KR20020091830A - 피리미딘 유도체 - Google Patents

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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및, 사이토킨에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 증상의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서, m은 0∼3이고, 각각의 R1은 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸 및 시아노와 같은 기이고, R3는 수소, 할로게노 또는 C1-C6알킬이고, n은 0∼2이며, 각각의 R2기는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸 및 시아노와 같은 기이며, p는 0∼4이고, Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이다.

Description

피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명에 개시된 피리미딘 유도체는 사이토킨 생성 억제제, 예컨대 종양 괴사 인자(이하, TNF로 칭함), 예를 들면 TNFα, 및 인터류킨(이하, IL로 칭함)족의 각종 구성원, 예를 들면, IL-1, IL-6 및 IL-8의 생성의 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 사이토킨의 과도한 생산, 예를 들면 TNFα및 IL-1의 과도한 생산이 발생할 수 있는 질환 또는 의학적 상태를 치료하는데 있어서 유용하다. 사이토킨은 단핵세포 및 대식세포와 같은 각종 세포에 의해 생성되며, 이들은 염증 및 면역조절과 같은 질환 또는 의학적 상태에 있어서 중요한 것으로 판명된 각종의 생리학적 효능을 일으키는 것으로 주지되어 있다. 예를 들면, TNFα 또는 IL-1은 염증 및 알레르기성 질환 및 사이토킨 유발된 독성과 같은 질환 상태의 병변에 기여하는 것으로 판명된 세포 신호 다단계와 관련이 있다. 또한, 특정의 세포계에서는 TNFα의 생성후 IL-1과 같은 기타의 사이토킨이 생성되며, 이러한 TNFα의 생성이 기타의사이토킨의 생성을 매개하는 것으로 주지되어 있다.
사이토킨의 농도가 비정상적인 것은 예를 들면 혈관형성, 세포 증식의 자극, 예를 들면 연골로부터의 프로테오글리칸의 방출의 자극, 칼슘의 재흡수를 야기하는 골파괴세포 활성의 활성화, T-헬퍼 세포의 자극에 의한 것과 같은 면역계의 활성, 콜라게나제와 같은 단백분해 효소의 방출 자극, 프로스타글란딘 및 류코트리엔과 같은 생리적 활성 아이코사노이드의 생성과 연관되어 있다.
사이토킨은 또한 염증성 질환 및 알레르기성 질환, 예를 들면, 관절부의 염증(특히, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증(특히 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병 및 위염), 피부 질환(특히 건선, 습진 및 피부염) 및 호흡기 질환(특히 천식, 기관지염, 알레르기성 비염 및 성인성 호흡 곤란 증후군)의 질환 상태의 발생 및 전개, 각종 심혈관 및 대뇌혈관 질환, 예컨대 울혈성 심장 질환, 심근 경색, 아테롬성 경화증 플라크의 형성, 고혈압, 혈소판 응집, 안지나, 졸중, 알츠하이머 질환, 재관류 손상, 재발협착증 및 말초 혈관 질환을 비롯한 혈관 손상, 예를 들면 각종 골 대사 질환, 예컨대 골다공증(노인성 골다공증 및 폐경기후 골다공증 포함), 파제트병, 골전이, 칼슘과잉혈증, 갑상선기능항진증, 골경화증, 골화석증, 및 치근막염, 그리고, 류마티스성 관절염 및 골관절염을 수반할 수 있는 골 대사의 비정상적 변화 등의 발생 및 전개와 연관되어 있는 것으로 판명되었다. 또한, 과도한 사이토킨의 생성은 내독소 쇽, 패혈증성 쇽 및 독성 쇽 증후군과 관련한 박테리아, 진균 및/또는 바이러스 감염의 특정 합병증의 매개, 그리고 신경외상 및 허혈성 졸중과 같은 CNS 수술 또는 손상의 특정의 합병증을 매개하는것과 연관되어 있다. 또한, 과도한 사이토킨의 생성은 악성 질환 및 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 종양 침습 및 종양 전이 및 다발성 경화증과 같은 특정의 만성 질환에서 발견되는 악액질, 신섬유증, 폐섬유증, 경변증, 연골 또는 근육 흡수를 비롯한 질환의 전개를 매개하거나 또는 재발시키는 것과 연관되어 있다.
류마티스성 관절염을 일으키는 세포 신호 다단계에서 TNFα의 핵심적인 역활은 TNFα의 항체의 임상적 연구에서의 효능에 의해 입증된다[The Lancet, 1994,344, 1125 및British Journal of Rheumatology, 1995,34, 334].
그래서, TNFα 및 IL-1과 같은 사이토킨은 중요 범위의 질환 및 의학적 상태의 중요한 매개체가 되는 것으로 판명되었다. 따라서, 이러한 사이토킨의 생성 및/또는 효능을 억제함으로써 이들 질환 및 의학적 상태의 예방, 조절 및 치료에 있어서 잇점을 갖게 될 수 있다는 것을 예견하게 된다.
본 발명에 개시된 화합물이 단일의 생물학적 방법에서의 효과에 의해서만 약물학적 활성을 지닌다는 것을 의미하는 것이 아니라, 이러한 화합물은 효소 p38 키나제의 억제에 의해 사이토킨의 효능을 억제하는 것으로 판명되었다. P38 키나제, 즉 단백질 결합 억제성 사이토킨(이하, CSBP로 칭함) 및 재활성화 키나제(이하, RK로 칭함)는 박테리아 지다당류와 같은 내독소 등의 독소, 세포독성 제제, 이온화 방사에 의해 그리고 사이토킨, 예컨대 TNFα및 IL-1과 같은 각종 제제에 의해 유발되는 생리적 스트레스에 의해 활성화되는 것으로 알려진 효소의 미토겐 활성화 단백질(이하, MAP로 칭함)의 일원이다. p38 키나제는 TNFα 및 IL-1과 같은 사이토킨의 생합성 및 분비를 야기하는 다단계 효소화 단계에 포함되는 특정의 세포내 단백질을 인산화시키는 것으로 주지되어 있다. 기지의 p38 키나제 억제제는 문헌[G.J.Hanson,Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997,7, 729-733]에 보고되었다. p38 키나제는 p38α 및 p38β로서 식별되는 동위형태로 존재하는 것으로 알려졌다.
본 발명은 특정의 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 사이토킨 매개 질환의 억제제로서의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 피리미딘 유도체의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 예를 들면 사이토킨 매개 질환의 억제에 의한 치료 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제1구체예에 의하면, 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르에 관한 것이다.
상기 화학식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 설파모일, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-디-[C1-C6알킬]카르바모일, C2-C6알카노일, C2-C6알카노일옥시, C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-디-[C1-C6알킬]설파모일, C1-C6알칸설포닐아미노 및N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되고;
Q2-X1-
여기서, X1은 직접 결합이거나 또는, O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2및 N(R4)C(R4)2로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고, Q2는 아릴-C1-C6알킬, 헤테로아릴-C1-C6알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6알킬이거나 또는 (R1)m은 C1-C3알킬렌디옥시이고,
여기서, R1치환체에서 C2-C6알킬렌쇄 중의 이웃하는 탄소 원자의 단일쌍은 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5) 및 N(R5)SO2(여기서, R5는 수소 또는 C1-C6알킬임)로부터 선택된 기의 삽입에 의해 임의로 분리되며,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3개의 치환체를 임의로 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-디-[C1-C6알킬]카르바모일, C2-C6알카노일, C2-C6알카노일옥시, C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-디-[C1-C6알킬]설파모일, C1-C6알칸설포닐아미노 및N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되고;
-X2-Q3
여기서, X2는 직접 결합이거나 또는, O 및 N(R7)으로부터 선택되며, 여기서, R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고, Q3은 아릴, 아릴-C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6알킬이며, 임의의 Q3기는 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 디-[C1-C6알킬]아미노로부터 선택되며;
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 임의로 포함하고,
여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각 상기 CH2또는 CH3기상에서 1 이상의 할로게노 또는 C1-C6알킬 치환체 또는, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-디-[C1-C6알킬]카르바모일, C2-C6알카노일, C2-C6알카노일옥시, C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-디-[C1-C6알킬]설파모일, C1-C6알칸설포닐아미노 및N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노로부터 선택된 치환체를 임의로 포함하며;
R3는 수소, 할로게노 또는 C1-C6알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R2기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 디-[C1-C6알킬]아미노로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, Q1은 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-디-[C1-C6알킬]카르바모일, C2-C6알카노일, C2-C6알카노일옥시, C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-디-[C1-C6알킬]설파모일, C1-C6알칸설포닐아미노 및N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노 또는 C1-C3알킬렌디옥시기로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되며;
-X3-Q4
여기서, X3는 직접 결합이거나 또는, O 및 N(R8)로부터 선택되며, 여기서, R8은 수소 또는 C1-C6알킬이고, Q4는 아릴, 아릴-C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6알킬이며, 임의의 Q4기는, 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 디-[C1-C6알킬]아미노로부터 선택되고;
여기서, Q1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 임의로 포함하고;
여기서, Q1치환체에서 C2-C6알킬렌쇄 중의 이웃하는 탄소 원자의 단일쌍은 O, S, SO, SO2, N(R9), CO, CH(OR9), CON(R9), N(R9)CO, SO2N(R9) 및 N(R9)SO2(여기서, R9는 수소 또는 C1-C6알킬임)로부터 선택된 기의 삽입에 의해 임의로 분리되며;
여기서, Q1기에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 1 이상의 할로게노 또는 C1-C6알킬 치환체 또는, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-디-[C1-C6알킬]카르바모일, C2-C6알카노일, C2-C6알카노일옥시, C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-디-[C1-C6알킬]설파모일, C1-C6알칸설포닐아미노 및N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노로부터 선택된 치환체를 임의로 포함한다.
본 명세서에서, 용어 C1-C6알킬이란, 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 예컨대 프로필, 이소프로필 및 t-부틸, 불포화 알킬기, 예를 들면 C2-C6알케닐기, 예컨대 비닐 및 알릴 및 C2-C6알키닐기, 예컨대 에티닐 및 프로파르길, C3-C6시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 및 C3-C6시클로알케닐기, 예컨대 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등이 있다. 각각의 알킬기, 예컨대 프로필은 직쇄형 프로필만을 지칭하는 것이며, 분지쇄 알킬기, 예컨대 이소프로필은 분지형 프로필만을 지칭하는 것이다. 기타의 일반적인 기에도 마찬가지로 적용되는데, 예를 들면 C1-C6알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 비닐옥시, 알릴옥시, 프로파르길옥시, 시클로프로필옥시 및 시클로펜틸옥시 등이 있으며, C1-C6알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 알릴아미노, 프로파르길아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노가 있고, 디-[C1-C6알킬]아미노의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노,N-알릴-N-메틸아미노,N-메틸-N-프로파르길아미노,N-시클로부틸-N-메틸아미노 및N-시클로헥실-N-에틸아미노 등이 있으며, C2-C6알카노일아미노의 예로는 아세트아미도, 프로피온아미도, 아크릴아미도 및 프로피온아미도 등이 있다.
전술한 화학식 I의 특정의 화합물이 1 이상의 비대칭 탄소 원자에 의한 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 전술한 활성을 갖는 임의의 이와 같은 광학 활성 또는 라세미 형태를 포함시키고자 한다. 광학 활성 형태의화합물의 합성은 당업자에게 공지된 유기 화학의 표준의 방법에 의해, 예를 들면 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의하여 또는 라세미 형태의 분해에 의하여 수행할 수 있다. 유사하게, 전술한 활성은 이하의 표준 실험실 기법을 사용하여 평가할 수 있다.
전술한 특정의 화학식 I의 피리미딘 유도체는 예를 들면 피리미딘 고리상의 1 이상의 히드록시, 머캅토 또는 아미노 치환체에 의하여 호변이성체화 현상을 나타낼 수 있는 한, 본 발명은 전술한 활성을 지니는 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 이해한다. 특히, 본 발명은 이하에서 설명하는 화학식에서 또는 실시예의 임의의 표에 사용된 임의의 하나의 호변이성체에만 국한시키고자 하는 것이 아니다.
전술한 일반적인 라디칼의 적합한 예로는 하기와 같다.
'Q'기 (Q1∼Q4) 중 임의의 하나가 아릴인 경우 또는 'Q'기에서 아릴기의 적합한 예로는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸 또는 플루오레닐, 바람직하게는 페닐이다.
'Q'기 (Q1∼Q4) 중 임의의 하나가 헤테로아릴인 경우 또는 'Q'기에서 헤테로아릴기의 적합한 예로는 각각 1 개의 산소 이종원자 또는 1 또는 2 개의 질소 이종원자를 포함하며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 이종원자를 더 포함하는 방향족 5원 또는 6원 단일환 고리, 9원 또는 10원 이중환 고리, 또는 13원 또는 14원 삼중환 고리의 예로는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐,S,S-디옥소디벤조티오페닐, 크산테닐, 디벤조-1,4-디옥시닐, 펜옥사티이닐, 펜옥사지닐, 디벤조티이닐, 페녹사지닐, 티안트레닐, 벤조푸로피리딜, 피리도인돌릴, 아크리디닐 또는 페난트리디닐, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐,디벤조티오페닐 또는 크산테닐, 더욱 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 벤조티오페닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐 또는 디벤조티오페닐, 더욱더 바람직하게는 피리딜 등이 있다.
'Q' 기 (Q1∼Q4) 중 임의의 하나가 헤테로시클릴인 경우 또는 'Q'기에서 헤테로시클릴기의 적합한 예로는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 3 개 이하의 이종원자를 갖는 비-방향족 포화 또는 부분 포화 3원 내지 10원 단일환 또는 이중환, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐,피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,1-디옥시도이소티아졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐 또는 이의 벤조 유도체, 예컨대 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조티에닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로마닐 및 이소크로마닐, 바람직하게는 아제티딘-1-일, 3-피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴리노, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일 또는 호모피페라진-1-일 등이 있다. 이와 같이 1 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 갖는 이와 같은 기의 적합한 예로는 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐 등이 있다.
'Q'기가 헤테로시클릴-C1-C6알킬인 경우의 적합한 예로는 헤테로아릴메틸, 2-헤테로아릴에틸 및 3-헤테로아릴프로필 등이 있다. 본 발명은 예를 들면 헤테로아릴-C1-C6알킬기가 아니라, 아릴-C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴-C1-C6알킬기가 존재하는 경우, 'Q'기에 대한 해당 적합한 예를 포함한다.
임의의 'R'기 (R1내지 R9)의 경우 또는 R1치환체에서 또는 Q1치환체에서의 다양한 기의 적합한 예로는 다음과 같다.
할로게노의 경우, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
C1-C6알킬의 경우, 메틸, 에틸, 비닐, 에티닐, 프로필, 알릴, 프로파르길, 이소프로필, 시클로프로필, t-부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐;
C1-C6알콕시의 경우, 메톡시, 에톡시, 비닐옥시, 프로폭시, 알릴옥시, 이소프로폭시, 프로파르길옥시, 시클로프로필옥시, 부톡시 및 시클로펜틸옥시;
C1-C6알킬티오의 경우, 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
C1-C6알킬설피닐의 경우, 메틸설피닐 및 에틸설피닐;
C1-C6알킬설포닐의 경우, 메틸설포닐 및 에틸설포닐;
C1-C6알킬아미노의 경우, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 알릴아미노, 프로파르길아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노;
디-[C1-C6알킬]아미노의 경우, 디메틸아미노, 디에틸아미노,N-에틸-N-메틸아미노, 디이소프로필아미노,N-알릴-N-메틸아미노,N-메틸-N-프로파르길아미노,N-시클로부틸-N-메틸아미노 및N-시클로헥실-N-에틸아미노;
C1-C6알콕시카르보닐의 경우, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐;
N-C1-C6알킬카르바모일의 경우,N-메틸카르바모일,N-에틸카르바모일 및N-프로필카르바모일;
N,N-디-[C1-C6알킬]카르바모일의 경우,N,N-디메틸카르바모일,N-에틸-N-메틸카르바모일 및N,N-디에틸카르바모일;
C2-C6알카노일의 경우, 아세틸 및 프로피오닐;
C2-C6알카노일옥시의 경우, 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
C2-C6알카노일아미노의 경우, 아세트아미도, 프로피온아미도, 아크릴아미도, 메타크릴아미도, 크로톤아미도 및 프로피올아미도;
N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노의 경우,N-메틸아세트아미도,N-메틸프로피온아미도,N-메틸아크릴아미도 및N-메틸프로피올아미도,
N-C1-C6알킬설파모일의 경우,N-메틸설파모일 및N-에틸설파모일;
N,N-디-[C1-C6알킬]설파모일의 경우,N,N-디메틸설파모일;
C1-C6알칸설포닐아미노의 경우, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 비닐설포닐아미노 및 에티닐설포닐아미노;
N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노의 경우,N-메틸메탄설포닐아미노,N-메틸에탄설포닐아미노,N-메틸비닐설포닐아미노 및N-메틸에티닐설포닐아미노.
Q1이 C1-C3알킬렌디옥시인 경우 Q1상의 치환체에 대하여 또는 (R1)m의 적합한 예로는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이며, 이의 산소 원자는 이웃하는 고리 위치를 차지한다.
전술한 바와 같이, R1기가 Q2-X1-의 기를 형성하고, 예를 들면 X1이 OC(R4)2결합기인 경우, 이는 화학식 I의 피리미딘 고리에 결합되는 것은 OC(R4)2결합기의 산소 원자가 아니라, 탄소 원자이며, 산소 원자는 Q2기에 결합된다. 화학식 Q2-X1-의 기타의 기도 마찬가지로 적용된다.
전술한 바와 같이, R1치환체에서의 C2-C6알킬렌쇄에서의 이웃하는 탄소 원자의 단일쌍은 예컨대 O 또는 CON(R5)의 기의 삽입에 의해 임의로 분리되며, Q1치환체에서의 C2-C6알킬렌쇄에서의 이웃하는 탄소 원자의 단일쌍은 O 또는 CON(R5)기의 삽입에 의해 임의로 분리된다. 예를 들면, 3-메톡시프로폭시기에서의 프로필렌쇄로 CONH기의 삽입은 예를 들면 2-(2-메톡시아세트아미도)에톡시기가 생성된다. 전술한 바와 같이, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기가 각각의 CH2또는 CH3기상에서 1 이상의 할로게노 치환체를 임의로 포함하는 경우, 각각의 CH2기상에는 1 또는 2 개의 할로게노 치환체가 존재하는 것이 적합하며, 각각의 CH3기상에는 1, 2또는 3 개의 할로게노 치환체가 존재하는 것이 적합하다.
전술한 바와 같이, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 전술한 바와 같은 치환체를 임의로 포함하며, 그리하여 형성된 R1치환체의 적절한 예로는 아미노-치환된 C2-C6알콕시기, 예컨대 3-아미노프로폭시, C1-C6알킬아미노-치환된 C2-C6알콕시기, 예컨대 3-메틸아미노프로폭시, 디-[C1-C6알킬]아미노-치환된 C2-C6알콕시기, 예컨대 2-디메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노프로폭시 및 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시, 아미노-치환된 C2-C6알킬아미노기, 예컨대 3-아미노프로필아미노, C1-C6알킬아미노-치환된 C2-C6알킬아미노기, 예컨대 3-메틸아미노프로필아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노-치환된 C2-C6알킬아미노기, 예컨대 2-디메틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노 및 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노, 히드록시-치환된 헤테로시클릴-C1-C6알콕시기, 예컨대 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시, 히드록시-치환된 아미노-C2-C6알콕시기, 예컨대 3-아미노-2-히드록시프로폭시, 히드록시-치환된 C1-C6알킬아미노-C2-C6알콕시기, 예컨대 2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시, 히드록시-치환된 디-[C1-C6알킬]아미노-C2-C6알콕시기, 예컨대3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 히드록시-치환된 헤테로시클릴-C1-C6알킬아미노기, 예컨대 2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로필아미노, 히드록시-치환된 아미노-C2-C6알킬아미노기, 예컨대 3-아미노-2-히드록시프로필아미노, 히드록시-치환된 C1-C6알킬아미노-C2-C6알킬아미노기, 예컨대 2-히드록시-3-메틸아미노프로필아미노, 히드록시-치환된 디-[C1-C6알킬]아미노-C2-C6알킬아미노기, 예컨대 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노, 히드록시-치환된 C1-C6알콕시기, 예컨대 2-히드록시에톡시, C1-C6알콕시-치환된 C1-C6알콕시기, 예컨대 2-메톡시에톡시 및 3-에톡시프로폭시 및 C1-C6알킬설포닐-치환된 C1-C6알콕시기, 예컨대 2-메틸설포닐에톡시 등이 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적 허용염의 적절한 예로는 충분한 염기성을 갖는 화학식 I의 화합물의 산 부가 염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산 등의 무기산 또는 유기산과의 산 부가염; 충분한 산성을 갖는 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들면 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 또는 암모늄염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염 등이 있다.
각종 형태의 전구약물은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예로는 하기와 같은 것 등이 있다.
a) 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편저, (엘즈비어, 1985) 및Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, K. Widder, et al. 편저 (어캐더믹 프레스, 1985)];
b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 및 H.Bundgaard 편저, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
c) 문헌[H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8, 1-38 (1992)];
d) 문헌[H. Bundgaard, et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77285 (1988)];
e) 문헌[N. Kakeya, et al.,Chem. Pharm. Bul1. 32692 (1984)].
이러한 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물의생체내분해 가능한 에스테르를 형성하는데 사용된다. 카르복시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의생체내분해 가능한 에스테르는 예를 들면 인체내 또는 동물의 체내에서 분해되어 모산(patent acid)을 생성하는 약학적 허용염이다. 카르복시에 대해 약학적 허용 에스테르의 적절한 예로는, C1-C6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸; C1-C6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸; 프탈리딜 에스테르; (C3-C8) 시클로알콕시카르보닐옥시 C1-C6알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸; 및 C1-C6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸 등이 있으며, 본 발명의 화합물에서의 임의의 카르복시기에서 형성될 수도 있다.
특히 신규한 본 발명의 화합물은 예를 들면 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적 허용염을 포함하며, 여기서, 특별한 언급이 없는 한, m, R1, n, R2, R3, p 및 Q1은 전술한 바와 같은 임의의 의미를 지니거나 또는 하기의 (a)∼(u)로부터 선택된 것과 관련이 있다.
(a) m은 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르바모일, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-디-[C1-C6알킬카르바모일, C2-C6알카노일아미노 및N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되며,
Q2-X1-
여기서, X1은 직접 결합이거나 또는, O, N(R4), CON(R4), N(R4)CO 및 OC(R4)2로부터 선택되며, 여기서, R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고, Q2는 아릴-C1-C6알킬, 헤테로아릴-C1-C6알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6알킬이고,
여기서, R1치환체에서의 C2-C6알킬렌쇄에서의 이웃하는 탄소 원자의 단일쌍은 O, N(R5), CON(R5) 및 N(R5)CO로부터 선택된 기의 삽입에 의하여 임의로 분리되며, 여기서, R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 개의 치환체를 임의로 포함하는데, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시카르보닐로부터 선택되며,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하고,
여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬아미노 및 디-[C1-C6알킬]아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 이상의 C1-C6알킬 치환체를 임의로 포함하며;
(b) m은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 알릴아미노, 프로파르길아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-알릴-N-메틸아미노,N-메틸카르바모일,N,N-디메틸카르바모일, 아세트아미도, 프로피온아미도, 아크릴아미도 및 프로피올아미도로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되며,
Q2-X1-
여기서, X1은 직접 결합이거나 또는, O, NH, N(Me), CONH, NHCO 및 OCH2로부터 선택되며, Q2는 벤질, 푸릴메틸, 티에닐메틸, 이미다졸릴에틸, 2-이미다졸릴에틸, 3-아미다졸릴프로필, 4-이미다졸릴부틸, 옥사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 1,2,3-트리아졸릴메틸, 2-(1,2,3-트리아졸릴)에틸, 3-(1,2,3-트리아졸릴)프로필, 1,2,4-트리아졸릴메틸, 2-(1,2,4-트리아졸릴)에틸, 3-(1,2,4-트리아졸릴)프로필, 피리딜메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜프로필, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-피롤리디닐에틸, 3-피롤리디닐프로필, 이미다졸리디닐메틸, 2-이미다졸리디닐에틸, 3-이미다졸리디닐프로필, 모르폴리닐메틸, 2-모르폴리닐에틸, 3-모르폴리닐프로필, 테트라히드로-4H-1,4-티아지닐메틸, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아지닐메틸, 2-(테트라히드로-4H-1,4-티아지닐)에틸, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아지닐)에틸, 3-(테트라히드로-4H-1,4-티아지닐)프로필, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아지닐)프로필, 피페리디닐메틸, 2-피페리디닐에틸, 3-피페리디닐프로필, 호모피페리디닐메틸, 2-호모피페리디닐에틸, 3-호모피페리디닐프로필, 피페라지닐메틸, 2-피페라지닐에틸, 3-피페라지닐프로필, 호모피페라지닐메틸, 2-호모피페라지닐에틸 또는 3-호모피페라지닐프로필이며,
여기서, R1치환체에서의 C2-C6알킬렌쇄에서의 단일쌍의 이웃한 탄소 원자는 O, NH, CONH 및 NHCO로부터 선택된 기의 삽입에 의해 임의로 분리되고,
여기서, R1상에서의 치환체에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택되며,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를임의로 포함하고;
(c) m은 0, 1, 2 또는 3이며, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이는 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 알릴아미노, 프로파르길아미노, 디메틸아미노., 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-알릴-N-메틸아닐리노,N-메틸카르바모일,N,N-디메틸카르바모일 및 아세트아미도로부터 선택되거나 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며;
Q2-X1-
여기서, X1은 직접 결합이거나 또는, O, NH, N(Me), CONH, NHCO 및 OCH2로부터 선택되고, Q2는 벤질, 2-푸릴메틸, 3-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 1-이미다졸릴메틸, 2-이미다졸릴메틸, 2-이미다졸-1-일에틸, 3-이미다졸-1-일프로필, 4-이미다졸-1-일부틸, 2-옥사졸릴메틸, 4-옥사졸릴메틸, 5-옥사졸릴메틸, 2-티아졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸, 5-티아졸릴메틸, 1,2,3-트리아졸-1-일메틸, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필, 1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-피리드-2-일에틸, 2-피리드-3-일에틸, 2-피리드-4-일에틸, 3-피리드-2-일프로필, 3-피리드-3-일프로필, 3-피리드-4-일프로필, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일, 호모피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-3-일메틸, 2-피롤리딘-3-일에틸, 3-피롤리딘-3-일프로필, 이미다졸리딘-1-일메틸, 2-이미다졸리딘-1-일에틸, 3-이미다졸리딘-1-일프로필, 이미다졸리딘-2-일메틸, 2-이미다졸리딘-2-일에틸, 3-이미다졸리딘-2-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 모르폴린-2-일메틸, 2-모르폴린-2-일에틸, 3-모르폴린-2-일프로필, 모르폴린-3-일메틸, 2-모르폴린-3-일에틸, 3-모르폴린-3-일프로필, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일메틸, 2-(테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일메틸, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페리딘-2-일메틸, 2-피페리딘-2-일에틸, 3-피페리딘-2-일프로필, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 3-피페리딘-3-일프로필, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 3-피페리딘-4-일프로필, 호모피페리딘-1-일메틸, 2-호모피페리딘-1-일에틸, 3-호모피페리딘-1-일프로필, 호모피페리딘-2-일메틸, 2-호모피페리딘-2-일에틸, 3-호모피페리딘-2-일프로필, 호모피페리딘-3-일메틸, 2-호모피페리딘-3-일에틸, 3-호모피페리딘-3-일프로필, 호모피페리딘-4-일메틸, 2-호모피페리딘-4-일에틸, 3-호모피페리딘-4-일프로필, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 피페라진-2-일메틸, 2-피페라진-2-일에틸, 3-피페라진-2-일프로필, 호모피페라진-1-일메틸, 2-호모피페라진-1-일에틸, 3-호모피페라진-1-일프로필, 호모피페라진-2-일메틸, 2-호모피페라진-2-일에틸 또는 3-호모피페라진-2-일프로필이고,
여기서, R1치환체에서의 C2-C6알킬렌쇄에서의 단일쌍의 이웃한 탄소 원자는 O, NH, CONH 및 NHCO로부터 선택된 기의 삽입에 의해 임의로 분리되고,
여기서, R1상에서의 치환체에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로. 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택되고,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를임의로 포함하고;
(d) m은 0, 1 또는 2이며, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 알릴아미노, 프로파르길아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-알릴-N-메틸아미노,N-메틸카르바모일,N,N-디메틸카르바모일, 아세트아미도, 벤질, 벤질옥시, 벤질아미노,N-벤질-N-메틸아미노, 2-푸릴메톡시, 3-푸릴메톡시, 2-티에닐메톡시, 3-티에닐메톡시, 1-이미다졸릴메톡시, 2-이미다졸릴메톡시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 3-이미다졸-1-일프로폭시, 2-이미다졸-1-일에틸아미노, 3-이미다졸-1-일프로필아미노, 2-옥사졸릴메톡시, 4-옥사졸릴메톡시, 5-옥사졸릴메톡시, 2-티아졸릴메톡시, 4-티아졸릴메톡시, 5-티아졸릴메톡시, 1,2,3-트리아졸-1-일메톡시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시, 1,2,3-트리아졸-1-일메틸아미노, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸아미노, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필아미노, 1,2,4-트리아졸-1-일메톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 1,2,4-트리아졸-1-일메틸아미노, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸아미노, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필아미노, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시, 2-피리드-2-일에톡시, 2-피리드-3-일에톡시, 2-피리드-4-일에톡시, 3-피리드-2-일프로폭시, 3-피리드-3-일프로폭시, 3-피리드-4-일프로폭시, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-3-일아미노,N-메틸-N-(3-피롤리디닐)아미노, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노,N-메틸-N-(3-피페리디닐)아미노,N-메틸-N-(4-피페리디닐)아미노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 피롤리딘-3-일메톡시, 2-피롤리딘-3-일에톡시, 3-피롤리딘-3-일프로폭시, 피롤리딘-3-일메틸아미노, 2-피롤리딘-3-일에틸아미노, 3-피롤리딘-3-일프로필아미노, 2-이미다졸리딘-1-일에톡시, 3-이미다졸리딘-1-일프로폭시, 이미다졸리딘-2-일메톡시, 2-이미다졸리딘-2-일에톡시, 3-이미다졸리딘-2-일프로폭시, 2-이미다졸리딘-1-일에틸아미노, 3-이미다졸리딘-1-일프로필아미노, 2-이미다졸리딘-2-일에틸아미노, 3-이미다졸리딘-2-일프로필아미노, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 모르폴린-2-일메톡시, 2-모르폴린-2-일에톡시, 3-모르폴린-2-일프로폭시, 2-모르폴린-2-일에틸아미노, 3-모르폴린-2-일프로필아미노, 모르폴린-3-일메톡시, 2-모르폴린-3-일에톡시, 3-모르폴린-3-일프로폭시, 2-모르폴린-3-일에틸아미노, 3-모르폴린-3-일프로필아미노, 2-(테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-(테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸아미노, 3-(테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필아미노, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸아미노, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필아미노, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 피페리딘-2-일메톡시, 2-피페리딘-2-일에톡시, 3-피페리딘-2-일프로폭시, 피페리딘-2-일메틸아미노, 2-피페리딘-2-일에틸아미노, 3-피페리딘-2-일프로필아미노, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 피페리딘-3-일메틸아미노, 2-피페리딘-3-일에틸아미노, 3-피페리딘-3-일프로필아미노, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페리딘-4-일에틸아미노, 3-피페리딘-4-일프로필아미노, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-호모피페리딘-1-일에틸아미노, 3-호모피페리딘-1-일프로필아미노, 호모피페리딘-2-일메톡시, 호모피페리딘-2-일메틸아미노, 호모피페리딘-3-일메톡시, 호모피페리딘-3-일메틸아미노, 호모피페리딘-4-일메톡시, 호모피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 피페라진-2-일메톡시, 피페라진-2-일메틸아미노, 2-피페라진-2-일에톡시, 3-피페라진-2-일프로폭시, 2-피페라진-2-일에틸아미노, 3-피페라진-2-일프로필아미노, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에틸아미노, 3-호모피페라진-1-일프로필아미노, 호모피페라진-2-일메톡시 및 호모피페라진-2-일메틸아미노로부터 선택되고,
여기서, R1치환체에서의 C2-C6알킬렌쇄에서의 단일쌍의 이웃한 탄소 원자는 O 또는 NH기의 삽입에 의해 임의로 분리되고,
여기서, R1상에서의 치환체에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3 개의 치환체를 포함할 수 있으며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로. 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택되고,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하고;
(e) n은 O이고;
(f) R3는 C1-C6알킬이며;
(g) R3는 메틸이고;
(h) p는 0이며;
(i) Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, Q1은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, C2-C6알카노일옥시, C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노, C1-C6알칸설포닐아미노 및N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되며,
-X3-Q4
여기서, X3는 직접 결합이거나 또는, O, NH 및 N(Me)로부터 선택되고, Q4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 임의의 Q4기는 1 또는 2 개의 치환체를 포함할 수 있는데, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 디-[C1-C6알킬]아미노로부터 선택되며,
여기서, 임의의 Q4기가 헤테로시클릴인 경우 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하고,
여기서, Q1기에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 디-[C1-C6알킬]아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하고;
(j) Q1은 각각 1 개의 산소 이종원자 또는 1 또는 2 개의 질소 이종원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 방향족 5원 또는 6원 단일환, 9원 또는 10원 이중환 고리 또는 13원 또는 14원 삼중환 고리를 포함하는 헤테로아릴기 또는 페닐기이고, Q1은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, C2-C6알카노일옥시, C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노, C1-C6알칸설포닐아미노 및N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되고,
-X3-Q4
여기서, X3는 직접 결합이거나 또는, O, NH 및 N(Me)로부터 선택되고, Q4는 페닐, 1 개의 산소 이종원자 또는 1 또는 2 개의 질소 이종원자를 포함하고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 방향족 5원 또는 6원 단일환 고리를 포함하는 헤테로아릴기 또는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된3개 이하의 이종원자를 갖는 비-방향족 포화 또는 부분 포화 3원 내지 10원 단일환 고리를 포함하는 헤테로시클릭기이고, 임의의 Q4기는 1 또는 2 개의 치환체를 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 디-[C1-C6알킬]아미노로부터 선택되며,
여기서, 임의의 Q4기가 헤테로시클릴기인 경우, 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
여기서, 임의의 Q1기에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 디-[C1-C6알킬]아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하고;
(k) Q1은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-에틸-N-메틸아미노,N-메틸-N-프로필아미노, 아세톡시, 아세트아미도, 프로피온아미도, 아크릴아미도, 프로피올아미도,N-메틸아세트아미도, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노 및N-메틸메탄설포닐아미노로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되며,
-X3-Q4
여기서, X3는 직접 결합이거나 또는, O, NH 및 N(Me)로부터 선택되고, Q4는 페닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이고, 임의의 Q4기는 1 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있으며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로. 브로모, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택되고,
여기서, 임의의 Q4기가 헤테로시클릴기인 경우, 이는 1 또는 2 개의 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
여기서, Q1기에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하고;
(l) Q1은 1, 2 또는 3개의 치환체를 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-에틸-N-메틸아미노,N-메틸-N-프로필아미노, 아세트아미도,N-메틸아세트아미도, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노,N-메틸메탄설포닐아미노, 1-아제티디닐, 2- 또는 3-테트라히드로푸라닐, 3-피롤린-1-일, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 1-피페리디닐, 1-호모피페리디닐, 1-피페라지닐 및 1-호모피페라지닐로부터 선택되거나, 하기 화학식의 기로부터 선택되고,
-X3-Q4
여기서, X3는 직접 결합이거나 또는, O, NH 및 N(Me)로부터 선택되며, Q4는 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 또는 2-피라지닐이며, 임의의 Q4기는 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택되고,
여기서, Q1에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
여기서, Q1기에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하고;
(m) Q1은 1, 2 또는 3개의 치환체를 임의로 포함하고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-에틸-N-메틸아미노,N-메틸-N-프로필아미노, 아세트아미도,N-메틸아세트아미도, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노,N-메틸메탄설포닐아미노, 1-아제티디닐, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 3-피롤린-1-일, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 1-피페리디닐, 1-호모피페리디닐, 1-피페라지닐 및 1-호모피페라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q1기에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소 치환체를임의로 포함하며,
여기서, Q1기에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하고;
(n) Q1은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐기이며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 (k) 내지 (m)에서 정의된 것으로부터 선택되며;
(o) Q1은 1 개의 산소 이종원자 또는 1 또는 2 개의 질소 이종원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 5원 또는 6원 단일환 헤테로아릴 고리이며, Q1은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 (k) 내지 (m)에서 정의된 것으로부터 선택되며;
(p) Q1은 1 개의 산소 이종원자 또는 1 또는 2 개의 질소 이종원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 9원 또는 10원 이중환 헤테로아릴 고리이며, Q1은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 (k) 내지 (m)에서 정의된 것으로부터 선택되며;
(q) Q1은 1 개의 산소 이종원자 또는 1 또는 2 개의 질소 이종원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 이종원자를 임의로 포함하는 13원 또는 14원 삼중환 헤테로아릴 고리이며, Q1은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 디-[C1-C6알킬]아미노로부터 선택되고;
(r) Q1은 상기 (k) 내지 (m)에서 정의된 것으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 포함하는 페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐 또는 크산테닐이고;
(s) Q1은 상기 (l) 내지 (m)에서 정의된 것으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 포함하는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐 또는 2-피라지닐이고;
(t) Q1은 상기 (l) 내지 (m)에서 정의된 것으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 포함하는 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 5-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 2-벤조티오페닐, 3-벤조티오페닐, 5-벤조티오페닐, 6-벤조티오페닐, 2-벤족사졸릴, 5-벤족사졸릴, 6-벤족사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 3-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 5-벤조푸라자닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐, 7-퀴녹살리닐, 1,8-나프티리딘-2-일 또는 1,8-나프티리딘-3-일이고;
(u) Q1은 상기 (q)에서 정의된 것으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 포함하는 1-카르바졸릴, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴, 1-디벤조푸라닐, 2-디벤조푸라닐, 3-디벤조푸라닐, 4-디벤조푸라닐, 1-디벤조티오페닐, 2-디벤조티오페닐, 3-디벤조티오페닐 또는 4-디벤조티오페닐이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르이며, 여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시,에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 알릴아미노, 프로파르길아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-알릴-N-메틸아미노,N-메틸카르바모일,N,N-디메틸카르바모일 및 아세트아미도로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되고,
Q2-X1-
여기서, X1은 직접 결합이거나 또는, O, NH 및 N(Me)로부터 선택되며, Q2는 벤질, 2-푸릴메틸, 3-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 1-이미다졸릴메틸, 2-이미다졸릴메틸, 2-이미다졸-1-일에틸, 3-이미다졸-1-일프로필, 4-이미다졸-1-일부틸, 2-옥사졸릴메틸, 4-옥사졸릴메틸, 5-옥사졸릴메틸, 2-티아졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸, 5-티아졸릴메틸, 1,2,3-트리아졸-1-일메틸, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필, 1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-피리드-2-일에틸, 2-피리드-3-일에틸, 2-피리드-4-일에틸, 3-피리드-2-일프로필, 3-피리드-3-일프로필, 3-피리드-4-일프로필, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일, 호모피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-3-일메틸, 2-피롤리딘-3-일에틸, 3-피롤리딘-3-일프로필, 이미다졸리딘-1-일메틸, 2-이미다졸리딘-1-일에틸, 3-이미다졸리딘-1-일프로필, 이미다졸리딘-2-일메틸, 2-이미다졸리딘-2-일에틸, 3-이미다졸리딘-2-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 모르폴린-2-일메틸, 2-모르폴린-2-일에틸, 3-모르폴린-2-일프로필, 모르폴린-3-일메틸, 2-모르폴린-3-일에틸, 3-모르폴린-3-일프로필, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일메틸, 2-(테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일메틸, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페리딘-2-일메틸, 2-피페리딘-2-일에틸, 3-피페리딘-2-일프로필, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 3-피페리딘-3-일프로필, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 3-피페리딘-4-일프로필, 호모피페리딘-1-일메틸, 2-호모피페리딘-1-일에틸, 3-호모피페리딘-1-일프로필, 호모피페리딘-2-일메틸, 2-호모피페리딘-2-일에틸, 3-호모피페리딘-2-일프로필, 호모피페리딘-3-일메틸, 2-호모피페리딘-3-일에틸, 3-호모피페리딘-3-일프로필, 호모피페리딘-4-일메틸, 2-호모피페리딘-4-일에틸, 3-호모피페리딘-4-일프로필, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 피페라진-2-일메틸, 2-피페라진-2-일에틸, 3-피페라진-2-일프로필, 호모피페라진-1-일메틸, 2-호모피페라진-1-일에틸, 3-호모피페라진-1-일프로필, 호모피페라진-2-일메틸, 2-호모피페라진-2-일에틸 또는 3-호모피페라진-2-일프로필이고,
여기서, R1치환체에서 C2-C6알킬렌쇄 중의 이웃하는 탄소 원자의 단일쌍은 O 및 NH로부터 선택된 기의 삽입에 의해 임의로 분리되며,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는, 1, 2 또는 3 개의 치환체를 임의로 포함하고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택되며,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하고,
각각의 n 및 p는 0이고;
R3은 수소 또는 메틸이며;
Q1은 1, 2 또는 3 개의 치환체를 임의로 포함하는 페닐, 2-푸릴, 2-티에닐, 4-옥사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 4-티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-피리다지닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 6-인돌릴, 2-벤조티오페닐, 6-벤조티오페닐, 2-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 2-디벤조푸라닐 또는 4-디벤조푸라닐이고, 여기서, 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-에틸-N-메틸아미노,N-메틸-N-프로필아미노, 아세트아미도,N-메틸아세트아미도, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노,N-메틸메탄설포닐아미노, 1-아제티디닐, 3-피롤린-1-일, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 1-피페리디닐, 1-호모피페리디닐, 1-피페라지닐 및 1-호모피페라지닐로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되고,
-X3-Q4
여기서, X3는 직접 결합이거나 또는, O, NH 및 N(Me)로부터 선택되고, Q4는 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 또는 2-피라지닐이며, 임의의 Q4기는 1 또는 2개의 치환체를 임의로 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택되고,
여기서, Q1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
여기서, Q1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함한다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르이며, m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 알릴아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-알릴-N-메틸아미노,N-메틸카르바모일,N,N-디메틸카르바모일, 아세트아미도, 벤질옥시, 벤질아미노,N-벤질-N-메틸아미노, 2-푸릴메톡시, 3-푸릴메톡시, 2-이미다졸-1-일에틸아미노, 3-이미다졸-1-일프로필아미노, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸아미노, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필아미노, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-3-일아미노,N-메틸-N-(3-피롤리디닐)아미노, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노,N-메틸-N-(3-피페리디닐)아미노,N-메틸-N-(4-피페리디닐)아미노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 피롤리딘-3-일메톡시, 2-피롤리딘-3-일에톡시, 3-피롤리딘-3-일프로폭시, 피롤리딘-3-일메틸아미노, 2-피롤리딘-3-일에틸아미노, 3-피롤리딘-3-일프로필아미노, 2-이미다졸리딘-1-일에톡시, 3-이미다졸리딘-1-일프로폭시, 이미다졸리딘-2-일메톡시, 2-이미다졸리딘-2-일에톡시, 3-이미다졸리딘-2-일프로폭시, 2-이미다졸리딘-1-일에틸아미노, 3-이미다졸리딘-1-일프로필아미노, 2-이미다졸리딘-2-일에틸아미노, 3-이미다졸리딘-2-일프로필아미노, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 모르폴린-2-일메톡시, 2-모르폴린-2-일에톡시, 3-모르폴린-2-일프로폭시, 2-모르폴린-2-일에틸아미노, 3-모르폴린-2-일프로필아미노, 모르폴린-3-일메톡시, 2-모르폴린-3-일에톡시, 3-모르폴린-3-일프로폭시, 2-모르폴린-3-일에틸아미노, 3-모르폴린-3-일프로필아미노, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 피페리딘-2-일메톡시, 2-피페리딘-2-일에톡시, 3-피페리딘-2-일프로폭시, 피페리딘-2-일메틸아미노, 2-피페리딘-2-일에틸아미노, 3-피페리딘-2-일프로필아미노, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 피페리딘-3-일메틸아미노, 2-피페리딘-3-일에틸아미노, 3-피페리딘-3-일프로필아미노, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페리딘-4-일에틸아미노, 3-피페리딘-4-일프로필아미노, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-호모피페리딘-1-일에틸아미노, 3-호모피페리딘-1-일프로필아미노, 호모피페리딘-2-일메톡시, 호모피페리딘-2-일메틸아미노, 호모피페리딘-3-일메톡시, 호모피페리딘-3-일메틸아미노, 호모피페리딘-4-일메톡시, 호모피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 피페라진-2-일메톡시, 피페라진-2-일메틸아미노, 2-피페라진-2-일에톡시, 3-피페라진-2-일프로폭시, 2-피페라진-2-일에틸아미노, 3-피페라진-2-일프로필아미노, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에틸아미노, 3-호모피페라진-1-일프로필아미노, 호모피페라진-2-일메톡시 또는 호모피페라진-2-일메틸아미노로부터 선택되고,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는, 1, 2 또는 3 개의 치환체를 임의로 포함할 수 있고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택되며,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하고,
각각의 n 및 p는 0이고;
R3은 메틸이며;
Q1은 1, 2 또는 3 개의 치환체를 임의로 포함하는 페닐, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-에틸-N-메틸아미노,N-메틸-N-프로필아미노, 아세트아미도,N-메틸아세트아미도, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노,N-메틸메탄설포닐아미노, 1-아제티디닐, 3-피롤린-1-일, 1-피롤리디닐,모르폴리노, 1-피페리디닐, 1-호모피페리디닐, 1-피페라지닐 및 1-호모피페라지닐로부터 선택되며,
여기서, Q1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르이며, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 카르바모일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 알릴아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-알릴-N-메틸아미노, 피롤리딘-3-일옥시, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노,N-메틸-N-(3-피페리디닐)아미노,N-메틸-N-(4-피페리디닐)아미노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노,3-피롤리딘-2-일프로필아미노 피롤리딘-3-일메톡시, 2-피롤리딘-3-일에톡시, 3-피롤리딘-3-일프로폭시, 피롤리딘-3-일메틸아미노, 2-피롤리딘-3-일에틸아미노, 3-피롤리딘-3-일프로필아미노, 2-이미다졸리딘-1-일에틸아미노, 3-이미다졸리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노 또는 피페라진-2-일메톡시로부터 선택되고,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는, 1 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택되며,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하고,
각각의 n 및 p는 0이고;
R3은 메틸이며;
Q1은 1, 2 또는 3개의 치환체를 임의로 포함하는 페닐 또는 4-피리딜이며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디노, 1-호모피페리디닐, 1-피페라지닐 및 1-호모피페라지닐로부터 선택되고,
여기서, Q1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2개의 메틸 치환체를 임의로 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르이며, m은 1 또는 2이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 클로로, 카르바모일, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시, 메틸티오, 3-디에틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노,N-이소프로필피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시,N-메틸피페리딘-4-일옥시,N-에틸피페리딘-3-일아미노,N-메틸피페리딘-4-일아미노,N-메틸-N-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노,N-메틸피롤리딘-2-일메톡시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노,N-메틸피페리딘-3-일메톡시 및N,N-디메틸피페라진-2-일메톡시로부터 선택되며,
각각의 n 및 p는 0이고;
R3은 메틸이며;
Q1은 1 또는 2개의 치환체를 포함하는 페닐이고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디노, 1-호모피페리디닐, 1-피페라지닐 및 1-호모피페라지닐로부터 선택되거나 또는, Q1은 디메틸아미노, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디노, 1-호모피페리디닐, 1-피페라지닐 및 1-호모피페라지닐로부터 선택된 1 개의 치환체를 포함하는 4-피리딜이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르이며, m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 카르바모일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 알릴아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-알릴-N-메틸아미노, 피롤리딘-3-일옥시, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노,N-메틸-N-(3-피페리디닐)아미노,N-메틸-N-(4-피페리디닐)아미노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 피롤리딘-3-일메톡시, 2-피롤리딘-3-일에톡시, 3-피롤리딘-3-일프로폭시, 피롤리딘-3-일메틸아미노, 2-피롤리딘-3-일에틸아미노, 3-피롤리딘-3-일프로필아미노, 2-이미다졸리딘-1-일에틸아미노, 3-이미다졸리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노 또는 피페라진-2-일메톡시로부터 선택되고,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는, 1 또는 2개의 치환체를 임의로 포함할 수 있고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택되며,
여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함할 수 있고,
각각의 n 및 p는 0이고;
R3은 메틸이며;
Q1은 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 포함하는 4-디벤조푸라닐이고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르이며, m은 1이고, 각각의 R1기는 클로로, 카르바모일, 메톡시, 에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시, 메틸티오,N-이소프로필피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시,N-메틸피페리딘-4-일옥시,N-에틸피페리딘-4-일옥시,N-프로필피페리딘-4-일옥시,N-메틸피롤리딘-2-일메톡시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시,N-메틸피페리딘-3-일메톡시 및N,N'-디메틸피페라진-2-일메톡시로부터 선택되고,
각각의 n 및 p는 0이며;
R3은 메틸이고;
Q1은 1 또는 2개의 치환체를 임의로 포함하는 4-디벤조푸라닐이고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 디메틸아미노로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 예를 들어
6-카르바모일-2-클로로-4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]피리미딘,
4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]-2-메틸티오피리미딘,
2-클로로-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘,
4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]-2-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)피리미딘,
2-(3-디메틸아미노프로폭시)-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘,
2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시)-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘,
4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]-2-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시)피리미딘,
2-[N-메틸-N-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노]-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘 및
4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]-2-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]피리미딘,
또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 예를 들어
2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시)-4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]피리미딘,
4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]-2-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)피리미딘,
4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]-2-(N-프로필피페리딘-4-일옥시)피리미딘,
4-[5-(4-디벤조푸라닐카르보닐아미노)-2-메틸아닐리노]-2-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)피리미딘 및
4-[5-(4-디벤조푸라닐카르보닐아미노)-2-메틸아닐리노]-2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시)피리미딘;
또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르이다.
화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르는 화학 관련 화합물의 제법에 응용될 수 있는 것으로 공지된 모든 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법을 화학식 I의 신규한 피리미딘 유도체를 제조하는데 사용할 경우, 본 발명의 추가의 특징으로서 제공될 수 있으며, 이하의 대표적인 제법 변형예에 의해 예시되며, 특별한 언급이 없는 한, R1, m, R2, n, R3, p 및 Q1은 전술한 바와 같은 의미를 갖는다. 필수 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제법은 이하의 대표적인 제법 변형예와 관련하여 그리고 이하의 실시예에서 설명한다. 또는 필수 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 범위내에서 제시된 것과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
(a) 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르는 표준 아미드 결합 형성 조건하에서 하기 화학식 II의 아닐린을 하기 화학식 III의 산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
HO2C-(CH2)p-Q1
상기 화학식에서, 각종 기는 전술한 바와 같고, 여기서, 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되며,
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ii) 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 임의로 형성한다.
화학식 III의 산의 적절한 활성화된 유도체는 예를 들면 할로겐화아실, 예를 들면 산과 무기산 염화물, 예컨대 염화티오닐과의 반응에 의해 형성된 염화아실; 혼합 무수물, 예컨대 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들면 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀, 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 또는 알콜, 예컨대N-히드록시벤조트리아졸과의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들면 산과 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드와의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예컨대 산과 시아나이드, 예컨대 디에틸포스포릴 시아나이드와의 반응에 의해 형성된 시아아니드; 또는 산과 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드의 반응 산물 등을 들 수 있다.
반응은 적절한 염기, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 알콕시드, 수산염 또는 수소화물, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 에톡시드, 칼륨 부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 또는 유기금속 염기, 예컨대 알킬-리튬, 예컨대 n-부틸-리튬 또는 디알킬아미노-리튬, 예를 들면 리튬 디-이소프로필아미드 또는 예를 들면 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 또는 다아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응은 적절한 불활성 용제 또는 희석제, 예를 들면 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 1,2-디메톡시에탄,N,N-디메틸포름아미드,N,N-디메틸아세트아미드,N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭시드 또는 아세톤 중에서 예를 들면 -78℃∼150℃에서, 통상적으로는 약 20℃의 상온에서 수행하는 것이 바람직하다.
통상적으로 카르보디이미드 커플링제는 유기 용매 (바람직하게는 무수 극성 비양성자성 유기 용매)의 존재하에 비-극한 온도에서, 예를 들면 -10℃∼40℃에서, 통상적으로는 약 20℃의 상온에서 사용한다.
보호기는 해당기의 보호에 적절한 당업자에게 공지되거나 또는 문헌에 기재된 임의의 기로부터 선택될 수 있으며, 이는 일반적으로 통상의 방법에 의해 도입된다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 대하여 적절한 당업자에게 공지되어 있거나 또는 문헌에 기재된 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있는데, 이러한 방법은 분자내에서 기의 방해를 최소로 하는 보호기의 제거를 수행하도록 선택된다.
보호기의 특정예를 편의상 하기에 기재하며, 저급 알킬에서와 같이 "저급"이라는 것은 바람직하게는 탄소 원자 1∼4 개를 포함하는 것에 해당하는 기를 나타낸다. 이러한 예가 전체를 포괄하는 것으로 이해하여서는 아니한다. 보호기의 제거법의 특정예를 이하에 제시하기는 하였으나, 이것도 마찬가지로 전체를 포괄하는 것으로 이해하여서는 아니한다. 구체적으로 언급하지 않은 보호기의 용도 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위에 포함한다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜의 잔기 또는 에스테르 형성 실란올의 잔기가 될 수 있으며, 이러한 알콜 또는 실란올은 C1-C20을 포함하는 것이 바람직하다. 카르복시 보호기의 예로는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C12알킬기(예, 이소프로필,t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예, 벤질,p-메톡시벤질,o-니트로벤질,p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예, 트리메틸실릴 및t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예, 트리메틸실릴에틸); 및 C2-C6알케닐기(예, 알릴 및 비닐에틸) 등이 있다. 카르복실 보호기를 제거하는데 있어서 특히 적절한 방법으로는 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매화 가수분해법이 있다.
히드록시 보호기의 예로는 저급 알킬기(예를 들면t-부틸), 저급 알케닐기(예를 들면 알릴); 저급 알카노일(예를 들면 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예를 들면t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기(예를 들면 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예를 들면 벤조일옥시카르보닐,p-메톡시벤질옥시카르보닐,o-니트로벤질옥시카르보닐,p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리저급 알킬실릴 (예를 들면 트리메틸실릴,t-부틸디메틸실릴) 및 아릴 저급 알킬 기(예를 들면 벤질) 등이 있다.
아미노 또는 아민 등의 아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아랄킬기(예를 들면 벤질 및 치환된 벤질,p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐 (예를 들면t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐 (예를 들면 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급알콕시카르보닐기(예를 들면 벤질옥시카르보닐,p-메톡시벤질옥시카르보닐,o-니트로벤질옥시카르보닐,p-니트로벤질옥시카르보닐; 트리알킬실릴(예를 들면 트리메틸실릴 및t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴 (예를 들면 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기 등이 있다.
히드록시 및 아미노 보호기를 제거하는 적절한 방법으로는p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매화 가수분해법, 벤질과 같은 기의 경우에는 수소화법, 그리고o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 광분해법이 있다.
반응 조건 및 제제에 대해서는 참고 문헌[Advanced Organic Chemistry, 제4판, Jerry March, 존 윌리 앤 썬즈 출판, 1992]를 참고한다. 보호기에 대해서는 참고 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis,제2판, Green et al., 존 윌리 앤 썬즈 출판]을 참고한다.
화학식 II의 아닐린은 하기 화학식 IV의 해당 니트로 화합물의 환원에 의해 생성될 수 있다.
통상의 반응 조건은 촉매(예, 탄소상 팔라듐)의 존재하에 유기 용매(바람직하게는 극성 양성자 용매)의 존재하에 바람직하게는 가열하에, 예컨대 약 60℃에서 포름산암모늄을 사용하는 것을 포함한다. 임의의 작용기는 필요에 따라 보호 및 탈보호된다.
화학식 IV의 니트로 화합물은 간편하게 전술한 바와 같은 적절한 염기의 존재하에 하기 화학식 V의 활성화된 헤테로아릴 화합물을 하기 화학식 VI의 아닐린과 반응시켜 생성될 수 있다.
상기 화학식에서, L은 전술한 바와 같은 치환 가능기이다.
적절한 치환 가능기인 L은 예를 들면, 할로게노기, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, 활성화된 펜옥시기, 예컨대 펜타플루오로펜옥시, C1-C6알칸설포닐옥시기, 예컨대 메탄설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시기, 예컨대 4-톨루엔설포닐옥시 등이 있다.
반응은 전술한 바와 같은 적절한 불활성 희석제 또는 담체의 존재하에 예를 들면 20℃∼200℃의 온도, 간편하게는 50℃∼150℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
(b) 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르는 간편하게 전술한 바와 같은 적절한 염기의 존재하에 하기 화학식 V의 활성화된 헤테로아릴 화합물을 하기 화학식 VII의 아닐린과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 V
상기 화학식에서, L은 전술한 바와 같은 치환 가능기이고, 각종 기는 전술한 바와 같고, 여기서, 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되며,
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ii) 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 임의로 형성한다.
반응은 전술한 바와 같은 적절한 불활성 희석제 또는 담체의 존재하에 예를 들면 20℃∼200℃의 온도, 간편하게는 50℃∼150℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
화학식 VII의 아닐린은 통상의 반응 조건하에서, 예컨대 수소 기체와의 촉매 산화 반응 조건하에서, 금속 촉매, 예를 들면 탄소상 팔라듐의 존재하에 또는 금속촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재하에 포름산암모늄을 사용하여 하기 화학식 VIII의 해당 니트로 화합물의 환원 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VIII의 니트로 화합물은 전술한 바와 같은 표준 아미드 결합 형성 조건하에서 하기 화학식 IX의 아닐린을 하기 화학식 III의 산 또는 전술한 바와 같은 이의 반응성 유도체를 사용한 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 III
HO2C-(CH2)p-Q1
(c) R1또는 Q1상의 치환체가 아미노, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, 치환된 C1-C6알킬아미노, 치환된 디-[C1-C6알킬]아미노,N-결합된 헤테로시클릴 치환체 또는 헤테로시클릴아미노 치환체인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르는 간편하게 전술한 바와 같은 적절한 염기의 존재하에 적절한 아민을 R1또는 Q1상의 치환체가 전술한 바와 같은 적절한 치환 가능기이고, 기타의 각종 기는 전술한 바와 같고 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되는 화학식 I의 피리미딘 유도체와 반응시켜 제조할 수 있으며, 여기서, 작용기는
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ii) 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 임의로 형성한다.
반응은 전술한 바와 같은 적절한 불활성 희석제 또는 담체의 존재하에 예를 들면 20℃∼200℃의 온도, 간편하게는 75℃∼150℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
(d) R1또는 Q1상의 치환체가 C1-C6알콕시 또는 치환된 C1-C6알콕시 치환체 또는 헤테로시클릴옥시 치환체인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르는 간편하게 전술한 바와 같은 적절한 염기의 존재하에 적절한 알콜을, R1또는 Q1상의 치환체가 전술한 바와 같은 적절한 치환 가능기이고, 기타의 각종 기는 전술한 바와 같고 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되는 화학식 I의 피리미딘 유도체와 반응시켜 제조할 수 있으며, 여기서, 작용기는
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ii) 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 임의로 형성한다.
반응은 전술한 바와 같은 적절한 불활성 희석제 또는 담체의 존재하에 예를들면 20℃∼200℃의 온도, 간편하게는 100℃∼180℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
(e) m이 0인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르는 간편하게 전술한 바와 같은 적절한 금속 촉매의 존재하에 m이 1, 2 또는 3이고 각각의 R1치환체는 할로게노기이고, 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되는 화학식 I의 화합물의 분해에 의해 생성되며, 여기서, 작용기는
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ii) 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 임의로 형성한다.
반응은 전술한 바와 같은 적절한 불활성 희석제 또는 담체의 존재하에 예를 들면 20℃∼200℃의 온도, 간편하게는 20℃∼100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
(f) R1또는 Q1이 C1-C6알콕시 또는 치환된 C1-C6알콕시기 또는 C1-C6알킬아미노 또는 치환된 C1-C6알킬아미노기인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르는 간편하게 전술한 바와 같은 적절한 염기의 존재하에, R1또는 Q1이 적절하게 히드록시기 또는 1차 아미노기 또는 2차 아미노기이고, 기타의 각종 기는 전술한 바와 같고 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되는 화학식 I의 피리미딘 유도체의 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있으며, 여기서, 작용기는
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ii) 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 임의로 형성한다.
적절한 알킬화제는 예를 들면, 히드록시의 알콕시 또는 치환된 알콕시로의 알킬화 또는, 아미노의 알킬아미노 또는 치환된 알킬아미노로의 알킬화에 대해 당업계에서 공지된 임의의 제제, 예를 들어 알킬 또는 치환된 알킬 할로겐화물, 예컨대 C1-C6알킬 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 또는 치환된 C1-C6알킬 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 적절한 염기의 존재하에, 전술한 바와 같은 적절한 불활성 용매 또는 희석제 중에서, 예를 들면 10℃∼140℃, 간편하게는 상온에서 또는 상온 부근에서 수행한다.
R1또는 Q1이 C1-C6알킬아미노 또는 치환된 C1-C6알킬아미노기인 화학식 I의 화합물의 제조에 대하여 환원 아미노화 반응을 사용할 수 있다. 예를 들면, R1또는 Q1이N-메틸기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, N-H기를 함유하는 해당 화합물을 적절한 환원제의 존재하에 포름알데히드와 반응시킬 수 있다. 적절한 환원제의 예로는 수소화물 환원제, 예컨대 알칼리 금속 알루미늄 수소화물, 예를 들어 수소화리튬알루미늄, 또는 바람직하게는 알칼리 금속 붕수소화물, 예컨대 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리에틸수소화붕소나트륨, 트리메톡시수소화붕소나트륨 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등이 있다. 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 수소화리튬알루미늄과 같은 보다 강력한 환원제를 위한 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르 그리고, 예를 들면 염화메틸렌 또는 극성 용매, 예컨대 트리아세톡시수소화붕소나트륨 및 시아노수소화붕소나트륨과 같은 덜 강력한 환원제를 위한 메탄올 및 에탄올 중에서 수행하는 것이 간편하다. 반응은 예를 들면 10℃∼80℃, 간편하게는 상온에서 또는 상온 부근에서 수행한다.
(g) R1이 히드록시기인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르는 간편하게 전술한 바와 같은 적절한 산성 촉매의 존재하에 R1이 할로게노기이고, 기타의 각종 기는 전술한 바와 같고 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되는 화학식 I의 화합물의 분해에 의해 제조할 수 있으며, 여기서, 작용기는
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ii) 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 임의로 형성한다.
적절한 산성 촉매는 예를 들면 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 수소화브롬산, 황산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산 등이 있다.
반응은 전술한 바와 같은 적절한 불활성 희석제 또는 담체의 존재하에 예를 들면 20℃∼200℃의 온도, 간편하게는 20℃∼100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
(h) R1이 C1-C6알킬설피닐 또는 C1-C6알킬설포닐기인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르는 적절한 금속염 촉매의 존재하에, R1이 C1-C6알킬티오기이고, 기타의 각종 기는 전술한 바와 같고 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되는 화학식 I의 화합물의 산화 반응에 의해 제조할 수 있으며, 여기서, 작용기는
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ii) 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 임의로 형성한다.
적절한 산화제의 예로는 백금의 존재하에 티오를 설피닐 및/또는 설포닐로 산화시키는 당업계에 공지된 임의의 제제, 예컨대 과산화수소, 과산, 예컨대 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 퍼옥시아세트산, 알칼리 금속 퍼옥시황산염, 예컨대 퍼옥시모노황산칼륨, 삼산화크롬 또는 기체 산소 등이 있다.
적절한 금속염 촉매의 예로는 텅스텐 함유 염, 예컨대 텅스텐산나트륨 등이 있다.
산화 반응은 일반적으로 과도한 산화 반응의 위험성을 경감시키고 기타의 작용기의 손상을 감소시키기 위하여 가능한한 온화한 조건하에서 필수 화학량론의 산화제를 사용하여 수행한다.
일반적으로, 반응은 적절한 용매 또는 희석제, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 아세톤, 테트라히드로푸란, t-부틸 메틸 에테르,N,N-디메틸포름아미드 또는N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 예를 들면 -25℃∼150℃의 온도에서, 간편하게는 상온에서 또는 상온 부근에서, 즉 15℃∼35에서 수행한다.
설피닐기를 갖는 화합물이 필요할 경우, 간편하게 아세트산 또는 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 나트륨 또는 칼륨 메타과요오드산염과 같은 더 온화한 산화제를 사용할 수 있다. C1-C6알킬설포닐기를 포함하는 화학식 I의 화합물이 필요한 경우, 해당 C1-C6알킬티오 화합물 뿐 아니라, 해당 C1-C6알킬설피닐 화합물의 산화 반응에 의해 얻을 수 있는 것으로 이해한다.
이하의 생물학적 분석 및 실시예는 본 발명을 예시하고자 제시하는 것이다.
생물학적 분석
이하의 분석은 본 발명의 화합물의 p38 키나제 억제 효능, TNF 억제 효능 및 항관절염 효능을 측정하는데 사용할 수 있다.
시험관내 효소 분석
본 발명의 화합물의 효소 p38 카니제 억제력을 평가하였다. 효소의 각각의 p38α 및 p38β동종형태에 대한 테스트 화합물의 활성을 측정하였다.
사람의 재조합 MKK6(GenBank 승인 번호 G1209672)를 이미지 클론 45578(Genomics, 1996,33, 151)로부터 분리하고, 이를 사용하여 문헌[J. Han et al.,Journal of Biological Chemistry, 1996,271, 2886-2891]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 pGEX 중의 GST 융합 단백질의 형태로 단백질을 생성하였다. p38α(GenBank 승인 번호 G529039) 및 p38β(GenBank 승인 번호 G1469305)를 문헌[J. Han et al.,Biochimica et Biophysica Acta, 1995,1265, 224-227] 및 문헌[Y. Jiang et al.,Journal of Biological Chemistry, 1996,271, 17920-17926]에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 사람의 p38α 및 p38β유전자의 5' 및 3' 말단에 대해 디자인된 올리고뉴클레오티드를 사용하여 사람의 림프아구형 cDNA(GenBank 승인 번호 GM1416) 및 사람의 태아 뇌 cDNA[Gibco 슈퍼스크립 cDNA 합성 키트를 사용하여 mRNA(Clontech, 카탈로그 번호 6525-1)로부터 합성함]의 PCR 증폭에 의해 분리하였다.
p38 단백질 동종형태 모두를 PET 벡터 중의 E. 콜리에서 형질발현하였다. 사람의 재조합 p38α 및 p38β 동종형태는 5'c-myc, 6His 표지된 단백질로서 생성되었다. MKK6 및 p38 단백질 모두는 표준의 프로토콜을 사용하여 정제하였으며, GST MKK6는 글루타티온 세파로즈 컬럼을 사용하여 정제하였으며, p38 단백질은 니켈 킬레이트 컬럼을 사용하여 정제하였다.
p38 효소는 3 시간 동안 30℃에서 MKK6를 사용한 항온배양에 의해 사용되기 이전에 활성화시켰다. 미활성화된 콜리-형질발현된 MKK6는 p38의 동종형태 모두를 완전 활성화시키기에 충분한 활성을 보유하였다. 활성화 항온배양물은 MKK6(1 ㎎/㎖, 10 ㎕), '키나제 완충액'[100 ㎕; 트리스(50 mM), EGTA(0.1 mM), 오르토바나듐산나트륨(0.1 mM) 및 β-머캅토에탄올(0.1%)를 포함하는 pH 7.4 완충액] 및 MgATP(50 mM Mg(OCOCH3)2및 0.5 mM ATP, 30 ㎕)와 함께 p38α(10 ㎎/㎖, 10 ㎕) 또는 p38β(5 ㎎/㎖, 10 ㎕)를 포함한다. 이는 3 미량역가 평판에 대해 충분히 활성화된 p38 효소를 생성하였다.
테스트 화합물을 DMSO 중에 가용화시키고, '키나제 완충액' 중의 1:10 희석시료 10 ㎕를 미량역가 평판 중의 웰에 첨가하였다. 단일의 투여 테스트의 경우, 화합물을 10 μM에서 테스트하였다. '키나제 분석 혼합'[30 ㎕; 미엘린 염기성 단백질(Gibco BRL 카타로그 번호 1322B-010 포함; 물 중의 3.33 ㎎/㎖ 용액 1 ㎖), 활성화된 p38 효소(50 ㎕) 및 '키나제 완충액'(2 ㎖)를 포함함]를 첨가한 후, '표지화된 ATP'[10 ㎕; 50 μM ATP, 0.1 μCi33P ATP(애머샴 인터내셔날 카타로그 번호 BF1000) 및 50 mM Mg(OCOCH3)2를 포함함]를 첨가하였다. 평판을 약하게 교반하면서 실온에서 항온배양하였다. p38α을 포함하는 평판을 90 분간 항온배양하고, p38β를 포함하는 평판을 45 분간 항온배양하였다. 항온배양을 중지하고, 20%의 트리클로로아세트산(TCA) 50 ㎕를 첨가하였다. 침전된 단백질을 p38 키나제로 인산화 처리하고, 테스트 화합물을 이러한 인산화 반응 억제능에 대해 평가하였다. 평판을 Canberra Packard Unifilter를 사용하여 여과하고, 2% TCA로 세정하고, 밤새 건조시킨 후, Top Count 섬광 계수기로 계수하였다.
테스트 화합물을 단일 투여량으로 초기에 테스트하고, 활성 화합물을 IC50값을 측정하도록 다시 테스트하였다.
시험관내 세포에 기초한 분석
(i) PBMC
본 발명 화합물의 TNFα 생성 억제능은 리포다당을 사용하여 자극시 합성되어 TNFα를 분비하는 사람의 말초 혈액 단핵 세포를 사용하여 평가하였다.
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)을 헤파린화된 (10 단위/㎖ 헤파린) 사람의 혈액으로부터 밀도 원심분리(LymphoprepTM; 나이코메드)에 의해 분리하였다. 단핵세포를 배양 배지[50 단위/㎖ 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 2 mM 글루타민 및 1% 열-불활성화 사람 AB 혈청(Sigma H-1513)이 보충된 RPMI 1640 배지(Gibco)]에 재현탁시켰다. 화합물을 배양 배지 중에 1:100로 희석된 50 mM의 농도로 DMSO 중에 가용화시키고, 그후 1%의 DMSO를 함유하는 배양 배지 중에서 일련의 희석을 수행하였다. PBMC(배양 배지 160 ㎕ 중에 2.4×105세포)를 가습(5% CO2/95% 공기) 항온배양기(Falcon 3072; 96 웰 평편 바닥 조직 배양 평판) 중에서 37℃에서 30 분간 1% DMSO(대조용 웰)를 함유하는 배양 배지 20 ㎕ 또는 다양한 농도의 테스트 화합물 20 ㎕를 사용하여 항온배양하였다(3중 배양). 배양 배지에 가용화된 20 ㎕ 리포다당[LPS E. 콜리 0111:B4(시그마 L-4130), 최종 농도 10 ㎍/㎖]을 적절한 웰에 첨가하였다. 배양 배지 20 ㎕를 "배지 단독"의 대조용 웰에 첨가하였다. 6 개의 "LPS 단독" 및 4 개의 "배지 단독"의 대조군을 각각의 96 웰 평판상에서 항온배양하였다. 각종 농도의 공지의 TNFα 억제제, 즉 PDE형 IV 효소 억제제[예를 들면 Semmler, J. Wachtel. H 및 Endres, S.,Int. J. Immunopharmac.(1993),15(3), 409-413] 또는 proTNFα전환효소의 억제제[예, McGeehan G.M. et al.Nature(1994)370, 558-561]를 각각의 테스트에 포함시켰다. 평판을 7 시간 동안 37℃에서 가습 항온배양기내에서 항온배양시킨 후, 상청액 100 ㎕를 각각의 웰로부터 꺼내어 이를 -70℃에서 보관하였다(96 웰 둥근 바닥 평판; 코닝 25850). TNFα농도를 사람 TNFα ELISA를 사용하여 각 시료에서 측정하였다. 참고 문헌[WO92/10190 및Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Frederick M. Ausbel et al., 존 윌리 앤 썬즈 인코포레이티드].
(ii) 사람 전혈
본 발명의 화합물의 TNFα 생성에 대한 억제능을 사람 전혈 분석으로 평가하였다. 사람의 전혈은 LPS로 자극시에 TNFα를 분비한다. 이러한 혈액의 특성은 PBMC 테스트에서 활성으로 분류되는 화합물에 대한 2차 테스트로서 사용되는 분석의 기초를 형성하게 된다.
헤파린화(10 단위/㎖) 사람 혈액을 지원자로부터 채혈하였다. 전혈 160 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 평판(코닝 25850)에 첨가하였다. 화합물을 가용화시키고, 연이어서 전술한 바와 같이 50 단위/㎖ 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 2 mM 글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지(Gibco)로 희석하였다. 각 테스트 농도의 20 ㎕를 해당 웰에 첨가하였다(3중 배양). 항생제 및 글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지 20 ㎕를 대조용 웰에 첨가하였다. 평판을 30 분간 37℃에서 가습 항온배양기내에서 항온배양한 후, LPS(최종 농도 10 ㎍/㎖) 20 ㎕를 첨가하였다. RPMI 1640 배지를 대조용 웰에 첨가하였다. 6 개의 "LPS 단독" 및 4 개의 "배지 단독" 대조군을 각각의 평판상에 포함시켰다. 공지의 TNFα 합성/분비 억제제를 각각의 테스트에 포함시켰다. 평판을 6 시간 동안 37℃에서 가습 항온배양기 내에서 항온배양하였다. 평판을 원심 분리하고(10 분간 2,000 rpm), 혈장 100 ㎕를 제거하고, -70℃에서 보관하였다(코닝 25850 평판). TNFα농도를 ELISA를 사용하여 측정하였다. 참고 문헌[WO92/10190 및Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Frederick M. Ausbel et al., 존 윌리 앤 썬즈 인코포레이티드]. ELISA에 사용된 항체쌍은 R&D 시스템으로부터 입수하였다(카타로그 번호 MAB610 항-사람 TNFα코팅 항체, BAF210 비오티닐화 항-사람 TNFα 검출 항체).
생체외/생체내 평가
본 발명 화합물의 생체외 TNFα 억제제로서의 능력을 래트 또는 마우스로 평가하였다. 간략하게, Wistar Alderley Park(AP) 래트 수컷(180∼210 g)의 그룹에게 화합물(6 마리 래트) 또는 약물 부형제(10 마리 래트)를 적절한 경로, 예를 들면 경구(po), 복강내(ip) 또는 피하(sc)로 투여하였다. 90 분 경과후, CO2농도를 증가시켜 래트를 죽이고, 후대정맥을 통해 5 단위의 나트륨 헤파린/㎖ 혈액으로 채혈하였다. 혈액 시료를 즉시 얼음상에 두고, 10 분간 4℃에서 2,000 rpm에서 원심분리하고, 수거한 혈장을 차후의 LPS-자극된 사람 혈액에 의한 TNFα 생성에 대한 효능의 분석에 사용하기 위해 -20℃로 냉각시켰다. 래트 혈장 시료를 해동시키고, 각 시료 175 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 평판(코닝 25850)에서 세트 포맷 패턴에 첨가하였다. 헤파린화 사람 혈액 50 ㎕을 각각의 웰에 첨가하고, 이를 혼합한 후, 평판을 30 분 동안 37℃에서 가습 항온배양기 중에서 항온배양하였다. LPS(25 ㎕; 최종 농도 10 ㎍/㎖)를 웰에 첨가하고, 추가의 5.5 시간 동안 항온배양을 지속하였다. 대조용 웰을 25 ㎕의 배지 단독과 함께 항온배양하였다. 그후 평판을 10 분간 2,000rpm에서 원심분리하고, 200 ㎕의 상청액을 96 웰 평판에 옮긴 후, 이를 -20℃에서 추후의 ELISA에 의한 TNF 농도 분석을 위해 냉동시켰다.
각 화합물/투여량의 제시된 소프트웨어 연산에 의한 데이타 분석:
또는, 상기한 방법으로 래트 대신에 마우스를 사용할 수도 있다.
항관절염 제제로서의 테스트
항관절염 제제로서의 화합물의 활성을 하기와 같이 테스트하였다. 산성 가용성 천연형 II 콜라겐은 Trentham et al.(1)에 의해 래트에서의 관절염 유발성을 지니는 것으로 나타났으며, 이는 프로인트 불완전 아쥬번트 중에서 투여시 다발성 관절염을 일으킨다. 이는 콜라겐 유발 관절염(CIA)으로 공지되어 있으며, 유사한 조건이 마우스 및 영장류에게서도 유발될 수 있다. 최근의 연구에 의하면, 항-TNF 단일클론 항체(2)및 TNF 수용체-IgG 융합 단백질(3)이 형성된 CIA를 호전시키고, TNF는 CIA의 병태생리에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 또한, 최근의 류마티스성 관절염의 임상 실험에서의 항-TNF 단일클론 항체에 대해 보고된 효능에 의하면, TNF가 이러한 만성 감염 질환에 있어서 지대한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 그래서, 하기 참고 문헌 2 및 3에 기재된 바와 같이 DBA/l 마우스에서의 CIA는 제3기의 모델로서, 이는 화합물의 항관절염 활성을 예시하는데 사용할 수 있다. 또한, 참고 문헌 4도 참조한다.
주
(1) Trentham, D.E. et al, (1977)J. Exp. Med.,146, 857.
(2). Williams, R.O. et al, (1992)Proc. Natl. Acad. Sci.,89, 9784.
(3) Willlams, R.O. et al., (1995)Immunology,84, 433.
(4) Badger, M. B. et al., (1996)The Journal of Pharmacology and Expenmental Therapeutics,279, 1453-1461.
화학식 I의 화합물의 약리 활성이 예상되는 바와 같이 구조적 차이에 따라서 달라지기는 하나, 일반적으로 화학식 I의 화합물은 10 μM 이하의 농도에서 p38α 및/또는 p38β의 억제율 30% 이상 그리고, 50 μM 이하의 농도에서 PBMC 테스트 중의 억제율 30% 이상을 산출한다. 본 발명에서 테스트한 화합물의 유효량에서는 생리학적으로 허용가능하지 않은 독성은 관찰되지 않았다.
예를 들면, 6-카르바모일-2-클로로-4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]피리미딘은 사람의 전혈 테스트에서 p38α에 대하여 IC50이 0.03 μM이고, p38β에 대하여서는 IC50이 16 μM이다.
본 발명의 이와 같은 구체예에 의하면, 전술한 바와 같은 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용 제제(예, 정제, 로젠지, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용 제제(예, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제), 흡입 투여용 제제(예, 미분말 또는 액체 에어로졸), 취입용 투여 제제(예, 미분말) 또는 비경구 투여용 제제(예, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여용 무균 수성 또는 유성 액제 또는 직장 투여용 좌제)가 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 주지된 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차로 얻을 수 있다. 그래서, 경구용으로 사용하고자 하는 조성물은 예를 들면 1 종 이상의 착색제, 감미제, 향신료 및/또는 방부제를 함유할 수도 있을 것이다.
단일 투여 제형을 생성하기 위한 1 이상의 부형제와 혼합되는 활성 성분의 함량은 치료하고자 하는 숙주 및 특정의 투여 경로에 따라 반드시 변형시켜야 한다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하고자 하는 제제는 일반적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5∼약 98 중량%가 될 수 있는 적절하고 편리한 함량의 부형제와 혼합되는 활성 성분 0.5 ㎎∼0.5 g을 함유할 수 있다.
치료 또는 예방 목적의 화학식 I의 화합물의 크기 및 투여량은 증상의 성질 및 엄중도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 그리고, 투여 경로에 따라 그리고 주지의 의약 원리에 따라 변형될 수 있다.
치료 또는 예방 목적의 화학식 I의 화합물의 사용시에, 일반적으로 일일 투여량이 체중 1 ㎏당 0.5 ㎎∼75 ㎎ 범위내가 수용되도록 하고, 필요할 경우 분할 투여하도록 하여 투여할 수 있다. 일반적으로 비경구 경로를 사용할 경우에는 보다 적은 양을 투여할 수 있다. 그래서, 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 체중 1 ㎏당 0.5 ㎎∼30 ㎎ 범위내의 투여량을 사용할 수 있다. 마찬가지로, 흡입 투여의 경우,채중 1 ㎏당 0.5 ㎎∼25 ㎎ 범위내의 투여량을 사용할 수 있다. 그러나, 경구 투여가 바람직하며, 특히 정제 제형이 그러하다. 통상적으로 단위 투여 제형은 본 발명의 화합물 약 1 ㎎∼500 ㎎을 함유할 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 요법에 의한 사람 또는 동물의 치료 방법에 사용하기 위해 전술한 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 사이토킨에 의해 매개된 의학적 상태 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 전술한 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 있어서, 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 이의생체내분해 가능한 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 사이토킨에 의해 매개된 질환 또는 의학적 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유효량의 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것을포함하는 TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, TNF에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유효량의 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8를 억제하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유효량의 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8를 억제하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, TNF의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF를 억제하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, p38 키나제에 의해 매개된 질환 또는 의학적 증상을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제에 의해 매개된 질환 또는 의학적 증상을 치료하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, p38 키나제 억제 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 전술한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 전술한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제 억제 효능을 제공하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 류마티스성 관절염, 천식, 과민성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈증성 쇽, 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 전술한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스성 관절염, 천식, 과민성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈증성 쇽, 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환 또는 건선의 치료 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 화합물은 사이토킨, 특히 TNF 및 IL-1의 억제를 이용하는 질병 상태의 치료에 사용되는 기타의 약물 및 요법과 병행 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 류마티스성 관절염, 천식, 과민성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈증성 쇽, 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환 또는 건선 및 본 명세서에서 전술한 바와 같은 기타의 질환 상태를 치료하는데 사용되는 약물 및 요법과 병행 사용할 수 있다.
예를 들면, 사이토킨의 억제능에 의해, 화학식 I의 화합물은 COX-1 억제제, 예컨대, 인도메타신, 케토롤락, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 설린닥, 톨메틴 및 피록시캄 또는 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브 또는 로페콕시브와 같은 사이클로옥시게나제 억제성 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID)을 사용하여 통상적으로 치료되는 특정의 염증성 질환 및 비염증성 질환의 치료에 있어서 중요한 역할을 한다. NSAID와 함께 화학식 I의 화합물의 동시 투여에 의해 치료 효능을 얻는데 필요한 NSAID의 함량을 감소시킬 수 있게 된다. 마찬가지로, NSAID로 인한 해로운 부작용, 예를 들면 위장에서의 부작용을 감소시킬 수 있게 된다. 그러므로, 본 발명의 추가의 특징에 의하면, 사이클로옥시게나제 억제성 비스테로이드계 항염증제와 결합하여 또는 혼합된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르 및 약학적 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 항염증제, 예컨대 효소 5-리폭시게나제의 억제제와 함께 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 골드, 메토트렉세이트, 스테로이드 및 페니실린아민과 같은 항관절염 제제와 함께 류마티스성 관절염과 같은 증상의 치료 및 스테로이드와 함께 골관절염과 같은 증상의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 연골보호성 항-퇴행성 및/또는 회복성 제제, 예컨대 다이아세르하인, 하이알루론산 제제, 예컨대 하이알란, 루말론, 아르테파론 및 글루코스아민염, 예컨대 안트릴을 퇴행성 질환, 예를 들면 골관절염에 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 항천식제, 예컨대 기관지확장제 및 류코트리엔 길항제와 함께 천식의 치료에 사용할 수 있다.
고정 투여량으로 제제화할 경우, 이와 같은 병합 산물은 전술한 투여량 범위 이내의 본 발명의 화합물과 승인된 투여량 범위 이내의 기타의 약학적 활성제를 사용한다. 병행 제제가 부적절할 경우, 순차적 사용을 고려한다.
화학식 I의 화합물이 온혈 동물(사람 포함)에 사용하기 위한 치료제로서 우선적으로 중요하기는 하나, 이들은 또한, 사이토킨의 효능을 억제하는 것이 필요한 경우라면 유용하게 될 것이다. 그래서, 이들은 신규한 생물학적 테스트의 개발과 신규한 약리제의 연구에 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유용하게 된다.
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이며, 특별한 언급이없는 한, 하기와 같이 정의한다.
(i) 조작은 특별한 언급이 없는한 상온, 즉 17℃∼25℃에서 그리고 아르곤과 같은 불활성 기체의 대기하에서 수행한다.
(ii) 증발은진공하에서의 회전 증발에 의해 수행하며, 워크업(work-up) 조작은 여과에 의해 잔류 고형물을 제거한 후 수행한다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 기법에 의한)는 독일 다름슈타트에 소재하는 이. 머크로부터 입수한 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 또는 Merck Lichoprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카상에서 수행하며, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 C18 역상 실리카, 예를 들면 Dynamax C-18 60Å 정제용 역상 컬럼상에서 수행한다.
(iv) 수율은 예시용으로 제시하였을 뿐, 최대 가능치를 나타내는 것이 아니다.
(v) 일반적으로, 화학식 I의 최종 산물은 만족스러운 미량분석치를 지니며, 이의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였다. 원자 고속 충돌(FAB) 질량 스펙트럼 데이타는 Platform 분광계를 사용하여 얻었으며, 적절한 경우 양의 이온 데이타 또는 음의 이온 데이타를 얻게 된다. NMR 화학 이동값은 δ 단위로 측정한다[양성자 자기 공명 스펙트럼은 300 ㎒의 장 세기에서 작동하는 Varian Gemini 2000 분광계 또는 250 ㎒의 장 세기에서 작동하는 Bruker AM300 분광계를 사용하여 측정한다]. s는 단일선, d는 이중선, t는 삼중선, m은 다중선, br은 넓음을 의미하는 약어를 사용하였다.
(vi) 중간체는 일반적으로 완전 특성화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피, HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석으로 평가하였다.
(vii) 융점은 보정하지 않았으며, Mettler SP62 자동 융점 측정기 또는 오일조 장치를 사용하여 측정하였으며, 화학식 I의 최종 산물의 융점은 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산 단독으로 또는 이들의 혼합물과 같은 통상의 유기 용매로부터 결정화시킨 후 측정하였다.
(viii) 하기와 같은 약어를 사용하였다.
DMF:N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭시드
THF: 테트라히드로푸란
DMA:N,N-디메틸아세트아미드
실시예 1
6-카르바모일-2-클로로-4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]피리미딘
N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드 (0.33 g), 6-카르바모일-2,4-디클로로피리미딘 (0.212 g),N,N-디-이소프로필에틸아민 (0.53 ㎖) 및 n-부탄올 (5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 36 시간 동안 환류 가열하였다. 물 및 이소헥산을 가하고, 침전된 생성물을 분리 및 건조시켰다. 그리하여 표제 화합물(0.059 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.9 (s, 1H), 10.21 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M-H-483 및 485.
출발 물질로 사용된N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드는 하기와 같이 얻었다.
염화메틸렌 (20 ㎖) 중의 염화3,5-디플루오로벤조일 (2.82 g)을 4-메틸-3-니트로아닐린 (2.28 g), 트리에틸아민 (4.35 ㎖) 및 염화메틸렌 (80 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 침전물을 분리하고, 염화메틸렌으로 세정하고 건조시켰다. 그리하여N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3,5-디플루오로벤즈아미드를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.43 (s, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 10.42 (s, 1H)
질량 스펙트럼: M+H+ 293.
상기에서 얻은 물질 일부분(1 g)과 모르폴린 (5 ㎖)의 혼합물을 100℃로 48 시간동안 가열한 후, 이를 120℃로 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이를 물 (100 ㎖)에 부었다. 생성된 고형물을 분리하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 그리하여 얻은 물질을 용출제로서 이소헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합물을 사용한 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 고형물인N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드 (0.53 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.46 (s, 3H), 3.22 (t, 4H), 3.75 (t, 4H), 6.98 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.46 (d, 1H); 7.96 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), l0.48 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+360.
상기에서 얻은 물질 일부분 (0.483 g)을 에틸 아세테이트(40 ㎖)에 용해시키고, 수소 소비가 중지될 때까지 수소 대기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 촉매 (0.6 g)상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (25 ㎖)에 분쇄시켰다. 생성된 고형물을 수집하고, 이를 디에틸 에테르로 세정하고 건조시켰다. 그리하여 필요한 출발 물질 (0.341 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.99 (s, 3H), 3.19 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 4.8 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
실시예 2
하기 표 I에 기재한 화합물을 얻기 위하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 4-클로로피리미딘을 적절한 아닐린과 반응시켰다. 특별한 언급이 없는 한, 각각의 아닐린 출발 물질은 시판되는 것이거나 또는 종래의 물질의 합성 방법에 의해 용이하게 얻는다.
번호 (R1)m (R4)p 주
1 2-클로로 3-플루오로-5-모르폴리노 (a)
2 2-메틸티오 3-플루오로-5-모르폴리노 (b)
3 6-클로로 3-플루오로-5-모르폴리노 (c)
4 6-클로로 3-모르폴리노 (d)
5 6-클로로 3-디메틸아미노 (e)
6 2-클로로 3-모르폴리노 (f)
7 2-메톡시에톡시 3-플루오로-5-모르폴리노 (g)
주
(a) 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 이소헥산과 에틸 아세테이트의 극성이 점차로 증가하는 혼합물을 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.15 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.48 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.1 (m, 1H); 7.27 (m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.16 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+442
(b) 반응 혼합물을 24 시간동안 환류 가열하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 염화메틸렌과 메탄올 19:1의 혼합물을 사용하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 6.29 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.03(m, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.13 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+454.
(c) 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 극성이 점차로 증가하는 이소헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.15 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.15 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+442.
(d) 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.17 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 10.13 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+424.
출발 물질로서 사용된N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모르폴리노벤즈아미드를 하기와 같이 제조하였다.
에틸 3-브로모벤조에이트 (1.92 ㎖), 모르폴린 (1.25 ㎖), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.336 g), 나트륨 t-부톡시드 (1.615 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.33 g) 및 톨루엔 (25 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 90℃에서 18 시간동안 아르곤하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각되도록 하고, 이를 1 N 수성 염산으로 추출하였다. 수성상을 진한 수산화나트륨 용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류 오일을 염화메틸렌과 메탄올의 47:3 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여N-(3-모르폴리노벤조일)모르폴린 (0.45 g)을 얻었다.
상기에서 얻은 물질, 5 M 수산화나트륨 용액(2.5 ㎖) 및 부탄올 (2 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 115℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1 N 염산 수용액 (12.5 ㎖)을 첨가하여 산성화시켰다. 생성된 침전물을 분리하고, 물로 세정한 후 건조하여 3-모르폴리노벤조산 (0.15 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.1 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.42 (s, 1H).
염화옥살릴 (0.14 ㎖)을 DMF(2 방울)을 포함하는 염화메틸렌 (10 ㎖) 중의3-모르폴리노벤조산 (0.28 g) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 톨루엔과 함께 공비시켜 염화3-모르폴리노벤조일 (0.3 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+222.
염화메틸렌 (5 ㎖) 중의 염화3-모르폴리노벤조일 (0.24 g) 용액을 4-메틸-3-니트로아닐린 (0.15 g), 피리딘 (0.24 ㎖) 및 염화메틸렌 (10 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 유기상을 물로 세정하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류 고형물을 디에틸 에테르에서 분쇄시키고, 생성된 고형물을 분리하고, 건조시켜N-(3-니트로-4-메틸페닐)-3-모르폴리노벤즈아미드 (0.28 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.2 (t, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.78 (t, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.47 (d,2H), 8.0 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
상기에서 얻은 니트로 화합물 (0.28 g)의 메탄을 (40 ㎖) 중에서의 교반액에 100% 탄소상 팔라듐 (0.035 g)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1 대기압의 수소하에 교반하였다. 수소 소비가 중지된 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시켜N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모르폴리노벤즈아미드를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.0 (s, 3H), 3.19 (t, 4H), 3.78 (t, 4H), 4.8 (s, 2H), 6.8 (q, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.4 (s, 1H),9.8 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+312.
(e) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.17 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 6.56 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.2-7.33 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.1 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+382 및 384.
출발 물질로서 사용된N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드는 하기와 같이 제조하였다.
0℃로 냉각시킨 3-디메틸아미노벤조산(20.3 g) 및 DMF (수방울)의 교반된 혼합물에 염화옥살릴 (13.0 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 상온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 (150 ㎖)에 용해시켰다. 4-메틸-3-니트로아닐린 (15.2 g) 및 트리에틸아민 (27.9 ㎖)을 차례로 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차례로 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 이소헥산의 혼합물중에서 분쇄하였다. 그리하여 얻은 고형물을 여과로 제거하고, 에탄올로부터 재결정시켜N-(3-니트로-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노-벤즈아미드 (6.1 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.46 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 6.92 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
상기의 반응을 반복한 후, 시료 (8.25 g)를 메탄올 (250 ㎖) 중의 포름산암모늄 (17.4 g) 및 100%의 탄소상 팔라듐 (1 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 4 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 이를 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고형물을 분리하고, 차례로 물, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 차례로 세정하였다. 고형물을 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드 (6.89 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.0 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 4.78 (s, 2H), 6.82 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 9.74 (s, 1H).
(f) 반응 혼합물을 76 시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 극성이 점차로 증가하는 이소헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 6.49 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.08(d, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.13 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+424 및 426.
(g) 4-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘 및 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리미딘의 혼합물을 사용하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 용출제로서 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.16 (s, 3H), 3.21 (m, 7H), 3.56 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.13 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+482.
출발 물질로 사용된 4-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘과 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리미딘을 하기와 같이 하여 얻었다.
n-부틸 리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액, 4.6 ㎖)을 -70℃로 냉각시킨 THF (20 ㎖) 중의 2-메톡시에탄올 (0.58 ㎖)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 30 분에 걸쳐 가온하고, 이를 -70℃로 냉각시킨 THF (20 ㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (1.0 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 15 분간 유지한 후, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (200 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 차례로 세정하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 그후 오일인 4-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘과 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리미딘의 혼합물 (1.1 g)을 얻었으며, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.28 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 7.0 (d, 0.4H), 7.3 (d, 0.6H), 8.44 (d, 0.4H), 8.56 (d, 0.6H);
질량 스펙트럼: M+H+189.
실시예 3
5-아미노-6-클로로-4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]피리미딘
에테레알 염화수소 용액(1 M, 1.5 ㎖)을 5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (0.512 g),N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드 (0.514 g) 및 n-부탄올 (10 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 이를 24 시간 동안 환류 가열하였다. 디이소프로필아민(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 물 및, 디에틸 에테르와 이소헥산의 혼합물을 첨가하고, 침전된 고형물을 수집하고 건조시켰다. 그리하여 표제 화합물(0.373 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 2.12 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 5.28 (s, 25 2H), 6.87 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.22 (d. 1H), 7.27 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 10.15 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M-H-455 및 457.
실시예 4
4-[2-메틸-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)아닐리노]피리미딘
10% 탄소상 팔라듐 (0.02 g)을 4-[2-메틸-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)아닐리노]-6-클로로피리미딘 (0.169 g), 포름산암모늄 (0.165 g) 및 에탄올 (5 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 이를 18 시간 동안 환류 가열하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌과 물에 분배하고, 유기상을 염수로 세정하고, 이를 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켰다. 그리하여 표제 화합물 (0.145 g)을 얻었다.:
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.23 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 6.68 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.18 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+390.
실시예 5
4-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]-6-(3-피롤리딘-일프로필아미노)피리미딘
4-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]-6-클로로피리미딘 (0.114 g), 3-피롤리딘-1-일프로필아민 (0.95 ㎖),N,N-디이소프로필에틸아민 (0.063 ㎖) 및 n-부탄올 (2 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 10:1의 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 표제 화합물 (0.124 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.59 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.34 (m, 6H), 2.93 (s, 6H), 3.14 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.96(m, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.02 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+474.
실시예 6
하기 표 II에 기재한 화합물을 얻기 위하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 4-클로로피리미딘을 적절한 아닐린과 반응시켰다. 특별한 언급이 없는 한, 각각의 아닐린 출발 물질은 시판되는 것이거나 또는 종래의 물질의 합성 방법에 의해 용이하게 얻는다.
번호 (R1)m R4 주
1 2-클로로 모르폴리노 (a)
2 6-클로로 모르폴리노 (b)
3 5-브로모-2-메틸티오 모르폴리노 (c)
주
(a) 반응 혼합물을 증발시키고, 용출제로서 3:1의 이소헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 그리하여 하기와 같은 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.15 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.49 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 9.97 (s, 1H), 10.30 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+425 및 427.
출발 물질로 사용된N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드를 하기와 같이 제조하였다.
트리에틸아민 (31.8 ㎖)을 4-메틸-3-니트로아닐린 (15.8 g), 염화2-클로로피리딘-4-카르보닐 (20 g) 및 염화메틸렌 (1 ℓ)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 16 시간동안 교반하였다. 침전물을 분리하고, 중탄산나트륨 수용액 및 염화메틸렌으로 세정한 후, 진공하 40℃에서 건조시켰다. 그리하여 얻은 2-클로로-N-(4-메틸-3-니트로페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (10.2 g)를 얻었다. 유기 여과액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 이를 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 하에 분쇄하고, 생성된 고형물을 분리하고, 진공하, 40℃에서 건조시켰다. 그리하여 2-클로로-N-(4-메틸-3-니트로페닐)피리딘-4-카르복스아미드의 제2의 분획 (8.13 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.48 (s, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 10.85 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+292 및 294.
이와 같이 하여 얻은 피리딘-4-카르복스아미드 및 모르폴린의 혼합물(250 ㎖)을 교반하고, 이를 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (250 ㎖)에 붓고, 이를 10 분간 교반하였다. 염화메틸렌 (30 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분간 교반하였다. 생성된 고형물을 분리하고, 염화메틸렌으로 세정하고, 이를 진공 오븐에서 40℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 그리하여N-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드 (17.34 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.48 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.71(m, 4H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 10.62 (s, 1H).
질량 스펙트럼: M+H+343.
상기에서 얻은 물질 일부분 (8.5 g), 5% 탄소상 팔라듐 촉매 (0.85 g) 및 메탄올 (600 ㎖)의 혼합물을 대기압하의 수소하에 18 시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌 (400 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 규조토에 여과하였다. 여과액을 증발시켜N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복스아미드 (6.41 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.01 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 4.83 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.84 (d, 1H) 7.04-7.08 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 8.24 (d,1H), 9.95 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+313.
(b) 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 하기와 같은 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.17 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.58 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+425.
(c) 반응 혼합물을 18 시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 과량의 1 M 에테레알 염화수소 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각후, 이소헥산을 첨가하고, 침전된 고형물을 여과로 수집하였다. 그리하여 하기와 같은 데이터를 갖는 염산염을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.12 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.64 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.57 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+515 및 517
(d) 하기와 같은 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6)
질량 스펙트럼: M+H+
실시예 7
4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 6-클로로-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘을 포름산암모늄과 반응시켜 고형물인 표제 화합물을 얻었다. 수율 l00%.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.23 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 6.68 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.36 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+391.
실시예 8
4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]-2-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)피리미딘
2-클로로-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘 (0.13 g), 4-히드록시-N-메틸피페리딘 (0.087 g) 및 칼륨 t-부톡시드 (t-부탄올 중의 1 M, 1.5 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 140℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 염화메틸렌에 분배하고, 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조 및 증발시켰다. 그리하여 하기와 같은 데이터를 갖는 산물(0.11 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.45 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 5.7 (m, 4H), 4.77 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.9 (s, 1H), 10.24 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+504.
실시예 9
실시예 8에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 클로로-치환된 피리미딘을 적절한 알콜과 반응시켜 하기 표 III에 기재된 화합물을 얻었다. 특별한 언급이 없는한, 각각의 알콜 출발 물질은 시판되는 것이거나 또는 종래의 물질의 합성법에 의해 용이하게 제조된다.
번호 (R1)m R4 주
1 2-(3-디메틸아미노프로폭시) 모르폴리노 (a)
2 2-(2-디메틸아미노프로폭시) 모르폴리노 (b)
3 2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시) 모르폴리노 (c)
4 2-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시] 모르폴리노 (d)
5 2-(N-이소프로필피롤리딘-3-일옥시) 모르폴리노 (e)
6 2-(N-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시) 모르폴리노 (f)
7 2-(N-메틸피롤리딘-2-일메톡시) 모르폴리노 (g)
8 2-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시) 모르폴리노 (h)
9 2-(N,N'-디메틸피페라진-2-일메톡시) 모르폴리노 (i)
10 2-(N-프로필피페리딘-4-일옥시) 모르폴리노 (j)
주
(a) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.74 (m, 2H), 2.07(s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 4.17 (t, 2H), 6.26 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.28 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+492
(b) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.91 (d, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 4.0 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 6.27(d, 1H),7.19 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.89 (m, 1H): 8.0 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.28 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+HA 492
(c) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.88 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.18 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.29 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+520.
(d) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.37 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.91-2.28 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 1 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
질량 스펙트럼: M+H+518.
(e) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.93 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.8 (m, 1H), 2.05-2.36 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 5.08 (m, 1H), 6.3 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
질량 스펙트럼: M+H+518 .
(f) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.47 (s, 9H), 1.58-1.8 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 5.15 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.3 (m, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+590
출발 물질로 사용된N-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘은 통상의 공급원, 예를 들면 네오시스템(프랑스 스트라스부르 에프67100 소재)으로부터 얻거나 또는, 하기와 같은 절차로 제조하였다. 염화메틸렌 (100 ㎖) 중의 디-t-부틸 디카보네이트 (53.9 g) 용액을 0℃로 냉각시킨 4-히드록시피페리딘 (25 g), 트리에틸아민 (50 ㎖) 및 염화메틸렌 (250 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 가온시키고, 이를 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 용출제로서 2:1의 이소헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이와 같이 하여 얻은 오일을 진공하에서60℃에서 건조시켜 백색 고형물 (49.1 g)인N-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.39 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.76 (m, 2H).
(g) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.47-1.63 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 3.99 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 9.0 (s, 1H), 10.28 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+504.
(h) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.92 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.79 (t, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 6.27 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.28 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+518.
(i) 산물은 하기의 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.09 (t, 1H), 1.81 (t, 1H), 1.98 (t, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.61 (m, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.05 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 9.0 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
질량 스펙트럼: M+H+533.
(j) 반응 혼합물을 140℃로 4 시간동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 용출제로서 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 그리하여 하기와 같은 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.76 (t, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 2.06 (m, 2H); 2.17 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.21 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+532.
출발 물질로서 사용된 4-히드록시-N-프로필피페리딘을 하기와 같이 얻었다.
1-요오도프로판 (22 ㎖)을 15 분간 아세톤 (250 ㎖) 중의 4-히드록시피페리딘 (20 g)의 교반된 현탁액에 적가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 2 N의 수산화나트륨 수용액의 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 오일인 4-히드록시-N-프로필피페리딘(19.6 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.82 (t, 3H), 1.16 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.06 (t, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 4.45 (d, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+144.
실시예 10
실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 클로로-치환된 피리미딘을 적절한 아민과 반응시켜 하기 표 IV에 기재된 화합물을 얻었다. 특별한 언급이 없는한, 각각의 알콜 출발 물질은 시판되는 것이거나 또는 종래의 물질의 합성법에 의해 용이하게 제조된다.
번호 (R1)m R4 주
1 2-모르폴리노 모르폴리노 (a)
2 2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일) 모르폴리노 (b)
3 2-(테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일) 모르폴리노 (c)
4 2-(4-메틸피페라진-1-일) 모르폴리노 (d)
5 2-(4-이소프로필피페라진-1-일) 모르폴리노 (e)
6 2-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일) 모르폴리노 (f)
7 2-(4-히드록시피페리딘-1-일) 모르폴리노 (g)
8 2-[N-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노] 모르폴리노 (h)
9 2-[N-메틸-N-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노] 모르폴리노 (i)
10 2-[N-(N-에틸피페리딘-3-일)아미노] 모르폴리노 (j)
11 2-[N-(N-에틸피롤리딘-2-일메틸)아닐리노] 모르폴리노 (k)
12 2-[2-(2-에틸이미다졸-1-일)에틸아미노] 모르폴리노 (l)
13 2-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸아미노] 모르폴리노 (m)
14 2-(2-이미다졸-1-일에틸아미노) 모르폴리노 (n)
15 2-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필아미노] 모르폴리노 (o)
16 2-(3-피롤리딘-1-일프로필아미노) 모르폴리노 (p)
17 2-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아미노] 모르폴리노 (q)
18 2-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노] 모르폴리노 (r)
19 2-(3-이미다졸-1-일프로필아미노) 모르폴리노 (s)
20 2-(3-모르폴리노프로필아미노) 모르폴리노 (t)
21 2-(3-디에틸아미노프로필아미노) 모르폴리노 (u)
22 2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노) 모르폴리노 (v)
23 2-(3-아미노-2-히드록시프로필아미노) 모르폴리노 (w)
24 2-(4-디메틸아미노부틸아미노) 모르폴리노 (x)
25 2-(4-이미다졸-1-일부틸아미노) 모르폴리노 (y)
26 6-[N-메틸-N-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노] 모르폴리노 (z)
27 6-[N-(N-에틸피페리딘-3-일)아미노] 모르폴리노 (aa)
28 6-(3-이미다졸-1-일프로필아미노) 모르폴리노 (bb)
29 6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노] 모르폴리노 (cc)
30 6-[N-메틸-N-(3-모르폴리노프로필)아미노] 모르폴리노 (dd)
31 6-(3-피롤리딘-1-일프로필아미노) 모르폴리노 (ee)
32 6-(4-디메틸아미노부틸아미노) 모르폴리노 (ff)
33 6-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노) 모르폴리노 (gg)
34 6-(3-디에틸아닐리노프로필아미노) 모르폴리노 (hh)
35 6-(3-디메틸아미노프로필아미노) 모르폴리노 (ii)
36 6-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아미노] 모르폴리노 (jj)
주
(a) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+476.
(b) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+504.
(c) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+492.
(d) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.13 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.27 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 5.92 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.47 (s, 1H) 10.19 (s, 1H);
질량스펙트럼: M+H+489.
(e) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량스펙트럼: M+H+517.
(f) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량스펙트럼: M+H+575.
(g) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량스펙트럼: M+H+490.
(h) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.29 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.57 (m, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 5.88 (m, 4H), 4.64 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.29 (m, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+503.
(i) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.68 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.6 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 5.89 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (d, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+517.
(j) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.96 (t, 3H), 1.4(m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.3 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 5.82 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.3 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (m,1H), 7.28 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.54 (m, 1H).
질량 스펙트럼: M+H+517.
(k) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다. M+H+517.
(l) 출발 물질로 사용된 2-(2-에틸이미다졸-1-일)에틸아민은 문헌 [Chemical Abstracts, volume 108, abstract 151535]에 개시되어 있다. 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+528.
(m) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+518.
(n) 출발 물질로 사용된 2-이미다졸-1-일에틸아민은 문헌 [J. Medicinal Chemistry, 1986,29, 523-530]에 개시되어 있다. 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+500.
(o) 출발 물질로 사용된 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필아민은 문헌 [Medicinal Chemistry, 1986,29, 523-530]에 개시되어 있다. 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+515.
(p) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.59 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.3 (m, 6H), 3.19 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 5.87 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.31 (s. 1H), 10.17 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+517.
(q) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+531.
(r) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+517.
(s) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+514.
(t) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+533
(u) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+519.
(v) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+519.
(w) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.57 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 5.86 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.17 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+479.
(x) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.57 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 5.86 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.17 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+505.
(y) 출발 물질로 사용된 4-이미다졸-1-일부틸아민은 문헌 [J. Medicinal Chemistry, 1987, 30, 185-193]에 개시되어 있다. 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+528.
(z) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.66 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.3 (m, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+517.
(aa) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.06 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.28 (m, 6H), 2.59 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.31 (m, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+517.
(bb) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+514.
(cc) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.61 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.28 (m, 5H), 3.13 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 5.46 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 10.25 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+546.
(dd) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+547.
출발 물질로 사용된N-(3-메틸아미노프로필)모르폴린은 메틸아민 기체를 10 분간 에탄올(30 ㎖) 중의 염화3-모르폴리노프로필 (3.27 g)의 용액에 버블링시켜 얻었다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 정치시킨 후, 이를 증발시켰다. 잔류 오일을 디에틸 에테르하에 분쇄하고, 생성된 고형물을 진공하에서 건조시켰다. 그리하여 필요한 출발 물질 (1.58 g)을 얻었다.
(ee) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.62 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.36 (m, 6H), 3.14 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.72 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.26 (m, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+517.
(ff) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+505.
(gg) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+519.
(hh) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+519
(ii) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.56 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 5.46 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.08(m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 10.24 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+491.
(jj) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.63 (t, 2H), 1.87 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.19 (t, 4H), 3.3 (t, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 5.47 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 10.24 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+531.
실시예 11
4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]-2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘
트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 염화메틸렌 (5 ㎖) 중의 2-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘 (0.212 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌과 물에 분배시켰다. 수성상을 용출제로서 99:1의 메탄올 및 수산화암모늄 포화 수용액의 혼합물을 사용하여 이온 교환 컬럼 (isolute SCX 컬럼, 인터내셔날 소르번트 테크날러지 리미티드에서 입수, 영국 미드-글라모르간 헨고에드 소재)에 통과시켰다. 그리하여 얻은 산물을 디에틸 에테르하에 분쇄시켜 고형물인 표제 화합물(0.065 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.2 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 9.0 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); M+H+490.
실시예 12
4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]-2-(피페라진-1-일옥시)피리미딘트리히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (20 ㎖) 중의 2-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘 (0.184 g) 및 염화수소 포화 용액의 혼합물을 상온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 이를 디에틸 에테르로 세정하였다. 그리하여 표제 화합물 (0.248 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.22 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 7.2 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.5 (m, 1H), 10.5 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
질량 스펙트럼: M+H+475.
실시예 13
2-알릴아미노-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노피리미딘
2-클로로-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘 (0.2 g) 및 알릴아민 (0.4 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 9:1의 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물 (0.135 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.17 (s, 3H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.85 (m, 2H), 6.57 (br m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.87 (br m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)
질량 스펙트럼: M+H+446.
실시예 14
2-(N-알릴-N-메틸아미노)-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘
2-클로로-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘 (0.2 g) 및N-알릴-N-메틸아민 (0.25 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 75℃에서 3 시간동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이를 용출제로서 9:1의 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 오일을 이소헥산과 디에틸 에테르의 혼합물하에 분쇄하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물 (0.055 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.17 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 4.1 (d, 2H), 5.04 (m, 2H), 5.75(m, 1H), 5.91 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.17 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+460.
실시예 15
2-이소프로필아미노-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘
2-클로로-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘 (0.2 g) 및 이소프로필아민 (5 ㎖)의 혼합물을 100℃로 밀폐관내에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌과 물에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 이를 증발시켰다. 생성된 고형물을 t-부틸 메틸 에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 (0.145 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.04 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 6.2 (br m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.87 (br m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.18 (s, 1H);
질량 스펙트럼: : M+H+448.
실시예 16
2-아미노-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘
DMA (1 ㎖) 중의 2-알릴아미노-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘 (0.151 g), 메타설폰산(0.1 ㎖) 및 30% 탄소상 팔라듐 (0.034 g)의 혼합물을 교반하고, 이를 140℃로 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이를 여과하였다. 염화메틸렌과 이소헥산의 혼합물을 여과액에 첨가하였다. 생성된 침전물을 분리하고, 용출제로서 89:10:1의 염화메틸렌, 메탄올 및 수산화암모늄 포화 수용액의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물 (0.01 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.16 (s, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 4.78 (br m, H), 5.98 (m, 1H) 7.01 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.17 (m, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+406.
실시예 17
2-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노)-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘
포름알데히드 (수중의 40% 용액, 0.2 ㎖)을 3:1의 에톤올과 물의 혼합물 (16 ㎖) 중의 2-(3-아미노-2-히드록시프로필아미노)-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘 (0.1 g) 및 시아노수소화붕소나트륨 (0.04 g)의 현탁액에 첨가하였다. 아세트산 (0.5 ㎖)을 첨가하여 pH가 약 4가 되도록 하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하여 pH를 8로 만들었다. 혼합물을 염화메틸렌과 물에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조 및 증발시켜 고형물인 표제 화합물 (0.073 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 5.86 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.19 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+507.
실시예 18
4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노-2-히드록시피리미딘
2-클로로-4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]피리미딘 (0.1 g) 및 포름산 (1.0 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 65℃로 16 시간동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이를 묽은 수산화암모늄 수용액에 부었다. 생성된 침전물을 분리하고, 이를 무수 디에틸 에테르로 세정하였다. 그리하여 표제 화합물 (0.09 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 5.70 (br m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 10.14 (s. 1H), 10.5 (br s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+424.
실시예 19
4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노l-2-(2-푸릴메톡시)피리미딘
2-클로로-4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]피리미딘 (0.18 g), 약 1 당량의 2-푸릴메탄올 (0.043 g) 및 칼륨 t-부톡시드 (t-부탄올 중의 1 M, 0.88 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 100℃로 2 시간동안 가열하였다.혼합물을 염화메틸렌 및 물에 분배하고, 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조 및 증발시켰다. 용출제로서 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물에 이어서 1%의 수산화암모늄 수용액을 포함하는 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물 (0.17 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.17 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 6.29 (d, 1H), 6.42 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.14 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+504.
실시예 20
2-(3-푸릴메톡시)-4-{5-[3-(3-푸릴메톡시)-5-모르폴리노벤즈아미도-2-메틸아닐리노}피리미딘
2-클로로-4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]피리미딘 (0.18 g), 약 2.5 당량의 3-푸릴메탄올 (0.098 g) 및 칼륨t-부톡시드 (t-부탄올 중의 1 M, 2.0 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 140℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세정한 후, 이를 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 용출제로서 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물에 이어서 1%의 수산화암모늄 수용액을 포함하는 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물 (0.08 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.15 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 9.0 (s, 1H), 10.04 (s, 1H).
질량 스펙트럼: M+H+582.
실시예 21
실시예 19 및 실시예 20에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 클로로-치환된 피리미딘을 약 1 당량 또는 2.5 당량의 적절한 알콜과 반응시켜 하기 표 V에 기재된 화합물을 얻었다. 특별한 언급이 없는한, 각각의 알콜 출발 물질은 시판되는 것이거나 또는 종래의 물질의 합성법에 의해 용이하게 제조된다.
주
(a) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.77 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 8.11 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.06 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+604.
(b) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.16 (s, 3 H), 3.17 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 5.19(s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.09 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+604.
(c) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.7(m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.04 (s, 1H),
질량 스펙트럼: M+H+632.
출발 물질로서 사용된 6-메틸피리드-2-일메탄올은 문헌 [Heterocycles, 1986,24, 2169-2172]에 기재된 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
(d) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.13 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.48 (m, 2H), 9.05 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+515.
(e) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.15 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 6.29 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.13 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+515.
(f) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.15 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 5.3 (s, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.13 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+515.
(g) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.15 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.12 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+529.
(h) 산물은 하기와 같은 데이터를 갖는다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.17 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).
질량 스펙트럼: M+H+552
출발 물질로 사용된 5-클로로-1-메틸이미다졸-2-일메탄올은 문헌 [J. Chem. Soc. 1927, 3132]에 개시되어 있다.
(i) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.18 (s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.02 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+518.
출발 물질로 사용된 1-메틸이미다졸-2-일메탄올은 문헌 [J. Chem. Soc. 1927, 3135]에 개시되어 있는 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
(i) 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.16 (s, 3H), 3.2(m, 4H), 3.73 (m, 4H), 5.56 (s, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.51 (m, 1H),7.69 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.13 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+521.
출발 물질로 사용된 2-티아졸릴메탄올은 문헌 [J. Org. Chem., l995,60, 4749]에 개시된 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
(k) 2-클로로기를 대체하고, 2.5 당량의 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로판올 및 140℃의 반응 온도를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 20에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하였다. 하기 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.86 (s, 6H), 2.13 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.73(s, 4H), 3.98 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.04 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+537.
(l) 3-플루오로기를 부분적으로 대체하고, 4 당량의 4-히드록시-N-메틸피페리딘 및 7 시간 동안 140℃의 반응 온도를 사용한 것을 제외하고, 실시예 20에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하였다. 용출제로서 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물에 이어서 1%의 수산화암모늄 수용액을 포함하는 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 그리하여 차례로 하기와 같은 화합물을 얻었다.
화합물 번호 12
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.57 (m, 2H), 1.82-2.06 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 4.77 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 10.11 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+521 ; 그리고
화합물 번호 13
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.62 (m, 4H), 1.83-2.22 (m, 8H), 2.05 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.54 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 4.22 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.9 (s. 1H), 10.0 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+615.
(m) 2.5 당량의 4-히드록시-N-프로필피페리딘 및 140℃의 반응 온도를 사용하여 실시예 20과 유사한 방법을 사용하였다. 하기와 같은 데이터를 갖는 산물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.76 (t, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.74 (m,4H), 4.76 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.05 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+531.
실시예 22
4-[2-메틸-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)아닐리노]-2-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]피리미딘
2-클로로-4-[2-메틸-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)아닐리노]피리미딘(0.64 g), 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸아민 (0.44 ㎖),N,N-디-이소프로필에틸아민 (0.52 ㎖) 및 n-부탄올 (7 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 100℃로 18 시간동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 용출제로서 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물에 이어서 1%의 수산화암모늄 수용액을 포함하는 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물 (0.33 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.44 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.31 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 3.17 (m, 5H), 3.74 (m, 4H), 5.88 (d, 1H), 6.5 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.04 (s, 1H).
질량 스펙트럼: M+H+516.
실시예 23
4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노-2-모르폴리노피리미딘
4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]-2-메틸티오피리미딘 (0.228 g) 및 모르폴린 (1 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 150℃로 10 일간 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이를 물 (10 ㎖)에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 진공하에서 60℃에서 16 시간 동안 건조시켰다. 그리하여 표제 화합물 (0.175 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.18 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.59 (m, 8H), 3.74 (m, 4H), 5.98 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.07 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+493.
실시예 24
2-클로로-4-[5-(4-디벤조푸라닐카르보닐아미노)-2-메틸아닐리노]피리미딘
N-(3-아미노-4-메틸페닐)디벤조푸란-4-카르복스아미드 (1.5 g), 2,4-디클로로피리미딘 (1.4 g),N,N-디-이소프로필에틸아민 (2.9 ㎖) 및 n-부탄올 (70 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 이를 120℃로 76 시간동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 극성이 점차로 증가하는 이소헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 그리하여 얻은 물질을 에틸 아세테이트하에서 분쇄하였다. 그리하여 표제 화합물(0.83 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.17 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.43-7.65 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.42 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+429 및 431.
출발 물질로 사용된N-(3-아미노-4-메틸페닐)디벤조푸란-4-카르복스아미드는 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌 (150 ㎖) 중의 염화디벤조푸란-4-카르보닐 [22.5 g; 통상의 절차를 사용하여 디벤조푸란-4-카르복실산 (J. Chem. Soc. Perkin I1998, 457-465)과 염화옥살릴의 반응에 의해 제조함]의 용액을 0℃로 냉각시킨 4-메틸-3-니트로아닐린 (13.5 g), 트리에틸아민 (24.8 ㎖) 및 염화메틸렌 (40 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 염화메틸렌과 중탄산나트륨 포화 수용액에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 이를 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산하에서 분쇄시키고, 생성된 고체를 분리하고, 진공하 65℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 그리하여N-(4-메틸-3-니트로페닐)디벤조푸란-4-카르복스아미드(30.6 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.5 (s, 3H), 7.54 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.79 (m, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+347.
N-(4-메틸-3-니트로페닐)디벤조푸란-4-카르복스아미드 (23.7 g), 10% 탄소상 팔라듐 촉매(2.5 g) 및 메탄올 (1 ℓ)의 혼합물을 대기압하의 수소하에 21 시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌 (500 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 규조토에 통과시켜 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 이소헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물하에 30 분간 교반하였다. 생성된 고형물을 분리하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 이를 진공하 65℃에서 18 시간동안 건조시켰다. 그리하여N-(3-아미노-4-메틸페닐)디벤조푸란-4-카르복스아미드 (31.1 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.05 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.89 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.82 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 10.05 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+317.
실시예 25
4-[5-(4-디벤조푸라닐카르보닐아미노)-2-메틸아닐리노]-2-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)피리미딘
실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 2-클로로-4-[5-(4-디벤조푸라닐카르보닐아미노)-2-메틸아닐리노]피리미딘을 4-히드록시-N-메틸피페리딘과 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 용출제로서 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물에 이어서, 극성이 점차로 증가하는 1%의 수산화암모늄 수용액을 포함하는 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 그리하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.56 (m, 2H), 1.84-2.1 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.38-7.58 (m, 4H), 7.77 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.28 (d, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+507.
실시예 26
4-[5-(4-디벤조푸라닐카르보닐아미노)-2-메틸아닐리노]-2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시)피리미딘
실시예 8에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-클로로-4-[5-(4-디벤조푸라닐카르보닐아미노)-2-메틸아닐리노]피리미딘을 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로판올과 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 용출제로서 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물에 이어서, 극성이 점차로 증가하는 1%의 수산화암모늄 수용액을 포함하는 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 그리하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 0.85 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.22 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.4-7.58 (m, 4H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.31 (d, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+524.
실시예 27
4-[5-(4-디벤조푸라닐카르보닐아미노)-2-메틸아닐리노]-2-메톡시피리미딘
디에틸 에테르 (0.5 ㎖) 중의 2-클로로-4-[5-(4-디벤조푸란일카르보닐아미노)-2-메틸아닐리노]피리미딘 (0.1 g), 메탄올 (2 ㎖) 및 염화수소 2 M 용액의 혼합물을 교반하고, 이를 70℃로 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 9:1의 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 그리하여 고형물인 표제 화합물 (0.025 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.26 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.36 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.46-7.7 (m, 4H), 7.87 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.46 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+425.
실시예 28
4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]-2-메틸설포닐피리미딘
DMA (2 ㎖) 중의 4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]-2-메틸티오피리미딘 (0.4 g), 과산화수소 (0.2 ㎖), 텅스텐산나트륨 2수화물 (0.002 g)의 혼합물을 교반하고, 이를 95℃로 18 시간동안 가열하였다. 제2분획의과산화수소 (0.05 ㎖) 및 텅스텐산나트륨 2수화물 (0.001 g)을 첨가하고, 혼합물을 95℃로 추가의 4 시간 동안 가열하였다. 물 (15 ㎖)을 첨가하고, 생성된 침전물을 분리하고, 이를 치레로 물 및 디에틸 에테르로 세정하였다. 용출제로서 극성이 점차로 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 얻은 고형물을 정제하였다. 그리하여 표제 화합물 (0.26 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.17 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 6.71 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.18 (s, 1H);
질량 스펙트럼: M+H+486.
실시예 29
약학적 제제
이하는 사람에 있어서의 치료 또는 예방을 위한 본 명세서에서 개시된 대표적인 약학적 투여 제형을 예시한다(활성 성분을 "화합물 X"로 칭함).
(a) 정제 I ㎎/정제
화합물 X 100
락토스 Ph. Eur. 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b) 정제 II ㎎/정제
화합물 X 50
락토스 Ph. Eur. 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(c) 정제 III ㎎/정제
화합물 X 1.0
락토스 Ph. Eur. 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0
(d) 캡슐 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토스 Ph. Eur. 488.5
마그네슘 1.5
(e) 주사제 I 50 ㎎/㎖
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 액제0.1 M 염산(pH를 7.6까지 조절) 15.0% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 100%까지
(f) 주사제 II 10 ㎎/㎖
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 액제 15.0% w/v
주사용수 100%까지
(g) 주사제 III 1 ㎎/㎖pH 6으로 완충
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
구연산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 100%까지
(h) 에어로졸 I ㎎/㎖
화합물 X 10.0
소르비탄 트리올레이트 13.5
트리클로로플루오로메탄 910.0
디클로로디플루오로메탄 490.0
(i) 에어로졸 II ㎎/㎖
화합물 X 0.2
소르비탄 트리올레이트 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 1094.0
(j) 에어로졸 III ㎎/㎖
화합물 X 2.5
소르비탄 트리올레이트 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(k) 에어로졸 IV ㎎/㎖
화합물 X 2.5
대두 레시틴 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(l) 연고 ㎖
화합물 X 40 ㎎
에탄올 300 ㎕
물 300 ㎕
1-도데실아자시클로헵탄-2-온 50 ㎕
프로필렌 글리콜 1 ㎖까지
주
상기한 제제는 약학 분야에 널리 주지되어 있는 통상의 기법에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a)∼(c)는 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 통상의 방법에 의해 장용 코팅시킬 수 있다. 에어로졸 제제 (h)∼(k)는 표준의 계측 투여의 에어로졸 디스펜서와 함께 사용할 수 있으며, 현탁제 소르비탄 트리올레이트 및 대두 레시틴 대신에 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레이트 또는 올레산 등의 대체 현탁제를 사용할 수도 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
    화학식 I
    상기 화학식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 설파모일, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-디-[C1-C6알킬]카르바모일, C2-C6알카노일, C2-C6알카노일옥시, C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-디-[C1-C6알킬]설파모일, C1-C6알칸설포닐아미노 및N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되고;
    Q2-X1-
    여기서, X1은 직접 결합이거나 또는, O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2및 N(R4)C(R4)2로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고, Q2는 아릴-C1-C6알킬, 헤테로아릴-C1-C6알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6알킬이거나 또는 (R1)m은 C1-C3알킬렌디옥시이고,
    여기서, R1치환체에서 C2-C6알킬렌쇄 중의 이웃하는 탄소 원자의 단일쌍은 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5) 및 N(R5)SO2(여기서, R5는 수소 또는 C1-C6알킬임)로부터 선택된 기의 삽입에 의해 임의로 분리되며,
    여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3개의 치환체를 임의로 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-디-[C1-C6알킬]카르바모일, C2-C6알카노일, C2-C6알카노일옥시, C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-디-[C1-C6알킬]설파모일, C1-C6알칸설포닐아미노 및N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되고;
    -X2-Q3
    여기서, X2는 직접 결합이거나 또는, O 및 N(R7)으로부터 선택되며, 여기서, R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고, Q3은 아릴, 아릴-C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6알킬이며, 임의의 Q3기는 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 디-[C1-C6알킬]아미노로부터 선택되며;
    여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 임의로 포함하고,
    여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각 상기 CH2또는 CH3기상에서 1 이상의 할로게노 또는 C1-C6알킬 치환체 또는, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-디-[C1-C6알킬]카르바모일, C2-C6알카노일, C2-C6알카노일옥시, C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-디-[C1-C6알킬]설파모일, C1-C6알칸설포닐아미노 및N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노로부터 선택된 치환체를 임의로 포함하며;
    R3는 수소, 할로게노 또는 C1-C6알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R2기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 디-[C1-C6알킬]아미노로부터 선택되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
    Q1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, Q1은 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-디-[C1-C6알킬]카르바모일, C2-C6알카노일, C2-C6알카노일옥시, C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-디-[C1-C6알킬]설파모일, C1-C6알칸설포닐아미노 및N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노 또는 C1-C3알킬렌디옥시기로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되며;
    -X3-Q4
    여기서, X3는 직접 결합이거나 또는, O 및 N(R8)로부터 선택되며, 여기서, R8은 수소 또는 C1-C6알킬이고, Q4는 아릴, 아릴-C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6알킬이며, 임의의 Q4기는, 1 또는 2 개의 치환체를 임의로 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬아미노 및 디-[C1-C6알킬]아미노로부터 선택되고;
    여기서, Q1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2 개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 임의로 포함하고;
    여기서, Q1치환체에서 C2-C6알킬렌쇄 중의 이웃하는 탄소 원자의 단일쌍은 O, S, SO, SO2, N(R9), CO, CH(OR9), CON(R9), N(R9)CO, SO2N(R9) 및 N(R9)SO2(여기서, R9는 수소 또는 C1-C6알킬임)로부터 선택된 기의 삽입에 의해 임의로 분리되며;
    여기서, Q1기에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 1 이상의 할로게노 또는 C1-C6알킬 치환체 또는, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, C1-C6알콕시카르보닐,N-C1-C6알킬카르바모일,N,N-디-[C1-C6알킬]카르바모일, C2-C6알카노일, C2-C6알카노일옥시, C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬-C2-C6알카노일아미노,N-C1-C6알킬설파모일,N,N-디-[C1-C6알킬]설파모일, C1-C6알칸설포닐아미노 및N-C1-C6알킬-C1-C6알칸설포닐아미노로부터 선택된 치환체를 임의로 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 알릴아미노, 프로파르길아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-알릴-N-메틸아미노,N-메틸카르바모일,N,N-디메틸카르바모일 및 아세트아미도로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되고;
    Q2-X1-
    여기서, X1은 직접 결합이거나 또는, O, NH 및 N(Me)로부터 선택되며, Q2는 벤질, 2-푸릴메틸, 3-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 1-이미다졸릴메틸, 2-이미다졸릴메틸, 2-이미다졸-1-일에틸, 3-이미다졸-1-일프로필, 4-이미다졸-1-일부틸, 2-옥사졸릴메틸, 4-옥사졸릴메틸, 5-옥사졸릴메틸, 2-티아졸릴메틸, 4-티아졸릴메틸, 5-티아졸릴메틸, 1,2,3-트리아졸-1-일메틸, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필, 1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-피리드-2-일에틸, 2-피리드-3-일에틸, 2-피리드-4-일에틸, 3-피리드-2-일프로필, 3-피리드-3-일프로필, 3-피리드-4-일프로필, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일, 호모피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-3-일메틸, 2-피롤리딘-3-일에틸, 3-피롤리딘-3-일프로필, 이미다졸리딘-1-일메틸, 2-이미다졸리딘-1-일에틸, 3-이미다졸리딘-1-일프로필, 이미다졸리딘-2-일메틸, 2-이미다졸리딘-2-일에틸, 3-이미다졸리딘-2-일프로필, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 모르폴린-2-일메틸, 2-모르폴린-2-일에틸, 3-모르폴린-2-일프로필, 모르폴린-3-일메틸, 2-모르폴린-3-일에틸, 3-모르폴린-3-일프로필, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일메틸, 2-(테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일메틸, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페리딘-2-일메틸, 2-피페리딘-2-일에틸, 3-피페리딘-2-일프로필, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 3-피페리딘-3-일프로필, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 3-피페리딘-4-일프로필, 호모피페리딘-1-일메틸, 2-호모피페리딘-1-일에틸, 3-호모피페리딘-1-일프로필, 호모피페리딘-2-일메틸, 2-호모피페리딘-2-일에틸, 3-호모피페리딘-2-일프로필, 호모피페리딘-3-일메틸, 2-호모피페리딘-3-일에틸, 3-호모피페리딘-3-일프로필, 호모피페리딘-4-일메틸, 2-호모피페리딘-4-일에틸, 3-호모피페리딘-4-일프로필, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 피페라진-2-일메틸, 2-피페라진-2-일에틸, 3-피페라진-2-일프로필, 호모피페라진-1-일메틸, 2-호모피페라진-1-일에틸, 3-호모피페라진-1-일프로필, 호모피페라진-2-일메틸, 2-호모피페라진-2-일에틸 또는 3-호모피페라진-2-일프로필이고,
    여기서, R1치환체에서의 C2-C6알킬렌쇄에서의 이웃한 탄소 원자의 단일쌍은 O 및 NH로부터 선택된 기의 삽입에 의하여 임의로 분리되고,
    여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기은 1, 2 또는 3개의 치환체를 임의로 포함하며, 여기서, 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택되고,
    여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
    여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는, 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하며,
    각각의 n 및 p는 0이고;
    R3는 수소 또는 메틸이고;
    Q1은 1, 2 또는 3 개의 치환체를 임의로 포함하는 페닐, 2-푸릴, 2-티에닐, 4-옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 4-티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-피리다지닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 6-인돌릴, 2-벤조티오페닐, 6-벤조티오페닐, 2-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 2-디벤조푸라닐 또는 4-디벤조푸라닐이고, 여기서, 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-에틸-N-메틸아미노,N-메틸-N-프로필아미노, 아세트아미도,N-메틸아세트아미도, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노,N-메틸메탄설포닐아미노, 1-아제티디닐, 3-피롤린-1-일, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 1-피페리디닐, 1-호모피페리디닐, 1-피페라지닐 및 1-호모피페라지닐으로부터 선택되거나 또는, 하기 화학식의 기로부터 선택되고;
    -X3-Q4
    여기서, X3는 직접 결합이거나 또는, O, NH 및 N(Me)로부터 선택되고, Q4는 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 또는 2-피라지닐이고, 임의의 Q4기는 1 또는 2개의 치환체를 임의로 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택되고;
    여기서, Q1에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
    여기서, Q1에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하는 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  3. 제1항에 있어서, m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 알릴아미노,디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-알릴-N-메틸아미노,N-메틸카르바모일,N,N-디메틸카르바모일, 아세트아미도, 벤질옥시, 벤질아미노,N-벤질-N-메틸아미노, 2-푸릴메톡시, 3-푸릴메톡시, 2-이미다졸-1-일에틸아미노, 3-이미다졸-1-일프로필아미노, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸아미노, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필아미노, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-3-일아미노,N-메틸-N-(3-피롤리디닐)아미노, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노,N-메틸-N-(3-피페리디닐)아미노,N-메틸-N-(4-피페리디닐)아미노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 피롤리딘-3-일메톡시, 2-피롤리딘-3-일에톡시, 3-피롤리딘-3-일프로폭시, 피롤리딘-3-일메틸아미노, 2-피롤리딘-3-일에틸아미노, 3-피롤리딘-3-일프로필아미노, 2-이미다졸리딘-1-일에톡시, 3-이미다졸리딘-1-일프로폭시, 이미다졸리딘-2-일메톡시, 2-이미다졸리딘-2-일에톡시, 3-이미다졸리딘-2-일프로폭시, 2-이미다졸리딘-1-일에틸아미노, 3-이미다졸리딘-1-일프로필아미노, 2-이미다졸리딘-2-일에틸아미노, 3-이미다졸리딘-2-일프로필아미노, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 모르폴린-2-일메톡시, 2-모르폴린-2-일에톡시, 3-모르폴린-2-일프로폭시, 2-모르폴린-2-일에틸아미노, 3-모르폴린-2-일프로필아미노, 모르폴린-3-일메톡시, 2-모르폴린-3-일에톡시, 3-모르폴린-3-일프로폭시, 2-모르폴린-3-일에틸아미노, 3-모르폴린-3-일프로필아미노, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 피페리딘-2-일메톡시, 2-피페리딘-2-일에톡시, 3-피페리딘-2-일프로폭시, 피페리딘-2-일메틸아미노, 2-피페리딘-2-일에틸아미노, 3-피페리딘-2-일프로필아미노, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 피페리딘-3-일메틸아미노, 2-피페리딘-3-일에틸아미노, 3-피페리딘-3-일프로필아미노, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페리딘-4-일에틸아미노, 3-피페리딘-4-일프로필아미노, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-호모피페리딘-1-일에틸아미노, 3-호모피페리딘-1-일프로필아미노, 호모피페리딘-2-일메톡시, 호모피페리딘-2-일메틸아미노, 호모피페리딘-3-일메톡시, 호모피페리딘-3-일메틸아미노, 호모피페리딘-4-일메톡시, 호모피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 피페라진-2-일메톡시, 피페라진-2-일메틸아미노, 2-피페라진-2-일에톡시, 3-피페라진-2-일프로폭시, 2-피페라진-2-일에틸아미노, 3-피페라진-2-일프로필아미노, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에틸아미노, 3-호모피페라진-1-일프로필아미노, 호모피페라진-2-일메톡시 또는 호모피페라진-2-일메틸아미노로부터 선택되며,
    여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1, 2 또는 3개의 치환체를 임의로 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택되고,
    R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
    여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는, 1 또는 2개의 메틸 치환체를 임의로 포함하고,
    각각의 n 및 p는 0이고;
    R3은 메틸이며;
    Q1은 1, 2 또는 3 개의 치환체를 임의로 포함하는 페닐, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-에틸-N-메틸아미노,N-메틸-N-프로필아미노, 아세트아미도,N-메틸아세트아미도, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노,N-메틸메탄설포닐아미노, 1-아제티디닐, 3-피롤린-1-일, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 1-피페리디닐, 1-호모피페리디닐, 1-피페라지닐 및 1-호모피페라지닐로부터 선택되고,
    여기서, Q1기에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는, 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하는 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  4. 제1항에 있어서, m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 카르바모일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 알릴아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-알릴-N-메틸아미노, 피롤리딘-3-일옥시, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노,N-메틸-N-(3-피페리디닐)아미노,N-메틸-N-(4-피페리디닐)아미노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 피롤리딘-3-일메톡시, 2-피롤리딘-3-일에톡시, 3-피롤리딘-3-일프로폭시, 피롤리딘-3-일메틸아미노, 2-피롤리딘-3-일에틸아미노, 3-피롤리딘-3-일프로필아미노, 2-이미다졸리딘-1-일에틸아미노, 3-이미다졸리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노 또는 피페라진-2-일메톡시로부터 선택되고,
    여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 치환체를 임의로 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택되며,
    여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
    여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는, 1 또는 2개의 메틸 치환체를 임의로 포함하고,
    각각의 n 및 p는 0이고;
    R3은 메틸이며,
    Q1은 1, 2 또는 3 개의 치환체를 임의로 포함하는 페닐 또는 4-피리딜이고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디노, 1-호모피페리디닐, 1-피페라지닐 및 1-호모피페라지닐로부터 선택되고,
    여기서, Q1에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는, 1 또는 2개의 메틸 치환체를 임의로 포함하는 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  5. 제1항에 있어서, m은 1 또는 2이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 클로로, 카르바모일, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시, 메틸티오, 3-디에틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노,N-이소프로필피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시,N-메틸피페리딘-4-일옥시,N-에틸피페리딘-3-일아미노,N-메틸피페리딘-4-일아미노,N-메틸-N-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노,N-메틸피롤리딘-2-일메톡시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노,N-메틸피페리딘-3-일메톡시 및N,N-디메틸피페라진-2-일메톡시로부터 선택되고;
    각각의 n 및 p는 0이고;
    R3은 메틸이며;
    Q1은 1 또는 2개의 치환체를 포함하는 페닐이고, 여기서, 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디노, 1-호모피페리디닐, 1-피페라지닐 및 1-호모피페라지닐로부터 선택되거나 또는, Q1은 디메틸아미노, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디노, 1-호모피페리디닐, 1-피페라지닐 및 1-호모피페라지닐로부터 선택된 1개의 치환체를 포함하는 4-피리딜인 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  6. 제1항에 있어서, m은 0, 1 또는 2이고, 각각의 R1기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 카르바모일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 알릴아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노,N-알릴-N-메틸아미노, 피롤리딘-3-일옥시, 모르폴리노, 테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노,N-메틸-N-(3-피페리디닐)아미노,N-메틸-N-(4-피페리디닐)아미노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-3-일옥시, 호모피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 피롤리딘-3-일메톡시, 2-피롤리딘-3-일에톡시, 3-피롤리딘-3-일프로폭시, 피롤리딘-3-일메틸아미노, 2-피롤리딘-3-일에틸아미노, 3-피롤리딘-3-일프로필아미노, 2-이미다졸리딘-1-일에틸아미노, 3-이미다졸리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노 또는 피페라진-2-일메톡시로부터 선택되고,
    여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 치환체를 임의로 포함하며, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로부터 선택되고,
    여기서, R1상의 치환체에서의 임의의 헤테로시클릴기는 옥소 치환체를 임의로 포함하며,
    여기서, R1치환체에서의 임의의 CH2또는 CH3기는 각각의 CH2또는 CH3기상에서 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택된 치환체 또는, 1 또는 2 개의 메틸 치환체를 임의로 포함하고,
    각각의 n 및 p는 0이고;
    R3은 메틸이며,
    Q1은 1 또는 2개의 치환체를 임의로 포함하는 4-디벤조푸라닐이고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로부터 선택되는 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  7. 제1항에 있어서, m은 1이고, R1기는 클로로, 카르바모일, 메톡시, 에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시, 메틸티오,N-이소프로필피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시,N-메틸피페리딘-4-일옥시,N-에틸피페리딘-4-일옥시,N-프로필피페리딘-4-일옥시,N-메틸피롤리딘-2-일메톡시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시,N-메틸피페리딘-3-일메톡시 및N,N-디메틸피페라진-2-일메톡시로부터 선택되고,
    각각의 n 및 p는 0이고;
    R3은 메틸이며,
    Q1은 1 또는 2개의 치환체를 임의로 포함하는 4-디벤조푸라닐이고, 이 치환체는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 디메틸아미노로부터 선택되는 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  8. 제1항에 있어서,
    6-카르바모일-2-클로로-4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]피리미딘,
    4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]-2-메틸티오피리미딘,
    2-클로로-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘,
    4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]-2-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)피리미딘,
    2-(3-디메틸아미노프로폭시)-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘,
    2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시)-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘,
    4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]-2-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시)피리미딘,
    2-[N-메틸-N-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노]-4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]피리미딘,
    4-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리드-4-일카르보닐아미노)아닐리노]-2-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]피리미딘,
    2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시)-4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]피리미딘,
    4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]-2-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)피리미딘,
    4-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸아닐리노]-2-(N-프로필피페리딘-4-일옥시)피리미딘,
    4-[5-(4-디벤조푸라닐카르보닐아미노)-2-메틸아닐리노]-2-(N-메틸피페리딘-4-일옥시)피리미딘 및
    4-[5-(4-디벤조푸라닐카르보닐아미노)-2-메틸아닐리노]-2-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로폭시)피리미딘으로부터 선택된 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  9. 제1항에 있어서,
    (a) 표준의 아미드 결합 형성 조건하에서 하기 화학식 II의 아닐린을 하기 화학식 III의 산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시키거나,
    화학식 II
    화학식 III
    HO2C-(CH2)p-Q1
    [상기 화학식에서, 각종 기는 제1항에서 정의된 바와 같고, 임의의 작용기는 필요할 경우 보호됨]
    (b) 하기 화학식 V의 활성화된 헤테로아릴 화합물을 하기 화학식 VII의 아닐린과 반응시키거나,
    화학식 V
    화학식 VII
    [상기 화학식에서, L은 치환 가능 기이며, 각종 기는 제1항에서 정의된 바와 같고, 임의의 작용기는 필요할 경우 보호됨]
    (c) R1또는 Q1상의 치환체가 아미노, C1-C6알킬아미노, 디-[C1-C6알킬]아미노, 치환된 C1-C6알킬아미노, 치환된 디-[C1-C6알킬]아미노,N-결합된 헤테로시클릴 치환체 또는 헤테로시클릴아미노 치환체인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르인 경우, 적절하게 R1또는 Q1상의 치환체가 적절한 치환 가능 기이고, 기타의 각종 기는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되는 화학식 I의 피리미딘 유도체와 적절한 아민을 반응시키거나;
    (d) R1또는 Q1상의 치환체가 C1-C6알콕시 또는 치환된 C1-C6알콕시 치환체 또는 헤테로시클릴옥시 치환체인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르인 경우, 적절하게 R1또는 Q1상의 치환체가 적절한 치환 가능 기이고, 기타의 각종 기는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되는 화학식 I의 피리미딘 유도체를 적절한 알콜과 반응시키거나;
    (e) m이 0인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르인 경우, m이 1, 2 또는 3이고, 각각의 R1치환체는 할로게노기이고, 기타의 각종 기는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되는 화학식 I의 화합물을 분해 반응으로 처리하거나;
    (f) R1또는 Q1이 C1-C6알콕시 또는 치환된 C1-C6알콕시기 또는 C1-C6알킬아미노 또는 치환된 C1-C6알킬아미노기를 포함하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르인 경우, R1또는 Q1이 적절히 히드록시기 또는 1차 또는 2차 아미노기를 포함하며, 기타의 각종 기는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되는 화학식 I의 피리미딘 유도체를 알킬화 반응으로 처리하거나;
    (g) R1이 히드록시기인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르인 경우, R1이 할로게노기이고, 기타의 각종 기는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되는 화학식 I의 화합물을 분해 반응으로 처리하거나;
    (h) R1이 C1-C6알킬설피닐 또는 C1-C6알킬설포닐기인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르인 경우, R1이 C1-C6알킬티오기이고, 기타의 각종 기는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 임의의 작용기는 필요할 경우 보호되는 화학식 I의 화합물을 산화 반응으로 처리하며;
    그후,
    (i) 임의의 보호기를 제거하고,
    (ii) 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 임의로 형성하는 방법에 의해 제조될 수 있는 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르.
  10. 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르와, 약학적 허용 가능 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 사이토킨에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르의 용도.
  12. 유효량의 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이의 약학적 허용염 또는생체내분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사이토킨에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 상태를 치료하는 방법.
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