DE60017279T2 - Pyrimidinderivate - Google Patents

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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neuartige Pyrimidinderivate und deren Verwendung als Hemmstoffe von durch Cytokin vermittelten Krankheiten. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der neuartigen Pyrimidinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, sowie ihre Verwendung bei therapeutischen Methoden, zum Beispiel aufgrund der Hemmung von durch Cytokin vermittelten Krankheiten.
  • Bei den in der vorliegenden Erfindung offenbarten Pyrimidinderivaten handelt es sich um Hemmstoffe der Produktion von Cytokinen wie dem Tumornekrosefaktor (im folgenden TNF genannt), z.B. TNFα, sowie verschiedenen Mitgliedern der Familie der Interleukine (im folgenden IL genannt), zum Beispiel IL-1, IL-6 und IL-8. Demgemäß eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten oder Leiden, bei denen es zu einer übermäßigen Cytokinproduktion, zum Beispiel einer übermäßigen Produktion von TNFα oder IL-1, kommt. Es ist bekannt, daß Cytokine von verschiedensten Zellen wie Monozyten und Makrophagen produziert werden und daß sie verschiedene physiologische Wirkungen haben, von denen man annimmt, daß sie bei Krankheiten oder Leiden wie Entzündungen und bei der Immunregulation eine wichtige Rolle spielen. So wurde zum Beispiel behauptet, daß TNFα und IL-1 auf die Zellsignalkette wirken, von der angenommen wird, daß sie zur Pathologie von Krankheitszuständen wie Entzündungskrankheiten und allergischen Krankheiten sowie zu einer cytokininduzierten Toxizität beiträgt. Weiterhin ist bekannt, daß die TNFα-Produktion in bestimmten Zellsystemen der Produktion von anderen Cytokinen, wie IL-1, vorangeht und diese vermittelt.
  • Es wurde weiterhin behauptet, daß abnormale Cytokinspiegel eine Auswirkung z.B. auf die Produktion physiologisch aktiver Eicosanoide wie Prostaglandinen und Leukotrienen, die Stimulation der Freisetzung proteolytischer Enzyme wie Kollagenase, die Aktivierung des Immunsystems, zum Beispiel durch Stimulation der T-Helfer-Zellen, die Aktivierung der Osteoklastenaktivität, die zur Absorption von Calcium führt, die Stimulation der Freisetzung von Proteoglycanen, z.B. aus Knorpel, die Stimulation der Zellproliferation und die Gefäßneubildung haben.
  • Zudem nimmt man an, daß die Cytokine an der Entstehung und Entwicklung von Krankheitszuständen wie Entzündungskrankheiten und allergischen Krankheiten, zum Beispiel Gelenkentzündungen (insbesondere rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Gicht), Entzündung des Magen-Darm-Trakts (insbesondere Reizdarm, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn sowie Gastritis), Hautkrankheiten (insbesondere Schuppenflechte, Ekzem und Dermatitis) sowie Atemwegserkrankungen (insbesondere Asthma, Bronchitis, allergischer Rhinitis, Schocklunge und chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung) sowie der Entstehung und Entwicklung unterschiedlicher Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems sowie von zerebrovaskulären Erkrankungen wie dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokard-Infarkt, der Bildung von Arteriosklerose-Plaques, Bluthochdruck, Thrombozytenaggregation, Angina, Gehirnschlag, Alzheimer-Krankheit, Reperfusionsschädigung, Gefäßschädigung, darunter auch Restenose und Krankheiten des peripheren Kreislaufsystems, sowie zum Beispiel verschiedenen Leiden des Knochenmetabolismus wie Osteoporose (darunter senile Osteoporose und postmenopausale Osteoporose), Morbus Paget, Knochenmetastasen, Hyperkalzämie, Nebenschilddrüsenüberfunktion, Osteosklerose, Osteoporose und Periodontitis, sowie den abnormen Veränderungen des Knochenmetabolismus, die als Begleiterscheinung der rheumatoiden Arthritis und der Osteoarthritis auftreten können, beteiligt sind. Es wurde auch behauptet, daß eine übermäßig hohe Cytokinproduktion eine Auswirkung auf die Herbeiführung bestimmter Komplikationen bei bakteriellen, pilzlichen und/oder viralen Infektionen wie Endotoxin-Schocksyndrom, septischem Schocksyndrom und toxischem Schocksyndrom und bei der Herbeiführung gewisser Komplikationen bei ZNS-Chirurgie oder -Schädigung wie Nervenverletzungen und ischämischem Schlag hat. Es wurde auch behauptet, daß eine übermäßig hohe Cytokinproduktion auf die Herbeiführung von Krankheiten, an denen Knorpel- oder Muskelresorption beteiligt ist, Lungenfibrose, Zirrhose, Nierenfibrose, der bei bestimmten chronischen Krankheiten wie maligner Krankheit und dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) auftretenden Kachexie, der Tumorinvasivität, der Metastasierung von Tumoren und multipler Sklerose, bzw. auf die fortschreitende Entwicklung dieser Krankheiten eine Auswirkung hat.
  • Die Wirksamkeit von TNFα-Antikörpern in klinischen Studien bestätigt, daß TNFα bei der Zellsignalkette, die zu rheumatoider Arthritis führt, eine wesentliche Rolle spielt (The Lancet, 1994, 344, 1125 und British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
  • Man nimmt daher an, daß Cytokine wie TNFα und IL-1 wichtige Mediatoren bei einer weiten Reihe von Krankheiten und Leiden sind. Es ist daher zu erwarten, daß die Hemmung der Produktion und/oder der Wirkungen dieser Cytokine eine nützliche Rolle bei der Prophylaxe, Kontrolle oder Behandlung solcher Krankheiten und Leiden spielen wird.
  • Obwohl nicht impliziert werden soll, daß die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen nur aufgrund einer Auswirkung auf einen einzelnen biologischen Vorgang eine pharmakologische Wirksamkeit aufweisen, wird angenommen, daß die Verbindungen die Auswirkungen der Cytokine aufgrund der Hemmung des Enzyms p38-Kinase hemmen. Die p38-Kinase, die auch unter der Bezeichnung cytokinsupprimierendes Bindungsprotein (cytokine suppressive binding protein; im folgenden CSBP genannt) und reaktivierende Kinase (im folgenden RK genannt) bekannt ist, gehört zu der Enzymfamilie der mitogenaktivierten Protein (im folgenden MAP genannt)-Kinasen, von der bekannt ist, daß sie durch physiologischen Streß wie dem durch ionisierende Strahlung, zytotoxische Agentien und Toxine, zum Beispiel Endotoxine wie bakterielle Lipopolysaccharide, und verschiedene Agentien wie die Cytokine, zum Beispiel TNFα und IL-1, verursachten Streß aktiviert werden. Es ist bekannt, daß die p38-Kinase gewisse intrazelluläre Proteine, die an der Kette der Enzymschritte, die zur Biosynthese und Exkretion von Cytokinen wie TNFα und IL-1 führt, beteiligt sind, phosphoryliert. Bekannte Hemmstoffe der p38-Kinase wurden in einem Übersichtsartikel von G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729–733 behandelt. Es ist bekannt, daß die p38-Kinase in mit den Bezeichnungen p38α und p38β versehenen Isoformen vorliegt.
  • Bei den aus der vorliegenden Erfindung bekannten Verbindungen handelt es sich um Inhibitoren der Produktion von Cytokinen wie TNF, insbesondere TNFα, und verschiedenen Interleukinen, insbesondere IL-1.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Pyrimidinderivate der Formel I
    Figure 00040001
    wobei m für 0, 1, 2 oder 3 steht und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino ausgewählt sind, oder aus einer Gruppe der Formel: Q2-X1- wobei X1 für eine direkte Bindung steht oder aus O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2 ausgewählt ist, wobei R4 jeweils für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht und Q2 für Aryl-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl steht, oder (R1)m für (1-3C)-Alkylendioxy steht,
    und wobei ein einzelnes Paar benachbarter Kohlenstoffatome in einer (2-6C)-Alkylenkette in einem R1-Substituenten gegebenenfalls durch die Insertion einer Gruppe ausgewählt aus O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5) und N(R5)SO2 , wobei R5 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht, getrennt ist,
    und wobei etwaige Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einem Substituenten an R1 jeweils gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1- 6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino oder aus einer Gruppe der Formel: -X2-Q3 wobei X2 für eine direkte Bindung steht oder aus O und N(R7) ausgewählt ist, wobei R7 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht, und Q3 für Aryl, Aryl-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl steht und Q3-Gruppen jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino ausgewählt sind, ausgewählt sind,
    und wobei etwaige Heterocyclylgruppen in einem Substituenten an R1 jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten tragen,
    und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen oder mehrere Halogen- oder (1-6C)-Alkylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino trägt;
    R3 für Wasserstoff, Halogen oder (1-6C)-Alkyl steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht und die R2-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino ausgewählt sind;
    p für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und
    Q1 für Aryl oder Heteroaryl steht und Q1 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]-amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino ausgewählt sind, oder durch eine (1-3C)-Alkylendioxygruppe substituiert ist, oder aus einer Gruppe der Formel: -x3 -Q4 wobei X3 für eine direkte Bindung steht oder aus O und N(Ra) ausgewählt ist, wobei R8 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht, und Q4 für Aryl, Aryl-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl steht und Q4-Gruppen jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino ausgewählt sind,
    und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt,
    und wobei ein einzelnes Paar benachbarter Kohlenstoffatome in einer (2-6C)-Alkylenkette in einem Q1-Substituenten gegebenenfalls durch die Insertion einer Gruppe ausgewählt aus O, S, SO, SO2, N(R9), CO, CH(OR9), CON(R9), N(R9)CO, SO2N(R9) und N(R9)SO2, wobei R9 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht, getrennt ist,
    und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe einen oder mehrere Halogen- oder (1-6C)-Alkylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylmino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Ausdruck (1-6C)-Alkyl geradkettige und verzweigte Alkylgruppen wie Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl, ungesättigte Alkylgruppen, beispielsweise (2-6C)-Alkenylgruppen wie Vinyl und Allyl und (2-6C)-Alkinylgruppen wie Ethinyl und Propargyl, (3-6C)-Cycloalkylgruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl] carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino ein, oder mit einer (1-3C)-Alkylendioxygruppe, oder aus einer Gruppe der Formel: -x3 -Q4 wobei X3 für eine direkte Bindung steht oder aus O und N(R8) ausgewählt ist, wobei R8 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht, und Q4 für Aryl, Aryl-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl steht und Q4-Gruppen jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino ausgewählt sind,
    und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt,
    und wobei ein einzelnes Paar benachbarter Kohlenstoffatome in einer (2-6C)-Alkylenkette in einem Q1-Substituenten gegebenenfalls durch die Insertion einer Gruppe ausgewählt aus O, S, SO, SO2, N(R9), CO, CH(OR9), CON(R9), N(R9)CO, SO2N(R9) und N(R9)SO2, wobei R9 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht, getrennt ist, und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe einen oder mehrere Halogen- oder (1-6C)-Alkylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino trägt;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester;
    wobei es sich bei einem in vivo spaltbaren Ester einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxygruppe um einen pharmazeutisch annehmbaren Ester ausgewählt aus einem (1-6C)-Alkoxymethylester, einem (1-6C)-Alkanoyloxymethylester, einem (3-8C)-Cycloalkoxycarbonyloxy-(1-6C)-alkylester, einem 1,3-Dioxolan-2-ylmethylester und einem (1-6C)-Alkoxycarbonyloxyethylester handelt;
    und wobei die „Q"-Gruppen (Q1 bis Q4), wenn es sich dabei um Aryl handelt, bzw. die Arylgruppen in einer „Q"-Gruppe jeweils für Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Tetrahydronaphthyl oder Fluorenyl stehen;
    und wobei die „Q"-Gruppen (Q1 bis Q4), wenn es sich dabei um Heteroaryl handelt, bzw. die Heteroarylgruppen in einer „Q"-Gruppe für einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring, einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Ring oder einen 13- oder 14-gliedrigen tricyclischen Ring mit jeweils 1 Sauerstoffheteroatom oder 1 oder 2 Stickstoffheteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel stehen;
    und wobei die „Q"-Gruppen (Q1 bis Q4), wenn es sich dabei um Heterocyclyl handelt bzw. die Heterocyclylgruppen in einer „Q"-Gruppe für einen nichtaromatischen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu drei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel stehen,.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Ausdruck (1-6C)-Alkyl geradkettige und verzweigte Alkylgruppen wie Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl, ungesättigte Alkylgruppen, beispielsweise (2-6C)-Alkenylgruppen wie Vinyl und Allyl und (2-6C)-Alkinylgruppen wie Ethinyl und Propargyl, (3-6C)-Cycloalkylgruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl und (3-6C)-Cycloalkenylgruppen wie Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. Verweise auf individuelle Alkylgrupen wie Propyl beziehen sich ausschließlich auf die geradkettige Version, und Verweise auf individuelle verzweigte Alkylgruppen wie Isopropyl beziehen sich ausschließlich auf die verzweigte Version. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für andere generische Gruppen; so schließt beispielsweise (1-6C)-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Vinyloxy, Allyloxy, Propargyloxy, Cyclopropyloxy und Cyclopentyloxy ein, (1-6C)-Alkylamino schließt Methylamino, Ethylamino, Allylamino, Propargylamino, Cyclobutylamino und Cyclohexylamino ein, Di-[(1-6C-alkyl]amino schließt Dimethylamino, Diethylamino, N-Allyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propargylamino, N-Cyclobutyl-N-methylamino und N-Cyclohexyl-N-ethylamino ein und (2-6C)-Alkanoylamino schließt Acetamido, Propionamido, Acrylamido und Propiolamido ein.
  • Es versteht sich, daß, wenn bestimmte Verbindungen der oben definierten Formel I aufgrund eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome in optisch aktiven oder racemischen Formen vorliegen können, die Erfindung in ihren Definitionen alle solchen optisch aktiven bzw. racemischen Formen einschließt, die die oben erwähnte Wirkung haben. Die Synthese optisch aktiver Formen kann nach im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Racematspaltung einer racemischen Form. In ähnlicher Weise läßt sich die oben erwähnte Aktivität durch die Standardlaborverfahren untersuchen, auf die im folgenden Bezug genommen wird.
  • Es versteht sich, daß, wenn bestimmte Pyrimidinderivate der oben definierten Formel I das Phänomen des Tautomerismus zeigen können, beispielsweise aufgrund einer oder mehrerer Hydroxyl-, Mercapto- oder Aminosubstituenten am Pyrimidinring, die Erfindung in ihren Definitionen alle solchen tautomeren Formen einschließt, die die oben erwähnte Wirkung haben. Die Erfindung ist insbesondere nicht ausschließlich auf die in den Formelzeichnungen oder in einer Tabelle in den folgenden Beispielen verwendeten tautomeren Formen beschränkt.
  • Geeignete Werte für die generischen Reste, auf die oben Bezug genommen wurde, schließen die unten aufgeführten ein.
  • Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen (Q1 bis Q4), wenn der Rest für Aryl steht, oder für die Arylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Tetrahydronaphthyl oder Fluorenyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen (Q1 bis Q4), wenn der Rest für Heteroaryl steht, oder für die Heteroarylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise ein aromatischer 5- oder 6gliedriger monocyclischer Ring, ein 9- oder 10gliedriger bicyclischer Ring oder ein 13- oder 14gliedriger tricyclischer Ring, der jeweils 1 Sauerstoffheteroatom oder 1 oder 2 Stickstoffheteroatome und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazenyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, S,S-Dioxodibenzothiophenyl, Xanthenyl, Dibenzo-1,4-dioxinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Dibenzothiinyl, Phenothiazinyl, Thianthrenyl, Benzofuropyridyl, Pyridoindolyl, Acridinyl oder Phenanthridinyl, vorzugsweise Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzo thiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl oder Xanthenyl, besonders bevorzugt Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Benzothiophenyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl oder Dibenzothiophenyl, ganz besonders bevorzugt Pyridyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen (Q1 bis Q4), wenn der Rest für Heterocyclyl steht, oder für die Heterocyclylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise ein nichtaromatischer gesättigter oder teilweise gesättigter 3- bis 10gliedriger monocyclischer oder bicyclischer Ring mit bis zu drei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, beispielsweise Oxiranyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, 1,1-Dioxidoisothiazolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Dihydropyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl oder Tetrahydropyrimidinyl oder Benzoderivate davon wie 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chromanyl und Isochromanyl, vorzugsweise Azetidin-1-yl, 3-Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Morpholino, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Homopiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl oder Homopiperazin-1-yl. Ein geeigneter Wert für eine solche Gruppe, die 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt, ist beispielsweise 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Thioxopyrrolidinyl, 2-Oxoimidazolidinyl, 2-Thioxoimidazolidinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2,5-Dioxoimidazolidinyl oder 2,6-Dioxopiperidinyl.
  • Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen, wenn der Rest für Heteroaryl-(1-6C)-alkyl steht, ist beispiels weise Heteroarylmethyl, 2-Heteroarylethyl und 3-Heteroarylpropyl. Die Erfindung umfaßt entsprechende geeignete Werte für „Q"-Gruppen, wenn beispielsweise statt einer Heteroaryl-(1-6C)-alkylgruppe eine Aryl-(1-6C)-alkyl oder Heterocyclyl-(1-6C)alkylgruppe vorhanden ist.
  • Geeignete Werte für die „R"-Gruppen (R1 bis R9) bzw.
    variable Gruppen in einem R1-Substituenten oder in einem Substituenten an Q1 schließen beispielsweise die folgenden ein:
    für Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    für (1-6C)-Alkyl: Methyl, Ethyl, Vinyl, Ethinyl, Propyl, Allyl, Propargyl, Isopropyl, Cyclopropyl, tert.-Butyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl und Cyclohexenyl;
    für (1-6C)-Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Vinyloxy, Propoxy, Allyloxy, Isopropoxy, Propargyloxy, Cyclopropyloxy, Butoxy und Cyclopentyloxy;
    für (1-6C)-Alkylthio: Methylthio, Ethylthio und Propylthio;
    für (1-6C)-Alkylsulfi-nyl: Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl;
    für (1-6C)-Alkylsulfo-nyl: Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl;
    für (1-6C)-Alkylamino: Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Allylamino, Propargylamino, Isopropylamino, Butylamino, Cyclobutylamino und Cyclohexylamino;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]-amino: Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diisopropylamino, N-Allyl-N-methylamino, N-Methyl-N-Propargylamino, N-Cyclobutyl-N-methyl
    amino und N-Cyclohexyl-N-ethylamino;
    für (1-6C)-Alkoxycar-bonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl;
    für N-(1-6C)-Alkylcarba-moyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
    für N,N-Di-[(1-6C)-al-kyl]carbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
    für (2-6C)-Alkanoyl: Acetyl und Propionyl;
    für (2-6C)-Alkanoyloxy: Acetoxy und Propionyloxy;
    für (2-6C)-Alkanoyl-amino: Acetamido, Propionamido, Acrylamido, Methacrylamido, Crotonamido und Propiolamido;
    für N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylamino: N-Methylacetamido, N-Methylpropionamido, N-Methylacrylamido und N-Methylpropiolamido;
    für N-(1-6C)-Alkylsul-famoyl: N-Methylsulfamoyl und N-Ethylsulfamoyl;
    für N,N-Di-[(1-6C)-al-kyl]sulfamoyl: N,N-Dimethylsulfamoyl;
    für (1-6C)-Alkansulfonylamino: Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, Vinylsulfonylamino und Ethinylsulfonylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonyl-amino: N-Methylmethansulfonylamino, N-Methylethansulfonylamino, N-Methylvinylsulfonylamino und N-Methylethinylsulfonylamino.
  • Ein geeigneter Wert für (R1)m oder für einen Substituenten an Q1, wenn es sich dabei um (1-3C)-Alkylendioxy handelt, ist beispielsweise Methylendioxy oder Ethylenedioxy, wobei dessen Sauerstoffatome benachbarte Stellungen am Ring einnehmen.
  • Wenn, wie oben definiert, eine R1-Gruppe eine Gruppe der Formel Q2-X1- bildet und X1 beispielsweise für eine OC(R4)2-Verbindungsgruppe steht, ist das Kohlenstoffatom und nicht das Sauerstoffatom der OC(R4)2-Verbindungsgruppe an den Pyrimidinring der Formel I gebunden und das Sauerstoffatom an die Q2-Gruppe gebunden. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für die Anbindung anderer Gruppen der Formel Q2-X1-.
  • Wie oben definiert kann ein einzelnes Paar benachbarter Kohlenstoffatome in einer (2-6C)-Alkylenkette innerhalb eines R1-Substituenten gegebenenfalls durch Insertion einer Gruppe wie Ooder CON(R5) getrennt sein, und ein einzelnes Paar benachbarter Kohlenstoffatome in einer (2-6C)-Alkylenkette innerhalb eines Q1-Substituenten kann gegebenenfalls durch Insertion einer Gruppe wie O oder CON(R9) getrennt sein. Fügt man beispielsweise eine CONH-Gruppe in die Propylenkette einer 3-Methoxypropoxygruppe ein, so erhält man beispielsweise eine 2-(2-Methoxyacetamido)ethoxygruppe.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2- oder CH3-Gruppe innerhalb eines R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder der CH2- bzw. CH3-Gruppen einen oder mehrere Halogensubstituenten trägt, so sind geeigneterweise an jeder der CH2-Gruppen 1 oder 2 Halogensubstituenten vorhanden und geeigneterweise an jeder der CH3-Gruppen 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten.
  • Wenn, wie oben definiert, eine CH2- oder CH3-Gruppe innerhalb eines R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder der CH2- bzw. CH3-Gruppen einen wie oben definierten Substituenten trägt, so schließen geeignete, auf diese Weise gebildete R1-Substituenten beispielsweise aminosubstituierte (2-6C)-Alkoxygruppen wie 3-Aminopropoxy, (1-6C)-alkylaminosubstituierte (2-6C)-Alkoxygruppen wie 3-Methylaminopropoxy, di-[(1-6C)-alkyl]aminosubstituierte (2-6C)-Alkoxygruppen wie 2-Dimethylaminopropoxy, 3-Dimethylaminopropoxy und 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy, aminosubstituierte (2-6C)-Alkylaminogruppen wie 3-Aminopropylamino, (1-6C)-alkylaminosubstituierte (2-6C)-Alkylaminogruppen wie 3-Methylaminopropylamino, di-[(1-6C)-alkyl]aminosubstituierte (2-6C)-Alkylaminogruppen wie 2-Dimethylaminopropylamino, 3-Dimethylaminopropylamino und 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino, hydroxysubstituierte Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy und 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, hydroxysubstituierte Amino-(2-6C)-alkoxygruppen wie 3-Amino-2-hydroxypropoxy, hydroxysubstituierte (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy, hydroxysubstituierte Di-[(1-6C)-alkyl]amino(2-6C)-alkoxygruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, hydroxysubstituierte Heterocyclyl-(1-6C)-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropylamino und 2-Hydroxy-3-morpholinopropylamino, hydroxysubstituierte Amino-(2-6C)-alkylaminogruppen wie 3-Amino-2-hydroxypropylamino, hydroxysubstituierte (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropylamino, hydroxysubstituierte Di-[(1-6C)alkyl]-amino-(2-6C)-alkylaminogruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropylamino, hydroxysubstituierte (1-6C)-Alkoxygruppen wie 2-Hydroxyethoxy, (1-6C)-alkoxysubstituierte (1-6C)-Alkoxygruppen wie 2-Methoxyethoxy und 3-Ethoxypropoxy und (1-6C)-alkylsulfonylsubstituierte (1-6C)-Alkoxygruppen wie 2-Methylsulfonylethoxy ein.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I ist zum Beispiel ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, zum Beispiel ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure, oder zum Beispiel ein Salz einer Verbindung der Formel I mit ausreichender Azidität, zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
  • In der Fachwelt sind verschiedene Formen von Prodrugs bekannt. Beispiele solcher Prodrug-Derivate finden sich zum Beispiel in den folgenden Literaturstellen:
    • a) Design of Prodrugs [Prodrug-Design], herausgegeben von H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309–396, herausgegeben von K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
    • b) A Textbook of Drug Design und Development [Arzneistoff-Design und -Entwicklung: ein Handbuch], herausgegeben von Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5 „Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113–191 (1991);
    • c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1–38 (1992);
    • d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
    • e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
  • Beispiele solcher Prodrugs können zur Bildung von in vivo spaltbaren Estern einer Verbindung der Formel I verwendet werden. Ein in vivo spaltbarer Ester einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxygruppe ist beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der zugrundeliegenden Säure, gespalten wird. Zu geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Estern für Carboxy zählen die (1-6C)-Alkoxymethylester, zum Beispiel Methoxymethyl, die (1-6C)-Alkanoyloxymethylester, zum Beispiel Pivaloyloxymethyl, die Phthalidylester, die (3-8C)-Cycloalkoxycarbonyloxy(1-6C)-alkylester, zum Beispiel 1-Cyclohexyl carbonyloxyethyl, die 1,3-Dioxolan-2-ylmethylester, zum Beispiel 5-Methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl, und die (1-6C)-Alkoxycarbonyloxyethylester, zum Beispiel 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die bei einer beliebigen Carboxygruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
  • Besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen schließen beispielsweise Pyrimidinderivate der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze ein, bei denen, wenn nicht anders angegeben, m, R1, n, R2, R3, p und Q1 eine der oben oder in den betreffenden, aus den folgenden Absätzen (a) bis (u) ausgewählten Absätzen definierten Bedeutungen haben:-
    • (a) m steht für 0, 1, 2 oder 3, und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, sind aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Carbamoyl, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylamino oder aus einer Gruppe der Formel: Q2-X1 ausgewählt, wobei X1 für eine direkte Bindung steht oder aus O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO und OC(R4)2 ausgewählt ist, wobei R4 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht und Q2 für Aryl-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl steht,
    • und wobei ein einzelnes Paar von benachbarten Kohlenstoffatomen in einer (2-6C)-Alkylenkette in einem R1-Substituenten gegebenenfalls durch die Insertion einer Gruppe ausgewählt aus O, N(R5), CON (R5) und N(R5)CO, wobei R5 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht, getrennt ist,
    • und wobei eine etwaige Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy und (1-6C)-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind,
    • und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt, und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe einen oder mehrere (1-6C)-Alkylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino trägt;
    • (b) m steht für 0, 1, 2 oder 3, und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, sind aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Allylamino, Propargylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Allyl-N-methylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Acetamido, Propionamido, Acrylamido und Propiolamido oder aus einer Gruppe der Formel: Q2-X1 ausgewählt, wobei X1 für eine direkte Bindung steht oder aus O, NH, N(Me), CONH, NHCO und OCH2 ausgewählt ist und Q2 für Benzyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylethyl, 3-Imidazolylpropyl, 4- Imidazolylbutyl, Oxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, 1,2,3-Triazolylmethyl, 2-(1,2,3-Triazolylmethyl, 3-(1,2,3-Triazolyl)propyl, 1,2,4-Triazolylmethyl, 2-(1,2,4-Triazolyl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazolyl)propyl, Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylpropyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydro-4H-1,4-thiazinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Pyrrolidinylmethyl, 2-Pyrrolidinylethyl, 3-Pyrrolidinylpropyl, Imidazolidinylmethyl, 2-Imidazolidinylethyl, 3-Imidazolidinylpropyl, Morpholinylmethyl, 2-Morpholinylethyl, 3-Morpholinylpropyl, Tetrahydro-4H-1,4-thiazinylmethyl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazinylmethyl, 2-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazinyl)ethyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazinyl)ethyl, 3-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazinyl)propyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazinyl)propyl, Piperidinylmethyl, 2-Piperidinylethyl, 3-Piperidinylpropyl, Homopiperidinylmethyl, 2-Homopiperidinylethyl, 3-Homopiperidinylpropyl, Piperazinylmethyl, 2-Piperazinylethyl, 3-Piperazinylpropyl, Homopiperazinylmethyl, 2-Homopiperazinylethyl oder 3-Homopiperazinylpropyl steht,
    • und wobei ein einzelnes Paar von benachbarten Kohlenstoffatomen in einer (2-6C)-Alkylenkette in einem R1-Substituenten gegebenenfalls durch die Insertion einer Gruppe ausgewählt aus O, NH, CONH und NHCO getrennt ist,
    • und wobei eine etwaige Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl ausgewählt sind, und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt,
    • und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt;
    • (c) m steht für 0, 1, 2 oder 3, und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, sind aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Allylamino, Propargylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Allyl-N-methylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl und Acetamido oder aus einer Gruppe der Formel: Q2-X1 ausgewählt, wobei X1 für eine direkte Bindung steht oder aus O, NH, N(Me), CONH, NHCO und OCH2 ausgewählt ist und Q2 für Benzyl, 2-Furylmethyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 1-Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylmethyl, 2-Imidazol-1-ylethyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 4-Imidazol-1-yl-butyl, 2-Oxazolylmethyl, 4-Oxazolylmethyl, 5-Oxazolylmethyl, 2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl, 5-Thiazolylmethyl, 1,2,3-Triazol-1-yl-methyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 1,2,4-Triazol-1-ylmethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyrid-2-ylethyl, 2-Pyrid-3-yl-ethyl, 2-Pyrid-4-ylethyl, 3-Pyrid-2-ylpropyl, 3- Pyrid-3-ylpropyl, 3-Pyrid-4-ylpropyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Homopiperidin-1-yl, Homopiperidin-2-yl, Homopiperidin-3-yl, Homopiperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Pyrrolidin-3-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-3-ylethyl, 3-Pyrrolidin-3-ylpropyl, Imidazolidin-1-ylmethyl, 2-Imidazolidin-1-ylethyl, 3-Imidazolidin-1-ylpropyl, Imidazolidin-2-ylmethyl, 2-Imidazolidin-2-ylethyl, 3-Imidazolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, Morpholin-2-ylmethyl, 2-Morpholin-2-ylethyl, 3-Morpholin-2-ylpropyl, Morpholin-3-ylmethyl, 2-Morpholin-3-ylethyl, 3-Morpholin-3-ylpropyl, Tetrahydro-4H-1, 4-thiazin-4-ylmethyl, 2-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-ylmethyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-2-ylmethyl, 2-Piperidin-2-ylethyl, 3-Piperidin-2-ylpropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 3-Piperidin-3-ylpropyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 3-Piperidin-4-ylpropyl, Homopiperidin-1-ylmethyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, Homopiperidin-2-ylmethyl, 2-Homopiperidin-2-ylethyl, 3-Homopiperidin-2-ylpropyl, Homopiperidin-3-ylmethyl, 2-Homopiperidin-3-ylethyl, 3-Homopiperidin-3-ylpropyl, Homopiperidin-4-ylmethyl, 2-Homopiperidin-4-ylethyl, 3-Homopiperidin-4-ylpropyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2- Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, Piperazin-2-ylmethyl, 2-Piperazin-2-ylethyl, 3-Piperazin-2-ylpropyl, Homopiperazin-1-ylmethyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl, 3-Homopiperazin-1-ylpropyl, Homopiperazin-2-ylmethyl, 2-Homopiperazin-2-ylethyl oder 3-Homopiperazin-2-ylpropyl steht,
    • und wobei ein einzelnes Paar von benachbarten Kohlenstoffatomen in einer (2-6C)-Alkylenkette in einem R1-Substituenten gegebenenfalls durch die Insertion einer Gruppe ausgewählt aus O, NH, CONH und NHCO getrennt ist,
    • und wobei eine etwaige Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl ausgewählt sind, und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt,
    • und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt;
    • (d) m steht für 0, 1 oder 2, und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, sind aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Allylamino, Propargylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Allyl-N-methylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N- Dimethylcarbamoyl, Acetamido, Benzyl, Benzyloxy, Benzylamino, N-Benzyl-N-methylamino, 2-Furylmethoxy, 3-Furylmethoxy, 2-Thienylmethoxy, 3-Thienylmethoxy, 1-Imidazolylmethoxy, 2-Imidazolylmethoxy, 2-Imidazol-1-ylethoxy, 3-Imidazol-1-ylpropoxy, 2-Imidazol-1-ylethylamino, 3-Imidazol-1-ylpropylamino, 2-Oxazolylmethoxy, 4-Oxazolylmethoxy, 5-Oxazolylmethoxy, 2-Thiazolylmethoxy, 4-Thiazolylmethoxy, 5-Thiazolylmethoxy, 1,2,3-Triazol-1-ylmethoxy, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propoxy, 1,2,3-Triazol-1-ylmethylamino, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethylamino, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propylamino, 1,2,4-Triazol-1-ylmethoxy, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethoxy, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propoxy, 1,2,4-Triazol-1-ylmethylamino, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethylamino, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propylamino, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy, 2-Pyrid-2-ylethoxy, 2-Pyrid-3-ylethoxy, 2-Pyrid-4-ylethoxy, 3-Pyrid-2-ylpropoxy, 3-Pyrid-3-ylpropoxy, 3-Pyrid-4-ylpropoxy, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-3-ylamino, N-Methyl-N-(3-pyrrolidinyl)amino, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, N-Methyl-N-(3-piperidinyl)amino, N-Methyl-N-(4-piperidinyl)amino, Homopiperidin-1-yl, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-3-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-3-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-3-ylethylamino, 3- Pyrrolidin-3-ylpropylamino, 2-Imidazolidin-1-ylethoxy, 3-Imidazolidin-1-ylpropoxy, Imidazolidin-2-ylmethoxy, 2-Imidazolidin-2-ylethoxy, 3-Imidazolidin-2-ylpropoxy, 2-Imidazolidin-1-ylethylamino, 3-Imidazolidin-1-ylpropylamino, 2-Imidazolidin-2-ylethylamino, 3-Imidazolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, Morpholin-2-ylmethoxy, 2-Morpholin-2-ylethoxy, 3-Morpholin-2-ylpropoxy, 2-Morpholin-2-ylethylamino, 3-Morpholin-2-ylpropylamino, Morpholin-3-ylmethoxy, 2-Morpholin-3-ylethoxy, 3-Morpholin-3-ylpropoxy, 2-Morpholin-3-ylethylamino, 3-Morpholin-3-ylpropylamino, 2-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-2-ylmethoxy, 2-Piperidin-2-ylethoxy, 3-Piperidin-2-ylpropoxy, Piperidin-2-ylmethylamino, 2-Piperidin-2-ylethylamino, 3-Piperidin-2-ylpropylamino, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, Piperidin-3-ylmethylamino, 2-Piperidin-3-ylethylamino, 3-Piperidin-3-ylpropylamino, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, Piperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, 3-Piperidin-4-ylpropylamino, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-ylpropylamino, Homopiperidin-2-ylmethoxy, Homopiperidin-2-ylmethylamino, Homopiperidin-3-ylmethoxy, Homopiperidin-3- ylmethylamino, Homopiperidin-4-ylmethoxy, Homopiperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, Piperazin-2-ylmethoxy, Piperazin-2-ylmethylamino, 2-Piperazin-2-ylethoxy, 3-Piperazin-2-ylpropoxy, 2-Piperazin-2-ylethylamino, 3-Piperazin-2-ylpropylamino, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethylamino, 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino, Homopiperazin-2-ylmethoxy und Homopiperazin-2-ylmethylamino ausgewählt,
    • und wobei ein einzelnes Paar von benachbarten Kohlenstoffatomen in einer (2-6C)-Alkylenkette in einem R1-Substituenten gegebenenfalls durch die Insertion einer O- oder NH-Gruppe getrennt ist,
    • und wobei eine etwaige Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl ausgewählt sind,
    • und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt, und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt;
    • (e) n steht für 0;
    • (f) R3 steht für (1-6C)-Alkyl;
    • (g) R3 steht für Methyl;
    • (h) p steht für 0;
    • (i) Q1 steht für Aryl oder Heteroaryl und Q1 ist gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Amino, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl(2-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino, oder aus einer Gruppe der Formel: -x3 -Q4 ausgewählt sind, wobei X3 für eine direkte Bindung steht oder aus O, NH und N(Me) ausgewählt ist und Q4 für Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl steht und eine etwaige Q4-Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino ausgewählt sind,
    • und wobei eine etwaige Q4-Gruppe, wenn es sich dabei um Heterocyclyl handelt, gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt,
    • und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe einen oder mehrere (1-6C)-Alkylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino trägt;
    • (j) Q1 steht für eine Phenylgruppe oder eine Heteroarylgruppe enthaltend einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring, einen 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Ring oder einen 13- oder 14gliedrigen tricyclischen Ring, jeweils mit 1 Sauerstoffheteroatom oder 1 oder 2 Stickstoffheteroatomen und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und Q1 ist gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Amino, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino, oder aus einer Gruppe der Formel: -x3 -Q4 ausgewählt sind, wobei X3 für eine direkte Bindung steht oder aus O, NH und N(Me) ausgewählt ist und Q4 für Phenyl, eine Heteroarylgruppe enthaltend einen aromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring mit 1 Sauerstoffheteroatom oder 1 oder 2 Stickstoffheteroatomen und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, oder eine Heterocyclylgruppe enthaltend einen nichtaromatischen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 10gliedrigen monocyclischen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, steht und eine etwaige Q4-Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino ausgewählt sind,
    • und wobei eine etwaige Q4-Gruppe, wenn es sich dabei um Heterocyclyl handelt, gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt,
    • und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe einen oder mehrere (1-6C)-Alkylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino trägt;
    • (k) Q1 ist gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetoxy, Acetamido, Propionamido, Acrylamido, Propiolamido, N-Methylacetamido, Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino und N-Methylmethansulfonylamino oder aus einer Gruppe der Formel: -x3 -Q4 ausgewählt sind, substituiert, wobei X3 für eine direkte Bindung steht oder aus O, NH und N(Me) ausgewählt ist und Q4 für Phenyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydro-4H-1,4-thiazinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl oder Homopiperazinyl steht, und eine etwaige Q4-Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Vinyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino und Diethylamino ausgewählt sind,
    • und wobei eine etwaige Q4-Gruppe, wenn es sich dabei um Heterocyclyl handelt, gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt,
    • und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt;
    • (l) Q1 ist gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetamido, N-Methylacetamido, Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, N-Methylmethansulfonylamino, 1-Azetidinyl, 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 3-Pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, 1-Piperidinyl, 1-Homopiperidinyl, 1-Piperazinyl und 1-Homopiperazinyl oder aus einer Gruppe der Formel: -x3 -Q4 ausgewählt sind, substituiert, wobei X3 für eine direkte Bindung steht oder aus O, NH und N(Me) ausgewählt ist und Q4 für Phenyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1- oder 2-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl steht, und eine etwaige Q4-Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino ausgewählt sind,
    • und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in Q1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt,
    • und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt;
    • (m) Q1 ist gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetamido, N-Methylacetamido, Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, N-Methylmethansulfonylamino, 1-Azetidinyl, 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 3-Pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, 1-Piperidinyl, 1-Homopiperidinyl, 1-Piperazinyl und 1-Homopiperazinyl ausgewählt sind, substituiert,
    • und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in Q1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt,
    • und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt;
    • (n) Q1 steht für eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus den oben in Absätzen (k) bis (m) definierten ausgewählt sind, substituiert ist;
    • (o) Q1 steht für einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit 1 Sauerstoffheteroatom oder 1 oder 2 Stickstoffheteroatomen und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und Q1 ist gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus den oben in Absätzen (k) bis (m) definierten ausgewählt sind, substituiert;
    • (p) Q1 steht für einen 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Heteroarylring mit 1 Sauerstoffheteroatom oder 1 oder 2 Stickstoffheteroatomen und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und Q1 ist gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus den oben in Absätzen (k) bis (m) definierten ausgewählt sind, substituiert;
    • (q) Q1 steht für einen 13- oder 14gliedrigen tricyclischen Heteroarylring mit 1 Sauerstoffheteroatom oder 1 oder 2 Stickstoffheteroatomen und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und Q1 ist gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-Alkyl]amino ausgewählt sind, substituiert;
    • (r) Q1 steht für Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Carbazo-lyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl oder Xanthenyl und trägt gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus den oben in Absätzen (k) bis (m) definierten Substituenten;
    • (s) Q1 steht für 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3- oder 4- Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl und trägt gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus den oben in Absätzen (l) und (m) definierten Substituenten;
    • (t) Q1 steht für 2-, 3-, 5- oder 6-Benzofuranyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Indolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzothiophenyl, 2-, 5- oder 6-Benzoxazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzothiazolyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 5-Benzofurazanyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolyl, 3-, 6-oder 7-Isochinolyl, 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl, 2-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, oder 1, 8-Naphthyridin-2-yl oder 1,8-Naphthyridin-3-yl und trägt gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus den oben in Absätzen (l) und (m) definierten Substituenten; und
    • (u) Q1 steht für 1-, 2- oder 3-Carbazolyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Dibenzofuranyl oder 1-, 2-, 3- oder 4-Dibenzothiophenyl und trägt gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus den oben in Absatz (q) definierten Substituenten;
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel I, in denen m für 0, 1, 2 oder 3 steht und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Allyl-amino, Propargylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Allyl-N-methylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl und Acetamido oder aus einer Gruppe der Formel: -x3 -Q4 wobei X1 für eine direkte Bindung steht oder aus O, NH und N(Me) ausgewählt ist und Q2 für Benzyl, 2-Furylmethyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 1-Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylmethyl, 2-Imidazol-1-ylethyl, 3-Imidazol-1-ylpropyl, 4-Imidazol-1-ylbutyl, 2-Oxazolylmethyl, 4-Oxazolylmethyl, 5-Oxazolylmethyl, 2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl, 5-Thiazolylmethyl, 1,2,3-Triazol-1-ylmethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 1,2,4-Triazol-1-ylmethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyrid-2-ylethyl, 2-Pyrid-3-ylethyl, 2-Pyrid-4-ylethyl, 3-Pyrid-2-ylpropyl, 3-Pyrid-3-ylpropyl, 3-Pyrid-4-ylpropyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Homopiperidin-1-yl, Homopiperidin-2-yl, Homopiperidin-3-yl, Homopiperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl-methyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-yl-propyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Pyrrolidin-3-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-3-ylethyl, 3-Pyrrolidin-3-ylpropyl, Imidazolidin-1-ylmethyl, 2-Imidazolidin-1-ylethyl, 3-Imidazolidin-1-ylpropyl, Imidazolidin-2-ylmethyl, 2-Imidazolidin-2-ylethyl, 3-Imidazolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, Morpholin-2-ylmethyl, 2-Morpholin-2-ylethyl, 3-Morpholin-2-ylpropyl, Morpholin-3-ylmethyl, 2-Morpholin-3-ylethyl, 3-Morpholin-3-ylpropyl, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-ylmethyl, 2-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-ylmethyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-2-yl-methyl, 2-Piperidin-2-ylethyl, 3-Piperidin-2-ylpropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 3- Piperidin-3-ylpropyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, 3-Piperidin-4-ylpropyl, Homopiperidin-1-ylmethyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, Homopiperidin-2-ylmethyl, 2-Homopiperidin-2-ylethyl, 3-Homopiperidin-2-ylpropyl, Homopiperidin-3-ylmethyl, 2-Homopiperidin-3-ylethyl, 3-Homopiperidin-3-ylpropyl, Homopiperidin-4-ylmethyl, 2-Homopiperidin-4-ylethyl, 3-Homopiperidin-4-ylpropyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, Piperazin-2-ylmethyl, 2-Piperazin-2-ylethyl, 3-Piperazin-2-ylpropyl, Homopiperazin-1-ylmethyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl, 3-Homopiperazin-1-ylpropyl, Homopiperazin-2-ylmethyl, 2-Homopiperazin-2-ylethyl oder 3-Homopiperazin-2-ylpropyl steht, ausgewählt sind,
    und wobei ein einzelnes Paar von benachbarten Kohlenstoffatomen in einer (2-6C)-Alkylenkette in einem R1-Substituenten gegebenenfalls durch die Insertion einer Gruppe ausgewählt aus O und NH getrennt ist,
    und wobei eine etwaige Aryl-, Heteroaryl- bzw. Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl ausgewählt sind,
    und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt,
    und wobei eine etwaige CH2- bzw. CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewäht aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt;
    n und p jeweils für 0 stehen;
    R3 für Wasserstoff oder Methyl steht; und Q1 für Phenyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2- oder 4-Imidazolyl, 3- oder 4-Pyrazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 6-Benzofuranyl, 2- oder 6-Indolyl, 2- oder 6-Benzothiophenyl, 2- oder 6-Chinolyl oder 2- oder 4-Dibenzofuranyl steht, welches gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetamido, N-Methylacetamido, Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, N-Methylmethansulfonylamino, 1-Azetidinyl, 3-Pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, 1-Piperidinyl, 1-Homopiperidinyl, 1-Piperazinyl und 1-Homopiperazinyl oder aus einer Gruppe der Formel: -x3 -Q4 ausgewählt sind, wobei X3 für eine direkte Bindung steht oder aus O, NH und N(Me) ausgewählt ist und Q4 für Phenyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1- oder 2-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl oder 2- Pyrazinyl steht, und eine etwaige Q4-Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino ausgewählt sind,
    und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in Q1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt,
    und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppen 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Weiter bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel I, in denen m für 0, 1 oder 2 steht und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Allylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Allyl-N-methylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Acetamido, Benzyloxy, Benzylamino, N-Benzyl-N-methylamino, 2-Furylmethoxy, 3-Furylmethoxy, 2-Imidazol-1-ylethylamino, 3-Imidazol-1-ylpropylamino, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethylamino, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propylamino, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-3-ylamino, N-Methyl-N-(3-pyrrolidinyl)amino, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, N-Methyl-N-(3-piperidinyl)amino, N-Methyl-N-(4-piperidinyl)amino, Homopiperidin-1-yl, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-3-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-3-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-3-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-3-ylpropylamino, 2-Imidazolidin-1-ylethoxy, 3-Imidazolidin-1-ylpropoxy, Imidazolidin-2-ylmethoxy, 2-Imidazolidin-2-ylethoxy, 3-Imidazolidin-2-ylpropoxy, 2-Imidazolidin-1- ylethylamino, 3-Imidazolidin-1-ylpropylamino, 2-Imidazolidin-2-ylethylamino, 3-Imidazolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, Morpholin-2-ylmethoxy, 2-Morpholin-2-ylethoxy, 3-Morpholin-2-ylpropoxy, 2-Morpholin-2-ylethylamino, 3-Morpholin-2-ylpropylamino, Morpholin-3-ylmethoxy, 2-Morpholin-3-yl-ethoxy, 3-Morpholin-3-ylpropoxy, 2-Morpholin-3-ylethylamino, 3-Morpholin-3-ylpropylamino, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-2-ylmethoxy, 2-Piperidin-2-ylethoxy, 3-Piperidin-2-ylpropoxy, Piperidin-2-ylmethylamino, 2-Piperidin-2-ylethylamino, 3-Piperidin-2-ylpropylamino, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, Piperidin-3-ylmethylamino, 2-Piperidin-3-ylethylamino, 3-Piperidin-3-ylpropylamino, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, Piperidin-4-yl-methylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, 3-Piperidin-4-ylpropylamino, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-ylpropylamino, Homopiperidin-2-yl-methoxy, Homopiperidin-2-ylmethylamino, Homopiperidin-3-ylmethoxy, Homopiperidin-3-ylmethylamino, Homopiperidin-4-ylmethoxy, Homopiperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, Piperazin-2-ylmethoxy, Piperazin-2-ylmethylamino, 2-Piperazin-2-ylethoxy, 3-Piperazin-2-ylpropoxy, 2-Piperazin-2-ylethylamino, 3-Piperazin-2-ylpropylamino, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethylamino, 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino, Homopiperazin-2-ylmethoxy und Homopiperazin-2-ylmethylamino ausgewählt sind,
    und wobei eine etwaige Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl ausgewählt sind,
    und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt,
    und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt;
    n und p jeweils für 0 stehen;
    R3 für Methyl steht; und
    Q1 für Phenyl oder 3- oder 4-Pyridyl steht, welches gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetamido, N-Methylacetamido, Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, N-Methylmethansulfonylamino, 1-Azetidinyl, 3-Pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, 1-Piperidinyl, 1-Homopiperidinyl, 1-Piperazinyl und 1-Homopiperazinyl ausgewählt sind,
    und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel I, in denen m für 0, 1 oder 2 steht und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Fluor, Chlor, Brom, Amino, Carbamoyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Allylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Allyl-N-methylamino, Pyrrolidin-3-yloxy, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, N-Methyl-N-(3-piperidinyl)amino, N-Methyl-N-(4-piperidinyl)amino, Homopiperidin-1-yl, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Piperazin-1-yl, Homopiperadin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-3-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-3-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-3-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-3-ylpropylamino, 2-Imidazolidin-1-ylethylamino, 3-Imidazolidin-1-ylpropylamino, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-3-yl-methoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino und Piperazin-2-ylmethoxy ausgewählt sind,
    und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl ausgewählt sind,
    und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt,
    und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt;
    n und p jeweils für 0 stehen;
    R3 für Methyl steht; und
    Q1 für Phenyl oder 4-Pyridyl steht, welches gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl, Methoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidino, 1-Homopiperidinyl, 1-Piperazinyl und 1-Homopiperazinyl ausgewählt sind,
    und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Weiter besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel I, in denen m für 1 oder 2 steht und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Chlor, Carbamoyl, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy, Methylthio, 3-Diethylaminopropylamino, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropylamino, N-Isopropylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, N-Ethylpiperidin-3-ylamino, N-Methylpiperidin-4-ylamino, N-Methyl-N-(N-methylpiperidin-4-yl)amino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, N-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy und N-N'-Dimethylpiperazin-2-ylmethoxy ausgewählt sind;
    n und p jeweils für 0 stehen;
    R3 für Methyl steht; und
    Q1 für Phenyl steht, das 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor, Trifluormethyl, Dimethylamino, 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidino, 1-Homopiperidinyl, 1-Piperazinyl und 1-Homopiperazinyl ausgewählt sind, oder Q1 für 4-Pyridyl steht, das 1 Substituenten ausgewählt aus Dimethylamino, 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidino, 1-Homopiperidinyl, 1-Piperazinyl und 1-Homopiperazinyl trägt,
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel I, in denen m für 0, 1 oder 2 steht und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Fluor, Chlor, Brom, Amino, Carbamoyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Allylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Allyl-N-methylamino, Pyrrolidin-3-yloxy, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, N-Methyl-N-(3-piperidinyl)amino, N-Methyl-N-(4-piperidinyl)amino, Homopiperidin-1-yl, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-3-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-3-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-3-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-3-ylpropylamino, 2-Imidazolidin-1-ylethylamino, 3-Imidazolidin-1-ylpropylamino, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-3-yl- methoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino und Piperazin-2-ylmethoxy ausgewählt sind,
    und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl ausgewählt sind,
    und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt,
    und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt;
    n und p jeweils für 0 stehen;
    R3 für Methyl steht; und
    Q1 für 4-Dibenzofuranyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl, Methoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino ausgewählt sind; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Weiter besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Pyrimidinderivate der Formel I, in denen m für 1 steht und die R1-Gruppe aus Chlor, Carbamoyl, Methoxy, Ethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy, Methylthio, N-Isopropylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, N-Ethylpiperidin-4-yloxy, N-Propylpiperidin-4-yloxy, N-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, N-Methylpiperidin-3- ylmethoxy und N,N'-Dimethylpiperazin-2-ylmethoxy ausgewählt ist;
    n und p jeweils für 0 stehen;
    R3 für Methyl steht; und
    Q1 für 4-Dibenzofuranyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Dimethylamino ausgewählt sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:
    6-Carbamoyl-2-chlor-4-[5-(3-fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]pyrimidin,
    4-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]-2-methylthiopyrimidin,
    2-Chlor-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin,
    4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]-2-(N-methylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin,
    2-(3-Dimethylaminopropoxy)-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin,
    2-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin,
    4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]-2-(N-methylpiperidin-3-ylmethoxy)pyrimidin,
    2-[N-Methyl-N-(N-methylpiperidin-4-yl)amino]-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin und
    4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]-2-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]pyrimidin,
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester
  • Weitere ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:
    2-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)-4-[5-(3-fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]pyrimidin,
    4-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]-2-(N-methylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin,
    4-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]-2-(N-propylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin,
    4-[5-(4-Dibenzofuranylcarbonylamino)-2-methylanilino]-2-(N-methylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin
    und
    4-[5-(4-Dibenzofuranylcarbonylamino)-2-methylanilino]-2-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)pyrimidin;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  • Pyrimidinderivate der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo spaltbare Ester lassen sich durch alle Verfahren darstellen, von denen bekannt ist, daß sie sich auf die Darstellung chemisch verwandter Verbindungen anwenden lassen. Solche Verfahren werden, wenn sie zur Herstellung neuer Pyrimidinderivate der Formel I angewendet werden, als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und werden durch die folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten erläutert, wobei, wenn nicht anders angegeben, R1, m, R2, n, R3, p und Q1 eine der oben definierten Bedeutungen haben. Die erforderlichen Ausgangsmaterialien lassen sich durch Standardvorschriften der organischen Chemie erhalten. Die Darstellung solcher Ausgangsmaterialien wird im Zusammenhang mit den folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten und in den begleitenden Beispielen beschrieben. Alternativ dazu lassen sich die erforderlichen Ausgangsmaterialien durch dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie vertrauten Vorschriften analog den erläuterten erhalten.
  • (a) Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo spaltbare Ester lassen sich darstellen, indem man ein Anilin der Formel II
    Figure 00470001
    unter Standard-Amidbindungsbildungsbedingungen mit einer Säure der Formel III oder einem reaktiven Derivat davon
    Figure 00470002
    umsetzt, wobei die variablen Gruppen wie oben definiert sind und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden, und
    • (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und
    • (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  • Ein geeignetes aktiviertes Derivat einer Säure der Formel III ist beispielsweise ein Acylhalogenid, zum Beispiel ein durch die Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid, beispielsweise Thionylchlorid, gebildetes Acylchlorid; ein gemischtes Anhydrid, zum Beispiel ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureisobutylester gebildetes Anhydrid; ein aktivierter Ester, zum Beispiel ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Phenol wie Pentafluorphenol, mit einem Ester wie Trifluoessigsäurepentafluorphenylester oder mit einem Alkohol wie N-Hydroxybenzotriazol gebildeter Ester; ein Acylazid, zum Beispiel ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Azid wie Diphenylphosphorylazid gebildetes Azid; ein Acylcyanid, zum Beispiel ein durch die Umsetzung der Säure mit einem Cyanid wie Diethylphosphorylcyanid gebildetes Cyanid; oder das Produkt der Umsetzung der Säure mit einem Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -alkoholat, -hydroxid oder -hydrid, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethanolat, Kaliumbutanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einer metallorganischen Base wie einer Alkyllithiumverbindung, zum Beispiel n-Butyllithium, oder einer Dialkylaminolithiumverbindung, zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid, oder zum Beispiel einer organischen Aminbase wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, durchgeführt. Die Umsetzung wird weiterhin vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, 1,2-Dimethoxyethan, N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid oder Aceton, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –78 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei bzw. um Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Typischerweise verwendet man ein Carbodiimid-Kupplungsreagens in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise eines wasserfreien, polaren aprotischen organischen Lösungsmittels) bei einer nicht-extremen Temperatur, beispielsweise im Bereich von –10 bis 40°C, typischerweise bei Raumtemperatur von etwa 20°C.
  • Schutzgruppen können im allgemeinen aus allen in der Literatur als für das Schützen der betreffenden Gruppe geeignet beschriebenen Gruppen bzw. allen dem chemischen Fachmann als für das Schützen der betreffenden Gruppe geeignet bekannten Gruppen ausgewählt werden und durch herkömmliche Verfahren eingeführt werden. Schutzgruppen können nach allen in der Literatur als für das Entfernen der betreffenden Schutzgruppe geeignet beschriebenen, zweckmäßigen Verfahren bzw. allen dem chemischen Fachmann als für das Entfernen der betreffenden Schutzgruppe geeignet bekannten, zweckmäßigen Verfahren entfernt werden, wobei man diese Verfahren so auswählt, daß die Beeinträchtigung anderswo im Molekül befindlicher Gruppen durch die Entfernung der Schutzgruppe minimal ist.
  • Spezifische Beispiele für Schutzgruppen sind unten zur Veranschaulichung angeführt, wobei „nieder" wie beispielsweise in Niederalkyl bedeutet, daß die betreffende Gruppe vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Werden unten spezifische Beispiele für Verfahren zum Entfernen von Schutzgruppen angeführt, so sind diese in ähnlicher Weise nicht erschöpfend. Die Verwendung von nicht spezifisch erwähnten Schutz gruppen und Entschützungsmethoden fällt selbstverständlich mit in den Schutzumfang der Erfindung.
  • Bei einer Carboxylschutzgruppe kann es sich um den Rest eines esterbildenden aliphatischen oder arylaliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols handeln (wobei der Alkohol bzw. Silanol vorzugsweise 1–20 Kohlenstoffatome enthält). Beispiele für Carboxylschutzgruppen schließen geradkettige und verzweigte (1-12C)-Alkylgruppen (beispielsweise Isopropyl, tert.-Butyl); Niederalkoxyniederalkylgruppen (beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); Nieder(aliphatisches Acyloxy)niederalkylgruppen, (beispielsweise Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silylniederalkylgruppen (beispielsweise Trimethylsilylethyl); und (2-6C)-Alkenylgruppen (beispielsweise Allyl und Vinylethyl) ein. Zu den für die Abspaltung von Carboxylschutzgruppen besonders geeigneten Verfahren zählen beispielsweise die säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse.
  • Beispiele für Hydroxylschutzgruppen schließen Niederalkylgruppen (beispielsweise tert.-Butyl), Niederalkenylgruppen (beispielsweise Allyl); Niederalkanoylgruppen (beispielsweise Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitroben zyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Triniederalkylsilyl- (beispielsweise Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-) und Arylniederalkyl(beispielsweise Benzyl-)gruppen ein.
  • Beispiele für Aminoschutzgruppen schließen Formyl, Aralkylgruppen (beispielsweise Benzyl und substituiertes Benzyl, p-Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, und Triphenylmethyl); Di-p-anisylmethyl und Furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonyl (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonyl (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl; Trialkylsilyl- (beispielsweise Trimethylsilyl- und tert.-Butyldimethylsilyl-); Alkyliden- (beispielsweise Methyliden-); Benzyliden- und substituierte Benzylidengruppen ein.
  • Zu den für die Abspaltung von Hydroxyl- und Aminoschutzgruppen geeigneten Verfahren zählen beispielsweise die säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse bei Gruppen wie p-Nitrobenzyloxycarbonyl, die Hydrierung bei Gruppen wie Benzyl und die photolytische Abspaltung bei Gruppen wie o-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Für allgemeine Richtlinien zu Reaktionsbedingungen und Reagentien sei der Leser auf Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, von Jerry March, Herausgeber John Wiley & Sons 1992, verwiesen. Für allgemeine Richtlinien zu Schutzgruppen sei der Leser auf Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, von Green et al., Herausgeber John Wiley & Sons, verwiesen.
  • Die Aniline der Formel II lassen sich durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der Formel IV darstellen.
  • Figure 00520001
  • Typische Reaktionsbedingungen schließen die Verwendung von Ammoniumformiat in Gegenwart eines Katalysators (beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise eines polaren protischen Lösungsmittels), vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise auf etwa 60°C, ein. Gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen werden, falls erforderlich, ge- und entschützt.
  • Die Nitroverbindungen der Formel IV lassen sich darstellen, indem man, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, eine aktivierte Heteroarylverbindung der Formel V
    Figure 00520002
    in welcher L für eine wie im folgenden definierte Abgangsgruppe steht, mit einem Anilin der Formel VI
    Figure 00520003
    umsetzt.
  • Geeignete Abgangsgruppen L sind beispielsweise Halogengruppen wie Fluor, Chlor oder Brom, aktivierte Phenoxygruppen wie Pentafluorphenoxy, (1-6C)-Alkansulfonyloxygruppen wie Methansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxygruppen wie 4-Toluolsulfonyloxy.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten inerten Verdünnungsmittels bzw. Trägers und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 bis 200°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 50 bis 150°C, durchgeführt.
  • (b) Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo spaltbare Ester lassen sich darstellen, indem man, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, eine aktivierte Heteroarylverbindung der Formel V
    Figure 00530001
    in welcher L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Anilin der Formel VII
    Figure 00530002
    umsetzt, wobei variable Gruppen wie oben definiert sind und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden, und
    • (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und
    • (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten inerten Verdünnungsmittels bzw. Trägers und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 bis 200°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 50 bis 150°C.
  • Die Aniline der Formel VII lassen sich durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der Formel VIII
    Figure 00540001
    unter typischen Reaktionsbedingungen wie katalytischer Reduktion mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines metallischen Katalysators, beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle, oder Verwendung von Ammoniumformiat in Gegenwart eines metallischen Katalysators, beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle, darstellen.
  • Die Nitroverbindungen der Formel VIII lassen sich durch Kupplung eines Anilins der Formel IX
    Figure 00540002
    mit einer Säure der Formel III oder eines wie oben definierten reaktiven Derivats davon HO2C-(CH2)p-Q1 IIIunter wie oben definierten Standard-Amidbindungsbildungsbedingungen (see germ. 47/9) Standardbedingungen zur Bildung von Amidbindungen darstellen.
  • (c) Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo spaltbare Ester, in denen R1 oder ein Substituent an Q1 für Amino, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, substituiertes (1-6C)-Alkylamino, substituiertes Di-[(1-6C)-alkyl]amino, einen über Stickstoff gebundenen Heterocyclylsubstituenten oder einen Heterocyclylaminosubstituenten steht, lassen sich darstellen, indem man, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, ein entsprechendes Amin mit einem Pyrimidinderivat der Formel I, in welchem R1 bzw. ein Substituent an Q1 für eine geeignete, wie oben definierte Abgangsgruppe steht und wobei andere variable Gruppen wie oben definiert sind und wobei alle funktionellen Gruppen, falls erforderlich, geschützt sind, umsetzt, und
    • (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und
    • (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten Verdünnungsmittels bzw. Trägers und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 bis 200°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 75 bis 150°C.
  • (d) Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo spaltbare Ester, in denen R1 oder ein Substituent an Q1 für einen (1-6C)-Alkoxy- oder einen substituierten (1-6C)-Alkoxysubstituenten oder einen Heterocyclyloxysubstituenten steht, lassen sich darstellen, indem man, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, einen entsprechenden Alkohol mit einem Pyrimidinderivat der Formel I, in welchem R1 bzw. ein Substituent an Q1 für eine geeignete, wie oben definierte Abgangsgruppe steht und wobei andere variable Gruppen wie oben definiert sind und wobei alle funktionellen Gruppen, falls erforderlich, geschützt sind, umsetzt, und
    • (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und
    • (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten Verdünnungsmittels bzw. Trägers und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 bis 200°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 100 bis 180°C.
  • (e) Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo spaltbare Ester, in denen m für 0 steht, lassen sich darstellen, indem man, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten metallischen Katalysators, eine Verbindung der Formel I, in welcher m für 1, 2 oder 3 steht und die R1-Substituenten jeweils für Halogengruppen stehen und wobei andere variable Gruppen wie oben definiert sind und wobei alle funktionellen Gruppen, falls erforderlich, geschützt sind, spaltet, und
    • (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und
    • (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten Verdünnungsmittels bzw. Trägers und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 bis 200°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 20 bis 100°C.
  • (f) Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo spaltbare Ester, in denen R1 oder Q1 eine (1-6C)-Alkoxygruppe oder eine substituierte (1-6C)-Alkoxygruppe oder eine (1-6C)-Alkylaminogruppe oder eine substituierte (1-6C)-Alkylaminogruppe enthält, lassen sich darstellen, indem man, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, ein Pyrimidinderivat der Formel I, in welchem R1 bzw. Q1 eine Hydroxylgruppe bzw. eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, und wobei andere variable Gruppen wie oben definiert sind und wobei alle funktionellen Gruppen, falls erforderlich, geschützt sind, alkyliert, und
    • (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und
    • (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  • Geeignete Alkylierungsmittel sind beispielsweise alle im Stand der Technik für die Alkylierung von Hydroxy zu Alkoxy oder substituiertem Alkoxy oder für die Alkylierung von Amino zu Alkylamino oder substituiertem Alkylamino bekannten Mittel, beispielsweise ein Alkylhalogenid oder ein substituiertes Alkylhalogenid, zum Beispiel ein (1-6C)-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid oder ein substituiertes (1-6C)-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, in einem geeigneten, wie oben definierten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 140°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur.
  • Zur Darstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R1 oder Q1 eine (1-6C) -Alkylaminogruppe oder eine substituierte (1-6C)-Alkylaminogruppe enthält, kann man sich zweckmäßigerweise einer reduktiven Aminierung bedienen. So kann man beispielsweise zur Darstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R1 oder Q1 eine N-Methylgruppe enthält, die entsprechende Verbindung mit einer N-H-Gruppe mit Formaldehyd in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels umsetzen. Geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Hydrid-Reduktionsmittel, zum Beispiel ein Alkalialuminiumhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder, vorzugsweise, ein Alkaliborhydrid wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriethylborhydrid, Natriumtrimettoxyborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran und Diethylether für die stärkeren Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, und beispielsweise Methylenchlorid oder ein protisches Lösungsmittel wie Methanol und Ethanol für die weniger starken Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid und Natriumcyanoborhydrid. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 80°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
  • (g) Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo spaltbare Ester, in denen R1 für eine Hydroxylgruppe steht, lassen sich darstellen, indem man, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten sauren Katalysators, eine Verbindung der Formel I, in der R1 für eine Halogengruppe steht und wobei andere variable Gruppen wie oben definiert sind und wobei alle funktionellen Gruppen, falls erforderlich, geschützt sind, spaltet, und
    • (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und
    • (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  • Ein geeigneter saurer Katalysator ist beispielsweise eine anorganische oder organische Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten inerten Verdünnungsmittels bzw. Trägers und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 bis 200°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 20 bis 100°C, durchgeführt.
  • (h) Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo spaltbare Ester, in denen R1 für eine (1-6C)-Alkylsulfinyl- oder (1-6C)-Alkylsulfonylgruppe steht, lassen sich darstellen, indem man, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Metallsalzkatalysators, eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 für eine (1-6C)-Alkylthiogruppe steht und wobei andere variable Gruppen wie oben definiert sind und wobei alle funktionellen Gruppen, falls erforderlich, geschützt sind, oxidiert, und
    • (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und
    • (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  • Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise ein im Stand der Technik als für die Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl geeignet bekanntes Mittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie 3-Chlorperoxybenzoesäure oder Peroxyessigsäure), ein Alkaliperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin.
  • Ein geeigneter Metallsalzkatalysator ist beispielsweise ein wolframhaltiges Salz wie Natriumwolframat.
  • Die Oxidation erfolgt im allgemeinen unter Bedingungen, die so mild wie möglich sind, und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge an Oxidationsmittel, um das Risiko einer Überoxidation und eine Schädigung anderer funktioneller Gruppen zu vermindern.
  • Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –25 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35°C, durchgeführt.
  • Benötigt man eine Verbindung, die eine Sulfinylgruppe trägt, so kann man auch ein milderes Oxidationsmittel verwenden, beispielsweise Natrium- oder Kaliummetaperiodat, zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol. Es versteht sich, daß, wenn man eine Verbindung der Formel I mit einer (1-6C)-Alkylsulfonylgruppe benötigt, man diese durch Oxidation der entsprechenden (1-6C)-Alkylsulfinylverbindung sowie der entsprechenden (1-6C)-Alkylthioverbindung erhalten kann.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden biologischen Assays und Beispiele erläutert.
  • Biologische Assays
  • Zur Messung der p38-Kinase-Hemmwirkung, der TNF-Hemmwirkung und der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Arthritis können die folgenden Assays herangezogen werden:
  • In-vitro-Enzymassay
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, das Enzym p38-Kinase zu hemmen, wurde beurteilt. Es wurde die Wirksamkeit von Testverbindungen gegen jeden der p38α- und die p38β-Isoformen des Enzyms bestimmt.
  • Humanes rekombinantes MKK6 (GenBank Accesion Number G1209672) wurde aus dem Image-Clone 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) isoliert und zur Herstellung von Protein in Form eines GST-Fusionsproteins in einem pGEX-Vektor analog den von J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886–2891 veröffentlichten Vorgehensweisen verwendet. p38α (GenBank Accession Number G529039) und p38β (GenBank Accession Number G1469305) wurden mittels PCR-Amplifizierung von humaner Lymphoblastoid-cDNA (GenBank Accession Number GM1416) bzw. humaner fetaler Hirn-cDNA [mit einem Gibco Superscript cDNA-Synthesekit aus mRNA (Clontech, Katalog-Nr. 6525-1) hergestellt] unter Verwendung von Oligonukleotiden, die für die 5'- und 3'-Enden der humanen p38α- und p38β-Gene passend hergestellt wurden, isoliert, und zwar analog den von J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224–227 und Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920–17926 beschriebenen Vorgehensweisen.
  • Die beiden p38-Protein-Isoformen wurden in PET-Vektoren in e coli exprimiert. Die humanen rekombinanten p38α- und p38β-Isoformen wurden in Form von Proteinen, die am 5'-Ende mit einem c-myc, 6His-Tag versehen waren, produziert. Sowohl MKK6 und die p38-Proteine wurden nach Standardvorschriften gereinigt: das GST-MKK6 wurde mit einer Glutathion-Sepharose-Säule und die p38-Proteine mit Nickel-Chelat-Säulen gereinigt.
  • Die p38-Enzyme wurden vor der Verwendung durch dreistündige Inkubation mit MKK6 bei 30°C aktiviert. Das nicht aktivierte in coli exprimierte MKK6 wies noch genug Aktivität auf, um beide p38-Isoformen vollständig zu aktivieren. Das Aktivierungsinkubat enthielt p38α (10 μl von 10 mg/ml) bzw. p38β (10 μl von 5 mg/ml) sowie MKK6 (10 μl von 1 mg/ml), „Kinasepuffer" [100 μl; pH 7,4 Puffer mit Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), Natriumorthovanadat (0,1 mM) und β-Mercaptoethanol (0,1%)] sowie MgATP (30 μl von 50 mM Mg(OCOCH3)2 und 0,5 mM ATP). Dadurch erhielt man genug aktiviertes p38-Enzym für 3 Mikrotiterplatten.
  • Die Testverbindungen wurden in DMSO solubilisiert, und 10 μl einer im Verhältnis 1:10 in „Kinasepuffer" verdünnten Probe wurden in ein Näpfchen in einer Mikrotiterplatte gegeben. Zur Prüfung von Einzeldosen wurden die Verbindungen in einer Konzentration von 10 μM getestet. Anschließend versetzte man mit „Kinase-Assay-Mix" [30 μl; enthält basisches Myelinprotein (Gibco BRL Katalognr. 1322B-010; 1 ml einer wäßrigen Lösung von 3,33 mg Substanz pro ml), aktiviertes p38-Enzym (50 μl) und „Kinasepuffer" (2ml)] und anschließend mit „Labelled ATP" [10 μl; enthält 50 μM ATP, 0,1 μCi33P ATP (Amersham International Katalognr. BF1000) und 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Die Platten wurden unter leichtem Bewegen bei Raumtemperatur inkubiert. Die Platten, die p38α enthielten, wurden 90 Minuten lang und die Platten, die p38β enthielten, 45 Minuten lang inkubiert. Die Inkubation wurde durch Zugabe von 50 μl 20%iger Trichloressigsäure (TCA) gestoppt. Das gefällte Protein wurde mit der p38-Kinase phosphoryliert und die Testverbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, diese Phosphorylierung zu hemmen, geprüft. Die Platten wurden mit einem Canberra Packard Unifilter filtriert und mit 2% TCA gewaschen, über Nacht getrocknet und in einem Top Count Scintillationszählgerät ausgewertet.
  • Die Testverbindungen wurden anfänglich in Form einer Einzeldosis getestet, und wirksame Verbindungen wurden nochmals getestet, um so die IC50-Werte zu bestimmen.
  • In-vitro-Zellassays
  • (i) PBMC
  • Die Fähigkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen, die TNFα-Produktion zu hemmen, wurde mit humanen peripheren mononukleären Blutzellen (peripheral blood mononuclear cells, PBMC), die bei Stimulation mit Lipopolysaccharid TNFα synthetisieren und sezernieren, bewertet.
  • Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) wurden mittels Dichtezentrifugation (LymphoprepTM; Nycomed) aus heparinisiertem menschlichem Blut (10 Einheiten Heparin/ml) isoliert. Die mononukleären Zellen wurden in Kulturmedium [RPMI 1640-Medium (Gibco) mit einem Zusatz von 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin, 2 mM Glutamin und 1% hitzeinaktiviertem Human-AB-Serum (Sigma H-1513)] resuspendiert. Die Verbindungen wurden in einer Konzentration von 50 mM in DMSO solubilisiert, im Verhältnis 1:100 in Kulturmedium verdünnt, und anschließend wurden Reihenverdünnungen mit Kulturmedium, das 1% DMSO enthielt, hergestellt. Die PBMC (2,4 × 105 Zellen in 160 μl Kulturmedium) wurden mit 20 μl Testverbindung in unterschiedlichen Konzentrationen (Dreifachbestimmung) oder mit 20 μl Kulturmedium, das 1% DMSO enthielt (Kontrollnäpfchen), 30 Minuten lang bei 37°C in einem Feuchtinkubator (5% CO2/95% Luft) (Falcon 3072; 96-Welt Flachbodengewebekulturplatten) inkubiert. Zu den entsprechenden Näpfchen wurden 20 μl Lipopolysaccharid [LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), Endkonzentration 10 μg/ml], das mit Kulturmedium solubilisiert worden war, gegeben. Zu den „Nur-Medium"-Kontrollnäpfchen wurden 20 μl Kulturmedium gegeben. Jede 96-Well-Platte beinhaltete sechs „Nur-LPS"- sowie vier „Nur-Medium"-Kontrollen. Jeder Test beinhaltete einen bekannten TNFα-Hemmer in unterschiedlichen Konzentrationen, d.h. einen Hemmstoff des PDE-Enzyms Typ IV (siehe zum Beispiel Semmler, J. Wachtel, H und Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409–413) oder einen Hemmstoff der proTNFα-Konvertase (siehe zum Beispiel McGeehan, G. M. et al. Nature (1994) 370, 558–561). Die Platten wurden 7 Stunden lang bei 37°C inkubiert (in einem Feuchtinkubator), wonach von jedem Näpfchen 100 μl des Überstands entfernt und bei –70°C aufbewahrt wurden (96-Well-Rundbodenplatten; Corning 25850). In jeder Probe wurde der TNFα-Spiegel unter Verwendung eines Human-TNFα-ELISA-Tests bestimmt (siehe WO92/10190 und Current Protocols in Molecular Biology, Band 2 von Frederick M. Ausbel et al., John Wiley und Sons Inc.).
  • Figure 00640001
  • (ii) Menschliches Vollblut
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die TNFα-Produktion zu hemmen, wurde auch in einem Assay mit menschlichem Vollblut beurteilt. Menschliches Vollblut sezerniert bei Stimulation mit LPS TNFα. Diese Eigenschaft des Bluts bildet die Grundlage eines Assays, der als Sekundärtest für Verbindungen, die im PBMC-Test eine Aktivität zeigen, verwendet wird.
  • Das heparinisierte (10 Einheiten/ml) menschliche Blut stammte von Probanden. 160 μl Vollblut wurden in 96- Well-Rundbodenplatten (Corning 25850) gegeben. Die Verbindungen wurden solubilisiert und es wurden mit RPMI 1640 Medium (Gibco) mit einem Zusatz von 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin und 2 mM Glutamin wie oben beschrieben Reihenverdünnungen durchgeführt. 20 μl jeder Testkonzentration wurden in die entsprechenden Näpfchen gegeben (Dreifachbestimmung). In die Kontrollnäpfchen wurden 20 μl RPMI 1640 Medium mit einem Zusatz von Antibiotika und Glutamin gegeben. Die Platten wurden 30 Minuten lang bei 37°C (Feuchtinkubator) inkubiert, wonach 20 μl LPS (Endkonzentration 10 μg/ml) zugegeben wurden. Zu den Kontrollnäpfchen wurde RPMI 1640 Medium gegeben. Jede Platte beinhaltete sechs „Nur-LPS"-Kontrollen und vier „Nur-Medium"-Kontrollen. Jeder Test beinhaltete einen bekannten Hemmstoff der TNFα-Synthese/Sekretion. Die Platten wurden 6 Stunden lang bei 37°C inkubiert (Feuchtinkubator). Die Platten wurden zentrifugiert (10 Minuten bei 2000 U/min), und 100 μl Plasma wurde entfernt und bei –70°C aufbewahrt (Platten: Corning 25850). Der TNFα-Spiegel wurde mittels ELISA bestimmt (siehe WO92/10190 und Current Protocols in Molecular Biology, Band 2 von Frederick M. Ausbel et al., John Wiley und Sons Inc.). Die bei dem ELIZA verwendeten Antikörperpaare stammten von R&D Systems (Katalog-Nr. MAB610 Anti-Human-TNFα-Beschichtungsantikörper, BAF210 biotinmarkierter Anti-Human-TNFα-Nachweisantikörper).
  • Ex-vivo/In vivo-Beurteilung
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, als ex-vivo-TNFα-Hemmer zu wirken, wurde an der Ratte bzw. Maus beurteilt. Kurz gesagt erhielten Gruppen männlicher Ratten des Stamms Wistar Alderley Park (AP; 180–210 g) auf dem geeigneten Verabreichungsweg, zum Beispiel peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) oder subkutan (s.c.) die Verbindung (6 Ratten) bzw. das Arzneistoffkonstituens (10 Ratten). 90 Minuten später wurden die Ratten mit einer ansteigenden CO2- Konzentration getötet und aus der hinteren Kava-Vene in 5 Einheiten Natriumheparin/ml Blut ausbluten gelassen. Die Blutproben wurden sofort auf Eis gegeben und 10 Minuten bei 4°C und 2000 U/min zentrifugiert, und das geerntete Plasma wurde bei –20°C gefroren, um später die Wirkung auf die TNFα-Produktion von mit LPS stimuliertem menschlichem Blut im Assay zu prüfen. Die Rattenplasmaproben wurden aufgetaut, und 175 μl jeder Probe wurden in einer bestimmten Versuchsanordnung in eine 96-Well-Rundbodenplatte (Corning 25850) gegeben. Dann wurde jedes Näpfchen mit 50 μl heparinisiertem Humanblut versetzt, es wurde gemischt, und die Platte wurde 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert (Feuchtinkubator). Die Näpfchen wurden mit LPS (25 μl; Endkonzentration 10 μg/ml) versetzt und es wurde noch 5,5 Stunden weiter inkubiert. Die Kontrollnäpfchen wurden nur mit 25 μl Medium inkubiert. Die Platten wurden dann 10 Minuten lang bei 2000 U/min zentrifugiert, 200 μl der Überstände wurden in eine 96-Well-Platte überführt, und die Platten wurden bei –20°C tiefgefroren, um später für die ELISA-Bestimmung der TNF-Konzentration verwendet zu werden.
  • Die Meßwerte werden durch Berechnungen jeder Verbindung/Dosis mit einer einschlägigen Software ausgewertet:
    Figure 00660001
    Bei der genannten Vorgehensweise könnten statt Ratten auch Mäuse verwendet werden.
  • Test auf Wirkung gegen Arthritis
  • Die Wirksamkeit einer Verbindung als Antiarthritikum wurde folgendermaßen getestet. Trentham et al. [1] zeigte, daß säurelösliches natives Typ-II-Collagen bei der Ratte zu Arthritis führt; bei Verabreichung in Freunds unvollständigem Adjuvans verursachte es Polyarthritis. Dies ist nun unter der Bezeichnung collageninduzierte Arthritis (CIA) bekannt, und ähnliche Zustände lassen sich bei der Maus und bei Primaten herbeiführen. Aus jüngeren Studien ging hervor, daß monoklonale Antikörper gegen TNF [2] sowie TNF-Rezeptor-IgG-Fusionsproteine [3] die etablierte CIA lindern, was anzeigt, daß dem TNF eine Schlüsselrolle bei der Pathophysiologie von CIA zukommt. Außerdem zeigt die bemerkenswerte Wirksamkeit, die in jüngeren klinischen Versuchen zur rheumatoiden Arthritis bei monoklonalen Antikörpern gegen TNF gefunden wurde, daß dem TNF eine Hauptrolle bei dieser chronischen Entzündungskrankheit zukommt. Die wie in den Literaturstellen 2 und 3 beschriebene CIA bei der DBA/1-Maus ist daher ein Tertiärmodell, das sich zum Nachweis der Wirksamkeit einer Verbindung gegen Arthritis verwenden läßt. Siehe auch Literaturstelle 4.
    • 1. Trentham, D.E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
    • 2. Williams, R.O. et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
    • 3. Williams, R.O. et al., (1995) Immunology, 84, 433.
    • 4. Badger, M.B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453–1461.
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I erwartungsgemäß je nach Struktur unterschiedlich sind, führt eine Verbindung der Formel I im allgemeinen in Konzentrationen von bis zu 10 μM zu einer über 30%igen Hemmung von p38α und/oder p38β und in Konzentrationen von bis zu 50 μM zu einer über 30%igen Hemmung im PBMC-Test. Bei der wirksamen Dosis wurde für die getesteten erfindungsgemäßen Prüfverbindungen keine physiologisch bedenkliche Toxizität beobachtet.
  • 6-Carbamoyl-2-chlor-4-[5-(3-fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]pyrimidin beispielsweise hat einen IC50 von ungefähr 0,03 μM gegenüber p38α und einen IC50 von ungefähr 16 μM im Test mit humanem Vollblut.
  • Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Pyrimidinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester davon (wie oben definiert) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer für eine orale Verabreichung (zum Beispiel als Tabletten, Lutschtabletten, harte oder weiche Kapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für eine topische Verabreichung (beispielsweise als Cremes, Salben, Gele, oder als wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für eine Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder als flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Einblasen (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für eine parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung für intravenöse, subkutane, intramuskuläre oder intramuskuläre Verabreichung oder als Zäpfchen für rektale Verabreichung) geeigneten Form vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die vom Stand der Technik gut bekannt sind, erhalten. So können für eine orale Verabreichung bestimmte Zusammensetzungen beispielsweise einen oder mehrere Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform kombinierte Wirkstoffmenge hängt zwangsläufig von dem behandelten Wirt und dem gewählten Verabreichungsweg ab. So wird eine für eine orale Verabreichung an Menschen bestimmte Formulierung im allgemeinen beispielsweise von 0,5 mg bis 0,5 g Wirkstoff, vermengt mit einer angemessenen und vorteilhaften Menge an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung variieren kann, enthalten.
  • Die Dosismenge einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke hängt natürlich entsprechend gut bekannten medizinischen Prinzipien von der Art und Schwere des Leidens, dem Alter und Geschlecht des Tiers bzw. des Patienten sowie dem Verabreichungsweg ab.
  • Wird eine Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke verwendet, so wird sie im allgemeinen so verabreicht, daß eine Tagesdosis im Bereich von z.B. 0,5 mg bis 75 mg pro kg Körpergewicht, gegebenenfalls in mehreren Dosen, verabreicht wird. Im allgemeinen werden für den parenteralen Verabreichungsweg niedrigere Dosen verabreicht. So wird z.B. für intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Ähnlich wird zur Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Die orale Verabreichung, insbesondere in Tabellettenform, ist jedoch bevorzugt. Einzeldosisformen enthalten typischerweise ungefähr 1 mg bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Pyrimidinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder in vivo spaltbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers auf dem Therapieweg bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung eines Pyrimidinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von cytokinbedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von cytokinbedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von TNF-, IL-1-, IL-6- oder IL-8-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von TNF-, IL-1-, IL-6- oder IL-8-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von TNF-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von TNF-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von TNF, IL-1, IL-6 oder IL-8 bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Hemmung von TNF, IL-1, IL-6 oder IL-8 bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von TNF bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Hemmung von TNF bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von p38-Kinase-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von p38-Kinase-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels, mit dem eine p38-Kinase-hemmende Wirkung erzielt wird, bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Erzielung einer p38-Kinase-hemmenden Wirkung bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, multipler Sklerose, AIDS, septischem Schock, dekompensierter Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit oder Schuppenflechte bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, multipler Sklerose, AIDS, septischem Schock, dekompensierter Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit oder Schuppenflechte bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Arzneistoffen und Therapien verwendet werden, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen die Hemmung von Cytokinen, insbesondere TNF und IL-1, günstig wäre, verwendet werden. So könnten zum Beispiel die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Arzneistoffen und Therapien verwendet werden, die bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, multipler Sklerose, AIDS, septischem Schock, dekompensierter Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit, Schuppenflechte und den anderen, oben in der vorliegenden Beschreibung genannten Krankheitszuständen verwendet werden.
  • So sind die Verbindungen der Formel I beispielsweise aufgrund ihrer Fähigkeit, Cytokine zu hemmen, für die Behandlung gewisser Entzündungskrankheiten und nichtentzündlichen Krankheiten, die zur Zeit mit einem cyclooxygenasehemmenden nichtsteroidartigen entzündungshemmenden Arzneistoff (NSAID) wie einem COX-1-Hemmer, z.B. Indomethacin, Ketorolac, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam, oder einem COX-2-Hemmer, z.B. Celecoxib oder Rofecoxib, behandelt werden, nützlich. Die gemeinsame Verabreichung einer Verbindung der Formel I mit einem NSAID kann dazu führen, daß man zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung geringere Mengen an NSAID benötigt. Auf diese Weise wird die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen des NSAID, wie Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, verringert. In einem weiteren Merkmal der Erfindung wird daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester davon gemeinsam oder in Abmischung mit einem cyclooxygenasehemmenden nichtsteroidartigen entzündungshemmenden Mittel sowie ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel bzw. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit anderen entzündungshemmenden Mitteln wie einem Hemmstoff des Enzyms 5-Lipoxygenase verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit Antiarthritika wie Gold, Methotrexat, Steroiden und Penicillinamin zur Behandlung von Leiden wie rheumatoider Arthritis sowie in Kombination mit Steroiden bei Leiden wie Osteoarthritis verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit Chondroprotektiva, Antidegradativa und/oder Reparativa wie Diacerhein, Hyaluronsäureformulierungen wie Hyalan, Rumalon, Arteparon und Glucosaminsalzen wie Antril bei Abbaukrankheiten, zum Beispiel Osteoarthritis, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit Antiasthmatika wie Bronchodilatoren und Leukotrien- Antagonisten bei der Behandlung von Asthma verwendet werden.
  • Werden solche Kombinationsprodukte in Form einer festgelegten Dosis formuliert, so liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in dem hier beschriebenen Dosisbereich und der andere pharmazeutisch aktive Wirkstoff innerhalb seines zugelassenen Dosisbereichs vor. Ist eine kombinierte Formulierung ungeeignet, so ist eine aufeinanderfolgende Verabreichung in Betracht zu ziehen.
  • Obwohl die Verbindungen der Formel I insbesondere bei Warmblütern (darunter auch dem Menschen) als therapeutische Mittel von Interesse sind, sind sie auch immer dann geeignet, wenn die Wirkungen von Cytokinen gehemmt werden sollen. Sie eignen sich daher als pharmakologische Standards bei der Entwicklung neuer biologischer Tests sowie bei der Suche nach neuen pharmakologischen Wirkstoffen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, falls nicht anders vermerkt,
    • (i) die Arbeiten bei Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 17 bis 25°C, und unter Inertgasatmosphäre, wie unter Argon, durchgeführt wurden, falls nichts anderes erwähnt wurde;
    • (ii) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und nach dem Abfiltrieren von restlichen Feststoffen aufgearbeitet wurde;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, bzw. Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an C18-Umkehrphasen-Kieselgel, zum Beispiel an einer präparativen Umkehrphasensäule Typ Dynamax C-18 60Å, vorgenommen wurden;
    • (iv) die Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Endprodukte der Formel I im allgemeinen zufriedenstellende Mikroanalysen ergaben und ihre Strukturen mittels kernmagnetischer Resonanz (NMR) und/oder Massenspektroskopie bestätigt wurden; die Ergebnisse der „fast-atom bombardment" (FAB)-Massenspektroskopie mit einem Platform-Spektralphotometer erhalten wurden, und gegebenenfalls Werte von positiven oder von negativen Ionen erhalten wurden; die chemischen Verschiebungen der NMR auf der Delta-Skala gemessen wurden, [die protonenmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Varian-Spektralphotometer Typ Gemini 2000 bei einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Bruker-Spektralphotometer Typ AM250 bei einer Feldstärke von 250 MHz bestimmt]; wobei die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: s = Singlett, d = Doublett, t = Triplett, m = Multiplett, br = breit;
    • (vi) die Zwischenprodukte nicht generell vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie, HPLC, Infrarot (IR)- und/oder NMR-Analyse geschätzt wurde;
    • (vii) die Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Mettler-Schmelzpunktbestimmungsgerät Typ SP62 oder einem Ölbadapparat bestimmt wurden; die Schmelzpunkte der Endprodukte der Formel I wurden nach Umkristallisieren aus einem üblichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, alleine oder als Mischung, bestimmt; und
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
      DMF N,N-Dimethylformamid
      DMSO Dimethylsulfoxid
      THF Tetrahydrofuran
      DMA N,N-Dimethylacetamid
  • Beispiel 1
  • 6-Carbamoyl-2-chlor-4-[5-(3-fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]pyrimidin
  • Eine Mischung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-fluor-5-morpholinobenzamid (0,33 g), 6-Carbamoyl-2,4-dichlorpyrimidin (0,212 g), N,N-Diisopropylethylamin (0,53 ml) und n-Butanol (5 ml) wurde unter Rühren 36 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Wasser und Isohexan wurden zugesetzt, und das ausgefallene Produkt wurde isoliert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,059 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,21 (s, 1H); Massenspektrum: M-H- 483 & 485.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-fluor-5-morpholinobenzamid wurde wie folgt erhalten:
  • Eine Lösung von 3,5-Difluorbenzoylchlorid (2,82 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 4-Methyl-3-nitroanilin (2,28 g), Triethylamin (4,35 ml) und Methylenchlorid (80 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet.
  • Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3,5-difluorbenzamid; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,43 (s, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 293.
  • Eine Mischung eines Teils (1 g) des so erhaltenen Materials und Morpholin (5 ml) wurde unter Rühren 48 Stunden lang auf 100°C und 24 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Wasser (100 ml) gegossen. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Material wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 1:1-Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3-fluor-5-morpholinobenzamid als einen Feststoff (0,53 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,46 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,48 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 360.
  • Ein Teil (0,483 g) der so erhaltenen Verbindung wurde in Essigsäureethylester (40 ml) gelöst und über 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,6 g) unter einer Wasserstoffatmosphäre hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (25 ml) verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (0,341 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,99 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
  • Beispiel 2
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde das entsprechende 4-Chlorpyrimidin mit dem entsprechenden Anilin umgesetzt, wodurch man die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhielt. Wenn nicht anders angegeben, sind die Anilin-Ausgangsmaterialien jeweils entweder im Handel erhältlich oder können nach Standardverfahren einfach aus bekannten Materialien dargestellt werden. Tabelle I
    Figure 00790001
    Figure 00790002
    Anmerkungen
    • (a) Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,48 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,16 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 442.
    • (b) Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 19:1-Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 6,29 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 454.
    • (c) Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 442.
    • (d) Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 424.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid wurde wie folgt dargestellt:
    • Eine Mischung von 3-Brombenzoesäureethylester (1,92 ml), Morpholin (1,25 ml), 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0,336 g), Natrium-tert.-butanolat (1,615 g) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,33 g) und Toluol (25 ml) wurde unter Argon unter Rühren 18 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 1N wäßriger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 47:3-Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man N-(3-Morpholinobenzoyl)morpholin (0,45 g).
    • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, 5M Natriumhydroxidlösung (2,5 ml) und Butanol (2 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 115°C erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Zugabe von 1N wäßriger Salzsäurelösung (12,5 ml) angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 3-Morpholinobenzoesäure (0,15 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).
    • Oxalsäurechlorid (0,14 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Morpholinobenzoesäure (0,28 g) in Methylenchlorid (10 ml), die DMF (2 Tropfen) enthielt, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man 3-Morpholinobenzoylchlorid (0,3 g) erhielt; Massenspektrum: M+H+ 222.
    • Eine Lösung von 3-Morpholinobenzoylchlorid (0,24 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 4-Methyl-3-nitroanilin (0,15 g), Pyridin (0,24 ml) und Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde mit Diethylether verrieben und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet, wodurch man N-(3-Nitro-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid (0,28 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,2 (t, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,78 (t, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,0 (d, 1H) , 8, 83 (s, 1H) , 10, 23 (s, 1H).
    • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,035 g) wurde zu einer gerührten Lösung der so erhaltenen Nitroverbindung (0,28 g) in Methanol (40 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (q, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 312.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,56 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,2–7,33 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 382 & 384.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid wurde wie folgt dargestellt:
    • Oxalsäurechlorid (13,0 ml) wurde zu einer gerührten, auf 0°C gekühlten Mischung von 3-Dimethylaminobenzoesäure (20,3 g) und DMF (einige Tropfen) getropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (150 ml) gelöst. 4-Methyl-3-nitroanilin (15,2 g) und Triethylamin (27,9 ml) wurden nacheinander zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Isohexan verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man N-(3-Nitro-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (6,1 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,46 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).
    • Nach Wiederholung der vorherigen Umsetzungen wurde eine Probe (8,25 g) zu einer gerührten Suspension von Ammoniumformiat (17,4 g) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle (1 g) in Methanol (250 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser, mit Essigsäureethylester und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde bei 40°C in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch man N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (6,89 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 9,74 (s, 1H).
    • (f) Die Reaktionsmischung wurde 76 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Das so erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 6,49 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,57 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 424 und 426.
    • (g) Es wurde eine Mischung von 4-Chlor-2-(2-methoxyethoxy)pyrimidin und 2-Chlor-4-(2-methoxyethoxy)pyrimidin verwendet. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Das erforderliche Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 3,21 (m, 7H), 3,56 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 4,27 (m, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 482
  • Die als Ausgangsmaterialien verwendete Mischung von 4-Chlor-2-(2-methoxyethoxy)pyrimidin und 2-Chlor-4-(2-methoxyethoxy)pyrimidin wurde wie folgt erhalten:
  • n-Butyllithium (1,6M Lösung in Hexan, 4,6 ml) wurde zu einer gerührten, auf –70°C gekühlten Lösung von 2-Methoxyethanol (0,58 ml) in THF (20 ml) getropft. Die so erhaltene Mischung wurde im Verlauf von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und zu einer gerührten, auf –70°C gekühlten Suspension von 2,4-Dichlorpyrimidin (1,0 g) in THF (20 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Diethylether (200 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die oragnische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man eine Mischung von 4-Chlor-2-(2-methoxyethoxy)pyrimidin und 2-Chlor-4-(2-methoxyethoxy)pyrimidin als ein Öl (1,1 g), das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,28 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 7,0 (d, 0,4H), 7,3 (d, 0,6H), 8,44 (d, 0,4H), 8,56 (d, 0,6H); Massenspektrum: M+H+ 189.
  • Beispiel 3
  • 5-Amino-6-chlor-4-[5-(3-fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]pyrimidin
  • Etherische Chlorwasserstofflösung (1M, 1,5 ml) wurde zu einer Mischung von 5-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (0,512 g), N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-fluor-5-morpholinobenzamid (0,514 g) und n-ButanoL (10 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Diisopropylamin (1 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Wasser und eine Mischung von Diethylether und Isohexan wurden zugesetzt, und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,373 g); NMR-Spektrum: 2,12 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Massenspektrum: M-H- 455 & 457.
  • Beispiel 4
  • 4-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)anilino]pyrimidin
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,02 g) wurde zu einer Mischung von 4-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)anilino]-6-chlorpyrimidin (0,169 g), Ammoniumformiat (0,165 g) und Ethanol (5 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,145 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,23 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,83 (m, 4H), 6,68 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 390.
  • Beispiel 5
  • 4-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylanilino]-6-(3-pyrrolidin-1-ylpropylamino)pyrimidin
  • Eine Mischung von 4-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylanilino]-6-chlorpyrimidin (0,114 g), 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamin (0,95 ml), N,N-Diisopropylethylamin (0,063 ml) und n-Butanol (2 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 10:1-Mischung von Essigsäureethylester und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,124 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,59 (m, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,34 (m, 6H), 2,93 (s, 6H), 3,14 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 474.
  • Beispiel 6
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde das entsprechende 4-Chlorpyrimidin mit dem entsprechenden Anilin umgesetzt, wodurch man die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhielt. Wenn nicht anders angegeben, sind die Anilin-Ausgangsmaterialien jeweils entweder im Handel erhältlich oder können nach Standardverfahren einfach aus bekannten Materialien dargestellt werden. Tabelle II
    Figure 00870001
    Figure 00870002
    Anmerkungen
    • (a) Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 3:1 Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,49 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 425 & 427.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid wurde wie folgt dargestellt:
    • Triethylamin (31,8 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 4-Methyl-3-nitroanilin (15,8 g), 2-Chlorpyridin-4-carbonylchlorid (20 g) und Methylenchlorid (1 Liter) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 2-Chlor-N-(4-methyl-3-nitrophenyl)pyridin-4-carbonsäureamid (10,2 g). Das organische Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man eine zweite Fraktion (8,13 g) an 2-Chlor-N-(4-methyl-3-nitrophenyl)pyridin-4-carbonsäureamid; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 292 und 294.
    • Eine Mischung des so erhaltenen Pyridin-4-carbonsäureamids und Morpholin (250 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser (250 ml) gegossen und 10 Minuten lang gerührt. Methylenchlorid (30 ml) wurde zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Methylenchlorid gewaschen und in einem Vakuumofen 18 Stunden lang bei 40°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid (17,34 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H) 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 343.
    • Eine Mischung eines Teils (8,5 g) des so erhaltenen Materials, 5% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,85 g) und Methanol (600 ml) wurde 18 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre gerührt. Methylenchlorid (400 ml) wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man N-(3-Amino-4-methylphenyl)-2-morpholinopyridin-4-carbonsäureamid (6,41 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,01 (s, 3H); 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H) 7,04–7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 313.
    • (b) Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 425.
    • (c) Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Überschuß an 1M etherischer Wasserstoffchloridlösung versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Isohexan zugegeben und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt. Das Produkt wurde als Hydrochloridsalz erhalten und lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,57 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 515 & 517.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6); Massenspektrum: M+H+.
  • Beispiel 7
  • 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 4 beschriebenen wurde 6-Chlor-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin mit Ammoniumformiat umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff in 100% Ausbeute erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,23 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 6,68 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,36 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 391.
  • Beispiel 8
  • 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]-2-(N-methylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin
  • Eine Mischung von 2-Chlor-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,13 g), 4-Hydroxy-N-methylpiperidin (0,087 g) und Kalium-tert.-butanolat (1M in tert.-Butanol, 1,5 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf 140°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,11 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,45 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 5,7 (m, 4H), 4,77 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,24 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 504.
  • Beispiel 9
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 8 beschriebenen wurde das entsprechende chlorsubstituierte Pyrimidin mit dem entsprechenden Alkohol umgesetzt, wodurch man die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhielt. Wenn nicht anders angegeben, sind die Alkohol-Ausgangsmaterialien jeweils entweder im Handel erhältlich oder können nach Standardverfahren einfach aus bekannten Materialien dargestellt werden. Tabelle III
    Figure 00920001
    Figure 00920002
    Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,74 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,17 (t, 2H), 6,26 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 492.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR- Spektrum: (DMSOd6) 0,91 (d, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7, 89 (m, 1H) , 8, 0 (d, 1H) , 8, 27 (m, 1H) , 8, 99 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 492.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,88 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 1,18 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 6,23 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,28 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 520.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,79 (m, 1H) , 1,91–2,28 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,17 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 518.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,93 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,05–2,36 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 5,08 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 10, 28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 518.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,47 (s, 9H), 1,58–1,8 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 5,15 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,3 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 590.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin wurde vom Handel bezogen, beispielsweise von Neosystem, F67100, Straßburg, Frankreich, oder nach der folgenden Vorschrift hergestellt. Eine Lösung von Dikohlensäuredi-tert.-butylester (53,9 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde zu einer gerührten, auf 0°C gekühlten Mischung von 4-Hydroxypiperidin (25 g), Triethylamin (50 ml) und Methylenchlorid (250 ml) getropft. Die so erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer 2:1-Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Das so erhaltene Öl wurde im Vakuum bei 60°C getrocknet, wodurch man N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin als einen weißen Feststoff (49,1 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H).
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,47–1,63 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2, 1 (m, 2H) , 2, 16 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2, 86 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 3,99 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 504.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,92 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 3H), 1,79 (t, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 518.
    • (i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,09 (t, 1H), 1,81 (t, 1H), 1,98 (t, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 533.
    • (j) Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Das so erhaltene Material wurde mit Diethylether verrieben. Das auf diese Weise erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,76 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 4,76 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,21 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 532.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-N-propylpiperidin wurde wie folgt erhalten:
  • 1-Iodpropan (22 ml) wurde im Verlauf von 15 Minuten zu einer gerührten Suspension von 4-Hydroxypiperidin (20 g) in Aceton (250 ml) getropft und die so erhaltene Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und 2N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 4-Hydroxy-N-propylpiperidin als ein Öl (19,6 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,82 (t, 3H), 1,16 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,06 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 4,45 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 144.
  • Beispiel 10
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 5 beschriebenen das entsprechende chlor-substituierte Pyrimidin mit dem entsprechenden Amin umgesetzt, wodurch man die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhielt. Wenn nicht anders angegeben, sind die Amin-Ausgangsmaterialien jeweils entweder im Handel erhältlich oder können nach Standardverfahren einfach aus bekannten Materialien dargestellt werden. Tabelle IV
    Figure 00960001
    Figure 00960002
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 476.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 504.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 492.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,13 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,27 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,92 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 489.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 517.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 575.
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 490.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,29 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (m, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,94 (t, 2H), 3,58 (m, 4H), 5,88 (m, 4H), 4,64 (m, 2H), 5,88 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,29 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 503.
    • (i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,68 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 5,89 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 517.
    • (j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,96 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 3, 58 (m, 4H), 5,82 (m, 4H), 4,03 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,54 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 517.
    • (k) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 517.
    • (l) Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Ethylimidazol-1-yl)ethylamin ist in Chemical Abstracts, Band 108, Abstract 151535 offenbart. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 528.
    • (m) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 518.
    • (n) Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Imidazol-1-ylethylamin ist in J. Medicinal Chemistry, 1986, 29, 523–530 offenbart. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 500.
    • (o) Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propylamin ist in J. Medicinal Chemistry, 1986, 29, 523–530 offenbart. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 515.
    • (p) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,59 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,3 (m, 6H), 3,19 (m, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 5,87 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 517.
    • (q) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 531.
    • (r) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 517.
    • (s) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 514.
    • (t) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 533.
    • (u) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 519.
    • (v) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 519.
    • (w) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,57 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,86 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 479.
    • (x) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,57 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,86 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 505.
    • (y) Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Imidazol-1-ylbutylamin ist in J. Medicinal Chemistry, 1987, 30, 185–193 offenbart. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 528.
    • (z) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,66 (m, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 5,79 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,3 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 517.
    • (aa) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,06 (m, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (m, 6H), 2,59 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,83 (m, 4H), 5,58 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,31 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 517.
    • (bb) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 514.
    • (cc) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,61 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,28 (m, 5H), 3,13 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,46 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 10,25 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 546.
    • (dd) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 547.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Methylaminopropyl)morpholin wurde erhalten, indem man Methylamingas 10 Minuten lang durch eine Lösung von 3-Morpholinopropylchlorid (3,27 g) in Ethanol (30 ml) leitete. Die so erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang stehengelassen und dann eingedampft. Das verbliebene Öl wurde mit Diethylether verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (1,58 g).
    • (ee) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,62 (m, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,36 (m, 6H), 3,14 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 517.
    • (ff) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 505.
    • (gg) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 519.
    • (hh) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 519.
    • (ii) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,56 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 5,46 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 10,24 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 491.
    • (jj) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,63 (t, 2H), 1,87 (t, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,3 (t, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 5,47 (s, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 10,24 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 531.
  • Beispiel 11
  • 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]-2-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-[2-methyl- 5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,212 g) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde unter Verwendung einer 99:1-Mischung von Methanol und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel über eine Ionenaustauschersäule (Isolute-SCX-Säule von International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, Großbritannien) gegeben. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde mit Diethylether verrieben, und auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,065 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,2 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,85 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 490.
  • Beispiel 12
  • 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]-2-(piperazin-1-yloxy)pyrimidin-trihydrochlorid
  • Eine Mischung von 2-(4-tert.-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,184 g) und einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureethylester (20 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,248 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,5 (m, 1H), 10,5 (s, 1H), 10,75 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 475.
  • Beispiel 13
  • 2-Allylamino-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin
  • Eine Mischung von 2-Chlor-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,2 g) und Allylamin (0,4 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1 Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,135 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,82 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,85 (m, 2H), 6,57 (br m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,87 (br m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 446.
  • Beispiel 14
  • 2-(N-Allyl-N-methylamino)-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin
  • Eine Mischung von 2-Chlor-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,2 g) und N-Allyl-N-methylamin (0,25 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf 75°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1-Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt . Das so erhaltene Öl wurde mit einer Mischung von Isohexan und Diethylether verrieben. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,055 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,1 (d, 2H), 5,04 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 460.
  • Beispiel 15
  • 2-Isopropylamino-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-yl-carbonylamino)anilino]pyrimidin
  • Eine Mischung von 2-Chlor-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,2 g) und Isopropylamin (5 ml) wurde in einem verschlossenen Röhrchen 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde aus tert.-Butylmethylether umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (0,145 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,04 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,97 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 6,2 (br m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,87 (br m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 448.
  • Beispiel 16
  • 2-Amino-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin
  • Eine Mischung von 2-Allylamino-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,151 g), Methansulfonsäure (0,1 ml) und 30% Palladium-auf-Aktivkohle (0,034 g) in DMA (1 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer Mischung von Methylenchlorid und Isohexan versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 89:10:1-Mischung von Methylenchlorid, Methanol und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,01 g) ; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 3,47 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,78 (br m, 4H), 5,98 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,17 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 406.
  • Beispiel 17
  • 2-(3-Dimethylamino-2-hydroxypropylamino)-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin
  • Formaldehyd (40%ige Lösung in Wasser, 0,2 ml) wurde zu einer Suspension von 2-(3-Amino-2-hydroxypropylamino)-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,1 g) und Natriumcyanoborhydrid (0,04 g) in einer 3:1-Mischung von Ethanol und Wasser (16 ml) gegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von Essigsäure (0,5 ml) auf ungefähr 4 eingestellt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,073 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,11 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 5,86 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 507.
  • Beispiel 18
  • 4-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]-2-hydroxypyrimidin
  • Eine Mischung von 2-Chlor-4-[5-(3-fluor-5-morpholinobenzamido)2-methylanilino]pyrimidin (0,1 g) und Ameisensäure (1,0 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 65°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in eine verdünnte wäßrige Ammoniumhydroxidlösung gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert und mit wasserfreiem Diethylether gewaschen. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,09 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,70 (br m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 10,14 (s, 1H), 10,5 (breites s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 424.
  • Beispiel 19
  • 4-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]-2-(2-furylmethoxy)pyrimidin
  • Eine Mischung von 2-Chlor-4-[5-(3-fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]pyrimidin (0,18 g), ungefähr einem Äquivalent an 2-Furylmethanol (0,043 g) und Kalium-tert.-butanolat (1M in tert.-Butanol, 0,88 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol und anschließend zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol mit 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,17 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,01 (s, 2H), 6,29 (d, 1H), 6,42 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 504.
  • Beispiel 20
  • 2-(3-Furylmethoxy)-4-{5-[3-(3-furylmethoxy)-5-morpholinobenzamido]-2-methylanilino}pyrimidin
  • Eine Mischung von 2-Chlor-4-[5-(3-fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]pyrimidin (0,18 g), ungefähr 2,5 Äquivalenten an 3-Furylmethanol (0,098 g) und Kalium-tert.-butanolat (1M in tert.-Butanol, 2,0 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol und anschließend zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol mit 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,08 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 4,99 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 582.
  • Beispiel 21
  • Wenn nicht anders angegeben wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 19 bzw. in Beispiel 20 beschriebenen das entsprechende chlorsubstituierte Pyrimidin mit ungefähr einem bzw. 2,5 Äquivalenten des entsprechenden Alkohols umgesetzt, wodurch man die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhielt. Wenn nicht anders angegeben, sind die Alkohol-Ausgangsmaterialien jeweils entweder im Handel erhältlich oder können nach Standardverfahren einfach aus bekannten Materialien dargestellt werden. Tabelle V
    Figure 01100001
    Figure 01100002
    Figure 01110001
    Anmerkungen
    • (a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,77 (s, 3H), 3,13 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,11 (m, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,06 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 604.
    • (b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,16 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 604.
    • (c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 632.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methylpyrid-2-ylmethanol läßt sich unter Anwendung der in Heterocycles, 1986, 24, 2169–2172 beschriebenen Vorschrift erhalten.
    • (d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,13 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,49 (d, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,48 (m, 2H), 9,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 515.
    • (e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,33 (s, 2H), 6,29 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 515.
    • (f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,3 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 515.
    • (g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6, 96 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 529.
    • (h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 552.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-1- methylimidazol-2-ylmethanol läßt sich unter Anwendung der in J. Chem. Soc., 1927, 3132 beschriebenen Vorschrift erhalten.
    • (i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 5,29 (s, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 518.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methylimidazol-2-ylmethanol läßt sich unter Anwendung der in J. Chem. Soc., 1927, 3135 beschriebenen Vorschrift erhalten.
    • (j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,56 (s, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 521.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Thiazolylmethanol läßt sich unter Anwendung der in J. Org. Chem , 1995, 60, 4749 beschriebenen Vorschrift erhalten.
    • (k) Obgleich eine Vorschrift analog der in Beispiel 20 beschriebenen mit 2,5 Äquivalenten an 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropanol und einer Reaktionstemperatur von 140°C angewendet wurde, wurde lediglich die 2-Chlorgruppe verdrängt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,86 (s, 6H), 2,13 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,73 (s, 4H), 3,98 (s, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 537.
    • (l) Obgleich eine Vorschrift analog der in Beispiel 20 beschriebenen mit 4 Äquivalenten an 4-Hydroxy-N-methylpiperidin und einer Reaktionstemperatur von 140°C über 7 Stunden angewendet wurde, wurde die 3-Fluorgruppe nur teilweise verdrängt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol und anschließend zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol mit 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man nacheinander Verbindung Nr. 12; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,57 (m, 2H), 1,82–2,06 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 3,17 (m, 1H) 3,21 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,77 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 521; und
    • Verbindung Nr. 13; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,62 (m, 4H), 1,83–2,22 (m, 8H), 2,05 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,54 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,22 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 615.
    • (m) Zur Anwendung kam eine Vorschrift analog der in Beispiel 20 beschriebenen mit 2,5 Äquivalenten an 4-Hydroxy-N-propylpiperidin und einer Reaktionstemperatur von 140°C. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,76 (t, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,92 (m, 4H) , 2, 04 (m, 2H) , 2, 17 (s, 3H) , 2, 60 (m, 2H) , 3, 16 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 4,76 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 531.
  • Beispiel 22
  • 4-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)anilino]-2-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]pyrimidin
  • Eine Mischung von 2-Chlor-4-[2-methyl-5-(3-morpholinobenzamido)anilino]pyrimidin (0,64 g), 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethylamin (0,44 ml), N,N-Diisopropylethylamin (0,52 ml) und n-Butanol (7 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol und anschließend zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol mit 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,33 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,44 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,31 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,17 (m, 5H), 3,74 (m, 4H), 5,88 (d, 1H), 6,5 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 516.
  • Beispiel 23
  • 4-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]-2-morpholinopyrimidin
  • Eine Mischung von 4-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]-2-methylthiopyrimidin (0,228 g) und Morpholin (1 ml) wurde unter Rühren 10 Tage lang auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in Wasser (10 ml) gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Vakuumofen 16 Stunden lang bei 60°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,175 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,59 (m, 8H), 3,74 (m, 4H), 5,98 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 493.
  • Beispiel 24
  • 2-Chlor-4-[5-(4-dibenzofuranylcarbonylamino)-2-methylanilino]pyrimidin
  • Eine Mischung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)dibenzofuran-4-carbonsäureamid (1,5 g), 2,4-Dichlorpyrimidin (1,4 g), N,N-Diisopropylethylamin (2,9 ml) und n-Butanol (70 ml) wurde unter Rühren 76 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Das so erhaltene Material wurde mit Essigsäureethylester verrieben. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,83 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 6,53 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,43–7,65 (m, 4H), 7,79 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 429 und 431.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)dibenzofuran-4-carbonsäureamid wurde wie folgt erhalten:
  • Eine Lösung von Dibenzofuran-4-carbonylchlorid [22,5 g; dargestellt durch die Umsetzung von Dibenzofuran-4-carbonsäure (J. Chem. Soc. Perkin I, 1998, 457–465) und Oxalsäurechlorid unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift] in Methylenchlorid (150 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten, auf 0°C gekühlten Mischung von 4-Methyl-3-nitroanilin (13,5 g), Triethylamin (24,8 ml) und Methylenchlorid (40 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isohexan verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und im Vakuum 18 Stunden lang bei 65°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)dibenzofuran-4-carbonsäureamid (30,6 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,5 (s, 3H), 7,54 (m, 4H), 7,81 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,79 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 347.
  • Eine Mischung von N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)dibenzofuran-4-carbonsäureamid (23,7 g) 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (2,5 g) und Methanol (1 l) wurde 21 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre gerührt. Methylenchlorid (500 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde 30 Minuten lang in einer Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum 18 Stunden lang bei 65°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(3-Amino-4-methylphenyl)dibenzofuran-4-carbonsäureamid (31,1 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,89 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,82 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 10,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 317.
  • Beispiel 25
  • 4-[5-(4-Dibenzofuranylcarbonylamino)-2-methylanilino]-2-(N-methylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 8 beschriebenen wurde 2-Chlor-4-[5-(4-dibenzofuranylcarbonylamino)-2-methylanilino]pyrimidin mit 4-Hydroxy-N-methylpiperidin umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol und anschließend zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol mit 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,56 (m, 2H), 1,84–2,1 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,38–7,58 (m, 4H), 7,77 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,28 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 507.
  • Beispiel 26
  • 4-[5-(4-Dibenzofuranylcarbonylamino)-2-methylanilino]-2-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)pyrimidin
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 8 beschriebenen wurde 2-Chlor-4-[5-(4-dibenzofuranylcarbonylamino)-2-methylanilino]pyrimidin mit 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropanol umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol und anschließend zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol mit 1%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,85 (s, 6H), 2,14 (s, 6H), 2,18 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,22 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,4–7,58 (m, 4H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,31 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 524.
  • Beispiel 27
  • 4-[5-(4-Dibenzofuranylcarbonylamino)-2-methylanilino]-2-methoxypyrimidin
  • Eine Mischung von 2-Chlor-4-[5-(4-dibenzofuranylcarbonylamino)-2-methylanilino]pyrimidin (0,1 g), Methanol (2 ml) und einer 2M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (0,5 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Der Ansatz wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1-Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,025 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,26 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,36 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,46–7,7 (m, 4H), 7,87 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 425.
  • Beispiel 28
  • 4-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]-2-methylsulfonylpyrimidin
  • Eine Mischung von 4-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]-2-methylthiopyrimidin (0,4 g), Wasserstoffperoxid (0,2 ml) und Natriumwolframat-dihydrat (0,002 g) in DMA (2 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Eine zweite Portion Wasserstoffperoxid (0,05 ml) und eine zweite Portion Natrium-wolframat-dihydrat (0,001 g) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 4 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Wasser (15 ml) wurde zugegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ver wendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,26 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 486.
  • Beispiel 29
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Im folgenden werden nun repräsentative, im vorliegenden Text definierte erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsformen (wobei der Wirkstoff die Bezeichnung „Verbindung X" trägt) zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung am Menschen beschrieben.
    Figure 01200001
    Figure 01210001
    Figure 01220001
    Anmerkung
    Die genannten Formulierungen lassen sich nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Vorgehensweisen erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, zum Beispiel mit einem Überzug von Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolformulierungen (h)-(k) können in Verbindung mit üblichen Dosieraerosolabgabegeräten verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein anderes Suspendiermittel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat-80, Polyglycerololeat oder Ölsäure ersetzt werden.

Claims (11)

  1. Pyrimidinderivate der Formel I
    Figure 01230001
    wobei m für 0, 1, 2 oder 3 steht und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino ausgewählt sind, oder aus einer Gruppe der Formel: Q2-X1-, wobei X1 für eine direkte Bindung steht oder aus O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4) CO, SO2N (R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 und N(R4)C(R4)2 ausgewählt ist, wobei R4 jeweils für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht und Q2 für Aryl-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl steht, oder (R1)m für (1-3C)-Alkylendioxy steht, und wobei ein einzelnes Paar benachbarter Kohlenstoffatome in einer (2-6C)-Alkylenkette in einem R1-Substituenten gegebenenfalls durch die Insertion einer Gruppe ausgewählt aus O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5) und N(R5)SO2, wobei R5 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht, getrennt ist, und wobei etwaige Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen in einem Substituenten an R1 jeweils gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino oder aus einer Gruppe der Formel: -X2-Q3, wobei X2 für eine direkte Bindung steht oder aus O und N(R7) ausgewählt ist, wobei R7 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht, und Q3 für Aryl, Aryl- (1-6C)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl steht und Q3-Gruppen jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino ausgewählt sind, ausgewählt sind, und wobei etwaige Heterocyclylgruppen in einem Substituenten an R1 jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten tragen, und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder CH2- oder CH3-Gruppe einen oder mehrere Halogen- oder (1-6C)-Alkylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino trägt; R3 für Wasserstoff, Halogen oder (1-6C)-Alkyl steht; n für 0, 1 oder 2 steht und die R2-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino ausgewählt sind; p für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und Q1 für Aryl oder Heteroaryl steht und Q1 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)- Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino ausgewählt sind, oder durch eine (1-3C)-Alkylendioxygruppe substituiert ist, oder aus einer Gruppe der Formel: -X3-Q4, wobei X3 für eine direkte Bindung steht oder aus O und N(R8) ausgewählt ist, wobei R8 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht, und Q4 für Aryl, Aryl-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl steht und Q4-Gruppen jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino ausgewählt sind, und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt, und wobei ein einzelnes Paar benachbarter Kohlenstoffatome in einer (2-6C)-Alkylenkette in einem Q1-Substituenten gegebenenfalls durch die Insertion einer Gruppe ausgewählt aus O, S, SO, SO2, N(R9), CO, CH (OR9), CON(R9), N(R9)CO, SO2N(R9) und N(R9)SO2, wobei R9 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl steht, getrennt ist, und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-r Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe einen oder mehrere Halogen- oder (1-6C)-Alkylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (2-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkanoylmino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino und N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester; wobei es sich bei einem in vivo spaltbaren Ester einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxygruppe um einen pharmazeutisch annehmbaren Ester ausgewählt aus einem (1-6C)-Alkoxymethylester, einem (1-6C)-Alkanoyloxymethylester, einem (3-8C)-Cycloalkoxycarbonyloxy-(1-6C)-alkylester, einem 1,3-Dioxolan-2-ylmethylester und einem (1-6C)-Alkoxycarbonyloxyethylester handelt; und wobei die „Q"-Gruppen (Q1 bis Q4) , wenn es sich dabei um Aryl handelt, bzw. die Arylgruppen in einer „Q"-Gruppe jeweils für Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Tetrahydronaphthyl oder Fluorenyl stehen; und wobei die „Q"-Gruppen (Q1 bis Q4), wenn es sich dabei um Heteroaryl handelt, bzw. die Heteroarylgruppen in einer „Q"-Gruppe für einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring, einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Ring oder einen 13- oder 14-gliedrigen tricyclischen Ring mit jeweils 1 Sauerstoffheteroatom oder 1 oder 2 Stickstoffheteroatomen und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel stehen; und wobei die „Q"-Gruppen (Q1 bis Q4) , wenn es sich dabei um Heterocyclyl handelt bzw. die Heterocyclylgruppen in einer „Q"-Gruppe für einen nichtaromatischen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu drei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel stehen.
  2. Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei m für 0, 1, 2 oder 3 steht und die R1-Gruppen, die gleich oder verschiedenen sein können, jeweils aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Allylamino, Propargylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Allyl-N-methylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl und Acetamido oder aus einer Gruppe der Formel: Q2-X1- wobei X1 für eine direkte Bindung steht oder aus O, NH und N(Me) ausgewählt ist und Q2 für Benzyl, 2-Furylmethyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 1-Imidazolylmethyl, 2-Imidazolylmethyl, 2-Imidazol-1-ylethyl, 3-Imidazol-1- ylpropyl, 4-Imidazol-1-ylbutyl, 2-Oxazolylmethyl, 4-Oxazolylmethyl, 5-Oxazolylmethyl, 2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl, 5-Thiazolylmethyl, 1,2,3-Triazol-1-ylmethyl, 2-(1,2,3-Triazol-1-yl)ethyl, 3-(1,2,3-Triazol-1-yl)propyl, 1,2,4-Triazol-1-ylmethyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyrid-2-yl-ethyl, 2-Pyrid-3-ylethyl, 2-Pyrid-4-ylethyl, 3-Pyrid-2-ylpropyl, 3-Pyrid-3-ylpropyl, 3-Pyrid-4-ylpropyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Homopiperidin-1-yl, Homopiperidin-2-yl, Homopiperidin-3-yl, Homopiperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Pyrrolidin-3-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-3-ylethyl, 3-Pyrrolidin-3-ylpropyl, Imidazolidin-1-ylmethyl, 2-Imidazolidin-1-ylethyl, 3-Imidazolidin-1-ylpropyl, Imidazolidin-2-ylmethyl, 2-Imidazolidin-2-ylethyl, 3-Imidazolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, Morpholin-2-ylmethyl, 2-Morpholin-2-ylethyl, 3-Morpholin-2-ylpropyl, Morpholin-3-ylmethyl, 2-Morpholin-3-ylethyl, 3-Morpholin-3-ylpropyl, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-ylmethyl, 2-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-ylmethyl, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, Piperidin-2-ylmethyl, 2-Piperidin-2-ylethyl, 3-Piperidin-2-ylpropyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, 3-Piperidin-3-ylpropyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2- Piperidin-4-ylethyl, 3-Piperadin-4-ylpropyl, Homopiperidin-1-ylmethyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl, 3-Homopiperidin-1-ylpropyl, Homopiperidin-2-ylmethyl, 2-Homopiperidin-2-ylethyl, 3-Homopiperidin-2-ylpropyl, Homopiperidin-3-ylmethyl, 2-Homopiperidin-3-ylethyl, 3-Homopiperidin-3-ylpropyl, Homopiperidin-4-ylmethyl, 2-Homopiperidin-4-ylethyl, 3-Homopiperidin-4-ylpropyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl, Piperazin-2-ylmethyl, 2-Piperazin-2-ylethyl, 3-Piperazin-2-ylpropyl, Homopiperazin-1-ylmethyl, 2-Homopiperazin-1-ylethyl, 3-Homopiperazin-1-ylpropyl, Homopiperazin-2-ylmethyl, 2-Homopiperazin-2-ylethyl oder 3-Homopiperazin-2-ylpropyl steht, ausgewählt sind, und wobei ein einzelnes Paar von benachbarten Kohlenstoffatomen in einer (2-6C)-Alkylenkette in einem R1-Substituenten gegebenenfalls durch die Insertion einer Gruppe ausgewählt aus O und NH getrennt ist, und wobei eine etwaige Aryl-, Heteroaryl- bzw. Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl ausgewählt sind, und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt, und wobei eine etwaige CH2- bzw. CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewäht aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt; n und p jeweils für 0 stehen; R3 für Wasserstoff oder Methyl steht; und Q1 für Phenyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2- oder 4-Imidazolyl, 3- oder 4-Pyrazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 6-Benzofuranyl, 2- oder 6-Indolyl, 2- oder 6-Benzothiophenyl, 2- oder 6-Chinolyl oder 2- oder 4-Dibenzofuranyl steht, welches gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetamido, N-Methylacetamido, Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, N-Methylmethansulfonylamino, 1-Azetidinyl, 3-Pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, 1-Piperidinyl, 1-Homopiperidinyl, 1-Piperazinyl und 1-Homopiperazinyl ausgewählt oder aus einer Gruppe sind der Formel: -X3-Q4 wobei X3 für eine direkte Bindung steht oder aus O, NH und N(Me) ausgewählt ist und Q4 für Phenyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1- oder 2-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl steht, und eine etwaige Q4-Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino ausgewählt sind, und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in Q1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt, und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppen 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  3. Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei m für 0, 1 oder 2 steht und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Amino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Allylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Allyl-N-methylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Acetamido, Benzyloxy, Benzylamino, N-Benzyl-N-methylamino, 2-Furylmethoxy, 3-Furylmethoxy, 2-Imidazol-1-ylethylamino, 3-Imidazol-1-ylpropylamino, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethylamino, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propylamino, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridyl methoxy, 4-Pyridylmethoxy, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-3-ylamino, N-Methyl-N-(3-pyrrolidinyl)amino, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, N-Methyl-N-(3-piperidinyl)amino, N-Methyl-N-(4-piperidinyl)amino, Homopiperidin-1-yl, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, Pyrrolidin-2-yl-methoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-yl-propylamino, Pyrrolidin-3-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-3-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-3-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-3-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-3-ylpropylamino, 2-Imidazolidin-1-ylethoxy, 3-Imidazolidin-1-ylpropoxy, Imidazolidin-2-ylmethoxy, 2-Imidazolidin-2-ylethoxy, 3-Imidazolidin-2-ylpropoxy, 2-Imidazolidin-1-ylethylamino, 3-Imidazolidin-1-ylpropylamino, 2-Imidazolidin-2-ylethylamino, 3-Imidazolidin-2-ylpropylamino, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, Morpholin-2-ylmethoxy, 2-Morpholin-2-ylethoxy, 3-Morpholin-2-ylpropoxy, 2-Morpholin-2-ylethylamino, 3-Morpholin-2-ylpropylamino, Morpholin-3-ylmethoxy, 2-Morpholin-3-ylethoxy, 3-Morpholin-3-ylpropoxy, 2-Morpholin-3-ylethylamino, 3-Morpholin-3-ylpropylamino, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-2-ylmethoxy, 2-Piperidin-2-ylethoxy, 3-Piperidin-2-ylpropoxy, Piperidin-2-ylmethylamino, 2-Piperidin-2-ylethylamino, 3-Piperidin-2-ylpropylamino, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, Piperidin-3- ylmethylamino, 2-Piperidin-3-ylethylamino, 3-Piperidin-3-ylpropylamino, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, Piperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperidin-4-ylethylamino, 3-Piperidin-4-ylpropylamino, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethylamino, 3-Homopiperidin-1-ylpropylamino, Homopiperidin-2-ylmethoxy, Homopiperidin-2-ylmethylamino, Homopiperidin-3-ylmethoxy, Homopiperidin-3-ylmethylamino, Homopiperidin-4-ylmethoxy, Homopiperidin-4-ylmethylamino, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, Piperazin-2-ylmethoxy, Piperazin-2-ylmethylamino, 2-Piperazin-2-ylethoxy, 3-Piperazin-2-ylpropoxy, 2-Piperazin-2-ylethylamino, 3-Piperazin-2-ylpropylamino, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethylamino, 3-Homopiperazin-1-ylpropylamino, Homopiperazin-2-ylmethoxy und Homopiperazin-2-ylmethylamino ausgewählt sind, und wobei eine etwaige Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl ausgewählt sind, und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt, und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt; n und p jeweils für 0 stehen; R3 für Methyl steht; und Q1 für Phenyl oder 3- oder 4-Pyridyl steht, welches gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-propylamino, Acetamido, N-Methylacetamido, Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, N-Methylmethansulfonylamino, 1-Azetidinyl, 3-Pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, 1-Piperidinyl, 1-Homopiperidinyl, 1-Piperazinyl und 1-Homopiperazinyl ausgewählt sind, und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  4. Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei m für 0, 1 oder 2 steht und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Fluor, Chlor, Brom, Amino, Carbamoyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Allylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Allyl-N-methylamino, Pyrrolidin-3-yloxy, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, N-Methyl-N-(3-piperidinyl)amino, N-Methyl-N-(4-piperidinyl)amino, Homopiperidin-1-yl, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamino, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-3-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-3-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-3-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-3-ylpropylamino, 2-Imidazolidin-1-ylethylamino, 3-Imidazolidin-1-ylpropylamino, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino und Piperazin-2-ylmethoxy ausgewählt sind, und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl ausgewählt sind, und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt, und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt; n und p jeweils für 0 stehen; R3 für Methyl steht; und Q1 für Phenyl oder 4-Pyridyl steht, welches gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl, Methoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidino, 1-Homopiperidinyl, 1-Piperazinyl und 1-Homopiperazinyl ausgewählt sind, und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einer Q1-Gruppe gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  5. Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei m für 1 oder 2 steht und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Chlor, Carbamoyl, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Di methylamino-2,2-dimethylpropoxy, Methylthio, 3-Diethylaminopropylamino, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropylamino, N-Isopropylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, N-Ethylpiperidin-3-ylamino, N-Methylpiperidin-4-ylamino, N-Methyl-N-(N-methylpiperidin-4yl)amino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, N-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy und N-N'-Dimethylpiperazin-2-ylmethoxy ausgewählt sind; n und p jeweils für 0 stehen; R3 für Methyl steht; und Q1 für Phenyl steht, das 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor, Trifluormethyl, Dimethylamino, 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidino, 1-Homopiperidinyl, 1-Piperazinyl und 1-Homopiperazinyl ausgewählt sind, oder Q1 für 4-Pyridyl steht, das 1 Substituenten ausgewählt aus Dimethylamino, 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidino, 1-Homopiperidinyl, 1-Piperazinyl und 1-Homopiperazinyl trägt, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  6. Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei m für 0, 1 oder 2 steht und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Fluor, Chlor, Brom, Amino, Carbamoyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Allylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-Allyl-N-methylamino, Pyrrolidin-3-yloxy, Morpholino, Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylamino, Piperidin-4-ylamino, N-Methyl-N-(3-piperidinyl)amino, N-Methyl-N-(4-piperidinyl)amino, Homopiperidin-1-yl, Homopiperidin-3-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamino, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, Pyrrolidin-2-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-2-ylpropylamino, Pyrrolidin-3-yl-methoxy, 2-Pyrrolidin-3-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-3-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-ylmethylamino, 2-Pyrrolidin-3-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-3-yl-propylamino, 2-Imidazolidin-1-ylethylamino, 3-Imidazolidin-1-ylpropylamino, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, Piperidin-3-ylmethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino und Piperazin-2-ylmethoxy ausgewählt sind, und wobei eine etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl ausgewählt sind, und wobei ein etwaige Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R1 gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt, und wobei eine etwaige CH2- oder CH3-Gruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppe 1 oder 2 Methylsubstituenten oder einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino trägt; n und p jeweils für 0 stehen; R3 für Methyl steht; und Q1 für 4-Dibenzofuranyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, Methyl, Methoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und Diethylamino ausgewählt sind; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  7. Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei m für 1 steht und die R1-Gruppe aus Chlor, Carbamoyl, Methoxy, Ethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy, Methylthio, N-Isopropylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, N-Ethylpiperidin-4-yloxy, N-Propylpiperidin-4-yloxy, N-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, N-Methylpiperidin-3-ylmethoxy und N'N'-Dimethylpiperazin-2-ylmethoxy ausgewählt ist; n und p jeweils für 0 stehen; R3 für Methyl steht; und Q1 für 4-Dibenzofuranyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Dimethylamino ausgewählt sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  8. Pyrimidinderivate der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 6-Carbamoyl-2-chlor-4-[5-(3-fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]pyrimidin, 4-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]-2-methylthiopyrimidin, 2-Chlor-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin, 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]-2-(N-methylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin, 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin, 2-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin, 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]-2-(N-methylpiperidin-3-ylmethoxy)pyrimidin, 2-[N-Methyl-N-(N-methylpiperidin-4-yl)amino]-4-[2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]pyrimidin, 4-[2-Methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)anilino]-2-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]pyrimidin, 2-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)-4-[5-(3-fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]pyrimidin, 4-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]-2-(N-methylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin, 4-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylanilino]-2-(N-propylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin, 4-[5-(4-Dibenzofuranylcarbonylamino)-2-methylanilino]-2-(N-methylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin und 4-[5-(4-Dibenzofuranylcarbonylamino)-2-methylanilino]-2-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)pyrimidin; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester.
  9. Pyrimidinderivate der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester nach Anspruch 1, herstellbar durch ein Verfahren, bei dem man: a) ein Anilin der Formel II
    Figure 01420001
    unter Standard-Amidbindungsbildungsbedingungen mit einer Säure der Formel III oder einem reaktiven Derivat davon
    Figure 01420002
    umsetzt, wobei die variablen Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden; b) eine aktivierte Heteroarylverbindung der Formel V
    Figure 01430001
    in welcher L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Anilin der Formel VII
    Figure 01430002
    umsetzt, wobei variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden; c) für eine Verbindung der Formel I bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. einen in vivo spaltbaren Ester davon, wobei R1 oder ein Substituent an Q1 für Amino, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, substituiertes (1-6C)-Alkylamino, substituiertes Di-[(1-6C)-alkyl]amino], einen N-gebundenen Heterocyclylsubstituenten oder einen Heterocyclylaminosubstituenten steht, ein entsprechendes Amin mit einem Pyrimidinderivat der Formel I, in dem R1 bzw. ein Substituent an Q1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und wobei andere variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden; d) für eine Verbindung der Formel I bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. einen in vivo spaltbaren Ester davon, wobei R1 oder ein Substituent an Q1 für einen (1-6C)-Alkoxy- oder einen substituierten (1-6C)-Alkoxysubstituenten oder einen Heterocyclyloxysubstituenten steht, einen entsprechenden Alkohol mit einem Pyrimidinderivat der Formel I, in dem R1 bzw. ein Substituent an Q1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und wobei andere variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden; e) für eine Verbindung der Formel I bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. einen in vivo spaltbaren Ester davon, wobei m für 0 steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher m für 1, 2 oder 3 steht und die R1-Substituenten jeweils für eine Halogengruppe stehen und wobei andere variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind, spaltet, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppe, falls erforderlich, geschützt werden; f) für eine Verbindung der Formel I bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. einen in vivo spaltbaren Ester davon, wobei R1 oder Q1 eine (1-6C)-Alkoxy- oder substituierte (1-6C)-Alkoxygruppe oder eine (1-6C)-Alkylamino- oder eine substituierte (1-6C)-Alkylaminogruppe enthält, ein Pyrimidinderivat der Formel I, in welchem R1 oder Q1 eine Hydroxygruppe bzw. eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, und wobei andere variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind, alkyliert, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden; g) für eine Verbindung der Formel I bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. einen in vivo spaltbaren Ester davon, wobei R1 für eine Hydroxygruppe steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 für eine Halogengruppe steht und wobei andere variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind, spaltet, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden; oder h) für eine Verbindung der Formel I bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. einen in vivo spaltbaren Ester davon, wobei R1 für eine (1-6C)-Alkylsulfinyl- oder (1-6C)-Alkylsulfonylgruppe steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 für eine (1-6C)-Alkylthiogruppe steht und wobei andere variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind, oxidiert wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden, und anschließend (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; und (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Pyrimidinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester davon nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  11. Verwendung eines Pyrimidinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Leiden, die durch Cytokine vermittelt werden.
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