RU2180659C2 - 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents

4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2180659C2
RU2180659C2 RU96109192/04A RU96109192A RU2180659C2 RU 2180659 C2 RU2180659 C2 RU 2180659C2 RU 96109192/04 A RU96109192/04 A RU 96109192/04A RU 96109192 A RU96109192 A RU 96109192A RU 2180659 C2 RU2180659 C2 RU 2180659C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydro
pyrazol
oxo
ethylanilinomethylene
methyl
Prior art date
Application number
RU96109192/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96109192A (ru
Inventor
Михель АРЛЬТ
Рохус ЙОНАС
Мария КРИШТАДЛЕР
Гюнтер Шнайдер
Михель КЛОКОВ
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU96109192A publication Critical patent/RU96109192A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2180659C2 publication Critical patent/RU2180659C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-онам общей формулы I, где R1 обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, незамещенный или замещенный однократно - трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, CN, АО-, карбоксилом, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N, N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), A-CO-NH-, А-О-СО-NH-, А-О-СО-NA-, SO2NR4R5 (R4 и R5 могут обозначать Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, или О, которое может быть замещено А), А-СО-NH-SO2-, A-CO-NA-SO2-, (А-SO2-)2N-, тетразолилом фенил; или пиридил; R2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, этоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил; R3 обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 С-атомами, неразветвленный или разветвленный алкокси с 1-5 С-атомами или СF3 А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 С-атомами или СF3, а также к их солям. Соединения являются избирательными ингибиторами с GMP специфической фосфодиэстеразы. Частью изобретения являются также способ получения этих соединений и фармацевтическая композиция, ингибирующая сGMP специфическую фосфодиэстеразу, (cGMP PДЕ), содержащая в качестве активного вещества соединение формулы I или одну из его солей. Изобретение также относится и к 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4- (2-(2-пропинилокси) анилинометилен)-1-Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоте. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к производным Δ2пиразолинона-5 общей формулы I:
Figure 00000003

где
R1 обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, фенил, незамещенный или замещенный однократно -трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, CN, АО-, карбоксилом, сульфонилом, А-О-СО-, А-СО-NН-, А-СО-NА-, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N,N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), А-О-СО-NН-, А-О-СО-NА-, SO2NR4R5 (R4 и R5 могут представлять Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено А) А-СО-NH-SО2-, А-СО-NА-SO2-, A-SO2-NH-, А-SО2-NА-, (A-SO2-)2N-, тетразолилом или фосфонилом; или пиридил;
R2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксикарбонилалкил;
R3 обозначает водород, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил, аминоалканоил, аминоалкил, карбамоил, SO2NR4R5 (R4 и R5 представляют Н, алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено А);
А обозначает алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, и к их физиологически приемлемым солям.
Частью изобретения являются также способы получения этих соединений, но особенно их применение в качестве избирательных ингибиторов сGМР специфической фосфодиэстеразы (cGMP РДЕ) и тем самым в качестве фармацевтически активных соединений.
Эти частично известные для других целей и эффективные в качестве cGMP РДЕ-ингибиторов соединения можно применять в различных областях медицины. В частности их можно применять для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, сердечной недостаточности, артериосклероза и других недугов, вызванных нарушениями функции венечных сосудов сердца.
Из литературы известно большое количество соединений, которые оказывают тормозящее действие на сGМР РД-эстеразы.
Так, в европейском патенте ЕР-А1-0 201 188 описаны пиразоло [-4,3-d]пиримидин-7-оны как антагонисты анденозинрецептора и ингибиторы РДЕ, которые можно применять для лечения заболеваний венечных сосудов сердца при сердечной недостаточности или при сердечной слабости. Однако в этом патенте не указаны ни примеры этих соединений, ни в частности эффективные РДЕ-ингибиторы, в частности, для cGMP РДЕ.
В WO-A1-93/06104 описаны замещенные пиразоло [-4,3]-пиримидин-7-оны с улучшенной в противоположность раскрытому в вышеназванном патенте классу соединений индивидуальностью ингибиторов относительно cGMP РД-эстераз по сравнению с сАМР РД-эстеразами. Однако в этом патенте не учитывается избирательность этих соединений в отношении остальных фосфодиэстераз I, II и III.
Однако одновременная ингибирующая активность соединения на остальные фосфодиэстеразы имеет большое значение, так как при одновременном ингибирующем действии на другие эстеразы кроме сGМР-фосфодиэстеразы (РДЕV) может получаться целый спектр нежелательных побочных действий при их применении в качестве лекарственных средств.
Поэтому задачей этого изобретения является получение соединений, которые оказывают особенно ярко выраженную тормозящую активность на cGMP-фосфодиэстеразы (РДЕV), однако одновременно на остальные фосфодиэстеразы не оказывают никакого тормозящего действия, или имеют такое ничтожное тормозящее действие, что побочные действия, которые объясняются торможением РД-эстераз I-IV, не обнаруживаются.
Одновременно задачей этого изобретения является разработка способа, благодаря которому соответствующие соединения можно получать по возможности с высокими выходами и по возможности с высокими чистотами.
Было найдено, что решают эту задачу соединения формулы (I)
Figure 00000004

где
R1 обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, фенил, незамещенный или замещенный однократно-трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, СN, АО-, карбоксилом, сульфонилом, А-О-СО-, А-СО-NН-, A-CO-NA-, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N,N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), А-О-СО-NН-, A-О-CO-NA-, SO2NR4R5 (R4 и R5 могут представлять Н или алкил с 1-6 С-атомами или R4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А) А-СО-NH-SO2-, А-СО-NА-SО2-, А-SО2-NН-, А-SО2-NА-, (А-SО2-)2N-, тетразолилом или фосфонилом фенил; или пиридил,
R2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксикарбонилалкил;
R3 обозначает Н, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил, аминоалканоил, алканоиламино, аминоалкил, карбамоил, SO2NR4R5 (R4 и R5 представляют Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А);
А обозначает алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, или их соли.
Далее, предметом изобретения являются новые соединения общей формулы (1), где
R1 может обозначать, кроме того, также фенил, незамещенный или замещенный однократно-трехкратно галогеном, нитро, циано, карбоксилом или амино, и
R2 обозначает гидроксиалкил- и
R3 обозначает Н, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил-, или их соли.
Предпочитают соединения общей формулы (I), где
R1 имеет вышеуказанные значения и R2 обозначает Н5С2-О-СО-СН2- и
R3 обозначает аминоалканоил, алканоиламино, карбамоил, SО2NR4R5 (R4 и R5 обозначают Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А);
или их соли.
В частности предметом изобретения являются следующие соединения:
cложный метиловый эфир N-3(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой кислоты;
4-((2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-N-этилбензолсульфонамид;
cложный этиловый эфир 2-(1-4-(N,N-диэтилсульфамоил)-фенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
cложный этиловый эфир 2-(1-4-(N,N-диэтилсульфамоил)-фенил)-4-((2-этоксиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
cложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-((2-этил-анилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
cложный этиловый эфир 2-(4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4-трифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
cложный этиловый эфир 2-(1-(4-этоксикарбониламинофенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
cложный этиловый эфир 2-(4-((2-этиланилинометилен)-4,5- дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид;
N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид;
N-этил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид;
4-(2-этоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-морфолинилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он;
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он;
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1H-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид;
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-трифторацетамид;
N-(4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил) фенил)-N-метилсульфонилметансульфонамид;
N, N-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2-этоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид;
N, N-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2-метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид;
3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислота;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислота;
cложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-нитрофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусная кислота;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-N-гексилбензамид;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид;
N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид;
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-пиридил)-3Н-пиразол-3-он;
N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-N-гексилбензамид;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид;
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он;
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он;
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-трифторметиланилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-3-этоксикарбонилметил-4,5- дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)бензойная кислота;
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-(2-пропинилокси)-анилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота;
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-пропоксианилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота;
4-(4,5-дигидро-4-(2-изопропиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота;
3-(4-(2-этиланилинометиленаминометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-метоксикарбониламинофенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,N-диэтилсульфамоил)-фенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,N-диэтилсульфамоил)-фенил)-4-(2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4-трифторацетамидофенил)-1H-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусная кислота;
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид;
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1H-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид;
сложный метиловый эфир N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(3-трифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(3-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
и их физиологически не вызывающие опасений соли.
Предметом изобретения являются, в частности, лекарственные средства общей формулы (I),
где
R1 обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, фенил, незамещенный или замещенный однократно-трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, СN, АО-, карбоксилом, сульфонилом, А-О-СО-, A-CO-NH-, А-СО-NА-, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N,N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), А-О-СО-NН-, А-О-СО-NА-, SO2R4R5 (R4 и R5 могут представлять Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А), А-СО-NН-SО2-, A-CO-NA-SО2-, А-SО2-NН-, A-SO2-NA-, (A-SO2-)2N-, тетразолилом или фосфонилом; или пиридил;
R2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксикарбонилалкил;
R3 обозначает Н, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил, аминоалкил, аминоалканоил, карбамоил, SO2NR4R5 (R4 и R5 обозначают Н, алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А) и их физиологически приемлемые соли.
Применение лекарственных средств в качестве избирательных ингибиторов cGMP специфических фосфодиэстераз также представляет часть изобретения, причем особенные разработки изобретения представляют применение соединений общей формулы (I) и/или соответствующих физиологически приемлемых солей, или вышеназванных лекарственных средств для изготовления рецептур лекарственных средств для лечения заболеваний, в частности, сердечно-сосудистой системы и сердечной недостаточности, а также фармацевтических составов, которые содержат, по меньшей мере, одно из вышеназванных соединений формулы (I) и/или, по меньшей мере, одну из их физиологических солей, или соответствующих лекарственных средств.
Предметом изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы (I), где остатки R1, R2 и R3 имеют вышеназванные значения, и/или, по меньшей мере, одну из их физиологически приемлемых солей в эффективном количестве наряду, по меньшей мере, с одним твердым, жидким или полужидким носителем или вспомогательным веществом.
Фармацевтические композиции могут содержать также лекарственные средства с ингибирующим действием.
Часть изобретения представляет также способ для получения соединений по вышеуказанной формуле (I) с определенными выше заместителями R1, R2 и R3 или соответствующих ингибиторов, отличающийся тем, что соединения общей формулы II
Figure 00000005

где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, превращают с соответствующими, дающими формальдегид соединениями, как триазин, или с подходящими триалкилортоформиатами, в частности триметилортоформиат, в соединения общей формулы
Figure 00000006

где Х обозначает амино- или -О-алкил-группу (с 1-6 С-атомами в алкиле), и их, в случае необходимости, in situ превращают с соответствующими производными анилина формулы III
Figure 00000007

где R3 может иметь указанные значения, или с их солями, при необходимости в подходящих растворителях, в соединения формулы I, и/или тем, что в соединении формулы I один или несколько остатков R превращают в один или несколько других остатков R.
Соединения формулы (I) большей частью с другими заместителями известны как гербициды и фунгициды из европейской заявки на патент ЕР-В1-0 274 642. Поэтому оказалось неожиданным, что соединения формулы 1 можно применять также в качестве избирательных ингибиторов c-GMP специфической фосфодиэстеразы и, в частности, для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и сердечной недостаточности.
Особенно выгодным при применении соединений по изобретению в качестве фармацевтически действующих веществ является очень специфическое торможение сGМР-фосфодиэстераз (РДЕV), в то время как для фосфодиэстераз РДЕ I, II, III и IV можно измерить торможение, которое более чем в 10000 раз меньше, т.е. недостойное упоминания торможение. В соответствии с этим при применении таких специфически действующих соединений в качестве лекарственных средств не возникают никакие побочные действия, которые обычно появляются благодаря торможению других фосфодиэстераз.
Соединения формулы II, а также их исходные вещества можно получать известными специалисту из многочисленных публикаций или слегка измененными методами. Соответствующие методы описаны также в европейском патенте ЕР-В1-0 274 642 или в фундаментальных трудах, как Houben-Weul, "Методы органической химии", издательство Георга-Тима, Штуттгарт, или известны из указанной в обзорном справочнике "Пиразолоны, пиразолидоны и производные", Wiley, R.H., Wiley, P.; Interscience Publishers, Jonh Wiley & Sons (1964) литературы, или описаны в следующих статьях: Ringel, C. , Mayer, R., J. Prakt. Chem. 26 (1964) 333 и на следующих страницах; Yillespie, J.F.; Price, C.C., J. Org. Chem. 22 (1957) 780 и на следующих страницах; Tabel, K., Kawashima, E., Kato, T. , Chem. Pharm. Bull. (CPBTAL), 29 (1) (1981), 244 и на следующих страницах; Wilson, J. D., Pulmer, T.D., Dasher, Z.P., Beam, C.F.J. Heterocucl. Chem. 17 (2) (1980) 389-391; Neunhoefer, H., Koehler. Y., Deger H.-J.; Ziebigs Ann. Chem. (1985), 1, 78-89 Ege, S., Adams, A.D., Yess, E.J., Ragone, K. S., Kober, B.J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1983) 2, 325-321; Pathak, R.B., Bahel, S.C., J. Indian Chem. Soc. 57 (1980) 1108-1111; Ali, M.I., El-Morsy, M. M. S. , Hammouda H.A., Sharaf, M.F., Egypt J. Chem. 22 (1979) 179-188; Mcevoy F.J., Albright J.D., J. Org. Chem. 44 (1979) 4597-4603.
В нижеследующих стадиях реакции соединения формулы II превращают дальше в соединения по изобретению формулы I, которые могут существовать как геометрические изомеры или смеси изомеров различного состава. Это можно осуществлять или через промежуточную стадию, при которой 4-положение пиразолинового кольца замещают метиленовой группой, и последующим превращением с производным анилина, или замещение можно осуществлять непосредственно через соответствующее производное анилина. Выбор варианта получения зависит от химических свойств заместителей пиразолинона.
Некоторые из полученных соединений формулы I могут существовать в таутомерном равновесии:
Figure 00000008

Однако речь идет всегда о применении соединений формулы I, хотя подразумевают как чистые соединения, так и их смеси с различными количествами таутомерных или изомерных соединений.
В частности можно получать как новые, так и уже известные соединения формулы I превращением соединений общей формулы IIа
Figure 00000009

где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения и Х может обозначать амино- или алкоксигруппу, с соответствующими производными анилина формулы III
Figure 00000010

где R3 может иметь вышеуказанные значения.
Это превращение осуществляют в случае необходимости в присутствии подходящего разбавителя при температурах от 0 до 120oС, особенно при повышенных температурах.
Соединения формулы IIа можно получать превращением подходящих соединений общей формулы II
Figure 00000011

с дающими формальдегид группами из группы триазина, диметилформамида, диметилформамиддиметилацеталя, реактива Гольда, хлорангидрида муравьиной кислоты, формамида или алкильных производных формамида с 1-6 С-атомами в алкиле, или из группы триалкилортоформиатов, в частности триметилортоформиата. В случае необходимости превращение осуществляют в подходящем, не мешающем при последующем применении разбавителе, как например, ледяная уксусная кислота и возможно в присутствии катализатора. Соединения формулы IIа можно выделять как промежуточные продукты. Но можно также превращать их дальше непосредственно реакцией в месте нахождения с соответствующими аминами формулы III в соединения формулы I.
Другой путь синтеза для получения соединений формулы I предпочитают, в частности, в том случае, если соединения формулы II имеют чувствительные заместители, которые реагируют преимущественно при превращении с дающими формальдегид соединениями или при превращении с производными анилина формулы III. В этих случаях преимущественно соответствующий арил-изоцианат превращают известным образом в присутствии основания, особенно бутил- или метиллития, с соответствующим соединением формулы II.
Соединения общей формулы II обычно получают превращением β-кетоэфиров или 1,3-дикарбонильных соединений общей формулы IV
Figure 00000012

где R2 может иметь вышеуказанные значения, с гидразинами общей формулы V
Figure 00000013

или с их солями, как например, их гидрохлоридами, гидросульфатами, гидрооксалатами, в частности, в случае необходимости в присутствии подходящего разбавителя, который не мешает при дальнейшем применении продукта реакции, как например, этанола, и в случае необходимости в присутствии подходящего катализатора, как толуолсульфокислоты, при температурах между 0 и 120oС.
Используемые 1,3-дикарбонильные соединения формулы IV являются общеизвестными соединениями органической химии, и они или имеются в продаже или их синтезируют общеизвестными специалисту методами.
Необходимые для осуществления реакции циклизации гидразины являются известными соединениями или их можно получать общеизвестными специалисту методами (см. , напр. , Houben-Weyl, методы органической химии, том X, 2, стр. 203, издательство Тима Штуттгарт, 1967).
Как уже сказано выше, соединения настоящего изобретения проявляют селективность выше средней в качестве ингибиторов для сGМР РД-эстераз. Поэтому под влиянием этих ингибиторов концентрация cGMP в организме повышается. Это проявляется в выгодном увеличении торможения агрегации тромбоцитов, в увеличении активности гранулоцитов, торможения спазма сосудов и возрастающей сосудорасширяющей активности, а также в усилении эффекта расслабляющего фактора, вызванного эндотелием. В соответствии с этим соединения применяют для лечения различных заболеваний, включая гипертонию различного проявления, сердечную недостаточность различных причин, артериосклероз, последствия сужения кровеносных сосудов, например, при инсульте, бронхите, при хронической или аллергической астме, при аллергическом насморке, при глаукоме и при заболеваниях, которые характеризуются нарушениями перистальтики органов пищеварения.
Биологические активности соединений по настоящему изобретению определяли методами, которые описаны, например, в международной заявке WO-A1-93/06104.
Так, химическое сродство соединений для cGMP и сАМР-фосфодиэстераз определяли установлением их 1С50-величин (концентрация ингибирования, которая требуется, чтобы достигнуть 50%-ного торможения активности фермента). Для осуществления определения по известным методам применяли выделенные ферменты (напр. , по W.J.Thompson и др.; Biochem., 1971, 10, 311). Для осуществления опытов применяли модифицированный "batch"-метод W.J.Thompson и M.M.Appleman (Biochem., 18, 5228).
Результаты этих опытов показывают, что соединения по общей формуле I представляют эффективные и избирательные ингибиторы для cGMP-фосфодиэстераз. Это относится, в частности, к таким соединениям по общей формуле I, в которых R2 обозначает остаток метила, пропила, гидроксикарбонилметила и алкоксикарбонилметила, и R1 обозначает бензойную кислоту, бензолсульфокислоту, N-метил- или N, N'-диалкилбензосульфонамид, ациламинофенил, N,N-диэтилбензамид или амиды бензойной кислоты.
Соединения по общей формуле I, с заместителями метил- или пропил- в качестве R2 и бензойной кислотой, бензамидом, N-гексилбензамидом или N,N-диэтилбензамидом, бензолсульфонамидом или ациламинофенилом в качестве R1 имеют особенно ярко выраженное тормозящее агрегацию тромбоцитов действие.
Поэтому соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли можно применять для изготовления фармацевтических препаратов, причем они вместе, по меньшей мере, c одним веществом-носителем или вспомогательным веществом и, если желательно, с одним или несколькими другими активными веществами образуют подходящую форму дозировки. Полученные таким способом готовые формы можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии. В качестве веществ-носителей используют органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (напр., орального или ректального), или парентерального применения, или для применения в форме распылителей для ингаляции, и которые не вступают в реакцию с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, ацетат глицерина и другие глицериды жирной кислоты, желатина, соевый лецитин, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или целлюлоза. Для орального применения служат в частности таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; представляют интерес специальные лаковые таблетки и капсулы с устойчивыми к действию желудочного сока покрытиями или оболочками. Для ректального применения служат свечи, для парентерального применения растворы, преимущественно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантаты. Для назначения в качестве распылителей для ингаляции можно применять распылители, которые содержат активное вещество, или растворенное или суспендированное в смеси рабочего газа (напр., фторхлоруглеводороды). При этом целесообразно применять активное вещество в микронизированной форме, причем могут присутствовать один или несколько дополнительных физиологически переносимых растворителей, напр. этанол. Растворы для ингаляций можно вводить при помощи обычных ингаляторов. Активные вещества, на которые претендуют по изобретению, можно также подвергать лиофилизации, и полученные продукты лиофилизации применяют например для изготовления препаратов для инъекций. Указанные готовые формы можно стерилизовать и/или они могут содержать вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы и/или вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красящие вещества и/или ароматические вещества. Они могут, если желательно, содержать также одно или несколько других активных веществ, например один или несколько витаминов, одно или несколько мочегонных средств, одно или несколько противовоспалительных средств.
Соединения по изобретению по формуле I, как правило, по аналогии с другими известными, имеющимися в продаже препаратами, но особенно по аналогии с описанными в патенте США 4 880 804 соединениями назначают преимущественно при дозировках между приблизительно 1 мг и 1 г, особенно между 50 и 500 мг на единицу дозировки. Ежедневная дозировка составляет преимущественно между приблизительно 0,1 и 50 мг/кг, особенно между 1 и 10 мг/кг веса тела. Однако специальная доза для каждого отдельного пациента зависит от самых различных факторов, например, от эффективности примененного специального соединения, от возраста, веса тела, от общего состояния здоровья, от питания, от времени и способа назначения, от скорости выделения, от комбинаций лекарственных веществ и от тяжести соответствующего заболевания, на которое направлена терапия. Предпочитают оральное применение.
Ниже приведены примеры, которые служат для наглядного пояснения изобретения, однако не ограничивают изобретение указанными примерами.
В нижеследующих примерах "обычная переработка" означает: добавляют, если требуется, воду, устанавливают, если требуется, в зависимости от структуры конечного продукта, величины рН между 2 и 10, экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, отделяют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией.
Все температуры выше и ниже указаны в oС.
Примеры:
1 а) 5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он (реакция циклизации)
1,63 г пара-нитрофенилгидразин-гидрохлорида и 1,26 г этилацетоацетата нагревают в 30 мл этанола 45 минут при флегме. Смесь немного сгущают в вакууме. Затем отсасывают осажденные кристаллы.
Выход: 1,20 г 5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она (64% от теории).
Точка плавления: 223oС.
1б) 4-(2-этилфениламинометилен)-5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он
(одноступенчатая реакция: присоединение формамида и анилина).
1 г 5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она, 190 мг 1,3,5-триазина и 0,74 мл 2-этиланилина нагревают в 50 мл этанола 4 дня при флегме. Растворитель выпаривают в вакууме и полученный таким способом сырой продукт реакции очищают хроматографией на силикагеле смесью растворителей, состоящей из дихлорметана и метанола в соотношении компонентов смеси 93:3, в качестве растворителя.
Выход: 1,33 г 4-(2-этилфениламинометилен)-5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она (83% от теории).
Точка плавления: 220oС.
1с) 3-метил-4-аминометилен-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-он (присоединение формамида).
К суспензии 52,3 г (0,3 мол) 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она в 800 мл этанола добавляют при перемешивании 8,11 г (0,1 мол) 1,3,5-триазина и кипятят один час при флегме. Затем раствор упаривают до меньшего объема. При этом осажденные кристаллы отсасывают на холоде. Таким образом получают 24,5 г кристаллов, из которых выделяют 3-метил-4-аминометилен-1-фенил-4,5-дигидропиразол-5-он хроматографией на силикагеле с помощью смеси растворителей из дихлорметана/ацетона в отношении 4:1 в качестве растворителя.
Упариванием маточного раствора получают 36 г смолы, из которой выделяют таким же образом хроматографией 14,1 г димерного соединения (точка плавления: 180,6oС). Производят перекристаллизацию из ацетона.
1d) 3-метил-4-(2-пропоксифениламинометилен)-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-он
(присоединение анилина)
2 г 3-метил-4-аминометилен-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-она и 1,6 г соли 2-пропоксианилино-трифторуксусной кислоты вносят в этанол и кипятят 1,5 часа при флегме. Реакционный раствор сгущают. Затем продукт реакции отделяют хроматографией на силикагеле смесью растворителей из метилбутилкетона/гексана 4:1 в качестве растворителя и перекристаллизовывают из смеси метилбутилкетона/гексана.
Выход: 1,5 г 3-метил-4-(2-пропоксифениламинометилен)-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-она (45,5% от теории).
Не обнаруживают никакого димерного продукта.
1е) 4-(2-метоксифениламинометилен)-5-метил-2-фенил-2,4-дигидропиразол-3-он
2 г 5-метил-2-фенил-2,4-дигидро-пиразол-3-она, 188 мл триметилортоформиата и 1,29 мл о-анизидина нагревают с 5 мл ледяной уксусной кислоты до 70oС 2 часа при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают и перемешивают с 10 мл метанола. Осажденный осадок отсасывают и перекристаллизовывают из этилацетата.
Выход: 1,1 г 4-(2-метоксифениламинометилен)-5-метил-2-фенил-2,4-дигидро-пиразол-3-она (31% от теории).
Точка плавления: 143oС.
2а) 4-(4,5-дигидро-4-(2-этиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-N-гексил-бензамид
(дополнительное образование производного заместителя в положении 1).
0,5 г (1,43 ммол) 4-(4,5-дигидро-4-(2-этиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоты и 0,19 мл (1,43 ммол) гексиламина и 20 мл диметилформамида смешивают друг с другом при комнатной температуре в реакционной колбе и перемешивают около 5 минут. После этого добавляют последовательно 0,27 г (1,43 ммол) N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида•НСl 0,19 г (1,43 ммол) 1-гидрокси-бензотриазола и 0,18 мл (1,43 ммол) N-метилморфолина и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (в CH2Cl2/МеОН 9:1 (нингидрин-обрызгиватель). Затем реакционную смесь поглощают в 200 мл воды (без осадка), дважды экстрагируют простым этиловым эфиром, сушат соединенные эфирные фазы над сульфатом натрия, потом фильтруют, отгоняют простой эфир в вакууме, и полученный таким способом остаток перерабатывают хроматографией (колонка: силикагель Si6О, растворитель: простой метилбутиловый эфир).
Выход: 250 мг 4-(4,5-дигидро-4-(2-этиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-N-гексил-бензамида.
(41,6% от теории).
2б) 4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-1-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-1H-пиразол-5-он
(дополнительное образование производного заместителя в положении 1)
200 мг (0,6 ммол) 3-(4,5-дигидро-4-(2-этиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрила, 480 мг (2,4 ммол) азида триметилолова и 20 мл толуола смешивают друг с другом и при перемешивании нагревают два дня при флегме. По прошествии этого времени реакции хроматографией можно обнаружить еще небольшие количества промежуточного продукта. Переработку осуществляют следующим образом: осадок, который образовался во время реакции, отсасывают. При этом речь идет о продукте, который загрязнен только солями Sn. Поэтому продукт очищают хроматографией (колонка: силикагель Si6O, растворитель: CH2Cl2/МеОН 9:1).
Выход: 100 мг 4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-1-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил-1Н-пиразол-5-он (45,5% от теории).
В частности, кроме названных в примерах получения 1 и 2 соединений по описанным способам, при применении триазина или триметилформиата, получали следующие производные пиразол-3-она общей формулы I:
3. Из 4-(4-морфолинил)-сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата
5-метил-2-(4-(4-морфолинил)-сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он
и из 2-этиланилина,
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-морфолинил)-сульфонилфенил)-3Н-пиразол-3-он, точка плавления: 275oС.
4. Из фенилгидразин-3-ацетамида и этилацетоацетата
N-(3-(-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид),
и из 2-этиланилина,
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид, т.пл. 263oC.
5. Из N,N-диэтил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетоацетата,
N, N-диэтил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид,
и из 2-этиланилина,
N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т.пл.: 194oС.
6. Из N-этил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетоацетата,
N-этил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид,
и из 2-этиланилина,
N-этил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т.пл.: 260oС.
7. Из 4-(4-морфолинил)-сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата,
5-метил-2-(4-(4-морфолинил)-сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он,
и из 2-бутоксианилина,
4-(2-бутоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-морфолинилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 171oC.
8. Из 4-(4-морфолинил)сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата,
5-метил-2-(4-(4-морфолинил)-сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он,
и из 2-этоксианилина,
4-(2-этоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-морфолинилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 265oС.
9. Из 4-(4-метилпиперазинил)-сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата,
5-метил-2-(4-(4-метилпиперазинил)-сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он,
и из 2-этиланилина,
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 254oС.
10а) 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-он
(гидрирование заместителя)
Раствор, состоящий из 15 г 5-метил-2-(3-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она в 400 мл метанола, гидрируют в присутствии 10 г никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают и полученный после сгущения раствора в вакууме остаток перекристаллизовывают из изопропанола.
Выход: 8,0 г 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она (62% от теории).
Точка плавления: 265oС.
Аналогично получают из соответствующих нитросоединений:
2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-он (аморфный),
2-(2-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-он (аморфный).
10б) Реакция аминогруппы N-заместителя пиразола
Раствор 4,0 г 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она в 30 мл дихлорметана и 2 мл пиридина смешивают при охлаждении льдом и перемешивании с 2,2 мл метансульфонилхлорида и дополнительно перемешивают 2 часа. Затем раствор промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют в вакууме.
Из полученного N-(3-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамида и 2-этиланилина получают:
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид, т.пл.: 192oС.
11. Реакция аминогруппы N-заместителя пиразола со сложным метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты или с хлорангидридом метансульфокислоты
Раствор 4,0 г 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она в 30 мл дихлорметана и 2 мл пиридина смешивают при охлаждении льдом и перемешивании с 2,2 мл сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают 2 часа. Затем раствор промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют в вакууме.
Выход: 4,2 г сложного метилового эфира N-(3-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил-карбаминовой кислоты (76% от теории), масло.
Дальнейшим превращением с 2-этиланилином получают сложный метиловый эфир N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил-карбаминовой кислоты, т.пл.: 229oС.
Аналогично получают из:
2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она и хлорангидрида метансульфокислоты,
N-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид,
и из 2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она и сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты,
сложный метиловый эфир N-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой кислоты.
12. N-(4-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-ацетамид
(реакция аминогруппы N-заместителя пиразола с производными уксусной кислоты)
1,9 г 2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она в 40 мл тетрагидрофурана смешивают при охлаждении льдом и перемешивании с 1,0 мл ацетангидрида и дополнительно перемешивают 2 часа. Раствор концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают обычным образом.
Выход: 1,5 г N-(4-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-ацетамида (65% от теории), масло.
Аналогично получают из 2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она и трифторацетангидрида.
N-(4-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-трифторацетамид;
из 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она и трифторацетангидрида,
N-(3-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-трифторацетамид;
из 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она и ацетангидрида,
N-(3-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-ацетамид;
из 5-метил-2-(4-аминофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она (получают по аналогии с примером 10) и ацетангидрида,
N-(4-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-ацетамид) и превращением с 2-этиланилином,
N-(4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1H-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид, т.пл.: 230oС.
13. Из 5-метил-2-(4-аминофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она и метансульфонилхлорида (превращение происходит по примеру получения 11, причем метансульфонилхлорид применяют в соответствующем молярном количестве)
N-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метилсульфонилметансульфонамид, и из 2-этиланилина.
N-(4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5- оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-N-метилсульфонилметансульфонамид, т.пл.: 268oС.
14. Из 5-метил-2-(2-аминофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она и метансульфонилхлорида (превращение происходит по примеру получения 11).
N-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид,
и из 2-этиланилина
N-(2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид, т.пл.: 231oС.
15. Из 5-метил-2-(3-аминофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она и трифторацетангидрида (превращение происходит по примеру получения 12)
N-(3-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-5-ил))-трифторацетамид, и из 2-этиланилина
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-5-ил)-фенил)-трифторацетамид, т.пл.: 240oС.
16. Из N,N-диэтил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетоацетата
N, N-диэтил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-этоксианилина
N, N-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2-этоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т.пл.: 170oС.
17. Из N,N-диэтил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетата
N, N-диэтил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-метоксианилина
N, N-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2-метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т.пл.: 191oС.
18. Из N-этил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетоацетата
N-этил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-этоксианилина
4-((2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-N-этилбензолсульфонамид, т.пл: 238oС.
19. Из 5-метил-2-(4-аминофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она и сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты (по примеру получения 11).
Сложный этиловый эфир N-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил-карбаминовой кислоты, и из 2-метоксианилина.
Сложный этиловый эфир N-(4-(4,5-дигидро-4-(2-метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой кислоты, т.пл.: 212oС.
20. Из 5-метил-2-(4-аминофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она и пропионилхлорида (по примеру получения 11).
N-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-пропионамид, и из 2-этоксианилина.
N-(4-(4-(2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-пропионамид, т.пл.: 208oС.
21. Из 4-(1-пиперидил)-сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата
5-метил-2-(4-(1-пиперидилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он и из 2-этоксианилина,
4-(2-этоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(1-пиперидилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 252oС.
22. Из N-трет.-бутил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилбутирилацетата
N-трет. -бутил-4-(4,5-дигидро-3-пропил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид и из 2-этоксианилина
N-трет. -бутил-4-(4-(2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-пропил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т.пл.: 254oС.
23. N-ацетил-4-(4-(2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид
(образование производного N-заместителя пиразола при конденсации производного анилина).
В раствор 1,0 г 4-(4-(2-этоксианилинометилена)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамида и 0,9 г диметиламинопиридина в 30 мл пиридина закапывают при охлаждении льдом 0,17 мл ацетангидрида и дополнительно перемешивают 10 часов. Полученный после концентрации в вакууме остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой, отсасывают осажденные кристаллы и растирают с этанолом.
Выход: 0,47 г N-ацетил-4-(4-(2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамида.
(42,5% от теории).
Точка плавления: 282oС.
24. Из 4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетоацетата
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-2Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-этоксианилина
4-(4-(2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т.пл.: 241oС.
25. Из фенилгидразина и сложного метилового эфира 5-гидрокси-3-оксо-пентановой кислоты
5-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-2,4-дигидро-пиразол-3-он и из 2-этиланилина,
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1Н-пиразол-3-он.
26. Из 4-метоксибензилгидразина и этилбутирилацетата 2,4-дигидро-2-(4-метоксибензил)-5-пропил-3Н-пиразол-3-он и из 2-этиланилина
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-2-(4-метоксибензил)-5-пропил-3Н-пиразол-3-он, масло.
27. Из 2-пропоксибензилгидразина и этилбутирилацетата
2,4-дигидро-2-(2-пропоксибензил)-5-пропил-3Н-пиразол-3-он и из 2-этиланилина
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-2-(2-пропоксибензил)-5-пропил-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 75,2oС.
28. Из 4-бромфенилгидразина и этилбутирилацетата
2-(4-бромфенил)-2,4-дигидро-5-пропил-3Н-пиразол-3-он и из 2-этиланилинa
2-(4-бромфенил)-4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 126,9oС.
29. Из 4-нитрофенилгидразина и этилбутирилацетата
2,4-дигидро-2-(4-нитрофенил)-5-пропил-3Н-пиразол-3-он и из 2-этиланилина,
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-2-(4-нитрофенил)-5-пропил-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 211oС.
30. Из 3-гидразинобензолсульфокислоты и этилбутирилацетата
3-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислоту и из 2-этиланилина,
3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислоту, т.пл.: 258,6oС.
31. Из 4-гидразинобензолсульфокислоты и этилбутирилацетата
4-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислоту и из 2-этиланилина
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислоту, т.пл.: 205,2oС.
32. Из 4-нитрофенилгидразина и диэтил-3-оксоглутарата сложный этиловый эфир 2-(4,5-дигидро-1-(4-нитрофенил)-5-окco-lH-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, и из 2-этиланилина
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-нитрофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т.пл.: 224,5oС.
33. Из 4-гидразинобензойной кислоты и этилацетоацетата
4-(4,5-дигидро-5-оксо-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-этиланилина
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензойную кислоту, т.пл.: 291oС.
34. Из 2-пиридилгидразина и этилбутирилацетата
2,4-дигидро-2-(2-пиридил)-5-пропил-3Н-пиразол-3-он и из 2-этиланилина
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-2-(2-пиридил)-5-пропил-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 151oС.
35. Из 2-пиридилгидразина и этилацетоацетата
2,4-дигидро-5-метил-2-(2-пиридил)-3Н-пиразол-3-он и из 2-этиланилина,
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(2-пиридил)-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 182,9oС.
36. Из 4-гидразинобензойной кислоты и этилбутирилацетата
4-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-этиланилина
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т.пл.: 254,5oС.
37. Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоты и гексиламина
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-N-гексилбензамид, т.пл.: 62,1oС.
38. Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоты и водного раствора аммиака
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид, т.пл.: 225,2oС.
39. Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоты и водного раствора N,N-диэтиламина
N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид, т.пл.: 112oС.
40. Из 4-пиридилгидразина и этилбутирилацетата 2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-пиридил)-3Н-пиразол-3-он и из 2-этиланилина
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-пиридил)-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 159,2oС.
41. Из 4-хлорфенилгидразина и этилацетоацетата 2-(4-хлорфенил)-2,4-дигидро-5-метил-3Н-пиразол-3-он и из 2-этиланилина
2-(4-хлорфенил)-4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-3Н-пиразол-3-он.
42. Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоты и водного раствора диэтиламина
N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид, т.пл.: 123oС.
43. Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоты и гексиламина
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-N-гексилбензамид, т.пл.: 46,7oС.
44. Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоты и водного раствора аммиака
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид, т.пл.: 170oС.
45. Из 4-гидразинобензонитрила и этилбутирилацетата
4-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрил и из 2-этиланилина
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрил, т.пл.: 196,7oС.
46. Из N,N-диэтил-3-гидразино-4-метоксибензолсульфонамида и этилбутирилацетата
N, N-диэтил-3-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метоксибензолсульфонамид и из 2-этиланилина
N, N-диэтил-3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, масло.
47. Из 3-гидразинобензонитрила и этилацетоацетата
3-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрил и из 2-этиланилина
3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрил, т.пл.: 210,8oС.
48. Из N-гексил-3-гидразино-4-пропоксибензолсульфонамида и этилацетоацетата
3-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-метил)-N-гексил-4-пропоксибензолсульфонамид и из 2-этиланилина
3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил-метил)-N-гексил-4-пропоксибензолсульфонамид, смола.
49. Из 2-гидразинобензойной кислоты и этилбутирилацетата
2-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-этиланилина
2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т.пл.: 126,9oС.
50. Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрила и азида триметилолова
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 248,5oС.
51. Из 3-пиридилгидразина и этилбутирилацетата
2,4-дигидро-5-пропил-2-(3-пиридил)-3Н-пиразол-3-он и из 2-этиланилина
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(3-пиридил)-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 143,9oС.
52. Из 3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрила и азида триметилолова
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 261,6oС.
53. Из гидразинобензойной кислоты и этилацетоацетата
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-трифторметиланилина
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-трифторметиланилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т.пл.: 289,4oС.
54. Из р-гидразинобензойной кислоты и диэтил-3-оксоглутарата
4-(3-этоксикарбонилметил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-этиланилина
4-(4-(2-этиланилинометилен)-3-этоксикарбонилметил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т.пл.: 246oС.
55. Из п-гидразинобензойной кислоты и этилацетоацетата
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-(2-пропинилокси)анилина
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-(2-пропинилокси)-анилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т.пл.: 267,9oС.
56. Из п-гидразинобензойной кислоты и этилацетоацетата
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-пропоксианилина
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-пропоксианилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т.пл.: 259,6oС.
57. Из п-гидразинобензойной кислоты и этилацетоацетата
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-метоксианилина,
4-(4,5-дигидро-4-(2-метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т.пл.: >300oС.
58. Из п-гидразинобензойной кислоты и этилацетоацетата
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту и из 2-изопропиланилина
4-(4,5-дигидро-4-(2-изопропиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т.пл.: 269,5oС.59.
59. Из имеющегося в продаже 3-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамида и 2-этиланилина
3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т.пл.: 229,2oС.
60. Из сложного этилового эфира 2-(1-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты и трифторацетангидрида и последующим превращением с этиланилином
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-трифторацетамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т. пл. : 197oС.
61. Из сложного этилового эфира 2-(1-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты и
сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты и последующим превращением с 2-этиланилином,
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-метоксикарбониламинофенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т.пл. : 145oС.
62. Из сложного этилового эфира 2-(4,5-дигидро-1-(4-аминофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты и хлорангидрида метансульфокислоты и последующим превращением с 2-этиланилином,
сложный этиловый эфир 2-(4-((2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т. пл. : 165oС.
63. Из сложного этилового эфира 2-(4,5-дигидро-1-(4-аминофенил) 5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты и хлорангидрида уксусной кислоты и последующим превращением с 2-этиланилином
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т.пл.: 197oС.
Таким же способом получали:
Сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,N-диэтилсульфамоил)-фенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т.пл. : 146oС;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,N-диэтилсульфамоил)-фенил)-4-(2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т. пл.: 127oС;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-(2-этиланилино-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т.пл.: 194oС;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4-трифторацетамидо-фенил)-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т. пл. : 197oС;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т. пл.: 144oС;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т. пл. : 165oС;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-(2-этиланилино-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т.пл.: 168oС;
2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусную кислоту, т.пл.: 181oС.
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид, т.пл.: 214oС;
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид, т.пл.: 181oС;
сложный метиловый эфир N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой кислоты, т.пл.: 203oС;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(3-трифторацетамидо-фенил)-1Н-пиразол-1-ил)-уксусной кислоты, т. пл. : 190oС;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(3-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т. пл. : 174oС.
Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим готовым формам:
Пример А: стеклянные флаконы для инъекций
Раствор 100 г активного вещества формулы I и 5 г кислого динатрийфосфата в 3 л двукратно дистиллированной воды доводят при помощи 2 н. соляной кислоты до рН 6,5, стерильно фильтруют, заливают в флаконы для инъекций, при стерильных условиях подвергают лиофилизации и стерильно закрывают. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного вещества.
Пример В: свечи
Расплавляют смесь из 20 г активного вещества формулы I с 100 г соевого лецитина и 1400 г какао-масла, наливают в формы и охлаждают. Каждая свеча содержит 20 мг активного вещества.
Пример С: раствор
Приготавливают раствор из 1 г активного вещества формулы I, 9,38 г NаН2РО4•2Н2О, 28,48 г Nа2HРО4•12Н2О и 0,1 г хлористого бензалкона в 940 мл двукратно дистиллированной воды. Устанавливают величину рН 6,8, дополняют до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.
Пример D: мазь
Смешивают 500 мг активного вещества формулы I с 99,5 мг вазелина при асептических условиях.
Пример Е: таблетки
Смесь 1 кг активного вещества формулы 1, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния формуют обычным образом в таблетки, так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.
Пример F: драже
Аналогично примеру Е прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример G: капсулы
2 кг активного вещества формулы I вводят в капсулы из твердой желатины, так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного вещества.
Пример Н: ампулы
Раствор 1 кг активного вещества формулы I в 60 л двукратно дистиллированной воды стерильно фильтруют, расфасовывают в ампулы, в стерильных условиях подвергают лиофилизации и стерильно закрывают. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Изучена биологическая активность некоторых характерных соединений общей формулы (I), приведенная в таблице:
Figure 00000014

Соединения формулы (I), где n=1 помечены *, в остальных соединениях n=0. Соединения, в которых R1-фенил-(CН)2n-группа заменены на пиридильную группу, помечены **.

Claims (6)

1. 4-(Ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны общей формулы
Figure 00000015

где R1 обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, фенил, незамещенный или замещенный однократно-трехкратно аминогруппой, ацилом, галогеном, нитрогруппой, CN, АО-, карбоксилом, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N, N-диалкилкарбамоилом с 1-6 С-атомами в алкильной части, A-CO-NH-, А-О-СО-NH-, А-О-СО-NA, SO2NR4R5, (R4 и R5 обозначают Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N или О, которое может быть замещено А), А-СО-NH-SO2-, А-SO2NН-, (А-SO2-)2N или тетразолилом; или пиридил;
R2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, этоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил;
R3 обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 С-атомами неразветвленный или разветвленный алкоксил с 1-5 С-атомами или СF3,
А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 С-атомами или СF3, за исключением 5-метил-2-фенил-4-(о-толиламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-она,
или их соли.
2. Соединение по п. 1, выбираемое из группы, содержащей
сложный метиловый эфир 3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой кислоты;
4-((2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-N-этилбензолсульфонамид;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N, N-диэтилсульфамоил)-фенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N, N-диэтилсульфамоил)-фенил)-4-((2-этоксиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4-трифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-этоксикарбониламинофенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(4-((2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид;
N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид;
N-этил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид;
4-(2-этоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-морфолинилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он;
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он;
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид;
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-трифторацетамид;
N-(4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил-N-метилсульфонилметансульфонамид;
N, N-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2-этоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид;
N, N-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2-метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид;
3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислота;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислота;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-нитрофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-N-гексилбензамид;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид;
N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид;
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-пиридил)-3Н-пиразол-3-он;
N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-N-гексилбензамид;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид;
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он;
4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он;
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-трифторметиланилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота;
4-(4-(2-этиланилинометилен)-3-этоксикарбонилметил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота;
4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-пропоксианилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота;
4-(4,5-дигидро-4-(2-изопропиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота;
3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-метоксикарбониламинофенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N, N-диэтилсульфамоил)фенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N, N-диэтилсульфамоил)-фенил-4-(2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4-трифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты;
2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусная кислота;
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид;
N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-ацетамид;
сложный метиловый эфир N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(3-трифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-уксусной кислоты;
сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(3-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты.
3. Соединения формулы I по п. 1 в качестве избирательных ингибиторов с GMP специфической фосфодиэстеразы.
4. 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-(2-пропинилокси)анилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоты.
5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая с GMP специфическую фосфодиэстеразу, содержащая в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы I по п. 1 и/или одну из их солей в эффективном количестве наряду, по меньшей мере, с одним твердым, жидким или полужидким носителем или вспомогательным веществом.
6. Способ получения 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-онов по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что соединения общей формулы
Figure 00000016

где R1 и R2 имеют значения, указанные в п. 1, превращают с соответствующими соединениями, дающими формальдегид, такими, как триазин, или с подходящими триалкилортоформиатами, в частности, триметилортоформиатом, в соединения общей формулы
Figure 00000017

где Х обозначает амино- или -О-алкильную группу с 1-6 С-атомами в алкиле, и их, в случае необходимости in situ, превращают с соответствующими производными анилина формулы
Figure 00000018

где R3 имеет значения, указанные в п. 1, или их солями до соединения формулы I.
RU96109192/04A 1995-05-17 1996-05-16 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны, способ их получения и фармацевтическая композиция RU2180659C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19518082.8 1995-05-17
DE19518082A DE19518082A1 (de) 1995-05-17 1995-05-17 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96109192A RU96109192A (ru) 1998-08-20
RU2180659C2 true RU2180659C2 (ru) 2002-03-20

Family

ID=7762136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96109192/04A RU2180659C2 (ru) 1995-05-17 1996-05-16 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны, способ их получения и фармацевтическая композиция

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5869516A (ru)
EP (1) EP0743304B1 (ru)
JP (1) JP3996656B2 (ru)
KR (1) KR100413154B1 (ru)
CN (1) CN1066138C (ru)
AT (1) ATE235469T1 (ru)
AU (1) AU713042B2 (ru)
CA (1) CA2176649C (ru)
CZ (1) CZ291572B6 (ru)
DE (2) DE19518082A1 (ru)
DK (1) DK0743304T3 (ru)
ES (1) ES2192588T3 (ru)
HU (1) HUP9601328A3 (ru)
NO (1) NO306777B1 (ru)
PL (1) PL186049B1 (ru)
PT (1) PT743304E (ru)
RU (1) RU2180659C2 (ru)
SI (1) SI0743304T1 (ru)
SK (1) SK284295B6 (ru)
TW (1) TW349093B (ru)
UA (1) UA59330C2 (ru)
ZA (1) ZA963918B (ru)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19518082A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Merck Patent Gmbh 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one
DE19642284A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Merck Patent Gmbh Pyrazolinone zur Behandlung von Potenzstörungen
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
DE19807423A1 (de) 1998-02-21 1999-08-26 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Subustituierte Isoindolone, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
AU2004232973A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7432266B2 (en) * 2004-10-15 2008-10-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
TW200730518A (en) * 2005-10-12 2007-08-16 Sicor Inc Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007223036A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) * 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
KR20090064418A (ko) * 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CA2663347A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. Ppar mediated modulation of neurogenesis
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
EP2002835A1 (en) 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2000176A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-10 GenKyo Tex Tetrahydroindole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166008A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166009A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2305679A1 (en) 2009-09-28 2011-04-06 GenKyoTex SA Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP2903619B1 (en) 2012-10-05 2019-06-05 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
EP3105205A4 (en) 2014-02-14 2017-08-02 Inception 2, Inc. Pyrazolone compounds and uses thereof
US10598672B2 (en) 2014-02-18 2020-03-24 Cyrano Therapeutics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3905997A (en) * 1974-06-21 1975-09-16 Warner Lambert Co 3-Aryl-5-oxo-2-pyrazoline-4-carboxanilides and process therefor
US4355159A (en) * 1979-05-23 1982-10-19 Ciba-Geigy Corporation Nickel complex pigments of azines
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
DK169672B1 (da) * 1985-05-20 1995-01-09 Mitsubishi Chem Ind Farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel og anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater
DE3728278A1 (de) * 1986-12-17 1988-06-23 Bayer Ag Herbizide und fungizide mittel auf basis von substituierten pyrazolin-5-on derivaten
US5162528A (en) * 1986-12-17 1992-11-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal and fungicidal agents based on substituted pyrazolin-5-one derivatives
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
GB9119704D0 (en) * 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4130833A1 (de) * 1991-09-17 1993-03-18 Bayer Ag Diarylpyrazolinone
DE19518082A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Merck Patent Gmbh 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
КУРКОВСКАЯ А.Н. И ДР. Исследования в области аминометиленовых производных азолов. - Органическая химия, т. 10, №10 , 1974, с. 2210-2218. КУРКОВСКАЯ А.Н. И ДР. Исследования в области аминометиленовых производных азолов. - Органическая химия, т. 11, №8, 1975, стр. 1734-1739. *
пример 1. W.FREYER ET AL. Pyrazolonderivate, II Synthese von tautomeriefahigen Enaminen einiger 3-substituierter 1-Phenyl-delta-2 -pyrazolinone-(5), J.Prakt. Chem., Bd. 319, №6, 1977, s. 905-10. WOLFBEIS O.S. Eine effiziente Synthese von Aminoalkylidenderivaten funfringcyclischer methylenaktiver Verbindungen. Monatshefte fur. Chemie, Bd. 112, s. 369-383. D.NARDI ET AL. Pyrazoline-5-one and Pyrazolidine-3,5-dione Derivatives with Antiphlogistic and Analgesic Activity. Arzneimittel - Forschung, Bd. 19, №10, 1969, s. 1721-23. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO961996D0 (no) 1996-05-15
JPH08311035A (ja) 1996-11-26
CN1066138C (zh) 2001-05-23
NO961996L (no) 1996-11-18
DE19518082A1 (de) 1996-11-21
SI0743304T1 (en) 2003-10-31
CA2176649A1 (en) 1996-11-18
EP0743304A1 (de) 1996-11-20
CA2176649C (en) 2008-08-05
DK0743304T3 (da) 2003-07-14
PL186049B1 (pl) 2003-09-30
JP3996656B2 (ja) 2007-10-24
ATE235469T1 (de) 2003-04-15
DE59610254D1 (de) 2003-04-30
NO306777B1 (no) 1999-12-20
KR960041166A (ko) 1996-12-19
UA59330C2 (ru) 2003-09-15
TW349093B (en) 1999-01-01
KR100413154B1 (ko) 2004-05-12
HUP9601328A3 (en) 1999-04-28
SK58996A3 (en) 1996-12-04
US5869516A (en) 1999-02-09
CZ291572B6 (cs) 2003-04-16
EP0743304B1 (de) 2003-03-26
PL314286A1 (en) 1996-11-25
HUP9601328A2 (en) 1997-02-28
ZA963918B (en) 1996-11-25
ES2192588T3 (es) 2003-10-16
CZ142196A3 (en) 1997-01-15
CN1141291A (zh) 1997-01-29
SK284295B6 (sk) 2005-01-03
AU5225396A (en) 1996-11-28
PT743304E (pt) 2003-08-29
HU9601328D0 (en) 1996-07-29
AU713042B2 (en) 1999-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2180659C2 (ru) 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны, способ их получения и фармацевтическая композиция
RU2088582C1 (ru) Производные арил-(или гетероарил)- пиперазинилалкилазолов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US5948777A (en) Cannabinoid receptor agonists
JPH11217383A (ja) 化合物
JP2001526273A (ja) 置換された２−アリール−４−アミノキナゾリン、それらの製造方法及び医薬としての使用
CN101848909A (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并[3,2-c]吡啶
TW200836719A (en) Chemical compounds
JP2004532234A (ja) トリアゾール由来キナーゼインヒビターおよびその使用
JP2000128883A (ja) 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤
DK158838B (da) Quinazolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende derivater samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af medikamenter
SK18499A3 (en) Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
JP2007519686A (ja) Ｃｂ１拮抗活性を有する１，３，５−三置換４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体
EP1242403A1 (en) 2,4-diaminopyrimidine compounds usful as immunosuppressants
JPH10506922A (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
US3169966A (en) Aminopyrazoles
JPH04234387A (ja) ベンゾイミダゾールの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
JPS6322082A (ja) １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤
US5405848A (en) Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
JPH04234359A (ja) １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
AU723563B2 (en) Use of a combination of delavirdine and one or more protease inhibitors in HIV-1 infected patients
JPS62149617A (ja) 過酸化脂質生成抑制剤
WO2007036083A1 (fr) Dérivés acryliques d’indolyle et leur utilisation dans la préparation d’un agent immunosuppresseur de ceux-ci
JP2955768B2 (ja) 新規なジアゾシン誘導体
JP3000288B2 (ja) 新規なジアゾシン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060517