JPH0745496B2 - アリール(又はヘテロアリール)ピペラジニルアルキルアゾール誘導体、それらの製法及びそれらの医薬用途 - Google Patents
アリール(又はヘテロアリール)ピペラジニルアルキルアゾール誘導体、それらの製法及びそれらの医薬用途Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な1−{4−[4
−(2−アリール(又はヘテロアリール)−1−ピペラ
ジニル]−アルキル}−1H−アゾール誘導体、それら
の製造法及びそれらの医薬としての用途に関する。
−(2−アリール(又はヘテロアリール)−1−ピペラ
ジニル]−アルキル}−1H−アゾール誘導体、それら
の製造法及びそれらの医薬としての用途に関する。
【0002】本発明による化合物は、医薬産業において
中間体及び医薬の製造に使用され得る。
中間体及び医薬の製造に使用され得る。
【0003】
【従来の技術】1−{4−[4−(アリール(又はヘテ
ロアリール))−1−ピペラジニル]−アルキル}−N
−ヘテロサイクリルジオン類は既に公知である。
ロアリール))−1−ピペラジニル]−アルキル}−N
−ヘテロサイクリルジオン類は既に公知である。
【0004】例えば、ウ ワイ.エイチ.(Wu Y.H.)
ら、J.Med.Chem.1969, 12, 876; ウワイ.エイチ.(Wu
Y.H.) ら、J.Med.Chem.1972, 15,477; テンプル ディ
ー.エル.(Temple D.L.) ら、米国特許第 4,456,756
号;イヴィッチ ジェイ.ピー.(Yevich J.P.) ら、J .M
ed.Chem.1983, 26,194 に開示されている化合物が挙げ
られる。しかし一方で、アゾール類の場合は、我々の刊
行物においてのみ開示されている(エー.コロンボ(A.C
olombo) らによる、フランス特許第 2,642,759号)。
ら、J.Med.Chem.1969, 12, 876; ウワイ.エイチ.(Wu
Y.H.) ら、J.Med.Chem.1972, 15,477; テンプル ディ
ー.エル.(Temple D.L.) ら、米国特許第 4,456,756
号;イヴィッチ ジェイ.ピー.(Yevich J.P.) ら、J .M
ed.Chem.1983, 26,194 に開示されている化合物が挙げ
られる。しかし一方で、アゾール類の場合は、我々の刊
行物においてのみ開示されている(エー.コロンボ(A.C
olombo) らによる、フランス特許第 2,642,759号)。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
なアゾール類を提供し、その用途を開発することにあ
る。
なアゾール類を提供し、その用途を開発することにあ
る。
【0006】
【課題を解決するための手段】我々は、本発明化合物で
ある新規な1−{4−[4−(2−アリール(又はヘテ
ロアリール))−1−ピペラジニル]−アルキル}−1
H−アゾール誘導体及びその生理学的に許容される塩
が、中枢神経系に対する薬理学的活性を有していること
を見いだした。特に、不安除去及び精神安定作用、抗う
つ作用、禁断症候群の予防、例えば老人性痴呆、記憶障
害、意識障害(impairment of consciousness) などのよ
うな認識ないし認知(cognition) に関連する障害の予
防、そして特に心臓血管系においては抗高血圧性作用を
有していることが見いだされた。本発明による化合物
は、不安、うつ病(depression)、禁断症候群(abstinenc
e syndrome) 、認識障害(cognition disorders) 及び高
血圧症の治療薬として使用できる。
ある新規な1−{4−[4−(2−アリール(又はヘテ
ロアリール))−1−ピペラジニル]−アルキル}−1
H−アゾール誘導体及びその生理学的に許容される塩
が、中枢神経系に対する薬理学的活性を有していること
を見いだした。特に、不安除去及び精神安定作用、抗う
つ作用、禁断症候群の予防、例えば老人性痴呆、記憶障
害、意識障害(impairment of consciousness) などのよ
うな認識ないし認知(cognition) に関連する障害の予
防、そして特に心臓血管系においては抗高血圧性作用を
有していることが見いだされた。本発明による化合物
は、不安、うつ病(depression)、禁断症候群(abstinenc
e syndrome) 、認識障害(cognition disorders) 及び高
血圧症の治療薬として使用できる。
【0007】本発明による新規化合物は、下記一般式
(I)
(I)
【0008】
【化10】
【0009】[式中Arは、置換されていてもよいアリー
ル基、2−ピリミジン、2−N−メチルイミダゾール及
び3−(1,2−ベンゾイソチアゾール)から選ばれた
窒素原子を含み又は含まない芳香族基を示し、nは1〜
6を示し、Z1 は窒素原子又はC−R1 基を示し、Z2
は窒素原子又はC−R2 基を示し、Z4 は窒素原子又は
C−R4 基を示し、Z5 は窒素原子又は炭素原子を示
し、Z6 は置換又は非置換のアザ基又はメチレン基を示
し、Z5 が窒素原子の場合、Z6 は置換又は非置換のメ
チレン基を示し、Z5 が炭素原子の場合、Z6 は置換又
は非置換のアザ基を示し、R1 、R2 、R3 及びR
4 は、同一であるか又は異なっている場合は他の芳香族
環又は非芳香族環の一部を形成していても良く、水素原
子、ハロゲン、低級アルキル基、水酸基、カルボキシル
基、カルボキサミド基(carboxamido) 、アルキルカルボ
キシレート基又はアリールもしくは置換されたアリール
基を示す。Arが2−ピリミジンでZ6 が置換又は非置換
のメチレン基である場合、Z1 、Z2 、Z4 、C−R3
及びZ5 の全ては、三置換イミダゾール、置換又は非置
換のベンゾイミダゾール、置換又は非置換のイミダゾピ
リジンから成る群より選ばれた複素環芳香族基を形成す
る。]で表わされる該化合物及びその薬学的に許容され
る酸付加塩である。ただし、Arが置換又は非置換のフェ
ニル基であり、Z5 及びZ2 が両方とも窒素原子であ
り、Z1 がC−R1 基であり、Z4 がC−R4 基を示
し、且つR3 −R4 が他方の芳香族環の一部を形成して
いる化合物を除く。
ル基、2−ピリミジン、2−N−メチルイミダゾール及
び3−(1,2−ベンゾイソチアゾール)から選ばれた
窒素原子を含み又は含まない芳香族基を示し、nは1〜
6を示し、Z1 は窒素原子又はC−R1 基を示し、Z2
は窒素原子又はC−R2 基を示し、Z4 は窒素原子又は
C−R4 基を示し、Z5 は窒素原子又は炭素原子を示
し、Z6 は置換又は非置換のアザ基又はメチレン基を示
し、Z5 が窒素原子の場合、Z6 は置換又は非置換のメ
チレン基を示し、Z5 が炭素原子の場合、Z6 は置換又
は非置換のアザ基を示し、R1 、R2 、R3 及びR
4 は、同一であるか又は異なっている場合は他の芳香族
環又は非芳香族環の一部を形成していても良く、水素原
子、ハロゲン、低級アルキル基、水酸基、カルボキシル
基、カルボキサミド基(carboxamido) 、アルキルカルボ
キシレート基又はアリールもしくは置換されたアリール
基を示す。Arが2−ピリミジンでZ6 が置換又は非置換
のメチレン基である場合、Z1 、Z2 、Z4 、C−R3
及びZ5 の全ては、三置換イミダゾール、置換又は非置
換のベンゾイミダゾール、置換又は非置換のイミダゾピ
リジンから成る群より選ばれた複素環芳香族基を形成す
る。]で表わされる該化合物及びその薬学的に許容され
る酸付加塩である。ただし、Arが置換又は非置換のフェ
ニル基であり、Z5 及びZ2 が両方とも窒素原子であ
り、Z1 がC−R1 基であり、Z4 がC−R4 基を示
し、且つR3 −R4 が他方の芳香族環の一部を形成して
いる化合物を除く。
【0010】上記Arで示される置換されていても良いア
リール基としては、例えば、低級アルコキシ基又はハロ
ゲン原子で置換されていても良いフェニル基、非置換フ
ェニル基等を好ましいものとして例示することができ
る。
リール基としては、例えば、低級アルコキシ基又はハロ
ゲン原子で置換されていても良いフェニル基、非置換フ
ェニル基等を好ましいものとして例示することができ
る。
【0011】本発明による一般式(I)で表される新規
誘導体は、後述するいずれかの方法によって製造するこ
とができる。
誘導体は、後述するいずれかの方法によって製造するこ
とができる。
【0012】方法A 下記一般式(II)の化合物
【0013】
【化11】
【0014】[式中Ar及びnは上記におけると同一の意
味を有し、Xはハロゲン原子,又はトシルオキシ又はメ
シルオキシから選ばれた離脱基を示す。]と、下記一般
式(III)の化合物
味を有し、Xはハロゲン原子,又はトシルオキシ又はメ
シルオキシから選ばれた離脱基を示す。]と、下記一般
式(III)の化合物
【0015】
【化12】
【0016】[式中Z1 、Z2 、Z4 及びR3 は上記に
おけると同一の意味を有する。]との反応。
おけると同一の意味を有する。]との反応。
【0017】該反応は、適切な溶媒の存在下で進行す
る。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、アルコール、芳香族又は非芳香族
炭化水素、ジオキサンやジフェニルエーテルのようなエ
ーテル、又はこれら溶媒の混合物が適している。該反応
は、例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸
塩のような塩基、又はこれら塩基の混合物の存在下で、
有利に進行する。
る。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、アルコール、芳香族又は非芳香族
炭化水素、ジオキサンやジフェニルエーテルのようなエ
ーテル、又はこれら溶媒の混合物が適している。該反応
は、例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸
塩のような塩基、又はこれら塩基の混合物の存在下で、
有利に進行する。
【0018】最適温度は室温から溶媒の還流温度の範囲
であり、反応時間は1時間〜24時間である。
であり、反応時間は1時間〜24時間である。
【0019】方法B 方法Aに従うが、該反応により異性体の混合物が得られ
る場合には、反応の最後に例えば蒸留、結晶化又は通常
のクロマトグラフィー等の物理的な方法に従って、該成
分を分離する。
る場合には、反応の最後に例えば蒸留、結晶化又は通常
のクロマトグラフィー等の物理的な方法に従って、該成
分を分離する。
【0020】方法C 下記一般式(IV)の化合物
【0021】
【化13】
【0022】[式中Z1 、Z2 、Z4 、Z5 、Z6 、R
3 、n及びXは、上記におけると同一の意味を有す
る。]と、下記一般式(V)の化合物
3 、n及びXは、上記におけると同一の意味を有す
る。]と、下記一般式(V)の化合物
【0023】
【化14】
【0024】[式中Arは、上記におけると同一の意味を
有する。]との反応。
有する。]との反応。
【0025】該反応は、適切な溶媒の存在下で進行す
る。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、アルコール、芳香族又は非芳香族
炭化水素、ジオキサンやジフェニルエーテルのようなエ
ーテル、又はこれら溶媒の混合物が適している。該反応
は、例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸
塩のような塩基、又はこれら塩基の混合物の存在下で、
有利に進行する。
る。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、アルコール、芳香族又は非芳香族
炭化水素、ジオキサンやジフェニルエーテルのようなエ
ーテル、又はこれら溶媒の混合物が適している。該反応
は、例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸
塩のような塩基、又はこれら塩基の混合物の存在下で、
有利に進行する。
【0026】最適温度は室温から溶媒の還流温度の範囲
であり、反応時間は1時間〜24時間である。
であり、反応時間は1時間〜24時間である。
【0027】方法D 下記一般式(VI)の化合物
【0028】
【化15】
【0029】[式中Z1 、Z2 、Z4 、Z5 、Z6 、R
3 及びnは、上記におけると同一の意味を有する。]
と、下記一般式(VII)の化合物
3 及びnは、上記におけると同一の意味を有する。]
と、下記一般式(VII)の化合物
【0030】
【化16】
【0031】[式中Ar及びXは、上記におけると同一の
意味を有する。]との反応。
意味を有する。]との反応。
【0032】該反応は、適切な溶媒の存在下で進行す
る。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、アルコール、芳香族又は非芳香族
炭化水素、ジオキサンやジフェニルエーテルのようなエ
ーテル、又はこれら溶媒の混合物が適している。該反応
は、例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸
塩のような塩基、又はこれら塩基の混合物の存在下で、
有利に進行する。
る。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、アルコール、芳香族又は非芳香族
炭化水素、ジオキサンやジフェニルエーテルのようなエ
ーテル、又はこれら溶媒の混合物が適している。該反応
は、例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸
塩のような塩基、又はこれら塩基の混合物の存在下で、
有利に進行する。
【0033】最適温度は室温から溶媒の還流温度の範囲
であり、反応時間は1時間〜24時間である。
であり、反応時間は1時間〜24時間である。
【0034】方法E 下記一般式(VIII)の化合物
【0035】
【化17】
【0036】[式中Ar及びnは、上記におけると同一の
意味を有する。]と、2,5−ジメトキシテトラヒドロ
フランとの反応。
意味を有する。]と、2,5−ジメトキシテトラヒドロ
フランとの反応。
【0037】該反応は、適切な溶媒の存在下で進行す
る。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又は酢酸が
適している。
る。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又は酢酸が
適している。
【0038】最適温度は60〜120℃の間であり、反
応時間は5分〜3時間である。
応時間は5分〜3時間である。
【0039】方法F Ar、n、Z1 、Z2 、Z4 、Z5 、Z6 及びR3 が上記
におけると同一の意味を有し、R1 、R2 、R3 及びR
4 の置換基の少なくとも1つがアルキルカルボキシレー
ト基を示す一般式(I)の化合物の加水分解反応。
におけると同一の意味を有し、R1 、R2 、R3 及びR
4 の置換基の少なくとも1つがアルキルカルボキシレー
ト基を示す一般式(I)の化合物の加水分解反応。
【0040】この反応は、40〜100℃の温度範囲に
おいて塩基性媒体中、好ましくは水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基を用いて反応
を行なっても良く、或いは40〜100℃の温度範囲に
おいて酸性媒体中、好ましくは塩酸、硫酸又はp−トル
エンスルホン酸を用いて反応を行なっても良い。
おいて塩基性媒体中、好ましくは水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基を用いて反応
を行なっても良く、或いは40〜100℃の温度範囲に
おいて酸性媒体中、好ましくは塩酸、硫酸又はp−トル
エンスルホン酸を用いて反応を行なっても良い。
【0041】方法G Ar、n、Z1 、Z2 、Z4 、Z5 、Z6 及びR3 が上記
におけると同一の意味を有するが、R1 、R2 、R3 及
びR4 の置換基の少なくとも1つはカルボキシル基を示
す一般式(I)の化合物とアミノ基又はアルキルアミノ
基、さらに具体的にはアンモニアとの反応。該反応は、
文献ですでに公知である方法、中でも混合無水物法や酸
ハライド法に従って行なうことができる。
におけると同一の意味を有するが、R1 、R2 、R3 及
びR4 の置換基の少なくとも1つはカルボキシル基を示
す一般式(I)の化合物とアミノ基又はアルキルアミノ
基、さらに具体的にはアンモニアとの反応。該反応は、
文献ですでに公知である方法、中でも混合無水物法や酸
ハライド法に従って行なうことができる。
【0042】アミンとの最終縮合反応は、溶媒存在下又
は非存在下において進行する。溶媒の例としては、ベン
ゼンやトルエンのような芳香族炭化水素、塩化メチレン
やクロロホルムのような塩素化化合物、ケトン、エーテ
ル又はジメチルホルムアミドのようなアミド、又は該溶
媒の混合物が挙げられる。さらに、炭酸ナトリウムのよ
うな無機塩基、又はピリジンやトリエチルアミンのよう
な有機塩基が存在すれば、なお好ましい。
は非存在下において進行する。溶媒の例としては、ベン
ゼンやトルエンのような芳香族炭化水素、塩化メチレン
やクロロホルムのような塩素化化合物、ケトン、エーテ
ル又はジメチルホルムアミドのようなアミド、又は該溶
媒の混合物が挙げられる。さらに、炭酸ナトリウムのよ
うな無機塩基、又はピリジンやトリエチルアミンのよう
な有機塩基が存在すれば、なお好ましい。
【0043】最適温度は−10℃と溶媒の沸点との間で
あり、反応時間は1時間〜24時間である。
あり、反応時間は1時間〜24時間である。
【0044】方法H 方法Cと全く同様の方法で製造される一般式(IX)の
化合物
化合物
【0045】
【化18】
【0046】[式中Ar、Z1 、Z2 、Z4 、Z5 、
Z6 、R3 、及びnは、上記におけると同一の意味を有
する。]の還元反応。
Z6 、R3 、及びnは、上記におけると同一の意味を有
する。]の還元反応。
【0047】該反応は、水素化アルミニウムリチウムの
ような金属水素化物を用いて、例えばジエチルエーテル
やテトラヒドロフランのようなエーテル等の適切な溶媒
中にて実施することが好ましい。温度は、添加する間は
25〜40℃に保たれ、反応中は室温から溶媒の還流温
度の範囲内に維持される。反応時間は1時間〜24時間
である。
ような金属水素化物を用いて、例えばジエチルエーテル
やテトラヒドロフランのようなエーテル等の適切な溶媒
中にて実施することが好ましい。温度は、添加する間は
25〜40℃に保たれ、反応中は室温から溶媒の還流温
度の範囲内に維持される。反応時間は1時間〜24時間
である。
【0048】方法I 適切な溶媒中における一般式(I)の塩基性化合物と毒
性のない無機酸又は有機酸との反応。適切な溶媒として
は、具体的にはメタノール、エタノール、又はいずれか
の異性体形態にあるプロパノール類やブタノール類等の
アルコール、酢酸エチルのようなエステル、アセトニト
リルのようなニトリルが挙げられる。その後、常法によ
り沈殿、結晶化等を行い、対応する塩を得る。
性のない無機酸又は有機酸との反応。適切な溶媒として
は、具体的にはメタノール、エタノール、又はいずれか
の異性体形態にあるプロパノール類やブタノール類等の
アルコール、酢酸エチルのようなエステル、アセトニト
リルのようなニトリルが挙げられる。その後、常法によ
り沈殿、結晶化等を行い、対応する塩を得る。
【0049】無機酸は、とりわけ塩酸、硫酸、リン酸、
及び硫酸水素カリウムのような酸性金属塩(acid metal
salts)の中から選ばれ、有機酸は、例えば酢酸、乳
酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸の
ようなモノ、ジ又はトリカルボン酸及びスルホン酸の中
から選ばれる。モノまたはジ酸塩(mono- or di-acidsal
t) を形成することも可能であり、該塩は、水和物の形
態であってもなくても良い。
及び硫酸水素カリウムのような酸性金属塩(acid metal
salts)の中から選ばれ、有機酸は、例えば酢酸、乳
酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸の
ようなモノ、ジ又はトリカルボン酸及びスルホン酸の中
から選ばれる。モノまたはジ酸塩(mono- or di-acidsal
t) を形成することも可能であり、該塩は、水和物の形
態であってもなくても良い。
【0050】本発明による新規誘導体の製造は、以下に
記す実施例において示される。使用形態(use forms)に
ついても記載する。
記す実施例において示される。使用形態(use forms)に
ついても記載する。
【0051】以下の実施例は、単なる例示であって、決
して本発明の範囲を限定するものではない。
して本発明の範囲を限定するものではない。
【0052】
【実施例】方法A 実施例16 1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジ
ニル]−ブチル}−1H−ベンゾイミダゾールの製造 6g(20mmol)の2−[4−(4−ブロモブチル)−
1−ピペラジニル]−ピリミジン、2.36g(20mm
ol)のベンゾイミダゾール及び4.1g(30mmol)の
炭酸カリウムの混合物を含むジメチルホルムアミド60
mlを、14時間還流させる。該反応混合物を真空下で
蒸発させ、クロロホルムを添加した後、水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させて真空下で蒸発させる。こうして、
4.8gの1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1
−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ベンゾイミダゾー
ルを得る。該化合物はエチルエーテルより再結晶でき、
融点は85〜88℃である。
ニル]−ブチル}−1H−ベンゾイミダゾールの製造 6g(20mmol)の2−[4−(4−ブロモブチル)−
1−ピペラジニル]−ピリミジン、2.36g(20mm
ol)のベンゾイミダゾール及び4.1g(30mmol)の
炭酸カリウムの混合物を含むジメチルホルムアミド60
mlを、14時間還流させる。該反応混合物を真空下で
蒸発させ、クロロホルムを添加した後、水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させて真空下で蒸発させる。こうして、
4.8gの1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1
−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ベンゾイミダゾー
ルを得る。該化合物はエチルエーテルより再結晶でき、
融点は85〜88℃である。
【0053】実施例2〜16、20、23、25〜3
1、36〜41、43及び44で同定された化合物は同
様の方法で得られ、それら化合物の同定のためのデータ
を表1〜表11、表13〜表16に示す。
1、36〜41、43及び44で同定された化合物は同
様の方法で得られ、それら化合物の同定のためのデータ
を表1〜表11、表13〜表16に示す。
【0054】方法B 実施例17及び18 1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジ
ニル]−ブチル}−3H−イミダゾ[5,4−b]ピリ
ジン及び1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−
ピペラジニル]−ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−
b]ピリジンの製造 1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを出発物質とし
て使用する以外は、方法Aと同様に行う。
ニル]−ブチル}−3H−イミダゾ[5,4−b]ピリ
ジン及び1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−
ピペラジニル]−ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−
b]ピリジンの製造 1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを出発物質とし
て使用する以外は、方法Aと同様に行う。
【0055】これらの2化合物の混合物はこの様にして
得られ、高圧プレパラティブクロマトグラフィー(high
-pressure preparative chromatography)により分離さ
れる。
得られ、高圧プレパラティブクロマトグラフィー(high
-pressure preparative chromatography)により分離さ
れる。
【0056】実施例17〜19、21、22及び24で
同定された化合物は同様の方法で得られ、それら化合物
の同定のためのデータを表6〜表8に示す。
同定された化合物は同様の方法で得られ、それら化合物
の同定のためのデータを表6〜表8に示す。
【0057】方法C 実施例35 4−クロロ−1−[4−(4−フェニル−1−ピペラジ
ニル)−ブチル]−1H−ピラゾールの製造 3.56g(15mmol)のN−(4−ブロモブチル)−
4−クロロピラゾール、2.43g(15mmol)の1−
フェニルピペラジン及び2.76g(20mmol)の炭酸
カリウムを含むジメチルホルムアミド50mlを24時
間還流させる。該反応混合物を真空下で蒸発させ、クロ
ロホルムを添加した後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
させて真空下で蒸発させる。こうして、3.1gの4−
クロロ−1−[4−(4−フェニル−1−ピペラジニ
ル)−ブチル]−1H−ピラゾールを得る。該化合物は
エチルエーテルより再結晶ができ、融点は58〜61℃
である。
ニル)−ブチル]−1H−ピラゾールの製造 3.56g(15mmol)のN−(4−ブロモブチル)−
4−クロロピラゾール、2.43g(15mmol)の1−
フェニルピペラジン及び2.76g(20mmol)の炭酸
カリウムを含むジメチルホルムアミド50mlを24時
間還流させる。該反応混合物を真空下で蒸発させ、クロ
ロホルムを添加した後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
させて真空下で蒸発させる。こうして、3.1gの4−
クロロ−1−[4−(4−フェニル−1−ピペラジニ
ル)−ブチル]−1H−ピラゾールを得る。該化合物は
エチルエーテルより再結晶ができ、融点は58〜61℃
である。
【0058】該生成物同定のための分光学的データを表
13に示す。
13に示す。
【0059】方法D 実施例1 1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジ
ニル]−ブチル}ピロールの製造 4.14g(20mmol)の1−[4−(ピペラジニル)
ブチル)ピロール、2.29g(20mmol)の2−クロ
ロピリミジン及び4.1g(30mmol)の炭酸カリウム
の混合物を含むジメチルホルムアミド60mlを、5時
間還流させる。該反応混合物を真空下で蒸発させ、クロ
ロホルムを添加した後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
させて真空下で蒸発させる。こうして、3.3gの1−
{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニ
ル]−ブチル}ピロールを液体の形状で得る。
ニル]−ブチル}ピロールの製造 4.14g(20mmol)の1−[4−(ピペラジニル)
ブチル)ピロール、2.29g(20mmol)の2−クロ
ロピリミジン及び4.1g(30mmol)の炭酸カリウム
の混合物を含むジメチルホルムアミド60mlを、5時
間還流させる。該反応混合物を真空下で蒸発させ、クロ
ロホルムを添加した後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
させて真空下で蒸発させる。こうして、3.3gの1−
{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニ
ル]−ブチル}ピロールを液体の形状で得る。
【0060】該生成物同定のための分光学的データを表
1に示す。
1に示す。
【0061】方法E 実施例1 1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジ
ニル]−ブチル}ピロールの製造 4g(17mmol)の2−[4−(4−アミノブチル)−
1−ピペラジニル]ピリミジン及び3.3gの2,5−
ジメトキシテトラヒドロフランの混合物を含む酢酸10
mlを1時間還流させる。該反応混合物を冷水に注ぎ込
み、10%水酸化ナトリウム溶液で中和した後クロロホ
ルムで抽出し、該抽出物を乾燥させて蒸発する。こうし
て、2.2gの1−{4−[4−(2−ピリミジニル)
−1−ピペラジニル]−ブチル}ピロールを得る。
ニル]−ブチル}ピロールの製造 4g(17mmol)の2−[4−(4−アミノブチル)−
1−ピペラジニル]ピリミジン及び3.3gの2,5−
ジメトキシテトラヒドロフランの混合物を含む酢酸10
mlを1時間還流させる。該反応混合物を冷水に注ぎ込
み、10%水酸化ナトリウム溶液で中和した後クロロホ
ルムで抽出し、該抽出物を乾燥させて蒸発する。こうし
て、2.2gの1−{4−[4−(2−ピリミジニル)
−1−ピペラジニル]−ブチル}ピロールを得る。
【0062】実施例32〜34の生成物も、同様の方法
にて得られる。
にて得られる。
【0063】該生成物同定のための分光学的データを表
11、表12に示す。
11、表12に示す。
【0064】方法F 実施例6 4−カルボキシ−1−{4−[4−(2−ピリミジニ
ル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾー
ルの製造 4.4g(12.2mmol)の1−{4−[4−(2−ピ
リミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−
ピラゾール−4−カルボン酸エチル及び2NのHCl
(50ml)の混合物を4時間還流させる。該混合物を
氷浴中で冷やした後、アンモニアで中和してクロロホル
ムで抽出する。こうして、融点が104〜105℃であ
る4−カルボキシ−1−{4−[4−(2−ピリミジニ
ル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾー
ルを3.4g得る。
ル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾー
ルの製造 4.4g(12.2mmol)の1−{4−[4−(2−ピ
リミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−
ピラゾール−4−カルボン酸エチル及び2NのHCl
(50ml)の混合物を4時間還流させる。該混合物を
氷浴中で冷やした後、アンモニアで中和してクロロホル
ムで抽出する。こうして、融点が104〜105℃であ
る4−カルボキシ−1−{4−[4−(2−ピリミジニ
ル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾー
ルを3.4g得る。
【0065】該生成物同定のための分光学的データを表
2に示す。
2に示す。
【0066】方法G 実施例5 4−カルボキサミド−1−{4−[4−(2−ピリミジ
ニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾ
ールの製造 実施例6の4−カルボキシ−1−{4−[4−(2−ピ
リミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−
ピラゾール3.4g(10.3mmol)及びトリエチルア
ミン1.04g(10.3mmol)を90mlのジメチル
ホルムアミドに溶解させた溶液(0℃に冷却)に、1.
1g(10.3mmol)のクロロギ酸エチルを、徐々に添
加する。30分後、乾燥したアンモニアを通過させ、0
℃にて1時間攪拌を続ける。該混合物を室温にて2時間
放置した後濾過し、生成物をジメチルホルムアミドで洗
浄して乾燥、蒸発させる。こうして、1.5gの4−カ
ルボキサミド−1−{4−[4−(2−ピリミジニル)
−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾールを
得る。該化合物はアセトンより再結晶でき、融点は12
4℃である。
ニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾ
ールの製造 実施例6の4−カルボキシ−1−{4−[4−(2−ピ
リミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−
ピラゾール3.4g(10.3mmol)及びトリエチルア
ミン1.04g(10.3mmol)を90mlのジメチル
ホルムアミドに溶解させた溶液(0℃に冷却)に、1.
1g(10.3mmol)のクロロギ酸エチルを、徐々に添
加する。30分後、乾燥したアンモニアを通過させ、0
℃にて1時間攪拌を続ける。該混合物を室温にて2時間
放置した後濾過し、生成物をジメチルホルムアミドで洗
浄して乾燥、蒸発させる。こうして、1.5gの4−カ
ルボキサミド−1−{4−[4−(2−ピリミジニル)
−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾールを
得る。該化合物はアセトンより再結晶でき、融点は12
4℃である。
【0067】該生成物同定のための分光学的データを表
2に示す。
2に示す。
【0068】方法H 実施例45 1,3−ジメチル−5−{3−[4−(2−メトキシフ
ェニル)−1−ピペラジニル]−プロピルアミノ}−1
H−ピラゾールの製造 0.5g(13mmol)のリチウムアルミニウムテトラハ
イドライドをテトラヒドロフラン100mlに懸濁さ
せ、50mlのテトラヒドロフランに1,3−ジメチル
−5−{3−[4−(2−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル]−プロピオンアミド}−1H−ピラゾール
3.9g(11mmol)を溶解してなる溶液を30分に渡
って滴下する。該混合物を、添加中は室温に保ち、次い
で3時間還流させる。過剰の水素化アルミニウムリチウ
ムを分解して不溶性の無機画分を濾過して除去し、テト
ラヒドロフランを取り除いた後、生成物をクロロホルム
に溶解する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固し、3g(81%)の1,3−ジメチル−5−
{3−[4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジ
ニル]−プロピルアミノ}−1H−ピラゾールを得る。
ェニル)−1−ピペラジニル]−プロピルアミノ}−1
H−ピラゾールの製造 0.5g(13mmol)のリチウムアルミニウムテトラハ
イドライドをテトラヒドロフラン100mlに懸濁さ
せ、50mlのテトラヒドロフランに1,3−ジメチル
−5−{3−[4−(2−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル]−プロピオンアミド}−1H−ピラゾール
3.9g(11mmol)を溶解してなる溶液を30分に渡
って滴下する。該混合物を、添加中は室温に保ち、次い
で3時間還流させる。過剰の水素化アルミニウムリチウ
ムを分解して不溶性の無機画分を濾過して除去し、テト
ラヒドロフランを取り除いた後、生成物をクロロホルム
に溶解する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固し、3g(81%)の1,3−ジメチル−5−
{3−[4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジ
ニル]−プロピルアミノ}−1H−ピラゾールを得る。
【0069】該生成物同定のための分光学的データを表
16に示す。
16に示す。
【0070】方法I 実施例42 4,5−ジクロロ−2−メチル−1−{4−[4−(2
−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1
H−イミダゾールクエン酸塩の製造 5gの4,5−ジクロロ−2−メチル−1−{4−[4
−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチ
ル}−1H−ピラゾール(実施例11)を50mlのエ
チルアルコールに溶解し、20mlのエタノール中にク
エン酸一水和物3.15gを含む溶液を添加する。該反
応混合物を1時間撹拌し、室温にて結晶化させる。こう
して、融点が137〜138℃である4,5−ジクロロ
−2−メチル−1−{4−[4−(2−ピリミジニル)
−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−イミダゾール
クエン酸塩の結晶を7.1g得る。
−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1
H−イミダゾールクエン酸塩の製造 5gの4,5−ジクロロ−2−メチル−1−{4−[4
−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチ
ル}−1H−ピラゾール(実施例11)を50mlのエ
チルアルコールに溶解し、20mlのエタノール中にク
エン酸一水和物3.15gを含む溶液を添加する。該反
応混合物を1時間撹拌し、室温にて結晶化させる。こう
して、融点が137〜138℃である4,5−ジクロロ
−2−メチル−1−{4−[4−(2−ピリミジニル)
−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−イミダゾール
クエン酸塩の結晶を7.1g得る。
【0071】該生成物同定のための分光学的データを表
15に示す。
15に示す。
【0072】尚、表1〜表9に記載の化合物は化19で
表わされるもの、表10〜表14に記載の化合物は化2
0で表わされるもの、及び表15、表16に記載の化合
物は化21で表わされるものである。
表わされるもの、表10〜表14に記載の化合物は化2
0で表わされるもの、及び表15、表16に記載の化合
物は化21で表わされるものである。
【0073】
【化19】
【0074】
【表1】
【0075】
【表2】
【0076】
【表3】
【0077】
【表4】
【0078】
【表5】
【0079】
【表6】
【0080】
【表7】
【0081】
【表8】
【0082】
【表9】
【0083】
【化20】
【0084】
【表10】
【0085】
【表11】
【0086】
【表12】
【0087】
【表13】
【0088】
【表14】
【0089】
【化21】
【0090】
【表15】
【0091】
【表16】
【0092】生物学的活性 不安解消及び/又は精神安 定活性 幾つかの例について、その中枢神経系に対する活性、特
にその不安除去及び精神安定活性(anxiolytic and tran
quillising activity)を、ジェイ.エス.ニューら(J.
S. New, J.P. Yevich, M.S. Eison, D.P. Taylor,A.S.
Eison, L.A. Riblet, C.P. Van der Maelen, D.L. Temp
le, J. Med. Chem. 1986, 29, 1476) の方法を用いる条
件回避反応試験(conditioned avoidance response tes
t )により、示す。
にその不安除去及び精神安定活性(anxiolytic and tran
quillising activity)を、ジェイ.エス.ニューら(J.
S. New, J.P. Yevich, M.S. Eison, D.P. Taylor,A.S.
Eison, L.A. Riblet, C.P. Van der Maelen, D.L. Temp
le, J. Med. Chem. 1986, 29, 1476) の方法を用いる条
件回避反応試験(conditioned avoidance response tes
t )により、示す。
【0093】体重200gの雄性ウィスターラットを用
い、回避及び逃避ケージ(avoidanceand escape cage、
シャトルボックス、Letica, reference LI 910及びLI 2
700)内で、該ケージに入れられる30秒以内前に、障害
物を飛び越すようにラットを訓練する。
い、回避及び逃避ケージ(avoidanceand escape cage、
シャトルボックス、Letica, reference LI 910及びLI 2
700)内で、該ケージに入れられる30秒以内前に、障害
物を飛び越すようにラットを訓練する。
【0094】不安解消又は精神安定活性を有する化合物
は、上記条件回避反応を阻害する。 訓練:第1日:3分間隔で11回の試行(trial) 。30
秒後、肢(paws)への電気ショック(5mA,0.1s,
10s); 第2及び3日:選抜されたラット[第1日のスコア合計
(第1回の試行を除く)>14]のみを用いて、一日当
たり2回の試行; 試験日:選抜されたラットからなる群。試験化合物又は
担体(vehicle) を試験開始45分前に経口投与。
は、上記条件回避反応を阻害する。 訓練:第1日:3分間隔で11回の試行(trial) 。30
秒後、肢(paws)への電気ショック(5mA,0.1s,
10s); 第2及び3日:選抜されたラット[第1日のスコア合計
(第1回の試行を除く)>14]のみを用いて、一日当
たり2回の試行; 試験日:選抜されたラットからなる群。試験化合物又は
担体(vehicle) を試験開始45分前に経口投与。
【0095】幾つかの化合物について得られた結果を表
17及び表18に示す。
17及び表18に示す。
【0096】尚、表18には、ブスピロン(Buspirone
)及びイプサピロン(Ipsapirone)の試験結果も併記
する。
)及びイプサピロン(Ipsapirone)の試験結果も併記
する。
【0097】薬力学的特性を考慮すると、本発明の1−
{4−[4−(2−アリール(又はヘテロアリール)−
1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−アゾール誘導体
は人及び動物用の医薬として、特に中枢神経系障害、殊
に、不安の治療において又はトランキライザーとして有
用であると言える。
{4−[4−(2−アリール(又はヘテロアリール)−
1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−アゾール誘導体
は人及び動物用の医薬として、特に中枢神経系障害、殊
に、不安の治療において又はトランキライザーとして有
用であると言える。
【0098】ヒトの医薬としては、その投与量は、もち
ろん、当該疾病の程度に応じて変わり得るが、一般に
は、約5〜約100mg/日とするのが好ましい。
ろん、当該疾病の程度に応じて変わり得るが、一般に
は、約5〜約100mg/日とするのが好ましい。
【0099】本発明の誘導体は、各種の方法で投与され
得るが、一般には経口投与が好ましく、例えば、錠剤、
溶液、懸濁剤又はカプセル剤の形態で投与される。これ
らの製剤は、慣用されている担体を使用して常法に従
い、調製できる。
得るが、一般には経口投与が好ましく、例えば、錠剤、
溶液、懸濁剤又はカプセル剤の形態で投与される。これ
らの製剤は、慣用されている担体を使用して常法に従
い、調製できる。
【0100】
【表17】
【0101】
【表18】
【0102】禁断症状の阻害 ビー.コスタルら(B.Costall et al.)によって記載さ
れた(J.Phar.Phar macol. 1988, 40, 494-500 )明箱/
暗箱試験(light box/dark boxtest )を用いる。マウ
スを一方は明るく照らされた明箱、もう一方はほとんど
照らされていない暗箱の2つのコンパートメントに分け
られた箱の明るいゾーンに置く。
れた(J.Phar.Phar macol. 1988, 40, 494-500 )明箱/
暗箱試験(light box/dark boxtest )を用いる。マウ
スを一方は明るく照らされた明箱、もう一方はほとんど
照らされていない暗箱の2つのコンパートメントに分け
られた箱の明るいゾーンに置く。
【0103】1)各々のコンパートメントにおいて、マ
ウスがその後ろ足で立つ回数を5分間カウントする(下
記の表のカラム1参照)。
ウスがその後ろ足で立つ回数を5分間カウントする(下
記の表のカラム1参照)。
【0104】2)それぞれのコンパートメントでの活動
を、各々のコンパートメントの分割を構成する正方形
(squares )を渡る回数のカウントによって与える(下
記の表のカラム2参照)。
を、各々のコンパートメントの分割を構成する正方形
(squares )を渡る回数のカウントによって与える(下
記の表のカラム2参照)。
【0105】3)暗箱で費やした時間をカウントの5分
間中測定する(下記の表のカラム3参照)。
間中測定する(下記の表のカラム3参照)。
【0106】4)初期の潜伏期間(latent period )、
即ち、試験の開始に明箱中に動物を置いた時点から該動
物が暗箱に入るまでに経過した時間を測定する(下記の
表のカラム4参照)。
即ち、試験の開始に明箱中に動物を置いた時点から該動
物が暗箱に入るまでに経過した時間を測定する(下記の
表のカラム4参照)。
【0107】マウスの不安解消又は不安発生行動(anxi
olytic or anxiogenic behaviour)を種々の処理期間で
測定し、各場合において何等処理していない対照動物群
と比較する。
olytic or anxiogenic behaviour)を種々の処理期間で
測定し、各場合において何等処理していない対照動物群
と比較する。
【0108】処理及び実験計画 1)7日又は14日間連日投与の処理(ジアゼパム、コ
カイン、アルコール又はニコチン)により依存を与え
る。この投与は、不安解消応答を引き起こす(明箱にお
ける活動及びそこに居た時間が増加する)。
カイン、アルコール又はニコチン)により依存を与え
る。この投与は、不安解消応答を引き起こす(明箱にお
ける活動及びそこに居た時間が増加する)。
【0109】投与量 ジアゼパム:7日間、毎日2回、10mg/kg腹腔内
投与。
投与。
【0110】コカイン :14日間、1mg/kg腹腔
内投与。
内投与。
【0111】アルコール:14日間、飲料水中8w/v
%の濃度で投与。
%の濃度で投与。
【0112】ニコチン :7日間、毎日2回、0.1m
g/kg腹腔内投与。
g/kg腹腔内投与。
【0113】2)投与を中断すると、24時間のうちに
不安発生応答として現れる禁断症状が出現する(暗箱に
おける活動及びそこに居た時間が増加する)。
不安発生応答として現れる禁断症状が出現する(暗箱に
おける活動及びそこに居た時間が増加する)。
【0114】3)他の異なる群には、ジアゼパム、コカ
イン、アルコール又はニコチンに加えて、本発明の化合
物を同時に投与し、また比較のために、ブスピロン(bu
spirone )又はイプサピロン(ipsapirone)を投与す
る。ジアゼパム、コカイン、アルコール又はニコチンに
よる処理をまたこれらの群から中断し、24時間後の応
答を観察する。
イン、アルコール又はニコチンに加えて、本発明の化合
物を同時に投与し、また比較のために、ブスピロン(bu
spirone )又はイプサピロン(ipsapirone)を投与す
る。ジアゼパム、コカイン、アルコール又はニコチンに
よる処理をまたこれらの群から中断し、24時間後の応
答を観察する。
【0115】記載された化合物及びその投与量は: 4,5−ジクロロ−2−メチル−1−{4−[4−(2
−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1
H−イミダゾールクエン酸塩であり(実施例42)、一
日2回1μg/kg経口投与した。
−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1
H−イミダゾールクエン酸塩であり(実施例42)、一
日2回1μg/kg経口投与した。
【0116】観察の結果を以下の表19〜表22に示
す。
す。
【0117】本発明の化合物により得られた応答は、以
下の通りである。
下の通りである。
【0118】実施例42の化合物は、ジアゼパム、コカ
イン、アルコール又はニコチンによって誘発される不安
応答として現れる禁断症状を阻害し、加えて、ジアゼパ
ム、コカイン、アルコール又はニコチンの投与を中断す
るときの不安解消応答を十分維持する。
イン、アルコール又はニコチンによって誘発される不安
応答として現れる禁断症状を阻害し、加えて、ジアゼパ
ム、コカイン、アルコール又はニコチンの投与を中断す
るときの不安解消応答を十分維持する。
【0119】ブスピロンはジアゼパム及びコカインによ
り誘発される不安応答として現れる禁断症状を持続させ
る。しかしながら、アルコール又はニコチンによる処理
を中断すると、禁断症状、即ち、不安はもはや存在しな
い。ブスピロンは、アルコール投与の中断後、数種の不
安応答の因子のみを有意に抑制する。
り誘発される不安応答として現れる禁断症状を持続させ
る。しかしながら、アルコール又はニコチンによる処理
を中断すると、禁断症状、即ち、不安はもはや存在しな
い。ブスピロンは、アルコール投与の中断後、数種の不
安応答の因子のみを有意に抑制する。
【0120】イプサピロンは、ジアゼパム、コカイン及
びニコチンにより誘発される不安応答として現れる禁断
症状を持続させる。イプサピロンは、アルコールにより
誘発される不安応答の形態で現れる禁断症状を抑制す
る。
びニコチンにより誘発される不安応答として現れる禁断
症状を持続させる。イプサピロンは、アルコールにより
誘発される不安応答の形態で現れる禁断症状を抑制す
る。
【0121】
【表19】
【0122】
【表20】
【0123】
【表21】
【0124】
【表22】
【0125】従って、本発明の一般式(I)の誘導体
は、ジアゼパムのようなベンゾジアゼピン類、コカイ
ン、アルコール及び/又はニコチンでの長期処理を突然
中断することにより惹起され、不安発生反応(anxiogeni
c response) として現れる禁断症状(abstinence syndro
me) に関連する障害の治療用医薬の有効成分として有用
である。
は、ジアゼパムのようなベンゾジアゼピン類、コカイ
ン、アルコール及び/又はニコチンでの長期処理を突然
中断することにより惹起され、不安発生反応(anxiogeni
c response) として現れる禁断症状(abstinence syndro
me) に関連する障害の治療用医薬の有効成分として有用
である。
【0126】ヒトの医薬としては、その投与量は、もち
ろん、当該疾病の程度に応じて変わり得るが、一般に
は、約5〜約100mg/日とするのが好ましい。
ろん、当該疾病の程度に応じて変わり得るが、一般に
は、約5〜約100mg/日とするのが好ましい。
【0127】抗高血圧症活性 幾つかの例について、心臓血管系に対する活性を示す。
この活性は、ラットにおいて高血圧性発作(hypertensiv
e attack) を惹起するノルエピネフリンの静脈注射によ
り誘発される死から実験動物を保護する事実により明ら
かとなる。
この活性は、ラットにおいて高血圧性発作(hypertensiv
e attack) を惹起するノルエピネフリンの静脈注射によ
り誘発される死から実験動物を保護する事実により明ら
かとなる。
【0128】ラットにおけるノルエ ピネフリン拮抗性(a
ntagonism)試験 抗高血圧症活性は、P.A.J.ジャンセンら(P.A.J.
Janssen, C.J.E. Niemegeers, K.H.L Schellekens, F.
J. Verbruggen 及びJ.M. Van Nueten, Arzneim. Forsc
h., 1963,13, 205)により記載された方法により示され
る。本試験では、体重200gの雄性ウィスターラット
を用いる。供試化合物を腹腔内投与し、2時間後に1.
25mg/kg(静脈内)のノルエピネフリンを投与す
る。この処理により、対照群の動物が死亡する。
ntagonism)試験 抗高血圧症活性は、P.A.J.ジャンセンら(P.A.J.
Janssen, C.J.E. Niemegeers, K.H.L Schellekens, F.
J. Verbruggen 及びJ.M. Van Nueten, Arzneim. Forsc
h., 1963,13, 205)により記載された方法により示され
る。本試験では、体重200gの雄性ウィスターラット
を用いる。供試化合物を腹腔内投与し、2時間後に1.
25mg/kg(静脈内)のノルエピネフリンを投与す
る。この処理により、対照群の動物が死亡する。
【0129】本試験における最初の投与量は、40mg
/kg(腹腔内)である。
/kg(腹腔内)である。
【0130】最も活性の高い幾つかの化合物について、
ED50値を求めた。結果を下記の表23及び表24に示
す。
ED50値を求めた。結果を下記の表23及び表24に示
す。
【0131】
【表23】
【0132】
【表24】
【0133】認識の改善に関する活 性 認知乃至認識(cognition) の改善に関する活性は、実施
例42の化合物について、示される。
例42の化合物について、示される。
【0134】J.M.バーンズ(J.M. Barnes) ら(Pham
acol. Biochem. Behav., 1990,35,955-962) により記載
された明箱/暗箱試験(light box/dark box test) にお
けるマウスの熟知化過程(familiarisation process) に
対する該化合物の影響を試験する。学習(熟知化の速
度)に対する効果及びスコポラミン(scopolamine) によ
り引起こされる反対の効果をブロックする能力を試験す
る。
acol. Biochem. Behav., 1990,35,955-962) により記載
された明箱/暗箱試験(light box/dark box test) にお
けるマウスの熟知化過程(familiarisation process) に
対する該化合物の影響を試験する。学習(熟知化の速
度)に対する効果及びスコポラミン(scopolamine) によ
り引起こされる反対の効果をブロックする能力を試験す
る。
【0135】マウスを二つのコンパートメント、即ち一
方は明るく照明された明箱、及び他方はほとんど照明さ
れていない暗箱に区切られた箱の明るいゾーンに置く。
方は明るく照明された明箱、及び他方はほとんど照明さ
れていない暗箱に区切られた箱の明るいゾーンに置く。
【0136】1)各々のコンパートメントにおいて、マ
ウスがその後ろ足で立つ回数を5分間カウントする(下
記の表のカラム1参照)。
ウスがその後ろ足で立つ回数を5分間カウントする(下
記の表のカラム1参照)。
【0137】2)それぞれのコンパートメントでの活動
を、各々のコンパートメントの分割を構成する正方形
(squares )を渡る回数のカウントによって与える(下
記の表のカラム2参照)。
を、各々のコンパートメントの分割を構成する正方形
(squares )を渡る回数のカウントによって与える(下
記の表のカラム2参照)。
【0138】3)暗箱で費やした時間をカウントの5分
間中測定する(下記の表のカラム3参照)。
間中測定する(下記の表のカラム3参照)。
【0139】4)初期の潜伏期間(latent period )、
即ち、試験の開始に明箱中に動物を置いた時点から該動
物が暗箱に入るまでに経過した時間を測定する(下記の
表のカラム4参照)。
即ち、試験の開始に明箱中に動物を置いた時点から該動
物が暗箱に入るまでに経過した時間を測定する(下記の
表のカラム4参照)。
【0140】対照の動物は、一日2回、賦形剤のみを投
与される。供試化合物で処理する動物には、1日2回化
合物42を0.00001ng/kgの投与量で経口投
与する。同じ処置を5日間毎日続ける。
与される。供試化合物で処理する動物には、1日2回化
合物42を0.00001ng/kgの投与量で経口投
与する。同じ処置を5日間毎日続ける。
【0141】これら動物はより長い時間暗箱に止まり、
より早くそちらへ行くことを学習する。
より早くそちらへ行くことを学習する。
【0142】6日目にスコポラミン(2×0.25mg
/kg、腹腔内)を投与する。この処理により、対照群
の動物は、より長い時間暗箱に止まるという、前記学習
された行為を“忘れる(forget)”。
/kg、腹腔内)を投与する。この処理により、対照群
の動物は、より長い時間暗箱に止まるという、前記学習
された行為を“忘れる(forget)”。
【0143】それらは学習した習性を7日目に回復す
る。
る。
【0144】認識を改善する生成物での処理は、以下の
結果を与える。
結果を与える。
【0145】1)学習された行為が改善され、学習はよ
り迅速に生じ、暗箱中での滞在時間が増大する。
り迅速に生じ、暗箱中での滞在時間が増大する。
【0146】2)スコポラミンで誘発される学習の反転
(reversal)を完全に遮断する。
(reversal)を完全に遮断する。
【0147】得られたデータを表25に示す。それら
は、化合物42が学習過程を改善し、スコポラミンの効
果を遮断することから、認識改善の活性があることを示
す。
は、化合物42が学習過程を改善し、スコポラミンの効
果を遮断することから、認識改善の活性があることを示
す。
【0148】同条件下で試験されたピラセタム(Pirace
tam )は活性を有しない。
tam )は活性を有しない。
【0149】
【表25】
【0150】抗うつ活性 抗うつ活性を実施例42について示す。アール.ディ
ー.ポーソルトら(R.D.Porsolt et al., )によって記
載された(Arch.Int. Pharmacodyn., 1977 , 229,327-3
36 )マウスにおける絶望的な行動試験(hopeless beha
viour test )を用いる。
ー.ポーソルトら(R.D.Porsolt et al., )によって記
載された(Arch.Int. Pharmacodyn., 1977 , 229,327-3
36 )マウスにおける絶望的な行動試験(hopeless beha
viour test )を用いる。
【0151】動物は、それらが逃れることができない水
を含む円筒(cylinder)の中に6分間置かれた。2分か
ら5分の間の不動化(immobility)の期間を試験された
投与量につき10匹のマウスの群中で測定する。
を含む円筒(cylinder)の中に6分間置かれた。2分か
ら5分の間の不動化(immobility)の期間を試験された
投与量につき10匹のマウスの群中で測定する。
【0152】供試生成物を、試験一時間前に腹腔内投与
する。この試験において、動物の不動化は、水のような
不良環境における逆境の解決できない状況に直面された
結果生じる抑うつ性状態の産物であると説明できる。
する。この試験において、動物の不動化は、水のような
不良環境における逆境の解決できない状況に直面された
結果生じる抑うつ性状態の産物であると説明できる。
【0153】抗うつ剤は、この不動化を減少させる。
【0154】我々の試験においては、イミプラミン(im
ipramine)(30mg/kg,腹腔内)を参照物として
使用した。結果を表26に示す。
ipramine)(30mg/kg,腹腔内)を参照物として
使用した。結果を表26に示す。
【0155】化合物42は、対照群に比べ、不動化の期
間を著しく減少させることから、抗うつ活性を有するこ
とが判る。
間を著しく減少させることから、抗うつ活性を有するこ
とが判る。
【0156】
【表26】
【0157】例として、本発明の化合物の2種の特定の
製剤学的投与形態を以下に示す。
製剤学的投与形態を以下に示す。
【0158】 錠剤における処方例 化合物42 5mg ラクトース 60mg 微結晶性セルロース 25mg ポビドン(Povidone) 5mg 前ゼラチン化デンプン(pregelatinised starch ) 3mg コロイド状シリカ 1mg マグネシウムステアレート 1mg 錠剤重量 100mg。
【0159】 カプセルにおける処方例 化合物42 10mg ポリオキシエチレン化グルセリド 135mg グルセロールベヘネート 5mg 賦形剤:ソフトゼラチン q.s. 150mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/495 ADR C07D 207/335 231/12 233/61 102 233/88 417/12 233 471/04 107 A (72)発明者 ファン パレス コロミナス スペイン国 08025 バルセロナ パディ ーリャ 349 3オー 3アー
Claims (14)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中Arは、置換されていてもよいアリール基、2−ピ
リミジン、2−N−メチルイミダゾール及び3−(1,
2−ベンゾイソチアゾール)から選ばれた窒素原子を含
み又は含まない芳香族基を示し、nは1〜6を示し、Z
1 は窒素原子又はC−R1 基を示し、Z2 は窒素原子又
はC−R2 基を示し、Z4 は窒素原子又はC−R4 基を
示し、Z5 は窒素原子又は炭素原子を示し、Z6 は置換
又は非置換のアザ基又はメチレン基を示し、Z5 が窒素
原子の場合、Z6 は置換又は非置換のメチレン基を示
し、Z5 が炭素原子の場合、Z6 は置換又は非置換のア
ザ基を示す。R1 、R2 、R3 及びR4 は、同一である
か又は異なっている場合は他の芳香族環又は非芳香族環
の一部を形成していても良く、水素原子、ハロゲン、低
級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、カルボキサミ
ド基(carboxamido) 、アルキルカルボキシレート基又は
アリールもしくは置換されたアリール基を示す。Arが2
−ピリミジンでZ6 が置換又は非置換のメチレン基であ
る場合、Z1 、Z2、Z4 、C−R3 及びZ5 の全て
は、三置換イミダゾール、置換又は非置換のベンゾイミ
ダゾール、置換又は非置換のイミダゾピリジンから成る
群より選ばれた複素環芳香族基を形成する。]で表わさ
れる新規複素環化合物(ただし、Arが置換又は非置換の
フェニル基であり、Z5 及びZ2 が両方とも窒素原子で
あり、Z1 がC−R1 基であり、Z4 がC−R4 基を示
し、且つR3 −R4 が他の芳香族環の一部を形成してい
る化合物を除く。)及びその薬学的に許容される酸付加
塩。 - 【請求項2】 次の化合物、すなわち、 ・1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラ
ジニル]−ブチル}−ピロール、 ・1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラ
ジニル]−ブチル}−カルバゾール、 ・1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラ
ジニル]−ブチル}インドール、 ・2,3−ジフェニル−1−{4−[4−(2−ピリミ
ジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−インドー
ル、 ・2,4,5−トリフェニル−1−{4−[4−(2−
ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H
−イミダゾール、 ・4,5−ジフェニル−2−メチル−1−{4−[4−
(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}
−1H−イミダゾール、 ・4,5−ジクロロ−2−メチル−1−{4−[4−
(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}
−1H−イミダゾール、 ・4−フェニル−1−{4−[4−(2−ピリミジニ
ル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−イミダゾ
ール、 ・1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラ
ジニル]−ブチル}−1H−ベンゾイミダゾール、 ・1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラ
ジニル]−ブチル}−3H−イミダゾ[5,4−b]ピ
リジン、 ・1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラ
ジニル]−ブチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピ
リジン、 ・1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラ
ジニル]−ブチル}−1H−ベンゾトリアゾール、 ・2−クロロ−1−{4−[4−(2−ピリミジニル)
−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ベンゾイミダ
ゾール、 ・5−クロロ−1−{4−[4−(2−ピリミジニル)
−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ベンゾイミダ
ゾール、 ・6−クロロ−1−{4−[4−(2−ピリミジニル)
−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ベンゾイミダ
ゾール、 ・1−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラ
ジニル]−ブチル}−1H−1,2,4−トリアゾー
ル、 ・2−{4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラ
ジニル]−ブチル}−2H−ベンゾトリアゾール、 ・2−メチル−1−{4−[4−(2−ピリミジニル)
−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ベンゾイミダ
ゾール、 ・5,6−ジメチル−1−{4−[4−(2−ピリミジ
ニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ベンゾ
イミダゾール、 ・4−クロロ−1−{4−[4−(4−メトキシフェニ
ル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾー
ル、 ・4,5−ジクロロ−2−メチル−1−{4−[4−
(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−ブチ
ル}−1H−イミダゾール、 ・4−クロロ−1−{4−[4−(2−メトキシフェニ
ル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾー
ル、 ・4,5−ジクロロ−2−メチル−1−{4−[4−
(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−ブチ
ル}−1H−イミダゾール、 ・4−クロロ−1−{4−[4−(3−メトキシフェニ
ル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾー
ル、 ・1−{4−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル]−ブチル}−ピロール、 ・1−{4−[4−(2−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル]−ブチル}−ピロール、 ・1−{4−[4−フェニル−1−ピペラジニル]−ブ
チル}−ピロール、 ・4−クロロ−1−{4−[4−フェニル−1−ピペラ
ジニル]−ブチル}−1H−ピラゾール、 ・4,5−ジクロロ−2−メチル−1−{4−[4−フ
ェニル−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−イミダ
ゾール、 ・4−クロロ−1−{4−[4−(2−クロロフェニ
ル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾー
ル、 ・4,5−ジクロロ−2−メチル−1−{4−[4−
(2−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−ブチ
ル}−1H−イミダゾール、 ・4−クロロ−1−{4−[4−(3−クロロフェニ
ル)−1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾー
ル、 ・1−{4−[4−(2−N−メチルイミダゾリル)−
1−ピペラジニル]−ブチル}−1H−ピラゾール、 ・4−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシフェニ
ル)−1−ピペラジニル]−エチル}−1H−ピラゾー
ル、 ・4,5−ジクロロ−2−メチル−1−{4−[4−
(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−ブチル}
−1H−イミダゾールクエン酸塩、 ・4−クロロ−1−{4−[4−(3−(1,2−ベン
ゾイソチアゾリル))−1−ピペラジニル]−ブチル}
−1H−ピラゾール、 ・4,5−ジクロロ−2−メチル−1−{4−[4−
(3−(1,2−ベンゾイソチアゾリル))−1−ピペ
ラジニル]−ブチル}−1H−イミダゾール、及び・
1,3−ジメチル−5−{3−[4−(2−メトキシフ
ェニル)−1−ピペラジニル]−プロピルアミノ}−1
H−ピラゾール から選ばれた請求項1に記載の一般式(I)の化合物。 - 【請求項3】 請求項1及び請求項2のいずれかに記載
の化合物の製造方法であって、一般式(II)の化合物 【化2】 [式中Ar及びnは請求項1におけると同一の意味を有
し、Xはハロゲン原子,又はトシルオキシ又はメシルオ
キシから選ばれた離脱基を示す。]と、下記一般式(I
II)の化合物 【化3】 [式中Z1 、Z2 、Z4 及びR3 は請求項1におけると
同一の意味を有する。]との反応を含む操作を行うこと
を特徴とする製造法。 - 【請求項4】 請求項1及び請求項2のいずれかに記載
の化合物の製造方法であって、一般式(IV)の化合物 【化4】 [式中Z1 、Z2 、Z4 、Z5 、Z6 、R3 、n及びX
は、請求項1におけると同一の意味を有する。]と、下
記一般式(V)の化合物 【化5】 [式中Arは、請求項1におけると同一の意味を有す
る。]との反応を含む操作を行うことを特徴とする製造
法。 - 【請求項5】 請求項1及び請求項2のいずれかに記載
の化合物の製造方法であって、一般式(VI)の化合物 【化6】 [式中Z1 、Z2 、Z4 、Z5 、Z6 、R3 及びnは、
請求項1におけると同一の意味を有する。]と、下記一
般式(VII)の化合物 【化7】 [式中Ar及びXは、請求項1におけると同一の意味を有
する。]との反応を含む操作を行うことを特徴とする製
造法。 - 【請求項6】 請求項1及び請求項2のいずれかに記載
の化合物の製造方法であって、一般式(VIII)の化
合物 【化8】 [式中Ar及びnは、請求項1におけると同一の意味を有
する。]と、2,5−ジメトキシテトラヒドロフランと
の反応を含む操作を行うことを特徴とする製造法。 - 【請求項7】 請求項1及び請求項2のいずれかに記載
の化合物の製造方法であって、Ar、n、Z1 、Z2 、Z
4 、Z5 、Z6 及びR3 が請求項1におけると同一の意
味を有し、R1 、R2 、R3 及びR4 の置換基の少なく
とも1つがアルキルカルボキシレート基である一般式
(I)の化合物の加水分解反応を含む操作を行うことを
特徴とする製造法。 - 【請求項8】 請求項1及び請求項2のいずれかに記載
の化合物の製造方法であって、Ar、n、Z1 、Z2 、Z
4 、Z5 、Z6 及びR3 が請求項1におけると同一の意
味を有するが、R1 、R2 、R3 及びR4の置換基の少
なくとも1つはカルボキシル基を示す一般式(I)の化
合物とアミンとの反応を含む操作を行うことを特徴とす
る製造法。 - 【請求項9】 請求項1及び請求項2のいずれかに記載
の化合物の製造方法であって、一般式(IX)の化合物 【化9】 [式中Ar、Z1 、Z2 、Z4 、Z5、Z6 、R3 、及び
nは、請求項1におけると同一の意味を有する。]の還
元反応を含む操作を行うことを特徴とする製造法。 - 【請求項10】 請求項1又は請求項2に記載の一般式
(I)の誘導体又は該誘導体の生理学的に許容される塩
の少なくとも1つを有効成分として含む精神安定剤及び
/又は抗不安剤。 - 【請求項11】 請求項1又は請求項2に記載の一般式
(I)の誘導体又は該誘導体の生理学的に許容される塩
の少なくとも1つを有効成分として含むうつ病(depress
ion)の治療用医薬。 - 【請求項12】 請求項1又は請求項2に記載の一般式
(I)の誘導体又は該誘導体の生理学的に許容される塩
の少なくとも1つを有効成分として含む禁断症候群(abs
tinence syndrome) の治療用医薬。 - 【請求項13】 請求項1又は請求項2に記載の一般式
(I)の誘導体又は該誘導体の生理学的に許容される塩
の少なくとも1つを有効成分として含む認識障害(cogni
tion disorders) の治療用医薬。 - 【請求項14】 請求項1又は請求項2に記載の一般式
(I)の誘導体又は該誘導体の生理学的に許容される塩
の少なくとも1つを有効成分として含む高血圧症の治療
用医薬。
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