【発明の詳細な説明】
2,4−ジアミノピリミジン誘導体
本発明は、一般式(I):
(式中、
R1は、低級−アルコキシを意味し
R2は、ブロモ、低級−アルコキシ又はヒドロキシを意味し、
R3は、水素、低級−アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアラルキル又はシアノを意味し、
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ
、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ(低級アルキル)−アミノ、シアノ又はニ
トロを意味し、そして
Qは、エチニレン又はビニレンを意味する)で示される置換された2,4−ジ
アミノピリミジン、及び製薬学的に用い得るその塩に関する。
これらの化合物は、新規であり、価値ある抗菌特性を有する。それらは、感染
症の治療及び予防に用いることができる。特に、それらは、顕著な抗菌活性、多
耐性菌、グラム陽性菌株及び Pneumocyslis carii のような日和見病原体、に対
してさえも、抗菌活性を示す。これらの化合物は、また既知の抗菌活性物質と組
み合わせて投与することができ、相乗効果を示す。典型的な組み合わせの相手方
は、式(I)の化合物又はそれらの塩を、種々な割合で混合することができる、
例えばスルホンアミドである。
本発明の目的は、式(I)の化合物及びそれ自体既知の製薬学的に許容し得る
それらの塩であり、治療的に活性物質としての用途;それらの物質に基づいた、
場合によりスルホンアミドとの組み合わせでの医薬、及びそれらの生成物;医薬
としてのそれらの物質のための、及び抗菌活性医薬の製造のための用途;並びに
式(I)の化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩及びそれらの製造のため
の中間体の製造である。
ここで用いられている用語「低級」、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分
岐鎖の基を意味する。低級−アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、sec.ブチル、イソブチル、tert.ブチル、n−ペ
ンチル及びn−ヘキシルであり;低級−アルコキシの例は、相当して、メトキシ
、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ及びt−ブトキシである。「シク
ロアルキル」において、好適には3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル基と
理解されるべきである。用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ
ードを包含する。
用語「アリール」は、6〜14個の炭素原子を有する6−員環モノ−又はポリ
核芳香族基を意味する。フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルが
、例である。これらの基は、例えばフェニル;低級−アルキル(例えば、メチル
);C3-6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル);ハロゲン(例えば、クロ
ロ);トリフルオロメチル;低級−アルコキシ(例えば、メトキシ、n−ブトキ
シ);低級アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル);ヒドロキシ
;ジ(低級アルキル)−アミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ);
シアノ;カルバモイル、モノ−若しくはジ−低級−アルキルカルバモイル;低級
−アルキルスルファニル、例えばメチルスルファニル;低級−アルキルスルホニ
ル、例えばメタンスルホニル;スルファモイル、N−モノ−若しくはジ−低級ア
ルキルスルファモイル;ヘテロアリール、例えばモルホリン−4−イル、4−メ
チル−ピペラジン−1−イル、イミダゾリル−1−イル及び[1,2,4]トリア
ゾール−1−イル;ヘテロアリール−低級−アルキル、例えばモルホリン−1−
イルメチル及び[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル、(シクロアルキ
ル)アミノ;残基(CH2)0-6−N−Het(ここで、Hetは、N−ヘテロ環
の残基を意味し、環員として酸素若しくは硫黄原子又はNH若しくはN−低級−
アルキルを含むことができる);又はテトラゾリルで置換されている。
「ヘテロアリール」は、好適には5〜13個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ
原子、好適にはN、O及び/又はSを有する、5−若しくは6−員の、モノ−若
しくは多核ヘテロ芳香族基を意味する。フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル
、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オ
キサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルは、例である。これらの
基は、縮合環、好適にはベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノ
リルのようなフェニル環に結合されることができる。ヘテロアリール基は、例え
ばアリール基のために上述したように更に置換されることができる。
Qは、好適にはビニレンである。
式(I)の好適な化合物は、R1及びR2が、低級−アルコキシ、特にメトキシ
を意味し;R3が、置換フェニル、又はピリジル、特に2−若しくは3−ピリジ
ル、又は置換ピリジル、又はチエニルを意味し、R4が、水素を意味し;そして
R5が、水素又は低級−アルコキシ、特にメトキシを意味するそれらである。R3
が水素でない式(I)の化合物は、ラセミ体又はR−若しくはS−エナンチオマ
ーとして存在することができる。式(I)の好適な化合物の例は、以下の化合物
である。
(E)−(R)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメチル
)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピリジン−2−イル−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン(実施例1);
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピリジン−2−イル−3
,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン(実施例3);
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(7−メトキシ−1−ピリジン
−2−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン
(実施例8);
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メチルーフェニル)
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン(実施例16)
;
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−ヒドロキシ−フェ
ニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン(実
施例21);
(E)−(RS)−1−(1−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−イ
ソキノリン−2−イル)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イ
ルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プロペノン(実施例22);
(E)−(RS)−4−[2−[3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン
−5−イル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル]−ベンゾニトリル(実施例23)
;
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−チオフェン−2−イル−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン(実施例27
);
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(6−メチル−ピリジン
−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノ
ン(実施例32);
(E)−(RS)−1−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3−[5−(2,4−ジアミノ
−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プロペノ
ン(実施例34);
(E)−(RS)−1−[1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3−[5−(2,4−ジアミノ
−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プロペノ
ン(実施例36);
(E)−(RS)−5−[2−[3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン
−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル]−ピリジン−2−カルボ
キサミド(実施例39);
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メタンスルホニル
−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノ
ン(実施例40);
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−ジメチルアミノ−
ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
プロペノン(実施例44);
(E)−(RS)−4−(2−{3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン
−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル}−1,
2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ベンズアミド(実施例
49)
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メチルスルファニ
ル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペ
ノン(実施例55)、及び
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(2,5−ジメチル−2
H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル
]−プロペノン(実施例71)並びにそれらの化合物の製薬学的に有用な塩。
式(I)の化合物は、有機及び無機酸との製薬学的に許容し得る酸付加塩を形
成する。式(I)の化合物の酸付加塩の例は、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸及
び沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩、有機
スルホン酸との塩、例えばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸などのアルキル−及びアリールスルホン酸との塩、並びに有機カル
ボン酸、例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸、サルシル酸、アスコルビ
ン酸などとの塩である。
式(I)の化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩は、本発明により、
(a)一般式(II):
の化合物を、一般式(III):
(式中、
R1−R5及びQは、請求項1と同義であり、そして
Yは、脱離基である)で示される化合物と反応させるか、又は
b)所望ならば、反応生成物中に存在する反応性基を、機能的に改質するか、又
は
c)式(I)の化合物を製薬学的に許容し得る塩へ変換することを特徴とする方
法により製造することができる。
本発明による変法a)での式(I)の目的生成物を製造するために、いわゆる
「Heck Reaction」が、Yがブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はp−トルエンス
ルホニルオキシを表わす式(II)の出発物質と、式(III)の化合物と反応させ
ることにより実施される。好適には、不活性溶媒、例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドが用いられる。反応は、好適には
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、又は三級アミン、例えばトリエチル
アミン若しくはトリ−n−ブチルアミンのようなトリ(低級アルキル)アミンの
存在で、かつ触媒、好適には酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(II)ジアセタート、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、又は沃
化銅(I)及びトリフェニルホスフィン若しくはトリ−o−トリルホスフィンの
ような触媒と一緒に、場合によりテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラ
アンモニウムクロリドのような相間移動触媒を添加して、好適には実施される。
「Heck Reaction」の温度は、好適には約40℃と反応混合物の沸点の間にある
。
所望ならば、式(I)の生成物に存在する反応性基は、本発明の変法b)によ
り機能的に改質することができる。例えば、シアノ又はシアノフェニルのような
基R3は、テトラゾリル又はテトラゾリルフェニルのような基R3に変換すること
ができる。この反応は、例えばアンモニウムクロリドの存在で、N,N−ジメチ
ルホルムアミド中、ナトリウムアジドと処理することにより実施される。温度は
、好適には60℃と120℃の間であり、特に90℃である。
変法c)による式(I)の化合物の塩の製造は、それ自体既知の方法、例えば
式(I)の化合物を有機又は無機酸と、好都合にはアセトン、エタノール、メタ
ノール又は水のような溶媒中で反応させることにより実施することができる。
式(III)の化合物は、本発明により、一般式(IV):
(式中、
R3−R5は、上記と同義である)で示される化合物を、アクリル酸又はプロピ
オル酸の反応性誘導体と反応させることにより得ることができる。
アクリル酸又はプロピオル酸の反応性誘導体の例は、酸ハロゲン化物、特に塩
化物、イミダゾリド及び混合無水物のような反応性アミドである。本発明による
アシル化は、不活性溶媒、例えばベンゼン若しくはトルエンのような炭化水素、
クロロホルム若しくはメチレンクロリドのようなクロル化炭化水素、又はピリジ
ン若しくはトリエチルアミン(これらは同時に溶媒として働く)のようなアミン
中で実施することができる。反応温度は臨界的でない。反応は、好都合には0℃
〜50℃の間、特に0℃〜30℃の温度で実施される。
式(III)(Q=エチニレン)の化合物は、例えば以下の反応スキームにより
製造することができる。
上記式中、Q、R3、R4及びR5は、上記と同義であり、そしてMは、−Li、
−Na、−MgBr、−MgCl又は−MgIを意味する。反応A
この反応は、それ自体既知であり、どのような当業者にも知られている方法に
より実施することができる。それは、好適にはホスゲン又はトリクロロメチルク
ロロホーマート(ジホスゲン)若しくはビス(トリクロロメチル)カーボナート
(トリホスゲン)のようなホスゲン代替物と処理することにより実施される。本
発明によるクロロアシル化は、不活性溶媒、ベンゼン若しくはトルエンのような
炭化水素、クロロホルム、メチレンクロリド若しくはジクロロエタンのようなク
ロル化炭化水素、又はジオキサン若しくはテトラヒドロフランのようなエーテル
中、塩基、例えばピリジン若しくはトリエチルアミン(これらは同時に溶媒とし
て働く)の存在下に実施することができる。反応は、−20℃〜110℃、特に
0℃〜50℃で実施される。反応B
この反応は、置換尿素誘導体 VI の製造である。それは、それ自体既知の方法
によりカルボニルクロリドVを式:HNR6R7のアミン又はそのアミンの塩と処
理することにより実施することができる。クロロホルム又はメチレンクロリド
のようなクロル化低級炭化水素は、溶媒として好適に用いられる。反応は、ピリ
ジン、トリエチルアミン若しくは4−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基
の存在で、−10℃〜60℃の温度範囲で好適に実施される。低級アルキル又は
低級アルコキシ基:R6及びR7は、好適にはメチル及びメトキシである。反応C
この反応は、それ自体既知であり、どのような当業者にも知られている方法に
より実施することができる。それは、−80℃〜20℃の温度範囲で実施される
。シンボルMは、好適には、−MgBrを意味する。ジエチルエーテル、ジメト
キシエタン又はテトラヒドロフランのような開鎖又は環状エーテルは、溶媒とし
て好適に用いられる。
式(II)及び(IV)の出発物質は、知れれているか、又は実施例に記載された
ようにか、又はそれと類似に製造することができる。
前述したように、式(I)の化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩は、
価値ある抗菌特性を持っている。それらは、微生物性ジヒドロ葉酸還元酵素(D
HFR)の阻害でのそれらの活性により、例えば Staphylococcus aureus、Pneu
mocystis carinii などの多くの病原性微生物に対して、活性である。この酵素
の阻害は、抗菌活性の尺度として利用されている。それは、D.P.Baccnari and S
.S.Joyner(Biochemistry 20,1710(1981)の方法に決定される;P.G.Hartman et
al.,FEBS Letters 242,157(1988)も参照。IC50値(酵素が50%阻害される
濃度)は、グラフの方法により決定された。
以下の表は、式(I)により定義された化合物のクラスの代表的化合物及び上
記の方法で得られた濃度を含む。対照菌株S.aureus ATCC25923の精製DHFR、
及び多耐性菌株S.aureus 157/4696 の精製DHFRに対するIC50値(μM)が
得られた。第三のカラムは、日和見病原菌 P.carinii の精製DHFRに対する
IC50値(μM)を示している。トリメトプリムの阻害定数は、比較として与え
られている。
本発明による生成物は、医薬、例えば経腸又は非経口投与のための製薬学的製
剤の形態で用いることができる。例えば、本発明による生成物は、経口的に、例
えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳化液若しく
は濁懸液、経腸的に、例えば座薬の形態で、又は非経口的に、例えば注射液の形
態で投与することができる。
製薬学的製剤の製造は、当業者に知られた方法で、本発明の物質を場合により
他の治療的に価値ある物質と組み合わせて、適切な、非−毒性、不活性、治療的
に適合し得る固体若しくは液体の担体物質、及び有用な製薬学的賦型剤と一緒に
、ガレノ投与形態にすることにより実施することができる。
無機及び有機担体材料の両方が、そのような担体材料として適切である。した
がって、例えば、ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、ス
テアリン酸若しくはその塩が、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルの
ための担体材料として用いることができる。軟ゼラチンカプセルのための適切な
担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪及び半−固体及び液体ポリオール(しか
しながら、活性成分の性質に依存して、軟ゼラチンカプセルの場合には担体を必
要としない)である。液体及びシラップの製造のための適切な担体材料は、例え
ば水、ポリオール、スクロース、転化糖及びグルコースである。注射液のための
適切な担体材料は、水、アルコール、グリセロール及び植物油である。座薬のた
めの適切な担体材料は、例えば天然若しくは硬化油、ワックス、脂肪及び半−液
体若しくは液体ポリオールである。
通常の保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤
、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被覆剤及び酸化防止剤が、製薬学的添加剤として
考慮される。非経口的投与のためには、式(I)の化合物及びそれらの塩は、そ
れぞれ、水若しくは等張の塩のような通常の担体で希釈するための、凍結乾燥品
又は乾燥粉末として好適に提供される。
前述したように、式(I)の化合物及びそれらの塩は、抗菌活性を有する。そ
れらは、微生物ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害し、例えばスルフィソキサゾール、
スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、4−スルファニルアミド−5
,6−ジメトキシピリミジン、2−スルファニルアミド−4,5−ジメチルピリ
ミジン若しくはスルファキノキサリン、スルファジアジン、スルファモノメトキ
シン、2−スルファニリルアミド−4,5−ジメチルイソキサゾール及び葉酸生
合成に含まれる酵素の他の阻害剤、例えばプテリジン誘導体を活性化する。
経口、腸管及び非経口投与は、本発明の化合物Iの1種又は2種以上とスルホ
ンアミドとの組み合わせのようなヒトの医薬として考慮されている。化合物Iの
スルホンアミドへの割合は、広い範囲で変えることができ、それは、例えば1:
40(重量部)〜1:1(重量部)であり;好適な割合は1:10〜1:2であ
る。したがって、例えば、錠剤は、本発明の化合物Iの80mg 及びスルファメ
トキサゾール400mg を含むことができ、子供のための錠剤は、本発明の化合
物Iの20mg 及びスルファメトキサゾール100mg を含むことができ;シラッ
プ(5ml当たり)は、化合物Iの40mg及びスルファメトキサゾール200mgを含
むことができる。本発明の化合物Iの約2g〜約0.2gの用量が、成人に対し
て考慮される。
式(I)の化合物は、高い抗菌活性及びスルホンアミドと組み合わせでの顕著
な相乗効果により特徴付けられ、十分に耐性である。
下記の実施例は本発明を更に詳細に説明する。
実施例1
(R)−1−(1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−2−イル)−プロペノン7.74gを含むN,N−ジメチルアセトアミド
30mlを、5−(3−ヨード−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−ピリミジン−
2,4−ジアミン9.65g、酢酸パラジウム(II)112mg、トリ−o−トル
イルホスフィン608mg、並びにトリエチルアミン4.3ml により処理して、
120℃で25分間撹拌した。撹拌しながら、10%重炭酸水溶液を反応混合物
に滴下して加えて、室温に冷却した。その後、反応混合物をジクロロメタン10
0ml により処理して、更に10分間撹拌した。相を分離し、水性相をジクロロ
メタン30ml で抽出した。合わせたジクロロメタン相から、硫酸ナトリウムで
乾燥し濃縮した後、淡橙色の泡状物19gを得て、溶離剤ジクロロメタン−メタ
ノール−25%を使用して、シリカゲル250gのクロマトグラフィーに付した
。純粋画分を合わせて濃縮した。帯黄色の残渣をアセトニトリル/エタノールか
ら再結晶して、(E)−(R)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−
5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピリジン−2
−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン9.
54gをベージュ色の生成物として得た。融点136〜140℃。
下記の化合物は実施例1と同様にして製造した。
実施例2〜70
2. (E)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメチル)
−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−2−イル)−プロペノン、融点110〜112℃、dec.(エタノール)。
3. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イ
ルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピリジン−2−イル
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点19
3〜196℃、(アセトニトリル)。
4. (E)−1−(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソ−キノリン−
2−イル)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−
2,3−ジメトキシ−フェニル]−プロペノン、融点157〜160℃。
5. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イ
ルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−フェニル−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点155〜160
℃、(アセトニトリル)。
6. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イ
ルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピリジン−4−イル
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点12
5〜128℃、(水)。
7. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イ
ルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピリジン−3−イル
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点22
9℃、(エタノール)。
8. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イ
ルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(7−メトキシ−1−ピリ
ジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペ
ノン、融点167〜169℃。
9. 3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3
−ジメトキシ−フェニル]−1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル)−プロペノン、融点113〜116℃、(クロロホルム/ヘキサン)。
10. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピラジン−2−イ
ル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点2
10〜214℃、(エタノール)。
11. (E)−(RS)−1−(7−クロロ−1−ピリジン−2−イル−3,
4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−3−[5−(2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プロペ
ノン、融点195〜196℃、(エタノール)。
12. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(7−メチル−1−ピリ
ジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペ
ノン、融点185〜187℃、(アセトニトリル)。
13. (E)−(RS)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プロペノン、
融点148〜150℃、(1,2−ジメトキシ−エタン)。
14. (E)−(RS)−1−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−1
H−イソキノリン−2−イル)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−
5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プロペノン、融点203
℃、(エタノール)。
15. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピリミジン−5−
イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン塩酸塩
(1:1.75)、融点155℃、dec.(エタノール)。
16. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メチル−フ
ェニル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融
点155〜157℃、(アセトニトリル)。
17. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピリミジン−4−
イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点
97℃、dec.(エタノール)。
18. (E)−(RS)−1−(1−ベンジル−3,4−ジヒドロ−1H−イ
ソキノリン−2−イル)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イル
メチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プロペノン、融点107〜120℃
。
19. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イ
ルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−イソブチル−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点107℃、(エタ
ノール)。
20. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メトキシ−
フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン
、融点191〜194℃、(アセトニトリル)。
21. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−ヒドロキシ
−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノ
ン、融点170〜172℃、(アセトニトリル)。
22. (E)−(RS)−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−2−イル)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プロペノン、融点115〜1
25℃、(アセトニトリル)。
23. (E)−(RS)−4−[2−[3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−5−イル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル]−ベンゾニトリル、融点
158〜161℃、(アセトニトリル)。
24. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−ジメチルア
ミノ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロ
ペノン、融点157〜160℃、(アセトニトリル)。
25. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピリダジン−3−
イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点
128℃、dec.(エタノール/ジエチルエーテル)。
26. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピリダジン−4−
イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点
122℃、dec.(MeOH/アセトニトリル)。
27. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−チオフェン−2−
イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点
116℃、dec.(エタノール/メタノール)。
28. (E)−(RS)−2−[3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン
−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボニトリル、融点226℃、
dec.(メチレンクロリド/t−BuOMe)。
29. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−トリフルオ
ロメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
プロペノン、融点155〜157℃、(アセトニトリル)。
30. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(6−ヒドロキシ
−ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]
−プロペノントリフルオロアセタート(1:1)、MS(ISP): 539.4(M+H)+。
31. エチル (E)−(RS)−4−[2−[3−[5−(2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリ
ロイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ベンゾ
アート、融点125〜130℃、(アセトニトリル)。
32. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(6−メチル−ピ
リジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プ
ロペノン、融点205℃、(アセトニトリル)。
33. (E)−(RS)−1−[1−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3−[5−(2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プ
ロペノン、融点141〜145℃、(アセトニトリル)。
34. (E)−(RS)−1−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3−[5−(2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プ
ロペノン、融点130〜132℃、(アセトニトリル)。
35. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(6−ジメチルア
ミノ−ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イ
ル]−プロペノン、融点155〜156℃、(アセトニトリル)。
36. (E)−(RS)−1−[1−(6−クロロ−1−ピリジン−3−イル
)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3−[5−(2,4
−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]
−プロペノン、融点157℃、(エタノール)。
37. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル]−1−(1−ピリジ
ン−2−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノ
ン、融点145〜155℃、(アセトニトリル/エタノール)。
38. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−ジエチルア
ミノメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]
−プロペノン、融点112〜114℃、(アセトニトリル)。
39. (E)−(R,S)−5−[2−[3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル]−1
,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル]−ピリジン−2−カル
ボキシアミド、融点162〜170℃、(エタノール)。
40. (E)−(R,S)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5
−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メタンス
ルホニル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
プロペノン、融点140〜150℃、(アセトニトリル)。
41. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メトキシ−
ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
プロペノン、融点232〜235℃、(エタノール/アセトニトリル)。
42. (E)−(RS)−5−(2−{3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル}
−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ピリジン−2−
カルボキサミド、融点162〜170℃、(エタノール)。
43. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メタンスル
ホニル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プ
ロペノン、融点140〜150℃、(アセトニトリル)。
44. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−ジメチルア
ミノ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イ
ル]−プロペノン、融点215〜218℃、(アセトニトリル)。
45. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(6−モルホリン
−4−イル−ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル]−プロペノン、融点137〜145℃、(アセトニトリル)。
46. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−フルオロ−
フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン
、融点126〜130℃、(アセトニトリル)。
47. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−{1−[6−(4−メチ
ル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−2−イル}−プロペノン、融点133〜138℃、(アセトニ
トリル)。
48. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−モルホリン
−4−イルメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−
イ
ル]−プロペノン、融点118〜125℃、(アセトニトリル)。
49. (E)−(RS)−4(2−{3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル}−
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ベンズアミド、融
点153〜165℃、(エタノール)。
50. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−{1−[4−(4−メチ
ル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イ
ソキノリン−2−イル}−プロペノン、融点235〜238℃、(エタノール)
。
51. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−イミダゾー
ル−1−イル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル
]−プロペノン、融点155〜159℃、(アセトニトリル)。
52. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−イミダゾー
ル−1−イルメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−
イル]−プロペノン、融点213.5〜214.5℃、(イソプロパノール)。
53. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−[1,2,4
]トリアゾール−1−イル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−2−イル]−プロペノン、融点156〜162℃、(エタノール/アセトニト
リル)。
54. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−[1,2,4
]トリアゾール−1−イルメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−2−イル]−プロペノン、融点190〜194℃、(アセトニトリル
)。
55. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メチルスル
ファニル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
プロペノン、融点220℃、(エタノール)。
56. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(3−メタンスル
ホニル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プ
ロペノン、融点230℃、(エタノール/アセトニトリル)。
57. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(6−メチルスル
ファニル−ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−
イル]−プロペノン、融点165℃、(アセトニトリル)。
58. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−{6−(2−ヒド
ロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−3−イル}−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点156℃、(エタノー
ル/アセトニトリル)。
59. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−メチル−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点136〜137
℃、(エタノール/アセトニトリル)。
60. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−ヒドロキシ
メチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プ
ロペノン、融点154℃、(エタノール)。
61. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−エチル−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点133℃、(エ
タノール)。
62. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(2−メチル−4
−モルホリン−4−イルメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒ
ド
ロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点133〜135℃、(
エタノール)。
63. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−[1−メチル−5
−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル
]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点>
130℃、dec.(エタノール/tert−ブチルメチルエーテル)。
64. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(1−メチル−4
−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、融点>130℃、dec.(
アセトニトリル)。
65. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(2−メチル−5
−モルホリン−4−イルメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、ベージュ色の泡状物、MS
(ISP): 625.4(M+H)+。
66. (E)−(RS)−2−[5−[2−[3−[5−(2,4−ジアミノ−
ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシフェニル]−アクリロイル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル]−1−メチル−1H
−ピラゾール−3−イル]−アセトアミド、ベージュ色の泡状物、MS(ISP): 583
.3(M+H)+。
67. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(1−メチル−5
−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点145〜148℃、
(アセトニトリル)。
68. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−[5−(2−ヒド
ロキシ−エチル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、ベージュ色の泡状物、MS
(ISP): 570.3(M+H)+。
69. メチル (E)−(RS)−[5−[2−[3−[5−(2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アク
リロイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル]−1−
メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アセタート、融点204〜206℃、
dec.(アセトニトリル)。
70. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル−1−[1−(5−ヒドロキシメ
チル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−2−イル]−プロペノン、ベージュ色の泡状物、MS(ISP): 556.5
(M+H)+。
実施例71
5−(3−ヨード−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−ピリミジン−2,4−
ジアミン1.33g、(RS)−1−[1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾ
ール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロ
ペノン1.16g及びトリエチルアミン0.44gをN,N−ジメチルホルムア
ミド5.2ml に含む溶液を、ビス(トリフェニル−ホスフィン)−二塩化パラ
ジウム(II)0.121gにより処理して、120℃で30分間加熱した。続い
て混合物を冷却した炭酸水素ナトリウム溶液の中へ注ぎ、室温で10分間撹拌し
た。得られた沈殿物を吸引下に濾取し、乾燥し、ジクロロメタン/メタノール9
5:5を使用してシリカゲルで精製した。(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1
−[1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン0.89g(48%)を、>
130℃で分解する無色の固形物として得た。
下記の化合物は、上記の(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−
ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−
(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−2−イル]−プロペノンと同様にして製造した。
実施例72〜80
72. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メチル−[
1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−2−イル]−プロペノン、MS(ISP): 544(M+H)+。
73. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イ
ルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(1H−[1,2,4]
トリアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル
]−プロペノン、MS(ISP): 513.5(M+H)+。
74. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イ
ルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(5−メチル−1H−イ
ミダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]
−プロペノン、融点170℃、dec.(アセトニトリル)。
75. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(5−ピリジン−
2−イル−チオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
2−イル]−プロペノン、融点162〜164℃、(ジクロロメタン)。
76. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(5−フラン−2
−イル−チアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル]−プロペノン、融点>140℃、dec.(アセトニトリル)。
77. (E)−(RS)−1−[1−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピ
ラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメ
トキシ−フェニル]−プロペノン、融点207〜208℃、(エタノール)。
78. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イ
ルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(5−メチル−2H−
ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
プロペノン、融点232〜233℃、(メタノール)。
79. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(2−ピリジン−
3−イル−チアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
2−イル]−プロペノン、融点>130℃、dec.(エタノール)。
80. (E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−
イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(3−ジメチルア
ミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点185〜188℃、(アセトニト
リル)。
実施例81
(E)−(RS)−4−[2−[3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン
−5−イル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル]−ベンゾニトリル273mgをN,
N−ジメチルホルムアミド3ml に含んだものを、アジ化ナトリウム36mg 及び
塩化アンモニウム29mg により処理して、90℃で30時間撹拌した。その後
、反応混合物を乾固するまで蒸発させ、残渣を、溶離剤水/エタノール(0〜1
00%、v/v)を使用して、MCI(25cm×2.5cmφ)のクロマトグラフィー
に付した。純粋な画分を合わせ、濃縮した。無色の残渣をエタノール/ヘキサン
から再結晶化して、(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−[4−
(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−3,4−ジヒドロ−1H−イ
ソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点208〜215℃、74mgを得た。
実施例82
実施例81と同様にして、(E)−(RS)−2−[3−[5−(2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−ア
クリロイル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボニト
リル(実施例28)から、(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−
ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−
(2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
2−イル]−プロペノンを、ベージュ色の固形物、融点179℃、dec.(エタノー
ル)として得た。
実施例1〜82で使用した出発材料(式(II)の化合物)は、その製造は今ま
で記載されていなかったが、以下に記載するように、又はそれと同様にして製造
することができる。A.カルボン酸フェネチルアミド誘導体
a)エチル ピリジン−2−カルボキシラート20ml 及びフェネチルアミン2
7ml の混合物を180℃で5時間撹拌して、形成されたエタノールを30cmVig
reux カラムで留去した。残渣を蒸留してピリジン−2−カルボン酸フェネチル
−アミド30.9gを帯黄色の油状物、沸点150〜155℃/0.8ミリバール
として得た。
下記の化合物は、Aa)に記載したピリジン−2−カルボン酸フェネチル−ア
ミドの製造と同様にして得た。
4−メトキシ−N−フェネチル−ベンズアミド、融点58〜59℃(ジイソプ
ロピルエーテル)、(実施例8);
ピラジン−2−カルボン酸フェネチル−アミド、融点95〜97℃(ジイソプ
ロピルエーテル)、(実施例10);
ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−アミ
ド、融点85〜86℃(ジイソプロピルエーテル)、(実施例11);
ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−メチル−フェニル)−エチル]−アミ
ド、沸点165℃/0.12ミリバール、(実施例12);
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸フェネチル−アミド、融点65℃(ジ
イソプロピルエーテル)、(実施例33);
4−ジエチルアミノメチル−N−フェネチル−ベンズアミド、融点87〜88
℃(ジイソプロピルエーテル)、(実施例38);
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−アミド5−(フェネチル−アミド)、融
点240℃(エタノール)、(実施例39);
5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸フェネチル−アミド、融点
132℃(酢酸エチル)、(実施例74)。
b)6−クロロ−ニコチン酸10gをN,N−ジメチルホルムアミド80ml 及
びテトラヒドロフラン160ml に含む溶液を、1,1’−カルボニルジイミダ
ゾール10.75gにより処理して、室温で4時間撹拌した。その後、反応混合
物をフェネチルアミン8.76gにより処理して、70℃で更に2時間撹拌した
。混合物を室温に冷却し、乾固するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン200
mlにとった。有機相を毎回水50ml で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して
、乾固するまで蒸発させた。残渣をイソプロパノールから再結晶して、6−クロ
ロ−ピリジン−3−カルボン酸フェネチル−アミド11.9gを無色の生成物、
融点115℃として得た。
下記の化合物を、Ab)に記載した6−クロロ−ピリジン−3−カルボン酸フ
ェネチル−アミドの製造と同様にして得た。
ピリミジン−5−カルボン酸フェネチル−アミド、融点95〜96℃(酢酸エ
チル/ヘキサン)、(実施例15);
ピリミジン−4−カルボン酸フェネチル−アミド、融点80〜81℃(酢酸エ
チル/ヘキサン)、(実施例17);
ピリダジン−3−カルボン酸フェネチル−アミド、融点82〜83℃(酢酸エ
チル/ヘキサン)、(実施例25);
3,6−ジクロロ−ピリダジン−4−カルボン酸フェネチル−アミド、融点1
03〜105℃(酢酸エチル/ヘキサン)、(実施例26);
6−ヒドロキシ−N−フェネチル−ニコチンアミド、融点216℃(エタノー
ル)、(実施例30);
6−メチル−ピリジン−3−カルボン酸フェネチル−アミド、融点107℃(
ジイソプロピルエーテル)、(実施例32);
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸フェネチル−アミド、融点74〜76
℃(ヘキサン)、(実施例34);
6−ジメチルアミ−N−フェネチル−ニコチンアミド、融点126〜127℃
(イソプロパノール/ジイソプロピルエーテル)、(実施例35);
4−メトキシ−1−オキシ−ピリジン−2−カルボン酸フェネチル−アミド、
(実施例41);
ピリジン−2,5−ジカルボン酸2−アミド5−(フェネチル−アミド)、融
点240℃(エタノール)、(実施例42);
4−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸−フェネチル−アミド、融点58〜6
0℃、(実施例44);
4−モルホリン−4−イルメチル−N−フェネチル−ベンズアミド、融点12
0〜121℃(酢酸エチル/ヘキサン)、(実施例48);
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−フェネチル−ベンズ
アミド、融点131〜133℃(酢酸エチル/ヘキサン)、(実施例50);
4−イミダゾール−1−イルメチル−N−フェネチル−ベンズアミド、融点1
62〜163℃(イソプロパノール)、(実施例52);
N−フェネチル−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−ベンズ
アミド、融点142〜143.5℃(イソプロパノール/ジイソプロピルエーテ
ル)、(実施例54);
4−メチルスファニル−N−フェネチル−ベンズアミド、融点136℃(酢酸
エチル)、(実施例55);
3−メタンスルフォニル−N−フェネチル−ベンズアミド、融点112℃(酢
酸エチル)、(実施例55);
6−メチルスファニル−N−フェネチル−ニコチンアミド、融点135℃(酢
酸エチル)、(実施例57);
5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−カルボン酸フェネチル−アミド、
融点131〜133℃(酢酸エチル)、(実施例75);
1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェネチル−
アミド、融点87〜87.5℃(酢酸エチル)、(実施例77);
5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸フェネチル−アミド、融点1
17〜117.5℃(酢酸エチル)、(実施例78);
2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−カルボン酸フェネチル−アミド、
融点102〜103℃、(実施例79);
3−ジメチルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸フェネ
チル−アミド、融点98〜98.5℃、(実施例80)。
c)エチル 2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート1.
68gをフェネチルアミン3.8ml に含む溶液を、三塩化ロジウム・三水和物
0.10gにより処理して、21時間撹拌しながら104℃に加熱した。続いて
、混合物を酢酸エチル/水にとり、2NHClにより pH2〜3に調整し、酢酸エ
チルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で中性まで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチル50:50
を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーに付して精製して、融点97〜98
℃の結晶生成物1.92g(79%)を得た。試料をtBuOMeから再結晶し
て、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸フェネチル−アミド
を融点97.5〜98.5℃の無色の結晶として得た。
下記の化合物を、Ac)に記載した2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3
−カルボン酸フェネチル−アミドの製造と同様にして得た。
2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−2H−ピラゾール−3−カル
ボン酸フェネチル−アミド、融点90.5〜91.5℃、(実施例62);
1−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピラ
ゾール−3−カルボン酸フェネチル−アミド、融点115〜116℃、(実施例
63);
1−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−3−カル
ボン酸フェネチル−アミド、融点106〜108℃、(実施例64);
2−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−2H−ピラゾール−3−カル
ボン酸フェネチル−アミド、融点113〜114℃、(実施例65);
1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸フェネチル−アミド、融
点199〜200℃(水)、(実施例73);
5−フラン−2−イル−チアゾール−4−カルボン酸フェネチル−アミド、融
点53.5〜55.5℃及び沸点190〜195℃/0.1ミリバール(バルブ
管)、(実施例76)。
d)4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸9.65gを
ジクロロメタン70ml に含む懸濁液を、撹拌しながら5℃に冷却し、4−ジメ
チルアミノ−ピリジン0.15g、続いてN,N’−ジクロロヘキシル−カルボ
ジイミド13.8gにより、内部の温度が<10℃を保持できるような速さで処
理した。添加が完了した後、混合物を5℃に冷却し、内部の温度が<37℃を保
持できるような速さで、フェネチルアミン8.92gを加えた。添加が完了した
後、混合物を更に1時間撹拌し、次に沈殿物を吸引下で濾取し、ジクロロメタン
で充分にすすぎ、濾液を蒸発させた。残留した黄色の油状物を、ヘキサン/酢酸
エチル50:50を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。4−
メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸フェネチル−アミド1
5.66g(92%)を、融点64〜68℃の無色の結晶化物を得た。試料をte
rt−ブチルメチルエーテルから再結晶して融点64.5〜66℃の無色の結晶を
得た。
e)4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸フェネチル−アミド、沸点160
℃/0.08ミリバール(バルブ管)を、4−メトキシ−1−オキシ−ピリジン
−2−カルボン酸フェネチル−アミドと三塩化リンをクロロホルム中で反応させ
て製造した。(実施例41)
f)6−モルホリン−4−イル−N−フェネチル−ニコチンアミド、融点163
〜165℃(エタノール)を、6−クロロ−ピリジン−3−カルボン酸フェネチル
−アミドとモルホリンを沸騰したイソプロパノール中で反応させて得た。(実施
例45)
6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−フェネチル−ニコチンアミ
ド塩酸塩、融点>280℃(アセトニトリル)を、6−クロロ−ピリジン−3−
カルボン酸フェネチル−アミドと1−メチルピペラジンを沸騰したイソプロパノ
ール中で7日間反応させて得た。(実施例47)
4−イミダゾール−1−イル−N−フェネチル−ベンズアミド、融点160℃
(酢酸エチル)を、4−フルオロ−N−フェネチル−ベンズアミドとイミダゾー
ルをジメチルスルホキシド中で炭酸カリウムの存在下に100℃で5日間反応さ
せて製造した。(実施例51)
N−フェネチル−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ベンズアミド
、
融点175〜176℃(酢酸エチル)を、4−フルオロ−N−フェネチル−ベン
ズアミドと1H−[1,2,4]トリアゾールをジメチルスルホキシド中で炭酸
カリウムの存在下に100℃で3日間反応させて製造した。(実施例53)
g)4−ジメチルアミノ−ピリジン−2−カルボン酸フェネチル−アミド、融点
110〜112℃(ジプロピルエーテル)を、4−ブロモ−ピリジン−2−カル
ボン酸フェネチル−アミドとジメチルアミドをエタノール中に160℃で18時
間反応させて得た。(実施例44)
h)2−メチル−5−シアノメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸フェネ
チル−アミド、融点117〜118℃を、4−ブロモメチル−2−メチル−2H−
ピラゾール−3−カルボン酸フェネチル−アミド(実施例66)とシアン化ナト
リウムをDMSO中に90℃で20分間反応させて製造した。(実施例66)
i)1−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−3−カ
ルボン酸フェネチル−アミド、融点133〜134℃を、5−ブロモメチル−1−
メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェネチル−アミド(E.実施例6
7)とモルホリンをアセトン中に室温で2.5時間反応させて製造した。(実施
例67)
i)エチル 1−メチル−5−フェネチルカルバモイル−1H−ピラゾール−3
−カルボン酸、融点99〜101℃を、1−メチル−1H−ピラゾール−3,5
−ジカルボン酸3−エチルエステル(E.実施例70)とN,N’−カルボニル
ジイミダゾールをジクロロメタン中に室温で2時間反応させ、次にフェネチルア
ミンを加え、室温で更に2時間撹拌して製造した。(実施例70)B.3,4−ジヒドロ−イソキノリン誘導体
a)ピリジン−2−カルボン酸フェネチル−アミド14g及びポリリン酸300
gの混合物を、140℃で90分間、150℃で60分間、最後に155℃で6
0分間撹拌した。溶液を120℃に冷却し、2リットルの水の中へ撹拌しながら
注いだ。混合物を室温で更に15分間撹拌し、25%水酸化アンモニウム300
mlを、氷で冷却しかつ撹拌しながら加えて(強く温まる)塩基性にした。その後
、混合物を酢酸エチル2×400ml で抽出した。合わせた黒赤紫色の有機相を
、10%塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、5gのDarco
G60
で処理して、乾固するまで蒸発させた。1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒ
ドロ−イソキノリンを、帯黄色の油状物、沸点130℃/0.08ミリバール(
バルブ管)として得た。
下記の化合物は、Ba)に記載した1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒド
ロ−イソキノリンの製造と同様にして得た。
7−メトキシ−1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、
沸点130℃/0.08ミリバール、(実施例8);
1−ピラジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、沸点約135℃
/0.09ミリバール、(実施例10);
7−クロロ−1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、沸
点約165℃/0.06ミリバール、(実施例11);
7−メチル−1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、沸
点約165℃/0.12ミリバール、(実施例12);
1−ピリミジン−5−イル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点61〜6
3℃(酢酸エチル/ヘキサン)、(実施例15);
1−ピリミジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、MS(EI):209M+.
(実施例17);
1−ピリダジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点96〜9
8℃、dec.(塩化メチル/ヘキサン)、(実施例25);
1−(3,6−ジクロロ−ピリダジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−イソ
キノリン、融点120〜122℃(酢酸エチル/ヘキサン)、(実施例26);
5−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−1H−ピリジン−2−
オン、融点155〜156℃(アセトニトリル)、(実施例30);
1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリン
、融点68℃、(実施例32);
1−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリン
、沸点約145℃/0.1ミリバール、(実施例33);
1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリン
、融点53〜54℃、(実施例34);
[5−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−
ジメチル−アミン、沸点約160℃/0.055ミリバール、(実施例35);
1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリン
、融点68℃(ヘキサン)、(実施例36);
[4−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ベンジル]−ジエチ
ル−アミン、沸点約180℃/0.2ミリバール、(実施例38);
5−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ピリジン−2−カルボ
キサミド、融点167℃(エタノール)、(実施例39);
1−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリ
ン、沸点約140℃/0.08ミリバール(バルブ管)、(実施例41);
5−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ピリジン−2−カルボ
キサミド、融点167℃(エタノール)、(実施例42);
[2−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−
ジメチル−アミン、融点124〜126℃(ジイソプロピルエーテル)、(実施
例44);
1−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−
イソキノリン、融点88〜89℃、(実施例45);
1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−
3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点103〜104℃(ジイソプロピルエー
テル)、(実施例47);
1−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−イ
ソキノリン、融点122〜124℃(ヘキサン)、(実施例48);
4−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ベンズアミド、融点2
05℃(酢酸エチル)、(実施例49);
1−[4−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェニル]−3,4−
ジヒドロ−イソキノリン、沸点185℃/0.1ミリバール(バルブ管)、(実
施例50);
1−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−イソキ
ノリン、融点121℃(酢酸エチル)、(実施例51);
1−(4−イミダゾール−1−イルメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−
イソキノリン、融点151〜152℃(イソプロパノール/ジイソプロピルエー
テル)、(実施例52);
1−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−3,4−ジ
ヒドロ−イソキノリン、融点161℃(エタノール)、(実施例53);
1−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−フェニル)−3,4
−ジヒドロ−イソキノリン、融点108℃(イソプロパノール/ジイソプロピルエ
ーテル)、(実施例54);
1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリ
ン、融点83℃(ジイソプロピルエーテル)、(実施例55);
1−(3−メタンスルフォニル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリ
ン、融点130℃(酢酸エチル)、(実施例56);
1−(6−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−
イソキノリン、融点95℃(ジイソプロピルエーテル)、(実施例57);
1−(2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−2H−ピラゾール−3
−イル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、黄色の油状物、MS(TSP):310M+、
(実施例62);
1−[1−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−
ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点79.5〜82
℃、(実施例63);
1−(1−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−3
−イル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、茶色の油状物、MS(ISP):311.2(M+
H)+、(実施例64);
1−(2−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−2H−ピラゾール−3
−イル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、茶色の油状物、MS(ISP):310M+、
(実施例65);
2−[5−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−1−メチル−1H−
ピラゾール−3−イル]−アセトアミド、融点182〜185℃、(実施例66
及び68);
1−(1−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラゾール−3
−イル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、黄色の油状物、MS(ISP):311.3(M+
H)+、(実施例67);
5−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−1−メチル−1H−ピ
ラゾール−3−カルボン酸、黄色の泡状物、MS(ISP): 256.3(M+H)+、(実施例7
0);
1−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−
イソキノリン、融点165〜166℃(酢酸エチル)、(実施例73);
1−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−イ
ソキノリン、融点214〜216℃、(実施例74);
1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−
イソキノリン、融点141〜143℃(酢酸エチル)、(実施例75);
1−(5−フラン−2−イル−チアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−
イソキノリン、融点101〜104℃、(実施例76);
1−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−イソ
キノリン、ベージュ色の泡状物、MS(TSP): 212.2(M+H)+、(実施例78);
1−(3−ジメチルアミノ−1−メチル−2H−ピラゾール−4−イル)−3
,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点102〜103℃、(実施例80)。
b)2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸フェネチル−アミド
10.54gをトルエン90ml に含む溶液を、五塩化リン11.1gにより処
理して、懸濁液を1時間還流しながら加熱した。続いて約50℃に冷却し、無水
三塩化アルミニウム11.1gにより1回で処理して、更に3時間還流しながら
加熱した。室温に冷却した後、氷で冷却しながら脱イオン水90ml を滴下して
加えた。5分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水で2回洗浄し、合わせた
水性相をジエチルエーテルで再び2回洗浄した。水性相を28%水酸化ナトリウ
ム溶液で pH>12に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて茶色の油状
物9.01g(92%)を得た。試料をバルブ管で蒸留して、1−(2,5−ジ
メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリンを、
沸点120〜125℃/0.2ミリバールの無色の油状物として得た。
下記の化合物は、Bb)に記載した1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾー
ル−3−イル)−3,4−ジヒドロ−イソキノリンの製造と同様にして得た。
1−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−3,4−ジ
ヒドロ−イソキノリン、融点111.5〜112℃(酢酸エチル)、(実施例72)
;
1−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−
ジヒドロ−イソキノリン、融点84〜84.5℃、(実施例77);
1−(2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−
イソキノリン、沸点220〜230℃/0.3ミリバール(バルブ管)、(実施
例79)。
c)2−{[5−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ピリジン−
2−イル]−メチル−アミノ}−エタノール、融点115℃(酢酸エチル/ジイ
ソプロピルエーテル)を、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3,4−
ジヒドロ−イソキノリンと2−メチルアミノ−エタノールを沸騰したエタノール
中で3日間反応させて製造した。(実施例58)
d)メチル [5−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−1−メチ
ル−1H−ピラゾール−3−イル]−アセタート、茶色の油状物、MS(ISP):284.
2(M+H)+を、2−[5−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−1−
メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アセトアミド(B、実施例66及び6
8)とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを室温で18時間反応
させて製造した。(実施例68及び69)C.1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体(式(IV)の化合物)
a)1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−イソキノリン6.1gを無水
エタノール220ml に含む溶液を、二酸化白金1.25gにより20℃及び水
素圧1バールにおいて90分間で水素化した。溶媒を濾過により除去した後、[
濾液]を減圧下で濃縮した。(RS)−1−ピリジン−2−イル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−イソキノリン6.71gを、無色の油状物、沸点140℃/0.
1ミリバール(バルブ管)として得た。
(RS)−1−ピリジン−2−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン22.2gを温めた無水エタノール500mlに含む溶液を、D−(−)−
酒石酸15.85gにより処理した。僅かに濁った溶液を濾過した後、得られた
澄んだ溶液を20℃で6時間、5℃で更に18時間放置した。形成された沈殿物
を吸引下で濾取し、無水エタノールで洗浄した。2番目の結晶化物を母液から直
ぐに得た。沈殿物を合わせて(15.0g、融点155〜158℃)、無水エタ
ノール900ml から再結晶した。(R)−1−ピリジン−2−イル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−イソキノリン(2S,3S)−2,3−ジヒドロキシ−
スクシナート(1:1)を無色の生成物、融点162〜165℃、として得た。
(R)−1−ピリジン−2−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノ
リン(2S,3S)−2,3−ジヒドロキシ−スクシナート(1:1)11.1
6gを含む溶液を、水100ml に溶解し、25%アンモニア水溶液10ml で処
理した。混合物をジエチルエーテル2×100ml で抽出した。合わせた有機相
を水100ml で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させた。
残渣をバルブ管で蒸留して、(R)−1−ピリジン−2−イル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−イソキノリン6.36gを無色の油状物、沸点135℃/0.
15ミリバールとして得て、それを放置して結晶化(融点50〜52℃)させた
。
下記の化合物は、Ca)に記載した(RS)−1−ピリジン−2−イル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンの製造と同様にして得た。
(RS)−1−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン、融点124℃(酢酸エチル)、(実施例6);
(RS)−7−メトキシ−1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−イソ
キノリン、沸点157℃/0.07ミリバール、(実施例8);
(RS)−1−ピラジン−2−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン、融点75〜76℃(ヘキサン)、(実施例10);
(R,S)−7−クロロ−1−ピリジン−2−イル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン、沸点175℃/0.4ミリバール、(実施例11);
(RS)−7−メチル−1−ピリジン−2−イル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−イソキノリン、沸点150℃/0.1ミリバール、(実施例12);
(RS)−1−ピリミジン−5−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソ
キノリン、融点75〜77℃(塩化メチレン/シクロヘキサン)、(実施例15);
(RS)−1−ピリミジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソ
キノリン塩酸塩(1:1.7)、融点150℃、dec.(エタノール)、(実施例
17);
(RS)−1−ピリダジン−3−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソ
キノリン、融点76〜78℃(ジクロロメタン/ヘキサン)、(実施例25);
(RS)−1−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソ
キノリン塩酸塩(1:1.7)、融点115℃、dec.(エタノール)、(実施例
26);
(RS)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリン、融点82℃(ヘキサン)、(実施例32);
(RS)−ジメチル−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−1−イル)−1−ピリジン−2−イル]−アミン、融点94〜95℃(ジイソ
プロピル/エーテル)、(実施例35);
(RS)−ジエチル−[4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−1−イル)−ベンジル]−アミン、沸点160℃/0.055ミリバール、(
実施例38);
(R,S)−5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル
)−ピリジン−2−カルボキシアミド、融点200℃(イソプロパノール)、(
実施例39);
(R,S)−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン、融点118〜120℃(ジイソプロピルエーテル)、
(実施例40);
(RS)−1−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン、沸点130℃/0.05ミリバール、(実施例41)
;
(RS)−5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)
−ピリジン−2−カルボキシアミド、融点200℃(イソプロパノール)、(実
施例42);
(RS)−ジメチル−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−1−イル)−ピリジン−4−イル]−アミン、融点106〜109℃(ジイソ
プロピルエーテル)、(実施例44);
(RS)−1−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1,2
,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点151〜152℃(イソプロパノ
ール)、(実施例45);
(RS)−1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−
イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点132.5〜13
3.5℃(ジイソプロピルエーテル)、(実施例47);
(RS)−1−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−1,2,3,4
−テトラヒドロ−イソキノリン、融点128〜129℃(ヘキサン)、(実施例48)
;
(RS)−4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)
−ベンズアミド、融点208℃(エタノール)、(実施例49);
(RS)−1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点96〜98℃(ヘキ
サン)、(実施例50);
(RS)−1−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−1,2,3,4
−テトラヒドロ−イソキノリン、融点125℃(酢酸エチル)、(実施例51)
;
(RS)−1−(4−イミダゾール−1−イルメチル−フェニル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点102〜104℃(t−BuOMe
)、(実施例52);
(RS)−1−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点133℃(酢酸エチル/ジ
イソプロピルエーテル)、(実施例53);
(RS)−1−(1−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラ
ゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、黄色の油
状物、MS(ISP): 313.2(M+H)+、(実施例64);
(RS)−1−(2−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−2H−ピラ
ゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、黄色の油
状物、MS(ISP): 313.2(M+H)+、(実施例65);
(RS)−2−[1−メチル−5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アセトアミド、融点14
5〜146℃(酢酸エチル/ジエチルエーテル)、(実施例66);
(RS)−1−(1−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラ
ゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、黄色の油
状物、MS(ISP): 313.3(M+H)+、(実施例67);
メチル (RS)−[1−メチル−5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イ
ソキノリン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アセタート、黄色の
油状物、MS(EI):285 M+、(実施例69)
b)4−(3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ベンゾニトリル3.
48gをメタノール90ml に含む溶液を、撹拌しながら5℃に冷却し、ホウ水
酸化ナトリウム1.7gで30分間処理した。添加を完了した後、混合物を5℃
で更に30分間撹拌した。続いて水50ml を徐々に滴下して加え、混合物を室
温で更に10分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。
合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。結晶性の(RS)−4
−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ベンゾニトリ
ル3.15gを得た。試料をジイソプロピルエーテルから再結晶して、融点94
〜97℃の無色の結晶を得た。
下記の化合物は、Cb)に記載した(RS)−4−(1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ベンゾニトリルの製造と同様にして得た。
(RS)−5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)
−1H−ピリジン−2−オン、融点114〜115℃(アセトニトリル)、(実
施例30);
(RS)−1−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリン、沸点約140℃/0.1ミリバール、(実施例33);
(RS)−1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリン、融点92〜93℃(ヘキサン)、(実施例34);
(RS)−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリン、融点103℃(ヘキサン)、(実施例36);
(RS)−1−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−フェニ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点96〜98℃(酢酸
エチル/ヘキサン)、(実施例54);
(RS)−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン、融点94℃(ジイソプロピルエーテル)、(実施例
55);
(RS)−1−(3−メタンスルフォニル−フェニル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン、沸点250℃/0.15ミリバール(バルブ管)、
(実施例56);
(RS)−1−(6−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点86℃(イソプロパノール)、(実施
例57);
(RS)−2−{メチル−[5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノ
リン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミノ}−エタノール、MS(ET):283
M+、(実施例58);
c)1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒド
ロ−イソキノリン9.08gを無水メタノール400mlに含む溶液を、スパチュ
ラの先端のブロモクレゾールグリーン並びにナトリウムシアノボロヒドリド2.
79gにより室温で処理した。全ての反応期間の間、無水メタノールに溶解した
HClガス(約2N)を加えることにより、pHを4〜6に保持した。2.5時間後
、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を酢酸エチルにとり、半−飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性相を酢酸エチルで再−抽出し、合わせ
た有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させて茶色の油状物9.22gを得て、それを酢酸エチル/メタノール75:2
5を使用してシリカゲルで精製した。(RS)−1−(2,5−ジメチル−2H
−ピラゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン7.
44g(81%)を黄色の油状物として得た。MS(EI): 227 M+。
下記の化合物は、Cc)に記載した(RS)−1−(2,5−ジメチル−2H
−
ピラゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンの製造
と同様にして得た。
(RS)−1−(2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−2H−ピラ
ゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、無色の油
状物、MS(TSP): 312 M+、(実施例62);
(RS)−1−[1−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチ
ル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン、黄色の油状物、沸点190〜195℃/0.15ミリバール(バルブ管)
、(実施例63);
(RS)−1−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点85〜86℃(ペンタン中
に温浸)、(実施例72);
(RS)−1−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−1,2,3,4
−テトラヒドロ−イソキノリン、融点172〜173℃(イソプロパノール)、(
実施例73);
(RS)−1−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,2,3,4
−テトラヒドロ−イソキノリン、融点179〜180℃(イソプロパノール)、(
実施例74);
(RS)−1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−1,2
,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点111〜112℃(tert−ブチル
メチルエーテル)、(実施例75);
(RS)−1−(5−フラン−2−イル−チアゾール−4−イル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、暗赤色の樹脂、MS(EI):282 M+、(実施
例76);
(RS)−1−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、無色の油状物、MS(ISP):304.3(
M+H)+、(実施例77);
(RS)−1−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−イソキノリン、ベージュ色の泡状物、MS(EI): 213 M+、(実施
例78);
(RS)−1−(2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−1,2
,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、黄色の油状物、MS(EI):293 M+、(実
施例79);
(RS)−ジメチル−[1−メチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−
イソキノリン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミン、黄色の油
状物、MS(ISP): 257.5(M+H)+、(実施例80);
d)(RS)−[4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イ
ル)−フェニル]−メタノール、融点138℃(エタノール)を、エチル 4−
(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−ベンゾアートを
水素化アルミニウムリチウムによりテトラヒドロフラン中に0℃で還元して製造
した。(実施例60)
(RS)−2−[1−メチル−5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−エタノール、黄色の油状
物、MS(ISP): 258.3(M+H)+、(実施例68);
(RS)−[1−メチル−5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノール、黄色の泡状物、
MS(ISP): 244.2(M+H)+、(実施例70)。D.1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン誘 導体(式(III)の化合物)
塩化アクリロイル2.44ml をトルエン5ml に含む溶液を、撹拌しかつ氷で
冷却しながら、(R)−1−ピリジン−2−イル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−イソキノリン6.2g及びトリエチルアミン5ml をトルエン80ml に含む
ものに滴下して15分以内で加えた。室温で更に10分間撹拌した後、混合物を
水100ml で処理し、ジエチルエーテル2×80ml で抽出した。合わせた有機
相を水50ml で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させた。
(R)−1−(1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−2−イル)−プロペノンを、沸点180℃/0.1ミリバールの粘性の樹脂
8.07gとして得た。
下記の化合物は、Dに記載した(R)−1−(1−ピリジン−2−イル−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノンの製造と同様にして
得た。
1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、沸
点160℃/1.5ミリバール、(実施例2);
(RS)−1−(1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
ノリン−2−イル)−プロペノン、沸点約180℃/0.8ミリバール、(実施
例3);
1−(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プ
ロペノン、沸点約170℃/0.1ミリバール、(実施例4);
(RS)−1−(1−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル)−プロペノン、沸点約175℃/0.1ミリバール、(実施例5);
(RS)−1−(1−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
ノリン−2−イル)−プロペノン、沸点250℃/0.2ミリバール、(実施例
6);
(RS)−1−(1−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
ノリン−2−イル)−プロペノン、融点83℃(ジイソプロピルエーテル)、(実
施例7);
(RS)−1−(7−メトキシ−1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ
−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、沸点240℃/0.12ミリ
バール、(実施例8);
(RS)−1−(1−ピラジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
ノリン−2−イル)−プロペノン、融点95〜97℃(トルエン/ヘキサン)、
(実施例10);
(RS)−1−(7−クロロ−1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−
1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、沸点220℃/0.06ミリバ
ール、(実施例11);
(RS)−1−(7−メチル−1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−
1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、沸点190℃/0.05ミリバ
ー
ル、(実施例12);
(RS)−1−[1−(4−クロロ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−2−イル]−プロペノン、沸点190℃/0.2ミリバール、(
実施例13);
(RS)−1−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−2−イル)−プロペノン、沸点250℃/0.15ミリバール、(実施例14);
(RS)−1−(1−ピリミジン−5−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−2−イル)−プロペノン、MS(EI): 265 M+、(実施例15);
(RS)−1−[1−(4−メチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−2−イル]−プロペノン、沸点190℃/0.2ミリバール、(
実施例16);
(RS)−1−(1−ピリミジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−2−イル)−プロペノン、MS(ISP):266.4(M+H)+、(実施例17);
(RS)−1−(1−ベンジル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−
イル)−プロペノン、油状物、(実施例18);
(RS)−1−(1−イソブチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
2−イル)−プロペノン、沸点200℃/0.3ミリバール、(実施例19);
(RS)−1−[1−(4−メトキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−2−イル]−プロペノン、沸点約200℃/0.08ミリバール
、(実施例20);
(RS)−1−(1−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−2−イル)−プロペノン、沸点200℃/0.3ミリバール、(実施例22)
;
(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−1−イル)−ベンゾニトリル、沸点220℃/0.1ミリバール、(実
施例23);
(RS)−1−[1−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3,4−ジヒドロ
−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、沸点約180℃/0.08ミ
リバール、(実施例24);
(RS)−1−(1−ピリダジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−2−イル)−プロペノン、MS(ET): 265 M+、(実施例25);
(RS)−1−(1−ピリダジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−2−イル)−プロペノン、MS(EI): 265 M+、(実施例26);
(RS)−1−(1−チオフェン−2−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−2−イル)−プロペノン、融点110℃(ジイソプロピルエーテル)、
(実施例27);
(RS)−2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−
1−カルボニトリル、融点101〜104℃(エタノール)、(実施例28);
(RS)−1−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、沸点180℃/0.07
ミリバール、(実施例29);
(RS)−1−[1−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、油状物、(実施例30);
エチル (RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−イソキノリン−1−イル)−ベンゾエート沸点約220℃/0.1ミリバール
、(実施例31);
(RS)−1−[1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、油状物、MS(ISP): 279.4(M
+H)+、(実施例32);
(RS)−1−[1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、油状物、MS(EI):298 M+、
(実施例36);
(RS)−1−[1−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、沸点約180℃/0.1ミ
リバール、(実施例33);
(RS)−1−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、沸点約195℃/0.06
5ミリバール、(実施例34);
(RS)−1−[1−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点125〜126
℃(ヘキサン)、(実施例35);
(RS)−1−[1−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−
1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、油状物、(実施例38);
(RS)−5−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−1−イル)−ピリジン−2−カルボキシアミド、MS(ISP):308.3(M+H)+
、(実施例39);
1−[1−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、樹脂、(実施例40);
(RS)−1−[1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点125
〜126.5℃、(実施例41);
(RS)−1−[1−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イ
ル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点
136〜137℃、(実施例42);
(RS)−1−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、無色の泡状物、MS(I
SP): 255.4(M+H)+、(実施例43);
(RS)−1−[1−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点159〜160
℃、(酢酸エチル)、(実施例44);
(RS)−1−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、黄色の泡状
物、MS(EI): 346 M+、(実施例45);
(RS)−1−[1−(5−フラン−2−イル−チアゾール−4−イル)−3
,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、赤色の樹脂、
MS(EI): 336 M+、(実施例46);
(RS)−1−[1−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−
イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、無
色の油状物、MS(EI): 357 M+、(実施例47);
(RS)−1−[1−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、無色の泡状物、MS
(EI): 267 M+、(実施例48);
(RS)−1−[1−(2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点111
.5〜114℃(酢酸エチル/ペンタン1:1)、(実施例49);
(RS)−1−[1−(3−ジメチルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−
4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、
融点93〜95℃(tert−ブチルメチルエーテル/ペンタン1:1)、(実施例
50);
(RS)−1−[1−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、(実施例51);
(RS)−1−[1−(4−イミダゾール−1−イルメチル−フェニル)−3
,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、(実施例52
);
(RS)−1−[1−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニ
ル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、(実
施例53);
(RS)−1−[1−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−
フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン
、MS(ISP): 345.2(M+H)+、(実施例54);
(RS)−1−[1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、MS(EI): 309 M+、(実施
例55);
(RS)−1−[1−(3−メチルスルホニル−フェニル)−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、MS(EI): 341 M+、(実施例
56);
(RS)−1−[1−(6−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、MS(IPS):31
1.2(M+H)+、(実施例57);
(RS)−1−(1−{6−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−
ピリジン−3−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−
プロペノン、MS(IPS): 338.2(M+H)+、(実施例58);
(RS)−1−(1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−
イル)−プロペノン、MS(EI): 201 M+、(実施例59);
(RS)−1−[1−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、MS(EI): 293 M+、(実施例
60);
(RS)−1−(1−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−
イル)−プロペノン、沸点150℃/0.3ミリバール(バルブ管)、(実施例
61);
(RS)−1−[1−(2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−2H−
ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
プロペノン、融点127.5〜130℃、(実施例62);
(RS)−1−[1−[1−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イ
ルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
ノリン−2−イル]−プロペノン、油状物、MS(ISP): 308.4(M+H)+、(実施例6
3);
(RS)−1−[1−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点125
〜126.5℃、(実施例71);
(RS)−1−[1−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イ
ル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点
136〜137℃、(実施例72);
(RS)−1−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、無色の泡状物、MS(I
SP): 255.4(M+H)+、(実施例73);
(RS)−1−[1−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点159〜160
℃(酢酸エチル)、(実施例74);
(RS)−1−[1−(5−ピリジン−2−イル−フェン−2−イル)−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、黄色の泡状物、、MS(
EI): 346 M+、(実施例75);
(RS)−1−[1−(5−フラン−2−イル−チアゾール−4−イル)−3
,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、赤色の樹脂、
、MS(EI): 336 M+、(実施例76);
(RS)−1−[1−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−
イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、無
色の油状物、MS(EI): 357 M+、(実施例77);
(RS)−1−[1−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、無色の泡状物、MS
(EI): 267 M+、(実施例78);
(RS)−1−[1−(2−ピリジン−3−イル−チアゾール−4−イル)−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、融点111
.5〜114℃(酢酸エチル/ペンタン1:1)、(実施例79);
(RS)−1−[1−(3−ジメチルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−
4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペノン、
融点93〜95℃(tert−ブチルメチルエーテル/ペンタン1:1)、(実施例
80);
下記の化合物は、塩化アクリロイルとジクロロメタン中に≦−50℃で反応さ
せて得た。
(RS)−1−[1−(1−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−
ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
プロペノン、融点>106℃ dec.(tert−ブチルメチルエーテル)、(実施例
64);
(RS)−1−[1−(2−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−2H−
ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
プロペノン、融点162〜165℃(tert−ブチルメチルエーテル)、(実施例
65);
(RS)−2−[5−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
イソキノリン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アセ
トアミド、融点168〜170℃、(実施例66);
(RS)−1−[1−(1−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−1H−
ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
プロペノン、黄色の油状物、MS(ISP): 367.3(M+H)+、(実施例67);
(RS)−1−[1−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−2H−
ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
プロペノン、融点133〜134℃(アセトニトリル)、(実施例68);
メチル (RS)−[5−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−イソキノリン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−
アセタート、融点128〜129℃(酢酸エチル)、(実施例69);
(RS)−1−[1−(5−ヒドロキシメチル−2−メチル−2H−ピラゾー
ル−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−プロペ
ノン、融点134〜136℃(ペンタンに温浸)、(実施例70)。E.1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロピノン誘 導体(式(III)の化合物:Q=エチニレン)
(i)ビス(トリクロロメチル)カーボナート1.47gを塩化メチレン10ml
に含む溶液を、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン2gを塩化メチレ
ン30ml 及びトリエチルアミン2.5ml に含む溶液に、アルゴン下に0℃で滴
下して20分以内に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、塩化メチレン5
0ml で希釈し、水50ml、5%塩酸溶液50ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
50ml 及び飽和塩化ナトリウム溶液50ml で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮し、残渣を室温及び12ミリバールで乾燥して、3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−2−塩化カルボニル2.74g(94%)を淡橙
色油状物として得た。MS(EI): 195 M+。
(ii)3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−塩化カルボニル2.73g
、4−ジメチルアミノ−ピリジン55mg、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩
酸塩1.36g及びトリエチルアミン4.85ml を塩化メチレン30ml に含む
溶液を、還流下で22時間加熱して沸騰させた。反応混合物を室温で5%炭酸ナ
トリウム溶液50ml で処理し、毎回塩化メチレン50ml で2回抽出した。合わ
せた有機相を水50ml で1回、飽和塩化ナトリウム溶液50ml で1回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をt−ブチルメチルエーテル50
mlで混練し、少量の不溶性の残渣を吸引下で濾取し、濾液を濃縮した。残渣を室
温及び12ミリバールで乾燥した。3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド2.87g(93%)を、橙色の油状物
として得た。MS(EI): 220 M+。
(iii)臭化エチニルマグネシウム0.5モル溶液を含むテトラヒドロフラン9
.08ml を、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸メトキ
シ−メチル−アミド1gをテトラヒドロフラン5ml に含む溶液にアルゴン下に
0℃で滴下して20分以内に加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で1時間
撹拌した。橙色の溶液を飽和塩化アンモニウム溶液50ml の中へ注ぎ、毎回酢
酸エチル50ml で2回抽出した。合わせた有機相を毎回水50ml で2回、飽和
塩化ナトリウム溶液50ml で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。1−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロピノンを
帯黄色の油状物として得た。MS(EI): 185 M+。F.Aで使用したカルボン酸フェネチルアミド誘導体の製造
実施例62の遊離物
i)エチル 4−ヒドロキシメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カル
ボキシラート、無色の油状物、MS(TSP): 184 M+は、エチル 4−ヒドロキシメ
チル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート、融点119〜121℃とヨウ
化メチル及び炭酸カリウムをアセトン中、室温で2時間反応させて製造した。
ii)エチル 4−ブロモメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキ
シラート、無色の油状物、MS(TSP): 246及び248 M+は、エチル 4−ヒドロキシ
メチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキシラートを、テトラブ
ロモメタン及びトリフェニルフォスフィンとジエチルエーテル中、室温で22時
間反応させて製造した。
iii)エチル 2−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−2H−ピラゾー
ル−3−カルボキシラート、半−結晶物、無色の生成物、MS(TSP): 253 M+は、
エチル 4−ブロモメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキシラ
ートとモルホリンをアセトン中、室温で1.5時間反応させて製造した。
下記の化合物は同様な方法で製造した。
実施例63の遊離物
i)エチル 5−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カル
ボキシラート、無色の油状物、沸点140〜145℃/0.18ミリバール(バ
ルブ管)は、エチル 5−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキ
シラート、融点92〜93℃とヨウ化メチル及び炭酸カリウムをアセトン中、2
時間反応させて製造した。
ii)エチル 5−ブロモメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキ
シラート、融点68.5〜69.5℃は、エチル 5−ヒドロキシメチル−1−
メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートとテトラブロモメタン及びト
リフェニルフォスフィンをジエチルエーテル中、室温で17時間反応させて製造
した。
iii)エチル 1−メチル−5−(4−イルメチル−2H−ピペラジン−1−イ
ルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート、黄色の油状物、MS(EI):
266 M+は、エチル 5−ブロモメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−
カルボキシラートと1−メチリピペラジンをアセトン中、室温で3時間反応させ
て製造した。
実施例64の遊離物
i)エチル 4−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カル
ボキシラート、融点73〜75℃は、エチル 4−ヒドロキシメチル−1H−ピ
ラゾール−3−カルボキシラート、融点119〜121℃とヨウ化メチル及び炭
酸カリウムをアセトン中、室温で2時間反応させて製造した。
ii)エチル 4−ブロモメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキ
シラート、融点112〜114℃を、エチル 4−ヒドロキシメチル−1−メチ
ル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートとテトラブロモメタン及びトリフ
ェニルフォスフィンをジエチルエーテル中、室温で4日間反応させて製造した。
iii)エチル 1−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−1H−ピラゾー
ル−3−カルボキシラート、黄色の油状物、MS(ISP):254.3M+は、エチル 4−
ブロモメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラートとモルホ
リンをアセトン中、室温で30分間反応させて製造した。
実施例65の遊離物
i)エチル 5−ヒドロキシメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カル
ボキシラート、無色の油状物、沸点100〜105℃/0.15ミリバール(バ
ルブ管)は、エチル 5−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキ
シラート、融点92〜93℃とヨウ化メチル及び炭酸カリウムをアセトン中、2
時間反応させて製造した。
ii)エチル 5−ブロモメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキ
シラート、融点69〜71℃は、エチル 5−ヒドロキシメチル−2−メチル−
2H−ピラゾール−3−カルボキシラートとテトラブロモメタン及びトリフェニ
ルフォスフィンをジエチルエーテル中、室温で28時間反応させて製造した。
iii)エチル 2−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−2H−ピラゾー
ル−3−カルボキシラート、茶色の油状物、MS(TSP): 253 M+は、エチル 5−
ブロモメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキシラートとモルホ
リンをアセトン中、室温で1時間反応させて製造した。
実施例66及び67の遊離物
i)エチル 5−メトキシメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボ
キシラート及びエチル 5−メトキシメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−
3−カルボキシラート、黄色の油状物、MS(EI): 198.1 M+の混合物は、エチル
5−ヒドロシメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート及
びエチル5−ヒドロシメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシ
ラートの混合物をNaH及びヨウ化メチルによりDMF中でメチル化して得
た。
ii)5−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フ
ェネチル−アミド及び5−ヒドロキシメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−
3−カルボン酸フェネチル−アミド、黄色の油状物、MS(EI): 259.1 M+の1:1
混合物は、エチル 5−メトキシメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−
カルボキシラート及びエチル 5−メトキシメチル−2−メチル−2H−ピラゾ
ール−3−カルボキシラートの混合物から、Ac)と同様にして製造した。シリ
カゲルのクロマトグラフィーによる分離で、目的化合物のみでなく、5−ブロモ
メチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェネチル−アミドの
異性体、黄色の油状物、MS(EI): 321及び323 M+を得た。
iii)5−ブロモメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸フェ
ネチル−アミド、融点112〜113℃は、5−ヒドロキシメチル−1−メチル
−1H−ピラゾール−3−カルボン酸フェネチル−アミド及び5−ヒドロキシメ
チル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸フェネチル−アミドの1
:1混合物を、テトラブロモメタン及びトリフェニルフォスフィンと酢酸エチル
中、室温で21時間反応させ、続いてクロマトグラフィーにより混合物を分離し
て得た。
実施例70の遊離物
エチル 1−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸3−エチルエス
テル、融点128〜129℃を、エチル 5−ヒドロキシメチル−1−メチル−
1H−ピラゾール−3−カルボキシラートを過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒量の
三塩化ルテニウムによりCCl4/MeCN/H2Oの混合物中、20〜40℃で
1.5時間酸化して製造した。
製薬学的配合物は、下記の処方に従ってそれ自体公知の方法により生産される
。
例A
錠剤
スルファメトキサゾール 400mg
式(I)の化合物、例えば、(E)−(R)−3−[5−(2,4−
ジアミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−
フェニル]−1−(1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−
1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン 80mg
PRIMOJEL(デンプン誘導体) 6mg
POVIDONE K30(ポリビニルピロリドン) 8mg
ステアリン酸マグネシウム 6mg
合計重量 500mg
例B
錠剤
式(I)の化合物、例えば、(E)−(R)−3−[5−(2,4−
ジアミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−
フェニル]−1−(1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−
1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン 100mg
コーンスターチ 15mg
タルク 3mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計重量 120mg
例C
注射溶液
式(I)の化合物、例えば、(E)−(R)−3−[5−(2,4−
ジアミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−
フェニル]−1−(1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−
1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン 5mg
Glycofurol 75 0.2ml
2回蒸留した無菌水 加えて1.0mlとした。
例D
注射溶液
式(I)の化合物、例えば、(E)−(R)−3−[5−(2,4−
ジアミノ−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−
フェニル]−1−(1−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−
1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン 5mg
プロピレングリコール 0.5ml
2回蒸留した無菌水 加えて1.0mlとした。
【手続補正書】
【提出日】1998年11月12日
【補正内容】
請求の範囲
1.一般式(I):
(式中、
R1は、低級−アルコキシを意味し
R2は、ブロモ、低級−アルコキシ又はヒドロキシを意味し、
R3は、水素、低級−アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
、アラルキル、ヘテロアラルキル又はシアノを意味し、
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ
、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ(低級アルキル)−アミノ、シアノ又はニ
トロを意味し、そして
Qは、エチニレン又はビニレンを意味する)で示される化合物、及び製薬学的
に用い得るその塩。
2.R1及びR2が、低級−アルコキシ、特にメトキシを意味し;R3が、置換フ
ェニル、又はピリジル、特に2−若しくは3−ピリジル、又は置換ピリジル、又
はチエニルを意味し;R4が、水素を意味し;そしてR5が、水素又は低級−アル
コキシ、特にメトキシを意味する、請求項1記載の式(I)の化合物。
3.Qが、ビニレンである、請求項1又は2記載の式(I)の化合物。
4.化合物(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5
−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(2,5−ジメ
チル−2H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−2−イル]−プロペノン。
5.化合物(E)−(RS)−1−(1−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−
1H−イソキノリン−2−イル)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン
−
5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プロペノン。
6.化合物(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5
−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(6−メチル−
ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−
プロペノン。
7.化合物(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5
−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−ジメチル
アミノ−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−
イル]−プロペノン。
8.化合物(E)−(RS)−4−(2−{3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル}−1
,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル]−ベンズアミド。
9.化合物(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5
−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メチルス
ルファニル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]
−プロペノン。
10.化合物(E)−(R)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5
−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピリジン−2−
イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−ピリジン−2−イル−3
,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(7−メトキシ−1−ピリジン
−2−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン
、
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メチル−フェニル)
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−ヒドロキシ−フェ
ニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、
(E)−(RS)−4−[2−[3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン
−5−イル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル]−1,2,3
,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル]−ベンゾニトリル、
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−(1−チオフェン−2−イル−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノン、
(E)−(RS)−1−[1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3−[5−(2,4−ジアミノ
−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プロペノ
ン、
(E)−(RS)−1−[1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−3−[5−(2,4−ジアミノ
−ピリミジン−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−プロペノ
ン、
(E)−(RS)−5−[2−[3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン
−5−イルメチル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル]−ピリジン−2−カルボ
キサミド、又は
(E)−(RS)−3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルメ
チル)−2,3−ジメトキシ−フェニル]−1−[1−(4−メタンスルホニル
−フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−プロペノ
ン。
11.医薬としての用途のための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物
。
12.請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物を製造するための方法であっ
て、
a)一般式(II):
の化合物を、一般式(III):
(式中、
R1−R5及びQは、請求項1と同義であり、そして
Yは、脱離基である)で示される化合物と反応させるか、又は
b)所望ならば、反応生成物中に存在する反応性基を、機能的に改質するか、又
は
c)式(I)の化合物を製薬学的に許容し得る塩へ変換することを特徴とする方
法。
13.請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物及び治療的に不活性な担体を
含む医薬。
14.特に感染症の医薬としての、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物
の用途。
15.抗微生物−活性医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項記載
の化合物の用途。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
C07D 401/14 231 C07D 401/14 231
233 233
237 237
409/14 217 409/14 217
417/14 213 417/14 213
217 217