CZ20003630A3

CZ20003630A3 - 4-Chinolinové deriváty

Info

Publication number: CZ20003630A3
Application number: CZ20003630A
Authority: CZ
Inventors: Alexander Alanine; Serge Burner; Bernd Buettelmann; Neidhart Marie-Paule Heitz; Georg Jaeschke; Emmanuel Pinard; Ren Wyler
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2000-10-03
Filing date: 2000-10-03
Publication date: 2001-06-13

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, amino, nitro, kyano, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino nebo halogen; R2 vodík, nižší alkyl, amino, pyrrolidin-3-ol, pyrrolidin-2-ylmethanol nebo - NHCH2CHROH; R3 je vodík nebo halogen; Rje vodík, nižší alkyl nebo -CH2OH; n je 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli. Uváděné sloučeniny jsou Nmethyl-D-asparátovými (NMDA) receptorovými subtypově selektivními blokátory, které mají klíčovou funkci v modulaci neuronální aktivity a plasticity, pro kterou mají klíčovou úlohu při zprostředkování procesů podléhajících vývoji centrální nervové soustavy (CNS) včetně vytváření a funkce schopnosti učení a paměti.

Description

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce

kde

R¹ je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, amino, nitro, kyano, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino nebo halogen;

R² vodík, nižší alkyl, amino, pyrrolidin-3-ol, pyrrolidin-2-ylmethanol nebo -NHCH^CHROH;

R je vodík nebo halogen;

R je vodík, nižší alkyl nebo -CH₂OH;

n jel nebo 2;

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyznačují cennými terapeutickými vlastnostmi. Sloučeniny podle vynálezu jsou N-methyl-D-asparátovými (NMDA) receptorovými subtypově selektivními blokátory, které mají klíčovou funkci v modulaci neuronální aktivity a plasticity, pro kterou mají klíčovou úlohu při zprostředkování procesů podléhajících vývoji centrální nervové soustavy (CNS) včetně vytváření a funkce schopnosti učení a paměti.

Za patologických podmínek akutních a chronických forem neurodegenerační superaktivita NMDA receptorů je klíčovou okolností zaměřenou na smrt neuronových buněk. NMDA receptory jsou složeny ze členů dvou subjednotkových rodů, jmenovitě NR-1 (8 různých spojových variant) a NR-2 (A až D) pocházejících z různých genů. Členy dvou subjednotkových rodů vykazují odlišné rozdělení v různých oblastech mozku. Heteromerní kombinace NR-1 členů s odlišnými NR-2 subjednotkami vedou k NMDA receptorům majícím různé farmakologické vlastnosti. Možná terapeutická indikace pro NMDA receptorové specifické blokátory zahrnuje akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem a chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotropní laterální skleróza) a neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi a dále chronickou a akutní bolest.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jajich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich soli, léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, příprava takových léčiv a použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí při regulaci nebo prevenci nemocí, zejména nemocí a chorob uvedených shora a pro přípravu odpovídajících léčiv.

Předkládaný vynález zahrnuje racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery.

Pro obecné výrazy používané v popise se používají následující definice, bez ohledu na to, zda se tyto výrazy používají samotné nebo v kombinaci.

Výraz nižší alkyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a podobně.

Výraz halogen znamená chlor, jod, fluor nebo brom.

Výraz nižší alkoxy znamená skupinu, kde alkylový zbytek má význam uvedený shora.

Výraz farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenči, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou ty sloučeniny, kde n je 2 a R¹ a R³ jsou vodík. Jedná se o následující sloučeniny:

(RS) - 3-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-2-ylamino]propan-1,2-diol, (S)-1-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-2- . -ylamino]propan-2-ol,

4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-2-ylamin a 4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin.

Sloučeniny podle vynálezu, kde n je 1, R¹ je vodík a R³je vodík nebo halogen jsou dále výhodné, například následující sloučeniny:

4-(5-chlor-1,3-dihydroisoindol-2-yl)chinolin a

4-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)chinolin.

Shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit podle vynálezu

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce * ·

Cl

kde R¹ až R³ a n mají význam uvedený shora, nebo

b) reakcí sloučeniny obecného vzorce

se sloučeninou obecného vzorce

IV

HR² V, kde R¹ až R³ a n mají význam uvedený shora, s ·) výjimkou, že R není vodík, nižší alkyl nebo amino, za získání sloučeniny obecného vzorce I a je-li to žádoucí, provede se modifikace jednoho nebo více substituentů v rámci definicí uvedených shora, nebo je-li to žádoucí, provede se konverze získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Dále je popsána příprava sloučenin obecného vzorce I podrobněj i:

Podle postupových variant popsaných shora a podle schématu 1, popsaném dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit známými způsoby, například následovně

-reakcí při 150 až 160 °C 2-chlor-4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) nebo 2-chlor-4-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)chinolinu s primárním nebo sekundárním aminem za použití čistého aminu jako rozpouštědla, nebo

- reakcí při 140 až 150 °C 4-chlorchinolinu s

1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem nebo 2,3-dihydro-lHisoindolem ve stechiometrickém množství.

2-Chlor-4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinoliny a 2-chlor-4-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)chinoliny se připraví za použití známých způsobů (Curd, F. H. S.; Raison, C. G.; Rose, F. L. ; J. Chem. Soc. 1947, 899) reakcí 2,4-dihydroxychinolinu s 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem nebo 2,3-dihydro-lH6

-isoindolem při 200 °C následovanou zpracováním s chloračním činidlem, jako je oxychlorid fosforečný.

4-Chlorchinoliny se připraví za použití známých způsobů reakcí odpovídajících chinolin-4-onů s chloračním činidlem jako je oxychlorid fosforečný (schéma 1).

Schéma 1

Farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit podle způsobů známých odborníkům. Kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I jsou zvlášť, vhodné pro farmaceutické použití.

Ve schématu 1 jsou popsány postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I, vycházeje ze známých sloučenin, z komerčních produktů nebo ze sloučenin, které se mohou připravit konvenčním způsobem.

Příprava sloučenin obecného vzorce I je popsána « · · · podrobněji v pracovních příkladech 1 až 18.

Jak bylo uvedeno shora, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné kyselé adiční soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Jsou NMDA receptorovými subtypově selektivními blokátory, které mají klíčovou funkci v modulaci neuronální aktivity a plasticity, pro kterou mají klíčovou úlohu při zprostředkování procesů podléhajících vývoji centrální nervové soustavy (CNS) včetně vytváření a funkce schopnosti učení a paměti.

Účinnost sloučenin podle vynálezu se zkoumá následujícím testem.

Způsob 3H-Ro 25-6981 vázání (Ro 25-6981) je (R-(R*,S*]-a-(4-hydroxyfenyl)-b-methyl-4-(fenylmethyl)-1-piperidinpropanol

Pro test se použije sameček albína krysy Fůllinsdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Připraví se membrány homogenizací celého mozku bez cerebella a medulla oblongata Polytronem (otáčky 10000/min, zpracování 30 sekund), ve 25 objemech studeného Tris-HCI 50 mM, EDTA 10 mM, hodnota pH pufru 7,1. Homogenizát se odstřeďuje při 48000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Peleta se resuspenduje za použití Polytronu v témže objemu pufru a homogenizát se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 10 minut. Po odstředění se peleta homogenizuje v témže pufru a mrazí se při teplotě -80 °C po dobu alespoň 16 hodin, nikoliv však déle než 10 dní. Pro zkoušku vázání se homogenizát nechá roztát při teplotě 37 °C, odstředí se a peleta se promyje třikrát shora uvedeným pufrem Tris-HCI 5 mM, hodnota pH pufru 7,4. Konečná peleta se resuspenduje v témže pufru a používá se v konečné koncentraci 200 gg proteinu/ml.

Zkouška 3H-Ro 25-6981 vázání se provádí za použití

pufru Tris-HCl 50 mM o hodnotě pH 7,4. Pro vytěsňovací zkoušky se používá 5nM 3H-Ro 25-6981 a nespescifické vázání se měří za použití 10 μΜ tetrahydroisochinolinu a zpravidla obnáší 10 % vztaženo na celek. Doba inkubace je dvě hodiny při teplotě 4 °C a test se zastaví filtrací na skleněných vláknových filtrech Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard, Zůrich, Švýcarsko). Filtry se promyjí pětkrát studeným pufrem. Radioaktivita na filtru se čítá na mikrodestičkovém scintilačním čítači Packard Top-count po přidání 40 ml mikroscintu 40 (Canberra Packard S.A., Zůrich, Švýcarsko).

Účinky sloučenin podle vynálezu se měří za použití minimálně osmi koncentrací a měření se alespoň jednou opakuje. Shromážděné normalizované hodnoty se analyzují za použití nelineárního regresního výpočtového programu, který poskytuje hodnoty IC₅₀ s relativními horními a spodními 95% konfidenčními mezemi.

Hodnota IC5Q (μΜ) výhodných sloučenin podle vynálezu testované shora uvedenými metodami je <1μΜ.

V následující tabulce jsou uvedeny některé hodnoty IC₅q

Příklad	IC₅₀ (μΜ)
2	0,058
4	0,17
5	0,29
13	0,19
15	0,32
16	0,65

• · « *

0,89

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jak jsou zde popsány se mohou zpracovávat na farmaceutické dávkovači formy například pro orální nebo parenterální podávání s běžnými farmaceutickými pomocnými činidly, jako jsou například anorganické nebo organické inertní nosiče jako voda, želatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, klovatiny a polyalkylenglykoly. Jakožto příklady farmaceutických prostředků v pevné formě se uvádějí tablety, čípky a kapsle, jako farmaceutické prostředky v tekuté formě roztoky, suspenze nebo emulze. Jakožto pomocná farmaceutická činidla se uvádějí například činidla konzervační, stabilizační, smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku nebo působící jako pufry. Farmaceutické prostředky také mohou obsahovat jiné terapeuticky účinné látky.

Denní dávka se mění v širokém rozsahu a bude stanovena podle požadavků v každém jednotlivém případě. V případě orálního podání leží v rozsahu 0,1 mg na dávku až 1000 mg na dávku denně sloučeniny obecného vzorce I, ačkoliv se může použít i vyšší dávka.

Následující příklady ilustrují předkládaný vynález podrobněji. Tyto příklady mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (RS) -3-[4-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-2-ylamino]propan-1,2-diol hydrochlorid • *

2-Chlor-4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin (0,44 g, 1,5 mmol) a (RS)-3-amino-l,2-propandiol (0,82 g, 9,0 mmol) se smísí a zahřívají se na 150 až 160 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (15 ml) . Vzniklá pevná látka se odfiltruje, suší a chromatografuje se přes silikagel (CH₂Cl₂-MeOH, 19:1, potom 9:1) a získá se bílá pěna, která se rozpustí v MeOH.

Přidá se HCl-Et₂O a získá se (RS)-3-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) chinolin-2-ylamino] propan-1,2-diol hydrochlorid (0,4 g, 69 %) jako ne zcela bílá pěna, MS: m/e = 349 (M⁺).

Podle obecné metody příkladu 1 se připraví sloučeniny příkladu 2 až příkladu 5.

Příklad 2

2- [4- (3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl) chinolin-2-ylamino] ethanol hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 320,3 (M+H⁺) se připraví z 2-chlor-4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolinu a ethanolaminu.

Příklad 3 (S) -1-[4-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-2-ylamino]propan-2-ol hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 334,3 (M+H⁺) se připraví z 2-chlor-4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolinu a S(+)-l-amino-2-propanolu.

Příklad 4 (R) -1- [4- (3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl) chinolin-2-yl] pyrrolidin-3-ol hydrochlorid • *

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 270 až 274 °C, [o:]_D ²⁰ = -34° (c = 0,54, methanol) a MS: m/e = 346,3 (M+H⁺) se připraví z 2-chlor-4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolinu a (R)-3-hydroxypyrrolidinu.

Příklad 5 (R) - {1 - [4- (3 ,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl) chinolin-2-yl] pyrrolidin-2-yl}methanol

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 74 až 80 °C, [a]_D ²⁰ = +63,2° (c = 0,53, methanol) a MS: m/e = 360,3 (M+H⁺) se připraví z 2-chlor-4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolinu a D-prolinolu.

Příklad 6

4- (5-Chlor-1,3-dihydroisoindol-2-yl)chinolin hydrochlorid

Směs 4-chlorchinolinu (0,245 g, 1,5 mmol) a 5-chlor-2,3-dihydro-IH-isoindolu (0,23 g, 1,5 mmol) se zahřívá na 140 až 150 °C po dobu 4 hodin pod argonem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Surový produkt se rekrystalizuje z methanolu a získá se 4-(5-chlor-l,3-dihydroisoindol-2-yl)chinolin hydrochlorid (0,115 g, 24 %) jako bílá pevná látka, teploty tání 270 až 275 °C a MS: m/e = 280 (M⁺).

5- Chlor-2,3-dihydro-lH-isoindol je známá sloučenina a připraví se jak je popsáno v následujícím odkazu: EP 343560.

Podle obecné metody příkladu 6 se připraví sloučeniny příkladu 7 až příkladu 18.

Příklad 7

4-(1,3-Dihydroisoindol-2-yl)chinolin hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 264 až 267 °C a MS: m/e = 247,3 (M+H⁺) se připraví z 4-chlorchinolinu a

2,3-dihydro-IH-isoindolu.

Příklad 8

4-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-2-ylamin

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 276,3 (M+H⁺) se připraví z 4-chlorchinolin-2-ylaminu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Příklad 9

4-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 200 °C a MS: m/e = 260 (M⁺) se připraví z 4-chlorchinolinu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Příklad 10

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 218 až 219 °C a MS: m/e = 291,2 (M+H⁺) se připraví z 4-chlor-6-methoxychinolinu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Příklad 11

4-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-7-methoxychinolin hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 291,2 (M+H⁺) se připraví z 4-chlor-7-methoxychinolinu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu .

Příklad 12

4-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-8-methoxychinolin hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 240 °C a MS: m/e = 291,2 (M+H⁺) se připraví z 4-chlor-8-methoxychinolinu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

► * · I k » · 1

Příklad 13

4-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-7-methylchinolin hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 251 až 252 °C a MS: m/e = 275,3 (M+H⁺) se připraví z 4-chlor-7-methylchinolinu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Příklad 14

4-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-2-methylchinolin hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 210 až 211 °C a MS: m/e = 275,3 (M+H⁺) se připraví z 4-chlorchinaldinu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Příklad 15

7-Chlor-4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 295,3 (M+H⁺) se připraví z 4,7-dihydrochinolinu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Příklad 16

4-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)- 8-fluorchinolin hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 279,2 (M+H⁺) se připraví z 4-chlor-8-fluorchinolinu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu .

Příklad 17

4-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-6-ol hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 277,2 (M+H⁺) se • · • · · • · · · · · · připraví z 4-chlorchinolin-6-olu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Příklad 18

4-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-6-fluorchinolin hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 279,2 (M+H⁺) se připraví z 4-chlor-6-fluorchinolinu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Příklad A

Formulace tablet (granulace za mokra)

Položka Složky mg/tabletu

	5 mg	25 mg	100 mg	500 mg
1.	Sloučenina vzorce I	5	25	100	500
2 .	Bezvodá laktóza DTG	125	105	30	150
3 .	Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4 .	Mikrokrystalická celulóza	30	30	30	150
5 .	Stearát hořečnatý	1	1	1	1
	Celkem	167	167	167	831

Postup přípravy

1. Smísí se položky 1, 2, 3 a 4 a granulují se čištěnou vodou.

2. Granulát se suší při 50 °C.

3. Granulát se převede přes vhodné mlecí zařízení.

4. Přidá se položka 5 a směs se mísí tři minuty a následuje lisování na vhodném lisu.

Příklad Β

Formulace kapslí

Položka	Složky		mg/kapsl	i
		5 mg	25 mg	100 mg	500
1.	Sloučenina vzorce I	5	25	100	500
2 .	Vodná laktóza	159	123	148	-
3 .	Kukuřičný škrob	25	35	40	70
4 .	Talek	10	15	10	25
5.	Stearát hořečnatý	1	2	2	5
	Celkem	200	200	300	600

Postup přípravy

1. Položky l, 2 a 3 se mísí ve vhodném mixéru 30 minut,

2. Přidají se položky 4 a 5 a směs se mísí 3 minuty.

3. Směs se naplní do vhodných kapslí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce kde

R¹ je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, amino, nitro, kyano, nižší alkylamino, di-nižší alkylamino nebo halogen;

R je vodík, nižší alkyl, amino, pyrrolidin-3-ol, pyrrolidin-2-ylmethanol nebo -NHCH₂CHROH;

R³ je vodík nebo halogen;

R je vodík, nižší alkyl nebo -CH₂OH;

n jel nebo 2;

a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde n je 2 a R¹ a R³ jsou vodík.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, kterými jsou (RS) -3-[4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-2-ylamino]propan-1,2-diol, (S) -1- [4-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)chinolin-2-ylamino]propan-2-ol,
4- (3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) chinolin-2-ylamin a 4- (3,4-dihydro-lH-isochinolin'-2-yl) chinolin.

4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde n je 1 a • · • · «

R¹ je vodík a R³ je vodík nebo halogen.
5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, kterými jsou 4-(5-chlor-1,3-dihydroisoindol-2-yl)chinolin a

4-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)chinolin.
6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a inertní nosič pro léčbu nemocí.
7. Léčivo podle nároku 6 pro léčbu nemocí založených na terapeutických indikacích pro NMDA receptorové subtypově specifické blokátory, které zahrnují akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí a mozkovým traumatem a chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc,

Huntingtonova nemoc, ALS (amyotropní laterální skleróza) a neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi a dále chronickou a akutní bolest.
8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce

Cl

R¹

N ^R²

II s aminem obecného vzorce // kde R¹ až R² a n maj i význam uvedený v nároku 1, nebo

b) reakcí sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce

HR² V, kde R¹ až R² a n maj i význam uvedený v nároku 1, s v · výjimkou, ze R není vodík, nižší alkyl nebo amino, za získání sloučeniny obecného vzorce I a je-li to žádoucí, provede se modifikace jednoho nebo více substituentů v rámci definicí uvedených shora, nebo je-li to žádoucí, provede se konverze získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
9. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, připravená postupem nárokovaným v nároku 8 nebo ekvivalentním způsobem.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro léčbu nemocí.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 10 pro léčbu nemocí založených na terapeutických indikacích pro NMDA receptorové subtypově specifické blokátory, které zahrnují akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí a mozkovým traumatem a chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, ALS (amyotropní laterální skleróza) a neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi a dále chronickou a akutní bolest nebo pro přípravu léčiva obsahujícího takovou sloučeninu.
12. Vynález jak je zde popsán.