JPH04312584A - アリール（又はヘテロアリール）ピペラジニルアルキルアゾール誘導体、それらの製法及びそれらの医薬用途 - Google Patents

アリール（又はヘテロアリール）ピペラジニルアルキルアゾール誘導体、それらの製法及びそれらの医薬用途

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JPH04312584A
JPH04312584A JP4013318A JP1331892A JPH04312584A JP H04312584 A JPH04312584 A JP H04312584A JP 4013318 A JP4013318 A JP 4013318A JP 1331892 A JP1331892 A JP 1331892A JP H04312584 A JPH04312584 A JP H04312584A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な１−｛４−［４
−（２−アリール（又はヘテロアリール）−１−ピペラ
ジニル］−アルキル｝−１Ｈ−アゾール誘導体、それら
の製造法及びそれらの医薬としての用途に関する。
【０００２】本発明による化合物は、医薬産業において
中間体及び医薬の製造に使用され得る。
【０００３】
【従来の技術】１−｛４−［４−（アリール（又はヘテ
ロアリール））−１−ピペラジニル］−アルキル｝−Ｎ
−ヘテロサイクリルジオン類は既に公知である。
【０００４】例えば、ウ　　ワイ．エイチ．（Ｗｕ　Ｙ
．Ｈ．）　ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６９，　１
２，　８７６；　ウワイ．エイチ．（Ｗｕ　Ｙ．Ｈ．）
　ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，　１５，４７
７；　　テンプル　　ディー．エル．（Ｔｅｍｐｌｅ　
Ｄ．Ｌ．）　ら、米国特許第　４，４５６，７５６号；
イヴィッチ　　ジェイ．ピー．（Ｙｅｖｉｃｈ　Ｊ．Ｐ
．）　ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，　２６，
１９４　に開示されている化合物が挙げられる。しかし
一方で、アゾール類の場合は、我々の刊行物においての
み開示されている（エー．コロンボ（Ａ．Ｃｏｌｏｍｂ
ｏ）　らによる、フランス特許第　２，６４２，７５９
号）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
なアゾール類を提供し、その用途を開発することにある
。
【０００６】
【課題を解決するための手段】我々は、本発明化合物で
ある新規な１−｛４−［４−（２−アリール（又はヘテ
ロアリール））−１−ピペラジニル］−アルキル｝−１
Ｈ−アゾール誘導体及びその生理学的に許容される塩が
、中枢神経系に対する薬理学的活性を有していることを
見いだした。特に、不安除去及び精神安定作用、抗うつ
作用、禁断症候群の予防、例えば老人性痴呆、記憶障害
、意識障害（ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｏｎｓｃ
ｉｏｕｓｎｅｓｓ）　などのような認識ないし認知（ｃ
ｏｇｎｉｔｉｏｎ）　に関連する障害の予防、そして特
に心臓血管系においては抗高血圧性作用を有しているこ
とが見いだされた。本発明による化合物は、不安、うつ
病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、禁断症候群（ａｂｓｔｉ
ｎｅｎｃｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）　、認識障害（ｃｏｇ
ｎｉｔｉｏｎ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）　及び高血圧症の
治療薬として使用できる。
【０００７】本発明による新規化合物は、下記一般式（
Ｉ）
【０００８】
【化１０】
【０００９】［式中Ａｒは、置換されていてもよいアリ
ール基、２−ピリミジン、２−Ｎ−メチルイミダゾール
及び３−（１，２−ベンゾイソチアゾール）から選ばれ
た窒素原子を含み又は含まない芳香族基を示し、ｎは１
〜６を示し、Ｚ１　は窒素原子又はＣ−Ｒ１　基を示し
、Ｚ２　は窒素原子又はＣ−Ｒ２　基を示し、Ｚ４　は
窒素原子又はＣ−Ｒ４　基を示し、Ｚ５　は窒素原子又
は炭素原子を示し、Ｚ６　は置換又は非置換のアザ基又
はメチレン基を示し、Ｚ５　が窒素原子の場合、Ｚ６　
は置換又は非置換のメチレン基を示し、Ｚ５　が炭素原
子の場合、Ｚ６　は置換又は非置換のアザ基を示し、Ｒ
１　、Ｒ２　、Ｒ３　及びＲ４　は、同一であるか又は
異なっている場合は他の芳香族環又は非芳香族環の一部
を形成していても良く、水素原子、ハロゲン、低級アル
キル基、水酸基、カルボキシル基、カルボキサミド基（
ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）　、アルキルカルボキシレー
ト基又はアリールもしくは置換されたアリール基を示す
。Ａｒが２−ピリミジンでＺ６　が置換又は非置換のメ
チレン基である場合、Ｚ１　、Ｚ２　、Ｚ４　、Ｃ−Ｒ
３　及びＺ５　の全ては、三置換イミダゾール、置換又
は非置換のベンゾイミダゾール、置換又は非置換のイミ
ダゾピリジンから成る群より選ばれた複素環芳香族基を
形成する。］で表わされる該化合物及びその薬学的に許
容される酸付加塩である。ただし、Ａｒが置換又は非置
換のフェニル基であり、Ｚ５　及びＺ２　が両方とも窒
素原子であり、Ｚ１　がＣ−Ｒ１　基であり、Ｚ４　が
Ｃ−Ｒ４　基を示し、且つＲ３　−Ｒ４　が他方の芳香
族環の一部を形成している化合物を除く。
【００１０】上記Ａｒで示される置換されていても良い
アリール基としては、例えば、低級アルコキシ基又はハ
ロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、非置換
フェニル基等を好ましいものとして例示することができ
る。
【００１１】本発明による一般式（Ｉ）で表される新規
誘導体は、後述するいずれかの方法によって製造するこ
とができる。
【００１２】方法Ａ 下記一般式（ＩＩ）の化合物
【００１３】
【化１１】
【００１４】［式中Ａｒ及びｎは上記におけると同一の
意味を有し、Ｘはハロゲン原子，又はトシルオキシ又は
メシルオキシから選ばれた離脱基を示す。］と、下記一
般式（ＩＩＩ）の化合物
【００１５】
【化１２】
【００１６】［式中Ｚ１　、Ｚ２　、Ｚ４　及びＲ３　
は上記におけると同一の意味を有する。］との反応。
【００１７】該反応は、適切な溶媒の存在下で進行する
。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、アルコール、芳香族又は非芳香族炭
化水素、ジオキサンやジフェニルエーテルのようなエー
テル、又はこれら溶媒の混合物が適している。該反応は
、例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩
のような塩基、又はこれら塩基の混合物の存在下で、有
利に進行する。
【００１８】最適温度は室温から溶媒の還流温度の範囲
であり、反応時間は１時間〜２４時間である。
【００１９】方法Ｂ 方法Ａに従うが、該反応により異性体の混合物が得られ
る場合には、反応の最後に例えば蒸留、結晶化又は通常
のクロマトグラフィー等の物理的な方法に従って、該成
分を分離する。
【００２０】方法Ｃ 下記一般式（ＩＶ）の化合物
【００２１】
【化１３】
【００２２】［式中Ｚ１　、Ｚ２　、Ｚ４　、Ｚ５　、
Ｚ６　、Ｒ３　、ｎ及びＸは、上記におけると同一の意
味を有する。］と、下記一般式（Ｖ）の化合物
【００２３】
【化１４】
【００２４】［式中Ａｒは、上記におけると同一の意味
を有する。］との反応。
【００２５】該反応は、適切な溶媒の存在下で進行する
。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、アルコール、芳香族又は非芳香族炭
化水素、ジオキサンやジフェニルエーテルのようなエー
テル、又はこれら溶媒の混合物が適している。該反応は
、例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩
のような塩基、又はこれら塩基の混合物の存在下で、有
利に進行する。
【００２６】最適温度は室温から溶媒の還流温度の範囲
であり、反応時間は１時間〜２４時間である。
【００２７】方法Ｄ 下記一般式（ＶＩ）の化合物
【００２８】
【化１５】
【００２９】［式中Ｚ１　、Ｚ２　、Ｚ４　、Ｚ５　、
Ｚ６　、Ｒ３　及びｎは、上記におけると同一の意味を
有する。］と、下記一般式（ＶＩＩ）の化合物
【００３０】
【化１６】
【００３１】［式中Ａｒ及びＸは、上記におけると同一
の意味を有する。］との反応。
【００３２】該反応は、適切な溶媒の存在下で進行する
。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、アルコール、芳香族又は非芳香族炭
化水素、ジオキサンやジフェニルエーテルのようなエー
テル、又はこれら溶媒の混合物が適している。該反応は
、例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩
のような塩基、又はこれら塩基の混合物の存在下で、有
利に進行する。
【００３３】最適温度は室温から溶媒の還流温度の範囲
であり、反応時間は１時間〜２４時間である。
【００３４】方法Ｅ 下記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物
【００３５】
【化１７】
【００３６】［式中Ａｒ及びｎは、上記におけると同一
の意味を有する。］と、２，５−ジメトキシテトラヒド
ロフランとの反応。
【００３７】該反応は、適切な溶媒の存在下で進行する
。溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又は酢酸が適
している。
【００３８】最適温度は６０〜１２０℃の間であり、反
応時間は５分〜３時間である。
【００３９】方法Ｆ Ａｒ、ｎ、Ｚ１　、Ｚ２　、Ｚ４　、Ｚ５　、Ｚ６　及
びＲ３　が上記におけると同一の意味を有し、Ｒ１　、
Ｒ２　、Ｒ３　及びＲ４　の置換基の少なくとも１つが
アルキルカルボキシレート基を示す一般式（Ｉ）の化合
物の加水分解反応。
【００４０】この反応は、４０〜１００℃の温度範囲に
おいて塩基性媒体中、好ましくは水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基を用いて反応
を行なっても良く、或いは４０〜１００℃の温度範囲に
おいて酸性媒体中、好ましくは塩酸、硫酸又はｐ−トル
エンスルホン酸を用いて反応を行なっても良い。
【００４１】方法Ｇ Ａｒ、ｎ、Ｚ１　、Ｚ２　、Ｚ４　、Ｚ５　、Ｚ６　及
びＲ３　が上記におけると同一の意味を有するが、Ｒ１
　、Ｒ２　、Ｒ３　及びＲ４　の置換基の少なくとも１
つはカルボキシル基を示す一般式（Ｉ）の化合物とアミ
ノ基又はアルキルアミノ基、さらに具体的にはアンモニ
アとの反応。該反応は、文献ですでに公知である方法、
中でも混合無水物法や酸ハライド法に従って行なうこと
ができる。
【００４２】アミンとの最終縮合反応は、溶媒存在下又
は非存在下において進行する。溶媒の例としては、ベン
ゼンやトルエンのような芳香族炭化水素、塩化メチレン
やクロロホルムのような塩素化化合物、ケトン、エーテ
ル又はジメチルホルムアミドのようなアミド、又は該溶
媒の混合物が挙げられる。さらに、炭酸ナトリウムのよ
うな無機塩基、又はピリジンやトリエチルアミンのよう
な有機塩基が存在すれば、なお好ましい。
【００４３】最適温度は−１０℃と溶媒の沸点との間で
あり、反応時間は１時間〜２４時間である。
【００４４】方法Ｈ 方法Ｃと全く同様の方法で製造される一般式（ＩＸ）の
化合物
【００４５】
【化１８】
【００４６】［式中Ａｒ、Ｚ１　、Ｚ２　、Ｚ４　、Ｚ
５　、Ｚ６　、Ｒ３　、及びｎは、上記におけると同一
の意味を有する。］の還元反応。
【００４７】該反応は、水素化アルミニウムリチウムの
ような金属水素化物を用いて、例えばジエチルエーテル
やテトラヒドロフランのようなエーテル等の適切な溶媒
中にて実施することが好ましい。温度は、添加する間は
２５〜４０℃に保たれ、反応中は室温から溶媒の還流温
度の範囲内に維持される。反応時間は１時間〜２４時間
である。
【００４８】方法Ｉ 適切な溶媒中における一般式（Ｉ）の塩基性化合物と毒
性のない無機酸又は有機酸との反応。適切な溶媒として
は、具体的にはメタノール、エタノール、又はいずれか
の異性体形態にあるプロパノール類やブタノール類等の
アルコール、酢酸エチルのようなエステル、アセトニト
リルのようなニトリルが挙げられる。その後、常法によ
り沈殿、結晶化等を行い、対応する塩を得る。
【００４９】無機酸は、とりわけ塩酸、硫酸、リン酸、
及び硫酸水素カリウムのような酸性金属塩（ａｃｉｄ　
ｍｅｔａｌ　ｓａｌｔｓ）の中から選ばれ、有機酸は、
例えば酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、
サリチル酸のようなモノ、ジ又はトリカルボン酸及びス
ルホン酸の中から選ばれる。モノまたはジ酸塩（ｍｏｎ
ｏ−　ｏｒ　ｄｉ−ａｃｉｄｓａｌｔ）　を形成するこ
とも可能であり、該塩は、水和物の形態であってもなく
ても良い。
【００５０】本発明による新規誘導体の製造は、以下に
記す実施例において示される。使用形態（ｕｓｅ　ｆｏ
ｒｍｓ）についても記載する。
【００５１】以下の実施例は、単なる例示であって、決
して本発明の範囲を限定するものではない。
【００５２】
【実施例】方法Ａ 実施例１６ １−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］−ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造６
ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−ブロモブチル）
−１−ピペラジニル］−ピリミジン、２．３６ｇ（２０
ｍｍｏｌ）のベンゾイミダゾール及び４．１ｇ（３０ｍ
ｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物を含むジメチルホルム
アミド６０ｍｌを、１４時間還流させる。該反応混合物
を真空下で蒸発させ、クロロホルムを添加した後、水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸発させる。 こうして、４．８ｇの１−｛４−［４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾールを得る。該化合物はエチルエーテルより再
結晶でき、融点は８５〜８８℃である。
【００５３】実施例２〜１６、２０、２３、２５〜３１
、３６〜４１、４３及び４４で同定された化合物は同様
の方法で得られ、それら化合物の同定のためのデータを
表１〜表１１、表１３〜表１６に示す。
【００５４】方法Ｂ 実施例１７及び１８ １−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］−ブチル｝−３Ｈ−イミダゾ［５，４−ｂ］ピリ
ジン及び１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンの製造 １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを出発物質とし
て使用する以外は、方法Ａと同様に行う。
【００５５】これらの２化合物の混合物はこの様にして
得られ、高圧プレパラティブクロマトグラフィー（ｈｉ
ｇｈ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により分離される。
【００５６】実施例１７〜１９、２１、２２及び２４で
同定された化合物は同様の方法で得られ、それら化合物
の同定のためのデータを表６〜表８に示す。
【００５７】方法Ｃ 実施例３５ ４−クロロ−１−［４−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）−ブチル］−１Ｈ−ピラゾールの製造３．５６ｇ
（１５ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ブロモブチル）−４−ク
ロロピラゾール、２．４３ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１−フ
ェニルピペラジン及び２．７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の炭
酸カリウムを含むジメチルホルムアミド５０ｍｌを２４
時間還流させる。該反応混合物を真空下で蒸発させ、ク
ロロホルムを添加した後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥させて真空下で蒸発させる。こうして、３．１ｇの４
−クロロ−１−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）−ブチル］−１Ｈ−ピラゾールを得る。該化合物は
エチルエーテルより再結晶ができ、融点は５８〜６１℃
である。
【００５８】該生成物同定のための分光学的データを表
１３に示す。
【００５９】方法Ｄ 実施例１ １−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］−ブチル｝ピロールの製造 ４．１４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の１−［４−（ピペラジニ
ル）ブチル）ピロール、２．２９ｇ（２０ｍｍｏｌ）の
２−クロロピリミジン及び４．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）の
炭酸カリウムの混合物を含むジメチルホルムアミド６０
ｍｌを、５時間還流させる。該反応混合物を真空下で蒸
発させ、クロロホルムを添加した後、水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥させて真空下で蒸発させる。こうして、３
．３ｇの１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］−ブチル｝ピロールを液体の形状で得る
。
【００６０】該生成物同定のための分光学的データを表
１に示す。
【００６１】方法Ｅ 実施例１ １−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］−ブチル｝ピロールの製造 ４ｇ（１７ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−アミノブチル
）−１−ピペラジニル］ピリミジン及び３．３ｇの２，
５−ジメトキシテトラヒドロフランの混合物を含む酢酸
１０ｍｌを１時間還流させる。該反応混合物を冷水に注
ぎ込み、１０％水酸化ナトリウム溶液で中和した後クロ
ロホルムで抽出し、該抽出物を乾燥させて蒸発する。こ
うして、２．２ｇの１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝ピロールを得る。
【００６２】実施例３２〜３４の生成物も、同様の方法
にて得られる。
【００６３】該生成物同定のための分光学的データを表
１１、表１２に示す。
【００６４】方法Ｆ 実施例６ ４−カルボキシ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル
）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
の製造 ４．４ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の１−｛４−［４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び２ＮのＨＣ
ｌ（５０ｍｌ）の混合物を４時間還流させる。該混合物
を氷浴中で冷やした後、アンモニアで中和してクロロホ
ルムで抽出する。こうして、融点が１０４〜１０５℃で
ある４−カルボキシ−１−｛４−［４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ピラゾ
ールを３．４ｇ得る。
【００６５】該生成物同定のための分光学的データを表
２に示す。
【００６６】方法Ｇ 実施例５ ４−カルボキサミド−１−｛４−［４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ピラゾ
ールの製造 実施例６の４−カルボキシ−１−｛４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−
ピラゾール３．４ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン１．０４ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を９０ｍｌの
ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液（０℃に冷却）
に、１．１ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチル
を、徐々に添加する。３０分後、乾燥したアンモニアを
通過させ、０℃にて１時間攪拌を続ける。該混合物を室
温にて２時間放置した後濾過し、生成物をジメチルホル
ムアミドで洗浄して乾燥、蒸発させる。こうして、１．
５ｇの４−カルボキサミド−１−｛４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−
ピラゾールを得る。該化合物はアセトンより再結晶でき
、融点は１２４℃である。
【００６７】該生成物同定のための分光学的データを表
２に示す。
【００６８】方法Ｈ 実施例４５ １，３−ジメチル−５−｛３−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］−プロピルアミノ｝−１
Ｈ−ピラゾールの製造 ０．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）のリチウムアルミニウムテト
ラハイドライドをテトラヒドロフラン１００ｍｌに懸濁
させ、５０ｍｌのテトラヒドロフランに１，３−ジメチ
ル−５−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］−プロピオンアミド｝−１Ｈ−ピラゾー
ル３．９ｇ（１１ｍｍｏｌ）を溶解してなる溶液を３０
分に渡って滴下する。該混合物を、添加中は室温に保ち
、次いで３時間還流させる。過剰の水素化アルミニウム
リチウムを分解して不溶性の無機画分を濾過して除去し
、テトラヒドロフランを取り除いた後、生成物をクロロ
ホルムに溶解する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発乾固し、３ｇ（８１％）の１，３−ジメチル−
５−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−ピラゾールを得
る。
【００６９】該生成物同定のための分光学的データを表
１６に示す。
【００７０】方法Ｉ 実施例４２ ４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１
Ｈ−イミダゾールクエン酸塩の製造 ５ｇの４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４
−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−ブチル
｝−１Ｈ−ピラゾール（実施例１１）を５０ｍｌのエチ
ルアルコールに溶解し、２０ｍｌのエタノール中にクエ
ン酸一水和物３．１５ｇを含む溶液を添加する。該反応
混合物を１時間撹拌し、室温にて結晶化させる。こうし
て、融点が１３７〜１３８℃である４，５−ジクロロ−
２−メチル−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾールク
エン酸塩の結晶を７．１ｇ得る。
【００７１】該生成物同定のための分光学的データを表
１５に示す。
【００７２】尚、表１〜表９に記載の化合物は化１９で
表わされるもの、表１０〜表１４に記載の化合物は化２
０で表わされるもの、及び表１５、表１６に記載の化合
物は化２１で表わされるものである。
【００７３】
【化１９】
【００７４】
【表１】
【００７５】
【表２】
【００７６】
【表３】
【００７７】
【表４】
【００７８】
【表５】
【００７９】
【表６】
【００８０】
【表７】
【００８１】
【表８】
【００８２】
【表９】
【００８３】
【化２０】
【００８４】
【表１０】
【００８５】
【表１１】
【００８６】
【表１２】
【００８７】
【表１３】
【００８８】
【表１４】
【００８９】
【化２１】
【００９０】
【表１５】
【００９１】
【表１６】
【００９２】生物学的活性 不安解消及び／又は精神安定活性 幾つかの例について、その中枢神経系に対する活性、特
にその不安除去及び精神安定活性（ａｎｘｉｏｌｙｔｉ
ｃ　ａｎｄ　ｔｒａｎｑｕｉｌｌｉｓｉｎｇ　ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ）を、ジェイ．エス．ニューら（Ｊ．Ｓ．　Ｎ
ｅｗ，　Ｊ．Ｐ．　Ｙｅｖｉｃｈ，　Ｍ．Ｓ．　Ｅｉｓ
ｏｎ，　Ｄ．Ｐ．　Ｔａｙｌｏｒ，Ａ．Ｓ．　Ｅｉｓｏ
ｎ，　Ｌ．Ａ．　Ｒｉｂｌｅｔ，　Ｃ．Ｐ．　Ｖａｎ　
ｄｅｒ　Ｍａｅｌｅｎ，　Ｄ．Ｌ．　Ｔｅｍｐｌｅ，　
Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　１９８６，　２９，　１
４７６）　の方法を用いる条件回避反応試験（ｃｏｎｄ
ｉｔｉｏｎｅｄ　ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｒｅｓｐｏｎｓ
ｅ　ｔｅｓｔ　）により、示す。
【００９３】体重２００ｇの雄性ウィスターラットを用
い、回避及び逃避ケージ（ａｖｏｉｄａｎｃｅａｎｄ　
ｅｓｃａｐｅ　ｃａｇｅ、シャトルボックス、Ｌｅｔｉ
ｃａ，　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ＬＩ　９１０及びＬＩ　
２７００）内で、該ケージに入れられる３０秒以内前に
、障害物を飛び越すようにラットを訓練する。
【００９４】不安解消又は精神安定活性を有する化合物
は、上記条件回避反応を阻害する。 訓練：第１日：３分間隔で１１回の試行（ｔｒｉａｌ）
　。３０秒後、肢（ｐａｗｓ）への電気ショック（５ｍ
Ａ，０．１ｓ，１０ｓ）； 第２及び３日：選抜されたラット［第１日のスコア合計
（第１回の試行を除く）＞１４］のみを用いて、一日当
たり２回の試行； 試験日：選抜されたラットからなる群。試験化合物又は
担体（ｖｅｈｉｃｌｅ）　を試験開始４５分前に経口投
与。
【００９５】幾つかの化合物について得られた結果を表
１７及び表１８に示す。
【００９６】尚、表１８には、ブスピロン（Ｂｕｓｐｉ
ｒｏｎｅ　）及びイプサピロン（Ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ
）の試験結果も併記する。
【００９７】薬力学的特性を考慮すると、本発明の１−
｛４−［４−（２−アリール（又はヘテロアリール）−
１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−アゾール誘導体
は人及び動物用の医薬として、特に中枢神経系障害、殊
に、不安の治療において又はトランキライザーとして有
用であると言える。
【００９８】ヒトの医薬としては、その投与量は、もち
ろん、当該疾病の程度に応じて変わり得るが、一般には
、約５〜約１００ｍｇ／日とするのが好ましい。
【００９９】本発明の誘導体は、各種の方法で投与され
得るが、一般には経口投与が好ましく、例えば、錠剤、
溶液、懸濁剤又はカプセル剤の形態で投与される。これ
らの製剤は、慣用されている担体を使用して常法に従い
、調製できる。
【０１００】
【表１７】
【０１０１】
【表１８】
【０１０２】禁断症状の阻害 ビー．コスタルら（Ｂ．Ｃｏｓｔａｌｌ　ｅｔ　ａｌ．
）によって記載された（Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．　１９８８，　４０，　４９４−５００　）明箱
／暗箱試験（ｌｉｇｈｔ　ｂｏｘ／ｄａｒｋ　ｂｏｘｔ
ｅｓｔ　）を用いる。マウスを一方は明るく照らされた
明箱、もう一方はほとんど照らされていない暗箱の２つ
のコンパートメントに分けられた箱の明るいゾーンに置
く。
【０１０３】１）各々のコンパートメントにおいて、マ
ウスがその後ろ足で立つ回数を５分間カウントする（下
記の表のカラム１参照）。
【０１０４】２）それぞれのコンパートメントでの活動
を、各々のコンパートメントの分割を構成する正方形（
ｓｑｕａｒｅｓ　）を渡る回数のカウントによって与え
る（下記の表のカラム２参照）。
【０１０５】３）暗箱で費やした時間をカウントの５分
間中測定する（下記の表のカラム３参照）。
【０１０６】４）初期の潜伏期間（ｌａｔｅｎｔ　ｐｅ
ｒｉｏｄ　）、即ち、試験の開始に明箱中に動物を置い
た時点から該動物が暗箱に入るまでに経過した時間を測
定する（下記の表のカラム４参照）。
【０１０７】マウスの不安解消又は不安発生行動（ａｎ
ｘｉｏｌｙｔｉｃ　ｏｒ　ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ　ｂｅ
ｈａｖｉｏｕｒ）を種々の処理期間で測定し、各場合に
おいて何等処理していない対照動物群と比較する。
【０１０８】処理及び実験計画 １）７日又は１４日間連日投与の処理（ジアゼパム、コ
カイン、アルコール又はニコチン）により依存を与える
。この投与は、不安解消応答を引き起こす（明箱におけ
る活動及びそこに居た時間が増加する）。
【０１０９】投与量 ジアゼパム：７日間、毎日２回、１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内
投与。
【０１１０】コカイン　　：１４日間、１ｍｇ／ｋｇ腹
腔内投与。
【０１１１】アルコール：１４日間、飲料水中８ｗ／ｖ
％の濃度で投与。
【０１１２】ニコチン　　：７日間、毎日２回、０．１
ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与。
【０１１３】２）投与を中断すると、２４時間のうちに
不安発生応答として現れる禁断症状が出現する（暗箱に
おける活動及びそこに居た時間が増加する）。
【０１１４】３）他の異なる群には、ジアゼパム、コカ
イン、アルコール又はニコチンに加えて、本発明の化合
物を同時に投与し、また比較のために、ブスピロン（ｂ
ｕｓｐｉｒｏｎｅ　）又はイプサピロン（ｉｐｓａｐｉ
ｒｏｎｅ）を投与する。ジアゼパム、コカイン、アルコ
ール又はニコチンによる処理をまたこれらの群から中断
し、２４時間後の応答を観察する。
【０１１５】記載された化合物及びその投与量は：４，
５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−
イミダゾールクエン酸塩であり（実施例４２）、一日２
回１μｇ／ｋｇ経口投与した。
【０１１６】観察の結果を以下の表１９〜表２２に示す
。
【０１１７】本発明の化合物により得られた応答は、以
下の通りである。
【０１１８】実施例４２の化合物は、ジアゼパム、コカ
イン、アルコール又はニコチンによって誘発される不安
応答として現れる禁断症状を阻害し、加えて、ジアゼパ
ム、コカイン、アルコール又はニコチンの投与を中断す
るときの不安解消応答を十分維持する。
【０１１９】ブスピロンはジアゼパム及びコカインによ
り誘発される不安応答として現れる禁断症状を持続させ
る。しかしながら、アルコール又はニコチンによる処理
を中断すると、禁断症状、即ち、不安はもはや存在しな
い。ブスピロンは、アルコール投与の中断後、数種の不
安応答の因子のみを有意に抑制する。
【０１２０】イプサピロンは、ジアゼパム、コカイン及
びニコチンにより誘発される不安応答として現れる禁断
症状を持続させる。イプサピロンは、アルコールにより
誘発される不安応答の形態で現れる禁断症状を抑制する
。
【０１２１】
【表１９】
【０１２２】
【表２０】
【０１２３】
【表２１】
【０１２４】
【表２２】
【０１２５】従って、本発明の一般式（Ｉ）の誘導体は
、ジアゼパムのようなベンゾジアゼピン類、コカイン、
アルコール及び／又はニコチンでの長期処理を突然中断
することにより惹起され、不安発生反応（ａｎｘｉｏｇ
ｅｎｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）　として現れる禁断症状
（ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）　に関連
する障害の治療用医薬の有効成分として有用である。
【０１２６】ヒトの医薬としては、その投与量は、もち
ろん、当該疾病の程度に応じて変わり得るが、一般には
、約５〜約１００ｍｇ／日とするのが好ましい。
【０１２７】抗高血圧症活性 幾つかの例について、心臓血管系に対する活性を示す。 この活性は、ラットにおいて高血圧性発作（ｈｙｐｅｒ
ｔｅｎｓｉｖｅ　ａｔｔａｃｋ）　を惹起するノルエピ
ネフリンの静脈注射により誘発される死から実験動物を
保護する事実により明らかとなる。
【０１２８】ラットにおけるノルエピネフリン拮抗性（
ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）試験 抗高血圧症活性は、Ｐ．Ａ．Ｊ．ジャンセンら（Ｐ．Ａ
．Ｊ．　Ｊａｎｓｓｅｎ，　Ｃ．Ｊ．Ｅ．　Ｎｉｅｍｅ
ｇｅｅｒｓ，　Ｋ．Ｈ．Ｌ　Ｓｃｈｅｌｌｅｋｅｎｓ，
　Ｆ．Ｊ．　Ｖｅｒｂｒｕｇｇｅｎ　及びＪ．Ｍ．　Ｖ
ａｎ　Ｎｕｅｔｅｎ，　Ａｒｚｎｅｉｍ．　Ｆｏｒｓｃ
ｈ．，　１９６３，１３，　２０５）により記載された
方法により示される。本試験では、体重２００ｇの雄性
ウィスターラットを用いる。供試化合物を腹腔内投与し
、２時間後に１．２５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）のノルエピ
ネフリンを投与する。この処理により、対照群の動物が
死亡する。
【０１２９】本試験における最初の投与量は、４０ｍｇ
／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１３０】最も活性の高い幾つかの化合物について、
ＥＤ５０値を求めた。結果を下記の表２３及び表２４に
示す。
【０１３１】
【表２３】
【０１３２】
【表２４】
【０１３３】認識の改善に関する活性 認知乃至認識（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）　の改善に関する
活性は、実施例４２の化合物について、示される。
【０１３４】Ｊ．Ｍ．バーンズ（Ｊ．Ｍ．　Ｂａｒｎｅ
ｓ）　ら（Ｐｈａｍａｃｏｌ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂ
ｅｈａｖ．，　１９９０，３５，９５５−９６２）　に
より記載された明箱／暗箱試験（ｌｉｇｈｔ　ｂｏｘ／
ｄａｒｋ　ｂｏｘ　ｔｅｓｔ）　におけるマウスの熟知
化過程（ｆａｍｉｌｉａｒｉｓａｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅ
ｓｓ）　に対する該化合物の影響を試験する。学習（熟
知化の速度）に対する効果及びスコポラミン（ｓｃｏｐ
ｏｌａｍｉｎｅ）　により引起こされる反対の効果をブ
ロックする能力を試験する。
【０１３５】マウスを二つのコンパートメント、即ち一
方は明るく照明された明箱、及び他方はほとんど照明さ
れていない暗箱に区切られた箱の明るいゾーンに置く。
【０１３６】１）各々のコンパートメントにおいて、マ
ウスがその後ろ足で立つ回数を５分間カウントする（下
記の表のカラム１参照）。
【０１３７】２）それぞれのコンパートメントでの活動
を、各々のコンパートメントの分割を構成する正方形（
ｓｑｕａｒｅｓ　）を渡る回数のカウントによって与え
る（下記の表のカラム２参照）。
【０１３８】３）暗箱で費やした時間をカウントの５分
間中測定する（下記の表のカラム３参照）。
【０１３９】４）初期の潜伏期間（ｌａｔｅｎｔ　ｐｅ
ｒｉｏｄ　）、即ち、試験の開始に明箱中に動物を置い
た時点から該動物が暗箱に入るまでに経過した時間を測
定する（下記の表のカラム４参照）。
【０１４０】対照の動物は、一日２回、賦形剤のみを投
与される。供試化合物で処理する動物には、１日２回化
合物４２を０．００００１ｎｇ／ｋｇの投与量で経口投
与する。同じ処置を５日間毎日続ける。
【０１４１】これら動物はより長い時間暗箱に止まり、
より早くそちらへ行くことを学習する。
【０１４２】６日目にスコポラミン（２×０．２５ｍｇ
／ｋｇ、腹腔内）を投与する。この処理により、対照群
の動物は、より長い時間暗箱に止まるという、前記学習
された行為を“忘れる（ｆｏｒｇｅｔ）”。
【０１４３】それらは学習した習性を７日目に回復する
。
【０１４４】認識を改善する生成物での処理は、以下の
結果を与える。
【０１４５】１）学習された行為が改善され、学習はよ
り迅速に生じ、暗箱中での滞在時間が増大する。
【０１４６】２）スコポラミンで誘発される学習の反転
（ｒｅｖｅｒｓａｌ）を完全に遮断する。
【０１４７】得られたデータを表２５に示す。それらは
、化合物４２が学習過程を改善し、スコポラミンの効果
を遮断することから、認識改善の活性があることを示す
。
【０１４８】同条件下で試験されたピラセタム（Ｐｉｒ
ａｃｅｔａｍ　）は活性を有しない。
【０１４９】
【表２５】
【０１５０】抗うつ活性 抗うつ活性を実施例４２について示す。アール．ディー
．ポーソルトら（Ｒ．Ｄ．Ｐｏｒｓｏｌｔ　ｅｔ　ａｌ
．，　）によって記載された（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，　１９７７　，　２２９，３
２７−３３６　）マウスにおける絶望的な行動試験（ｈ
ｏｐｅｌｅｓｓ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒ　ｔｅｓｔ　）を
用いる。
【０１５１】動物は、それらが逃れることができない水
を含む円筒（ｃｙｌｉｎｄｅｒ）の中に６分間置かれた
。２分から５分の間の不動化（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）
の期間を試験された投与量につき１０匹のマウスの群中
で測定する。
【０１５２】供試生成物を、試験一時間前に腹腔内投与
する。この試験において、動物の不動化は、水のような
不良環境における逆境の解決できない状況に直面された
結果生じる抑うつ性状態の産物であると説明できる。
【０１５３】抗うつ剤は、この不動化を減少させる。
【０１５４】我々の試験においては、イミプラミン（ｉ
ｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（３０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）を参
照物として使用した。結果を表２６に示す。
【０１５５】化合物４２は、対照群に比べ、不動化の期
間を著しく減少させることから、抗うつ活性を有するこ
とが判る。
【０１５６】
【表２６】
【０１５７】例として、本発明の化合物の２種の特定の
製剤学的投与形態を以下に示す。
【０１５８】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　錠剤における処方例化合物４２　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇラクトース
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６０ｍｇ微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２５ｍｇポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ前ゼラチン化デ
ンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ　ｓｔａｒｃｈ
　）　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇコロイド
状シリカ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１ｍｇマグネシウムステアレート　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　錠剤
重量　　　　　　　　１００ｍｇ。
【０１５９】

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中Ａｒは、置換されていてもよいアリール基、２−
    ピリミジン、２−Ｎ−メチルイミダゾール及び３−（１
    ，２−ベンゾイソチアゾール）から選ばれた窒素原子を
    含み又は含まない芳香族基を示し、ｎは１〜６を示し、
    Ｚ１　は窒素原子又はＣ−Ｒ１　基を示し、Ｚ２　は窒
    素原子又はＣ−Ｒ２　基を示し、Ｚ４　は窒素原子又は
    Ｃ−Ｒ４　基を示し、Ｚ５　は窒素原子又は炭素原子を
    示し、Ｚ６　は置換又は非置換のアザ基又はメチレン基
    を示し、Ｚ５　が窒素原子の場合、Ｚ６　は置換又は非
    置換のメチレン基を示し、Ｚ５　が炭素原子の場合、Ｚ
    ６　は置換又は非置換のアザ基を示す。Ｒ１　、Ｒ２　
    、Ｒ３　及びＲ４　は、同一であるか又は異なっている
    場合は他の芳香族環又は非芳香族環の一部を形成してい
    ても良く、水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、水酸
    基、カルボキシル基、カルボキサミド基（ｃａｒｂｏｘ
    ａｍｉｄｏ）　、アルキルカルボキシレート基又はアリ
    ールもしくは置換されたアリール基を示す。Ａｒが２−
    ピリミジンでＺ６　が置換又は非置換のメチレン基であ
    る場合、Ｚ１　、Ｚ２、Ｚ４　、Ｃ−Ｒ３　及びＺ５　
    の全ては、三置換イミダゾール、置換又は非置換のベン
    ゾイミダゾール、置換又は非置換のイミダゾピリジンか
    ら成る群より選ばれた複素環芳香族基を形成する。］で
    表わされる新規複素環化合物（ただし、Ａｒが置換又は
    非置換のフェニル基であり、Ｚ５　及びＺ２　が両方と
    も窒素原子であり、Ｚ１　がＣ−Ｒ１　基であり、Ｚ４
    　がＣ−Ｒ４　基を示し、且つＲ３　−Ｒ４　が他の芳
    香族環の一部を形成している化合物を除く。）及びその
    薬学的に許容される酸付加塩。
  2. 【請求項２】　　次の化合物、すなわち、・１−｛４−
    ［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−ブ
    チル｝−ピロール、 ・１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル］−ブチル｝−カルバゾール、 ・１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル］−ブチル｝インドール、 ・２，３−ジフェニル−１−｛４−［４−（２−ピリミ
    ジニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−インドール
    、 ・２，４，５−トリフェニル−１−｛４−［４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ
    −イミダゾール、 ・４，５−ジフェニル−２−メチル−１−｛４−［４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝
    −１Ｈ−イミダゾール、 ・４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−（
    ２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−
    １Ｈ−イミダゾール、 ・４−フェニル−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル
    ）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾー
    ル、 ・１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、・１
    −｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル］−ブチル｝−３Ｈ−イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジ
    ン、 ・１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル］−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
    リジン、 ・１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、・２
    −クロロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１
    −ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
    ル、 ・５−クロロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダ
    ゾール、 ・６−クロロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダ
    ゾール、 ・１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル］−ブチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
    、 ・２−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル］−ブチル｝−２Ｈ−ベンゾトリアゾール、・２
    −メチル−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１
    −ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
    ル、 ・５，６−ジメチル−１−｛４−［４−（２−ピリミジ
    ニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ベンゾ
    イミダゾール、 ・４−クロロ−１−｛４−［４−（４−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ・４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−（
    ４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−ブチル
    ｝−１Ｈ−イミダゾール、 ・４−クロロ−１−｛４−［４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ・４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−（
    ２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−ブチル
    ｝−１Ｈ−イミダゾール、 ・４−クロロ−１−｛４−［４−（３−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
    ル、 ・１−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピ
    ペラジニル］−ブチル｝−ピロール、 ・１−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
    ペラジニル］−ブチル｝−ピロール、 ・１−｛４−［４−フェニル−１−ピペラジニル］−ブ
    チル｝−ピロール、 ・４−クロロ−１−｛４−［４−フェニル−１−ピペラ
    ジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、・４，５−ジ
    クロロ−２−メチル−１−｛４−［４−フェニル−１−
    ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、 ・４−クロロ−１−｛４−［４−（２−クロロフェニル
    ）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
    、 ・４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−（
    ２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝
    −１Ｈ−イミダゾール、 ・４−クロロ−１−｛４−［４−（３−クロロフェニル
    ）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
    、 ・１−｛４−［４−（２−Ｎ−メチルイミダゾリル）−
    １−ピペラジニル］−ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、・
    ４−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシフェニル
    ）−１−ピペラジニル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール
    、 ・４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−（
    ２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−ブチル｝−
    １Ｈ−イミダゾールクエン酸塩、 ・４−クロロ−１−｛４−［４−（３−（１，２−ベン
    ゾイソチアゾリル））−１−ピペラジニル］−ブチル｝
    −１Ｈ−ピラゾール、 ・４，５−ジクロロ−２−メチル−１−｛４−［４−（
    ３−（１，２−ベンゾイソチアゾリル））−１−ピペラ
    ジニル］−ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、及び・１，
    ３−ジメチル−５−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］−プロピルアミノ｝−１Ｈ−
    ピラゾール から選ばれた請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】　　請求項１及び請求項２のいずれかに記
    載の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）の化合
    物【化２】 ［式中Ａｒ及びｎは請求項１におけると同一の意味を有
    し、Ｘはハロゲン原子，又はトシルオキシ又はメシルオ
    キシから選ばれた離脱基を示す。］と、下記一般式（Ｉ
    ＩＩ）の化合物 【化３】 ［式中Ｚ１　、Ｚ２　、Ｚ４　及びＲ３　は請求項１に
    おけると同一の意味を有する。］との反応を含む操作を
    行うことを特徴とする製造法。
  4. 【請求項４】　　請求項１及び請求項２のいずれかに記
    載の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＶ）の化合
    物【化４】 ［式中Ｚ１　、Ｚ２　、Ｚ４　、Ｚ５　、Ｚ６　、Ｒ３
    　、ｎ及びＸは、請求項１におけると同一の意味を有す
    る。］と、下記一般式（Ｖ）の化合物 【化５】 ［式中Ａｒは、請求項１におけると同一の意味を有する
    。］との反応を含む操作を行うことを特徴とする製造法
    。
  5. 【請求項５】　　請求項１及び請求項２のいずれかに記
    載の化合物の製造方法であって、一般式（ＶＩ）の化合
    物【化６】 ［式中Ｚ１　、Ｚ２　、Ｚ４　、Ｚ５　、Ｚ６　、Ｒ３
    　及びｎは、請求項１におけると同一の意味を有する。 ］と、下記一般式（ＶＩＩ）の化合物 【化７】 ［式中Ａｒ及びＸは、請求項１におけると同一の意味を
    有する。］との反応を含む操作を行うことを特徴とする
    製造法。
  6. 【請求項６】　　請求項１及び請求項２のいずれかに記
    載の化合物の製造方法であって、一般式（ＶＩＩＩ）の
    化合物 【化８】 ［式中Ａｒ及びｎは、請求項１におけると同一の意味を
    有する。］と、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン
    との反応を含む操作を行うことを特徴とする製造法。
  7. 【請求項７】　　請求項１及び請求項２のいずれかに記
    載の化合物の製造方法であって、Ａｒ、ｎ、Ｚ１　、Ｚ
    ２　、Ｚ４　、Ｚ５　、Ｚ６　及びＲ３　が請求項１に
    おけると同一の意味を有し、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　及
    びＲ４　の置換基の少なくとも１つがアルキルカルボキ
    シレート基である一般式（Ｉ）の化合物の加水分解反応
    を含む操作を行うことを特徴とする製造法。
  8. 【請求項８】　　請求項１及び請求項２のいずれかに記
    載の化合物の製造方法であって、Ａｒ、ｎ、Ｚ１　、Ｚ
    ２　、Ｚ４　、Ｚ５　、Ｚ６　及びＲ３　が請求項１に
    おけると同一の意味を有するが、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３
    　及びＲ４の置換基の少なくとも１つはカルボキシル基
    を示す一般式（Ｉ）の化合物とアミンとの反応を含む操
    作を行うことを特徴とする製造法。
  9. 【請求項９】　　請求項１及び請求項２のいずれかに記
    載の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＸ）の化合
    物【化９】 ［式中Ａｒ、Ｚ１　、Ｚ２　、Ｚ４　、Ｚ５、Ｚ６　、
    Ｒ３　、及びｎは、請求項１におけると同一の意味を有
    する。］の還元反応を含む操作を行うことを特徴とする
    製造法。
  10. 【請求項１０】　　請求項１又は請求項２に記載の一般
    式（Ｉ）の誘導体又は該誘導体の生理学的に許容される
    塩の少なくとも１つを有効成分として含む精神安定剤及
    び／又は抗不安剤。
  11. 【請求項１１】　　請求項１又は請求項２に記載の一般
    式（Ｉ）の誘導体又は該誘導体の生理学的に許容される
    塩の少なくとも１つを有効成分として含むうつ病（ｄｅ
    ｐｒｅｓｓｉｏｎ）の治療用医薬。
  12. 【請求項１２】　　請求項１又は請求項２に記載の一般
    式（Ｉ）の誘導体又は該誘導体の生理学的に許容される
    塩の少なくとも１つを有効成分として含む禁断症候群（
    ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）　の治療用
    医薬。
  13. 【請求項１３】　　請求項１又は請求項２に記載の一般
    式（Ｉ）の誘導体又は該誘導体の生理学的に許容される
    塩の少なくとも１つを有効成分として含む認識障害（ｃ
    ｏｇｎｉｔｉｏｎ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）　の治療用医
    薬。
  14. 【請求項１４】　　請求項１又は請求項２に記載の一般
    式（Ｉ）の誘導体又は該誘導体の生理学的に許容される
    塩の少なくとも１つを有効成分として含む高血圧症の治
    療用医薬。
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