JPH08311035A - ４−（アリールアミノメチレン）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン化合物 - Google Patents

４−（アリールアミノメチレン）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン化合物

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JPH08311035A
JPH08311035A JP8146446A JP14644696A JPH08311035A JP H08311035 A JPH08311035 A JP H08311035A JP 8146446 A JP8146446 A JP 8146446A JP 14644696 A JP14644696 A JP 14644696A JP H08311035 A JPH08311035 A JP H08311035A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 有用な薬理学的活性を有する化合物を見出す
ことにある。 【解決手段】 式（Ｉ）で表わされる５−ピラゾリノン
誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩が、ｃＧ
ＭＰ−特異性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ）の選択的抑制薬として使用できることが見出され
た： 〔式中、Ｒ1は、ベンジル、フェニル、置換基として１
〜３個のアミノ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、アシル、Ａ
Ｏ−、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ａ−Ｏ−ＣＯ
−ＮＨ−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4および
Ｒ5は、Ｈ，Ｃ1〜Ｃ6アルキル等である）、テトラゾリ
ル、ホスホ等を有するフェニル、あるいはピリジルであ
り；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、アルコキシカルボニル
−Ｃ1〜Ｃ5アルキル等であり；Ｒ3は、Ｈ，Ｃ1〜Ｃ5ア
ルキル等であり；ＡはＣ1〜Ｃ6（フッ素または塩素で置
換されていてもよい）アルキルである。〕これらの化合
物の製造方法およびこれらの化合物の医薬活性物質とし
ての使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な５−ピラゾ
リノン誘導体およびその生理学的に許容される塩、これ
らの化合物の製造方法、これらの化合物の医薬としての
使用、特にｃＧＭＰ−特異性ホスホジエステラーゼ（ｃ
ＧＭＰ ＰＤＥ）の選択的抑制薬としての使用、および
またこれらの化合物を活性化合物として含有する医薬製
剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ｃＧＭＰ ＰＤエステラーゼ類に対して
抑制作用を有する多数の化合物が刊行物に記載されてい
る。すなわち、EP-A1-0201188には、ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オンが、心不全または心臓機能
不全を付随する心臓の冠状血管障害の処置に使用するこ
とができる、アデノシンレセプター拮抗薬としておよび
またＰＤＥ抑制薬として記載されている。しかしなが
ら、この刊行物は、これらの化合物の具体例を開示して
おらず、これらの化合物がＰＤＥ抑制薬として、特にｃ
ＧＭＰ ＰＤＥに対して特別の効果を有することも開示
していない。
【０００３】WO-A1 93/06104には、上記刊行物に記載の
種類の化合物に比較して、改良されているｃＧＭＰ Ｐ
Ｄエステラーゼに対して特異性の抑制効果を有する置換
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物が
開示されている。しかしながら、この刊行物には、これ
らの化合物の別のホスホジエステラーゼＩ、ＩＩおよび
ＩＩＩに対する選択性は開示されていない。しかしなが
ら、これら別のホスホジエステラーゼに対する化合物の
同時的抑制作用は、格別に重要である。この理由は、こ
れらの化合物を医薬として使用した場合に、ｃＧＭＰホ
スホジエステラーゼ（ＰＤＥ Ｖ）以外の別のエステラ
ーゼに対する同時的抑制作用が存在する場合には、全般
的な望ましくない副作用が発現するからである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
の製造に使用することができる新規化合物を見出すこと
にあった。本発明の課題はまた、ｃＧＭＰホスホジエス
テラーゼ（ＰＤＥ Ｖ）に対しては特に際立った抑制作
用を示すが、別種のホスホジエステラーゼに対しては、
同時的抑制作用を示さないか、または示したとしても少
ない程度であり、これによりＰＤエステラーゼＩ〜ＩＶ
の抑制により生じる検知できる副作用を示さない化合物
を見出すことにあった。
【０００５】同時に、本発明の課題は、相当する化合物
をできるだけ高い収率およびできるだけ高い純度で製造
することができる方法を提供することにある。本発明の
課題はまた、特に際立った血小板凝集抑制作用を示す化
合物を見出すことにあった。
【０００６】
【課題を解決するための手段と発明の開示】本発明によ
って、下記式Ｉで表わされる５−ピラゾリノン誘導体お
よびその生理学的に許容される塩が、上記課題の解決に
有用であることが見出された。
【０００７】
【化５】
【０００８】式中、Ｒ1は、ベンジル、そのアルキル部
分にＣ原子１〜３個を有するアルコキシベンジル、フェ
ニル、置換基として１〜３個のアミノ、ハロゲン、ＮＯ
2、ＣＮ、アシル、ＡＯ−、ＨＳＯ3−、ＣＯ2Ｈ、Ａ−
Ｏ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、カ
ルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジア
ルキルカルバモイル（この基は、そのアルキル部分にＣ
原子１〜６個を有する）、Ａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−
Ｏ−ＣＯ−ＮＡ−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、
Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１
〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮ
Ｒ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、
Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、ま
た置換基として、Ａを有することもできる）、Ａ−ＣＯ
−ＮＨ−ＳＯ2−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−ＳＯ2−、Ａ−ＳＯ
2−ＮＨ−、Ａ−ＳＯ2−ＮＡ−、（Ａ−ＳＯ2−）2Ｎ
−、テトラゾリルまたはホスホを有するフェニル、ある
いはピリジルであり；
【０００９】Ｒ2は、Ｃ原子１〜５個を有するアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキ
ルまたはヒドロキシカルボニルアルキルであり；Ｒ
3は、Ｈであるか、またはＣ原子１〜５個を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル、Ｃ原子１〜５個を有する直
鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フッ素または塩素置換
されているアルキル、アミノアルカノイル、アミノアル
キル、カルバモイルあるいはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基に
おいて、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、または
Ｃ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あ
るいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環
はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよ
く、また置換基として、Ａを有することもできる）であ
り；
【００１０】Ａは、Ｃ原子１〜６個を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキル、あるいはフッ素−または塩素−置
換されている、Ｃ原子１〜６個を有する直鎖状または分
枝鎖状アルキルである。従って、本発明は、上記式Ｉで
表わされる５−ピラゾリノン誘導体およびその生理学的
に許容される塩に関する。
【００１１】本発明はまた、これらの化合物の製造方法
を包含し、さらに特にこれらの化合物のｃＧＭＰ−特異
性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）の選択的
抑制薬としての使用、従ってまた医薬活性化合物として
の使用を包含する。
【００１２】これらの化合物は、一部が別の目的に係わ
り公知であり、ｃＧＭＰ ＰＤＥ抑制薬として活性であ
る。これらの化合物は種々の医療分野で治療に使用する
ことができる。しかしながら、これらの化合物は、心臓
血管系の障害、心不全、動脈硬化症およびその他の心臓
の冠状血管機能不全により発症する疾患の処置に特に使
用することができる。
【００１３】本発明はまた、一般式（Ｉ）において、Ｒ
1がさらにまた、フェニルまたは置換基として１〜３個
のハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシルまたはアミ
ノを有するフェニルであることができ、かつまたＲ
2が、ヒドロキシアルキルであり、かつまたＲ3が、Ｈで
あるか、またはＣ原子１〜５個を有する直鎖状または分
枝鎖状アルキル、Ｃ原子１〜５個を有する直鎖状または
分枝鎖状アルコキシ、フッ素または塩素置換されている
アルキルである、化合物に対応する新規化合物またはそ
れらの塩に関する。
【００１４】好適化合物は、一般式（Ｉ）において、Ｒ
1が、上記意味を有し、そしてＲ2が、Ｈ5Ｃ2−Ｏ−ＣＯ
−ＣＨ2−であり；そしてＲ3が、アミノアルカノイル、
アルカノイルアミノ、カルバモイルあるいはＳＯ2ＮＲ4
Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであること
ができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルである
ことができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環
であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含
有していてもよく、また置換基として、Ａを有すること
もできる）である、化合物またはそれらの塩である。
【００１５】本発明は特に、下記化合物およびそれらの
生理学的に許容される塩に関する：メチル Ｎ−（３−
（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒ
ドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）フェニル）カルバメート；４−（（２−エトキ
シアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル
−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エ
チルベンゼンスルホンアミド；エチル ２−（１−（４
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）−４
−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテー
ト；エチル ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスル
ファモイル）フェニル）−４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）アセテート；
【００１６】エチル ２−（１−（４−アセトアミドフ
ェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）アセテート；エチル ２−（４−（２−エチルアニ
リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−
（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）アセテート；エチル ２−（１−
（４−エトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（２
−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；エ
チル ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−
４，５−ジヒドロ−１−（４−メタンスルホンアミドフ
ェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
アセテート；
【００１７】Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ
−５Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミ
ド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−エチルアニリ
ノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オ
キソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン
アミド；Ｎ−エチル−４−（４−（２−エチルアニリノ
メチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキ
ソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンア
ミド；４−（２−エトキシアニリノメチレン）−２，４
−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−モルホリニ
ルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オ
ン；
【００１８】４−（２−エチルアニリノメチレン）−
２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−メチ
ル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−
ピラゾール−３−オン；Ｎ−（３−（４−（２−エチル
アニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−
５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）
メタンスルホンアミド；Ｎ−（３−（４−（２−エチル
アニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−
５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）
トリフルオロアセトアミド；Ｎ−（４−（４−（２−エ
チルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチ
ル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニ
ル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミド；
【００１９】Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒド
ロ−４−（２−エトキシアニリノメチレン）−３−メチ
ル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼ
ンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−
ジヒドロ−４−（２−メトキシアニリノメチレン）−３
−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
ベンゼンスルホンアミド；３−（４−（２−エチルアニ
リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスル
ホン酸；４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−
４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン酸；
【００２０】エチル ２−（４−（２−エチルアニリノ
メチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェ
ニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ア
セテート；４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）
−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）安息香酸；４−（４−（２−
エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メ
チル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ
−ヘキシルベンズアミド；４−（４−（２−エチルアニ
リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−
オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
【００２１】４−（２−エチルアニリノメチレン）−
２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−（４−ピリジ
ル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；Ｎ，Ｎ−ジエチル
−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５
−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）ベンズアミド；４−（４−（２−エチ
ルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ
−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−
ヘキシルベンズアミド；４−（４−（２−エチルアニリ
ノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−
ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）安息香酸；
【００２２】４−（２−エチルアニリノメチレン）−
２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−（４−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾー
ル−３−オン；４−（２−エチルアニリノメチレン）−
２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（３−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール
−３−オン；４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５
−オキソ−４−（２−トリフルオロメチルアニリノメチ
レン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；４−
（４−（２−エチルアニリノメチレン）−３−エトキシ
カルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；４−（４，５−
ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（２−（２−
プロピニルオキシ）アニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）安息香酸；
【００２３】４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５
−オキソ−４−（２−プロポキシアニリノメチレン）−
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；４−（４，５
−ジヒドロ−４−（２−イソプロピルアニリノメチレ
ン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）安息香酸；３−（４−（２−エチルアニリノメ
チレンアミノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチ
ル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼ
ンスルホンアミド；エチル ２−（１−（４−アセトア
ミドフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）
−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）アセテート；エチル ２−（４−（２−エチ
ルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−
トリフルオロアセトアミドフェニル）−５−オキソ−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
【００２４】エチル ２−（１−（４−メトキシカルボ
ニルアミノフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチ
レン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）アセテート；エチル ２−（４−（２
−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−
（４−メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキソ−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；エチル ２
−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フ
ェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）アセテート；エチル ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルスルファモイル）フェニル）−４−（２−エト
キシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキ
ソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
【００２５】エチル ２−（１−（４−アセトアミドフ
ェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）アセテート；エチル ２−（４−（２−エチルアニ
リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−
（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）アセテート；エチル ２−（４−
（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−
１−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）−５−
オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；エ
チル ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−
４，５−ジヒドロ−１−（４−メタンスルホンアミドフ
ェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
アセテート；
【００２６】エチル ２−（１−（４−アセトアミドフ
ェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）アセテート；２−（４−（２−エチルアニリノメチ
レン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシカルボ
ニルアミノフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル）酢酸；Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニ
リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メ
タンスルホンアミド；Ｎ−（３−（４−（２−エチルア
ニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３
−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）
アセトアミド；
【００２７】メチル Ｎ−（３−（４−（２−エチルア
ニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３
−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）
カルバメート；エチル ２−（４−（２−エチルアニリ
ノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−
（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）アセテート；エチル ２−（４−
（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−
１−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキ
ソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート。
【００２８】本発明は特に、一般式Ｉにおいて、Ｒ
1が、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個を
有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として１
〜３個のアミノ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、アシル、Ａ
Ｏ−、ＨＳＯ3−、ＣＯ2Ｈ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ
−ＮＨ−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、カルバモイル、Ｎ−アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル
（この基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有す
る）、Ａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＡ−、
ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈ
であることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアル
キルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−また
は６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテ
ロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを
有することもできる）、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2 −、Ａ
−ＣＯ−ＮＡ−ＳＯ2−、Ａ−ＳＯ2−ＮＨ−、Ａ−ＳＯ
2−ＮＡ−、（Ａ−ＳＯ2−）2Ｎ−、テトラゾリルまた
はホスホを有するフェニル、あるいはピリジルであり；
【００２９】Ｒ2は、Ｃ原子１〜５個を有するアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキ
ルまたはヒドロキシカルボニルアルキルであり；Ｒ
3は、Ｈであるか、またはＣ原子１〜５個を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル、Ｃ原子１〜５個を有する直
鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フッ素または塩素置換
されているアルキル、アミノアルカノイル、アミノアル
キルあるいはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およ
びＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個
を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5
は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏな
どの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基
として、Ａを有することもできる）である、で表わされ
る化合物またはそれらの生理学的に許容される塩である
医薬に関する。
【００３０】本発明の一部はまた、ｃＧＭＰ−特異性ホ
スホジエステラーゼの選択的抑制薬としての医薬の使用
を包含し、およびまた本発明の特定の態様は、上記一般
式（Ｉ）で表される化合物および（または）対応する生
理学的に許容される塩の、あるいはまた上記医薬の、障
害の処置、特に心臓血管系障害および心不全の処置への
使用、およびまた上記一般式（Ｉ）で表される化合物の
少なくとも１種および（または）対応する生理学的に許
容される塩の少なくとも１種、あるいはまた対応する医
薬の少なくとも１種を含有する医薬製剤を包含する。し
かしながら、本発明はまた、上記一般式（Ｉ）（式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有する）で表される
化合物の少なくとも１種および（または）対応する生理
学的塩の少なくとも１種、あるいはまた対応する医薬の
少なくとも１種を含有し、抑制薬として作用することを
特徴とする医薬製剤に関し、この医薬製剤は少なくとも
１種の固体、液体または半液体の媒質または助剤ととも
に、適当な剤型の形態である。
【００３１】本発明はまた、上記定義のとおりの置換
基、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3を有する上記一般式（Ｉ）で表
される化合物の製造方法、あるいは対応する抑制薬の製
造方法を包含するが、その方法は、一般式ＩＩ
【化６】 式中、Ｒ1およびＲ2は、前記の意味を有する、 で表わされる化合物を、トリアジンなどの適当なホルム
アルデヒド供与化合物または適当なトリアルキルオルト
ホーメート、特にトリメチルオルトホーメートと反応さ
せて、一般式ＩＩａ
【００３２】
【化７】 式中、Ｘは、アミノまたはＯ−アルキル基（この基は、
そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）である、 で表わされる化合物を生成させ、この生成物を次いで、
場合によりその場で、式ＩＩＩ
【００３３】
【化８】 式中、Ｒ3は、前記の意味を有する、 で表わされる適当なアニリン誘導体またはそれらの塩
と、場合により適当な溶媒中で反応させて、式Ｉで表わ
される化合物を生成させ、そして（または）式Ｉで表わ
される化合物中に存在する１個または２個以上の基Ｒを
別の１個または２個以上の基Ｒに変換することを特徴と
する方法である。
【００３４】ほとんど相違する置換基を有する式（Ｉ）
で表わされる化合物は、特許出願EP-B1 0274642に除草
剤および殺カビ剤として記載されている。従って、一般
式（Ｉ）で表わされる化合物がまた、ｃ−ＧＭＰ特異性
ホスホジエステラーゼの選択的抑制薬として作用し、特
に心臓血管系の障害および心不全の処置に使用すること
ができることは驚くべきことである。本発明による化合
物の医薬活性物質としての使用における特別の利点は、
これらの化合物がｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤ
Ｅ Ｖ）を非常に特異的に抑制するが、他方でホスホジ
エステラーゼ ＰＤＥ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに
対する測定可能な抑制は一万分の一以下である、すなわ
ち無視できる程度であることにある。従って、このよう
な特異的作用性を有する化合物を医薬として使用する
と、別のホスホジエステラーゼの抑制によって通常生じ
る副作用を排除することができる。
【００３５】式ＩＩで表わされる化合物およびそれらの
出発物質は、当業者に対して多くの刊行物に開示されて
いる方法またはその僅かに修正された方法によって製造
することができる。適当な方法はまた、特許EP-B1 0274
642に、あるいはホーベン−ベイル（Houben−Weyl）に
よるMethoden der Organischen Chemie（有機化学の方
法）、Georg−Thieme出版社、Stuttgart のような標準
的学術書に記載されており、また第二の刊行物として、
概観手引書であるWiley.R.H.,Wiley,P.による“Pyrazol
ones,Pyrazolidones,and Derivatives"；“Interscienc
e Publishers,John.Wiley & Sons(1964) に記載されて
おり、あるいはまた次の刊行物にも記載されている：
【００３６】Ringel,C.,Mayer,R.,J.PraktによるChem.2
6(1964),333 以降；Gillespie,J.F.,Price,C.C.による
J.Org.Chem.22(1957),780以降；Tabel,K.,Kawashima,
E.,Kato,T. によるChem.Pharm.Bull(CPBTAL),29(1)(198
1),244 以降；Wilson,J.D.,Fulmer,T.D.,Dasher,L.P.,B
eam,C.F. によるJ.Heterocycl.Chem.,17(2)(1980),389
〜391；Neunhoefer,H.,Koehler,G.,Degen,H.J. によるL
iebigs Ann.Chem.(1985),N1,78〜89；Ege,S.,Adams,A.
D.,Gess,E.J.,Ragone,K.S.,Kober,B.J.によるJ.Chem.So
c.,Perkin Trans.(1983)N2,325 以降；Pathak,R.B.,Bah
el,S.C.によるJ.Indian Chem.Soc.57(1980),1108〜111
1；Ali,M.I.,EI−Morsy,M.M.S.,Hammouda,H.A.,Sharaf,
M.F.によるEgypt.J.Chem.22(1979),179〜188；Mcevoy
F.J.,Albright J.D.によるJ.Org.Chem.,44(1979),4597
〜4603。
【００３７】後続の反応工程において、式ＩＩで表わさ
れる化合物をさらに反応させて、本発明による式Ｉで表
わされる化合物を生成させる。この生成物は、幾何学異
性体または種々の組成の異性体混合物の形態であること
ができる。この反応は、当該ピラゾリン環の４位置がメ
チレン基で置換されている中間体を経て行うことがで
き、あるいは後続のアニリン誘導体との反応または置換
反応は、対応するアニリン誘導体を用いて直接に行うこ
とができる。この場合の製造方法の変更の選択は、当該
ピラゾリノン化合物の置換基の化学的性質によって影響
を受ける。製造される式Ｉで表わされる化合物の一部は
互変異性体平衡で存在することができる：
【００３８】
【化９】 しかしながら、式Ｉで表わされる化合物の用語の使用
は、純粋な化合物および種々の割合の互変異性体化合物
または異性体化合物のそれらの混合物の両方を意味する
ものとする。
【００３９】特に、式Ｉで表わされる、新規化合物およ
びすでに開示されている化合物の両方は、一般式ＩＩａ
【化１０】 式中、Ｒ1およびＲ2は前記の意味を有し、そしてＸはア
ミノ基またはアルコキシ基であることができる、 で表わされる化合物を式ＩＩＩ
【００４０】
【化１１】 式中、Ｒ3は前記の意味を有する、 で表わされる適当なアニリン誘導体と反応させることに
よって製造することができる。この反応は、場合により
適当な稀釈剤を存在させて、０〜１２０℃の温度、特に
上昇させた温度において行う。
【００４１】式ＩＩａで表わされる化合物は、一般式Ｉ
Ｉ
【化１２】 で表わされる適当な化合物を、トリアジン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル、ゴールド（Ｇｏｌｄ´ｓ）の試薬、ホルミルクロラ
イド、ホルムアミドまたはそのアルキル部分にＣ原子１
〜６個を有するホルムアミドのアルキル誘導体の群から
のホルムアルデヒド供与化合物、あるいはトリアルキル
オルトホーメート類の群からのホルムアルデヒド供与化
合物、特にトリメチルオルトホーメートと反応させるこ
とによって製造することができる。
【００４２】この反応は、必要に応じて、後続の反応に
おける使用を干渉しない適当な稀釈剤、例えば氷酢酸な
どの稀釈剤中で、できれば適当な触媒を用いて行う。式
ＩＩａで表わされる化合物は中間体として単離すること
ができる。しかしながら、これらの化合物はまた、式Ｉ
ＩＩで表わされる対応するアミン化合物とその場で反応
させて、式Ｉで表わされる化合物を生成させることによ
って、直接にさらに反応させることができる。式Ｉで表
わされる化合物のもう一つの合成経路は、式ＩＩで表わ
される化合物が、特にホルムアルデヒド供与化合物との
反応において、または式ＩＩＩで表わされるアニリン誘
導体との反応において、反応感受性を有する置換基を有
する場合に特に好適である。これらの場合には、対応す
るアリールイソシアネートを公知方法に従い、塩基、特
にブチルリチウムまたはメチルリチウムの存在の下に、
相当する式ＩＩで表わされる化合物と反応させると好ま
しい。
【００４３】一般式ＩＩで表わされる化合物は通常、一
般式ＩＶ
【化１３】 式中、Ｒ2は上記の意味を有することができる、 で表わされるｂ−ケトエステル化合物または１，３−ジ
カルボニル化合物を、必要に応じて、反応生成物の後続
の使用を干渉しない適当な稀釈剤、例えばエタノールな
どの存在の下に、かつまた必要に応じて、トルエンスル
ホン酸などの適当な触媒を存在させて、０〜１２０℃の
温度で一般式Ｖ
【化１４】 で表わされるヒドラジン化合物またはそれらの塩、例え
ばそれらの塩酸塩、硫酸水素塩、シュウ酸水素塩などと
反応させることによって製造される。
【００４４】使用される式ＩＶで表わされる１，３−ジ
カルボニル化合物は一般に、有機化学の公知化合物であ
り、市販されているか、または当業者に一般に公知の方
法によって合成することができる。環形成反応の実施に
必要なヒドラジン化合物は公知化合物であるか、または
当業者に一般に公知の方法によって得ることができる
（例えば、ホーベン−ベイル（Houben−Weyl）によるMe
thoden der Organischen Chemie、X 巻、2、203頁、Georg
−Thieme出版社、Stuttgart 1967参照）。
【００４５】前記したように、本発明の化合物は、ｃＧ
ＭＰ ＰＤエステラーゼの抑制薬として平均以上の選択
性を有する。すなわち、身体内のｃＧＭＰ濃度は、これ
らの抑制薬の影響の下に増加される。この効果は、血小
板凝集の抑制の有利な増大、およびまた顆粒球活性の増
大、血管痙攣および血管拡張活性の増大、ならびに内皮
由来弛緩因子の作用の強化にある。従って、これらの化
合物は、種々の重篤度の高血圧症、種々の原因の心不
全、動脈硬化症、血管が狭くなった結果として生じる疾
患、例えば卒中、気管支炎、慢性およびアレルギー性喘
息、アレルギー性枯草熱、緑内障、および消化器官の蠕
動の不調を特徴とする障害を包含する各種の障害の処置
に使用することができる。
【００４６】本発明による化合物の生物学的活性は、例
えば国際出願WO-A1-93/06104に記載の方法と同様の方法
により証明することができる。すなわち、化合物のｃＧ
ＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する親和
性は、それらのＩＣ50値（酵素活性を５０％抑制するの
に要する抑制薬の濃度）を測定することによって決定さ
れる。この測定は、公知方法により単離された酵素を使
用して行った（例えば、W.J.ThompsonらによるBioche
m.,1971,10,311に記載の方法）。この試験は、W.J.Thom
psonおよびM.M.Applemanのバッチ法（Biochem.,1979,1
8,5228 ）の変法を用いて行った。
【００４７】これらの試験結果は、一般式Ｉで表わされ
る化合物がｃＧＭＰホスホジエステラーゼの効果的で、
選択的な抑制薬であることを証明する。この結果は、一
般式Ｉにおいて、Ｒ2がメチル、プロピル、ヒドロキシ
カルボニルメチルまたはアルコキシカルボニルメチル基
であり、そしてＲ1が安息香酸、ベンゼンスルホン酸、
Ｎ−メチル−またはＮ，Ｎ−ジアルキルベンゼンスルホ
ンアミド、アシルアミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルベ
ンズアミドまたはベンズアミドである化合物に特に当て
はまる。Ｒ2としてメチルまたはプロピル置換基を有
し、かつまたＲ1として、安息香酸、ベンズアミド、Ｎ
−ヘキシルベンズアミドまたはＮ，Ｎ−ジエチルベンズ
アミド、ベンゼンスルホンアミドまたはアシルアミノフ
ェニル置換基を有する一般式Ｉで表わされる化合物は、
特に際立った血小板凝集抑制作用を示す。
【００４８】従って、一般式Ｉで表される化合物および
それらの生理学的に許容される塩は、少なくとも１種の
媒質または助剤とともに、所望により１種または２種以
上の別の活性物質と組合わせて適当な剤型にすることに
よって、医薬製剤の製造に使用することができる。この
方法で得られる製剤は、ヒトまたは動物医療における医
薬として使用することができる。適当な担体物質は、経
腸（例えば経口または直腸）あるいは非経口投与、ある
いはまた吸入スプレイの形態での投与に適しており、か
つまた本発明の新規化合物と反応しない、有機または無
機物質である。このような担体の例には、水、植物油、
ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセ
ロールトリアセテートおよびその他の脂肪酸、グリセラ
イド類、ゼラチン、大豆レシチン、炭水化物（例えば乳
糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タル
クまたはセルロースがある。
【００４９】錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、
溶液または滴剤は、特に経口投与に適しており、それぞ
れ胃液に対して耐性であるコーティングおよびカプセル
殻を有する被覆錠剤およびカプセル剤は特に重要であ
る。直腸投与には座薬が使用され、そして非経口投与に
は、溶液、好ましくは油性または水性溶液およびまた懸
濁液、エマルジョンまたはインプラントが使用される。
吸入スプレイとして投与する場合には、推進剤気体混合
物（例えば、クロロフルオロカーボン）中に溶解または
懸濁されている活性物質を含有するスプレイを使用する
ことができる。この場合に、活性物質は好ましくは、微
粉砕した形態で使用する。さらにまた、１種または２種
以上の追加の生理学的に寛容性の溶剤、例えばエタノー
ルを存在させることもできる。吸入溶液は、慣用の吸入
器を用いて投与することができる。本発明による活性物
質はまた、凍結乾燥させることができ、生成する凍結乾
燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することができ
る。
【００５０】上記製剤は、殺菌することができ、そして
（または）助剤、例えば保存剤、安定化剤および（また
は）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝物
質、着色剤および（または）風味付与剤を含有すること
ができる。所望により、これらの製剤はまた、１種また
は２種以上の別の活性成分、例えば１種または２種以上
のビタミン類、利尿剤、抗炎症剤を含有することができ
る。本発明による式Ｉで表わされる化合物は一般に、別
種の公知の市販医薬品と同様に投与されるが、特にUS-A
4880804に記載の化合物と同様に投与され、好ましくは
投与単位あたりで約１ｍｇ〜１ｇ、特に５０〜５００ｍ
ｇの用量で投与される。一日薬用量は、好ましくは約
０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、特に１〜１０ｍｇ／体重
ｋｇである。しかしながら、各特定の患者に対する特定
の薬用量は、非常に広く種々の因子、例えば使用される
特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性
別、食事、投与の時機および方法、排泄速度、使用医薬
の組み合わせおよび治療しようとする特定の疾患の重篤
度に依存する。経口投与が好ましい。
【００５１】
【実施例】以下の例は、本発明を説明するものであっ
て、本発明を制限するものではない。以下の例におい
て、「慣用の仕上げ処理」の用語は、下記の意味を有す
るものとする：必要に応じて、水を添加し、必要に応じ
て最終生成物の構造に依存して、そのｐＨを２〜１０に
調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンによる抽出を
行い、この有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、蒸発させ、次いでシリカゲル上でのクロマトグ
ラフイおよび（または）結晶化により精製を行う。本明
細書の全体をとおして、温度は全て、℃で示されてい
る。
【００５２】例 １ａ）５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，
４−ジヒドロ−３−ピラゾロン（環形成反応） ｐ−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩１．６３ｇおよび
エチルアセトアセテート１．２６ｇを、エタノール３０
ｍｌ中で４５分間、加熱還流させる。この混合物を減圧
の下に、幾分濃縮させる。分離した結晶を次いで、吸引
濾過により採取する。 収穫：５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，
４−ジヒドロ−３−ピラゾロン１．２０ｇ（理論量の６
４％）。 融点：２２３℃。
【００５３】１ｂ）４−（２−エチルフェニルアミノメ
チレン）−５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−
２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン（１工程反応：ホル
ムアミドおよびアニリンの付加） ５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジ
ヒドロ−３−ピラゾロン１ｇ、１，３，５−トリアジン
１９０ｍｇおよび２−エチルアニリン０．７４ｍｌを、
エタノール５０ｍｌ中で４日間、加熱還流させる。溶媒
を減圧で蒸発させ、この方法で得られた粗製反応生成物
を、シリカゲル上で、溶出剤として９７：３の割合で混
合されたジクロロメタンおよびメタノールからなる溶剤
混合物を用いるクロマトグラフイにより精製する。 収穫：４−（２−エチルフェニルアミノメチレン）−５
−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジヒ
ドロ−３−ピラゾロン１．３３ｇ（理論量の８３％）。 融点：２２０℃。
【００５４】１ｃ）３−メチル−４−アミノメチレン−
１−フェニル−４，５−ジヒドロ−５−ピラゾロン（ホ
ルムアミドの付加） エタノール８００ｍｌ中の３−メチル−１−フェニル−
５−ピラゾリノン５２．３ｇ（０．３モル）の撹拌懸濁
液に、１，３，５−トリアジン８．１１ｇ（０．１モ
ル）を添加し、この混合物を１時間、沸騰還流させる。
この溶液を次いで、回転蒸発器で少量にまで蒸発させ
る。この期間中に分離する結晶を冷時、吸引濾過により
採取する。これにより、結晶２４．５ｇが得られる。こ
の生成物からシリカゲル上で、溶出剤として４：１の割
合のジクロロメタンおよびアセトンからなる溶剤混合物
を用いるクロマトグラフイにより、３−メチル−４−ア
ミノメチレン−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−５−
ピラゾロンを分離する。この母液を回転蒸発器で蒸発さ
せることにより、樹脂状物３６ｇが得られる。この樹脂
状物から、同一方法によるクロマトグラフイにより、二
量体化合物（融点：１８０．６℃）１４．１ｇが得られ
る。この生成物を、アセトンから再結晶させる。
【００５５】１ｄ）３−メチル−４−（２−プロポキシ
フェニルアミノメチレン）−１−フェニル−４，５−ジ
ヒドロ−５−ピラゾロン（アニリンの付加） ３−メチル−４−アミノメチレン−１−フェニル−４，
５−ジヒドロ−５−ピラゾロン２ｇおよび２−プロポキ
シアニリン トリフルオロアセテート１．６ｇを、エタ
ノールに添加し、次いで１．５時間、沸騰還流させる。
この反応溶液を次いで、濃縮する。この反応生成物を次
いで、シリカゲル上で、溶出剤として４：１の割合のメ
チルブチルケトン／ヘキサンからなる溶剤混合物を用い
るクロマトグラフイにより分離し、次いでメチルブチル
ケトン／ヘキサン混合物から再結晶させる。 収穫：３−メチル−４−（２−プロポキシフェニルアミ
ノメチレン）−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−５−
ピラゾロン１．５ｇ（理論量の４５．５％）。二量体生
成物は検出することができない。
【００５６】１ｅ）４−（２−メトキシフェニルアミノ
メチレン）−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒ
ドロ−３−ピラゾロン ５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３−ピ
ラゾロン２ｇ、トリメチルオルトホーメート１８８ｍｌ
およびｏ−アニシジン１．２９ｍｌを、氷酢酸５ｍｌ中
で７０℃において２時間、撹拌しながら加熱する。この
反応混合物を、冷却させ、次いでメタノール１０ｍｌを
添加する。分離した沈殿を吸引濾過により採取し、次い
で酢酸エチルから再結晶させる。 収穫：４−（２−メトキシフェニルアミノメチレン）−
５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３−ピ
ラゾロン１．１ｇ（理論量の３１％）。融点：１４３
℃。
【００５７】２ａ）４−（４，５−ジヒドロ−４−（２
−エチルアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヘキシルベンズ
アミド（１−置換基の後続の誘導体化） ４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）安息香酸０．５ｇ（１．４３ミリモル）お
よびヘキシルアミン０．１９ｍｌ（１．４３ミリモル）
およびＤＭＦ２０ｍｌを、反応フラスコ内で一緒に混合
し、室温で約５分間撹拌する。次いで、Ｎ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ´−エチルカルボジイミドＨ
Ｃｌ ０．２７ｇ（１．４３ミリモル）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール０．１９ｇ（１．４３ミリモル）
およびＮ−メチルモルホリン０．１８ｍｌ（１．４３ミ
リモル）を順次添加し、この混合物を室温で３時間撹拌
する。薄層クロマトグラフイ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
９：１（ニンヒドリン霧噴試薬）中のＴＬＣ）により反
応の完了を確認する。
【００５８】この反応混合物を次いで、水２００ｍｌ中
に取り（沈殿は生じない）、次いでエチルエーテルによ
り２回抽出する。このエーテル相を集め、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、次いで濾過し、エーテルを減圧蒸留に
より除去し、この方法で得られた残留物をクロマトグラ
フイ（カラム：シリカゲルＳｉ６０、溶出剤：メチルブ
チルエーテル）により仕上げる。 収穫：４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−エチルアニ
リノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）−Ｎ−ヘキシルベンズアミド２５０
ｍｇ（理論量の４１．６％）。
【００５９】２ｂ）４−（２−エチルアニリノメチレ
ン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−オン（１−置換基の後続の誘導体化） ３−（４，５−ジヒドロ−４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）ベンゾニトリル２００ｍｇ（０．６ミリモ
ル）、トリメチルスズアジド４８０ｍｇ（２．４ミリモ
ル）およびトルエン２０ｍｌを、一緒に混合し、撹拌し
ながら２日間、加熱還流させる。この反応時間の後に、
少量の前駆化合物がクロマトグラフイにより依然として
検出される。以下の方法により仕上げ処理を行う：反応
期間中に生成された沈殿を吸引濾過により採取する。こ
れは、Ｓｎ塩によってのみ汚染されている生成物からな
る。従って、この生成物をクロマトグラフイ（カラム：
シリカゲルＳｉ６０、溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
９：１）により精製する。 収穫：４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−
ジヒドロ−３−メチル−１−（３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オ
ン１００ｍｇ（理論量の４５．５％）。
【００６０】製造例１および２に記載の化合物以外に、
下記の式Ｉで表わされる特定の３−ピラゾロン誘導体
を、トリアジンまたはトリメチルオルトホーメートを使
用する前記方法により製造した： ３． ４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニルヒ
ドラジンおよびエチルアセトアセテートから、５−メチ
ル−２−（４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニ
ル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンを生成させ、
この生成物および２−エチルアニリンから、４−（２−
エメルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メ
チル−２−（４−（４−モルホリニルスルホニル）フェ
ニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、融点：２
７５℃。
【００６１】４． ３−アセトアミドフェニルヒドラジ
ンおよびエチルアセトアセテートからＮ−（３−（４，
５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）フェニル）アセトアミドを生成させ、
この生成物および２−エチルアニリンから、Ｎ−（３−
（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒ
ドロ−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピラゾール−１
−イル）フェニル）アセトアミドを得る；融点：２６３
℃。
【００６２】５． Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドラジノ
ベンゼンスルホンアミドおよびエチルアセトアセテート
から、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−３
−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
ベンゼンスルホンアミドを生成させ、この生成物および
２−エチルアニリンから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４
−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ
−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミドを得る；融点：１９４℃。
【００６３】６． Ｎ−エチル−４−ヒドラジノベンゼ
ンスルホンアミドおよびエチルアセトアセテートから、
Ｎ−エチル−４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５
−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスル
ホンアミドを生成させ、この生成物および２−エチルア
ニリンから、Ｎ−エチル−４−（４−（２−エチルアニ
リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−
オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホ
ンアミドを得る；融点：２６０℃。
【００６４】７． ４−（４−モルホリニルスルホニ
ル）フェニルヒドラジンおよびエチルアセトアセテート
から、５−メチル−２−（４−（４−モルホリニルスル
ホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロ
ンを生成させ、この生成物および２−ブトキシアニリン
から、４−（２−ブトキシアニリノメチレン）−２，４
−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−モルホリニ
ルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オ
ンを得る；融点：１７１℃。
【００６５】８． ４−（４−モルホリニルスルホニ
ル）フェニルヒドラジンおよびエチルアセトアセテート
から、５−メチル−２−（４−（４−モルホリニルスル
ホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロ
ンを生成させ、この生成物および２−エトキシアニリン
から、４−（２−エトキシアニリノメチレン）−２，４
−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−モルホリニ
ルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オ
ンを得る；融点：２６５℃。
【００６６】９． ４−（４−メチル−１−ピペラジニ
ルスルホニル）フェニルヒドラジンおよびエチルアセト
アセテートから、５−メチル−２−（４−（４−メチル
−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル）−２，４−
ジヒドロ−３−ピラゾロンを生成させ、この生成物およ
び２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノ
メチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４
−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニ
ル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る；融点：２５
４℃。
【００６７】１０ａ）２−（３−アミノフェニル）−５
−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン（置換基
の水素添加） メタノール４００ｍｌ中の５−メチル−２−（３−ニト
ロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン１５
ｇからなる溶液を、ラネイニッケル１０ｇの存在の下に
水素添加する。触媒を濾別し、この溶液を減圧の下に濃
縮した後に得られる残留物をイソプロパノールから再結
晶させる。 収穫：２−（３−アミノフェニル）−５−メチル−２，
４−ジヒドロ−３−ピラゾロン８．０ｇ（理論量の６２
％）、融点：２６５℃。同様にして、対応するニトロ化
合物から下記の化合物が得られる：２−（４−アミノフ
ェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾ
ロン（無定形）；２−（２−アミノフェニル）−５−メ
チル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン（無定形）。
【００６８】１０ｂ）ピラゾールのＮ置換基のアミノ基
の反応 ジクロロメタン３０ｍｌおよびピリジン２ｍｌ中の２−
（３−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒド
ロ−３−ピラゾロン４．０ｇの撹拌溶液に、氷冷却しな
がら、メタンスルホニルクロライド２．２ｍｌを添加
し、この混合物を次いで、２時間撹拌する。この溶液を
次いで、稀塩酸および水で洗浄し、乾燥させ、次いで減
圧の下に濃縮する。生成するＮ−（３−（４，５−ジヒ
ドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）フェニル）メタンスルホンアミドおよび２−エ
チルアニリンから、Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニ
リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−
オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタ
ンスルホンアミドを得る、融点：１９２℃。
【００６９】１１．ピラゾールのＮ置換基のアミノ基と
メチルクロロホーメートまたはメタンスルホニルクロラ
イドとの反応 ジクロロメタン３０ｍｌおよびピリジン２ｍｌ中の２−
（３−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒド
ロ−３−ピラゾロン４．０ｇの撹拌溶液に、氷冷却しな
がら、メチルクロロホーメート２．２ｍｌを添加し、こ
の混合物を次いで、２時間撹拌する。この溶液を次い
で、稀塩酸および水で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧の
下に濃縮する。 収穫：メチル Ｎ−（３−（４，５−ジヒドロ−３−メ
チル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェ
ニル）カルバメート４．２ｇ（理論量の７６％）、油状
物。
【００７０】この化合物を２−エチルアニリンとさらに
反応させ、メチル Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニ
リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−
オキソ−１Ｈ−ピラゾ−１−イル）フェニル）カルバメ
ートを得る、融点：２２９℃。同様にして、２−（４−
アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３
−ピラゾロンおよびメタンスルホニルクロライドから、
Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキ
ソ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル）メタンス
ルホンアミドが得られ、およびまた２−（４−アミノフ
ェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾ
ロンおよびメチルクロロホーメートから、メチル Ｎ−
（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−
１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）フェニル）カルバメート
が得られる。
【００７１】１２．Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３
−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
フェニル）アセトアミド（ピラゾールのＮ置換基のアミ
ノ基と酢酸誘導体との反応） テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の２−（４−アミノフェ
ニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロ
ン１．９ｇに、撹拌しかつまた氷で冷却しながら、無水
酢酸１．０ｍｌを添加し、この混合物を次いで、２時間
撹拌する。この溶液を減圧の下に濃縮し、残留物を慣用
の仕上げ処理に付す。 収穫：Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５
−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ア
セトアミド１．５ｇ（理論量の６５％）、油状物。
【００７２】同様にして、２−（４−アミノフェニル）
−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよ
び無水トリフルオロ酢酸から、Ｎ−（４−（４，５−ジ
ヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）フェニル）トリフルオロアセトアミドが得ら
れる；２−（３−アミノフェニル）−５−メチル−２，
４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよび無水トリフルオロ
酢酸から、Ｎ−（３−（４，５−ジヒドロ−３−メチル
−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニ
ル）トリフルオロアセトアミドが得られる；２−（３−
アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３
−ピラゾロンおよび無水酢酸から、Ｎ−（３−（４，５
−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）フェニル）アセトアミドが得られる；
【００７３】５−メチル−２−（４−アミノフェニル）
−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン（この化合物は、
例１０と同様にして製造される）および無水酢酸から、
Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキ
ソ−５Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトア
ミドが得られ、次いで２−エチルアニリンとの反応によ
って、Ｎ−（４−（４−（２−エチルアニリノメチレ
ン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミドを
得る、融点：２３０℃。
【００７４】１３．５−メチル−２−（４−アミノフェ
ニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよびメタ
ンスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−（４，５−ジ
ヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンス
ルホンアミドを生成させ（この反応は、製造例１１と同
様に、メタンスルホニルクロライドを対応するモル量で
使用して行う）、この生成物および２−エチルアニリン
から、Ｎ−（４−（４−（２−エチルアニリノメチレ
ン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルス
ルホニルメタンスルホンアミドを得る、融点：２６８
℃。
【００７５】１４．５−メチル−２−（２−アミノフェ
ニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよびメタ
ンスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−（４，５−ジ
ヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを生成させ
（この反応は、製造例１１と同様にして行う）、この生
成物および２−エチルアニリンから、Ｎ−（２−（４−
（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−
３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）フェニル）メタンスルホンアミドを得る、融点：２
３１℃。
【００７６】１５．５−メチル−２−（３−アミノフェ
ニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよび無水
トリフルオロ酢酸から、Ｎ−（３−（４，５−ジヒドロ
−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）フェニル）トリフルオロアセトアミドを生成させ
（この反応は、製造例１２と同様にして行う）、この生
成物および２−エチルアニリンから、Ｎ−（３−（４−
（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−
３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）フェニル）トリフルオロアセトアミドを得る、融
点：２４０℃。
【００７７】１６．Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドラジノ
ベンゼンスルホンアミドおよびエチルアセトアセテート
から、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−３
−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
ベンゼンスルホンアミドを生成させ、この生成物および
２−エトキシアニリンから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−
（４，５−ジヒドロ−４−（２−エトキシアニリノメチ
レン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）ベンゼンスルホンアミドを得る、融点：１７
０℃。
【００７８】１７．Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドラジノ
ベンゼンスルホンアミドおよびエチルアセトアセテート
から、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−３
−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
ベンゼンスルホンアミドを生成させ、この生成物および
２−メトキシアニリンから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−
（４，５−ジヒドロ−４−（２−メトキシアニリノメチ
レン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）ベンゼンスルホンアミドを得る、融点：１９
１℃。
【００７９】１８．Ｎ−エチル−４−ヒドラジノベンゼ
ンスルホンアミドおよびエチルアセトアセテートから、
Ｎ−エチル−４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５
−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスル
ホンアミドを生成させ、この生成物および２−エトキシ
アニリンから、４−（（２−エトキシアニリノメチレ
ン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスル
ホンアミドを得る、融点：２３８℃。
【００８０】１９．５−メチル−２−（４−アミノフェ
ニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよびエチ
ルクロロホーメートから、エチル Ｎ−（４−（４，５
−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）フェニル）カルバメートを生成させ（製
造例１１に従う）、この生成物および２−メトキシアニ
リンから、エチル Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−４
−（２−メトキシアニリノメチレン）−３−メチル−５
−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カ
ルバメートを得る、融点：２１２℃。
【００８１】２０．５−メチル−２−（４−アミノフェ
ニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよびプロ
ピオニルクロライドから、Ｎ−（４−（４，５−ジヒド
ロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）フェニル）プロピオンアミドを生成させ（製造例
１１に従う）、この生成物および２−エトキシアニリン
から、Ｎ−（４−（４−（２−エトキシアニリノメチレ
ン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）プロピオンアミ
ドを得る、融点：２０８℃。
【００８２】２１．４−（１−ピペリジルスルホニル）
フェニルヒドラジンおよびエチルアセトアセテートか
ら、５−メチル−２−（４−（１−ピペリジルスルホニ
ル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを生成さ
せ、この生成物および２−エトキシアニリンから、４−
（２−エトキシアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ
−５−メチル−２−（４−（１−ピペリジルスルホニ
ル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、
融点：２５２℃。
【００８３】２２．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドラ
ジノベンゼンスルホンアミドおよびエチルブチリルアセ
テートから、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，５−ジ
ヒドロ−３−プロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを生成させ、この
生成物および２−エトキシアニリンから、Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−（４−（２−エトキシアニリノメチレ
ン）−４，５−ジヒドロ−３−プロピル−５−オキソ−
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
を得る、融点：２５４℃。
【００８４】２３．Ｎ−アセチル−４−（４−（２−エ
トキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メ
チル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベン
ゼンスルホンアミド（そこにアニリン誘導体を縮合させ
た後の、そのピラゾールのＮ置換基の誘導体化） ピリジン３０ｍｌ中の４−（４−（２−エトキシアニリ
ノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オ
キソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン
アミド１．０ｇおよびジメチルアミノピリジン０．９ｇ
の溶液に、氷冷却しながら、無水酢酸０．１７ｍｌを滴
下して添加し、この混合物を次いで１０時間撹拌する。
減圧で濃縮させた後に得られた残留物を稀塩酸と混合
し、分離した結晶を吸引濾過により採取し、次いでエタ
ノールとすり混ぜる。 収穫：Ｎ−アセチル−４−（４−（２−エトキシアニリ
ノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オ
キソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン
アミド０．４７ｇ（理論量の４２．５％）。融点：２８
２℃。
【００８５】２４．４−ヒドラジノベンゼンスルホンア
ミドおよびエチルアセトアセテートから、４−（４，５
−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを生成させ、こ
の生成物および２−エトキシアニリンから、４−（４−
（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ
−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミドを得る、融点：２４１℃。
【００８６】２５．フェニルヒドラジンおよびメチル
５−ヒドロキシ−３−オキソ−ペンタノエートから、５
−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２，４−
ジヒドロ−３−ピラゾロンを生成させ、この生成物およ
び２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノ
メチレン）−２，４−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
を得る。
【００８７】２６．４−メトキシベンジルヒドラジンお
よびエチルブチリルアセテートから、２，４−ジヒドロ
−２−（４−メトキシベンジル）−５−プロピル−３Ｈ
−ピラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および
２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−２，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシベン
ジル）−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを
得る、油状物。
【００８８】２７．２−プロポキシベンジルヒドラジン
およびエチルブチリルアセテートから、２，４−ジヒド
ロ−２−（２−プロポキシベンジル）−５−プロピル−
３Ｈ−ピラゾール−３−オンを生成させ、この生成物お
よび２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリ
ノメチレン）−２，４−ジヒドロ−２−（２−プロポキ
シベンジル）−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−
オンを得る、融点：７５．２℃。
【００８９】２８．４−ブロモフェニルヒドラジンおよ
びエチルブチリルアセテートから、２−（４−ブロモフ
ェニル）−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−３Ｈ−ピ
ラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および２−
エチルアニリンから、２−（４−ブロモフェニル）−４
−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ
−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、
融点：１２６．９℃。
【００９０】２９．４−ニトロフェニルヒドラジンおよ
びエチルブチリルアセテートから、２，４−ジヒドロ−
２−（４−ニトロフェニル）−５−プロピル−３Ｈ−ピ
ラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および２−
エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノメチレ
ン）−２，４−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）
−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、
融点：２１１℃。
【００９１】３０，３−ヒドラジノベンゼンスルホン酸
およびエチルブチリルアセテートから、３−（４，５−
ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）ベンゼンスルホン酸を生成させ、この生
成物および２−エチルアニリンから、３−（４−（２−
エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オ
キソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベ
ンゼンスルホン酸を得る、融点：２５８．６℃。
【００９２】３１．４−ヒドラジノベンゼンスルホン酸
およびエチルブチリルアセテートから、４−（４，５−
ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）ベンゼンスルホン酸を生成させ、この生
成物および２−エチルアニリンから、４−（４−（２−
エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オ
キソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベ
ンゼンスルホン酸を得る、融点：２０５．２℃。
【００９３】３２．４−ニトロフェニルヒドラジンおよ
びジエチル３−オキソグルタレートから、エチル ２−
（４，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−５
−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートを
生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、
エチル ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−
４，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−５−
オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートを得
る、融点：２２４．５℃。
【００９４】３３．４−ヒドラジノ安息香酸およびエチ
ルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−５
−オキソ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
安息香酸を生成させ、この生成物および２−エチルアニ
リンから、４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）
−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：２９１
℃。
【００９５】３４．２−ピリジルヒドラジンおよびエチ
ルブチリルアセテートから、２，４−ジヒドロ−２−
（２−ピリジル）−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−
３−オンを生成させ、この生成物および２−エチルアニ
リンから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，
４−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）−５−プロピル−
３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、融点：１５１℃。
【００９６】３５．２−ピリジルヒドラジンおよびエチ
ルアセトアセテートから、２，４−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−（２−ピリジル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オ
ンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンか
ら、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジ
ヒドロ−５−メチル−２−（２−ピリジル）−３Ｈ−ピ
ラゾール−３−オンを得る、融点：１８２．９℃。
【００９７】３６．４−ヒドラジノ安息香酸およびエチ
ルブチリルアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−
５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）安息香酸を生成させ、この生成物および２−エチル
アニリンから、４−（４−（２−エチルアニリノメチレ
ン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：
２５４．５℃。
【００９８】３７．４−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびヘキシ
ルアミンから、４−（４−（２−エチルアニリノメチレ
ン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）ヘキシルベンズアミドを得
る、融点：６２．１℃。
【００９９】３８．４−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびアンモ
ニア水溶液から、４−（４−（２−エチルアニリノメチ
レン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドを得る、融
点：２２５．２℃。
【０１００】３９．４−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびＮ，Ｎ
−ジエチルアミン水溶液から、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−
（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒ
ドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）ベンズアミドを得る、融点：１１２℃。
【０１０１】４０．４−ピリジルヒドラジンおよびエチ
ルブチリルアセテートから２，４−ジヒドロ−５−プロ
ピル−２−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピラゾール−３−
オンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリン
から、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−
ジヒドロ−５−プロピル−２−（４−ピリジル）−３Ｈ
−ピラゾール−３−オンを得る、融点：１５９．２℃。
【０１０２】４１．４−クロロフェニルヒドラジンおよ
びエチルアセトアセテートから、２−（４−クロロフェ
ニル）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾ
ール−３−オンを生成させ、この生成物および２−エチ
ルアニリンから、２−（４−クロロフェニル）−４−
（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−
５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る。
【０１０３】４２．４−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピ
ル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびジエ
チルアミン水溶液から、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−
（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−
５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）ベンズアミドを得る、融点：１２３℃。
【０１０４】４３．４−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピ
ル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびヘキ
シルアミンから、４−（４−（２−エチルアニリノメチ
レン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヘキシルベンズ
アミドを得る、融点：４６．７℃。
【０１０５】４４．４−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピ
ル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびアン
モニア水溶液から、４−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピ
ル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドを得
る、融点：１７０℃。
【０１０６】４５．４−ヒドラジノベンゾニトリルおよ
びエチルブチリルアセテートから、４−（４，５−ジヒ
ドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）ベンゾニトリルを生成させ、この生成物およ
び２−エチルアニリンから、４−（４−（２−エチルア
ニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３
−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニト
リルを得る、融点：１９６．７℃。
【０１０７】４６．Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドラジノ
−４−メトキシベンゼンスルホンアミドおよびエチルブ
チリルアセテートから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４，
５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンア
ミドを生成させ、この生成物および２−エチルアニリン
から、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−（２−エチルアニ
リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキ
シベンゼンスルホンアミドを得る、油状物。
【０１０８】４７．３−ヒドラジノベンゾニトリルおよ
びエチルアセトアセテートから、３−（４，５−ジヒド
ロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）ベンゾニトリルを生成させ、この生成物および２
−エチルアニリンから、３−（４−（２−エチルアニリ
ノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オ
キソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルを
得る、融点：２１０．８℃。
【０１０９】４８．Ｎ−ヘキシル−３−ヒドラジノ−４
−プロポキシベンゼンスルホンアミドおよびエチルアセ
トアセテートから、３−（４，５−ジヒドロ−３−メチ
ル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）
−Ｎ−ヘキシル−４−プロポキシベンゼンスルホンアミ
ドを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンか
ら、３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，
５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イルメチル）−Ｎ−ヘキシル−４−プロポキ
シベンゼンスルホンアミドを得る、樹脂状物。
【０１１０】４９．２−ヒドラジノ安息香酸およびエチ
ルブチリルアセテートから、２−（４，５−ジヒドロ−
５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）安息香酸を生成させ、この生成物および２−エチル
アニリンから、２−（４−（２−エチルアニリノメチレ
ン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：
１２６．９℃。
【０１１１】５０．４−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピ
ル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルおよ
びトリメチルスズアジドから、４−（２−エチルアニリ
ノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−
（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−３
Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る；融点：２４８．５
℃。
【０１１２】５１．３−ピリジルヒドラジンおよびエチ
ルブチリルアセテートから、２，４−ジヒドロ−５−プ
ロピル−２−（３−ピリジル）−３Ｈ−ピラゾール−３
−オンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリ
ンから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４
−ジヒドロ−５−プロピル−２−（３−ピリジル）−３
Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、融点：１４３．９
℃。
【０１１３】５２．３−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルおよび
トリメチルスズアジドから、４−（２−エチルアニリノ
メチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（３
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−３Ｈ−
ピラゾール−３−オンを得る；融点：２６１．６℃。
【０１１４】５３．ヒドラジノ安息香酸およびエチルア
セトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メ
チル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息
香酸を生成させ、この生成物および２−トリフルオロメ
チルアニリンから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチ
ル−５−オキソ−４−（２−トリフルオロメチルアニリ
ノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
を得る、融点：２８９．４℃。
【０１１５】５４．ｐ−ヒドラジノ安息香酸およびジエ
チル３−オキソグルタレートから、４−（３−エトキシ
カルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を生成させ、この
生成物および２−エチルアニリンから、４−（４−（２
−エチルアニリノメチレン）−３−エトキシカルボニル
メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）安息香酸を得る、融点：２４６℃。
【０１１６】５５．ｐ−ヒドラジノ安息香酸およびエチ
ルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３
−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
安息香酸を生成させ、この生成物および２−（２−プロ
ピニルオキシ）アニリンから、４−（４，５−ジヒドロ
−３−メチル−５−オキソ−４−（２−（２−プロピニ
ルオキシ）アニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）安息香酸を得る、融点：２６７．９℃。
【０１１７】５６．ｐ−ヒドラジノ安息香酸およびエチ
ルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３
−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
安息香酸を生成させ、この生成物および２−プロポキシ
アニリンから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−
５−オキソ−４−（２−プロポキシアニリノメチレン）
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融
点：２５９．６℃。
【０１１８】５７．ｐ−ヒドラジノ安息香酸およびエチ
ルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３
−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
安息香酸を生成させ、この生成物および２−（２−プロ
ペニルオキシ）アニリンから、４−（４，５−ジヒドロ
−３−メチル−５−オキソ−４−（２−（２−プロペニ
ルオキシ）アニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）安息香酸を得る、融点：２４０．４℃。
【０１１９】５８．ｐ−ヒドラジノ安息香酸およびエチ
ルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３
−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
安息香酸を生成させ、この生成物および２−メトキシア
ニリンから、４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−メト
キシアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：＞
３００℃。
【０１２０】５９．ｐ−ヒドラジノ安息香酸およびエチ
ルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３
−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
安息香酸を生成させ、この生成物および２−イソプロピ
ルアニリンから、４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−
イソプロピルアニリノメチレン）−３−メチル−５−オ
キソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、
融点：２６９．５℃。
【０１２１】６０．３−（４，５−ジヒドロ−３−メチ
ル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼ
ンスルホンアミド（この化合物は購入できる）および２
−エチルアニリンから、３−（４−（２−エチルアニリ
ノメチレンアミノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−
メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベ
ンゼンスルホンアミドを得る、融点：２２９．２℃。
【０１２２】６１．エチル ２−（１−（４−アミノフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）アセテートおよび無水トリフルオロ
酢酸から、引続いて２−エチルアニリンと反応させるこ
とにより、エチル ２−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−トリフルオロ
アセトアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）アセテートを得る、融点：１９７℃。
【０１２３】６２．エチル ２−（１−（４−アミノフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）アセテートおよびメチルクロロホー
メートから、引続いて２−エチルアニリンと反応させる
ことにより、エチル ２−（１−（４−メトキシカルボ
ニルアミノフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチ
レン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）アセテートを得る、融点：１４５℃。
【０１２４】６３．エチル ２−（４，５−ジヒドロ−
１−（４−アミノフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）アセテートおよびメタンスルホニル
クロライドから、引続いて２−エチルアニリンと反応さ
せることにより、エチル ２−（４−（２−エチルアニ
リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メタン
スルホンアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）アセテートを得る、融点：１６５℃。
【０１２５】６４．エチル ２−（４，５−ジヒドロ−
１−（４−アミノフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）アセテートおよびアセチルクロライ
ドから、引続いて２−エチルアニリンと反応させること
により、エチル ２−（１−（４−アセトアミドフェニ
ル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
アセテートを得る、融点：１９７℃。
【０１２６】その他、下記の化合物を製造した：エチル
２−（１−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）
フェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−
４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）アセテート、融点：１４６℃；エチル ２−
（１−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニ
ル）−４−（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５
−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）アセテート、融点：１２７℃；エチル ２−（１−
（４−アセトアミドフェニル）−４−（２−エチルアニ
リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル）アセテート、融点：１９４
℃；
【０１２７】エチル ２−（４−（２−エチルアニリノ
メチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−（４
−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）アセテート、融点：１９７℃；エチル
２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５
−ジヒドロ−１−（４−メトキシカルボニルアミノフェ
ニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ア
セテート、融点：１４４℃；エチル ２−（４−（２−
エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−
（４−メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキソ−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート、融点：１６
５℃；
【０１２８】エチル ２−（１−（４−アセトアミドフ
ェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）アセテート、融点：１６８℃；２−（４−（２−エ
チルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４
−メトキシカルボニルアミノフェニル）−５−オキソ−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸、融点：１８１℃；
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−
４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンスルホンアミ
ド、融点：２１４℃；
【０１２９】Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメ
チレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピ
ル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトア
ミド、融点：１８１℃；メチル Ｎ−（３−（４−（２
−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−
オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
フェニル）カルバメート、融点：２０３℃；エチル ２
−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−１−（３−トリフルオロアセトア
ミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテ
ート、融点：１９０℃；エチル ２−（４−（２−エチ
ルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（３−
メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル）アセテート、融点：１７４℃。
【０１３０】以下の例は、医薬製剤に関するものであ
る。 例Ａ：注射バイアル 二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性物質１
００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨ
を、２Ｎ塩酸により６．５に調整し、殺菌濾過し、注射
バイアルに分配し、次いで無菌条件の下に、凍結乾燥さ
せ、これらのバアイルを、無菌条件の下にシールする。
各注射バイアルは活性物質５ｍｇを含有する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性物質２０ｇと大豆レシチン１００
ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を溶融し、この
混合物を型中に注入し、次いで冷却させる。各座薬は活
性物質２０ｍｇを含有する。
【０１３１】例Ｃ：溶液 二重蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉで表わされる活性物質
１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰ
Ｏ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウム
クロライド０．１ｇの溶液を調製する。この溶液のｐＨ
を６．８に調整し、全量を１リットルにし、次いで照射
により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用する
ことができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性物質５００ｍｇを、無菌条件の下
に、ペトロラタム９９．５ｇと混合する。
【０１３２】例Ｅ：錠剤 式Ｉで表わされる活性物質１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガ
イモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステ
アリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の方
法で圧縮して、各錠剤が活性物質１０ｍｇを含有する錠
剤を得る。 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅに記載のとおりに錠剤を圧縮成形し、次いで慣用の
方法で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガ
カントゴムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。
【０１３３】例Ｇ：カプセル剤 硬質ゼラチンカプセルに、式Ｉで表わされる活性物質２
ｋｇを慣用の方法で充填し、各カプセルが活性物質２０
ｍｇを含有するカプセル剤を得る。 例Ｈ：アンプル 二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性物質
１ｋｇの溶液を、殺菌濾過し、アンプルに分配し、無菌
条件の下に凍結乾燥させ、次いで無菌シールする。各ア
ンプルは活性物質１０ｍｇを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 231/22 Ｃ０７Ｄ 231/22 231/26 231/26 401/04 ２３１ 401/04 ２３１ 403/10 ２３１ 403/10 ２３１ Ｃ０７Ｆ 9/6503 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/6503 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 //(Ｃ０７Ｄ 401/04 213:16 231:20） (Ｃ０７Ｄ 403/10 231:22 257:04） (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ミヒャエル・アールト ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ローフス・ヨーナス ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 マリア・クリスタドラー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ギュンター・シュナイダー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ミヒャエル・クロコウ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式Ｉで表わされる化合物または
    それらの塩： 【化１】 式中、 Ｒ1は、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個
    を有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として
    １〜３個のアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ａ−Ｃ
    Ｏ−、カルボキシ、ＡＯ−、カルバモイル、Ｎ−アルキ
    ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（こ
    の基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有す
    る）、Ａ−Ｏ−ＣＯ−、Ａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−Ｏ
    −ＣＯ−ＮＡ−、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ
    −、ＨＳＯ3−、Ａ−ＳＯ2−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基
    において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、また
    はＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、
    あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この
    環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していても
    よく、また置換基として、Ａを有することもできる）、
    Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−ＳＯ2−、
    Ａ−ＳＯ2−ＮＨ−、Ａ−ＳＯ2−ＮＡ−、（Ａ−ＳＯ2
    −）2Ｎ−、テトラゾリルまたはホスホを有するフェニ
    ル、あるいはピリジルであり；Ｒ2は、Ｃ原子１〜５個
    を有するアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒ
    ドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニルアルキル
    であり；Ｒ3は、Ｈであるか、またはＣ原子１〜５個を
    有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃ原子１〜５個
    を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フッ素また
    は塩素置換されているアルキル、アミノアルキル、アミ
    ノアルカノイルあるいはスルファモイル（ＳＯ2ＮＲ4Ｒ
    5で表わされる、この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈ
    であることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアル
    キルであること ができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−また
    は６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテ
    ロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを
    有することもできる）であり；Ａは、Ｃ原子１〜６個を
    有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、あるいはフッ素
    −または塩素−置換されている、Ｃ原子１〜６個を有す
    る直鎖状または分枝鎖状アルキルである。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式Ｉにおいて、 Ｒ1は、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個
    を有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として
    １〜３個のアミノ、ハロゲン、ニトロ、ＨＳＯ3−、シ
    アノ、カルボキシル、Ａ−Ｏ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−ＮＨ
    −、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、カルバモイル、Ｎ−アルキルカ
    ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（この基
    は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）、Ａ
    −ＳＯ2−ＮＨ−、Ａ−ＳＯ2−ＮＡ−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5
    （この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることがで
    き、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであること
    ができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であ
    り、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有し
    ていてもよく、また置換基として、Ａを有することもで
    きる）、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−
    ＳＯ2−、アシルスルホンアミド、テトラゾリルまたは
    ホスホを有するフェニル、あるいはピリジルであり；Ｒ
    2は、ヒドロキシアルキルであり；そしてＲ3は、Ｈであ
    るか、またはＣ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝
    鎖状アルキル、Ｃ原子１〜５個を有する直鎖状または分
    枝鎖状アルコキシ、フッ素または塩素置換されているア
    ルキルであり；Ａは、請求項１に定義されているとおり
    である、で表わされる化合物またはそれらの塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉにおいて、 Ｒ1は、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個
    を有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として
    １〜３個のＡ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、Ｎ−
    アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイ
    ル（この基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有
    する）、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−
    Ｓ Ｏ2−、ＨＳＯ3−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基におい
    て、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原
    子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるい
    はＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環は
    Ｎ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよ
    く、また置換基として、Ａを有することもできる）、テ
    トラゾリルまたはホスホニルを有するフェニル、あるい
    はピリジルであり；Ｒ2は、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−
    であり；そしてＲ3は、アミノアルキル、アミノアルカ
    ノイルあるいはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4お
    よびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６
    個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4
    Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、
    Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置
    換基として、Ａを有することもできる）であり；Ａは、
    請求項１に定義されているとおりである、で表わされる
    化合物またはそれらの塩。
  4. 【請求項４】メチル Ｎ−（３−（４−（２−エチルア
    ニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５
    −オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カ
    ルバメート；４−（（２−エトキシアニリノメチレン）
    −４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−
    ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホン
    アミド；エチル ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
    スルファモイル）フェニル）−４−（２−エチルアニリ
    ノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−
    ピラゾール−３−イル）アセテート；エチル ２−（１
    −（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニ
    ル）−４−（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５
    −ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
    ル）アセテート；エチル ２−（１−（４−アセトアミ
    ドフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−
    ４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３
    −イル）アセテート；エチル ２−（４−（２−エチル
    アニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−
    １−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１Ｈ
    −ピラゾール−３−イル）アセテート；エチル ２−
    （１−（４−エトキシカルボニルアミノフェニル）−４
    −（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ
    −５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテー
    ト；エチル ２−（４−（２−エチルアニリノメチレ
    ン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メタンスルホンア
    ミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−
    イル）アセテート；Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニ
    リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−
    オキソ−５Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセ
    トアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−エチル
    アニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−
    ５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンス
    ルホンアミド；Ｎ−エチル−４−（４−（２−エチルア
    ニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５
    −オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスル
    ホンアミド；４−（２−エトキシアニリノメチレン）−
    ２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−モル
    ホリニルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−
    ３−オン；４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，
    ４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−メチル−
    １−ピペラジニルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラ
    ゾール−３−オン；Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニ
    リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−
    オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタ
    ンスルホンアミド；Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニ
    リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−
    オキソ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）トリ
    フルオロアセトアミド；Ｎ−（４−（４−（２−エチル
    アニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−
    ５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）
    −Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ
    −ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−エト
    キシアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１
    Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−４−（２
    −メトキシアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキ
    ソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンア
    ミド；３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−
    ４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−
    ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン酸；４−（４
    −（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ
    −５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−
    イル）ベンゼンスルホン酸；エチル ２−（４−（２−
    エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−
    （４−ニトロフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾー
    ル−３−イル）アセテート；４−（４−（２−エチルア
    ニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３
    −プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
    ４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−
    ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール
    −１−イル）−Ｎ−ヘキシルベンズアミド；４−（４−
    （２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−
    ３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
    ル）ベンズアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２
    −エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−
    メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベ
    ンズアミド；４−（２−エチルアニリノメチレン）−
    ２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−（４−ピリジ
    ル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；Ｎ，Ｎ−ジエチル
    −４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５
    −ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾ
    ール−１−イル）ベンズアミド；４−（４−（２−エチ
    ルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ
    −３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−
    ヘキシルベンズアミド；４−（４−（２−エチルアニリ
    ノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プ
    ロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒド
    ロ−５−プロピル−２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
    ４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒド
    ロ−５−メチル−２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；４
    −（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−
    （２−トリフルオロメチルアニリノメチレン）−１Ｈ−
    ピラゾール−１−イル）安息香酸；４−（４−（２−エ
    チルアニリノメチレン）−３−エトキシカルボニルメチ
    ル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール
    −１−イル）安息香酸；４−（４，５−ジヒドロ−３−
    メチル−５−オキソ−４−（２−（２−プロピニルオキ
    シ）アニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
    ル）安息香酸；４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−
    ５−オキソ−４−（２−プロポキシアニリノメチレン）
    −１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；４−（４，
    ５−ジヒドロ−４−（２−イソプロピルアニリノメチレ
    ン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１
    −イル）安息香酸；３−（４−（２−エチルアニリノメ
    チレンアミノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチ
    ル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼ
    ンスルホンアミド；エチル ２−（１−（４−アセトア
    ミドフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）
    −４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−
    ３−イル）アセテート；エチル ２−（４−（２−エチ
    ルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−
    トリフルオロアセトアミドフェニル）−５−オキソ−１
    Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；エチル ２−
    （１−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）−４
    −（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ
    −５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテー
    ト；エチル ２−（４−（２−エチルアニリノメチレ
    ン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メタンスルホンア
    ミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−
    イル）アセテート；エチル ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ
    −ジエチルスルファモイル）フェニル）−４−（２−エ
    チルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキ
    ソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；エチル
    ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイ
    ル）フェニル）−４−（２−エトキシアニリノメチレ
    ン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾー
    ル−３−イル）アセテート；エチル ２−（１−（４−
    アセトアミドフェニル）−４−（２−エチルアニリノメ
    チレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラ
    ゾール−３−イル）アセテート；エチル ２−（４−
    （２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−
    ５−オキソ−１−（４−トリフルオロアセトアミドフェ
    ニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；エ
    チル ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−
    ４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシカルボニルアミ
    ノフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
    ル）アセテート；エチル ２−（４−（２−エチルアニ
    リノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メタン
    スルホンアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾ
    ール−３−イル）アセテート；エチル ２−（１−（４
    −アセトアミドフェニル）−４−（２−エチルアニリノ
    メチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピ
    ラゾール−３−イル）アセテート；２−（４−（２−エ
    チルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４
    −メトキシカルボニルアミノフェニル）−５−オキソ−
    １Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸；Ｎ−（３−（４−
    （２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−
    ５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
    ル）フェニル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（３−（４
    −（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ
    −５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−
    イル）フェニル）アセトアミド；メチル Ｎ−（３−
    （４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒ
    ドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−
    １−イル）フェニル）カルバメート；エチル ２−（４
    −（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ
    −５−オキソ−１−（３−トリフルオロアセトアミドフ
    ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート；
    エチル ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−
    ４，５−ジヒドロ−１−（３−メタンスルホンアミドフ
    ェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
    アセテート。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉにおいて、 Ｒ1は、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個
    を有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として
    １〜３個のアミノ、ハロゲン、ニトロ、ＨＳＯ3−、シ
    アノ、カルボキシル、Ａ−Ｏ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−ＮＨ
    −、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、カルバモイル、Ｎ−アルキルカ
    ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（この基
    は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）、Ａ
    −ＳＯ2−ＮＨ−、Ａ−ＳＯ2−ＮＡ−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5
    （この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることがで
    き、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであること
    ができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であ
    り、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有し
    ていてもよく、また置換基として、Ａを有することがで
    きる）、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−
    ＳＯ2−、アシルスルホンアミド、テトラゾリルまたは
    ホスホを有するフェニル、あるいはピリジルであり；Ｒ
    2は、Ｃ原子１〜５個を有するアルキル、アルコキシカ
    ルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキ
    シカルボニルアルキルであり；Ｒ3は、Ｈであるか、ま
    たはＣ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アル
    キル、Ｃ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
    ルコキシ、フッ素または塩素置換されているアルキル、
    アミノアルカノイル、アミノアルキルあるいはＳＯ2Ｎ
    Ｒ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであるこ
    とができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであ
    ることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員
    環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を
    含有していてもよい）である、で表わされる医薬または
    それらの生理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 ｃＧＭＰ−特異性ホスホジエステラーゼ
    の選択的抑制薬としての請求項５に記載の医薬の使用。
  7. 【請求項７】 医薬製剤の製造への請求項５に記載の化
    合物または当該化合物の生理学的に許容される塩の使
    用。
  8. 【請求項８】 病気を処置するための請求項５に記載の
    医薬の使用。
  9. 【請求項９】 心臓血管系障害および心不全を処置する
    ための医薬製剤の製造への請求項５に記載の医薬の使
    用。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜４に記載の化合物の少なく
    とも１種および（または）その生理学的塩の少なくとも
    １種、あるいは請求項５に記載の医薬を含有することを
    特徴とする医薬製剤。
  11. 【請求項１１】 請求項５に記載の医薬の少なくとも１
    種を含有し、かつまた少なくとも１種の固体、液体また
    は半液体の状態の媒質または助剤とともに適当な剤型に
    されていることを特徴とする医薬製剤。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜４に記載の化合物または請
    求項５に記載の医薬の製造方法であって、一般式ＩＩ 【化２】 式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１〜３または請求項５に
    記載の意味を有する、 で表わされる化合物を、トリアジン、ジメチルホルムア
    ミド、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ゴー
    ルド（Ｇｏｌｄ´ｓ）の試薬、ホルミルクロライド、ホ
    ルムアミドまたはそのアルキル部分にＣ原子１〜６個を
    有するホルムアミドのアルキル誘導体の群からのホルム
    アルデヒド供与化合物、あるいはトリアルキルオルトホ
    ーメート類の群からのホルムアルデヒド供与化合物、好
    ましくはトリメチルオルトホーメートと反応させて、一
    般式ＩＩａ 【化３】 式中、Ｘは、アミノまたはＯ−アルキル基（この基は、
    そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）である、 で表わされる化合物を生成させ、この生成物を次いで、
    場合によりその場で、式ＩＩＩ 【化４】 式中、Ｒ3は、請求項１〜３または請求項５に記載の意
    味を有する、 で表わされる適当なアニリン誘導体またはそれらの塩と
    反応させて、式Ｉで表わされる化合物を生成させ、そし
    て（または）式Ｉで表わされる化合物中に存在する１個
    または２個以上の基を別の１個または２個以上の基に変
    換し、あるいは式ＩＩで表わされる化合物を、ブチルリ
    チウムまたはメチルリチウムの群からの塩基の存在の下
    に、アリールイソシアネートと反応させることを特徴と
    する製造方法。
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