CZ364698A3 - 2,4-diaminopyrimidinové deriváty - Google Patents

2,4-diaminopyrimidinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ364698A3
CZ364698A3 CZ983646A CZ364698A CZ364698A3 CZ 364698 A3 CZ364698 A3 CZ 364698A3 CZ 983646 A CZ983646 A CZ 983646A CZ 364698 A CZ364698 A CZ 364698A CZ 364698 A3 CZ364698 A3 CZ 364698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
propenone
ylmethyl
isoquinolin
methyl
Prior art date
Application number
CZ983646A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Guerry
Henri Stalder
Pierre-Charles Wyss
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ364698A3 publication Critical patent/CZ364698A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

, 4-Diaminopyrimidinové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká 2,4-diaminopyridinových derivátů, způsobu jejich výroby, léčivých přípravků, a jejich použití.
Podstata vynálezu
Předmětem pyrimidiny obecného vynálezu jsou vzorce I substituované 2,4-diamino-
R*
R^- značí nižší alkoxy,
2načí brom, nižší alkoxy nebo hydroxy# značí vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl nebo kyan, každý nezávisle značí vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, hydroxy, amino, di(nižší alkyl)amino, kyan nebo nitro a značí ethinylen nebo vinylen, stejně jako jejich farmaceuticky použitelné soli.
Tyto sloučeniny jsou nové a mají významné antibiotické vlastnosti. Mohou být použity pro potlačování nebo prevenci infekčních nemocí.
- 2 Zejména vykazují výrazný antibakteriální účinek, dokonce proti multirezistentním Gram-pozitivním kmenům a vůči případným patogenum jako je například Pneumocystiscarinii.
Tyto sloučeniny mohou být také podávány v kombinaci sa známými antibakteriálně aktivními látkami a pak vykazují synergické účinky. Typickými kombinačními partnery jsou například sulfonamidy, se kterými mohou být sloučeniny vzorce I nebo jejich soli smíchány v různých poměrech.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli jako takové a pro použití jako terapeuticky účinné látky, léčivé přípravky založené na těchto látkách, případně v kombinaci se sulfonamidy, a jejich výroba, použití těchto látek jako léčiv a pro výrobu antibakteriálně účinných léčiv, stejně jako výroba sloučenin vzorca I a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí a meziproduktů pro jejich výrobu.
Výraz nižší , který je zde použit, značí ncrczvětvenou nebo rozvětvenou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku. Příklady nižšího alkylu jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl a n-hexyl, příklady nižšího alkoxy jsou podobně nethoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy a t-butoxy. Pod výrazem cykloalkyl je třeba rozumět cykloalkylové skupiny s výhodně třemi až šesti atomy uhlíku. Výraz halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Výraz “aryl značí šestičlenné monojaderní nebo póly jaderné aromatické skupiny výhodně s 5 až 14 atomy uhlíku. 5'enyl, naftyl, anthryl a fenanthryl jsou uvedeny jako příklady Tyto skupiny mohou být substituovány například fenylem, nižším alkylem (například methylem), fcykloalkylem (například
O O cyklopropylem, halogenem (například chlorem), trifluormathylem, nižším alkoxy (například methoxy, n-butoxy), nižším alkoxykarbonylem (například methoxykarbonylem), hydroxy a di(nižšíia alkylem)amino (například dimethylamino, diethylamino).
Dalšími substituenty mohou být karbamoyl, mono nebo di-nižší alkylkarbamoyl, nižší alkylsulfanyl, například methylsulfanyl, nižší alkylsulfonyl, například methansulfonyl, sulfamoyl, H-mono- nebo di-nižší alkylsulfamoyl, heteroaryl, například morfolin-4-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, imidazol1-yl a |1,2,4|triazol-l-yl, heteroaryl-nižší alkyl, například morfolin-4-ylmethyl, 4-methylpiperazin-l-ylmethyl, imidazol1-ylmsthyl a j1,2,4|triazol-l-ylmethyl, (cykloalkyl)amino, zbytek (CH,) g_g-n-liet, kde Hat znamená zbytek R-heterocyklického kruhu, který může obsahovat kyslík nebo atom síry nebo I!H nebo N-nižší alkyl jako clen kruhu, nebo tetrazolyl.
Heteroaryl označuje 5ti nebo 6ti členný, mono nebo polyjadernou heteroaromatickou skupinu výhodně s 5 až 13 atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, výhodně N, 0 a/nebo S. Furyl, pyranyl,thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazoly, tretrazoly, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiazclyl, isotriazoly, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl jsou příklady. Tyto skupiny mohou být také vázány s kondenzovaným kruhem, výhodně fenylovým kruhem jako je benzopyranyl, benzofuranyl, indolyl a chinolinyl. Eeteroarylové skupiny mohou být také dále substituovány například jak je výše popsáno pro arylové skupiny.
Q je výhodně vinylen.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, ve kterých a R značí nižší alkoxy, zejména methoxy, značí substitovaný fenyl nebo pyridyl, zejména 2- nebo 3pyridyl nebo substituovaný pyridyl nebo thienyl,
- 4 £
R značí vodí;;, a
R2 značí vodík nebo nižší alkoxy, zejména methoxy.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých -A není vodík, mohou být přítomny v racemické formě nebo jako R- nebo S-enantiomer.
Příklady výhodných sloučenin vzorce I jsou:
(E)-(RYS- [5- ( 2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl) -2,3-dimethoxyfenyl] -1-(l-pyridin-2-y1-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propenon, (příklad 1), (Ξ)-(RS)-3- [5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmehyl)-2,3-dimethoxyfenyl|-l-(l-pyridin-2-yl-3,4-dihyd.ro-lH-isochinolin-2-yl)prcpenon, (příklad 3), (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl) -2,3-dimethoxyf enyl] -1- (7-methoxy-l-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-lIí-isochinolin2-yl)propenon, (příklad 8), (Ξ)-(RS) -3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enyl] -1- [l- (4-methylfenyl) -3,4-dihydro-lI-I-isochinolin-2yljpropenon, (příklad 16), (E) - (RS) -3- [5 - (2,4-diaminopyrimidin-5-ylraethyl) - 2,3-dimethoxyf enyl] -1- [l-(4-hydroxyfenyl) -3 4-dihydro-lH-isochinolin2- yljpropenon, (příklad 21), (E) - (RS) -1- (1-cyklopropy1-3 , •i-dihydro-lLI-isochinolin-2-yl) 3- [5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]propenon, (příklad 22), (E)- (RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)-2,3-dimethoxyfenyl] akryloyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl] benzonitril, (příklad 23),
« · • κ
- 5 (Ε)-(RS)-3-[5-(2,4-diaminopyrinidin-5-yImethy1)-2,3-dimethoxyfenyl]-1-(1-thiofen-2-yl-3,4-dihydro-lK-isochinolin-2-yl)propenon, (příklad 27), (E)-(RS)-3-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yImethy1)-2,3-dimethoxyfenyl] -1-[l-(G-metnýlpyridin-3-yl)-3,4-dihydro-lH-iaochinolin-2-yl]propenon, (příklad 32), (E)-(RS)-1-[l-(5-chlorpyridin-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl] -3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yImethy1)-2,3-dimethoxyfenyl]propenon, (příklad 34), (S)-(RS)-1-[l-(G-chlorpyridin-3-yl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl] -3-(5-(2,4-diarainopyridin-5-ylmethyl) -2,3-dimethoxyfenyl]propenon, (příklad 35), (E)-(RS)-5-[2-[3-[5 — (2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3dimethoxyfenyl]akryloyl]-1,2,3,4-tetraaydroisochinolin-l-yljpyridin-2-karboxamid, (příklad 39), (Ξ)-(RS)-3-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yImethy1)-2,3-dimethoxyf enyl] -1- (l- ( 4-methansulf onylf enyl) -3,4-dihydro-líI-isochinolin-2-yl]propenon, (příklad 40), (E)-(SS)-3-(5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yImethy1)-2,3-dimethoxyfenyl] -1-(l-(4-dimethylaminopyridin-2-yl)-3,4-dihydro-lHisoohinolin-2-yl]propenon, (příklad 44), (E)-(RS)-4-(2-^3-(5-(2,4 dimethoxyfenyl] akryloví^
-diaminopyrimidin-5-ylmetnyl)-2,3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)benzamid, (příklad 43), • · · ·
• · · · ·
- 6 (E) -(RS) -3- [5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl) -2,3-dimethoxyfenyl]-1-[l-(4-methylsulfanylfenyl)-3,4-dihydro-lHisochinolin-2-yl'Jpropenon, (příklaá. 55), a (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]-1-[l-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydro-lHisochinolin-2-yl]propenon, (příklad 71), stejně jako farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce I tvoří farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou s organickými a anorganickými kyselinami. Příklady adičních solí s kyselinou sloučenin vzorce I jsou soli s minerálními kyselinami, například halogenvodíkovými kyselinami jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina a jodovodíková kyselina, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně, soli s organickými sulfonovými kyselinami například alkyla arylsulfonovými kyselinami jako je methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina a podobně, stejně jako soli s organickými karboxylovými kyselinami, například s 3;yselinou octovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou salicylovou, kyselisnou askorbovou a podobně.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být vyrobeny podle vynálezu (a) reakcí sloučeniny obecného vzorce II
(II)
- 7 se sloučeninou obecného vzorce XII
O R3 R4
• · · · • · · · • · ’ • · · · (III) ,
kde R až R a Q mají výše uvedený význam a
Y představuje odstupující skupinu, nebo
b) když je třeba funkční modifikací reakčních skupin přítomných v reakčním produktu nebo
c) přeměnou sloučeniny vzorce I na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
Aby se vyrobily konečné produkty vzorce I postupem z varianty a) způsobu podle vynálezu, provede se tzv.
Heck reakce například zreagováním výchozí látky vzorce II kde Y představuje brom, jod, methansulfonyloxy, trifluormethan sulfonvloxy, benzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy se sloučeninou obecného vzorce III. Výhodně se použije inertní organické rozpouštědlo, například dioxan, tetrahydrofuran,
Li,Ii-dimethylacetamid nebo Ν,Ν-dimethylforrnamid.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti báze jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný nebo terciární amin, například v tri (nižši^ilkyl) aminu jako je triethylamin nebo tri-n-butylamin a spolu s katalyzátorem • » · · ·
- 8 výijáně komplexem palladia jako je octan paladnatý, bis(trifenylfosfin)palladium(II)dichlorid, bis(trifenylfosfinpalladium(II)diacetat, tetrakistrifenylfosfinpalladium, nebo jodid měčlný a trif enylf osf in nebo tri-o-tolylf osf in, případně s přídavkem fázového transferového katalyzátoru jako je tetraalkylamoniová sůl, například tetramethylamoniumchlorid.
Teplota Heck reakce výhodně leží mezi asi 40 °C a teplotou varu reakční směsi.
Když je třeba, reaktivní skupiny přítomné v produktu vzorce 1 mohou být funkčně modifikovány podle varianty b) tohoto způsobu podle vynálezu. Například skupiny 11 jako je kyan nebo kyanfenyl mohou být převedeny na skupiny κ jako je tetrazolyl nebo terazolylfenyl. Tato reakce se provádí například zpracováním s azidem sodným v N,Π-dimethylformamidu v přítomnosti chloridu amonného. Teplota leží výhodně mezi 50 °C až 120 °C, zejména při 00 °C.
Výroba solí sloučenin vzorce I podle varianty c) může být prováděna způsobem o sobě známým, například reakcí sloučeniny vzorce I s organickou nebo anorganickou kyselinou, výhodně v rozpouštědle jako je aceton, ethanol, methanol nebo voda.
Sloučeniny vzorce III mohou být získány podle vynálezu reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
kde mají výše uvedený význam, s reaktivním derivátem akrylové kyseliny nebo propiolové kyseliny .
• · ·
- 9 Příklady reaktivních derivátů akrylové kyseliny nebo oropiolové kyseliny jsou halogenidy kyselin, zejména chlorid, reaktivní amidy jako je imidazolid a směsné anhydridy. Acylace podle vynálezu může být prováděna v inertním rozpouštědle, například uhlovodíku jako je benzen nebo toluen, chlorovaném uhlovodíku jako je chloroform nebo methylenchlorid nebo etheru jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti báze, například aminu jako je pyridin nebo triethylamin (který může současně sloužit jako rozpouštědlo).
Reakční teplota není kritická. Reakce se běžně provádí při teplotách mezi 0 °C až 50 °C, zejména při 0 °C až 30 °C.
Sloučeniny vzorce III (Q=ethinylen) mohou být připraveny například podle následujícího reakčního schématu:
R
R3 R
(VI) (III)
4 5 kde Q, R , R a R mají výše uvedený význam a ti značí -Li, -Ha, -tíg3r, -lígCl, nebo -Mgl.
• ·
- ίο Reč
Tato reakce se může provádět způsoby, které jsou o sobě známe a které jsou dobře známy kterémukoli odborníku v oboru. Výhodně se provádí zpracováním s fosgenem nebo řosgenovým substituentem jako je trichlormethylchlorformat (difosgen) nebo bis(trichlormsthyl)karbonát(trifosgan). Chloracylace podle vynálezu může být prováděna v inertním ro: poustědle, například uhlovodíku jako je benzen nebo toluen, chlorovaném uhlovodíku jako je chloroform, methylcnchlorid nebo dichlorethan nebo etheru jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti báze, například aminu jako je pyridin nebo triethylamin (které mohou současně sloužit jako rozpouštodlo). Reakce se provádí při teplotách mezi “20
110 °C, zejména při 0 o_ - ~n O, C az oO í žakcc B je produkcí derivátu substituované močoviny VI. kůže se provádět o sobě známými způsoby reakcí
G 7 karbamoylchloridu V s aminem vzorce HRR R nebo soli tohoto aminu. Chlorovaný nižší uhlovodík jako je chloroform nebe? methylenchlorid se výhodně použije jako rozpouštědlo. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti organické báze jako je pyridin, triethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin v teplotním rozmezí -10 piny R 'C až óO C. Rižší alkylove nebo nižší alkoxyskujsou výhodně methyl a methoxy.
Reakce C
Tato reakce se může provádět způsoby, které jsou o soba známy a které budou dobře známy kterémukoli odborníku v oboru.
• ·
- 11 • · * · <
• · 4 ·· ··
Výhodně se provádí v teplotním rozmezí -80 °C a ž 20 °C. Symbol í-i výhodně značí -MgBr. Ether s otevřeným řetězcem nebo cyklický ether, jako je diethylether, dimethoxyethan, nebo tetrahydrofuran se výhodně použije jako rozpouštědlo.
Výchozí látky vzorců Ix a IV jsou známy nebo mohou být připraveny, jak je popsáno v příkladech provedení nebo analogicky nim.
Jak je dříve zmíněno, sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mají výrazné antibakteriální vlastnosti. Jsou účinné vůči velkému počtu patogenních mikroorganismů, jako jsou například Staphylococcus aureus, Pneumocystis carinii atd., na základě jejich aktivity při inhibici bakteriální dihydrofolatreduktasy (DHFR).
Inhibice tohoto enzymu byla vzata jako míra antibakteriální aktivity. Je určena způsobem od D.P.Baccnari a S.S.Joyner, (Biochemistry 20, 1710 (1901)), viz také P.G.Hartman a j., FSBS Letters, 242, 157(1903). (koncentrace, při které je enzym inhibován z 50 %) jsou určeny pomocí grafu.
následující tabulka obsahuje inhibiční koncentracae získané pro reprezentativní členy třídy sloučeniny definované vzorcem I a určené ve výše uvedeném testu. Jsou uvedeny IC-θ hodnoty (mikroM) vůči vyčištěné DHFR z referenčního kmene S.aureus 2-Vx'CC 25923 stejně jako vůči vyčištěné DIIFR multirezistsntního kmene S. aureus 157/4SS5. Třetí sloupec ukazuje hodnoty ICrr. (mikroM) vůči vyčištěné DIIFR z příležitostné-ho patogenů P.carinii. Jsou také uvedeny inhibiční konstanty trimethoprimu jako srovnání.
Příklady S. aureus ATCC 25923 S. aureus 157/4696 P. carinii
Trimethoprim 0,0340 1 6,0000 43,00
1 0,0050 0,0080 8,00
3 0,0090 0,0095 17,00
8 0,0050 0,0090 5,00
16 0,0002 0,0048 0,33
21 0,0055 0,0130 0,38
27 0,0016 0,0018 3,80
32 0,0018 0,0013 10,00
34 0,0024 0,0017 10,00
23 0,0005 0,0009 10,00
36 0,0008 0,0030 6,2
39 0,0012 0,0018 30,00
40 0,0007 0,0012 0,55
Produkty podle vynálezu mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků pro enterální nebo parenterální podávání. Například produkty podle vynálezu mohou být podávány perorálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí, rektálně například ve formě čípků nebo parenterálně například ve formě injekčních roztoků.
Výroba farmaceutických přípravků může být prováděna způsobem, který je dohře znám odborníkům v oboru přiváděním látek podle vynálezu případně v kombinaci s jinými terapeuticky hodnotnými látkami, do formy galenického podávání společně s vhodnými netoxickými, inertními,terapeuticky kompatibilními,tuhými nebo kapalnými nosnými látkami a když je třeba obvyklými farmaceutickými adjuvans.
• ·
- 13 Jak anorganické tak organické nosné materiály jsou vhodné jako takovéto nosné látky. Tak například laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli, mohou být použity jako nosné materiály pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky a polotuhé a kapalné polyoly (v závislosti na povaze aktivní složky nejsou však žádné nosiče požadovány v případě měkkých želatinových tobolek. Vhodné nosné materiály pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr a glukosa. Vhodné nosné materiály pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje.
Vhodné nosné materiály pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly.
Obvyklé konzervační prostředky, solubilizační prostředky, stabilizátory, smáčscí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací prostředky a antioxidanty přicházejí do úvahy jako farmaceutická adjuvans. Pro parentsrální podávání sloučeniny vzorce I a příslušně jejich soli jsou výhodně vytvořeny jako lyofilizáty nebo suché prášky pro zředění obvyklými nosiči jako jo voda nebo isotonický solný roztok.
Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny vzorce I a jejich soli mají antibakteriální účinek. Inhibují bakteriální dihydrofolatreduktasu a potenciují antibakteriální účinek sulfonamidů jako je například sulfisoxazol, sulfadimethoxin, sulfamethoxazol, 4-sulfanylamido-5,5-dimethoxypyrimidin,
2-sulfanylamido-4,5-dimethylpyrimidin nebo sulfachinoxalin, sulfadiazin, súlfamonomethoxin, 2-sulfanylamido-4,5-dimathyl·· ·· » · · » 4 ·· • · · · <
• · ’ isoxazol a jiné inhibitory enzymů, které jsou zahrnuty v biosyntéze kyseliny listová, jako jsou například pteridinové deriváty.
Orální, rektální nebo parentearální podávání přichází do úvahy v lidské medicíně prc takové kombinace jedné nebo více sloučenin vzorce I podle tohoto vynálezu se sulfonamidy. Poměr sloučeniny vzorce I k sulfonamidu se může měnit v širokém rozmezí, To činí například mezi 1:40 (hmotnostní díly) aě 1:1 (hmotnostní díly), výhodné poměry jsou 1:10 až 1:2.
Tak například tableta může obsahovat 80 mg sloučeniny vzorce I podle vynálezu a 400 mg sulfamethoxazolu, tableta pro děti může obsahovat 20 mg sloučeniny vzorce I podle vynálezu a 100 mg sulfamethoxazolu, sirup (na 5 ml) může obsahovat 40 mg sloučeniny vzorce I a 200 mg sulfamethoxazolu. Denní dávka asi 0,2 g až asi 2 g sloučeniny vzorce I podle vynálezu přichází v úvahu pro dospělé lidi.
Sloučeniny vzorce I jsou charakterizovány vysokým antibakteriálním účinkem a výrazným synergickým účinkem v kombinaci se sulřonamidy a jsou dobře tolerovány.
• ··
- 15 Příklady provedení vynálezu [sledující příklady objasňují detailněji vynález.
Příklad 1
7,74 g (R )-1-( l-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-lH-iscchinolin-2-yl)propenonu ve 30 ml K ,'N-dimethylacetamidu bylo zpracováno s 3,55 g 5-(3-jod-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin-2,4diaminu, 112 mg octanu palladnatého, 503 mg tri-o-tolylfosřinu stejně jako 4,3 ml triethylaminu a mícháno při 120 °C po dobu 25 minut. 150 ml 10%ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného bylo přidáno za míchání do reakční směsi ochlazena na teplotu místnosti. Pak byla reakční která byla směs zpraco vána se 100 ml diachlormethanu a míchána po dalších 10 minut. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 30 ml dichlormathanu.
Za sloučených dichlormethanových fází bylo získáno po vysušení nad síranem sodným a koncentraci, 13 g bleděoranšově pěny, která byla podrobena chromatografii na 250 g silika gelu za použití eluentu dichlormethan-methanol-25 % amoniaku. Čisté frakce byly sloučeny a koncentrovány. Rekrystalizace žlutavého zbytku (10,85 g) z acetonitril/ethanol poskytla 3,54 g (E)-(R)-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)~2,3dimethoxyfenyl]-1-(l-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-yl)propenonu jako béžový produkt, t.t. 135 až 140 °C.
následující sloučeniny byly připraveny analogicky k příkladu 1.
- 16 »· ·· • · • · · • · · ♦ « • · · · ·· · ·
Příklady 2 až 70
2. (E)-3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylrnethyl) -2,3-dimethoxyfenyl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)proosnon, t.t. 110 - 112 °C, rozkl. (ethanol).
3. (Ξ)-(RS)-3-[5-(2,4-Díaninopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyf enyl] -1- (l-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-lií-isochinolin-2-yl)propsnon, t.t. 103 - 105 °C (acetonitril).
4. (E)-1-(7-Chlor-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-3[5-(2,4-diaminopyridin-5-ylnethyl) -2,3-dimethoxyfenylj propenem, t.t. 157 - 150 °C.
5. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-Dianinopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dintethoxyf enyl] -1- (1-fenyl-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-yl)propenon, t.t. 155 - 160 °C (acetonitril).
5. (E)-(RS)-3- [5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimothoxyfenyl]-1-(l-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propenon, t.t. 125 - 128 °C (voda).
7. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl) 2.3- dimethoxyfenylj-1-(l-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propenon, t.t. 220 °C (ethanol).
. (E) - (RS) - 3- [5 - (2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl) 2.3- dimethoxyfenyl]-l-(7-msthoxy-l-pyridin-2-yl-3,4-dihydrolH-isochinolin-2-yl)propenon, t.t. 157 - 169 °C.
. 3- [5-( 2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmthyl)-2,3-dimethoxyfenyl] -l-( 3,4-dihydro-lIí-isochinolin-2-yl)propinon, t.t. 113 - 11S °C (chloroform/hexan).
·· · · • · • · «
10. (Ξ)-(RS)-3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl-2,3dimethoxy-fenyl]-1-(l-pyrazin-2-yl-3,4-dihydro-lH-isocninoiin-2-yl)propenon, t.t. 210 - 214 °C (ethanol).
11. (Ξ)-(RS)-1-(7-Chlor-l-pyridin-2-y1-3,4-dihydro-lHisochinolin-2-yl) -3- [5- (2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl) 2.3- dimethoxyfenyl]propenon, t.t. 195 - 196 °C (ethanol).
12. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-yl-methyl) 2.3- dimethoxyfenyl]-1-(7-methyl-l-pyridin-2-yl-3,4-dihydrolII-isochinolin-2-yl) propenon, t.t. 185 - 187 °C (acetonitril) .
13. (E)-(RS)-1-[l—(4-Chlorfenyl) -3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl]-3[-5)-2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyf enyl] propenon, t.t. 148 - 150 °C (1,2-dimethoxyethan).
14. (R)-(RS)-1-(l-Cyklohexyl-3,4-dihydro-lH-isochinolin -2-yl)-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]propenon, t.t. 203 °C (ethanol).
15. (E)-(RS)-3-[o-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenyl]-1-(l-pyrimidin-5-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propenonhydrochlorid (1:1,75), t.t. 155 °C, rozkl. (ethanol).
. (E) - (RS) -3- [5- (2,4-Diaminopyrimidin-5-ylraethyl) 2.3- dimethoxyfenyl]-1-[l-(4-methylfenyl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 155 - 157 °C (acetonitril).
17. (Ξ)-(RS)-3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenyl]-1-(l-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propenon, t.t. 97 °C, rozkl. (ethanol).
··
99· 9 9 9 • 9 «
- 18 18 . (E)-(RS)-1-(l-Benzyl-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-yl)-3-[5-(2,4-diaminopyriraidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]propenon, t.t. 107 - 120 °C.
19. (E) - (RS) -3- [5-( 2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl) 2.3- dimethoxyfenyl]-1-(l-isobutyl-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-yl)propenon, t.t. 107 °C (ethanol).
. (E) - (RS) -3- [5- ( 2,4-Diarninopyrimidin-5-ylmethyl) 2.3- dinethoxyf enyl]*'/-ř)_(4-zn(7.4Jaoxyfenyl) -3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 191 - 194 °C (acetonitril).
21. (E) - (RS) -3- [5-(2,4-Diarainopyrimidin-5-ylmethyl) 2.3- dimethoxyfenyl]-1- [l-(4-hydroxyfenyl)-3,4-dihydro-lII-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 170 - 172 °C, (acetonitril).
. (E)-(RS) -1- (l-Cyklopropyl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]propenon, t.t. 115 - 125 °C (acetonitril).
23. (E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-yl)2.3- dimethoxyfenyl]akryloyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin1-yl]benzonitril, t.t. 153 - 151 °C (acetonitril).
24. (Ξ)-(RS)-3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenyl] -1- [l- (4-dimethylaminofenyl) -3,4-dihydrolH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 157 - 160 °C (acetonitril ).
25. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-Qiaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenyl] -1- (l-pyridazin-3-yl-3,4-dihydro-lIi-isochinolin-2-yl)propenon, t.t. 128 °C, rozkl. (ethanol/diethylether).
• ·
- IS 25 . (Ξ)-(RS) -3- [5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmthyl) 2,3-dimethoxyfenyl]-1-(l-pyridazin-i-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propenon, t.t. 122 °C, rozkl. (HeOH/acetonitril).
27. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethy1)2,3-dimethoxyřenyl] -1- (1-thiof en-2-yl-3,4-dihydro-líI-isochinolin-2-yl)propenon, t.t. 115 °C, rozkl. (ethanol/methanol).
. (Ξ) - (RS) -2- [3- [5- (2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethy1) 2,3-dimethoxyfenyl]-akryloyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin1-karbonitril, t.t. 225 °C, rozkl. (methylenchlorid/terc.BuOíie) .
29. (E)-(RS)-3-(5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethy1)2,3-dimethoxyfenyl]-1-[l-(4-trifluormethylfenyl)-3,4-dihydrolH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 155 - 157 °C (acetonitril).
30. (Ξ)-(RS)-3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethy1)2.3- dimeatahoxyfenyl]-1-[l-(G-hydroxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl]propenontrifluoracetat (1:1),
MS (ISP): 533,4 (tb-n) + .
31. Ethyl-(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethy1)-2,3-dimethoxyfenyl]akryloyl] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yljbenzoat, t.t. 125-130 C (acetonitril).
32. (Ξ)-(RS)-3 - [5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethy1)-2,3dimethoxyfenyl]-1- [l-(6-methylpyridin-3-yl)-3,4-dihydro-lHisochinolin-2-yl]propenon, t.t. 205 °C (acetonitril).
33. (E)-(RS)-1- [l-(4-Chlorpyridin-2-yl)-3,4-dihydro-lHisochinolin-2-yl]l -3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dimethoxyfenyl]propenon, t.t. 141-145 °C (acetonitril).
·· · ·
- zu 34 . (Ξ)-(RS)-1- [l-(5-Chlorpvridin-2-yl isochinolin-2-yl]-3- [č-(2,4-diaminopyrimidin
2,3-dimethoxyfonyljpropanon, t.t. 130-132 °C
3,4-dihydro-lH5-ylraethyl) (acetonitril).
35. (E)- (RS)-3- |j5-( 2 ,4-Dianinopyrinidin-5-ylnethyl)2,2-dinisthoxyf enyl] -1- [i- ( 5-dimethylaminopyridin-3-yl) -3,4dihydro-lH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 155-156 °C, (acetonitril).
35. (2)-(RS)-1- [l-(6-Chlorpyridin-3-yl)-3,4-dihydrolH-isochinolin-2-yl]-3- [o- (2 ,4-dianinopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dinethoxyfenyl]propenon, t.t. 157 °C (ethanol).
37. (Ξ) - (ES )-3-[5-( 2,4 hydroxy-3-nethoxyfonyl]-1-(1 chinolin-2-yl)propenon, t.t.
ethanol).
Dianinopyriiaidin-5-yliaethyl) -2•pyridin-2-yl-3,4-dihydro-lu-iso145 - 155 °C (acetonitril/(E)-(ES)-3-[5-(2, dimethoxvfenyl]-1- £l-(4-dio lH-isochinolin-2-yl]přepono i-Diaminopyrinidin-5-y thylaninomethylfenyl)n, t.t. 112 - 114 °C,
Inethyl)-2,33,4-dihydro(acetonitril).
33. (S)-(ES)-5-[2-[2-[5-(2,4 thyl)-2,3-dinethoxyfenyl]akryloyl] nolin-l-yl] pyridin-2-karho::amid, t •Dianinopyriraidin-5-yl-me1,2,2,4-tetrahydroisochit. 152-170 (ethanol).
40. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-Diaminopyriraidin-5 dimethoxyfenyl]-1- [l-(4-nethansulfoaylfenyl)-3, lH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 140 - 150 °C ylnethyl) -dihyúrc(acetonitril ) .
41. (E) - (RS) -3- j~5- (2,4-Diaminopyrimidin-5-ylme
2,3-dimathoxyfenyl]-1-[l-(i-nethorypyridin-2-yl)-3,4 lH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 232 - 235 cC, (ethanol/acetonitril).
.hyl)dihydrc- 21 42 . (2) - (23) -5- (2- {3-(5- (2 , 4-Diarainopyrinidin-5-ylrúathyl)
2,3-diaethoxyřenyl] akryloyl} 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin1-ylJpyridin-z-karbonanid, t.t. 132-170 ^C, (ethanol).
43. (Ξ)-(23)-3-[5-(2
2,3-diraetho:-:yf enyl] -1- [l- ( hydro-lH-isochinolin-2-yl] (acatonitril).
,4-Diaminopyrimidin-54-methansulfonylfenyl) propenon, t.t. 140-150 ylraothyl) -3,4-dir
44. (E)-(23)-3-[□-(2,4-Diaiainopyriiaidin
2.3- dimethoxyfenyl] -1-[l-(4-áimethylaininopyri
3.4- dihydro-lIl-isochinolin-2-ylJprepenon, t.t (acatonitril).
5-ylmethyl)in-2-yl)215-213 °C, . (2)-(23)-3- [t- (2,4-Diaminopyriraidin-5-ylraethyl) 2,3-dimathoxyfenyl^ -1- [l-( S-morf olin-4-ylpyridin-3-yl )-3,4dihydro-lH-isochinolin-2-ylJpropenon, t.t. 137-145 C, (acatonitril).
43. (E)-(23)-3-[5-(2,4-Diarainopyriraidin-:
2,3-dimathonyf any 1^-1orf enyl) -3,4-dihydí nolin-2-yljpropenon, t.t. 125-130 C (acetonitz
-ylr ο-ΐΐ il) .
thyl)isochi-
~ t
t. 133 (2)-(23)-3-(5-{2,4-Diaminopyrinidin-5-ylmethyl) thexyf enylj -l{l- (o- (4-raothylpiperasin-l-yl) pyridin4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl| propenon,
- 133 °C (acatonitril).
(E)•diraethoxyf (2b)—5 enyl]-1
dihydrc-lH-isochinolin (acetonitril).
yl]prc • -Dianinopyriraidin-5-ylmathyl)•morf olin-4-ylraathylf enyl)-3,4uenon, t.t. 118-12:
C, • * ·
· • · • 4 4· · »· ··· »44 ····
- 22 (E)-(ES)-4-(2-(3-[5-2,4-Diaminopyridin-5· vl methyl)-2,3-dimethoxyfenyl]akryloylj-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-ví)benzamid, t.t. 133-155 °C (ethanol).
50. (E) - (ES) -3- [5 - ( 2,4-Diaminopyrimidin-o-ylmethyl) 2,3-dimotho::yfenylj-l-{l-|4-(4-riiathylpiperazin-l-ylmsthyl)t.t. 225-238 °
1]-3,4-dihydro-lE-isochinolin-2-yl| propenon, (ethanol).
51. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimathoxyfanylj-1-[l-(4-imidazol-l-ylfenyl)-3,4-dihydrclE-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 155-152 UC (acetonitril).
52. (E) - (RS) -3- [5- (2,4-Dianinopyriraidin-5-ylmethyl) 2.2- dimethoxyfenyl]-1-[l-(4-imidazol-l-ylmathylfenyl)-3,4-d; hydro-lE-ioochinolin-2-ylJpropenon, t.t. 213,3 - 214,5 C, (iscpropanol).
53. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2, 3-dimetho:;yf enyl] -1- [l- ( 4- [l, 2,4] triazol-l-ylfenyl) -3,4dihydro-lII-isochinolin-2-ylJ propenon, t.t. 155-152 C, (othanol/acstonitril).
54. (E)-(RS)-3-[o-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2.3- dinethoxyfonyl]-1- J[l-(4- [l,2,4] triazol-l-ylnethylfenyl) ·
3.4- dihydro-lE-Í30Chinoiin-2-yl]propenon, t.t. 1S0-1J4 °C, (acetonitril).
. (Ξ) - (RS) -3 - [5 - (2, 4-Diaminopyrimidin-5-yliaethyl) 2,3—dimethoxyfonyl]-1-[l-(4-mathylsulfanylřonyl)-3,4-dih 1 O
H-í-isochinolin-2-ylJ propenon, t.t. 220 C (othanol).
ydrc55. (E)-(RS)-3-[5 — (2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmathyl)2,3-diraathoxyf enyl] -1- Ql-( 3-methansulfonylf enyl) -3,4-dihydrolII-isochinolin-2-yí] propenon, t.t. 230 °C (ethanol/acotonitril.
• ·· • · 0 « ·· .
2,3-di dihydr (Ξ) -(RS) -3- [5- (2,4-Diaminopyrimiáin-5-yiraethyl) methoxyfanyl]-1-[i-(o-mathylsulfanylpyridin-3-yl)-3,4_ o o-lii-isochinclin-2-yl]propenon, t.t. 155 C, (acetonitril).
. (2)- (RS) -3- [5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylraethyl) 2,3-dimethonyf enyl] -1-( [(2-hydroxyethyl )mothylamino] pyridin-3-yl} -3,4“dihydro-lI-I-isochinolin-2-yl )propanon, t.t. 155 °C, (ethanol/acetonitril).
. (2)-(RS)-3- [5-(2,4—Diaminopyrimidin-5-ylniethyl)2,3-diraethoxyřenyl] -1- (l-raathyl-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-yl)propenon, t.t. 135-137 °C (ethanol/acetonitril).
. (E)-(RS)-3-£5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylnethyl)2.3- diraathoxyf enyl] -1- [l- (4-hydroxyiaethylf enyl) -3,4-dihydrolH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 154 °C (ethanol).
51. (E)-(RS) -3- [.5-( 2,4-Diarainopyrimidin-5-ylmathyl) 2.3- dimethoxyfenyl]-1-(l-ethyl-3,é-dihydro-lH-isochinolin2-yl)propenon, t.t. 133 °C (ethanol).
52. (E)-(RS)-3-[o-(2,4-Diaminopyrimidin·
2,3-dimethoxyfenylj-1-£l-(2-methyl-4-raorfolin ylmothyl)ylmethyl-2Iipyrazol-3-yl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylJ propenon, t.t. 133 - 135 °C, (ethanol).
. (E) - (RS) -3- [5- (2 , •l-Diaminopyriraidin-5-ylmethyl) 2,3-diraethoxyf enyl] -1- [l- [l-methyl-5-( 4-raethylpiperazin-lylmethyl)-líí-pyrazol-3-yl]-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl] propenon, t.t. větší než 130 °C, rozkl. (ethanol/terc.butylraethylothar).
·· · · ·· » « • · (E)-(RS)-3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-yliaethyl) , 3-áinethoxyfenyl] -1- [l- (l-methyl-l-morfolin-i-ylrnethyl-lHpyrazol-3-yl)-3,l-dihydro-lK-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. vetší než 130 °C, rozkl. (acetonitril).
(E)-(R3)-3-[5-(2,l-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dimethoxyfenyl]-1-[l-(2-methyl-5-morfolin-i-ylmethyl-znpyrazol-3-yl)-3,4-diaydro-lH-isochinolin-2-yl] propenon, béžová pěna, MS (ISP): 525,4 (M+H)'.
os (Ξ) - (RS) -2- [5- [2- [3- [5-(2, i-Diaminopyriniidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]akryloylj-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-ylj -l-methyl-líI-pyrazol-3-yl} acetaraid, béžová pěna, MS (ISP): 533,3 (Μ+ΙΊ) ‘ .
57. (E) - (RS) -3-£5 - (2,4-Diaminopyr imidin-5-ylmethyl )-2,( dimethoxyfenyl]-1- [l-(l-methyl-5-morfolin-4-ylmethyl-lH-pyrč zol-3-yl) -3,4-dihydro-lH-isoclninolin-2-yl] propenon,
t.t. 115,5 - 113 °C (acetonitril).
. (Ξ) - (RS) -3-(5-( 2,4-Dianinopyrimidin-5-ylmethyl )-2,3dimethoxyfenyl]-1- [l- [5-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-2H-pyrazol·
3-ylJ -3,4-dihydro-líI-isochinolin-2-yl] propenon, béžová pěna, MS (ISP): 570,3 (lí+H) ‘ .
. Methyl- {E) - (RS) - [5 - [2- (3- (ň - (2,4-diarainopyrimidinS-ylraethyl) -2,3-dimethcxyfenyl] akryloyl] -1,2,3, é-tetrahydroisochinolin-l-yl]} -l-methyl-lK-pyrazol-3-yl] acetat,
t.t. 204 - 205 °C, rozkl. (acetonitril).
70. (E)-(ES)-3-[5-(2,l-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-diraethoxyfenyl] -1- (l-(5-hydroxynethyl-2-nethyl-2E-pyrazol3-yl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl] propenon, béžová pěna, MS (iSP): 5a5,5 (M-:-H) .
• 4 • 4 ··· ·· » 4 4 4 • 4 ··
4 4 4 «4 4
4 ··
Příklad 71
Roztok 1,33 g 5-(3-jod-4,5-dimethoxybcnzyl)pyrimidin-2,4-diaminu, 1,15 g (RS)-1-[l-(2,5-dimethyl-2h-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydrO“lE-izcchinolin-2-yljpropenonu a 0,44 g triethylaminu v 5,2 ml a,Ε-úimethylřormamidu byl., zpracován s 0,121 g bis(trifenylfosfin)palladium(II)dichlojahříván na 120 °c po dobu 30 minut. Pak byla směs nalita do 120 studeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Výsls ná sraženina byla odfiltrována odsátím, vysušena a vyčištěna přes silikagel směsí dichlormethan/methanol 25 i5.
Bylo získáno 0,02 g (43 %) (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diaminopyriraidin-o-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylj-1-Γ-1-(2,5dimethyl-2l-I-pyrazol-3-yl) -3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl] propenonu jako bezbarvá tuhá látka s rozkladem při teplotě vyšší než 120 ( iS?) : o40,3 (id+H)
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky s přípravou (Ξ)-(ES)-2-[o-(2,4-diaminopyrimidin-5-yimethyl)2,3-dimethoxyfcnylj-1-[l-(2,5-dimethyl-2K-pyrazol-3-yl)terá je popsána
3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-ylJpropenonu, výše.
příklady 72 až 00 . (2)-(ES)-3-[5-(2, i-Diajr.inopyrimidin-5-ylmethyl) 2.3- dimetho::yfenyl | -1- [l- ( 4-methyl- [l, 2 , ój thiadiazol-5-yl) 2.4- dihydro-lIi-isochinolin-2-yl] propenon,
MS (ISP): 544 (M-Kí)*.
• · · ·· ·<· • ·· ·· · · • · • · · • · ··· ···· ·· • · • · ··· ·· • φ φ · ·· > · φ · ·*
73. (Ε) - (RS) - 3- [5 - ( 2,4-Diaminopyrimidin-5-yl:
2,3-dimathoxyfsnyl] -1-[l-(1Η- [1,2,4]triazol-3-yl)hydro-líí-isochinolin-2-yl]-propenon, US (ISP): 513 aethyl)3,4-di,5 (H+:
)' 74. (E)-(ES)-3-[5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmathyl)2,3-dimethoxyfsnyl]-1-[l-(5-nethyl-lH-imidazol-4-yl)-3,4-di hydro-lH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 170 °C rozkl., (acetonitril).
. (E) - (RS) -3- [5-( 2,4-Diarainopyrimidin-5-ylmethyl) 2,3-dimethoxyfsnyl] -1-[l-(5-pyridin-2-yltriofen-2-yl)-3,4-dihydro-lK-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 122 - 154 C (dichlormethan).
140 °C, . (E) - (RS) -3 - [5 - (2,4-Diaminopyriniidin-5-ylmethyl) 2,3-dimethoxyfenyl] -1- [l- (5-furan-2-ylthiazol-4-yl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. větší než rozklad (acetonitril).
. (E ) - (RS ) -1- [l- (1-Eenzy 1-5-methyl-lil-pyrazol-3-yl) 3,4-dihydro-lU-isochinolin-2-yl]-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]propenon, t.t. 207-203 °G, (ethanol).
73. (E)-(RS)-3-[5-(2, 4-Diaminopyrimidin-5-yliaethyl)2,3-dirasthoxyfenyl] -1-[l-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihyáro-lH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t 232 - 233 °C, (methanol).
79. (Ξ)-(RS)-3-£5-(2,4-Diaminopyrimidin-5-ylmethyl)2,3-dinethoxyfenyl]-1-[l-(2-pyridin-3-ylthiazol-4-yl)-3,4dihydro-lH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. větší než 13Q°C, rozklad (ethanol).
- 27 fc
80. (E)-(RS)-3-[5-(2,i-Diaminopyrimidin-5-ylmsthyl)2,3-dimethoxyfenyl]-1-[l-(3-dimethylamino-l-methyl-lK-pyrazol-4-yl)-3,4-dihvdro-lH-isochinolin-2-yl]propsnon, t.t. 135 - 183 °C (acatonitril).
Příklad
273 mg (Ξ)-(RS)-4-[2-[3-[5 5-yl)-2,3-dimethoxyfenyljakryloyl]-1 nolin-l-yl]benzonitrilu ve 3 ml N,U- (2,4-diaminopyrimidin,2,3,4-tetrahydroisochidimethylforraaraidu bylo zpracováno s 35 mg azidu sodného a 29 mg a mícháno pri 90 'C po dobu 20 hodin. Pa) hloridu amonného byla reakční směs odpař fii na MCI na do sucha a zbytek byl podroben chromatogra(25 cm x 2,5 cm 0) s eluentem voda/ethanol %, obj/obj). Čisté frakce byly sloučeny a koncenRekrystalizace bezbarvého zbytku za směsi ethaposkytla 74 mg (E) - (RS)-3-[p-(2,4-diaminopyrimidi· 1) -2,3-dimethoxyfenyl] -1- [l-1]4-( 2H-tetrazol-5-yl) 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl]propenonu, (1 až 100 trovány. nol/hexan 5-ylmethy fenyl]-3,
215 ^C.
klac
O H
U Z.
Analogicky k příkladu 81 byl z (E)-(RS)-2-[3-[5(2,4-diaminopyrimidin-S-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]akryloyl]
1,2,3,4-tetra’nydroisochinolin-l-karbonitrilu (příklad 23) získán (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3dimethoxyfenyl] -1-[l-(2H-tetrazol-5-yl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl]propenon jako béžová tuhá látka, t.t. 175' C, rozklad (ethanol).
Výchozí látky (sloučeniny vzorce II) použité v příkladu 1 až 82, jejichž příprava nebyla dosud popsána, mohou být připraveny jak je zde dále popsáno nebo analogicky k tomu.
• · zd Λ. Psnethylamidové deriváty karboxylových kyselin
Směs 20 ml ethylpyridin-2-karboxylatu a 27 ml fenethylaminu byla míchána při 130 °C po dobu 5 hodin, přičemž vytvořený ethanol byl oddestilováván přes 33cm Vigreux kolonu. Destilace zbytku poskytla 30,9 g fonethylamidu pyridin-2-karboxylove kyseliny jako nažloutlý olej, t.v. 150 až 155 °C/80 Pa.
Následující sloučeniny byly získány analogicky k přípravě fenethylamidu pyridin-2-karboxylové kyseliny popsaně pod ha).
4-I-lethoxy-K-fensthylbenzamid, t.t. 53-59 °C (diisopropylether, (oříklad 8), fenethylamid pyrazin-2-karboxylové kyseliny, t.t. (diisopropylether), (příklad 10),
95-57 C [2-(4-chlorfeny)ethyl] amid pyridin-2-karboxylové kyseliny, t.t. 35-85 °C (diisopropylether), (příklad 11), [2-(4-methylfenyl)ethyl]amid pyridin-2-karboxylové kyseliny, t.v. 165 °C/12 Pa, (příklad 12), fenethylamid ř-chlorpyridin-2-karboxylové kyseliny, t.t. 55 (diisopropylether), (příklad 33),
o.
4-diethylaminomethyl-Π-ίenathylbenzamid, t.t. 37-33 C, (diisopropylether), (příklad 33),
2-amid-5-(fenethylamid) pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny, t.t. 240 °C (ethanol), (oříklad 39),
- 29 fenethylamid o-methyl-lH-imidazol-4-karboxylové kyseliny, t.t. 132 °C (ethylacetát), (příklad 74).
b) 'Roztok 10 g 5-chlornikotinova kyseliny v 30 ml
K,R-dimethylformamidu a ISO ml tetrahydrofuranu byl zpracován s 10,75 g 1,1'karbonyldiimidazolu a míchán při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Pak byla reakční směs zpracována s 8,72 g fenethylaminu a míchána při 70 C po další 2 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena do sucha a zbytek byl vyzvednut ve 200 ml dichlormethanu. Organická fáze byla promyta třikrát 50 ml vody po každé, vysušena nad síranem sodným a odpařena do sucha. Rekrystalizacs zbytku z isopropanolu poskytla 11,9 g fanethylamidu
5-chlorpyridin-3-karboxylové kyseliny jako bezbarvý proz· O dákt, t.t. 115 C.
Následující sloučeniny byly získány analogicky k přípravě fenethylamidu S-chlorpyridin-3-karboxylové kyseliny popsané pod Ab).
Fenethylamid oyrimidin-5-karboxylové kyseliny, t.t. 25-35 C, (ethylacetat/hexan) (příklad 15),
Q fenethylamid pyrimidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 80-81 C, (ethylacetat/hexan), (příklad 17), fenethylamid pyridazin-3-karboxylové kyseliny, t.t. (ethylacetat/hexan), (příklad 25), o, fenethylamid 3,G-dichlorpyridazin-4-karboxylové kyseliny,
t.t. 103-lí (ethylacetat/hexan) , (příklad 25),
5-hydrXoxy-u-fenethylnikotinamid, t.t. 21S C, ethanol, (příklad 30), fenethylamid ó-mathylpyridin-S-karboxylové kyseliny, t.t. 107 C, (diisopropylether), (příklad 32), jnethylamid 5-chlorpyridin-2-karboxylovš kyseliny, ,t. 74-75 °C (hexan), (příklad 34),
G-dimethylamino-N-fenethylnikotinamid, t.t. 125-127 (isopropanol/diicopropylether), (příklad 35),
o.
fenethylamid 4-methoxy-l-oxypyridin-2-karboxylové kyseliny, (příklad 41),
2-amid-5-(fenethylamid) pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny, t.t. 240 WC (ethanol), (příklad 42), fenethylamid 4-brompyridin-2-karboxylové kyseliny, t.t. 58-50 °C, (příklad 44),
4-morfolin-4-ylmethyl-n-řenethylbenzamid,' t.t. 120-121 °C, (ethylacetat/hexan), (příklad 43),
4- (4-methylpiperazin-l-ylmethyl) -Π-f enethylbenz
t.t. 131-133 °C (ethylacetat/hexan), (příklad 50),
4-imidazol-l-ylmethyl-íI-řenethylbenzamid, t.t. 102-153 (isopropanol), (příklad 52), o, lí-f enethyl-4- [l, 2,4 j triazol-1-ylraethylbenzanid,
t.t. 142,5 - 143,5 °C (iscpropanol/diisopropylethyl), (příklad 54),
4-mothylsulřanyl-U-řenethylbenzamid, t.t. 130 °C, (ethylacetat), (příklad 55),
3-methansulfonyl-li-f enethylbenzamid, t.t. 112 °C, (ethylacetat), (příklad 50),
5-methylsulfanyl-iI-fenethylnikotinamid, t.t. 135 °C, (ethylacetát), (příklad 57), ínethylamid 5-pyridin-2-ylthiořen-2-karboxylové kyseliny, • t. 131-133 °C (ethylacetát), (příklad 75), fenethylamid l-benzyl-5-methyl-lH-pyrazol-3-karboxyiové kyíliny, t.t. 37-37,a °C (ethylacetát), (příklad 77), fenethylamid 5-methyl-2H-pyrazol-3-karboxylové kyseliny, t.t. 117-117,5 °C (ethylacetát), (příklad 73), fensthylamid 2-pyridin-3-ylthiazol-4-karbc::ylovó kyseliny,
t.t. 102-103 °C, (příklad 79), fenethylamid 3-dimethylamino-l-methyl-lII-pyrazol-4-karboxylovc kyseliny, t.t. 93-93,5 °C, (příklad 30).
c)
Roztok 1,53 g ethyl-2,5-dinethyl-2H-pyrazol-3-karboxylatu ve 3,8 ml řenethylaminu byl zpracován s 0,10 g chloridu rhoditcho.trihydratu a zahříván na 140 ~C za míchání po dobu 21 hodiny. Následně byla směs vyzvednuta v ethylacetat/voda, nastavena na pH 2 až 3 2c HCl a extrahována 3x ethylacetátem. Sloučené organické fáze byly prcmyty neutrálně nasyceným roztokem vodného chloridu sodného, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny. Chromatografické čištění na silika· gelu pomocí hexan/ethylacetat 50:50 poskytlo 1,92 g (79 %) krystalického produktu, t.t. 27-53 C. Rekrystalizací vzorku z t.RuOIie se získal fenethylamid 2,5-dimethyl-2lI-pyrazol-3karboxylové kyseliny jako bezbarvé krystaly o t.t. 97,5 až následující sloučeniny byly zí SAciiiy £.11 alogicky :·: přípravo fenethylamidu 2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-karboxylovč kyseliny popsané pod Ac).
Fenethylamid 2-methyl-4-morfolin-4-ylmethyl-2H-pyrazol-2-karboxylové kyseliny, t.t. 30,5-31,5 °C, (přiklad. ú2), fenethylamid l-methyl-5- (4-methylpiperazin-l-yimethyl) -lk-pyrazol-3-karbcxylové kyseliny, t.t. 115-115 °C, (příklad 63), fenethylamid 1-methyl-4-morfolin-i-ylmethyl-lH-pyrazol-3-karo boxylové kyseliny, t.t. 105-108 C, (příklad 54), f enethylamid 2 -methyl-s -nor řolin-4-ylmethyl-2H-pyrazol-3-karboxylové kyseliny, t.t. 113-114 WC, (příklad 55), fenethylamid 1H-[l, 2,4] triazol-3-karboxy love kyseliny,
4- Ί UQ
-200 °C (voda), (příklad 73), řenethylamid 5-furan-2-ylthiazol-4-karboxylové kyseliny, t.t. 53,5 - 55,5 °C a t.v. 190-195 °C/10 Pa(trubice s baňkou) (příklad 75).
d) óuspenze ϋ,ύΡ g 4-methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-ka rboxyiová kyseliny v 70 ml dichlormethanu byla ochlazena na 5 C za míchání, zpracována s 0,15 g 4-dimethylaminopyridinu a následně s 13,8 g n,13'-dicyklohexylkarbodiimidu takovou rychlostí, aby vnitřní teplota byla udržována nižší než 10 o, - - , Ί - o.
C.. Po aoxoncenx oriaaveu ayia směs ochlazena na o i
Oy j.
být přidáno 8,92 g řenethylaminu takovou rychlostí, že mohl; udržována vnitřní teplota nižší než 37 °C. Po skončení přídavku byla směs míchána po další 1 hodinu, pak byla sraženina odfiltrována odsátím, propláchnuta dobře dichlormethanem a filtrát byl odpařen • · · · » · · « I · · · • · · · • · • · « ·
Zbyly žlutý olej byl podroben chromatografii na silikagelu hexan/cthylacetatem 50:50. Bylo získáno 15,55 g (92 %) fenethylamidu 4-methyl[l,2,3·]thiadiszol-5-karboxylové kyselíny jako bezbarvý krystalizát o t.t. 54-53 C. Rekrystalizace vzorku z terc.butylmethylstheru poskytla bezbarvé krystaly o t.t. 54,5 - 55 °C.
Penethylamid 4-methoxypyridin-2-karboxylové kyseliny,
t.v. 150 C/8 Pa (trubice s baňkou) byl připraven reakcí fenethylamidu 4-methoxy-l-oxypyridin-2-karbonylove kyseliny s chloridem fosforitým v chloroformu. (Příklad 41.)
f) 5-íiorfolin—'i-yl-H-fenethylnikotinamid, t.t. 153 až
155 °C (ethanol) byl získán reakcí fenethylamidu G-chlorpyridin-3-karboxylové kyseliny s mcrfolinem ve vroucím isopropanolu po dobu 3 dnů. (Příklad 45.)
5- (4-IIethylpiperazin-l-yl) -ίϊ-f enethy lnikotinamidhydrochlorid, t.t. větší než 230 '“C (acetonitril), byl získán reakcí fenethylamidu S-chlorpyridin-3-knrboxylová kyseliny s 1-methylpiperazinem ve vroucím isopropanolu během 7 dnů. (Příklad 47.)
4-Imidazol-l-yl-N-fenethylbanzamid, t.t. 150 °C, (ethylacatat) byl připraven reakci 4-fluor-H-fenethylbenzamidu s imidazolem v dimethylsulfoxidu v přítomnosti uhličitanu draselného po 5 dnech při 100 C. (Příklad 51.)
II-Fenethyl-4- [l,2,4] triazol-l-ylbanzamid, t.t. 175-175 °C (ethylacetat) byl připraven reakcí 4-fluorií-f enethy lbenzamidu s 1I-I— [l, 2,4] triazolem v dimethylsulfoxidu v přítomnosti uhličitanu draselného po 3 dnech při °C (příklad 53).
100
One thyl amid l-dimathylaminopyridin-2-karboxylové o.
kyseliny, t.t. 110-112 WC (diisopropylether) byl získán reakcí fenethylamidu 4-brcmpyridin-2-karboxylové kyseliny s dimethyl aminem v ethanolu po 18 hodinách při 120 C.
( oř<> 1 -'Λ z’?. ) \ A. L X. . L 1 V.CL - A · /
Fenethylamid 2-methyl-5-kyanmethyl-2H-pyrazol-3-karOn u
h) •i 3 0 °C boxylové kyseliny, t.t. 117-118 C byl připraven reakci fenethylamidu 5-bromnethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-karboxylové kyoliny (příklad 55) s kyanidem sodným v DMSO po dobu 20 minut. (Příklad 55.)
i)
Fenethylamid 1-methy1-5-morfolin-4-ylmethyl-ih-pyzol-3-karboxylové kyseliny, t.t. 133-134 °C byl -ořipraver boxylové pri teploí mistnos.
seliny,
-bromme thyl
příklad 57)
po dobu 2,5
,5 h.(Příklad G7.)
j) hthyl-1-methy1-5-řenethylkarbamoyl-iK-pyrazol-3-karooxyj ., t.t. 32-101 byl připraven reakcí 3-ethylesteru l-methyl-lH-pyrazol-3,5-cikarboxylové kyseliny (li. příklad 70) s hílťkarbonyldiimidazolem v dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak přidáním řenethylaminu a mícháním při teplotě místnosti po dobu dalších 2 hodin. (Příklad70.)
B. 3,4-Dihydroisochinolinové deriváty
a) Směs 14 g řenethylamidu pyridin-2-karboxylové k líny a 300 g polyfosforeěné kyseliny byla míchána při 140 c po dobu 90 minut, při 150 °C po dobu 50 minut a nakonec při 155 C po dobu 50 minut, xoztok byl ochlazen na 120 C a nalit do 2 1 vody za míchání. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dalších 15 minut a zalkalizována (silné zahřátí 1) přídavkem asi 300 ml 25%ního hydroxidu amonného za ochlazování ledem a míchání.
• · • · ···· ·· · ·
Pak byla snos extrahována 2 x 400 ml etnylacotatu.
Sloučené malinově červené organické fáze byly promyty 100 ml lOSního hydroxidu sodného, vysušeny nad síranem sodným, zpracovány s asi 5 g Darco G00 a odpařeny do sucha.
Tak bylo získáno 11,5 g l-pyridin-2-yl-3,4-dihydroisochinolinu jako nažloutlý olej, t.v. 130 C/8 Pa (trubice s bankou) následující sloučeniny byly získány analogicky k přípravo l-pyridin-2-yl-3,4-dihydroisochinolinu popsané pod ba).
7-:íothoxy-l-pyriáin-2-yl-3,4-dihydroisochinolin,
t.v. iuO C/7 Pa, (príxlao 8),
O l-pyrazin-2-yl-3,4-dihydroisochinolin, t.v. asi 135 C/3 Pa, (říklad 10),
7-chlor-l-pyridin-2-yl-3,4-dihydroisochinolin, t.v. asi 155^ /o Pa, (prixlad 11) ,
7-nethvl-l-pyridin-2-yl-3,4-dihydroisochinolin,
t.v. 155 °C/12 Pa, (příklad 12), l-pyrimidin-5-yl-3,4-dihydroisochinolin, t.t. -51-53 (ethylacetat/hexan), (příklad 15),
1-pyrimidin—l-yl-3,4-dihydroisochinolin, I-íS (El): 203 4ϊ , (příklad 17), l-pyridazin-3-yl-3,4-dihydroisochinolin, t.t. 35-93 °C, rozklad (methylenchlorid/hexan), (příklad 25),
1-(3,o-dichlorpyridazin-4-yl)-3,4-dihydroisochinolin, t.t. 120-122 °C (ethylacetat/hexan), (příklad 2S),
- 35 i-(3,4-dihydroisochinolin-l-yl)-lE-pyridin-2-on, :.t. 155-155 °C (acetonitril), (příklad 33),
1-(5-methylpyridin-3-yl)-3,4-dihydroisochinolin, t.t. 63 °C (příklad 32),
1-(4-chlorpyridin-2-yl)-3,4-dihydroisochinolin, t.v. asi 145 °C/10 Pa, (příklad 33), .-(5-chlorpyridin-2-yl)-3,4-dihydroisochinolin,
t.t.
C, (příklad 34), [o-(3,4-dihydroisochinolin-l-yl)pyridin-2-yl]dimethylamin, t.v. 160 °C/5,5 Pa, (příklad 35),
1—(3-chlorpyridin-3-yl)-3,4-dihydroisochinolin, t.t. 53 °C (hexan), (příklad 35)ú, [4-(3,4-dihydroisochinolin-l-yl)hsnzylj dicthylamin,
t.v. 130 °C/20 Pa, (příklad 33),
5-(3,4-dihydroisochinolin-l-yl)pyridin-2-karboxanid, t.t. 157 °C (ethanol), (oříklad 30)
1-(4-raethoxypyridin-2-yl)-3,4-dihydroisochinolin,
O v
t.v. 140 C/3 Pa (trubice s bankou), (přiklad 41),
5-(3,4-dihydroisochinolin-l-yl)pyridin-2-karboxamid, t.t. 157 °C (ethanol), (příklad 42), [2-(3,4-dihydroisochinolin-l-yl)pyridin-4-yljdinsthylamii t.t. 124-125 °C (diisopropylether), (příklad 44),
1-(5-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroisochinolin,
x. qo o o oc, (příklad 45),
L. · u · OO O • * • ·
1— [6 — (4-íaethylpipsrazin-l-yl) pyridin-3-yl] -3,4-dihydroisochinolin, t.t. 103-104 °C (diisopropylether), (příklad 47),
1- ( 4-morfolin-4-ylmethylfenyl) -3,4-dihydroisochinolin, t.t. 122-124 °C (hexan), (příklad 48),
4-(3,4-dihydroisochinolin-l-yl)benzamid, t.t. 205 C (ethylacetat), (příklad 43),
1-[ 4 — (4-methylpiperazin-l-ylnethyl)fenyl]-3,4-dihydroisoO v chinolin, t.v. 185 C/10 Pa (trubice s bankou), (přiklad 50),
1—(4-imidazol-l-ylfenyl)-3,4-dihydroisochinolin,
t.t. 121 °C (ethylacetat), (příklad 51),
1-(4-imidazol-l-ylmethylfenyl)-3,4-dihydroisochinolin, t.t. 151 - 152 °C (isopropanol/diisopropylether), (příklad 52) ,
1-(4-[l,2,4]triazol-l-ylfenyl)-3,4-dihydroisochinolin, t.t. 151 °C (ethanol), (příklad 53), l-( 4 - [l, 2,4]triazol-i-ylnethylfenyl)-3,4-dihydroisochinolin, t.t. 108 °C (isopropanol/diisopropylether), (příklad 54),
1-(4-nethylsulfanylfenyl)-3,4-dihydroisochinolin, t.t. 83 °C (diisopropylether), (příklad 55),
1-(3-nethansulfonylfenyl)-3,4-dihydroisochinolin, t.t. 130 °C (ethylacetat), (příklad 55),
1-(5-methylsulfanylpyridin-3-yl)-3,4-dihydroisochinolin, t.t. 35 °C, (diisopropylether), (příklad 57), l-( 2-methyl-4-morfolin-4-ylmethyl-2H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisochinolin, žlutý olej, MS (TSP): 310 Mr, (příklad 52), • · • ·
- 38 1-[l-methyl-5-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-pyrazol-S-yl]O V >
3,4-dihydroisochinolin, t.t. 79,3-32 C, (příklad 63),
1- (l-methyl-4-morfolin-4-ylmethyl-lH-pyra2ol-3-yl) -3,4-dihydroisochinolin, hnědý olej, M3 (ISP): 311,2 (M+H)‘, (příklad 54),
1- (2-methyl-5-norfolin-4-ylmethyl-2K-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisochinolin, hnědý olej, MS (El): 310 (příklad 55),
2- [5- (3,4-dihydroisochinolin-l-yl) -l-raethyl-lH-pyrazol-3-yl] acotamid, t.t. 182-185 °C, (příklad 66 a 58),
1- (l-methyl-5-morf olin-4-ylmethyl-lH-pyrazol-3-yl) -3,4-diJhydroisochinolin, žlutý olej, MS (ISP): 311,3 (M+H)', (příklad 67),
5- (3,4-dihydroisochinolin-l-yl) -l-methyl-Uí-pyrazol-3-karboxyv lová kyselina, žlutá pěna, MS (ISP): 255,3 (M+H) , (příklad 70),
1—(111- [l,2,4j triazol-3-yl) -3,4-dihydroisochinolin,
t.t. 165-156 °C (ethylacetat), (příklad 73),
1-{5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-3,4-dihydroisochinolin,
t.t. 214-216 °C, (příklad 74),
1-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-yl)-3,4-dihydroisochinolin, t.t. 141-143 °C (ethylacetat) (příklad 75),
1-(5-furan-2-ylthiazol-4-yl)-3, t.t. 101-104 °C, (příklad 76),
4-dihydroisochinolin • · l-( 5-nethyl-2H-pyrazol-3~yl) -3,4-dihydroisochinolin béžová pěna, MS (ISP): 212,2 (H+H)', {příklad 78),
1- (3“dimethylamino-l“methyl-lIí-pyrazol-4-yl) -3,4-dihydrcisochinolin, t.t. 102-103 °C (příklad 80).
b) Roztok 10,54 g fenethylamidu 2,5-dimethyl-2H-pyrazol3-karboxylově kyseliny v 20 al toluenu byl zpracován s 11,1 g chloridu fosforečného a suspenze byla zahřívána k refluxu po dobu 1 hodiny. Následně byla ochlazena na asi 50 °C, zpracována 11,1 g bezvodého chloridu hlinitého v 1 podílu a zahřívána k refluxu po další 3 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo po kapkách přidáno 90 ml daionizované vody za chlazení ledem. Po živém míchání po dobu 5 minut byla organická fáze oddělena, promyta dvakrát vodou a sloučená vodné fáze byly znovu promyty dvakrát diethyletherem.
Vodná hydro du byla nastavena na ρΐί sodného a extrahována větší než 12 23%ním roztokem ethylácetatom.
Promytí sloučených organických fází nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušení nad síranem sodným a odpaření poskytlo 2,01 g (22 %) hnědého oleje. Destilace v trubici s baňkou poskytla l-(2,5-dimethyl-2Kpyrazol-3-yl)-3,4-dihydroisochinolin jako bezbarvý olej o t.v. 120-125 °C/20 Pa.
iny byly získány analogicky -pyrazol-3-yl)-3,«-dihydroisoNásledující sloučen k přípravě 1-(2,5-dimethyl-2H chinolinu popsané pod 3b).
l-(4 n,
Methyl- [1,2,3] thiadiazol-5-yl) -3 t.t. 111,5-112 ^C, (ethylacetat)
-dihydroisochino(příklad 72), ·· ··
1- (l-banzyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl) lin, t.t. 84-24,5 °C, (příklad 77),a
3,4-dihydroisochinol-(2 t. v.
pyriúin-3-ylthiazol-4-yl)-3 220-230 C/30 Pa (trubice s
4-dihydroisochinolin, baňkou), (příklad 75).
c) 2- {p-( J , methylamino}ethanol,
Dihydroisochinolin-l-yl)pyridin-2-yljt.t. 115 °G (ethylacetat/diisopropyl-
ether) byl příprava:
hydroi sochinolinu s
dobu 3 dnů (příklad
d) methyl-[5
lU-pyrazol-3-yl]acctat, hnědý olej, MS (ISP): 234,2 (h-:-h) ! byl připraven reakcí 2-[5-(3,4-dihydroisochinolin-l-yl)-lmethyl-lH-pyrazol-3-yl]acetamidu (B. příklady 66 a 58) s Ε,Ι'ϊ-dimethylformamiddimethylacetalem při teplotě místnosti po dobu 18 hodin (příklady 58 a 69).
v- · X f Z. i f vzorce IV) ahydroisochinolinové deriváty (sloučeniny
a)
Roztok 5,1 g l-pyridin-2-yl-3,4-dihydroisochinolinu ve 220 ml absolutního eth oxidu platičitého při 20 50 minut. Po odstranění k koncentrován za sníženého anolu byl hydrogenován na °C a tlaku vodíku 0,1 I-IPa atalyzátoru filtrací byl tlaku. Tak bylo získáno
1,25 g po dobu filtrát 6,71 g (RS)-l-pyridin-2-yl-l bezbarvý olej, t.v. 1
3,4-tetrahydroisochinolinu jako °C/10 Pa (trubice s baňkou).
Roztok 22,2 o (RS)-l-pyridin-2-yl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu v 500 ml teplého absolutního ethanolu byl zpracován s 15,85 g D-(-)-vinné kyseliny.
• ·
- 41 ··· ····
Po filtraci mírně zakaleného roztoku byl získaný čirý roztok ponechán stát při telotč 20 °C po dobu δ hodin a při 5°C po dalších 18 hodin. Vytvořená sraženina byla odfiltrována odsátím a promyta absolutním ethanolem. Druhý krystalizát byl získán bezprostředně potom z matečného louhu. Sraženiny byly sloučeny (15,0 g), t.t. 155-153 °C) a rekrystalizovány z 900 ml absolutního ethanolu. Bylo získáno 11,4 g (RV-l-pyridin-2-yl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin· · (2S,3S)2,3-dihydroxysukcinatu (1:1) jako bezbarvý produkt, t.t. 162-155 °C.
Roztok hvdroisochinolin rozpuštěn ve 100 ho roztoku amoni etheru. Sloučené
11,15 g (R)-l-pyridin-2-yl-l,2,3,4-tetra(25,3Ξ)-2,3-dihydroxysukcinatu (1:1) byl ml vody a zpracován s 10 ml 25%ního vodnéaku. Směs byla extrahována 2x 100 ml diethylorganické fáze byly promyty 100 ml vody, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Zbytek byl destilován v trubici s baňkou, aby se získalo 5,35 g (R)l-pyridin-2-yl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu jako olej, t.v. 135 °C/15 Pa, který vykrystalizoval při eeznarvy stání,
t.t. sO-52 C.
následující sloučeniny byly získány analogicky k přípravě (RS)-l-pyridin-2-yl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu oopsančho pod Ca).
(RS) -l-Pyridin-4-yl-l ,2,3,4-tatra'hydroisochinolin, t.t. 124 °C (ethylacetat), (příklad 5), (RS)-7-methoxy-l-pyridin-2-yl-3,4-dihydroisochinolin, t.v. 157 °C/7 Pa, (příklad 8), (RS)-l-pyrazin-2-yl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.t. 75-75 °C (hexan), (příklad 10), • · · · • · ·· (RS)-7-chlor-l-pyridin-2-yl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.v. 175 °C/40 Pa, (příklad 11), (RS)-7-mcthyl-l-pyridin-2-yl-l,2,3,4 t.v. 150 °C/10 Pa (příklad 12), tstrahydroisccninolin, (RS t.t pyrimidin-5-yl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
-77 °C (methylenchlorid/cyklohexan), (příklad 15) (RS ) -l-pyrimidin-4-yl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinoliniiydrochlorid (1:1,7), t.t. 150 °C, rozklad (ethanol), (příklad 17), (RS)-l-pyridazin-3-yl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
t.t. 76-78 °C (dichlorraethan/hexan), (příklad 25), (RS)-l-pyridazin-4-yl-l chlorid (1:1,7), t.t. 1
3,4-tetrahydroisochinolinhydroMC, rozklad, (ethanol), (příklad
25) , (RS) -1- (5-methylpyridin-3-yl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin t.t. 82 °C (hexan), (příklad 32), (RS)-dimethyl-[5-(1,2, din-2-yl]amin, t.t. 34 ,4—tetrahydroisochinolin-l-yl)pyri95 °C (diisopropylether) (pí.35), (RS)-dicthyl- [4-(1, amin, t.v. 150 °C/5 ,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)benzyl}5 Pa, (příklad 33), (RS)-5-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)pyridin-2karboxamid, t.t. 200 °C (isopropanol), (příklad 32), (RS)-1-(4-methansulfonylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.t. 118-120 °C (diisopropylether), (příklad 40), (RS)-1-(4-methoxypyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.v. 130 °C/5 Pa, (příklad 41), ·· · · (RS)-5-(l,2, boxamid, t.t
o.
hydroisochinolin-l-yl)pyridin-2-kar(iscpropanol), (příklad 42), (RS)-dinethyl- [2-(1 din-4-ylJamin, t.t.
2,2,4-tetrahydrcisochinolin-l-yl)pyri105-109 °C, (diisopropylether), (př.44 (RS)-1-(5-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.t. 151-152 °c (isooropanol), (příklad 45), (RS)-!-[□-(é-msthylpiperazin-l-yl)pyridin-3-ylj-1,2,3,40 tetrahydroisochinolin, t.t. 132,5-133,5 C (diisopropylether), (příklad 47), (RS)-1-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)-1 0 isocliinolin, t.t. 123-123 S (hexan),
2,3,4-tetrahydro(pnxlac. 48) , (RS)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)benzaraid, t.t. 208 °C, (ethanol), (příklad 49), (RS)-1-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenylj-1,2,3,4tetrahydroisochinolin, t.t. 35-33 C (hexan), (příklad 50), (RS)-1-(4-iraidazol-l-ylfenyl)-1,2,3,4-isochinolin,
t.t. 125 °C (ethylacetát), (příklad 51), (RS ) -1- ( 4-imidazol-l-ylmethylfenyl )-1,2,3,4-tetrahyclroisochinolin, t.t. 102-104 °G, (t.BuOMe), (příklad 52), (RS)-l-(4-[l isochinolin, (příklad 53),
2,4]triazol-l-ylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydrot.t. 133 °C (ethylacetat/diisopropyether), (RS)-l-(l-raethyl-4-morfolin-4-ylmethyl-lH-pyrazol-3-yl) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, nažloutlý olej, Ms (ISP): 313,2 (Ií+H) + , (příklad 54), • 9 (RS)-1-(2-methyl-5-morfolin-4-ylmethyl-2H-pyrazol-3-yl) ·
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, nažloutlý olej, MS (ISP) 31c,z (ii+u) , (pnxlno. jj) , (R3)-2-[l-methyl-5-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)lu-pyrazol-3-ylJacetamid, t.t. 145-145 °C (ethylacetat/diethylether, (příklad 55), (RS)-i-(l-methyl-5-morřolin-4-ylmethyl-lH-pyrazcl-3-yl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, nažloutlý olej, ΜΞ (ISP): 313,3 (MtH)'\ (příklad 57), methyl-(RS)-[l-methyl-5-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)1 lH-pyrazol-3-yl]acetat, žlutý olej, MS (El): 285 H‘ ,
(příklad ; 59) .
b) Roztek 3,43 g 4· -(3,
nitrilu v 80 ml methanolu oyl
míchání a zpracován s 1,7 g o
minut. Po skončeni přidav: ku si
r O.,, , 5 C 30 di ničích 30 minut. Pak
mo minut. Pak bylo po kapkách přidáno pomalu 50 ml vody a směs byla míchána při teplotě místnosti po dalších 10 minut. Směs byla zředěna vodou a extrahována 3 x ethylacetátem. Sloučené organické fáze byly vysušeny nad síranem sodným a odpařeny. Bylo získáno 3,15 g krystalického (RS)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)bsnzonitrilu. Aekrystalizace vzorku z diisopropyletheru poskytla bezbarvé krystaly, t.t. 94-97 °C.
Následující sloučeniny byly získány analogicky k přípravě (RS) —4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)bsnzonitrilu očesané ood Cb).
• · · »«··· • · · · ······ * • · · · · · · ·«« #···«·· ·· · · (RS )-5-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-l-yl) -li-I-pyridin-on, t.t. 114-115 °C (acetcnitril), (příklad 30), (RS)-1-(4-chlorpyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.v. asi 140 °C/10 Pa, (příklad 33) (RS)-1-(5-chlorpyridin-2-yl)-1,2-3,4-tetrahydroisochinolin, t.t. 92-93 °C (hexan), (příklad 34), (RS )-1-( 6-chlorpyridin-3-yl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.t. 103 °C (hexan), (příklad 35), (RS)-1-(4-[l,2,4]triazol-l-ylmethylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.t. 25-98 °C (ethylacetat/hexan), (příklad 54), (RS)-1-(4-methylsulfanylfenyl)-1,2,3-4-tetrahydroisochinolin, t.t. 24 C, (diisopropylether), (přiklad 5c), (RS) -1- (3-raethansulf onylfenyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.v. 250 C/15 Pa (trubice s bankou), (příklad 55), (RS)-1-(5-methylsulfanylpyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.t. 85 °C (isopropanol), (příklad 57), (RS)-2-{'methyl-[5-(1,2,3,4-tetrahyýdroisochinolin-l-yl)pyridin-2-yl]amino)ethanol, LIS (SI): 283 m‘, (příklad 58).
c) Roztok 9,08 g 1-(2,5-dimethyl-2R-pyrazol-3-yl)3,4-dihydroisochinolinu ve 400 ml absolutního methanolu byl zpracován při teplotě místnosti s množstvím na špičku špachtle bromkresolové zeleně, stejně jako 2,72 g kyanborohydridu sodného. Hodnota pH 4-5 byla udržována během b· 9 9
99
I · · I » · ·· *· 9 · I • · I ·· 99 celé reakční periody přídavkem plynného HCl, rozpuštěného v absolutním methanolu (asi 2M). Po 2,5 hodinách bylo rozpouštědlo oddestilováno na rotační odparce, zbytek byl vyzvednut v ethylacetatu a promyt polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Reextrakce vodné fáze ethylacetatem, promytí sloučených organických fází nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušení nad síranem sodným a odpaření poskytlo 9,22 g hnědého oleje, který byl vyčištěn přes silikagel směsí ethylacatat/mcthanol 75:25.
Bylo získáno 7,44 g (81 %) (RS)-l-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu jako žlutý olej.
IIS (El): 227
Následující sloučeniny byly přípravě (RS)-1-(2,5-dimethyl-2H-pyraz tetrahydroisochinolinu popsané pod Cc) získány analogicky ol-3-yl)-l,2,3,4(R3 1,2 312 )-1-(2-2iathyl-4-morfolin-4-ylmethyl-2K-pyrazol-3 ,3,4-tetrahydroisochinolin, bezbarvý olej, MS (1 Η', (příklad 52),
-yl)S?):
(RS)-1-[l-methyl-5-(4zol-3-ylj-1,2,3,4-tetr t.v. 130-195 °C/15 Pa methylpiperazin-l-yImethy1)-iH-pyraahydroisochinolin, žlutavý olej, (trubice s baňkou), (příklad 53), (RS)-1-(4-methyl-[l, 2,3J thiadiazol-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoehinolin, t.t. 85-35 C (degesce v pantanu), (př. 72), (RS)-1-(1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.t. 172-173 °C (isopropanol), (příklad 73), (RS)-1-(5-methyl-lH-imidazcl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, t.t. 173-130 C, (isopropanol), (příklad 74), «· · r « »· » · · » · ·
Β · · ·· ··· ·* • · ·» «· • · · ·
Β · ·· ··· · · • · · ·· ·· (RS)-1-(o-pyridin-2-yl-thiofen-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroiso• o chinolin, 111-112 C (terc.butylmethylcther), (příklad 75), (RS) -1- (5-£ uran-2-yl-thiazol-4-yl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, tmavočervená pryskyřice, ííS (El): 232 U‘, (příklad 73), (RS)-1-(l-benzyl-5-methvl-lH-pyrazol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, bezbarvý olej, US (ISP): 304,3 (íi-i-H) ' , (příklad 77), (ES) -1- (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-1,2,3-4-tetrahydroisochinolin, béžová pěna, LIS (ΞΙ): 213 l-f, (příklad 73), (RS)-1-(2-pyridin-3-ylthiazol-4-yl)-1,2-3,4-tetrahydroisochinolin, žlutavý olej, US (ΞΙ): 293 U‘, (příklad 79) a (RS)-dimethyl-[l-methyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-lyl)-líí-pyrazol-3-yl]amin, žlutý olej, US (ISP): 257,5 (U-HI) (příklad 80).
d) (RS)- [4-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-l-yl) fenyl]methanol, t.t. 123 °C (ethanol), byl připraven redukcí ethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)benzoatu lithiumaluminiumhydridem v tebrahydrofuranu při teplotě 0 °C (příklad 50).
(RS)-2-[l-Uethyl-5-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)lH-pyrazol-3-yl]ethanol, žlutavý olej, US (ISP): 258,3 (U-i-II) ' , (příklad G0) a (RS)-[l-methyl-5-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)-1Hpyrazol-3-ylJmethanol, žlutá pěna, US (ISP): 244,2
-i.
(U-i-H) ‘ , (přiklad 70).
·· · · · · ·
D. 1-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propenonová deriváty (sloučeniny vzorce III)
Roztok 2,44 ml akryloylchloridu v 5 ml toluenu byl přidán po kapkách za míchání a chlazení ledem během 15 minut do C,2 g (R)-l-pyridin-2-yl-I,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 5 ml triethylaminu v 80 ml toluenu.
Po míchání při teplotě místnosti po dalších 10 minut byla směs zpracována se 100 ml vody a extrahována 2x 30 ml diethylotheru.Sloučená organická fáze byly promyty 50 ml vody, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha, rak bylo ζίε káno 3,0 g (R)-1-(l-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-yl)propancnu jako viskozní pryskyřice, t.v. 180 °C/10 Pa.
následující sloučeniny byly získány analogicky k přípravě (R)-l-(l-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-lI-í-isochinolin2-yl)propenonu popsaná pod D.
i- ( 3,4-Dihydro-llí-isochinolin-2-yl )propenon,
t.v. 130 °C/150 Pa, (přiklad 2), (RS)-1-(l-pyridin-2-yl-3,i-dinydro-lh-isochinolin-2-YÍ)propenon, t.v. asi 130 wC/80 Pa, (příklad 3),
1-(7-chlor-2,4-dihydro-lu-isochinolin-2-yl)propenon, t.v. asi 170 °C/10 Pa, (příklad 4), (RS)—i—(1—fenyl—2,4-dihydro-lH-isochinolin-2-y1)propenon, t.v. asi 175 °C/10 Pa, (oříklad 5), (RS ) -i - (l-pyridin-i-yl-3,4-dihydro-lII-isochinolin-2-yl)propenon, t.v. 250 wC/2ů Pa, (příklad G), • · · (RS)-1-(l-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propc non, t.t. 33 °C (diisopropylether), (příklad 7),, (RS) -i- (7-metho::y-I-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-lH-isocninolin2-yl)propenon, t.v. 240 °C/12 Pa, (příklad 8), (RS) “1“( l-pyrazin-ZTvlTj t4yčlihYfiro-lH-isoGhincřlia-2-yl) oroo: ' c (toiuen/nexánj, Tprxxlaa 107, - non, t.t. 95-97 v (RS-1-(7-cňlor-l-pyridxn-2-yl-3,4-dxhydro-liI-isochinolin2-yl)propenon, t.v. 220 °C/S Pa, (příklad 11), (RS)-1-(7-mathyl-l-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin:-yl)propenon, t.v. 120 °C/5 Pa, (příklad 12), (RS) -1- [l- (4-ehlorf enyl) -3,4-dihydro-lIí-isochinolin-2-ylJ propenon, t.v. 120 °C/20 Pa (příklad 13), (RS) -1- (l-cyklohexyl-3,4-diaydro-lIi-isochinolin-2-yl) -proponon, t.v. 2θϋ °C/15 Pa, (příklad 14), (Rs)-1-(l-pyrimidxn-o-yl-3,4-dihydro-in-isochxnolin-2-yl)•propenon, LIS (El): 235 LI * , (příklad 15), (RS)-1- [l-(4-methylfenyl)-3,4-dxhydro-lH-xsochinolxn-2-yl]propenon, t.v. 190 °C/20 Pa, (příklad 15), (RS)-1-(l-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydro-lH-xsochinolin-2-yl)propenon, US (ISP): 255,4 (íi-ríl) ' , (příklad 17), (RS)-1-(l-benzyl-3,4-díhydro-lH-isochinolin-2-yl)propenon, olej, (příklad 13), (RS)-1-(I-isobutyl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propenon, t.v. 200 °C/30 Pa, (příklad 19), • ·· ·· ·· ··· ···· · • · ·· · · · (RS)-I-[l-(4-nethoxyfenyl)-3,4-dihydro-ln-isochinclinl-yljprooenon, t.v. asi 200 uC/8 Pa, (pří.klad 20), (RS)-1-(l-eyklopropyl-3,4-dihydro-lk-isoehinolia-2-yi) · propenem, t.v. 200 °C/30 Pa, (příklad 22), (RS)-4-(2-akryloyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-i-yl) O benzonitril, t.v. 220 C/10 Pa, (příklad 23), (RS) -1- [l-(4-diraethylaminof enyl) -3,4-clihydro-iK-iscchinolin-2-yl]propenon, t.v. asi 100 °C/3 Pa, (příklad 24), (RS) -i- (l-pyridazin-3-yl-3,4-dihydro-lh-isochinolin-2-yl) ozopanon, Rj (rj_) · 2eo m , (prmlad zo), (RS)-1-(l-pyridazin-4-yl-3,4-dihydro-lH-ise
J.
propenon, HS(RI): 255 i-i' (příklad 25), ohinclin-2-vl) · (RS) -1- (1-thiof cn-2-yl-3,4-dihydro-lR-isochinoiin-2-yl)prooanoa, t.t. 110 °C (diřisooropylethcr) , (příklad 27), (RS)-2-akryloyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-ka.
t.t. 101-104 °C, (ethanol), (příklad 20), (RS ) -1- [i-(4-trif iuorraethylf enyl) -3,4-dihydro-líI-isochinolin· S-yl^ propenon, t.v. 100 °C/7 Pa, (příklad 20), (RS)-1-£l-(C-hydrcxypyridin-3-yl)-3,4-dihydro-lk-ií
2-ylJ-propenon, olej, (příklad 30), ethyl-(RS)-4-(2-akryloyl-l,2,3,4-tetrahvdroisochinolin1-yl)bensoat, t.v. asi 220 °C/10 Pa, (příklad 31), • · · · >· ··· (RS)-1-[l-(5-methylpyridin-3-yl)-3,4-dihydrc-in-isochinolin-2-yl}propsnon, olej, MS (ISP): 279,4 (M-i-H) ‘ , (př.32), (RS)-1-(i-(5-chlorpvridin-3-yl)-3,4-dihydro-IR-isochinolin2-yl]propenon, olej, MS (El): 298 M1, (příklad 35), (RS)-1-[l—(4-chlorpyridin-2-yl)-3,4-dihydro-lH-iscchinolin2-yl}propenon, t.v. asi 180 °C/10 Pa, (příklad 33), (RS)-1-[l-(5-chlorpyridin-2-yl)-3,4-di’nydro-iH-isochinolin2-yl}propenon, t.v. asi 195 °C/5,5 Pa, (příklad 34), (RS)-1-[l-(S-áinethylaninopyriáia-3-yl)-2,4-dihydro-lM-isc— chinolin-2-yl}propenon, t.t. 125-125 °C (hexan), (příkl. 35), (RS)-1-[i-(4-dirnethylaminomathylřenyl)-2,4-dikydro-in-isochinolin-2-yl}propenon, olej, (příklad 30), (RS)-5-{2-akryloyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)pyridin-2-karboxyanid, MS (ISP): 300,3 (M-i-H) ‘ , (příklad 39),
1- [l- ( 4-methansulf onylf enyl) -3, 4--dihvdro-l'i-isochinolin-2-yíJpropenon, pryskyřice, (příklad 40), (RS) -1- [l- (2,5-diraethyl-2H-pyrazol-3-yl) -3,4-dihydro-lR-isoekinolin-2-yl}propenon, t.t. 125-125,5 °C, (příklad 41), (RS) -1-[l-(4·-methyl- [1,2,3} thiadiazol-5-yl)-3,4-dihydro-lHiscchinolin-2-yljpropenon, t.t. 135-137 C, (překlad 42), (RS)-1-(1H-[1,2,4}triazol-3-yl)-3,4-dihydro-lLi-isochinolin2-ylJprcpenon, bezbarvá pěna, MS (ISP): 255,4 (M+H)‘, (oříklad 43), ·· · • · • · ·· · · • · · « • · · · • · · · <
• · ι • 9 · · (113) -1- |_1- (5-mothy l-ll-í-imičLazol-i-yl) nolin-2-yl]propanon, t.t. 155-150 °C
-3,4-čihycro-±I4-iscchi(ethylacetat, (př.44), ilutá pěna, RS (21): 345 Zi‘ , (RS)-1-[l-(5-pyridin-2-yltňicřen-2-yl)-3,4-dihydro-lE-isochinolin-2-yl]propenon, (příklad 45), (RS)-1-[l-{5-furan-2-ylthiazol-4 nolin-2-yljpropenon, če rvena ervsny ( Pí j.á1číči 4í O ) r (RS) -1- [l-(l-benzyl-5-raethyl-lII-pyr lU-isoehinolin-2-yl]propenon, bezb (příklad 47),
-yl) -5,4-dihydro· Í1S (El) •11-iGocniizol-3-yl)-3, 4-dihydrclaj, RS (El): 357 (RS) -1- [l-(5-methyl-2n-pyrazo-3-yl) -3,4-dihydro-lR-isochinoIin-2-yl]propenon, bezbarvá pěna, RS (El): 257 R', (př. 48), (ES)-1-JŘL-( 2-pyridin-; nolin-2-ylJpropenon, 1 1:1), (příklad 45),
-ylthiazcl-4-yl) -3,4-dihydro-líi-isochi..t. 111,5-114 (ethylacctat/pentan, (RS) -1- {JL- (3-dinethylamino~X-aicthyl-lH-pyrazol-4-yl )-3,4dihydro-in-ÍGOChinolin-2-ylJpropenon, t.t. 23-85 “C, (terc.butyliaethylsthar/pentan 1:1), (přiklad 50), (RS)-1-[i-(4-imidazol-l-ylfenyl)-3, 4-dihydro-líI-isochinolix 2~ylJpropenon, (příklad. 51), (RS ) -i - Ql — (4-imidazol-l-ylmethylfenyl)-3,4-dihydro-lE-izochinolin-2-yljpropenon, (přiklad 52), (RS) -1- [l- (4- [l, 2,4jtriazol-l-ylf enyl) -3, 4-dihydro-llI-isocainolin-2-ylJpropencn, (příklad 53), • » · · • · · · • · · · · • · · • · · · • * · · · (MS)-1[i-(4-[l,2,4]triozol-l-ylnethylfenyl)-3,4-dihydro-lHieocninolin-2-yljpropenon, MS (ISP): 345,2 (Σΐ-ΜΤ) ‘ , (př. 54), (RS)-1-[l-(4-aothylsulfanylfenyl)-3,4-diliydro-XE-isochinolin2-yl]propenon, MS (El)i 30S M*, (příklad 55), (MS) -1- [l- (3-methansulfonylfenyl) -3,4-dihydro-lH-iuocliinolin2-ylloropenon, MS (ΕΣ): 341 M1, (příklad 55), (MS)-I-[l-(C-metnylsulfanylpyridia-3-yl)-3,4-dihydro-in-iscchinolin-2-ylJpropenon, MS (IEP): 311,2 (M-:-H) ' , (příklad 57), (MS)-1-(I- (s-[(2-hydroxyothyl)mahylaminoJpyridin-2-yl}-3,4dihydro-lIí-isochinolin-2-yl) propenon, MS (ISP): 333,2 (Μ-ί·Π) ' , (příklad 58), (MS)-1-(l-methyl-3,4“dihydro-lií-isochinclin-2-yl)propenon,
MS (ΞΣ): 2ul M^, (příklad 55), (MS ) -1- |_1- ( 4-hyároxynethylfenyl) -3,4-dinydro-lH-isochinolin-2-yl]propenon, MS (El): 253 M', (příklad 50), (MS)-1-(l-ethyl-3,4-áihydro-in-Í3Ochinolin-2-yl)propenon, t.v. 150 °C/3C Pa (tradice s baňkou), (příklad 51), (MS)-1-[l-(2-metkyl-4-morfolin-4-ylr.iothyl3,4-dikydro-lM-Í3Ookinolin-2-yl]propenon, (příklad 52), íii-pyrasol-3-yl) t.t. 127,5-130 °C (MS) -1- [i- [l-:aethyl-5- (4-mothylpiperazin-l-ylmehyl) -lH-pyrazol-3-ylJ -3 , ó-dihydro-lH-isochinolin-S-yl] propenon, cle j , ( J- ÍS-ř ) · ěd Ú p *'k ( Ϊ'1~ϊ·*ΐ_ ) / ( iOu 3.JklCtO. M J ) f (MS)-1- [l-(2,5-dimethyl-2M-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydro-lHisochinolir.-2-yllpropenon, t.t. 125-126,5 °C, (příkl. 71), ♦ · · • * · • · · · • · · • · · · * ·· ·· ·· • · · ♦ · ♦ · · • · 4 · · · • · · ···· · • · · · * β······ ·· ·· (RS) -1- [i- (4-methyl- [1,2,3] thiadiazol-5-yl) -3,4-dihydroln-isochinolin-2-yljpropenon, t.t. 136-137 C, (příklad 72), (RS) -l-[( 1E- £1,2,4] triazol-3-yl) -3,d-dihydro-ih-iscchinolin2-yl]propenon, bezbarvá pana, ES (1SP): 255,4 (E-:-E) ‘ , ( o u. j_ :. 1 a < · / i ) , (RS)-1-[1-(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-3,4-dihydro-lE-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 159-160 ^C, (ethylacetát), (příklad 74), (23)-1-[l-(5-pyridin-2-ylfen-2-yl)-3,l-dihydro-iE-ieochinolin-2-yl|propenon, žlutá oěna, ES (Si) ’ES) -1- i_l- (5-furan-2-yithiazol-č-yi) -3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl]propenon (příklad 75), erve (El): 33 i- r (ES) -I- [l- (i-benzyl-5-ne thyl-lII-pyrazol-3-yl) -3,4-dihydro-i: isochinolin-2-yl]propenon, bezbarvý olej, ES (El): 357 E‘, (oříklaa (77) (ES)-1-[l-(5-methyl-2E-pyrazol-3-yl)-3,4-dinydro-lH-isochinc 1 lin-2-yl]propenon, bezbarvá pěna, ES (SI): 257 E, (př.7G), (ES)-1-[1-(2-pyridin-3-ylthiazol-4-yl)-3,4-dihydro-lH-isochj nolin-2-yl]propenon, t.t. 11,5 - 114 °C (ethylacetat/pentan 1:1), (ořiklad 75), (ES) -1- [l- (3-dÍKiethylamino-l-raethyl-lH-pyrazol-4-yl) 3,4-čihydro-lH-isochinolin-2-yljpropenon, t.t. 93-95 °C , (terc.butyimethylother/pentan 1:1, (příklad 30).
následující sloučeniny byly získány reakcí s akryloyl chloridem v dichlorraethanu při teplotě nižší nebo rovná -50 °C.
(RS)-1-[l- (l-Methyl-4-morf olin-4-ylnethyl-líí-pyrazol-3-vl) ·
3,4-dihydro-li-I-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. větší než C, rozklad 7 (terc.butylmethylether), (příklad 54), • Uv (ES)-1-[l-(2-methyl-5-morřolin-4-yImothyl-2n-pyrazol-3-yl)3.4- dihydro-lH-isochinolin-2-yljpropenon, t.t. 152-155 ^C, (terc.butylmsthylether), (příklad 55), (RS)-2-[5-(2-akryloyl-l,2,3,č-tetrahydroisochinolin-l-yl)l-methyl-lU-pyrasol-3-ylj acetamid, t.t. 155-170 WC, (př. 55), (RS) -1- [l-(l-methyl-5-morřolin-4-ylmethyl-lH-pyrazol-S-yl) 3.4- dihyáro-lH-isochinolin-2-yl]propenon, žlutý olej, ϊ-ib (It>v ) ! 5 3 7,3 (IR-ii) , (prxxlad υ / ), (RS ) -1- [l- [5-( 2-hydroxyethyl) -2-methyl-2H-pyrasol-3-yl] 3.4- dihydro-lH-isochinolin-2-ylJpropenon, t.t. 133-124 c, (acetonitril), (příklad 53), methyl-(RS)-[5-(2-akryloyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin1-yl)-l-nethyl-lH-pyrazcl-3-yl]acetat, t.t. 128-12S°C (etnylacetat), (příklad 53), a (RS) -1- [l- (5-hydroxyraethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -3 , dibydro-lH-isochinolin-2-yl]propenon, t.t. 124-135 ~C (dicrasce v pentanů), (příklad 70).
• · · · · · · · · ·· ♦ • 0 · · .···· • · ·· · ·♦····· • · · · ♦ · · · <0 00« 0 0 0 ···· · · · ·
- 55 h. 1-(3,4-Dihydro-lh-iscchinolin-2-yl)propinonové deriváty (Sloučeniny vzorce ΙΙΣ, O = ethinylen) (i) Roztok 1,47 g bio(trichlomethyl)karbonátu b ni methylenchloridu byl přidán po kapkách ve 20 minutách do roztoku 2 g 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve 30 nl methylenchloridu a 2,5 nl triethylaminu po argonem při teploto 0 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak zředěna 50 nl methylenchloridu a přenyta 50 nl vody, 50 ml SSního roztoku chlorovodíkově kyseliny, nl nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 nl nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické fáze byly vysušeny nad síranem horečnatým, koncentrovány a zbytek byl vysušen při teplotě místnosti a asi 1,2 kPa. bylo získáno 2,74 g (54 5) 3,4-dihydro-lh-isochinoIin-2-karbonylchloridu jako bleděoranžcvý olej. iiS (ΞΣ): 155 11' (ii) Roztok 2,73 σ 3,4-dihydro-lh-isochinolin-2-karbonyl chloridu, 55 mg 4-dinathylaminopyridinu, 1,35 g L',O-dimethylhydrouylaminhydrochloridu a 4,85 nl tricthylaminu ve 30 nl methylenchloridu byl zahříván k varu pod refluxem po dobu hodin. Reakční směs byla zpracována při teplotě místnosti o 50 nl 5%ního roztoku uhličitanu sodného a extrahována 2x 50 nl methylenchloridu po každé. Sloučená organické fáze byly promyty jednou 50 nl vody a jednou 50 nl nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušeny nad síranem horečnatým a koncentrovány.
Zbytek byl triturován 50 ni terč.butylmethylethoru malé množství nerozpustného zbytku bylo sfiltrováno odsátím, a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl vysušen při teplotě místnosti a asi 1,2 kPa. Rylo získáno 2,87 (53 %) methexymethylamidu 3,i-dihydro-líi-isochinolin-2-karboxylové
-Γ kyseliny jako oranžový olej. iiS (El): 220 M .
/ k · ·· • · · · « • · • · · · (iii) 3,00 ml 0,5 molárního roztoku ethinylraagnesiumbromidu v tetrahydrořuranu bylo přidáno po kapkách během 20 minut do roztoku 1 g methoxymethylaraidu 3,4-dihydrolh-isochinolin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu pod argonem při 0 °c. Reakční směs byla míchána při O “C po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti po dobu 1 li. Oranžový roztok byl nalit do 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahován 2. x 50 ml -othylacetatu po každé. Sloučené organické řáso byly promyty dvakrát 50 ml vody po každé, jednou 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušeny nad síranem horečnatým a koncentrovány, bylo získáno 0,45 g (57 %) 1-(3,i-dihydro-lk-ieochinolin-2-yl)propinonu jako nažloutlý olej. kS (El): 135 Li*.
F. Příprava fenethylamidových derivátů karboxylových kyselin použitých v Λ.
Edukt pro přiklad 62 {i) Fthyl-4-hydroxymethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-karboxylat, bezbarvý olej, 143 (TG?): 134 k' byl připraven reakcí ethyl—4-hydroxymethyi-lh-pyrazol-3-karboxylatu, t.t. 119-121 °C s methyljedidem a uhličitanem draselným v acetonu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin.
(ii) Ethyl-k-brommethyl-2-mothyl-2h-pyrazol-3-karboxylat, bezbarvý olej, kS (TS?): 245 a 240 k‘ byl připraven reakcí ethyl-4-hydroxymethy1-2-methyl-2H-pyrasol-3-karbonylatu s tetrabrommethanem a triřcnyiřosfinem v diethyletheru při teplotě místnosti po dobu 22 hodin.
(iii) Fthyl-2-methyl-4-morfolin-i-ylmethyl-2h-pyrazol3-karboxvlat, polokrystalický bezbarvý produkt, íIS (TSF):
253 m* byl připraven reakcí ethyl-4-brommethyl-2-methyl-2Hpyrazol-3-karboxylatu s morfolinem v acetonu při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin.
gickým způsobem.
Sauxt oro orikiad. 5d
Ethyl· • · ·· ··
sloučeniny byly připraven analo.yúroxymathy1-1-methyl-lu-pyrazol-3140-145 ''C/le ?a (trubice s baňkou), byl připraven reakcí ethyl-5-hyárcxymethyl-i:;pyrazol-3-karboxylatu, t.t. 22-23 C s methyljodidem a uhličitanem draselným v acetonu při teplotě místnosti během 2 hodin.
karboxylat, bezbarvý olej, t.v ii) Ethyl-5-brommethyl-l-lH-pyrazcl-3-karboxylat,
c. t · j o , o — o > , u o f o/l ρ l ίο/1 cl v o n r ea j .cl o 5 η γ 1—u —ny a j~ u^.y— methy 1-1 -methyl-llI-pyrazol-3-karbonylatu s tetrabrommethanem a trifenvlfcsfinem v disthvletheru při teolotě místnost ei po dobu 17 hodin.
iii) Sthyl-l-nethy1-5-(4-mathylpiperazin-l-ylmethy1)liI-pyrazol-3-karboxylat, Slutý olej, MS (El): 255 M‘, byl připraven reakcí ethyl-5-broramathyl-I-methyl-lH-pyrazol3-karboxylatu s 1-methylpiperazinem v acetonu při teplotě místnosti ao copu hoam.
Sdukt orc ořiklad 54
i) ithyl-4-hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazo
--o boxylat, t.t. 73-75 °C, byl připraven ethyl-4-hydro«_1.
xymethyl-lH-pyrazol-3-karboxylatu, t.t. 112-121 C s methylodidom a uhličitanem draselným v acetonu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin.
ii)
Ethyl-í-brommethyl-l-methyl-lH-pyrazol-3-karboxylat, t.t. 112-114 C, byl připraven reakcí athyl-4• · hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazol-3-karboxylat s tetrahrommethanem a trifenylfosfinem ve směsi ether/mor.oglym při teplotě místnoti po dobu 4 dnů.
iii)
Etny1-1-methy1-0-morfolin-i-ylmathyl-lh-pyrazol3-ka.rboxylat, žlutavý olej, I-IS (ISP): 254,3 (Π-Κ1) ‘ byl připraven reakcí ethyl-ó-brommethyl-l-methyl-lH-pyrazoi-3-karboxylatu s morfolinem v acetonu při teplotě místnosti po dobu 30 minut.
jříklad G5
i) 2thyl-5-hydroxymethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-karbí
V xylat, bezbarvý olej, t.v. 100-105 C/15 Pa (trubice s bankou) byl připraven reakcí ethyl-5-hydroxymethyl-lH-pyrnzol-3-karboxylatu, t.t. 32-93 °G, s methyljodidam a uhličitanem draselným v acetonu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin.
ii) xylat, t.t. 65-71 ''G byl připravena reakcí ethyl-5-hydroxymethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-karboxylatu s tatrabremmothylom a trifenylfosfinem v diethyletheru při teplotě místnosti po dobu 23 hodin.
Ethyl-5“brommethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-karbooz iii) Sthyl-2-mathyl-5-morfolin-4-ylmsthyl-2n-pyrazol3-karboxylat, hnědý olej, MS (ESP): 253 M‘ , byl připraven reakcí ethyl-5~brommethyl-2-raethyl-22-pyrazol-3-karboxylatu s morfolinem v acetonu při teplota místnosti po dobu 1 hodiny.
• · ·· · ·
Sdukty pro příklady 55 a 57
1i) Směs sthyl-5-nethoxymathyl-l
3-karboxylatu a ethy1-5-methoxymethyl-2-methyl-2H-pyrazol3-karboxylatu, žlutý olej, MS (El): 193,1 M‘ byla získána matnýlácí směsi ethy1-5-hydroxymathy1-2-methyl-2H-pyrazol3-karboxylatu a ethyl-5-hydroxymethyl-l-raethyl-lK-pyrazol3-karboxylatu s Malí a methyljodidem v DMF.
ii) Směs fenethylamidu 5-hydroxymethyl-l-methyl-lH-py razol-3-karboxylové kyseliny a fenethylamidu 5-hydroxymethyl-2-methyl-2Ií-pyrazol-3-karboxylove kyseliny v poměru 1:1, žlutý olej, MS (31): 259,1 m‘ byla připravena analogicky k Ac) ze směsi ethyl-5-methoxymethyl-l-methyl-HI-pyrazol3-karboxylatu a athyl-5-methoxymethy1-2-methyl-2H-pyrazol3-karboxylatu. Chromatografická saparace na silikagelu poskytla nejen požadovaný produkt, ale také isomerní fenethylamid 5--brommethyl-l-methyl-lH-pyrazol-S-karboxy lová kyseliny, žlutý olej, MS (El): 321 a 323 Mr.
iii) Penethylamid 5-brommethyl-2-methyl-2H-pyrazol3-karboxylové kyseliny, t.t. 112-113 °C byl získán reakcí 1:1 směsi fenethylamidu 5-hydroxymethyl-l-methyl-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny a fenethylamidu 5-hydroxymethyl2-methyi-2II-pyrazol-3-karboxylové kyseliny s tetrabrommothanem a trifenylfosfinem v ethylacetatu při teplotě místnosti po dobu 21 h a pak rozdělením získané směsi chromatoqrařií.
Edukt pro oříklad 70
3-ethylester ethyl-l-methyl-lH-pyrazol-3,5-dikarboxylovs kyseliny, t.t. 123-12S °C byl připraven oxidací ethy 1-5-hydroxymethyl-l-methyl-lií-pyrazol-3-karboxy latu s jodistaném sodným a katalytickým množství chloridu rutheni tého ve směsi CCl^/MeCM/H^O při 20 až 40 C po dobu 1,:
Farmaceutické přípravky mohou být vytvořeny způsobem o sobě známým podle následujících formulací.
Přiklad Λ
Tablety:
s u1fametboxa z o1 sloučenina vzorce I, například (13) - (R) -3 - [5- ( 2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenylj 1-(l-pyridin-2-yl-3,i-dihydro-lHisochinolin-2-yl)propenon Primojel (derivát škrobu)
Poviaon R3 0 (golyvinylpyrrclidon) stearan hořečnatý celková hmotnost
Příklad 3
Tablety:
sloučenina vzorce Ϊ, například (E)-(R)-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyfenyll-1(l-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-líZ-isochinolin-2-yl)propenon kukuřičný škrob talek stearan horečnatý • 'Ί
U ‘ ' rv*··
UU íiK'
G mg 3 mg 5 mg
500 mg
100 mg mg 3 mg 2 me
120 mg
příklad C injekční roztoky:
sloučenina vzorce I, například (S)-(R)-3[5-(2, 4-diarainopyriraidin-5-ylmethyl )-2,3dimechcxyíenyl]-1-(l-pyridin-2-yl-3,4dikydro-lH-isocninolin-2-yl)propenon Glykofurol 75 redestilovaná sterilní voda
Příklad D
Injekční roztoky:
sloučenina vzorce I, například (E)-(R)-3[ř-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3dimethoxyfenyl]-1-(l-oyridin-2-yl-3,4-dihydro In-isochinalin-2-yl)propenon propylenglykol redestilovaná sterilní voda rag ϋ, 2 ml do 1,0 ml
0,5 ral

Claims (13)

  1. Π τ O V Ε NÁROKY
    1.
    Sloučeniny obecného vzorce I
    kde- T R~ značí nižší alkoxy, n2 značí brom, nižší alkoxy nebo hydroxy, □ p -> značí vodil: , nižší alkyl, cykloalkyl, aryl,
    roaryl, aralkyl, heteroaralkyl nebo kyan, /5 , . V V X
    R a R každý nezávisle značí vodík, ηίζει alkyl, nizsi alkoxy, halogen, hydroxy, amino, di(nižší alkyl)· amino, kyan nebo nitro a
    0 značí ethinylen nebo vinylen, stejně jako jejich farmaceuticky použitelné soli.
    Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde značí nižší alkoxy, zejména methoxy, značí substituovaný fenyl nebo pyridin, zejména
  2. 2-pyridyl nebo
  3. 3-pyridyl, nebo substituovaný pyridyl nebo thienyl, značí vodík a značí vodík nebo nižší alkoxy, zejména methoxy.
    • · ·«
    Sloučeniny vzorec i oodle nároku 1 nebo 2 'in', 1:
  4. 4. Sloučenina (E)-(23)-2-p-(2,4-diaminopyriniidinl-ylmethy 1) -2,3-dimethon>fenylj -1- [I- ( 2,5-dimetnyI-22-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydro-lE-isochinolin-2-yljpropenon.
  5. 5. Sloučenina (E)-(RS)-1-(l-cvklopro?yl-3,4-úinyč.rc-lH-ioochinolin-2-yl) -3 p - (2,4-diaminopyrimidin-5-yl.nethyl) ~2,3-diuiethoxyienyl j propenon.
    5. Sloučenina (Ξ) - (ES)-3-[5-( 2, i-diariiinopyriiaidin-i ylnethyl)-2,3-dimethoxyfenyl]-i-[l-(ó-methylpyriáin-S-yl) · 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl]propenon.
  6. 7. Sloučenina (E)-(2S)~3-[□-(2,4-dianinopyrimidin5-ylmethyl)-2,3-dinethoxyfenyl]-1-[i-(č-dircethylarcinopyridin-2-yl)-3,i-dihydro-ln-isoehinclin-2-yljpropenon.
    jučenina (E)-(ES)-4-(2-^3-p-(2,4-< nidin-5-ylmethyl)-2,S-dimethoryfenyl]akryloyl}-1,2,3,4i o;
    naainoovn 'nydroisocbinoiin-l-y1
    Jbensamičl.
  7. 9. Sloučenina (E)-(ES)-3-p-(2,4-diaminopyrimidin3 -ylmethyl) -2,3-dirnethoxyienyl] -1 [i- ( 4-methylsulf anylfenyl)-3,i-dihydro-ln-isochinolin-2-ylj propenon.
  8. 10. Sloučeniny (2)-(2)-3-£5-(2, ‘l-diarainopyrimidin-5-ylmethyi) -2,3-dimethcxy f enylj -i-(l-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)oropenon, (E) - (2S)-3-[č-( 2,4methoxyfenyl] -i-(1 2-yl)propenon,
    Siaminopyrimidin-t-ylraethyl) -2,3-dipvridin-2-yl-3,4-dihvdro-lH-isochinoli (E)-(RS)-3- [5-(2, 4 -diaminopyrimidin-3-ylmethyl) - 2,3-dimethoxyf enyl]-1-(7-methoxy-l-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-lRisochinolin-2-yl)propenon, (Ξ)-(RS)-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-dimethoxyženyl]-1-[l-(4-methylfenyl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-yl]propenon, (E) - (RS) - 3- [5- (2,4-áiaminopyrimidin-5-ylmethyl) -2,3-dirnethoxy fenyl]-1- jjl-(4-hydroxyfenyl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-yl]propenon, (E) - (RS) -4- [2- [3- [.5-( 2,4-diar.iinopyrimidin-5-yl) -2,3—čti— methoxyfenyljakryloylj-1,2,3,é-tetrahydroisochinclin-l-ylj benzonitril, (E)-(RS)-3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl)-2,3-áimeth oxy fenyl] -1- (1-thiof on-2-yl-3,ň-áihydrc-lr-isochinolin2-yl)propenon, (E)-(RS)-1-[1-(5-chlorpyridin-2-yl) - 3,4-dihydro-l:I nolin-2-yl] -3- [5-(2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl) methoxyfenyljpropenon, isOChi— 2,3-di(2)-(RS)-1-[l-(5-chlorpyridin-3-yl)lin-2-yl]-3- [o-(2,4-diaminopyrinidin methoxyfenyl]propenon,
    -dihydro-lH-isochinoylmethyl)-2,3-di(Ξ) - (RS )-5-[2-[3-[5 2,3-dimethoxyfenyl] lin-l-yl]-pyridin-2 (2,4-diamincpyrimidin-5-ylmethyl)kryloyl] -1,2,3,4-tetra'nyároisochinokarboxamid, a (E)-(RS)oxyf enylj chinolin3-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-1-[l-(4-methansulfonylfenyl) 2-yl]propenon.
    ylmethyl)-2,3-dineth-3,4-dihydro-líí-iso5 • · • · ·· * · · · · • · · · ·
    I · ···· · • · · » · t· · ·
  9. 11.
    Sloučenina obecného vzorce III (ΠΙ) ο
    kde R“1, Ε , R a Q mají význam uvedený v nároku 1.
  10. 12. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 k použití jako léčiv.
  11. 13. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 vyznačený tím, že (a) zreaguje sloučenina obecného vzorce II (Π) >e sloučeninou obecného vzorce III
    O R3 R4
    1 _ 5 kde R až R a Q mají význam uvedený v nároku 1 a Y představuje odstupující skupinu, nebo • · · (b) když je třeba, funkčně se modifikují reaktivní skupiny přítomné v reakčním produktu, nebo (c) se sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky akceptovatelnou sul.
  12. 14. Léčivý přípravo/: vyznačený tím, že obsahuje slouč ninu podle kteréhokoli z nároku 1 až 10 a terapeuticky iner ní nosič.
  13. 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 jako léčiva, zejména při ifekčních nemocích.
    ló. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro výrobu antibioticky aktivních léčiv.
    Vynález jak zde byl popsán.
CZ983646A 1996-05-15 1997-05-07 2,4-diaminopyrimidinové deriváty CZ364698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96107739 1996-05-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ364698A3 true CZ364698A3 (cs) 1999-02-17

Family

ID=8222784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983646A CZ364698A3 (cs) 1996-05-15 1997-05-07 2,4-diaminopyrimidinové deriváty

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5866583A (cs)
EP (1) EP0901488B1 (cs)
JP (1) JP3098259B2 (cs)
KR (1) KR100295509B1 (cs)
CN (1) CN1098260C (cs)
AR (1) AR007088A1 (cs)
AT (1) ATE227282T1 (cs)
AU (1) AU726416B2 (cs)
BR (1) BR9709251A (cs)
CA (1) CA2254117C (cs)
CO (1) CO4840509A1 (cs)
CY (1) CY2425B1 (cs)
CZ (1) CZ364698A3 (cs)
DE (1) DE69716901T2 (cs)
DK (1) DK0901488T3 (cs)
ES (1) ES2184089T3 (cs)
HR (1) HRP970260A2 (cs)
IL (1) IL126702A0 (cs)
MA (1) MA24182A1 (cs)
NO (1) NO985335L (cs)
NZ (1) NZ332481A (cs)
PE (1) PE78898A1 (cs)
PL (1) PL330277A1 (cs)
PT (1) PT901488E (cs)
TR (1) TR199802331T2 (cs)
TW (1) TW438796B (cs)
WO (1) WO1997043277A1 (cs)
YU (1) YU51498A (cs)
ZA (1) ZA973984B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0966464B1 (en) * 1997-03-03 2003-05-28 Basilea Pharmaceutica AG Substituted 2,4-diaminopyrimidines
CA2281642C (en) * 1997-03-03 2008-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2,4-diaminopyrimidines
US6277860B1 (en) * 1999-10-29 2001-08-21 Pfizer Inc Furopyridine antibacterials
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
WO2005011677A1 (en) * 2003-06-13 2005-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-substituted 2h-pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agonists for the nicotinic acid receptor rup25 for the treatment of dyslipidemia and related diseases
CN1832741A (zh) * 2003-08-07 2006-09-13 默克公司 作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的吡唑甲酰胺类
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
DE102005062987A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Propiolsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JP5341084B2 (ja) * 2007-08-03 2013-11-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体
RU2528406C2 (ru) * 2008-11-21 2014-09-20 Раквалиа Фарма Инк. Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в
CA2750047A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Basilea Pharmaceutica Ag Novel bicyclic antibiotics
JP5753856B2 (ja) * 2009-12-15 2015-07-22 バイエル・クロップサイエンス・アーゲーＢａｙｅｒ Ｃｒｏｐｓｃｉｅｎｃｅ Ａｇ １−アルキル−／１−アリール−５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法
BR112013025792A2 (pt) 2011-04-05 2018-04-24 Pfizer Ltd Inibidores de quinase relacionada à pirrolo[2,3-d] pirimidina tropomisina
DE102013208484B4 (de) 2013-05-08 2018-04-26 Wirtgen Gmbh Vorrichtung zum Bearbeiten von Straßen- oder Bodenoberflächen, sowie Verfahren zum Lenken einer Straßenfräsmaschine
AR117169A1 (es) * 2018-11-28 2021-07-14 Bayer Ag (tio)amidas de piridazina como compuestos fungicidas

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes
US4515948A (en) * 1973-09-12 1985-05-07 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
US4013644A (en) * 1976-03-15 1977-03-22 G. D. Searle & Co. [8 α(E), 13aβ]-5,8,13,13a-tetrahydro-2,3,10,11-tetramethoxy-8-(2-phenylethenyl)-6H-dibenzo[a,g]quinolizines and intermediates thereto
US4444770A (en) * 1980-05-29 1984-04-24 Bayer Aktiengesellschaft New imidazoazole-alkenoic acid amide compounds, intermediate products for their production, their production, and their medicinal use
US4594199A (en) * 1983-09-19 1986-06-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making phosphinic acid intermediates
EP0639075A1 (en) * 1990-11-14 1995-02-22 Chiron Corporation Specific inhibition of dihydrofolate reductase and compounds therefor
MX9703687A (es) * 1994-11-24 1997-08-30 Hoffmann La Roche Nuevas bencil pirimidinas.
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
ES2169272T3 (es) * 1995-12-04 2002-07-01 Arpida Ag Diaminopirimidinas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su utilizacion como agente antibacteriano.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11511749A (ja) 1999-10-12
ATE227282T1 (de) 2002-11-15
CA2254117A1 (en) 1997-11-20
AR007088A1 (es) 1999-10-13
PT901488E (pt) 2003-03-31
ES2184089T3 (es) 2003-04-01
WO1997043277A1 (en) 1997-11-20
AU726416B2 (en) 2000-11-09
EP0901488A1 (en) 1999-03-17
MA24182A1 (fr) 1997-12-31
CO4840509A1 (es) 1999-09-27
BR9709251A (pt) 1999-08-10
IL126702A0 (en) 1999-08-17
DE69716901T2 (de) 2003-09-18
DK0901488T3 (da) 2003-03-03
CN1098260C (zh) 2003-01-08
HRP970260A2 (en) 1998-04-30
PL330277A1 (en) 1999-05-10
ZA973984B (en) 1997-11-17
NO985335D0 (no) 1998-11-16
EP0901488B1 (en) 2002-11-06
AU2894297A (en) 1997-12-05
KR20000011053A (ko) 2000-02-25
DE69716901D1 (de) 2002-12-12
US5866583A (en) 1999-02-02
CN1218465A (zh) 1999-06-02
NO985335L (no) 1999-01-15
NZ332481A (en) 2000-04-28
YU51498A (en) 1999-11-22
JP3098259B2 (ja) 2000-10-16
KR100295509B1 (ko) 2001-09-17
TW438796B (en) 2001-06-07
PE78898A1 (es) 1998-11-13
TR199802331T2 (xx) 1999-04-21
CA2254117C (en) 2003-03-11
CY2425B1 (en) 2004-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017382185C1 (en) Pyrazole derivatives as MALT1 inhibitors
US10058541B2 (en) Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
AU2020202167A1 (en) Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
CZ364698A3 (cs) 2,4-diaminopyrimidinové deriváty
KR102530580B1 (ko) 오렉신―１ 수용체의 억제제로서의 치료 화합물
TW201206900A (en) N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
KR20070010157A (ko) 폴리(ａｄｐ-리보즈) 폴리머라제(ｐａｒｐ)의 억제제로서의치환된 피리돈
WO2006071940A2 (en) Enzyme modulators and treatments
JPH08311035A (ja) ４−（アリールアミノメチレン）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン化合物
WO2006004027A1 (ja) ピラゾール誘導体
JP2007506680A (ja) キノリンカリウムチャネル阻害剤
KR20130105914A (ko) Ｈ-ｐｇｄｓ 억제제로서 다중헤테로아릴 화합물 및 프로스타글란딘 ｄ2 매개된 질병의 치료를 위한 그의 용도
PT885212E (pt) Quinoxalinodionas
WO2005023782A1 (ja) 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物
CN107438598A (zh) 喹唑啉和喹啉化合物及其用途
JP2007230869A (ja) アルドステロン受容体拮抗剤
JP7264833B2 (ja) ヘテロシクリルメチリデン誘導体およびｍＧｌｕＲ５受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用
MXPA98009513A (en) Derivatives of 2,4-diaminopiridine

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic