verwendung aller Enantiomere und Tautomere von Verbindungen der Formel I. Der Fachmann auf dem Gebiet erkennt Verbindungen, die optimale Eigenschaften (ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome) oder tautomere Merkmale aufweisen. Die entsprechenden Enantiomere und/oder Tautomere können anhand von auf dem Gebiet bekannten Verfahren isoliert/hergestellt werden.
  • POLYMORPHE
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen in ihren verschiedenen Kristallformen, polymorphen Formen und wasserhaltigen (wasserfreien) Formen. Es ist in der pharmazeutischen Industrie gut bekannt, daß chemische Verbindungen in irgendwelchen solcher Formen isoliert werden können, indem das Verfahren zur Reinigung und/oder Isolierung aus den Lösungsmitteln, die bei der synthetischen Herstellung solcher Verbindungen verwendet werden, leicht variiert wird.
  • ARZNEIMITTELVORLÄUFER
  • Die Erfindung umfaßt weiterhin die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen in Form von Arzneimittelvorläufern. Solche Arzneimittelvorläufer sind im allgemeinen Verbindungen der Formel I, bei denen eine oder mehrere geeignete Gruppen so modifiziert wurden, daß die Modifikation bei Verabreichung an ein menschliches oder ein Säugersubjekt rückgängig gemacht werden kann. Eine solche Rückgängigmachung wird normalerweise durch ein Enzym durchgeführt, welches natürlich in einem solchen Subjekt vorliegt, obwohl es möglich ist, ein zweites Mittel zusammen mit einem solchen Arzneimittelvorläufer zu verabreichen, um die Rückgängigmachung in vivo durchzuführen. Beispiele solcher Modifikationen umfassen Ester (beispielsweise irgendwelche der oben beschriebenen), wobei die Rückgängigmachung durch eine Esterase ausgeführt werden kann, usw. Weitere solche Systeme sind Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt.
  • PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung umfassen. In dieser Hinsicht und insbesondere in Bezug auf die Humantherapie werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (einschließlich deren pharmazeutisch verträglicher Salze, Ester und pharmazeutisch verträglicher Solvate), obwohl sie alleine verabreicht werden können, im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel verabreicht, die im Hinblick auf den geplanten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger umfassen.
  • Beispielsweise können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die in der Erfindung nützlichen Verbindungen mit irgendeinem (irgendwelchen) geeigneten Bindemittel(n), Schmiermittel(n), Suspendiermittel(n), Beschichtungsmittel(n) und/oder Solubilisierungsmittel(n) gemischt sein. Beispiele solcher geeigneter Hilfsstoffe für die zahlreichen verschiedenen Formen der hierin beschriebenen Formen von pharmazeutischen Zusammensetzungen sind im "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2. Auflage, (1994), hrsg. von A. Wade und P. J. Weller, zu finden.
  • VERABREICHUNG
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können für den oralen, rektalen, vaginalen, parenteralen, intramuskulären, intraperitonealen, intraarteriellen, intrathekalen, intrabronchialen, subkutanen, intradermalen, intravenösen, nasalen, bukkalen oder sublingualen Verabreichungsweg ausgestaltet sein.
  • Für die orale Verabreichung werden insbesondere komprimierte Tabletten, Pillen, Tabletten, Gelkapseln, Drops und Kapseln verwendet. Vorzugsweise enthalten diese Zusammensetzungen von 1 bis 250 mg und bevorzugter von 10 bis 100 mg an aktivem Inhaltsstoff pro Dosis.
  • Weitere Verabreichungsformen umfassen Lösungen oder Emulsionen, die intravenös, intraarteriell, intrathekal, subkutan, intradermal, intraperitoneal oder intramuskulär injiziert werden können und die aus sterilen oder sterilisierbaren Lösungen hergestellt sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch die Form von Suppositorien, Pessaren, Suspensionen, Emulsionen, Lotionen, Salben, Cremes, Gels, Sprays, Lösungen oder Staubpulvern haben.
  • Ein alternatives Mittel zur transdermalen Verabreichung besteht in der Verwendung eines Hautpflasters. Beispielsweise kann der aktive Inhaltsstoff in eine Creme aufgenommen sein, die aus einer wäßrigen Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssigem Paraffin besteht. Der aktive Inhaltsstoff kann auch in einer Konzentration von zwischen 1 und 10 Gew.-% in eine Salbe, welche aus einem weißen Wachs oder weißer weicher Paraffinbasis besteht, aufgenommen sein, zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsstoffen, wie sie notwendig sein können.
  • Injizierbare Formen können zwischen 10–1000 mg, vorzugsweise zwischen 10–250 mg, an aktivem Inhaltsstoff pro Dosis enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können in Form von Dosierungseinheiten, d. h. in Form von diskreten Portionen, die eine Dosierungseinheit enthalten, oder als ein Mehrfaches oder eine Untereinheit einer Dosierungseinheit formuliert sein.
  • DOSIERUNGEN
  • Ein Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet kann die geeignete Dosis einer der fertigen Zusammensetzungen, die an ein Subjekt verabreicht werden soll, ohne ungebührliches Experimentieren leicht bestimmen. Typischerweise bestimmt ein Arzt die tatsächliche Dosis, die für einen einzelnen Patienten am besten geeignet ist, und diese variiert mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des betreffenden Patienten. Die hierin offenbarten Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall. Es kann natürlich Einzelfälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche vorzuziehen sind, und diese liegen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung.
  • In einer beispielhaften Ausführungsform werden zur Behandlung einer viralen Störung eine oder mehrere Dosen von 10 bis 150 mg/Tag an den Patienten verabreicht.
  • Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel I in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, um GSK3 zu hemmen.
  • Noch bevorzugter wird die Verbindung der Formel I in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, um GSK3β zu hemmen.
  • KOMBINATIONEN
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die eine oder werden die mehreren Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren weiteren pharmakologisch aktiven Mitteln verabreicht. In solchen Fällen können die Verbindungen der Erfindung nacheinander, gleichzeitig oder sequentiell mit dem einen oder den mehreren weiteren pharmakologisch aktiven Mitteln verabreicht werden.
  • Auf dem Gebiet ist bekannt, daß viele Arzneimittel wirkungsvoller sind, wenn sie in Kombination verabreicht werden. Insbesondere ist eine Kombinationstherapie wünschenswert, um eine Überlappung von Haupttoxizitäten, von Wirkmechanismen und eines Resistenzmechanismus (von Resistenzmechanismen) zu vermeiden. Des weiteren ist es auch wünschenswert, die meisten Arzneimittel in ihrer maximal tolerierten Dosis mit minimalen Zeitabständen zwischen solchen Dosen zu verabreichen. Die Hauptvorteile der Kombination von Arzneimitteln liegen darin, daß sie zusätzliche oder mögliche synergistische Wirkungen durch biochemische Wechselwirkungen fördern können und auch das Auftreten einer Arzneimittelresistenz reduzieren können, die ansonsten in Reaktion auf eine anfängliche Behandlung mit einem einzigen Mittel hätte entstehen können.
  • Vorteilhafte Kombinationen können durch Untersuchen der pharmakologischen Aktivität der Testverbindungen mit Mitteln, von denen bekannt ist oder bei denen vermutet wird, daß sie bei der Behandlung einer bestimmten Störung von Wert sind, möglicherweise nahegelegt werden. Dieses Verfahren kann auch verwendet werden, um die Reihenfolge der Verabreichung der Mittel, d. h. vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung, zu bestimmen.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun beispielhaft und unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, in denen:
  • 1 die Aktivierung von zellulärer Glycogensynthaseaktivität durch die Beispielverbindungen [20] und [21] in HEK293-Zellen (oben), 3T3-Maus-Adipozytenzellen (Mitte) und L6-Ratten-Myozytenzellen (unten) zeigt, gemessen durch die fraktionierte Reaktionsgeschwindigkeit des Enzyms (dem Verhältnis zwischen der Aktivität bei Substratkonzentrationen von Glucose-6-Phosphat von 0,1 und 10 mM).
  • 2 zeigt Blutglucoseniveaus (mmol/l) gegen die Zeit (Minuten) für Verbindung [20] in ZDF-Ratten.
  • BEISPIELE
  • Tabelle 1 zeigt die Strukturen und die chemischen Bezeichnungen der beispielhaften Verbindungen.
  • Beispiel 1
  • 3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
  • Ethylcyanoacetat (10 ml, 94 mmol) wurde mit AcOH (20 ml) verdünnt, und die Lösung wurde auf –10°C gekühlt (Eis-MeOH-Bad). NaNO2 (6,5 g, 94 mmol) wurde in H2O (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde Ober einen Zeitraum von 40 Min. tropfenweise zugegeben, wobei die innere Tem peratur < 0°C gehalten wurde. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch für 1 h unter Kühlen gerührt. Es wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 3 h gerührt. Das Gemisch wurde mit AcOH (50 ml) und H2O (50 ml) verdünnt. Pentan-2,4-dion (10,6 ml, 103 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf –75°C erhitzt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde Zn-Pulver (6,9 g, 105 mmol) über einen Zeitraum von 30 Min. bei einer solchen Geschwindigkeit, daß die innere Temperatur < 90°C gehalten wurde, in Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann für weitere 30 min. erhitzt, ehe es in H2O (1 l) gegossen wurde. Aus dem Reaktionsgemisch wurde die Titelverbindung (3,67 g) als ein cremefarbener Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit EtOAc (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlauge) und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde zu einem braunen Öl verdampft, welches mittels Chromatographie (100 g SiO2, eluiert mit 4:1 Heptan/EtOAc) gereinigt wurde, wodurch eine weitere Menge (4,41 g) dieses Produkts als ein blaßgelber Feststoff erhalten wurde (Gesamtausbeute 72%).
  • 4 Acetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
  • 3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (1,2 g, 10 mmol) wurde in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (15 ml) gelöst, und AlCl3 (2,93 g, 22 mmol) wurde in Portionen zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit N2 gespült und in einem Eiswasserbad gekühlt. AcCl (0,71 ml, 10 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 h unter Kühlen und für weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch vorsichtige Zugabe von 2 M wäßr. HCl abgeschreckt. Der Säuregrad des Gemischs wurde durch Zugabe von NaHCO3 auf ungefähr pH 6 eingestellt. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde die wäßrige Phase mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen (H2O, dann Salzlauge), getrocknet (MgSO4) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung (1,42 g, 88%) als ein blaßbrauner Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,44 (s, 3H, CH3), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,54 (s, 3H, CH3), 8,75 (br. s, 1H, NH).
  • 4-(3-Dimethylaminacryloyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
  • 4-Acetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (1,38 g, 8,51 mmol) wurde in 1,1-Bis-dimethylamin-3,3-dimethylbutan-2-on (1,3 ml) suspendiert und für 42 h auf 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mittels SiO2-Chromatographie (Heptan/EtOAc) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,2 g, 65%) als ein blaßbrauner Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,21 (s, 3H, CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 3,32 (s, 6H, CH3), 5,22 (d, 1H, J = 12,4 Hz, CH), 7,47 (d 1H, J = 12,4 Hz, CH), 11,96 (br. s, 1H, NH).
  • 3,5-Dimethyl-4-[2-(3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [1]
  • Zu einem Gemisch aus 4-(3-Dimethylaminacryloyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (1,0 mmol, 0,22 g) und 3-Nitrophenylguanidinnitrat (1,5 mmol, 0,36 g) in 2-Methoxyethanol (5 ml) wurde K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter N2 für 18 h auf 120°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (1:2 EtOAc/Heptan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Smp. 258–259°C. MS: [M+H]+ = 336,1 (C17H14N6O2 erfordert 334,3). 1H-NMR (CD3OD) δ: 2,39 (s, 3H, CH3), 2,49 (s, 3H, CH3), 6,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,50 (t, 1H, J = 8,3 Hz, Ph-H), 7,81 (m, 1H, Ph-H), 7,94 (m, 1H, Ph-H), 8,45 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,94 (t, 1H, J = 2,2 Hz, Ph-H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu der oben beschriebenen hergestellt:
  • 4-[2-(4-Fluorphenylamen)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [2]
    • MS: [M+H]+ = 307,7 (C17H14FN5 erfordert 307,3). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,30 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 6,84 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,00 (m, 2H, Ph-H), 7,73 (m, 2H, Ph-H), 8,40 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,46 (s, 1H, NH), 12,19 (br. s, 1H, NH).
  • 4-[2-(4-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [3]
    • Smp. 272–276°C. MS: [M+H]+ = 305,8 (C17H15N5O erfordert 305,3). 1H-NMR (CD3OD) δ: 2,33 (s, 3H, CH3), 2,41 (s, 3H, CH3), 6,74–6,56 (m, 3H, Pyrimidinyl-H/Ph-H), 7,36 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 8,25 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H).
  • 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [4]
    • Smp. 195,6–198,9°C. MS: [M+H]+ = 357,7 (C16H14F3N5 erfordert 357,3). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,33 (s, 3H, CH3), 2,44 (s, 3H, CH3), 6,75 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,20 (br. s, 1H, NH), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 8,39 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl), 8,40 (br. s, 1H, NH).
  • 4[2-(4-Iodphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [5]
    • Smp. 178,3–181,2°C. MS: [M+H]+ = 416,6 (C18H14IN5 erfordert 415,2). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,39 (s, 3H, CH3), 2,49 (s, 3H, CH3), 6,76 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,10 (br. s, 1H, NH), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,61 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 8,42 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,45 (br. s, 1H, NH).
  • 4-[2-(3-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [6]
    • Smp. 247–250°C. MS: [M+H]+ = 305,8 (C17H15N5O erfordert 305,3). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,31 (s, 3H, CH3), 2,41 (s, 3H, CH3), 6,33 (m, 1H, Ph-H), 6,82 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,01 (t, 1H, J = 8,1 Hz, Ph-H), 7,11 (m, 1H, Ph-H), 7,33 (t, 1H, J = 2,1 Hz, Ph-H), 8,40 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,18 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 12,20 (br. s, 1H, NH).
  • 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [7]
    • Smp. 233–237°C. MS: [M+H]+ = 350,0 (C18H16N6O2 erfordert 348,6). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,31 (s, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,44 (s, 3H, CH3), 6,92 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,87 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz, Ph-H), 8,48 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,63 (d, 1H, J = 1,7 Hz, Ph-H), 9,87 (s, 1H, NH), 12,21 (br. s, 1H, NH).
  • 4-[2-(3-Iod-4-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [8]
    • Smp. 189,5–191,7°C. MS [M+H]+ = 431,5 (C18H16IN5 erfordert 429,6). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,29 (s, 3H, CH3), 2,32 (s, 3H, CH3), 2,43 (s, 3H, CH3), 6,85 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,20 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Ph-H), 7,57 (m, 1H, Ph-H), 8,41–8,43 (m, 2H, Ph-H, Pyrimidinyl-H), 9,48 (s, 1H, NH), 12,20 (br. s, 1H, NH).
  • 4-[2-(4-Chlor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [9]
    • Smp. 194,2–197,9°C. MS: [M+H]+ = 338,0 (C18H16ClN5 erfordert 337,8). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,27 (s, 3H, CH3), 2,31 (s, 3H, CH3), 2,41 (s, 3H, CH3), 6,86 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,28 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz, Ph-H), 7,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz, Ph-H), 8,43 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,51 (s, 1H, NH), 12,21 (br. s, 1H, NH).
  • 4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [10]
    • Smp. 221–225°C. MS: [M+H]+ = 320,9 (C18H17N5O erfordert 319,4). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,03 (s, 3H, CH3), 2,29 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 6,78 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Ph-H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz, Ph-H), 7,29 (d, 1H, J = 0,7 Hz, Ph-H), 8,37 (d, 1H, J = 4,9 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,08 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 12,17 (br. s, 1H, NH).
  • 4-(2-(4-Fluor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [11]
    • Smp. 161,3–164,1°C. MS: [M+H]+ = 321,6 (C18H16FN5 erfordert 321,4). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,19 (s, 3H, CH3), 2,30 (s, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, CH3), 6,82 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,03 (t, 1H, J = 9,3 Hz, Ph-H), 7,53 (m, 1H, Ph-H), 7,61 (dd, 1H, J = 7,1, 2,4 Hz, Ph-H), 8,39 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,36 (s, 1H, NH), 12,20 (br. s, 1H, NH).
  • 4-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [12]
    • Smp. 190,6–193,7°C. MS: [M+H]+ = 334,7 (C19H20N6 erfordert 332,4). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,36 (s, 3H, CH3), 2,46 (s, 3H, CH3), 2,94 (br. s, 6H, CH3), 6,66 (d, 1H, J = 5,6 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,79–6,80 (m, 2H, Ph-H), 7,05 (br. s, 1H, NH), 7,40–7,43 (m, 2H, Ph-H), 8,34 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,52 (br. s, 1H, NH).
  • Beispiel 2
  • 4-(3-Dimethylaminacryloyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • 1-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanon (1,1 g, 10 mmol) wurde in einer 2 M Lösung von NH3 in MeOH teilweise gelöst, und H2O2 (10 ml einer 27% w/w-Lösung in H2O) wurde über einen Zeitraum von 40 Min. bei einer solchen Geschwindigkeit, daß die innere Temperatur ≤ 30°C gehalten wurde, tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende suspendierte weiße Feststoff wurde filtriert und aus EtOAc umkristallisiert, wodurch 4-Acetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid (1,06 g) erhalten wurde. Ein Aliquot (720 mg, 4 mmol) wurde in 1,1-Bis-dimethylamin-3,3-dimethylbutan-2-on (2 ml, 9,6 mmol) in einem mit N2 durchströmten Kolben suspendiert und für 48 h auf 75°C erhitzt. Das rohe Gemisch wurde gekühlt und mittels SiO2-Chromatographie (EtOAc/MeOH-Gradientenelution) gereinigt. Die Titelverbindung (449 mg) wurde als ein gelbbrauner Feststoff erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,30 (s, 3H, CH3), 2,46 (s, 3H, CH3), 2,90 (br. s, 2H, NH), 3,09 (s, 3H, CH3), 3,13 (s, 3H, CH3), 5,23 (d, 1H, J = 12,4 Hz, CH), 7,38 (d, 1H, J = 12,7 Hz, CH), 10,97 (br. s, 1H, NH).
  • 4-[2-(4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid [13]
  • 4-(3-Dimethylaminacryloyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid (100 mg, 0,43 mmol), 4-Fluorphenylguanidinnitrat (139 mg, 0,65 mmol) und K2CO3 (94 mg, 0,68 mmol) wurden in 2-Methoxyethanol (5 ml) teilweise gelöst und für 18 h auf 120°C erhitzt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und mittels SiO2-Chromatographie (EtOAc/MeOH-Gradientenelution) gereinigt. Das rohe Produkt wurde in iPr2O trituriert, wodurch die Titelverbindung (31 mg) als ein gelb-brauner Feststoff erhalten wurde. Smp. 93,5–96,8°C. MS: [M+H]+ = 326,9 (C17H16FN6O erfordert 325,3). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,36 (s, 3H, CH3), 2,39 (s, 3H, CH3), 6,79 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,92 (br. s, 2H, NH), 7,07 (t, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,76–7,78 (m, 2H, Ph-H), 8,36 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,41 (s, 1H, NH), 11,24 (br. s, 1H, NH).
  • Beispiel 3
  • 3-Dimethylamin-1-(2,4-dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-propenon
  • HNO3 (0,28 ml einer wäßr. 69% w/v-Lösung, 4,37 mmol) wurde tropfenweise zu Ac2O (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, wobei die innere Temperatur ≤ 25°C gehalten wurde. Das Nitrierungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Min. gerührt, ehe Abkühlen auf –40°C erfolgte. 1-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanon (500 mg, 3,64 mmol) wurde in Ac2O (6 ml) gelöst und tropfenweise zugegeben, wobei die innere Temperatur ≤ –30°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei –40°C für 30 Min. und dann bei –10°C für weitere 30 Min. gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser (50 ml) gegossen und mit Et2O (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlauge), getrocknet (Na2SO4), filtriert und dann unter Vakuum verdampft, wodurch ein dunkelbrauner Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus MeOH umkristallisiert, wodurch 1-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-ethanon (158 mg) erhalten wurde. Ein Aliquot (150 mg, 0,82 mmol) wurde in 1,1-Bis-dimethylamin-3,3-dimethylbutan-2-on (0,42 ml, 2,02 mmol) in einem mit N2 durchströmten Kolben suspendiert und für 18 h auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde in EtOAc trituriert, wodurch die Titelverbindung (119 mg) als ein brauner Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,30 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 2,80 (br. s, 3H, CH3), 3,07 (br. s, 3H, CH3), 5,19 (d, 1H, J = 12,7 Hz, CH), 7,45 (d, 1H, J = 12,4 Hz, CH), 12,76 (br, 1H, NH).
  • [4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [14]
  • 3-Dimethylamin-1-(2,4-dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-propenon (110 mg, 0,46 mmol), 4-Fluorphenylguanidinnitrat (150 mg, 0,7 mmol) und K2CO3 (193 mg, 1,4 mmol) wurden in 2-Methoxyethanol teilweise gelöst und für 18 h auf 120°C erhitzt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und mittels SiO2-Chromatographie (Heptan/EtOAc-Gradientenelution) gereinigt. Das rohe Produkt wurde in iPr2O trituriert, wodurch die Titelverbindung (22 mg) als ein blaßoranger Feststoff erhalten wurde. Smp. 166,3–170,1°C. MS: [M+H]+ = 329,3 (C16H14FN5O2 erfordert 327,3). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,49 (s, 3H, CH3), 2,59 (s, 3H, CH3), 6,73 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,04 (t, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,07 (br. s, 1H, NH), 7,55–7,58 (m, 2H, Ph-H), 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,40 (br. s, 1H, NH).
  • Die folgende Verbindung wurde in analoger Weise hergestellt:
  • N-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethyl-benzen-1,4-diamin [15]
    • Smp. 265–268°C. MS: [M+H]+ = 353,0 (C18H2ON6O2 erfordert 352,4). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,39 (s, 3H, CH3), 2,48 (br. s, 6H, CH3), 2,82 (s, 3H, CH3), 6,69 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 6,74 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,50 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 8,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,18 (s, 1H, NH), 13,00 (br. s, 1H, NH).
  • Beispiel 4
  • [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [16]
  • [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin (80 mg, 0,28 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst und auf –50°C gekühlt. N-Bromsuccinimid (55 mg, 0,31 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst und tropfenweise zugegeben, wobei die innere Temperatur ≤ –40°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 1 h unter Kühlen gerührt, dann unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit H2O (10 ml) behandelt und mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlauge), getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum verdampft. Das rohe Produkt wurde mittels SiO2-Chromatographie (Heptan/EtOAc-Gradientenelution) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (19 mg) nach Umkristallisation aus iPr2O als ein oranger Feststoff erhalten wurde. Smp. 181,4–183,3°C. MS: [M+H]+ = 362,9 (C16H14BrFN4 erfordert 361,2). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,10 (s, 3H, CH3), 2,36 (s, 3H, CH3), 6,56 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Py rimidinyl-H), 6,97 (t, 2H, J = 8,3 Hz, Ph-H), 7,00 (br. s, 1H, NH), 7,79–7,52 (m, 2H, Ph-H), 8,85 (br. s, 1H, NH), 8,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H).
  • Die folgende Verbindung wurde in analoger Weise hergestellt:
  • [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [17]
    • Smp. 198,1–203°C. MS: [M+H]+ = 389,3 (C16H14BrN5O4 erfordert 361,2). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,49 (s, 3H, CH3), 2,59 (s, 3H, CH3), 6,73 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,04 (t, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,57 (m, 2H, Ph-H), 7,90 (br. s, 1H, NH), 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,40 (br. s, 1H, NH).
  • Beispiel 5
  • [4-(5-Chlor-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [18]
  • [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin (80 mg, 0,28 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst und auf –60°C gekühlt. N-Chlorsuccinimid (41 mg, 0,31 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst und tropfenweise zugegeben, wobei die innere Temperatur ≤ –50°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 30 Min. unter Kühlen gerührt und dann unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit H2O (10 ml) behandelt und mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlauge), getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum verdampft. Das rohe Produkt wurde mittels SiO2-Chromatographie (Heptan/EtOAc-Gradientenelution) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (37 mg) nach Umkristallisation aus iPr2O als ein oranger Feststoff erhalten wurde. Smp. 200–203°C. MS: [M+H]+ = 317,7 (C16H14ClFN4 erfordert 316,8). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,17 (s, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, CH3), 6,77 (d, 1H, J = 5,9 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,02–7,06 (m, 3H, Ph-H, NH), 7,54–7,56 (m, 2H, Ph-H), 7,95 (br. s, 1H, NH), 8,25 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H).
  • Beispiel 6
  • [4-(5-Dimethylaminmethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [19]
  • Dimethylamin (40 μl, 0,31 mmol) wurde mit Methanol (0,5 ml) verdünnt, und Formaldehyd (30 μl einer wäßr. 37% w/w-Lösung, 0,37 mmol) wurde zugegeben. [4-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin (87 mg, 0,31 mmol) wurde in kleinen Portionen zugegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 1,5 h wurde das Gemisch mit H2O (10 ml) verdünnt. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und in 2 M wäßr. HCl trituriert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 2 M wäßr. NaOH gewaschen. Das Filtrat wurde mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlauge), getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum verdampft. Das rohe Produkt wurde mittels SiO2-Chromatographie (Heptan/EtOAc-Gradientenelution) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (36 mg) nach Umkristallisation aus iPr2O als ein oranger Feststoff erhalten wurde. Smp. 88,4– 91,6°C. MS: [M+H]+ = 340,6 (C19H22FN5 erfordert 339,4). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,18 (s, 3H, CH3), 2,56 (s, 6H, CH3), 2,42 (s, 3H, CH3), 3,38 (s, 2H, CH3), 6,75 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,00 (t, 2H, J = 8,6 Hz, Ph-H), 7,13 (br. s, 1H, NH), 7,56–7,59 (m, 2H, Ph-H), 8,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,55 (br. s, 1H, NH).
  • Beispiel 7
  • 4-[2-(4-Dimethylamin-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [20]
  • Dies wurde erhalten durch Umsetzen von 4-(3-Dimethylaminacryloyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril und N-(4-Dimethylamin-3-nitrophenyl)-guanidinnitrat. Das rohe Produkt wurde aus PhMe (21%) als ein gelber Feststoff umkristallisiert. 1H-NMR (CD3OD) δ: 2,38 (s, 3H, CH3), 2,51 (s, 3H, CH3), 2,86 (s, 6H, CH3), 6,76 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,02 (s, 1H, Ph-H), 7,04 (m, 1H, Ph-H), 7,49 (m, 1H, Ph-H), 8,29 (d, 1H, J = 2,7 Hz, Ph-H), 8,40 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,94 (t, 1H, J = 2,2 Hz, Ph-H). Ms m/z 378,71 (M+H)+ (C19H19N7O2 erfordert 377,40).
  • Beispiel 8
  • N4-[4-(2,4-Damethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N1,N1-dimethyl-2-nitro-benzen-1,4-diamin [21]
  • Dies wurde hergestellt durch Umsetzen von 3-Dimethylamin-1-(2,4-dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-propenon und N-(4-Dimethylamin-3-nitrophenyl)-guanidinnitrat. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,52 (s, 3H, CH3), 2,59 (s, 3H, CH3), 2,87 (s, 6H, CH3), 6,76 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,05 (m, 2H, Ph-H & NH), 7,48 (m, 1H, Ph-H), 8,32 (br. s, 1H, Ph-H), 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H).
  • Beispiel 9
  • 4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [22]
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt. Smp. 177,7–179,9°C. MS: [M+H]+ = 322,5 (C18H16FN5 erfordert 321,3). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,15 (s, 3H, CH3), 2,30 (s, 3H, CH3), 2,43 (s, 3H, CH3), 6,86 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,13 (t, 1H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz, Ph-H), 7,75 (dd, 1H, J = 12,9, 1,5 Hz, Ph-H), 8,43 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,56 (s, 1H, NH), 12,21 (br. s, 1H, NH).
  • Beispiel 10
  • 5-[2-(4-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [34]
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von Kaliumthiocyanat (5,67 g, 58 mmol) in Me2CO (45 ml) wurde 3-Chlorpentan-2,4-dion (6,95 ml, 58 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 6 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOH (30 ml) gelöst, und HCl (konz. wäßr., 15 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 14 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Es wurde konzentriert, und das Präzipitat wurde gesammelt, mit kaltem MeOH und dann Et2O gewaschen, wodurch 9,1 g eines blassen Feststoffs erhalten wurden. Diese Verbindung wurde mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (13 ml) bei 100–110°C für 8 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mittels SiO2-Flash-Chromatographie (EtOAc/PE) gereinigt, wodurch 5-(3-Dimethylaminacryloyl)-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,50 (s, 3H, CH3), 3,07 (s, 3H, CH3), 3,21 (s, 6H, CH3), 5,09 (d, 1H, J = 12,0 Hz, CH), 7,59 (d, 1H, J = 12,0 Hz, CH).
  • Eine Lösung von 5-(3-Dimethylaminacryloyl)-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on (0,23 g, 1,0 mmol) in 2-Methoxylethanol (3 ml) wurde mit N-(4-Hydroxyphenyl)-guanidinnitrat (0,42 g, 2,0 mmol) behandelt. Nach Rückflußkochen für 20 h wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und mittels SiO2-Flash-Chromatographie (EtOAc) gereinigt. Umkristallisation aus EtOAc lieferte die Titelverbindung (25 mg) als braune Kristalle. Anal. RP-HPLC: tR = 11,8 Min. (0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 95%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,52 (s, 3H, CH3), 3,27 (s, 3H, CH3), 6,68 (d, 2H, J = 8,9 Hz, Ph-H), 6,81 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,44 (d, 2H, J = 8,9 Hz, Ph-H), 8,34 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,12 (br. s, 1H, OH/NH), 9,24 (br. s, 1H, NH/OH).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine Weise hergestellt, die den oben beschriebenen Verfahren ähnlich ist:
  • 5-[2-(4-Chlorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [23]
    • Hellgelber Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,55 (s, 3H, CH3), 3,29 (s, 3H, CH3), 6,97 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,32 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,76 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 8,44 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,75 (br. s, 1H, NH).
  • 5-(2-(4-Methoxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [24]
    • Hellgelber Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,54 (s, 3H, CH3), 3,28 (s, 3H, CH3), 3,71 (s, 3H, CH3), 6,86 (m, 3H, Pyrimidinyl-H & Ph-H), 7,59 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 8,37 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,39 (br. s, 1H, NH).
  • 5-[2-(3-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [25]
    • Hellgelber Feststoff; anal. RP-HPLC: tR = 15,4 Min. (0–60% MeON in 0,1% wäßr. VF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 95%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,55 (s, 3H, CH3), 3,26 (s, 3H, CH3), 6,36 (m, 1H, Ph-H), 6,90 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,03 (t, 1H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,16 (m, 1H, Ph-H), 7,22 (s, 1H, Ph-H), 8,40 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,39 (br. s, 1H, NH).
  • 5-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [26]
    • Gelber Feststoff; anal. RP-HPLC: tR = 19,6 Min. (0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 95%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,83 (s, 3H, CH3), 2,90 (s, 6H, CH3), 3,08 (s, 3H, CH3), 6,73 (m, 2H, Ph-H), 6,81 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,03 (m, 1H, Ph-H), 7,50 (m, 1H, Ph-H), 8,32 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,24 (br. s, 1H, NH).
  • 5-[2-(4-Fluor-3-nitropheny(amin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [28]
    • Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 (s, 3H, CH3), 2,81 (s, 3H, CH3), 6,36 (m, 1H, Ph-H), 6,91 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,31 (m, 1H, Ph-H), 8,33 (m, 1H, Ph-H), 8,48 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,52 & 9,68 (br. s, 1H, NH).
  • 3,4-Dimethyl-5-[2-(3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [32]
    • Braune Kristalle. Anal. RP-HPLC: tR = 17,8 Min. (0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 97%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 (s, 3H, CH3), 3,16 (s, 3H, CH3), 6,92 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Ph-H), 7,65 (m, 1H, Ph-H), 7,88 (m, 1H, Ph-H), 8,37 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,72 (br. s, 1H, NH).
  • 5-[2-(4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [33]
    • Grauer Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,92 (s, 3H, CH3), 3,67 (s, 3H, CH3), 7,32 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,51 (m, 2H, Ph-H), 8,11 (m, 2H, Ph-H), 8,80 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H).
  • 3,4-Dimethyl-5-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [36]
    • Gelber Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,44 (s, 3H, CH3), 2,55 (s, 3H, CH3), 3,27 (s, 3H, CH3), 7,03 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,40 (t, 1H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,84 (m, 1H, Ph-H), 8,48 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,59 (s, 1H, Ph-H), 9,99 (br. s, 1H, NH).
  • 5-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [37]
    • Grauer Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,21 (s, 3H, CH3), 2,55 (s, 3H, CH3), 3,26 (s, 3H, CH3), 6,92 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,04 (t, 1H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 7,48 (m, 1H, Ph-H), 7,68 (m, 1H, Ph-H), 8,40 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,54 (br. s, 1H, NH).
  • Beispiel 11
  • 2-Chlor-4-guanidinbenzoesäureethylester
  • Eine Lösung von 2-Chlor-4-phenylguanidinbenzoesäure (1,17 g, 4,0 mmol) in absolutem EtOH (4 ml) wurde mit konz. H2SO4 (1 ml) behandelt. Nach Rückflußkochen für 2 h wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und in Eiswasser (5 ml) gegossen. Diese Lösung wurde mit Ammoniaklösung (1 ml) behandelt. Die resultierenden Präzipitate wurden gesammelt und mit Et2O gewaschen, wo durch die Titelverbindung als ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3), 4,31 (m, 2H, CH2), 7,29 (m, 1H, Ph-H), 7,43 (s, 1H, Ph-H), 7,68 (br. s, 2H, NH2) und 7,85 (m, 1H, Ph-H).
  • 2-Chlor-4-[4-(4-methyl-2-methylaminthiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamin]-benzoesäureethylester [29]
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-guanidinbenzoesäureethylester (0,76 g, 3,0 mmol) und 3-Dimethylamin-1-(4-methyl-2-methylaminthiazol-5-yl)-propenon (0,43 g, 2,0 mmol) in 2 Methoxylethanol (5 ml) wurde mit NaOH (80 mg) behandelt. Nach Rückflußkochen für 24 h wurde das Reaktionsgemisch konzentriert. Die resultierenden Präzipitate wurden gesammelt und aus MeOH umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (149 mg) als ein grauer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3), 4,36 (m, 2H, CH2), 6,94 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,41–7,51 (m, 2H, Ph-H), 7,90 (s, 1H, Ph-H), 9,36 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H) und 9,56 (br. s, 1H, NH).
  • Beispiel 12
  • 1-(2-Amin-4-methylthiazol-5-yl)-ethanon
  • Ein Gemisch aus Thioharnstoff (5,18 g, 0,068 mmol) in trockenem MeOH (20 ml) wurde gerührt und auf einem Eisbad gekühlt. Pyridin (2 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von 3-Chlor-2,4-pentadion (9,15 g, 0,068 mol). Nach Abschluß der Reaktion ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und das Rühren wurde für 4 h fortgesetzt. Die Präzipitate wurden filtriert und mit EtOAc gewaschen, wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde.
  • N'-[5-(3-Dimethylaminacryloyl)-4-methylthiazol-2-yl]-N,N-dimethylformamidin
  • Eine Lösung von 1-(2-Amin-4-methylthiazol-5-yl)-ethanon (3,35 g, 0,021 mol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (10 ml) wurde unter N2 für 4–6 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft. EtOAc wurde zu dem Rückstand zugegeben, und die Präzipitate wurden mittels Filtration gesammelt und mit EtOAc/PE (5:1, v/v) gewaschen, wodurch die Titelverbindung als ein oranger Feststoff (50–79%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,64 (s, 3H, CH3), 3,08 (s, 6H, CH3), 3,11 (s, 6H, CH3), 5,35 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH), 7,67 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH), 8,23 (s, 1H, N=CH). DE MALDI-TOF MS: [M+H]+ = 267,49 (C12H18N6OS erfordert 266,36).
  • [4-(2-Amin-4-methylthiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [30]
  • Ein Gemisch aus N'-[5-(3-Dimethylaminacryloyl)-4-methylthiazol-2-yl]-N,N-dimethylformamidin (2,19 g, 8,2 mmol) und 3-Nitrophenylguanidinnitrat (2,00 g, 8,2 mmol) in 2-Methoxyethanol (10 ml) wurde mit NaOH (0,33 g) behandelt. Nach Rückflußkochen unter N2 für 20 h wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von EtOAc/PE (7:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff (1,95 g, 72%) eluierte, der dann aus EtOAc/MeOH umkristallisiert wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,13 (s, 3H, CH3), 7,02 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,59 (m, 4H, Ph-H und NH2), 7,82 (m, 1H, Ph-H), 8,16 (m, 1H, Ph-H), 8,44 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,86 (br. s, 1H, NH).
  • Beispiel 13
  • [4-(2-Chlor-4-methylthiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [35]
  • Eine Lösung von [4-(2-Methoxy-4-methylthiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin (0,71 g, 2,0 mmol) in CHCl3 (2 ml) und DMF (0,14 ml) wurde auf einem Eisbad gekühlt und mit SOCl2 (1,5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann für 1,5 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, in Eiswasser (3 ml) gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlauge gewaschen, auf MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde aus CH2Cl2 umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (61 mg) als ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Anal. RP-HPLC: tR = 22,7 Min. (0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 95%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,56 (s, 3H, CH3), 6,61 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,31 (t, 1H, J = 8,2 Hz, Ph-H), 7,54 (m, 1H, Ph-H), 7,81 (m, 1H, Ph-H) und 8,32 (m, 2H, Pyrimidinyl-H und Ph-H).
  • Beispiel 14
  • 4-Acetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
  • Chlorsulfonylisocyanat (1,60 ml, 18,38 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde langsam zu einer Suspension von 1-(2,4-Dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanon (1,87 g, 13,63 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (15 ml) und Dimethylformamid (5,0 ml) bei –5°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h gerührt, ehe man es über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Das Reaktionsgemisch wurde dann aus Eis/Wasser (100 ml) in Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden vereinigt, mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was einen hellbraunen Feststoff lieferte, der aus Diethylether umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (1,52 g, 72%) erhalten wurde. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,29 (3H, s, CH3), 2,34 (3H, s, CH3), 2,41 (3H, s, COCH3), 12,34 (1H, s, NH).
  • 4-Acetyl-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
  • Eine Lösung von 4-Acetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (0,567 g, 3,5 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zu einer gekühlten (0°C) Aufschlämmung von Natriumhydrid (0,168 g, 7,0 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C erhitzt, Methyliodid (350 μl, 5,25 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung (50 ml) abgeschreckt und in Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, ehe Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat erfolgte, was nach dem Entfernen von Lösungsmittel die Titelverbindung als ein gelbes Öl (0,443 g, 72%) lieferte. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,32 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 2,45 (3H, s, COCH3), 3,58 (3H, s, NCH3).
  • 4-(3-Dimethylaminacryloyl)-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
  • 4-Acetyl-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (0,352 g, 2 mmol) wurde in tert-Butoxybis(dimethylamin)methan (496 μl, 2,40 mmol) aufgenommen und für 22 h auf 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Methanol (10 ml) gelöst und konzentriert, was ein dunkel gefärbtes Öl lieferte. Nach Zugabe von Diethylether (20 ml) wurde das dunkelbraune feste Produkt (0,442 g, 95%) abfiltriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,20 (3H, s, CH3), 2,32 (3H, s, CH3), 2,80 & 3,07 (6H, s, (N(CH3)2), 3,54 (3H, s, NCH3), 5,17 (1H, d, C=CH, J = 12,5 Hz), 7,45 (1H, d, C=CH, J = 12,5 Hz).
  • 4-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [38]
  • 4-(3-Dimethylaminacryloyl)-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (0,115 g, 0,5 mmol), N-(4-Dimethylaminphenyl)-guanidinnitrat (0,120 g, 0,5 mmol) und Kaliumcarbonat (0,139 g, 1,0 mmol) wurden in 2-Methoxyethanol (4 ml) vereinigt, und das Gemisch wurde für 22 h auf 115°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die anorganischen Verbindungen abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockene konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (53 mg, 31%) erhalten wurde. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,27 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, s, CH3), 2,83 (6H, s, N(CH3)2), 3,63 (3H, s, NCH3), 6,68 (2H, d, ArH, J = 8,8 Hz), 6,71 (1H, d, ArH, J = 5,4 Hz), 7,51 (2H, d, ArH, J = 8,8 Hz), 8,35 (1H, d, ArH, J = 5,4 Hz), 9,11 (1H, s, NH). ESI-MS: m/z 347 (M++1).
  • 4-[2-(4-Dimethylamin-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [39]
  • 4-(3-Dimethylaminacryloyl)-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (0,115 g, 0,5 mmol), N-(4-Dimethylamin-3-nitrophenyl)-guanidinnitrat (0,143 g, 0,5 mmol) und Kaliumcarbonat (0,139 g, 1,0 mmol) wurden in 2-Methoxyethanol (4 ml) vereinigt, und das Gemisch wurde für 22 h auf 115°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die anorganischen Verbindungen abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockene konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (76 mg, 39%) erhalten wurde. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,29 (3H, s, CH3), 2,43 (3H, s, CH3), 2,74 (6H, s, N(CH3)2), 3,64 (3H, s, NCH3), 6,84 (1H, d, ArH, J = 4,9 Hz), 7,23 (1H, d, ArH, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, dd, ArH, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,38 (1H, d, ArH, J = 2,9 Hz), 8,45 (1H, d, ArH, J = 4,9 Hz), 9,66 (1H, s, NH). ESI-MS: m/z 392 (M++1).
  • Beispiel 15
  • GSK-3β-Kinasetest
  • GSK-3 wurde von New England Biolabs (UK) Ltd., Hitchin, Herts, erhalten. Das rekombinante Enzym wurde aus einem Stamm von E. coli isoliert, der einen Klon trägt, welcher GSK-3β, abgeleitet von einer Kaninchen-Skelettmuskel-cDNA-Bibliothek, exprimiert [Wang, Q. M., Fiol, C. J., DePaoli-Roach, A. A., Roach, P. J. J. Biol. Chem., 1994, 269, 14566]. Die Inhibition der Funktion von GSK-3 wurde durch Messung der Phosphorylierung des CREB-Phosphopeptids KRREILSRRPphosphoSYR in der Gegenwart von Testverbindungen berechnet. Unter Verwendung eines 96-Well-Testformats wurde GSK3 (7,5 U) für 30 Min. bei 30°C in einem Gesamtvolumen von 25 μl in 20 mM MOPS, pH 7,2, 25 mM β-Glycerophosphat, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 1 mM Na3VO3, 40 μM CREB-Peptid, 15 mM MgCl2 und 100 μM ATP (enthaltend 0,25 μCi [γ32P]-ATP) in der Gegenwart von variierenden Konzentrationen der Testverbindung inkubiert. Die Proben wurden auf p81-Filterplatten mit 96 Wells (Whatman Polyfiltronics, Kent, UK) übertragen, und die Platten wurden 4-mal mit 200 μl/Well 75 mM wäßr. Orthophosphorsäure gewaschen. Szintillationsflüssigkeit (50 μl) wurde zu jedem Well zugegeben, und die aufgenommene Radioaktivität für jede Probe wurde unter Verwendung eines Szintillationszählers (TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK) bestimmt.
  • CDK/Cyclinkinasetests
  • Die Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer CDK2/Cyclin E, CDK2/Cyclin A, CDK1/Cyclin B und CDK4/Cyclin D1 inhibierenden Aktivität untersucht. Die mit His6 markierten rekombinanten humanen cyclinabhängigen Kinasen CDK1/Cyclin B1, CDK2/Cyclin E, CDK2/Cyclin A und CDK4 wurden in sf9-Insektenzellen unter Verwendung eines Baculovirus-Expressionssystems exprimiert. Rekombinantes Cyclin D1 wurde in E. coli exprimiert. Die Proteine wurden mittels Metallchelataffinitätschromatographie bis zu einer Homogenität von mehr als 90% gereinigt. Kinasetests wurden in 96-Well-Platten unter Verwendung von rekombinanten CDK/Cyclinen durchgeführt. Tests wurden in Testpuffer (25 mM β-Glycerophosphat, 20 mM MOPS, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 1 mM Na3VO3, pH 7,4), zu dem 2–4 μg aktives Enzym mit geeigneten Substraten (gereinigtes Histon H1 für CDK1 und CDK2, rekombinantes GST-Retinoblastom-Protein (Reste 773–928) für CDK4) zugegeben wurden, durchgeführt. Die Reaktion wurde initiiert durch Zugabe eines Gemischs aus Mg/ATP (15 mM MgCl2 + 100 μM ATP mit 30–50 kBq pro Well an [γ32P]-ATP), und die Gemische wurden für 10–45 Min., wie es erforderlich war, bei 30°C inkubiert. Die Reaktionen wurden auf Eis gestoppt, gefolgt von Filtration durch p81- oder GF/C-Filterplatten (für CDK4) (Whatman Polyfiltronics, Kent, UK). Nach 3-maligem Waschen mit 75 mM wäßr. Orthophosphorsäure wurden die Platten getrocknet, Szintillationsmittel wurde zugegeben, und die aufgenommene Radioaktivität wurde in einem Szintillationszähler (TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK) gemessen. Die Verbindungen für Kinasetests wurden als 10 mM Stammlösungen in DMSO hergestellt und in 10% DMSO in Testpuffer verdünnt. Daten wurden unter Verwendung von Kurvenanpassungssoftware (GraphPad Prism Version 3.00 für Windows, GraphPad Software, San Diego, Kalifornien, USA) analysiert, um die IC50-Werte (Konzentration der Testverbindung, die die Kinaseaktivität um 50% hemmt) zu bestimmen.
  • Beispiel 16
  • Differenzierung von L6-Ratten-Myozyten und 3T3-Maus-Adipozvten
  • Ratten-Skelettmuskel-Myoblasten L6/G8.C5 wurden in einer Menge von 2,4 × 105 Zellen pro 10 cm-Schale in DMEM 10% fötalem Kälberserum (FCS), welches Penicillin/Streptomycin enthielt, ausgesät. Als eine Konfluenz von 90% erreicht war, wurde das Medium gegen αMEM, ergänzt mit 2% FCS und Penicillin/Streptomycin, ausgetauscht. Das Medium wurde alle 48 Stunden erneuert, und 4–7 Tage später hatten sich die Myozyten gebildet.
  • Maus-Präadipozyten 3T3-F442A wurden in einer Menge von 9 × 105 Zellen pro 10 cm-Schale in DMEM 10% FCS, welches Penicillin/Streptomycin enthielt, ausgesät. Als eine Konfluenz von 90% erreicht war, wurde das gleiche Medium mit 1 μg/ml Insulin ergänzt. Nach 3–5 Tagen (als die meisten Zellen differenziert waren) wurde das Insulin entfernt, und 4 Tage später waren die Zellen gebrauchsfertig.
  • Glycogensynthase-(GS-)Test
  • Zellen auf 10 cm-Schalen (menschliche embryonale Nieren-(HEK-)293-Zellen, L6-Ratten-Myozyten oder 3T3-Maus-Adipozyten) wurden mit verschiedenen Konzentrationen von GSK3-Inhibitoren oder DMSO-Vehikel für 90 Min. behandelt. Das Inkubationsmedium wurde entfernt, und die Zellen wurden mit eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen, ehe Lyse auf Eis in 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM EDTA, 100 mM NaF, 5 mM DTT, Proteaseinhibitorcocktail (Sigma) erfolgte. Nach einem Einfrier/Auftau-Zyklus wurden die Proben für 10 Sek. beschallt und bei 15.000 g für 10 Min. bei 4°C zentrifugiert. Die Lysatüberstände wurden auf flüssigem Stickstoff blitzgefroren und bei –80°C gelagert. Die Lysate wurden in Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 20 mM EDTA, 25 mM NaF, 5 mM DTT, 1% Glycogen, 0,3 mM UDP-Glucose und 0,06 μCi [14C]-UDP-Glucose in der Gegenwart von 0,1 oder 10 mM Glucose-6-phosphat hinsichtlich Glycogensynthaseaktivität getestet. Die Reaktion wurde für 30 Min. bei 30°C durchgeführt. 70 μl des Reaktionsgemischs (Gesamtvolumen 90 μl) wurden auf eine GFC-Filterplatte mit 96 Wells (Boden mit Folie versiegelt) übertragen, die 140 μl 96%-igen Ethanol enthielt. Die GFC-Platte wurde für 1 h auf Eis inkubiert und dann mit 66%-igem Ethanol gewaschen. Zu jedem Well wurden 100 μl Szintillationsflüssigkeit zugegeben, und die Radioaktivität der Proben wurde unter Verwendung eines Szintillationszählers (Topcount, HP) gemessen. Die Daten sind als -fache Zunahme der Verhältnisse der Glycogensynthaseaktivität gegenüber derjenigen von Kontrollproben angegeben.
  • Die biologische Aktivität der beispielhaften Verbindungen ist in Tabelle 2 zusammengefaßt. Die Aktivierung von zellulärer Glycogensynthaseaktivität durch die Beispielverbindungen [20] und [21] ist in 1 gezeigt.
  • Die Verbindungen [20] und [21] steigerten die Aktivität von Glycogensynthase in HEK293-, Ratten-Myozyten- und Maus-Adipozytenzellen, gemessen anhand der fraktionierten Reaktionsgeschwindigkeit des Enzyms (dem Verhältnis zwischen der Aktivität bei Substratkonzentrationen von 0,1 und 10 mM Glucose-6-phosphat). Beide Verbindungen steigerten die Aktivität von GS in dosisabhängiger Weise. Bei 1 μM induzierten beide Verbindungen eine 2- bzw. 4-fache Aktivierung von GS in Myozyten und Adipozyten.
  • Beispiel 18
  • Oraler Glucosetoleranztest (OGTT)
  • Für den OGTT wurden männliche ZDF-fa/fa-Ratten (Charles River, USA) im Alter von 10–11 Wochen verwendet. Nach 15 h Fasten erhielten die Tiere intravenös Dosen von 5 mg/kg Testverbindung in Dosierungsvehikel oder mit Dosierungsvehikel (10% DMSO, 90% PEG-400) nur bei –270 und –30 Min. Zum Zeitpunkt 0 Min. erhielten die Ratten 2 g/kg Glucose mittels oraler Verabreichung. Plasmaproben wurden vor dem OGTT und alle 15 Min. nach dem OGTT entnommen, um die Blutglucose zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt.
  • Verbindung [20] verbesserte die Glucosetoleranz in ZDF-Ratten auf signifikante Weise. Verbindung [20] verringerte die reaktive und die absolute AUC um 39 bzw. 22%. Auch die Insulinmengen verringerten sich nach der Behandlung mit Verbindung [20], was darauf hindeutet, daß die Glucose-senkende Wirkung eher auf die Verbesserung der Insulinresistenz zurückzuführen ist als auf die Erhöhung der Insulinmenge. Dies bestätigt den vorgeschlagenen Wirkmechanismus für GSK3-Inhibitoren.
  • Verschiedene Modifikationen und Variationen der beschriebenen Verfahren der Erfindung sind für Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich, ohne vom Schutzumfang und dem Geist der Erfindung abzuweichen. Obwohl die Erfindung im Zusammenhang mit bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, sollen verschiedene Modifikationen der beschriebenen Ausführungsmodi der Erfindung, die für Fachleute auf dem Gebiet der Chemie oder verwandten Gebieten auf der Hand liegen, innerhalb des Schutzumfangs der nachfolgenden Ansprüche liegen. Tabelle 1: Beispielhafte Verbindungen
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Tabelle 2: Biologische Aktivität von beispielhaften Verbindungen
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    • a IC50 (CDK2/E)/IC50(GSK3β)
    • b In HEK293-Zellen bei [Verbindung] = 5 μM

Claims (22)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon
    Figure 00440001
    wobei (A) eines unter X und Y S ist und das andere N ist, oder eines unter X und Y NH oder N-R5 ist und das andere C-R6 ist, "a" eine Einzelbindung ist, "b", "c", "d", "e" und "f" Einzel- oder Doppelbindungen sind, um einen Heteroarylring auszubilden, R1 R7 ist mit der Maßgabe, daß R1 anders als H oder Me ist, oder (B) eines unter X und Y S ist, und das andere NH oder N-R5 ist, "a" und "d" jeweils Doppelbindungen sind, "b", "c", "e" und "f" jeweils Einzelbindungen sind, R1 eine Oxo-Gruppe ist und R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H oder R7 sind, R7 eine Gruppe (CH2)n-R8 ist, wobei n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, und wobei R8 ausgewählt ist unter Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Heterocycloalkyl, CO-Alkyl, CO-Aryl, CO-Heteroaryl, CO-Heterocycloalkyl, COO-Alkyl, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, N(Alkyl)2, NH-Heteroaryl, NH-Heterocycloalkyl, COOH, CONH2, CONH-Alkyl, CON(Alkyl)2, CONH-Aryl, CONH-Heteroaryl, CONH-Heterocycloalkyl, SO3H, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Heteroaryl, SO2-Heterocycloalkyl, SO2NH2, SO2NH-Alkyl, SO2N(Alkyl)2, SO2NH-Aryl, SO2NH-Heteroaryl oder SO2NH-Heterocycloalkyl, wobei die Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocycloalkylgruppen wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die ausgewählt ist unter Halogen, NO2, OH, O-Methyl, NH2, COOH, CONH2 und CF3, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel Ia aufweist
    Figure 00450001
    wobei eines unter X und Y N ist und das andere S ist, oder eines unter X und Y NH oder N-R5 ist und das andere C-R6 ist, R1 R7 ist mit der Maßgabe, daß R1 anders als H oder Me ist, R17 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei X N ist und Y S ist oder X NH oder N-R5 ist und Y C-R6 ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, wobei: R1 ausgewählt ist unter CN, CONH2, NO2, Halogen, CH2N(Alkyl)2, O-Alkyl, NH2 und NH-Alkyl, R2 ausgewählt ist unter NO2, H, OH, Halogen und Alkyl, R3 ausgewählt ist unter H, Halogen, OH, CF3, Alkyl, N(Alkyl)2, O-Alkyl, Heterocycloalkyl und COO-Alkyl, R4 Alkyl ist, R5 H oder Alkyl ist, und R6 Alkyl ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei: R1 ausgewählt ist unter CN, CONH2, NO2, Br, Cl, OMe, CH2NMe2, NH2 und NHMe, R2 ausgewählt ist unter NO2, H, OH, I, Me, F und Cl, R3 ausgewählt ist unter H, F, OH, CF3, I, Me, Cl, NMe2, OMe, Morpholin und COOEt, R4 Me ist, R5 H oder Me ist, und R6 Me ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei X NH oder N-R5 ist und Y C-R6 ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei: R1 ausgewählt ist unter CN, CONH2, NO2, Halogen und CH2N(Alkyl)2, R2 ausgewählt ist unter NO2, H, OH, Halogen und Alkyl, R3 ausgewählt ist unter H, Halogen, OH, CF3, Alkyl und N(Alkyl)2, R4 Alkyl ist, R5 H oder Alkyl ist, und R6 Alkyl ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei: R1 ausgewählt ist unter CN, CONH2, NO2, Br, Cl und CH2NMe2, R2 ausgewählt ist unter NO2, H, OH, I, Me und F, R3 ausgewählt ist unter H, F, OH, CF3, I, Me, Cl und NMe2, R4 Me ist, R5 H oder Me ist, und R6 Me ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei: R1 ausgewählt ist unter CN oder CONH2, R2 ausgewählt ist unter NO2 oder H, und R3 ausgewählt ist unter F oder Me.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei X N ist und Y S ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei: R1 ausgewählt ist unter Halogen, NH2 und NH-Alkyl, R2 ausgewählt ist unter NO2, H, OH, Halogen und Alkyl, R3 ausgewählt ist unter H, Halogen, OH, Alkyl, N(Alkyl)2, O-Alkyl, Heterocycloalkyl und COO-Alkyl, und R4 Alkyl ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei: R1 ausgewählt ist unter Cl, NH2 und NHMe, R2 ausgewählt ist unter NO2, H, OH, Me und Cl, und R3 ausgewählt ist unter H, F, OH, Me, Cl, NMe2, OMe, Morpholin und COOEt, und R4 Methyl ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei: R2 ausgewählt ist unter H oder NO2, und R3 Cl oder F ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel Ib aufweist
    Figure 00470001
    wobei eines unter X und Y S ist und das andere NH oder N-R5 ist, und R2-5 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei: R2 ausgewählt ist unter H, OH, NO2 und Alkyl, R3 ausgewählt ist unter H, Halogen, Alkoxy, Alkyl, N-(Alkyl)2 und OH, und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Alkyl sind.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei: R2 ausgewählt ist unter H, OH, NO2 und Me, R3 ausgewählt ist unter H, Cl, F, OMe, Me, NMe2 und OH, und R4 und R5 beide Me sind.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist unter den folgenden: 3,5-Dimethyl-4-[2-(3-Nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [1], 4-[2-(4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [2], 4-[2-(4-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [3], 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [4], 4-[2-(4-Iodphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [5], 4-[2-(3-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [6], 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [7], 4-[2-(3-Iod-4-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [8], 4-[2-(4-Chlor-3-Methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [9], 4-[2-(3-Hydroxy-4-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [10], 4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [11], 4-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [12], 4-[2-(4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid [13], [4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [14], N-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethylbenzen-1,4-diamin [15], [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [16], [4-(5-Brom-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [17], [4-(5-Chlor-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [18], [4-(5-Dimethylaminmethyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluorphenyl)-amin [19], 4-[2-(4-Dimethylamin-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [20], N4-[4-(2,4-Dimethyl-5-nitro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethyl-2-nitro-benzen-1,4-diamin [21], 4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [22], 5-[2-(4-Chlorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [23], 5-[2-(4-Methoxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [24], 5-[2-(3-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [25], 5-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [26], 5-[2-(4-Fluor-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [28], 2-Chlor-4-[4-(4-methyl-2-methylaminthiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamin]-benzoesäureethylester [29], [4-(2-Amin-4-methylthiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-3-(nitrophenyl)-amin [30], 3,4-Dimethyl-5-[2-(3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [32], 5-[2-4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [33], 5-[2-4-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [34], [4-(2-Chlor-4-methylthiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitrophenyl)-amin [35], 3,4-Dimethyl-5-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [36], (4-Fluor-3-methylphenyn-[4-(2-methoxy-4-methylthiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [37], 4-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [38] und 4-[2-(4-Dimethylamin-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [39].
  18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verbindung ausgewählt ist unter den folgenden: 3,5-Dimethyl-4-[2-(3-Nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [1], 4-[2-(4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [2], 4-[2-(3-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [6], 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [7], 4-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [11], 4-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [12], 4-[2-(4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid [13], 4-[2-(3-Fluor-4-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [22], 3,4-Dimethyl-5-[2-(3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [32], 5-[2-4-Hydroxyphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [34], 3,4-Dimethyl-5-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [36], 5-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [37], 4-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [38], und 4-[2-(4-Dimethylamin-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [39].
  19. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verbindung ausgewählt ist unter den folgenden: 3,5-Dimethyl-4-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carbonitril [7], 4-[2-(4-Fluorphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid [13], 3,4-Dimethyl-5-[2-(3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [32], 3,4-Dimethyl-5-[2-(4-methyl-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3H-thiazol-2-on [36], 5-[2-(4-Fluor-3-methylphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethyl-3H-thiazol-2-on [37], 4-[2-(4-Dimethylaminphenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [38] und 4-[2-(4-Dimethylamin-3-nitrophenylamin)-pyrimidin-4-yl]-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril [39].
  20. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Diabetes vom Typ II ist.
  21. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Träger vermischt ist.
  22. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren anderen aktiven Mitteln verabreicht wird.
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