JP5688366B2 - 治療薬剤としての、s−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤 - Google Patents
治療薬剤としての、s−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5688366B2 JP5688366B2 JP2011523202A JP2011523202A JP5688366B2 JP 5688366 B2 JP5688366 B2 JP 5688366B2 JP 2011523202 A JP2011523202 A JP 2011523202A JP 2011523202 A JP2011523202 A JP 2011523202A JP 5688366 B2 JP5688366 B2 JP 5688366B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrrol
- tetrazol
- methoxyphenyl
- methyl
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*(C)*(CC=C1*)*1[Al] Chemical compound C*(C)*(CC=C1*)*1[Al] 0.000 description 1
- KYRMPMCAOPMOIR-UHFFFAOYSA-N CCc1nnn[nH]1 Chemical compound CCc1nnn[nH]1 KYRMPMCAOPMOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Description
[0001] 本出願は、米国仮特許出願シリアル番号第61/116,982号(2008年11月21日出願)及び米国仮特許出願シリアル番号第61/089,313号(2008年8月15日出願)の利益を請求する。上記出願のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0002] 本発明は、S−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤、そのような阻害剤を含んでなる医薬組成物、及びそれらを作製して使用する方法へ向けられる。
[0019] 最近まで、S−ニトロソグルタチオンレダクターゼ(GSNOR)は、ホルムアルデヒドグルタチオン付加物、S−ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化することが知られていた。これまでGSNORは、様々な細菌、酵母、植物、及び動物において確認されて、十分に保存されている。大腸菌(E. oli)、パン酵母(S. cerevisiae)、及びマウスマクロファージからのこのタンパク質は、60%以上のアミノ酸配列同一性を共有する。GSNORの活性(即ち、NADHが必須補因子として存在するときのS−ニトロソグルタチオンの分解)は、大腸菌、マウスマクロファージ、マウス内皮細胞、マウス平滑筋細胞、酵母、及びヒトのヒーラ細胞、上皮細胞、及び単球細胞において検出されてきた。ヒトGSNORのヌクレオチド及びアミノ酸配列の情報は、米国立生物工学情報センター(NCBI)データベースより、登録番号M29872,NM_000671の項目で入手することができる。マウスGSNORのヌクレオチド及びアミノ酸配列の情報は、NCBIデータベースより、登録番号NM_007410の項目で入手することができる。ヌクレオチド配列の場合は、開始部位と終結部位に下線が施されている。CDSは、コーディング配列を意味する。SNPは、一塩基多型を意味する。他の関連したGSNORのヌクレオチド及びアミノ酸の配列は、他の種のそれを含めて、米国特許出願:2005/0014697に見出すことができる。
[0029] 本明細書に使用するように、「約」は、当業者によって理解されて、それが使用される文脈に依ってある程度変化する可能性がある。それが使用される文脈があっても、当業者に明らかでないこの用語の使用があるならば、「約」は、その特定用語のプラス又はマイナス10%までを意味する。
[0069] 1.本発明の化合物
[0070] その側面の1つにおいて、本発明は、式I:
Ar1とAr2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
Xは、C又はNからなる群より選択され;
Yは、XがNであるときCであり、そしてXがCであるときNであり;そして
nは、0〜3である]に示す構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、又はプロドラッグを提供する。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、シアノ、ニトロ、CF3、カルバモイル、C1−C6アルキルカルバモイル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、C1−C6アルコキシル、及びC3−C6シクロアルコキシルからなる群より選択され;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、C1−C6アルキルカルバモイル、スルファモイル、C1−C6アルキルスルファモイル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、CF3、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、C1−C6スルホンアミド、2−アミノ−2−オキソエチル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、C1−C6アルコキシル、C3−C6シクロアルコキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、C1−C6アルキルカルバモイル、スルファモイル、C1−C6アルキルスルファモイル、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、C1−C6アルコキシル、及びC3−C6シクロアルコキシルからなる群より選択される]が含まれる。
R1は、水素及びメチルからなる群より選択される;
R2は、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、メチルスルホンアミド、及びtert−ブチル−カルボキシからなる群より選択され;そして
R3は、水素である。
R5は、水素、メチル、及びエチルからなる群より選択される]が含まれる。
[0081] 以下の表1は、本発明のGSNOR阻害剤として有用な式Iの代表的な新規ピロール類似体を収載する。表1に特定する、各化合物を製造するために使用し得る合成法(即ち、スキーム1、スキーム2、等)については、以下の実施例1に詳述する。いくつかの事例において、あるスキームの中間体が市販されていなければ、対応する方法(中間体A、中間体B、等と呼ぶ)によりその出発材料又は中間体の合成について記載する。表1は、スキーム番号を提供し、スキームに示す出発材料を規定して、必要な場合は、中間体の参照を提供する。表1には、各化合物の裏付けとなる質量分析法のデータも含まれる。実施例2に記載のアッセイによってGSNOR阻害剤の活性を定量して、IC50値を入手した。表1のGSNOR阻害剤、化合物1〜24は、約100μM未満のIC50を有した。表1のGSNOR阻害剤、化合物1、4〜6、及び8〜23は、約5.0μM未満のIC50を有して、表1のGSNOR阻害剤、化合物1、5、8〜9、11〜12、及び14〜22は、約1.0μM未満のIC50を有した。
[0083] 本発明には、本明細書に記載の少なくとも1つのGSNOR阻害剤と少なくとも1つの医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物が含まれる。好適な担体については、参照により本明細書に組み込まれる「レミントン:科学と実践(Remington: The Science and Practice)」第20版(出版元:リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス)に記載されている。本発明による医薬組成物は、1以上の非GSNOR阻害活性薬剤も含んでよい。
[0099] 本発明には、本発明の組成物を含んでなるキットも含まれる。そのようなキットは、例えば、(1)少なくとも1つのGSNOR阻害剤;及び(2)溶媒又は溶液のような、少なくとも1つの医薬的に許容される担体を含むことができる。追加のキット成分には、例えば:(1)安定化剤、緩衝剤、等のような、本明細書において明確化した医薬的に許容される賦形剤のあらゆるもの、(2)キット成分を保持及び/又は混合するための少なくとも1つの容器、バイアル、又は同様の器具;及び(3)吸入器、ネブライザー、シリンジ、等のような送達器具が含まれてもよい。
[00101] 本発明のGSNOR阻害剤は、既知の合成の方法論を使用して、又は既知の合成の方法論の変更により、容易に合成することができる。当業者に容易に認められるように、以下に記載の方法論は、多様な置換基を有するピロールの合成を可能にする。以下の実施例において、例示の合成法を記載する。
[00108] 本発明には、開示される化合物の1以上の使用を通して医学的状態を予防するか又は治療する(例えば、その1以上の症状を軽減する)方法が含まれる。この方法は、治療有効量のGSNOR阻害剤を必要とする患者へそれを投与することを含む。本発明の組成物は、予防療法へも使用することができる。
[00134] 本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ又は代謝産物は、そのような化合物の存在が有益であり得る状況において、様々な器具へ適用することができる。そのような器具は、どのデバイス又は容器であってもよい(例えば、患者への埋め込みに先立って外科用メッシュ又は心臓血管ステントをコートするのにGSNOR阻害剤を使用し得る埋め込みデバイス)。本発明のGSNOR阻害剤はまた、in vitro アッセイ目的又は細胞を培養するための様々な器具へ適用することができる。
[00138] 本実施例は、表1に図示するGSNOR阻害剤を製造するためのスキームについて記載する。6つの共通中間体、中間体A〜Fについて初めに記載した後で、合成スキームについて記載する。特別な化合物に特定であるスキームもあれば、代表的な化合物を製造するための例示の方法が含まれる一般的なスキームもある。
[00139] 中間体A:6−(4−ブロモフェニル)−3,6−ジオキソヘキサン酸エチルの合成。
[00141] 工程2及び工程3:6−(4−ブロモフェニル)−3,6−ジオキソヘキサン酸エチル(中間体A)の合成。(A−1)(5.00g,18.6ミリモル)の無水MeCN(50mL)溶液へCDI(3.91g,24.2ミリモル)を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌すると赤くなって(A−2)を得て、これを次の工程に精製せずに使用した。3−エトキシ−3−オキソプロパン酸カリウム(6.32g,37.2ミリモル)の無水MeCN(200mL)懸濁液へTEA(5.63g,55.8ミリモル)と無水塩化マグネシウム(5.3g,55.8ミリモル)を0℃で徐々に加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、これへ(A−2)の溶液を分量で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、残渣をEA(250mL)に溶かし、水(50mLx2)と塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)によって精製して、中間体A(5.3g,収率88%)を茶褐色の固形物として得た。
[00209] (9B)(4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル)の合成。化合物(9A)(79.45g,369.5ミリモル)のメタノール(450mL)溶液へ塩化チオニル(53.6mL,739ミリモル)を加えて、この混合物を70℃で6時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、(9B)(86.37g,収率100%)を得た。
[00220] 様々な化合物について、GSNOR活性を阻害するその能力を in vitro で試験した。代表的な化合物とその対応するGSNOR活性について、上記の表1の前のパラグラフに記載する。GSNORの発現及び精製については、Biochemistry 2000, 39, 10720-10729 に記載されている。
実験喘息モデル
[00226] 卵白アルブミン(OVA)誘発喘息のマウスモデルを使用して、GSNOR阻害剤について、メタコリン(MCh)誘発性気管支収縮/気道過敏反応に対する効力をスクリーニングする。これは、ヒトの喘息に類似した急性アレルギー喘息の表現型を提示する、広く使用されていて、十分に特徴づけられたモデルである。MChでのチャレンジに先立ってGSNOR阻害剤を投与する予防プロトコールを使用して、GSNOR阻害剤の効力について評価する。全身プレチスモグラフィー(Penh;Buxco)を使用して、増加用量のMChでのチャレンジに応じた気管支収縮応答を評価する。肺炎症の尺度として気管支肺胞洗浄液(BALF)への好酸球浸潤物の量も定量した。GSNOR阻害剤の効果を担体と陽性対照としてのコンビベント(吸入;IH)と比較する。
[00227] アレルゲン感作及びチャレンジのプロトコール
[00228] PBS中のOVA(500μg/ml)を等量の蒸留水中10%(w/v)硫酸アルミニウムカリウムと混合して、10N NaOHを使用してpH6.5へ調整後、室温で60分間インキュベートする。750xgで5分間の遠心分離後、OVA/ミョウバンペレットを蒸留水中の元の容量へ再懸濁させる。0日目に、ミョウバンと複合させた100μg OVA(生理食塩水中500μg/mLの0.2mL)の腹腔内(IP)注射液をマウスに与える。生理食塩水中のケタミン及びキシラジン(それぞれ、0.44及び6.3mg/mL)の0.2mL混合物のIP注射によってマウスを麻酔して、ボード上に背臥位で置く。各動物の舌の裏側に250マイクログラム(2.5mg/mlの100μl)のOVA(8日目)と125μg(2.5mg/mlの50μl)のOVA(15、18、及び21日目)を入れる。
[00230] 有意識で自由に動き、自発的に呼吸するマウスにおける最後のOVAチャレンジから24時間後に、Buxco チャンバ(ノースカロライナ州ウィルミントン)を使用する全身プレチスモグラフィーで、メタコリンへの in vivo 気道反応性を測定する。2分間の超音波ネブライザーによって産生する、エアゾール化した生理食塩水又は増加用量のメタコリン(5、20、及び50mg/mL)でマウスをチャレンジする。気管支収縮の度合いは、同一マウスの気道抵抗性、インピーダンス、及び胸腔内圧の測定と相関する、無次元の計算値である向上休止(Penh)として表す。それぞれの噴霧化チャレンジ後4分間のPenh読取り値を取って、平均化する。Penhは、以下のように計算する:Penh=[(Te/Tr−1)x(PEF/PIF)](ここでTeは無効化時間であり、Trは弛緩時間であり、PEFはピーク呼気流量であり、PIFはピーク吸気流量x0.67係数である)。最大値からユーザー定義の最大値百分率へ変化させるボックス圧力の時間が弛緩時間を表す。Tr測定は、最大ボックス圧力で始めて、40%で終える。
[00232] 気道過敏反応性の測定の後で、マウスを心臓穿刺によって失血させてから、両肺より、又は左肺を主気管支で結紮後に右肺より、BALFを採取する。0.05mLアリコートより全BALF細胞を計数し、残る体液を4℃、200xgで10分間遠心分離する。細胞ペレットを10% BSA含有生理食塩水に再懸濁させて、スライドガラス上に塗抹標本を作製する。好酸球を0.05%エオジン水溶液と蒸留水中5%アセトンで5分間染色し、蒸留水で濯いで、0.07%メチレンブルーで対比染色する。
[00234] GSNOR阻害剤をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)(pH7.4)において0.00005〜3mg/mLに及ぶ濃度で再構成する。GSNOR阻害剤をマウスへ単回用量(10mL/kg)として、静脈内(IV)又は経口ガバージュのいずれかにより投与する。投薬は、MChチャレンジの30分〜24時間前に実施する。GSNOR阻害剤の効果を、同じやり方で投薬したPBS担体と比較する。
[00537] ベースライン、生理食塩水、及び増加用量のMChチャレンジに対するPenhの曲線下面積値を、GraphPad Prism 5.0(カリフォルニア州サンディエゴ)を使用して計算して、それぞれの(IV又は経口投与)担体対照のパーセントとして表す。片側ANOVA,Dunnetts(JMP 8.0,SAS研究所、ノースカロライナ州キャリー)を使用して、各試験内の処置群とそれぞれの担体対照群の間の統計学的な差を計算する。処置群とそれぞれの担体対照群の間のp値が0.05未満であれば、有意差があるとみなす。
Claims (4)
- 式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩:
Xは、C又はNからなる群より選択され;
Yは、XがNであるときCであり、そしてXがCであるときNであり;
nは、0〜3であり;
Ar 1 は、
R 1 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、シアノ、ニトロ、CF 3 、カルバモイル、C 1 −C 6 アルキルカルバモイル、アミノ、C 1 −C 6 アルキルアミノ、C 1 −C 6 ジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルコキシル、及びC 3 −C 6 シクロアルコキシルからなる群より選択され;
R 2 は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、C 1 −C 6 アルキルカルバモイル、スルファモイル、C 1 −C 6 アルキルスルファモイル、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、CF 3 、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、C 1 −C 6 スルホンアミド、2−アミノ−2−オキソエチル、C 1 −C 6 アルキルアミノ、C 1 −C 6 ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、C 1 −C 6 アルコキシル、C 3 −C 6 シクロアルコキシル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R 3 は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、C 1 −C 6 アルキルカルバモイル、スルファモイル、C 1 −C 6 アルキルスルファモイル、アミノ、C 1 −C 6 アルキルアミノ、C 1 −C 6 ジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルコキシル、及びC 3 −C 6 シクロアルコキシルからなる群より選択され;
Ar 2 は、フェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロ−2−メトキシフェニル、4−ブロモフェニル、4−ブロモ−2−メトキシフェニル、3−ブロモフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、4−クロロチオフェン−2−イル、5−クロロチオフェン−2−イル、3−ブロモチオフェン−2−イル、4−ブロモチオフェン−2−イル、5−ブロモチオフェン−2−イル、5−ブロモチオフェン−3−イル、
- Ar2が、フェニル、4−クロロ−2−メトキシフェニル、4−ブロモフェニル、4−ブロモ−2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル、4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル、及び5−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)チオフェン−2−イルからなる群より選択される、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、水素及びメチルからなる群より選択され;
R2は、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、メチルスルホンアミド、及びtert−ブチル−カルボキシからなる群より選択され;そして
R3は水素である、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 4−(2−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−5−フェニル−1H−ピロール−1−イル)ベンズアミド;
4−(2−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−5−フェニル−1H−ピロール−1−イル)安息香酸;
4−(2−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−5−フェニル−1H−ピロール−1−イル)安息香酸tert−ブチル;
4−(2−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(2−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−5−(4−ブロモフェニル)−1H−ピロール−1−イル)フェノール;
4−(2−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(4−ブロモフェニル)−1H−ピロール−1−イル)フェノール;
4−(2−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)フェノール;
4−(2−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−1H−ピロール−1−イル)フェノール;
4−(2−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(4−ブロモフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(2−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(2−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−5−(4−ブロモフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(2−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−1H−ピロール−1−イル)フェノール;
4−(2−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)フェノール;
4−(2−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)フェノール;
4−(2−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−5−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)フェノール;
4−(2−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−5−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(2−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−5−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−1−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(2−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−1−イル)フェノール;
4−(2−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(5−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)チオフェン−2−イル)−1H−ピロール−1−イル)−3−メチルベンズアミド;
4−(2−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(5−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)チオフェン−2−イル)−1H−ピロール−1−イル)フェノール;
4−(2−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1H−ピロール−1−イル)−3−メチルベンズアミド;
N−(4−(2−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−(5−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)チオフェン−2−イル)−1H−ピロール−1−イル)−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミド;
4−(1−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;及び
4−(1−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)−3−メチルベンズアミド;
からなる群より選択される、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8931308P | 2008-08-15 | 2008-08-15 | |
US61/089,313 | 2008-08-15 | ||
US11687608P | 2008-11-21 | 2008-11-21 | |
US61/116,876 | 2008-11-21 | ||
PCT/US2009/053925 WO2010019905A1 (en) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | Novel pyrrole inhibitors of s-nitrosoglutathione reductase as therapeutic agents |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014231526A Division JP5923157B2 (ja) | 2008-08-15 | 2014-11-14 | 治療薬剤としての、s−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012500217A JP2012500217A (ja) | 2012-01-05 |
JP5688366B2 true JP5688366B2 (ja) | 2015-03-25 |
Family
ID=41669341
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011523202A Expired - Fee Related JP5688366B2 (ja) | 2008-08-15 | 2009-08-14 | 治療薬剤としての、s−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤 |
JP2014231526A Expired - Fee Related JP5923157B2 (ja) | 2008-08-15 | 2014-11-14 | 治療薬剤としての、s−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014231526A Expired - Fee Related JP5923157B2 (ja) | 2008-08-15 | 2014-11-14 | 治療薬剤としての、s−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8470857B2 (ja) |
EP (1) | EP2318007B1 (ja) |
JP (2) | JP5688366B2 (ja) |
DK (1) | DK2318007T3 (ja) |
HK (1) | HK1156620A1 (ja) |
WO (1) | WO2010019905A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT2318006T (lt) | 2008-08-15 | 2017-01-10 | Nivalis Therapeutics, Inc. | Nauji s-nitrozoglutationo reduktazės pirolo inhibitoriai, kaip terapiniai agentai |
WO2010019905A1 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | N30 Pharmaceuticals, Llc | Novel pyrrole inhibitors of s-nitrosoglutathione reductase as therapeutic agents |
DK2315590T3 (da) | 2008-08-15 | 2012-11-19 | N30 Pharmaceuticals Inc | Pyrrolinhibitorer af S-nitrosoglutathionreduktase |
US7985765B2 (en) * | 2008-08-20 | 2011-07-26 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted pyrroles |
EP2480086A4 (en) * | 2009-09-25 | 2013-03-20 | N30 Pharmaceuticals Inc | NOVEL DIHYDROPYRIMIDINE-2 (1H) -ONES COMPOUNDS AS INHIBITORS OF S-NITROSOGLUTATHION REDUCTASE |
US8921562B2 (en) | 2010-10-08 | 2014-12-30 | N30 Pharmaceuticals, Inc. | Substituted quinoline compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors |
EP2651223A4 (en) * | 2010-12-16 | 2015-07-22 | Nivalis Therapeutics Inc | NOVEL BICYCLIC AROMATIC COMPOUNDS SUBSTITUTED AS INHIBITORS OF S-NITROSOGLUTATHION REDUCTASE |
US20140094465A1 (en) * | 2011-06-10 | 2014-04-03 | N30 Pharmaceuticals, Inc. | Compounds as S-Nitrosoglutathione Reductase Inhibitors |
CN104530009B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-08-24 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 金刚烷胺四氮唑类衍生物、其制备方法和用途 |
CN104530011B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-06-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种腈基金刚烷四氮唑化合物、其制备方法和用途 |
CN104530012B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-06-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 金刚烷胺四氮唑类衍生物、其制备方法和用途 |
CN104530010B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-06-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种羟基金刚烷四氮唑化合物、其制备方法和用途 |
WO2017044766A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Nivalis Therapeutics, Inc. | Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor |
CN112574193B (zh) | 2020-12-31 | 2022-05-17 | 南京医科大学 | 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途 |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3168529A (en) * | 1962-06-14 | 1965-02-02 | Parke Davis & Co | 1-(p-lower alkanoylphenyl)-5-arylpyrrole-2-propionic acid compounds |
US3168527A (en) | 1962-06-14 | 1965-02-02 | Parke Davis & Co | 1-aryl-5-(p-fluorophenyl)-pyrrole-2-propionic acid compounds |
GB997043A (en) | 1962-06-14 | 1965-06-30 | Parke Davis & Co | Derivatives of 1,5-diarylpyrrole-2-propionic acid |
US3168528A (en) * | 1962-06-14 | 1965-02-02 | Parke Davis & Co | 1-(p-nitrophenyl) and 1-(p-cyanophenyl)-5-arylpyrrole-2-propionic acid compounds |
US3168531A (en) * | 1963-06-12 | 1965-02-02 | Parke Davis & Co | 1-aryl-5-(p-lower alkoxyphenyl)-pyrrole-2-propionic acid compounds |
US3168532A (en) * | 1963-06-12 | 1965-02-02 | Parke Davis & Co | 1, 5-diarylpyrrole-2-propionic acid compounds |
FR1393615A (fr) | 1964-03-05 | 1965-03-26 | Inst Organiycheskoi Khim Im N | Procédé de préparation de la nu-vinylpyrrolidone |
US3427305A (en) * | 1966-11-01 | 1969-02-11 | Searle & Co | 5 - ((halo/alkoxy)phenyl) - 1 - (p - sulfonamido(phenyl/benzyl)) - 2 - pyrrolepropionic acids |
US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
US4694018A (en) * | 1985-11-29 | 1987-09-15 | G. D. Serale & Co. | Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives |
US4792568A (en) * | 1986-04-14 | 1988-12-20 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl pyrroles as useful antiallergy compounds |
US4826869A (en) * | 1988-02-19 | 1989-05-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-(lower alkyl)-2-(3'ureidobenzyl)pyrrolidines |
US5189051A (en) * | 1990-05-10 | 1993-02-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with pyrrole angiotensin-II receptor antagonists |
DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
US6008368A (en) * | 1993-04-28 | 1999-12-28 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions for treatment of circulatory disorders using N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole aniotensin II antagonists |
US5187271A (en) * | 1991-02-28 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders |
US5451597A (en) * | 1993-05-27 | 1995-09-19 | G.D. Searle & Co. | Treatment of circulatory disorders using n-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin II antagonists |
US5840751A (en) * | 1993-11-19 | 1998-11-24 | Warner-Lambert Company | 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents |
ATE336240T1 (de) * | 1996-11-13 | 2006-09-15 | Cold Spring Harbor Lab | Therapeutische verwendung von stickstoffmonoxydinhibitoren |
PT946507E (pt) * | 1996-12-10 | 2004-02-27 | Searle & Co | Compostos de pirrolilo substituidos para o tratamento da inflamacao |
FR2782720B1 (fr) * | 1998-09-01 | 2001-10-12 | Oreal | Utilisation en teinture capillaire de condensats de quinoline-5,8-diones ou de quinoxaline-5,8-diones et de pyrroles, anilines ou indoles substitues |
US6355812B1 (en) * | 1999-06-11 | 2002-03-12 | Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Methods for the synthesis of dioxoalkanoic acid compounds |
US7049308B2 (en) * | 2000-10-26 | 2006-05-23 | Duke University | C-nitroso compounds and use thereof |
US7179791B2 (en) * | 2001-01-11 | 2007-02-20 | Duke University | Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity |
EP1405636A4 (en) * | 2001-06-26 | 2009-04-15 | Takeda Pharmaceutical | REGULATOR OF RECTINTOR FUNCTION RELATING TO RETINOIDS |
GB0119172D0 (en) * | 2001-08-06 | 2001-09-26 | Melacure Therapeutics Ab | Phenyl pyrrole derivatives |
GB0212785D0 (en) * | 2002-05-31 | 2002-07-10 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2004014368A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-19 | Sugen, Inc. | 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors |
GB0229581D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cyclacel Ltd | Use |
US20060270628A1 (en) * | 2003-04-29 | 2006-11-30 | Jagattaran Das | Antiinfective 1,2,3-triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US20050014697A1 (en) * | 2003-06-04 | 2005-01-20 | Stamler Jonathan S. | Compositions and methods for modulating S-nitrosoglutathione reductase |
KR20060043654A (ko) * | 2004-03-15 | 2006-05-15 | 융신 파마슈티칼 인더스트리얼 컴파니 리미티드 | 향염증성 사이토카인 방출의 우선적 억제 |
MY144903A (en) * | 2004-06-17 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists |
CN101006052B (zh) | 2004-07-30 | 2013-11-06 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | 作为药用制剂的吡咯衍生物 |
BRPI0513677B8 (pt) | 2004-07-30 | 2021-05-25 | Exelixis Inc | derivados de pirrol como agentes farmacêuticos |
FR2881426B1 (fr) * | 2005-02-03 | 2007-03-30 | Aventis Pharma Sa | Pyrolles et imidazoles substitues, compositions les contenant, procede de frabrication et utilisation |
JP2006290791A (ja) | 2005-04-11 | 2006-10-26 | Astellas Pharma Inc | アゾール置換スルホニルベンゼン誘導体 |
WO2006133926A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Carex Sa | Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators |
MX2007016144A (es) * | 2005-06-24 | 2008-03-06 | Genelabs Tech Inc | Derivados de heteroaril para tratar virus. |
WO2007009083A2 (en) | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity at retinoic acid receptors |
EP2229451A4 (en) * | 2007-12-13 | 2012-06-13 | Univ Indiana Res & Tech Corp | MATERIALS AND METHOD FOR INHIBITING ANIMALS S NITROSOGLUTATHION REDUCTASE |
EP2297183A4 (en) * | 2008-05-09 | 2012-07-04 | Univ Duke | AT THE DISCOVERY THIOREDOXIN CONTAINS STAIN OXIDE RELIEF IN CELLS, BASED TREATMENT OF DISEASES |
LT2318006T (lt) * | 2008-08-15 | 2017-01-10 | Nivalis Therapeutics, Inc. | Nauji s-nitrozoglutationo reduktazės pirolo inhibitoriai, kaip terapiniai agentai |
WO2010019905A1 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | N30 Pharmaceuticals, Llc | Novel pyrrole inhibitors of s-nitrosoglutathione reductase as therapeutic agents |
DK2315590T3 (da) | 2008-08-15 | 2012-11-19 | N30 Pharmaceuticals Inc | Pyrrolinhibitorer af S-nitrosoglutathionreduktase |
WO2010107476A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Duke University | Inhibiting gsnor |
JP5748154B2 (ja) | 2009-12-16 | 2015-07-15 | ニヴァリス・セラピューティクス・インコーポレーテッド | S−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規なチオフェン系阻害薬 |
WO2013006635A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | N30 Pharmaceuticals, Llc | Novel pyrrole inhibitors of s-nitrosoglutathione reductase as therapeutic agents for liver toxicity |
-
2009
- 2009-08-14 WO PCT/US2009/053925 patent/WO2010019905A1/en active Application Filing
- 2009-08-14 DK DK09807379.4T patent/DK2318007T3/da active
- 2009-08-14 JP JP2011523202A patent/JP5688366B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-14 US US13/057,173 patent/US8470857B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-14 EP EP09807379A patent/EP2318007B1/en not_active Not-in-force
-
2011
- 2011-10-14 HK HK11110950.4A patent/HK1156620A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-05-24 US US13/901,660 patent/US8686015B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-03-11 US US14/204,875 patent/US8846736B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-14 JP JP2014231526A patent/JP5923157B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110136881A1 (en) | 2011-06-09 |
US8470857B2 (en) | 2013-06-25 |
JP5923157B2 (ja) | 2016-05-24 |
US20130253024A1 (en) | 2013-09-26 |
JP2015071617A (ja) | 2015-04-16 |
WO2010019905A1 (en) | 2010-02-18 |
US8846736B2 (en) | 2014-09-30 |
DK2318007T3 (da) | 2013-03-25 |
HK1156620A1 (en) | 2012-06-15 |
JP2012500217A (ja) | 2012-01-05 |
US20140194481A1 (en) | 2014-07-10 |
EP2318007A4 (en) | 2011-10-26 |
EP2318007B1 (en) | 2013-01-23 |
EP2318007A1 (en) | 2011-05-11 |
US8686015B2 (en) | 2014-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5923157B2 (ja) | 治療薬剤としての、s−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤 | |
JP5917650B2 (ja) | 治療薬剤としての、s−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤 | |
JP5878484B2 (ja) | 新規のs−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害剤 | |
JP5524209B2 (ja) | S−ニトロソグルタチオンレダクターゼのピロール阻害剤 | |
JP5775519B2 (ja) | S−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害薬としての新規ジヒドロピリミジン−2(1h)−オン化合物 | |
JP5898230B2 (ja) | S−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害薬としての新規な置換二環芳香族化合物 | |
US8859611B2 (en) | Thiophene inhibitors of S-nitrosoglutathione reductase |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120713 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131111 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140206 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140716 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141114 |
|
A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20141125 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150115 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150126 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5688366 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |