JPH11511749A - ２，４―ジアミノピリミジン誘導体 - Google Patents
２，４―ジアミノピリミジン誘導体Info
- Publication number
- JPH11511749A JPH11511749A JP9540486A JP54048697A JPH11511749A JP H11511749 A JPH11511749 A JP H11511749A JP 9540486 A JP9540486 A JP 9540486A JP 54048697 A JP54048697 A JP 54048697A JP H11511749 A JPH11511749 A JP H11511749A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- dihydro
- isoquinolin
- propenone
- ylmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、Ｒ1が、低級−アルコキシを意味し、Ｒ2が、ブロモ、低級−アルコキシ又はヒドロキシを意味し、Ｒ3が、水素、低級−アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はシアノを意味し、Ｒ4及びＲ5が、それぞれ独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）−アミノ、シアノ又はニトロを意味し、そしてＱが、エチニレン又はビニレンを意味する、一般式（Ｉ）の化合物、製薬学的に用い得るその塩、治療的に活性な物質としてのそれらの化合物及びそれらの塩の用途；それらの物質及びそれらの生成物に基づく医薬；医薬として及び抗菌活性医薬の製造のためのそれらの物質の用途、並びに式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩及びそれらの製造のための中間体の製造に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
２，４−ジアミノピリミジン誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ1は、低級−アルコキシを意味し
Ｒ2は、ブロモ、低級−アルコキシ又はヒドロキシを意味し、
Ｒ3は、水素、低級−アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアラルキル又はシアノを意味し、
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ
、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）−アミノ、シアノ又はニ
トロを意味し、そして
Ｑは、エチニレン又はビニレンを意味する）で示される置換された２，４−ジ
アミノピリミジン、及び製薬学的に用い得るその塩に関する。
これらの化合物は、新規であり、価値ある抗菌特性を有する。それらは、感染
症の治療及び予防に用いることができる。特に、それらは、顕著な抗菌活性、多
耐性菌、グラム陽性菌株及び Pneumocyslis carii のような日和見病原体、に対
してさえも、抗菌活性を示す。これらの化合物は、また既知の抗菌活性物質と組
み合わせて投与することができ、相乗効果を示す。典型的な組み合わせの相手方
は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩を、種々な割合で混合することができる、
例えばスルホンアミドである。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びそれ自体既知の製薬学的に許容し得る
それらの塩であり、治療的に活性物質としての用途；それらの物質に基づいた、
場合によりスルホンアミドとの組み合わせでの医薬、及びそれらの生成物；医薬
としてのそれらの物質のための、及び抗菌活性医薬の製造のための用途；並びに
式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩及びそれらの製造のため
の中間体の製造である。
ここで用いられている用語「低級」、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分
岐鎖の基を意味する。低級−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、sec．ブチル、イソブチル、tert．ブチル、ｎ−ペ
ンチル及びｎ−ヘキシルであり；低級−アルコキシの例は、相当して、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｔ−ブトキシである。「シク
ロアルキル」において、好適には３〜６個の炭素原子を有する環式アルキル基と
理解されるべきである。用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ
ードを包含する。
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有する６−員環モノ−又はポリ
核芳香族基を意味する。フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルが
、例である。これらの基は、例えばフェニル；低級−アルキル（例えば、メチル
）；Ｃ3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）;ハロゲン（例えば、クロ
ロ）；トリフルオロメチル；低級−アルコキシ（例えば、メトキシ、ｎ−ブトキ
シ）；低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）；ヒドロキシ
；ジ（低級アルキル）−アミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）；
シアノ；カルバモイル、モノ−若しくはジ−低級−アルキルカルバモイル；低級
−アルキルスルファニル、例えばメチルスルファニル；低級−アルキルスルホニ
ル、例えばメタンスルホニル；スルファモイル、Ｎ−モノ−若しくはジ−低級ア
ルキルスルファモイル；ヘテロアリール、例えばモルホリン−４−イル、４−メ
チル−ピペラジン−１−イル、イミダゾリル−１−イル及び［１,２,４］トリア
ゾール−１−イル；ヘテロアリール−低級−アルキル、例えばモルホリン−１−
イルメチル及び［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル、（シクロアルキ
ル）アミノ；残基（ＣＨ2）0-6−Ｎ−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、Ｎ−ヘテロ環
の残基を意味し、環員として酸素若しくは硫黄原子又はＮＨ若しくはＮ−低級−
アルキルを含むことができる）；又はテトラゾリルで置換されている。
「ヘテロアリール」は、好適には５〜１３個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ
原子、好適にはＮ、Ｏ及び／又はＳを有する、５−若しくは６−員の、モノ−若
しくは多核ヘテロ芳香族基を意味する。フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル
、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オ
キサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルは、例である。これらの
基は、縮合環、好適にはベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノ
リルのようなフェニル環に結合されることができる。ヘテロアリール基は、例え
ばアリール基のために上述したように更に置換されることができる。
Ｑは、好適にはビニレンである。
式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1及びＲ2が、低級−アルコキシ、特にメトキシ
を意味し；Ｒ3が、置換フェニル、又はピリジル、特に２−若しくは３−ピリジ
ル、又は置換ピリジル、又はチエニルを意味し、Ｒ4が、水素を意味し；そして
Ｒ5が、水素又は低級−アルコキシ、特にメトキシを意味するそれらである。Ｒ3
が水素でない式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体又はＲ−若しくはＳ−エナンチオマ
ーとして存在することができる。式（Ｉ）の好適な化合物の例は、以下の化合物
である。
（Ｅ）−（Ｒ）−３−[５−(２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル
)−２,３−ジメトキシ−フェニル]−１−(１−ピリジン−２−イル−３,４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロペノン（実施例１）；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル−３
,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン（実施例３）；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２,３−ジメトキシ−フェニル］−１−（７−メトキシ−１−ピリジン
−２−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン
（実施例８）；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２,３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−(４−メチルーフェニル)
−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロペノン(実施例１６)
；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシ−フェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン（実
施例２１）；
（Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソキノリン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン（実施例２２）；
（Ｅ）−（ＲＳ）−４−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン
−５−イル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１,２,３,
４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例２３）
；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−チオフェン−２−イル−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン（実施例２７
）；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル−ピリジン
−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノ
ン（実施例３２）；
（Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノ
ン（実施例３４）；
（Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノ
ン（実施例３６）；
（Ｅ）−（ＲＳ）−５−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−ピリジン−２−カルボ
キサミド（実施例３９）；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メタンスルホニル
−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノ
ン（実施例４０）；
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ジメチルアミノ−
ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−
プロペノン（実施例４４）；
（Ｅ）−（ＲＳ）−４−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンズアミド（実施例
４９）
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メチルスルファニ
ル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペ
ノン（実施例５５）、及び
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−(２，５−ジメチル−２
Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル
］−プロペノン（実施例７１）並びにそれらの化合物の製薬学的に有用な塩。
式（Ｉ）の化合物は、有機及び無機酸との製薬学的に許容し得る酸付加塩を形
成する。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の例は、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸及
び沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩、有機
スルホン酸との塩、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸などのアルキル−及びアリールスルホン酸との塩、並びに有機カル
ボン酸、例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸、サルシル酸、アスコルビ
ン酸などとの塩である。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩は、本発明により、
（ａ）一般式（II）：
の化合物を、一般式（III）：
（式中、
Ｒ1−Ｒ5及びＱは、請求項１と同義であり、そして
Ｙは、脱離基である）で示される化合物と反応させるか、又は
ｂ）所望ならば、反応生成物中に存在する反応性基を、機能的に改質するか、又
は
ｃ）式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容し得る塩へ変換することを特徴とする方
法により製造することができる。
本発明による変法ａ）での式（Ｉ）の目的生成物を製造するために、いわゆる
「Heck Reaction」が、Ｙがブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンス
ルホニルオキシを表わす式（II）の出発物質と、式（III）の化合物と反応させ
ることにより実施される。好適には、不活性溶媒、例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが用いられる。反応は、好適には
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、又は三級アミン、例えばトリエチル
アミン若しくはトリ−ｎ−ブチルアミンのようなトリ（低級アルキル）アミンの
存在で、かつ触媒、好適には酢酸パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）ジアセタート、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、又は沃
化銅（Ｉ）及びトリフェニルホスフィン若しくはトリ−ｏ−トリルホスフィンの
ような触媒と一緒に、場合によりテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラ
アンモニウムクロリドのような相間移動触媒を添加して、好適には実施される。
「Heck Reaction」の温度は、好適には約４０℃と反応混合物の沸点の間にある
。
所望ならば、式（Ｉ）の生成物に存在する反応性基は、本発明の変法ｂ）によ
り機能的に改質することができる。例えば、シアノ又はシアノフェニルのような
基Ｒ3は、テトラゾリル又はテトラゾリルフェニルのような基Ｒ3に変換すること
ができる。この反応は、例えばアンモニウムクロリドの存在で、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、ナトリウムアジドと処理することにより実施される。温度は
、好適には６０℃と１２０℃の間であり、特に９０℃である。
変法ｃ）による式（Ｉ）の化合物の塩の製造は、それ自体既知の方法、例えば
式（Ｉ）の化合物を有機又は無機酸と、好都合にはアセトン、エタノール、メタ
ノール又は水のような溶媒中で反応させることにより実施することができる。
式（III）の化合物は、本発明により、一般式（IV）：
（式中、
Ｒ3−Ｒ5は、上記と同義である）で示される化合物を、アクリル酸又はプロピ
オル酸の反応性誘導体と反応させることにより得ることができる。
アクリル酸又はプロピオル酸の反応性誘導体の例は、酸ハロゲン化物、特に塩
化物、イミダゾリド及び混合無水物のような反応性アミドである。本発明による
アシル化は、不活性溶媒、例えばベンゼン若しくはトルエンのような炭化水素、
クロロホルム若しくはメチレンクロリドのようなクロル化炭化水素、又はピリジ
ン若しくはトリエチルアミン（これらは同時に溶媒として働く）のようなアミン
中で実施することができる。反応温度は臨界的でない。反応は、好都合には０℃
〜５０℃の間、特に０℃〜３０℃の温度で実施される。
式（III）（Ｑ＝エチニレン）の化合物は、例えば以下の反応スキームにより
製造することができる。
上記式中、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記と同義であり、そしてＭは、−Ｌｉ、
−Ｎａ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ又は−ＭｇＩを意味する。反応Ａ
この反応は、それ自体既知であり、どのような当業者にも知られている方法に
より実施することができる。それは、好適にはホスゲン又はトリクロロメチルク
ロロホーマート（ジホスゲン）若しくはビス（トリクロロメチル）カーボナート
（トリホスゲン）のようなホスゲン代替物と処理することにより実施される。本
発明によるクロロアシル化は、不活性溶媒、ベンゼン若しくはトルエンのような
炭化水素、クロロホルム、メチレンクロリド若しくはジクロロエタンのようなク
ロル化炭化水素、又はジオキサン若しくはテトラヒドロフランのようなエーテル
中、塩基、例えばピリジン若しくはトリエチルアミン（これらは同時に溶媒とし
て働く）の存在下に実施することができる。反応は、−２０℃〜１１０℃、特に
０℃〜５０℃で実施される。反応Ｂ
この反応は、置換尿素誘導体 VI の製造である。それは、それ自体既知の方法
によりカルボニルクロリドＶを式：ＨＮＲ6Ｒ7のアミン又はそのアミンの塩と処
理することにより実施することができる。クロロホルム又はメチレンクロリド
のようなクロル化低級炭化水素は、溶媒として好適に用いられる。反応は、ピリ
ジン、トリエチルアミン若しくは４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基
の存在で、−１０℃〜６０℃の温度範囲で好適に実施される。低級アルキル又は
低級アルコキシ基：Ｒ6及びＲ7は、好適にはメチル及びメトキシである。反応Ｃ
この反応は、それ自体既知であり、どのような当業者にも知られている方法に
より実施することができる。それは、−８０℃〜２０℃の温度範囲で実施される
。シンボルＭは、好適には、−ＭｇＢｒを意味する。ジエチルエーテル、ジメト
キシエタン又はテトラヒドロフランのような開鎖又は環状エーテルは、溶媒とし
て好適に用いられる。
式（II）及び（IV）の出発物質は、知れれているか、又は実施例に記載された
ようにか、又はそれと類似に製造することができる。
前述したように、式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩は、
価値ある抗菌特性を持っている。それらは、微生物性ジヒドロ葉酸還元酵素（Ｄ
ＨＦＲ）の阻害でのそれらの活性により、例えば Staphylococcus aureus、Pneu
mocystis carinii などの多くの病原性微生物に対して、活性である。この酵素
の阻害は、抗菌活性の尺度として利用されている。それは、D.P.Baccnari and S
.S.Joyner（Biochemistry 20，1710(1981)の方法に決定される;P.G.Hartman et
al.，FEBS Letters 242，157(1988)も参照。ＩＣ50値（酵素が５０％阻害される
濃度）は、グラフの方法により決定された。
以下の表は、式（Ｉ）により定義された化合物のクラスの代表的化合物及び上
記の方法で得られた濃度を含む。対照菌株S.aureus ATCC25923の精製ＤＨＦＲ、
及び多耐性菌株S.aureus 157/4696 の精製ＤＨＦＲに対するＩＣ50値（μM）が
得られた。第三のカラムは、日和見病原菌 P.carinii の精製ＤＨＦＲに対する
ＩＣ50値（μM）を示している。トリメトプリムの阻害定数は、比較として与え
られている。
本発明による生成物は、医薬、例えば経腸又は非経口投与のための製薬学的製
剤の形態で用いることができる。例えば、本発明による生成物は、経口的に、例
えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳化液若しく
は濁懸液、経腸的に、例えば座薬の形態で、又は非経口的に、例えば注射液の形
態で投与することができる。
製薬学的製剤の製造は、当業者に知られた方法で、本発明の物質を場合により
他の治療的に価値ある物質と組み合わせて、適切な、非−毒性、不活性、治療的
に適合し得る固体若しくは液体の担体物質、及び有用な製薬学的賦型剤と一緒に
、ガレノ投与形態にすることにより実施することができる。
無機及び有機担体材料の両方が、そのような担体材料として適切である。した
がって、例えば、ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、ス
テアリン酸若しくはその塩が、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルの
ための担体材料として用いることができる。軟ゼラチンカプセルのための適切な
担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪及び半−固体及び液体ポリオール（しか
しながら、活性成分の性質に依存して、軟ゼラチンカプセルの場合には担体を必
要としない）である。液体及びシラップの製造のための適切な担体材料は、例え
ば水、ポリオール、スクロース、転化糖及びグルコースである。注射液のための
適切な担体材料は、水、アルコール、グリセロール及び植物油である。座薬のた
めの適切な担体材料は、例えば天然若しくは硬化油、ワックス、脂肪及び半−液
体若しくは液体ポリオールである。
通常の保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤
、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被覆剤及び酸化防止剤が、製薬学的添加剤として
考慮される。非経口的投与のためには、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、そ
れぞれ、水若しくは等張の塩のような通常の担体で希釈するための、凍結乾燥品
又は乾燥粉末として好適に提供される。
前述したように、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、抗菌活性を有する。そ
れらは、微生物ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害し、例えばスルフィソキサゾール、
スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、４−スルファニルアミド−５
，６−ジメトキシピリミジン、２−スルファニルアミド−４，５−ジメチルピリ
ミジン若しくはスルファキノキサリン、スルファジアジン、スルファモノメトキ
シン、２−スルファニリルアミド−４，５−ジメチルイソキサゾール及び葉酸生
合成に含まれる酵素の他の阻害剤、例えばプテリジン誘導体を活性化する。
経口、腸管及び非経口投与は、本発明の化合物Ｉの１種又は２種以上とスルホ
ンアミドとの組み合わせのようなヒトの医薬として考慮されている。化合物Ｉの
スルホンアミドへの割合は、広い範囲で変えることができ、それは、例えば１：
４０（重量部）〜１：１（重量部）であり；好適な割合は１：１０〜１：２であ
る。したがって、例えば、錠剤は、本発明の化合物Ｉの８０mg 及びスルファメ
トキサゾール４００mg を含むことができ、子供のための錠剤は、本発明の化合
物Ｉの２０mg 及びスルファメトキサゾール１００mg を含むことができ；シラッ
プ(５ml当たり)は、化合物Ｉの４０mg及びスルファメトキサゾール２００mgを含
むことができる。本発明の化合物Ｉの約２ｇ〜約０．２ｇの用量が、成人に対し
て考慮される。
式（Ｉ）の化合物は、高い抗菌活性及びスルホンアミドと組み合わせでの顕著
な相乗効果により特徴付けられ、十分に耐性である。
下記の実施例は本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
（Ｒ）−１−（１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ
リン−２−イル）−プロペノン７．７４ｇを含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
３０mlを、５−（３−ヨード−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−
２，４−ジアミン９．６５ｇ、酢酸パラジウム（II）１１２mg、トリ−ｏ−トル
イルホスフィン６０８mg、並びにトリエチルアミン４．３ml により処理して、
１２０℃で２５分間撹拌した。撹拌しながら、１０％重炭酸水溶液を反応混合物
に滴下して加えて、室温に冷却した。その後、反応混合物をジクロロメタン１０
０ml により処理して、更に１０分間撹拌した。相を分離し、水性相をジクロロ
メタン３０ml で抽出した。合わせたジクロロメタン相から、硫酸ナトリウムで
乾燥し濃縮した後、淡橙色の泡状物１９ｇを得て、溶離剤ジクロロメタン−メタ
ノール−２５％を使用して、シリカゲル２５０ｇのクロマトグラフィーに付した
。純粋画分を合わせて濃縮した。帯黄色の残渣をアセトニトリル／エタノールか
ら再結晶して、（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−２
−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン９．
５４ｇをベージュ色の生成物として得た。融点１３６〜１４０℃。
下記の化合物は実施例１と同様にして製造した。
実施例２〜７０
２． （Ｅ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）
−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ
リン−２−イル）−プロペノン、融点１１０〜１１２℃、dec.（エタノール）。
３． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点１９
３〜１９６℃、（アセトニトリル）。
４． （Ｅ）−１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ−キノリン−
２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１５７〜１６０℃。
５． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−(１−フェニル−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロペノン、融点１５５〜１６０
℃、（アセトニトリル）。
６． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−４−イル
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点１２
５〜１２８℃、（水）。
７． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−３−イル
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点２２
９℃、（エタノール）。
８． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（７−メトキシ−１−ピリ
ジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペ
ノン、融点１６７〜１６９℃。
９． ３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３
−ジメトキシ−フェニル］−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）−プロペノン、融点１１３〜１１６℃、（クロロホルム／ヘキサン）。
１０． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピラジン−２−イ
ル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点２
１０〜２１４℃、（エタノール）。
１１． （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（７−クロロ−１−ピリジン−２−イル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペ
ノン、融点１９５〜１９６℃、（エタノール）。
１２． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（７−メチル−１−ピリ
ジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペ
ノン、融点１８５〜１８７℃、（アセトニトリル）。
１３． （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、
融点１４８〜１５０℃、（１，２−ジメトキシ−エタン）。
１４． （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−シクロヘキシル−３,４−ジヒドロ−１
Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点２０３
℃、（エタノール）。
１５． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリミジン−５−
イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン塩酸塩
（１：１．７５）、融点１５５℃、dec.（エタノール）。
１６． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メチル−フ
ェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融
点１５５〜１５７℃、（アセトニトリル）。
１７． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリミジン−４−
イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点
９７℃、dec.（エタノール）。
１８． （Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−ベンジル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソキノリン−２−イル）−３−[５−(２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル)−２,３−ジメトキシ−フェニル]−プロペノン、融点１０７〜１２０℃
。
１９． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−[５−(２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル)−２,３−ジメトキシ−フェニル]−１−（１−イソブチル−３,４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点１０７℃、（エタ
ノール）。
２０． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メトキシ−
フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン
、融点１９１〜１９４℃、（アセトニトリル）。
２１． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノ
ン、融点１７０〜１７２℃、（アセトニトリル）。
２２． （Ｅ）−（ＲＳ）−（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点１１５〜１
２５℃、（アセトニトリル）。
２３． （Ｅ）−（ＲＳ）−４−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−ベンゾニトリル、融点
１５８〜１６１℃、（アセトニトリル）。
２４． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ジメチルア
ミノ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロ
ペノン、融点１５７〜１６０℃、（アセトニトリル）。
２５． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリダジン−３−
イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点
１２８℃、dec.（エタノール／ジエチルエーテル）。
２６． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリダジン−４−
イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点
１２２℃、dec.（ＭｅＯＨ／アセトニトリル）。
２７． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−チオフェン−２−
イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点
１１６℃、dec.（エタノール／メタノール）。
２８． （Ｅ）−（ＲＳ）−２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１,
２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボニトリル、融点２２６℃、
dec.（メチレンクロリド／ｔ−ＢｕＯＭｅ）。
２９． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−
プロペノン、融点１５５〜１５７℃、（アセトニトリル）。
３０． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−ヒドロキシ
−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］
−プロペノントリフルオロアセタート（１：１）、MS(ISP): 539.4(M+H)+。
３１． エチル （Ｅ）−（ＲＳ）−４−［２−［３−［５−（２，４−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリ
ロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンゾ
アート、融点１２５〜１３０℃、（アセトニトリル）。
３２． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル−ピ
リジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プ
ロペノン、融点２０５℃、（アセトニトリル）。
３３． （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プ
ロペノン、融点１４１〜１４５℃、（アセトニトリル）。
３４． （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プ
ロペノン、融点１３０〜１３２℃、（アセトニトリル）。
３５． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−ジメチルア
ミノ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノン、融点１５５〜１５６℃、（アセトニトリル）。
３６． （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（６−クロロ−１−ピリジン−３−イル
）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−［５−（２，４
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］
−プロペノン、融点１５７℃、（エタノール）。
３７． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジ
ン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノ
ン、融点１４５〜１５５℃、（アセトニトリル／エタノール）。
３８． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ジエチルア
ミノメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、融点１１２〜１１４℃、（アセトニトリル）。
３９． （Ｅ）−（Ｒ，Ｓ）−５−［２−[３−[５−(２，４−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル)−２,３−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル]−１
，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−ピリジン−２−カル
ボキシアミド、融点１６２〜１７０℃、（エタノール）。
４０． （Ｅ）−（Ｒ，Ｓ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メタンス
ルホニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−
プロペノン、融点１４０〜１５０℃、（アセトニトリル）。
４１． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メトキシ−
ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−
プロペノン、融点２３２〜２３５℃、（エタノール／アセトニトリル）。
４２． （Ｅ）−（ＲＳ）−５−（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝
−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ピリジン−２−
カルボキサミド、融点１６２〜１７０℃、（エタノール）。
４３． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プ
ロペノン、融点１４０〜１５０℃、（アセトニトリル）。
４４． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ジメチルア
ミノ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノン、融点２１５〜２１８℃、（アセトニトリル）。
４５． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−(６−モルホリン
−４−イル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル］−プロペノン、融点１３７〜１４５℃、（アセトニトリル）。
４６． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−フルオロ−
フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン
、融点１２６〜１３０℃、（アセトニトリル）。
４７． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−｛１−［６−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−イル｝−プロペノン、融点１３３〜１３８℃、（アセトニ
トリル）。
４８． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−モルホリン
−４−イルメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イ
ル］−プロペノン、融点１１８〜１２５℃、（アセトニトリル）。
４９． （Ｅ）−（ＲＳ）−４（２−｛３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンズアミド、融
点１５３〜１６５℃、（エタノール）。
５０． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−｛１−［４−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソキノリン−２−イル｝−プロペノン、融点２３５〜２３８℃、（エタノール）
。
５１． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−イミダゾー
ル−１−イル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル
］−プロペノン、融点１５５〜１５９℃、（アセトニトリル）。
５２． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−(４−イミダゾー
ル−１−イルメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イル］−プロペノン、融点２１３．５〜２１４．５℃、（イソプロパノール）。
５３． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−(４−［１,２,４
］トリアゾール−１−イル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
−２−イル］−プロペノン、融点１５６〜１６２℃、（エタノール／アセトニト
リル）。
５４． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−［１,２,４
］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル］−プロペノン、融点１９０〜１９４℃、（アセトニトリル
）。
５５． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メチルスル
ファニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−
プロペノン、融点２２０℃、（エタノール）。
５６． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（３−メタンスル
ホニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プ
ロペノン、融点２３０℃、（エタノール／アセトニトリル）。
５７． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−(６−メチルスル
ファニル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イル］−プロペノン、融点１６５℃、（アセトニトリル）。
５８． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−｛６−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点１５６℃、（エタノー
ル／アセトニトリル）。
５９． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−(１−メチル−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロペノン、融点１３６〜１３７
℃、（エタノール／アセトニトリル）。
６０． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシ
メチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プ
ロペノン、融点１５４℃、（エタノール）。
６１． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−エチル−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点１３３℃、（エ
タノール）。
６２． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−メチル−４
−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒ
ド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点１３３〜１３５℃、（
エタノール）。
６３． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−[１−メチル−５
−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル
]−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点＞
１３０℃、dec.（エタノール／tert−ブチルメチルエーテル）。
６４． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（１−メチル−４
−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点＞１３０℃、dec.（
アセトニトリル）。
６５． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−メチル−５
−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、ベージュ色の泡状物、MS
(ISP): 625.4(M+H)+。
６６． （Ｅ）−（ＲＳ）−２−［５−［２−[３−[５−(２，４−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル)−２,３−ジメトキシフェニル]−アクリロイル]−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド、ベージュ色の泡状物、MS(ISP): 583
.3(M+H)+。
６７． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（１−メチル−５
−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点１４５〜１４８℃、
（アセトニトリル）。
６８． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−［５−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、ベージュ色の泡状物、MS
(ISP): 570.3(M+H)+。
６９． メチル （Ｅ）−（ＲＳ）−［５−［２−［３−［５−（２，４−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アク
リロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタート、融点２０４〜２０６℃、
dec.（アセトニトリル）。
７０． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル−１−［１−（５−ヒドロキシメ
チル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イル］−プロペノン、ベージュ色の泡状物、MS(ISP): 556.5
(M+H)+。
実施例７１
５−（３−ヨード−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−
ジアミン１．３３ｇ、（ＲＳ）−１−［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロ
ペノン１．１６ｇ及びトリエチルアミン０．４４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５．２ml に含む溶液を、ビス（トリフェニル−ホスフィン）−二塩化パラ
ジウム（II）０．１２１ｇにより処理して、１２０℃で３０分間加熱した。続い
て混合物を冷却した炭酸水素ナトリウム溶液の中へ注ぎ、室温で１０分間撹拌し
た。得られた沈殿物を吸引下に濾取し、乾燥し、ジクロロメタン／メタノール９
５：５を使用してシリカゲルで精製した。(Ｅ)−(ＲＳ)−３−［５−(２,４−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル)−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１
−［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン０．８９ｇ（４８％）を、＞
１３０℃で分解する無色の固形物として得た。
下記の化合物は、上記の（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−
（２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イル］−プロペノンと同様にして製造した。
実施例７２〜８０
７２． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メチル−［
１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ
リン−２−イル］−プロペノン、MS(ISP): 544(M+H)+。
７３． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−[５−(２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル)−２,３−ジメトキシ−フェニル]−１−［１−（１Ｈ−［１,２,４］
トリアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル
］−プロペノン、MS(ISP): 513.5(M+H)+。
７４． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−[５−(２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル)−２,３−ジメトキシ−フェニル]−１−[１−（５−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]
−プロペノン、融点１７０℃、dec.（アセトニトリル）。
７５． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（５−ピリジン−
２−イル−チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イル］−プロペノン、融点１６２〜１６４℃、（ジクロロメタン）。
７６． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２,３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（５−フラン−２
−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル］−プロペノン、融点＞１４０℃、dec.（アセトニトリル）。
７７． （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−
３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメ
トキシ−フェニル］−プロペノン、融点２０７〜２０８℃、（エタノール）。
７８． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−[５−(２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル)−２,３−ジメトキシ−フェニル]−１−[１−(５−メチル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−
プロペノン、融点２３２〜２３３℃、（メタノール）。
７９． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２−ピリジン−
３−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イル］−プロペノン、融点＞１３０℃、dec.（エタノール）。
８０． （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（３−ジメチルア
ミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点１８５〜１８８℃、（アセトニト
リル）。
実施例８１
（Ｅ）−（ＲＳ）−４−［２−［３−［５−（２,４−ジアミノ−ピリミジン
−５−イル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１,２,３,
４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル］−ベンゾニトリル２７３mgをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml に含んだものを、アジ化ナトリウム３６mg 及び
塩化アンモニウム２９mg により処理して、９０℃で３０時間撹拌した。その後
、反応混合物を乾固するまで蒸発させ、残渣を、溶離剤水／エタノール(０〜１
００％、v/v)を使用して、ＭＣＩ（２５cm×２．５cmφ）のクロマトグラフィー
に付した。純粋な画分を合わせ、濃縮した。無色の残渣をエタノール／ヘキサン
から再結晶化して、（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−［４−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点２０８〜２１５℃、７４mgを得た。
実施例８２
実施例８１と同様にして、（Ｅ）−（ＲＳ）−２−［３−［５−（２，４−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−ア
クリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボニト
リル（実施例２８）から、（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イル］−プロペノンを、ベージュ色の固形物、融点１７９℃、dec.(エタノー
ル)として得た。
実施例１〜８２で使用した出発材料（式（II）の化合物）は、その製造は今ま
で記載されていなかったが、以下に記載するように、又はそれと同様にして製造
することができる。Ａ．カルボン酸フェネチルアミド誘導体
ａ）エチル ピリジン−２−カルボキシラート２０ml 及びフェネチルアミン２
７ml の混合物を１８０℃で５時間撹拌して、形成されたエタノールを３０cmVig
reux カラムで留去した。残渣を蒸留してピリジン−２−カルボン酸フェネチル
−アミド３０.９ｇを帯黄色の油状物、沸点１５０〜１５５℃／０.８ミリバール
として得た。
下記の化合物は、Ａａ）に記載したピリジン−２−カルボン酸フェネチル−ア
ミドの製造と同様にして得た。
４−メトキシ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、融点５８〜５９℃（ジイソプ
ロピルエーテル）、（実施例８）；
ピラジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド、融点９５〜９７℃（ジイソプ
ロピルエーテル）、（実施例１０）；
ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミ
ド、融点８５〜８６℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施例１１）；
ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−フェニル）−エチル］−アミ
ド、沸点１６５℃／０．１２ミリバール、（実施例１２）；
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド、融点６５℃（ジ
イソプロピルエーテル）、（実施例３３）；
４−ジエチルアミノメチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、融点８７〜８８
℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施例３８）；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−アミド５−（フェネチル−アミド）、融
点２４０℃（エタノール）、（実施例３９）；
５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェネチル−アミド、融点
１３２℃（酢酸エチル）、（実施例７４）。
ｂ）６−クロロ−ニコチン酸１０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ml 及
びテトラヒドロフラン１６０ml に含む溶液を、１，１’−カルボニルジイミダ
ゾール１０．７５ｇにより処理して、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合
物をフェネチルアミン８．７６ｇにより処理して、７０℃で更に２時間撹拌した
。混合物を室温に冷却し、乾固するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン２００
mlにとった。有機相を毎回水５０ml で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して
、乾固するまで蒸発させた。残渣をイソプロパノールから再結晶して、６−クロ
ロ−ピリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド１１．９ｇを無色の生成物、
融点１１５℃として得た。
下記の化合物を、Ａｂ)に記載した６−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸フ
ェネチル−アミドの製造と同様にして得た。
ピリミジン−５−カルボン酸フェネチル−アミド、融点９５〜９６℃（酢酸エ
チル／ヘキサン）、（実施例１５）；
ピリミジン−４−カルボン酸フェネチル−アミド、融点８０〜８１℃（酢酸エ
チル／ヘキサン）、（実施例１７）；
ピリダジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド、融点８２〜８３℃（酢酸エ
チル／ヘキサン）、（実施例２５）；
３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸フェネチル−アミド、融点１
０３〜１０５℃（酢酸エチル／ヘキサン）、（実施例２６）；
６−ヒドロキシ−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド、融点２１６℃（エタノー
ル）、（実施例３０）；
６−メチル−ピリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド、融点１０７℃(
ジイソプロピルエーテル)、（実施例３２）；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド、融点７４〜７６
℃（ヘキサン）、（実施例３４）；
６−ジメチルアミ−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド、融点１２６〜１２７℃
（イソプロパノール／ジイソプロピルエーテル）、（実施例３５）；
４−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド、
（実施例４１）；
ピリジン−２，５−ジカルボン酸２−アミド５−（フェネチル−アミド）、融
点２４０℃（エタノール）、（実施例４２）；
４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸−フェネチル−アミド、融点５８〜６
０℃、（実施例４４）；
４−モルホリン−４−イルメチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、融点１２
０〜１２１℃（酢酸エチル／ヘキサン）、（実施例４８）；
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−フェネチル−ベンズ
アミド、融点１３１〜１３３℃（酢酸エチル／ヘキサン）、（実施例５０）；
４−イミダゾール−１−イルメチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、融点１
６２〜１６３℃（イソプロパノール）、（実施例５２）；
Ｎ−フェネチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ベンズ
アミド、融点１４２〜１４３．５℃（イソプロパノール／ジイソプロピルエーテ
ル）、（実施例５４）；
４−メチルスファニル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、融点１３６℃（酢酸
エチル）、（実施例５５）；
３−メタンスルフォニル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、融点１１２℃（酢
酸エチル）、（実施例５５）；
６−メチルスファニル−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド、融点１３５℃（酢
酸エチル）、（実施例５７）；
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸フェネチル−アミド、
融点１３１〜１３３℃（酢酸エチル）、（実施例７５）；
１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−
アミド、融点８７〜８７．５℃（酢酸エチル）、（実施例７７）；
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド、融点１
１７〜１１７．５℃（酢酸エチル）、（実施例７８）；
２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸フェネチル−アミド、
融点１０２〜１０３℃、（実施例７９）；
３−ジメチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸フェネ
チル−アミド、融点９８〜９８．５℃、（実施例８０）。
ｃ）エチル ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート１．
６８ｇをフェネチルアミン３．８ml に含む溶液を、三塩化ロジウム・三水和物
０．１０ｇにより処理して、２１時間撹拌しながら１０４℃に加熱した。続いて
、混合物を酢酸エチル／水にとり、２NＨＣｌにより pH２〜３に調整し、酢酸エ
チルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で中性まで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル５０：５０
を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーに付して精製して、融点９７〜９８
℃の結晶生成物１．９２ｇ（７９％）を得た。試料をｔＢｕＯＭｅから再結晶し
て、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド
を融点９７．５〜９８．５℃の無色の結晶として得た。
下記の化合物を、Ａｃ）に記載した２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−カルボン酸フェネチル−アミドの製造と同様にして得た。
２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボン酸フェネチル−アミド、融点９０．５〜９１．５℃、（実施例６２）；
１−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド、融点１１５〜１１６℃、（実施例
６３）；
１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボン酸フェネチル−アミド、融点１０６〜１０８℃、（実施例６４）；
２−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボン酸フェネチル−アミド、融点１１３〜１１４℃、（実施例６５）；
１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド、融
点１９９〜２００℃（水）、（実施例７３）；
５−フラン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸フェネチル−アミド、融
点５３．５〜５５．５℃及び沸点１９０〜１９５℃／０．１ミリバール（バルブ
管）、（実施例７６）。
ｄ）４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸９．６５ｇを
ジクロロメタン７０ml に含む懸濁液を、撹拌しながら５℃に冷却し、４−ジメ
チルアミノ−ピリジン０．１５ｇ、続いてＮ，Ｎ’−ジクロロヘキシル−カルボ
ジイミド１３．８ｇにより、内部の温度が＜１０℃を保持できるような速さで処
理した。添加が完了した後、混合物を５℃に冷却し、内部の温度が＜３７℃を保
持できるような速さで、フェネチルアミン８．９２ｇを加えた。添加が完了した
後、混合物を更に１時間撹拌し、次に沈殿物を吸引下で濾取し、ジクロロメタン
で充分にすすぎ、濾液を蒸発させた。残留した黄色の油状物を、ヘキサン／酢酸
エチル５０：５０を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。４−
メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸フェネチル−アミド１
５．６６ｇ（９２％）を、融点６４〜６８℃の無色の結晶化物を得た。試料をte
rt−ブチルメチルエーテルから再結晶して融点６４．５〜６６℃の無色の結晶を
得た。
ｅ）４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド、沸点１６０
℃／０．０８ミリバール（バルブ管）を、４−メトキシ−１−オキシ−ピリジン
−２−カルボン酸フェネチル−アミドと三塩化リンをクロロホルム中で反応させ
て製造した。（実施例４１）
ｆ）６−モルホリン−４−イル−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド、融点１６３
〜１６５℃(エタノール)を、６−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸フェネチル
−アミドとモルホリンを沸騰したイソプロパノール中で反応させて得た。（実施
例４５）
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミ
ド塩酸塩、融点＞２８０℃（アセトニトリル）を、６−クロロ−ピリジン−３−
カルボン酸フェネチル−アミドと１−メチルピペラジンを沸騰したイソプロパノ
ール中で７日間反応させて得た。（実施例４７）
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、融点１６０℃
（酢酸エチル）を、４−フルオロ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミドとイミダゾー
ルをジメチルスルホキシド中で炭酸カリウムの存在下に１００℃で５日間反応さ
せて製造した。（実施例５１）
Ｎ−フェネチル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアミド
、
融点１７５〜１７６℃（酢酸エチル）を、４−フルオロ−Ｎ−フェネチル−ベン
ズアミドと１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールをジメチルスルホキシド中で炭酸
カリウムの存在下に１００℃で３日間反応させて製造した。（実施例５３）
ｇ）４−ジメチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド、融点
１１０〜１１２℃（ジプロピルエーテル）を、４−ブロモ−ピリジン−２−カル
ボン酸フェネチル−アミドとジメチルアミドをエタノール中に１６０℃で１８時
間反応させて得た。（実施例４４）
ｈ）２−メチル−５−シアノメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェネ
チル−アミド、融点１１７〜１１８℃を、４−ブロモメチル−２−メチル−２Ｈ−
ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド（実施例６６）とシアン化ナト
リウムをＤＭＳＯ中に９０℃で２０分間反応させて製造した。（実施例６６）
ｉ）１−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カ
ルボン酸フェネチル−アミド、融点１３３〜１３４℃を、５−ブロモメチル−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド（Ｅ．実施例６
７）とモルホリンをアセトン中に室温で２．５時間反応させて製造した。（実施
例６７）
ｉ）エチル １−メチル−５−フェネチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３
−カルボン酸、融点９９〜１０１℃を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５
−ジカルボン酸３−エチルエステル（Ｅ．実施例７０）とＮ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾールをジクロロメタン中に室温で２時間反応させ、次にフェネチルア
ミンを加え、室温で更に２時間撹拌して製造した。（実施例７０）Ｂ．３，４−ジヒドロ−イソキノリン誘導体
ａ）ピリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド１４ｇ及びポリリン酸３００
ｇの混合物を、１４０℃で９０分間、１５０℃で６０分間、最後に１５５℃で６
０分間撹拌した。溶液を１２０℃に冷却し、２リットルの水の中へ撹拌しながら
注いだ。混合物を室温で更に１５分間撹拌し、２５％水酸化アンモニウム３００
mlを、氷で冷却しかつ撹拌しながら加えて（強く温まる）塩基性にした。その後
、混合物を酢酸エチル２×４００ml で抽出した。合わせた黒赤紫色の有機相を
、１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、５ｇのDarco
G60
で処理して、乾固するまで蒸発させた。１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒ
ドロ−イソキノリンを、帯黄色の油状物、沸点１３０℃／０．０８ミリバール（
バルブ管）として得た。
下記の化合物は、Ｂａ）に記載した１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒド
ロ−イソキノリンの製造と同様にして得た。
７−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、
沸点１３０℃／０．０８ミリバール、（実施例８）；
１−ピラジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、沸点約１３５℃
／０．０９ミリバール、（実施例１０）；
７−クロロ−１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、沸
点約１６５℃／０．０６ミリバール、（実施例１１）；
７−メチル−１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、沸
点約１６５℃／０．１２ミリバール、（実施例１２）；
１−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、融点６１〜６
３℃（酢酸エチル／ヘキサン）、（実施例１５）；
１−ピリミジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−イソキノリン、MS(EI):209M+.
（実施例１７）；
１−ピリダジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、融点９６〜９
８℃、dec.（塩化メチル／ヘキサン）、（実施例２５）；
１−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−イソ
キノリン、融点１２０〜１２２℃（酢酸エチル／ヘキサン）、（実施例２６）；
５−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−
オン、融点１５５〜１５６℃（アセトニトリル）、（実施例３０）；
１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
、融点６８℃、（実施例３２）；
１−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
、沸点約１４５℃／０．１ミリバール、（実施例３３）；
１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
、融点５３〜５４℃、（実施例３４）；
[５−(３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル)−ピリジン−２−イル]−
ジメチル−アミン、沸点約１６０℃／０．０５５ミリバール、（実施例３５）；
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
、融点６８℃（ヘキサン）、（実施例３６）；
［４−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンジル］−ジエチ
ル−アミン、沸点約１８０℃／０．２ミリバール、（実施例３８）；
５−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ピリジン−２−カルボ
キサミド、融点１６７℃（エタノール）、（実施例３９）；
１−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ン、沸点約１４０℃／０．０８ミリバール（バルブ管）、（実施例４１）；
５−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ピリジン−２−カルボ
キサミド、融点１６７℃（エタノール）、（実施例４２）；
[２−(３,４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル)−ピリジン−４−イル]−
ジメチル−アミン、融点１２４〜１２６℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施
例４４）；
１−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−
イソキノリン、融点８８〜８９℃、（実施例４５）；
１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−
３，４−ジヒドロ−イソキノリン、融点１０３〜１０４℃（ジイソプロピルエー
テル）、（実施例４７）；
１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イ
ソキノリン、融点１２２〜１２４℃（ヘキサン）、（実施例４８）；
４−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンズアミド、融点２
０５℃（酢酸エチル）、（実施例４９）；
１−[４−(４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル)−フェニル]−３，４−
ジヒドロ−イソキノリン、沸点１８５℃／０．１ミリバール（バルブ管）、（実
施例５０）；
１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキ
ノリン、融点１２１℃（酢酸エチル）、（実施例５１）；
１−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−
イソキノリン、融点１５１〜１５２℃（イソプロパノール／ジイソプロピルエー
テル）、（実施例５２）；
１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−イソキノリン、融点１６１℃（エタノール）、（実施例５３）；
１−（４−［１,２,４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−３，４
−ジヒドロ−イソキノリン、融点１０８℃(イソプロパノール／ジイソプロピルエ
ーテル)、（実施例５４）；
１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ン、融点８３℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施例５５）；
１−（３−メタンスルフォニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ン、融点１３０℃（酢酸エチル）、（実施例５６）；
１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−
イソキノリン、融点９５℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施例５７）；
１−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、黄色の油状物、MS(TSP):310M+、
（実施例６２）；
１−[１−メチル−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル]−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、融点７９.５〜８２
℃、（実施例６３）；
１−（１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、茶色の油状物、MS(ISP):311.2(M+
H)+、（実施例６４）；
１−（２−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、茶色の油状物、MS(ISP):310M+、
（実施例６５）；
２−[５−(３,４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル)−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル]−アセトアミド、融点１８２〜１８５℃、（実施例６６
及び６８）；
１−（１−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン、黄色の油状物、MS(ISP):311.3(M+
H)+、（実施例６７）；
５−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボン酸、黄色の泡状物、MS(ISP): 256.3(M+H)+、（実施例７
０）；
１−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−
イソキノリン、融点１６５〜１６６℃（酢酸エチル）、（実施例７３）；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−イ
ソキノリン、融点２１４〜２１６℃、（実施例７４）；
１−(５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−
イソキノリン、融点１４１〜１４３℃（酢酸エチル）、（実施例７５）；
１−（５−フラン−２−イル−チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−
イソキノリン、融点１０１〜１０４℃、（実施例７６）；
１−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−イソ
キノリン、ベージュ色の泡状物、MS(TSP): 212.2(M+H)+、（実施例７８）；
１−（３−ジメチルアミノ−１−メチル−２Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３
，４−ジヒドロ−イソキノリン、融点１０２〜１０３℃、（実施例８０）。
ｂ）２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド
１０．５４ｇをトルエン９０ml に含む溶液を、五塩化リン１１．１ｇにより処
理して、懸濁液を１時間還流しながら加熱した。続いて約５０℃に冷却し、無水
三塩化アルミニウム１１．１ｇにより１回で処理して、更に３時間還流しながら
加熱した。室温に冷却した後、氷で冷却しながら脱イオン水９０ml を滴下して
加えた。５分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水で２回洗浄し、合わせた
水性相をジエチルエーテルで再び２回洗浄した。水性相を２８％水酸化ナトリウ
ム溶液で pH＞１２に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて茶色の油状
物９．０１ｇ（９２％）を得た。試料をバルブ管で蒸留して、１−（２，５−ジ
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリンを、
沸点１２０〜１２５℃／０．２ミリバールの無色の油状物として得た。
下記の化合物は、Ｂｂ）に記載した１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリンの製造と同様にして得た。
１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−３，４−ジ
ヒドロ−イソキノリン、融点１１１．５〜１１２℃(酢酸エチル)、(実施例７２)
；
１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−
ジヒドロ−イソキノリン、融点８４〜８４．５℃、（実施例７７）；
１−(２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル)−３，４−ジヒドロ−
イソキノリン、沸点２２０〜２３０℃／０．３ミリバール（バルブ管）、（実施
例７９）。
ｃ）２−｛［５−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ピリジン−
２−イル］−メチル−アミノ｝−エタノール、融点１１５℃（酢酸エチル／ジイ
ソプロピルエーテル）を、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４−
ジヒドロ−イソキノリンと２−メチルアミノ−エタノールを沸騰したエタノール
中で３日間反応させて製造した。（実施例５８）
ｄ）メチル ［５−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタート、茶色の油状物、MS(ISP):284.
2(M+H)+を、２−［５−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド(Ｂ、実施例６６及び６
８)とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを室温で１８時間反応
させて製造した。（実施例６８及び６９）Ｃ．１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体（式（IV）の化合物）
ａ）１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン６．１ｇを無水
エタノール２２０ml に含む溶液を、二酸化白金１．２５ｇにより２０℃及び水
素圧１バールにおいて９０分間で水素化した。溶媒を濾過により除去した後、［
濾液］を減圧下で濃縮した。（ＲＳ）−１−ピリジン−２−イル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−イソキノリン６.７１ｇを、無色の油状物、沸点１４０℃／０.
１ミリバール（バルブ管）として得た。
（ＲＳ）−１−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン２２．２ｇを温めた無水エタノール５００mlに含む溶液を、Ｄ−（−）−
酒石酸１５．８５ｇにより処理した。僅かに濁った溶液を濾過した後、得られた
澄んだ溶液を２０℃で６時間、５℃で更に１８時間放置した。形成された沈殿物
を吸引下で濾取し、無水エタノールで洗浄した。２番目の結晶化物を母液から直
ぐに得た。沈殿物を合わせて（１５．０ｇ、融点１５５〜１５８℃）、無水エタ
ノール９００ml から再結晶した。（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−
スクシナート（１：１）を無色の生成物、融点１６２〜１６５℃、として得た。
（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノ
リン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−スクシナート（１：１）１１．１
６ｇを含む溶液を、水１００ml に溶解し、２５％アンモニア水溶液１０ml で処
理した。混合物をジエチルエーテル２×１００ml で抽出した。合わせた有機相
を水１００ml で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させた。
残渣をバルブ管で蒸留して、（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−イソキノリン６.３６ｇを無色の油状物、沸点１３５℃／０．
１５ミリバールとして得て、それを放置して結晶化（融点５０〜５２℃）させた
。
下記の化合物は、Ｃａ）に記載した（ＲＳ）−１−ピリジン−２−イル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの製造と同様にして得た。
（ＲＳ）−１−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン、融点１２４℃（酢酸エチル）、（実施例６）；
（ＲＳ）−７−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−イソ
キノリン、沸点１５７℃／０．０７ミリバール、（実施例８）；
（ＲＳ）−１−ピラジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン、融点７５〜７６℃（ヘキサン）、（実施例１０）；
（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−１−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−イソキノリン、沸点１７５℃／０．４ミリバール、（実施例１１）；
（ＲＳ）−７−メチル−１−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−イソキノリン、沸点１５０℃／０．１ミリバール、（実施例１２）；
（ＲＳ）−１−ピリミジン−５−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリン、融点７５〜７７℃(塩化メチレン／シクロヘキサン)、(実施例１５)；
（ＲＳ）−１−ピリミジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリン塩酸塩（１：１．７）、融点１５０℃、dec.（エタノール）、（実施例
１７）；
（ＲＳ）−１−ピリダジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリン、融点７６〜７８℃（ジクロロメタン／ヘキサン）、（実施例２５）；
（ＲＳ）−１−ピリダジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリン塩酸塩（１：１．７）、融点１１５℃、dec.（エタノール）、（実施例
２６）；
（ＲＳ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−イソキノリン、融点８２℃（ヘキサン）、（実施例３２）；
（ＲＳ）−ジメチル−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
−１−イル）−１−ピリジン−２−イル］−アミン、融点９４〜９５℃（ジイソ
プロピル／エーテル）、（実施例３５）；
（ＲＳ）−ジエチル−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
−１−イル）−ベンジル］−アミン、沸点１６０℃／０．０５５ミリバール、（
実施例３８）；
（Ｒ，Ｓ）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル
）−ピリジン−２−カルボキシアミド、融点２００℃（イソプロパノール）、（
実施例３９）；
（Ｒ，Ｓ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン、融点１１８〜１２０℃(ジイソプロピルエーテル)、
（実施例４０）；
（ＲＳ）−１−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン、沸点１３０℃／０．０５ミリバール、(実施例４１)
；
（ＲＳ）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）
−ピリジン−２−カルボキシアミド、融点２００℃（イソプロパノール）、（実
施例４２）；
（ＲＳ）−ジメチル−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
−１−イル）−ピリジン−４−イル］−アミン、融点１０６〜１０９℃（ジイソ
プロピルエーテル）、（実施例４４）；
（ＲＳ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点１５１〜１５２℃（イソプロパノ
ール）、（実施例４５）；
（ＲＳ）−１−［６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−３−
イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点１３２．５〜１３
３．５℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施例４７）；
(ＲＳ)−１−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−１，２，３，４
−テトラヒドロ−イソキノリン、融点１２８〜１２９℃(ヘキサン)、(実施例４８)
；
（ＲＳ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）
−ベンズアミド、融点２０８℃（エタノール）、（実施例４９）；
（ＲＳ）−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点９６〜９８℃（ヘキ
サン）、（実施例５０）；
（ＲＳ）−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−イソキノリン、融点１２５℃（酢酸エチル）、（実施例５１）
；
（ＲＳ）−１−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点１０２〜１０４℃（ｔ−ＢｕＯＭｅ
）、（実施例５２）；
（ＲＳ）−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点１３３℃（酢酸エチル／ジ
イソプロピルエーテル）、（実施例５３）；
（ＲＳ）−１−（１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、黄色の油
状物、MS(ISP): 313.2(M+H)+、（実施例６４）；
（ＲＳ）−１−（２−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、黄色の油
状物、MS(ISP): 313.2(M+H)+、（実施例６５）；
（ＲＳ）−２−［１−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド、融点１４
５〜１４６℃（酢酸エチル／ジエチルエーテル）、（実施例６６）；
（ＲＳ）−１−（１−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、黄色の油
状物、MS(ISP): 313.3(M+H)+、（実施例６７）；
メチル （ＲＳ）−［１−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イ
ソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタート、黄色の
油状物、MS(EI):285 M+、（実施例６９）
ｂ）４−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンゾニトリル３．
４８ｇをメタノール９０ml に含む溶液を、撹拌しながら５℃に冷却し、ホウ水
酸化ナトリウム１．７ｇで３０分間処理した。添加を完了した後、混合物を５℃
で更に３０分間撹拌した。続いて水５０ml を徐々に滴下して加え、混合物を室
温で更に１０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。
合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。結晶性の（ＲＳ）−４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンゾニトリ
ル３．１５ｇを得た。試料をジイソプロピルエーテルから再結晶して、融点９４
〜９７℃の無色の結晶を得た。
下記の化合物は、Ｃｂ）に記載した（ＲＳ）−４−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンゾニトリルの製造と同様にして得た。
（ＲＳ）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）
−１Ｈ−ピリジン−２−オン、融点１１４〜１１５℃（アセトニトリル）、（実
施例３０）；
（ＲＳ）−１−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−イソキノリン、沸点約１４０℃／０．１ミリバール、(実施例３３)；
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−イソキノリン、融点９２〜９３℃（ヘキサン）、（実施例３４）；
（ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−イソキノリン、融点１０３℃（ヘキサン）、（実施例３６）；
（ＲＳ）−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点９６〜９８℃（酢酸
エチル／ヘキサン）、（実施例５４）；
（ＲＳ）−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン、融点９４℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施例
５５）；
（ＲＳ）−１−（３−メタンスルフォニル−フェニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン、沸点２５０℃／０．１５ミリバール（バルブ管）、
（実施例５６）；
（ＲＳ）−１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点８６℃(イソプロパノール)、（実施
例５７）；
（ＲＳ）−２−｛メチル−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノ
リン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−エタノール、MS(ET):283
M+、（実施例５８）；
ｃ）１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒド
ロ−イソキノリン９．０８ｇを無水メタノール４００mlに含む溶液を、スパチュ
ラの先端のブロモクレゾールグリーン並びにナトリウムシアノボロヒドリド２．
７９ｇにより室温で処理した。全ての反応期間の間、無水メタノールに溶解した
ＨＣｌガス（約2N）を加えることにより、pHを４〜６に保持した。２．５時間後
、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を酢酸エチルにとり、半−飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性相を酢酸エチルで再−抽出し、合わせ
た有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させて茶色の油状物９．２２ｇを得て、それを酢酸エチル／メタノール７５：２
５を使用してシリカゲルで精製した。（ＲＳ）−１−（２，５−ジメチル−２Ｈ
−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン７．
４４ｇ（８１％）を黄色の油状物として得た。MS(EI): 227 M+。
下記の化合物は、Ｃｃ）に記載した（ＲＳ）−１−（２,５−ジメチル−２Ｈ
−
ピラゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの製造
と同様にして得た。
（ＲＳ）−１−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、無色の油
状物、MS(TSP): 312 M+、（実施例６２）；
（ＲＳ）−１−［１−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン、黄色の油状物、沸点１９０〜１９５℃／０．１５ミリバール(バルブ管)
、（実施例６３）；
（ＲＳ）−１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点８５〜８６℃（ペンタン中
に温浸）、（実施例７２）；
（ＲＳ）−１−(１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル)−１,２,３,４
−テトラヒドロ−イソキノリン、融点１７２〜１７３℃(イソプロパノール)、（
実施例７３）；
（ＲＳ）−１−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１,２,３,４
−テトラヒドロ−イソキノリン、融点１７９〜１８０℃(イソプロパノール)、（
実施例７４）；
（ＲＳ）−１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点１１１〜１１２℃（tert−ブチル
メチルエーテル）、（実施例７５）；
（ＲＳ）−１−（５−フラン−２−イル−チアゾール−４−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、暗赤色の樹脂、MS(EI):282 M+、（実施
例７６）；
（ＲＳ）−１−(１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、無色の油状物、MS(ISP):304.3(
M+H)+、（実施例７７）；
（ＲＳ）−１−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,２,３,４−
テトラヒドロ−イソキノリン、ベージュ色の泡状物、MS(EI): 213 M+、（実施
例７８）；
（ＲＳ）−１−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、黄色の油状物、MS(EI):293 M+、（実
施例７９）；
（ＲＳ）−ジメチル−［１−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミン、黄色の油
状物、MS(ISP): 257.5(M+H)+、（実施例８０）；
ｄ）（ＲＳ）−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イ
ル）−フェニル］−メタノール、融点１３８℃（エタノール）を、エチル ４−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンゾアートを
水素化アルミニウムリチウムによりテトラヒドロフラン中に０℃で還元して製造
した。（実施例６０）
（ＲＳ）−２−［１−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール、黄色の油状
物、MS(ISP): 258.3(M+H)+、（実施例６８）；
（ＲＳ）−［１−メチル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリ
ン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール、黄色の泡状物、
MS(ISP): 244.2(M+H)+、（実施例７０）。Ｄ．１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン誘 導体（式（III）の化合物）
塩化アクリロイル２．４４ml をトルエン５ml に含む溶液を、撹拌しかつ氷で
冷却しながら、（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−イソキノリン６．２ｇ及びトリエチルアミン５ml をトルエン８０ml に含む
ものに滴下して１５分以内で加えた。室温で更に１０分間撹拌した後、混合物を
水１００ml で処理し、ジエチルエーテル２×８０ml で抽出した。合わせた有機
相を水５０ml で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させた。
（Ｒ）−１−（１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ
ン−２−イル）−プロペノンを、沸点１８０℃／０．１ミリバールの粘性の樹脂
８．０７ｇとして得た。
下記の化合物は、Ｄに記載した(Ｒ)−１−(１−ピリジン−２−イル−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロペノンの製造と同様にして
得た。
１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、沸
点１６０℃／１．５ミリバール、（実施例２）；
（ＲＳ）−１−（１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ
ノリン−２−イル）−プロペノン、沸点約１８０℃／０．８ミリバール、（実施
例３）；
１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プ
ロペノン、沸点約１７０℃／０．１ミリバール、（実施例４）；
（ＲＳ）−１−(１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル)−プロペノン、沸点約１７５℃／０．１ミリバール、（実施例５）；
（ＲＳ）−１−（１−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ
ノリン−２−イル）−プロペノン、沸点２５０℃／０．２ミリバール、（実施例
６）；
（ＲＳ）−１−（１−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ
ノリン−２−イル）−プロペノン、融点８３℃(ジイソプロピルエーテル)、（実
施例７）；
（ＲＳ）−１−(７−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロペノン、沸点２４０℃／０．１２ミリ
バール、（実施例８）；
（ＲＳ）−１−（１−ピラジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ
ノリン−２−イル）−プロペノン、融点９５〜９７℃（トルエン／ヘキサン）、
（実施例１０）；
（ＲＳ）−１−(７−クロロ−１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロペノン、沸点２２０℃／０．０６ミリバ
ール、（実施例１１）；
（ＲＳ）−１−(７−メチル−１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロペノン、沸点１９０℃／０．０５ミリバ
ー
ル、（実施例１２）；
（ＲＳ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イル］−プロペノン、沸点１９０℃／０．２ミリバール、（
実施例１３）；
（ＲＳ）−１−(１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ
ン−２−イル)−プロペノン、沸点２５０℃／０.１５ミリバール、(実施例１４)；
（ＲＳ）−１−（１−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル）−プロペノン、MS(EI): 265 M+、（実施例１５）；
（ＲＳ）−１−［１−（４−メチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イル］−プロペノン、沸点１９０℃／０．２ミリバール、（
実施例１６）；
（ＲＳ）−１−（１−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル）−プロペノン、MS(ISP):266.4(M+H)+、（実施例１７）；
（ＲＳ）−１−(１−ベンジル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イル)−プロペノン、油状物、（実施例１８）；
（ＲＳ）−１−（１−イソブチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イル）−プロペノン、沸点２００℃／０．３ミリバール、（実施例１９）；
（ＲＳ）−１−［１−(４−メトキシ−フェニル)−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−イル］−プロペノン、沸点約２００℃／０．０８ミリバール
、（実施例２０）；
（ＲＳ）−１−（１−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ
ン−２−イル）−プロペノン、沸点２００℃／０．３ミリバール、(実施例２２)
；
（ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−１−イル）−ベンゾニトリル、沸点２２０℃／０．１ミリバール、（実
施例２３）；
（ＲＳ）−１−［１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、沸点約１８０℃／０．０８ミ
リバール、（実施例２４）；
（ＲＳ）−１−（１−ピリダジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル）−プロペノン、MS(ET): 265 M+、（実施例２５）；
（ＲＳ）−１−（１−ピリダジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル）−プロペノン、MS(EI): 265 M+、（実施例２６）；
（ＲＳ）−１−（１−チオフェン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル）−プロペノン、融点１１０℃(ジイソプロピルエーテル)、
（実施例２７）；
（ＲＳ）−２−アクリロイル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−
１−カルボニトリル、融点１０１〜１０４℃（エタノール）、（実施例２８）；
（ＲＳ）−１−[１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロペノン、沸点１８０℃／０．０７
ミリバール、（実施例２９）；
（ＲＳ）−１−[１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロペノン、油状物、(実施例３０)；
エチル （ＲＳ）−４−（２−アクリロイル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリン−１−イル）−ベンゾエート沸点約２２０℃／０．１ミリバール
、（実施例３１）；
（ＲＳ）−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、油状物、MS(ISP): 279.4(M
+H)+、（実施例３２）；
（ＲＳ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、油状物、MS(EI):298 M+、
（実施例３６）；
（ＲＳ）−１−［１−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、沸点約１８０℃／０．１ミ
リバール、（実施例３３）；
（ＲＳ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、沸点約１９５℃／０．０６
５ミリバール、（実施例３４）；
（ＲＳ）−１−[１−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロペノン、融点１２５〜１２６
℃（ヘキサン）、（実施例３５）；
（ＲＳ）−１−［１−(４−ジエチルアミノ−フェニル)−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、油状物、（実施例３８）；
（ＲＳ）−５−（２−アクリロイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−１−イル）−ピリジン−２−カルボキシアミド、MS(ISP):308.3(M+H)+
、（実施例３９）；
１−［１−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、樹脂、（実施例４０）；
（ＲＳ）−１−［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点１２５
〜１２６．５℃、（実施例４１）；
（ＲＳ）−１−［１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イ
ル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点
１３６〜１３７℃、（実施例４２）；
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、無色の泡状物、MS(I
SP): 255.4(M+H)+、（実施例４３）；
（ＲＳ）−１−[１−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３,４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロペノン、融点１５９〜１６０
℃、（酢酸エチル）、（実施例４４）；
（ＲＳ）−１−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、黄色の泡状
物、MS(EI): 346 M+、（実施例４５）；
（ＲＳ）−１−［１−（５−フラン−２−イル−チアゾール−４−イル）−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、赤色の樹脂、
MS(EI): 336 M+、（実施例４６）；
（ＲＳ）−１−［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、無
色の油状物、MS(EI): 357 M+、（実施例４７）；
（ＲＳ）−１−［１−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、無色の泡状物、MS
(EI): 267 M+、（実施例４８）；
（ＲＳ）−１−［１−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点１１１
．５〜１１４℃（酢酸エチル／ペンタン１：１）、（実施例４９）；
（ＲＳ）−１−[１−(３−ジメチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル)−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロペノン、
融点９３〜９５℃（tert−ブチルメチルエーテル／ペンタン１：１）、（実施例
５０）；
（ＲＳ）−１−［１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、（実施例５１）；
（ＲＳ）−１−［１−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、（実施例５２
）；
（ＲＳ）−１−［１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、（実
施例５３）；
（ＲＳ）−１−［１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−
フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン
、MS(ISP): 345.2(M+H)+、（実施例５４）；
（ＲＳ）−１−［１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、MS(EI): 309 M+、（実施
例５５）；
（ＲＳ）−１−［１−（３−メチルスルホニル−フェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、MS(EI): 341 M+、（実施例
５６）；
（ＲＳ）−１−［１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、MS(IPS):31
1.2(M+H)+、（実施例５７）；
（ＲＳ）−１−（１−｛６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−
ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−
プロペノン、MS(IPS): 338.2(M+H)+、（実施例５８）；
（ＲＳ）−１−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イル）−プロペノン、MS(EI): 201 M+、（実施例５９）；
（ＲＳ）−１−［１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、MS(EI): 293 M+、（実施例
６０）；
（ＲＳ）−１−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イル）−プロペノン、沸点１５０℃／０．３ミリバール（バルブ管）、（実施例
６１）；
（ＲＳ）−１−[１−(２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−
プロペノン、融点１２７．５〜１３０℃、（実施例６２）；
（ＲＳ）−１−［１−［１−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ
ノリン−２−イル］−プロペノン、油状物、MS(ISP): 308.4(M+H)+、（実施例６
３）；
（ＲＳ）−１−［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点１２５
〜１２６．５℃、（実施例７１）；
（ＲＳ）−１−［１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イ
ル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点
１３６〜１３７℃、（実施例７２）；
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、無色の泡状物、MS(I
SP): 255.4(M+H)+、（実施例７３）；
（ＲＳ）−１−[１−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３,４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロペノン、融点１５９〜１６０
℃（酢酸エチル）、（実施例７４）；
（ＲＳ）−１−[１−(５−ピリジン−２−イル−フェン−２−イル)−３,４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロペノン、黄色の泡状物、、MS(
EI): 346 M+、（実施例７５）；
（ＲＳ）−１−［１−（５−フラン−２−イル−チアゾール−４−イル）−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、赤色の樹脂、
、MS(EI): 336 M+、（実施例７６）；
（ＲＳ）−１−［１−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、無
色の油状物、MS(EI): 357 M+、（実施例７７）；
（ＲＳ）−１−［１−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、無色の泡状物、MS
(EI): 267 M+、（実施例７８）；
（ＲＳ）−１−［１−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点１１１
．５〜１１４℃（酢酸エチル／ペンタン１：１）、（実施例７９）；
（ＲＳ）−１−[１−(３−ジメチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル)−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロペノン、
融点９３〜９５℃（tert−ブチルメチルエーテル／ペンタン１：１）、（実施例
８０）；
下記の化合物は、塩化アクリロイルとジクロロメタン中に≦−５０℃で反応さ
せて得た。
（ＲＳ）−１−[１−(１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−
プロペノン、融点＞１０６℃ dec.（tert−ブチルメチルエーテル）、（実施例
６４）；
（ＲＳ）−１−[１−(２−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−
プロペノン、融点１６２〜１６５℃（tert−ブチルメチルエーテル）、（実施例
６５）；
（ＲＳ）−２−［５−（２−アクリロイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
イソキノリン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセ
トアミド、融点１６８〜１７０℃、（実施例６６）；
（ＲＳ）−１−[１−(１−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−
プロペノン、黄色の油状物、MS(ISP): 367.3(M+H)+、（実施例６７）；
（ＲＳ）−１−[１−[５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−
プロペノン、融点１３３〜１３４℃（アセトニトリル）、（実施例６８）；
メチル （ＲＳ）−［５−（２−アクリロイル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−イソキノリン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−
アセタート、融点１２８〜１２９℃（酢酸エチル）、（実施例６９）；
（ＲＳ）−１−［１−（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロペ
ノン、融点１３４〜１３６℃（ペンタンに温浸）、（実施例７０）。Ｅ．１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピノン誘 導体（式（III）の化合物：Ｑ＝エチニレン）
（ｉ）ビス（トリクロロメチル）カーボナート１．４７ｇを塩化メチレン１０ml
に含む溶液を、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン２ｇを塩化メチレ
ン３０ml 及びトリエチルアミン２．５ml に含む溶液に、アルゴン下に０℃で滴
下して２０分以内に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、塩化メチレン５
０ml で希釈し、水５０ml、５％塩酸溶液５０ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
５０ml 及び飽和塩化ナトリウム溶液５０ml で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮し、残渣を室温及び１２ミリバールで乾燥して、３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−塩化カルボニル２．７４ｇ（９４％）を淡橙
色油状物として得た。MS(EI): 195 M+。
（ii）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−塩化カルボニル２．７３ｇ
、４−ジメチルアミノ−ピリジン５５mg、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩
酸塩１．３６ｇ及びトリエチルアミン４．８５ml を塩化メチレン３０ml に含む
溶液を、還流下で２２時間加熱して沸騰させた。反応混合物を室温で５％炭酸ナ
トリウム溶液５０ml で処理し、毎回塩化メチレン５０ml で２回抽出した。合わ
せた有機相を水５０ml で１回、飽和塩化ナトリウム溶液５０ml で１回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル５０
mlで混練し、少量の不溶性の残渣を吸引下で濾取し、濾液を濃縮した。残渣を室
温及び１２ミリバールで乾燥した。３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド２．８７ｇ（９３％）を、橙色の油状物
として得た。MS(EI): 220 M+。
（iii）臭化エチニルマグネシウム０．５モル溶液を含むテトラヒドロフラン９
．０８ml を、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸メトキ
シ−メチル−アミド１ｇをテトラヒドロフラン５ml に含む溶液にアルゴン下に
０℃で滴下して２０分以内に加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間
撹拌した。橙色の溶液を飽和塩化アンモニウム溶液５０ml の中へ注ぎ、毎回酢
酸エチル５０ml で２回抽出した。合わせた有機相を毎回水５０ml で２回、飽和
塩化ナトリウム溶液５０ml で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピノンを
帯黄色の油状物として得た。MS(EI): 185 M+。Ｆ．Ａで使用したカルボン酸フェネチルアミド誘導体の製造
実施例６２の遊離物
ｉ）エチル ４−ヒドロキシメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボキシラート、無色の油状物、MS(TSP): 184 M+は、エチル ４−ヒドロキシメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート、融点１１９〜１２１℃とヨウ
化メチル及び炭酸カリウムをアセトン中、室温で２時間反応させて製造した。
ii）エチル ４−ブロモメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキ
シラート、無色の油状物、MS(TSP): 246及び248 M+は、エチル ４−ヒドロキシ
メチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを、テトラブ
ロモメタン及びトリフェニルフォスフィンとジエチルエーテル中、室温で２２時
間反応させて製造した。
iii）エチル ２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボキシラート、半−結晶物、無色の生成物、MS(TSP): 253 M+は、
エチル ４−ブロモメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラ
ートとモルホリンをアセトン中、室温で１．５時間反応させて製造した。
下記の化合物は同様な方法で製造した。
実施例６３の遊離物
ｉ）エチル ５−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボキシラート、無色の油状物、沸点１４０〜１４５℃／０．１８ミリバール（バ
ルブ管）は、エチル ５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキ
シラート、融点９２〜９３℃とヨウ化メチル及び炭酸カリウムをアセトン中、２
時間反応させて製造した。
ii）エチル ５−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキ
シラート、融点６８．５〜６９．５℃は、エチル ５−ヒドロキシメチル−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートとテトラブロモメタン及びト
リフェニルフォスフィンをジエチルエーテル中、室温で１７時間反応させて製造
した。
iii）エチル １−メチル−５−（４−イルメチル−２Ｈ−ピペラジン−１−イ
ルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート、黄色の油状物、MS(EI):
266 M+は、エチル ５−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−
カルボキシラートと１−メチリピペラジンをアセトン中、室温で３時間反応させ
て製造した。
実施例６４の遊離物
ｉ）エチル ４−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボキシラート、融点７３〜７５℃は、エチル ４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボキシラート、融点１１９〜１２１℃とヨウ化メチル及び炭
酸カリウムをアセトン中、室温で２時間反応させて製造した。
ii）エチル ４−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキ
シラート、融点１１２〜１１４℃を、エチル ４−ヒドロキシメチル−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートとテトラブロモメタン及びトリフ
ェニルフォスフィンをジエチルエーテル中、室温で４日間反応させて製造した。
iii）エチル １−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボキシラート、黄色の油状物、MS(ISP):254.3M+は、エチル ４−
ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートとモルホ
リンをアセトン中、室温で３０分間反応させて製造した。
実施例６５の遊離物
ｉ）エチル ５−ヒドロキシメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボキシラート、無色の油状物、沸点１００〜１０５℃／０．１５ミリバール（バ
ルブ管）は、エチル ５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキ
シラート、融点９２〜９３℃とヨウ化メチル及び炭酸カリウムをアセトン中、２
時間反応させて製造した。
ii）エチル ５−ブロモメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキ
シラート、融点６９〜７１℃は、エチル ５−ヒドロキシメチル−２−メチル−
２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートとテトラブロモメタン及びトリフェニ
ルフォスフィンをジエチルエーテル中、室温で２８時間反応させて製造した。
iii）エチル ２−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボキシラート、茶色の油状物、MS(TSP): 253 M+は、エチル ５−
ブロモメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートとモルホ
リンをアセトン中、室温で１時間反応させて製造した。
実施例６６及び６７の遊離物
ｉ）エチル ５−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボ
キシラート及びエチル ５−メトキシメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−
３−カルボキシラート、黄色の油状物、MS(EI): 198.1 M+の混合物は、エチル
５−ヒドロシメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート及
びエチル５−ヒドロシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシ
ラートの混合物をＮａＨ及びヨウ化メチルによりＤＭＦ中でメチル化して得
た。
ii）５−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フ
ェネチル−アミド及び５−ヒドロキシメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−
３−カルボン酸フェネチル−アミド、黄色の油状物、MS(EI): 259.1 M+の１：１
混合物は、エチル ５−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−
カルボキシラート及びエチル ５−メトキシメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−カルボキシラートの混合物から、Ａｃ）と同様にして製造した。シリ
カゲルのクロマトグラフィーによる分離で、目的化合物のみでなく、５−ブロモ
メチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミドの
異性体、黄色の油状物、MS(EI): 321及び323 M+を得た。
iii）５−ブロモメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェ
ネチル−アミド、融点１１２〜１１３℃は、５−ヒドロキシメチル−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド及び５−ヒドロキシメ
チル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミドの１
：１混合物を、テトラブロモメタン及びトリフェニルフォスフィンと酢酸エチル
中、室温で２１時間反応させ、続いてクロマトグラフィーにより混合物を分離し
て得た。
実施例７０の遊離物
エチル １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸３−エチルエス
テル、融点１２８〜１２９℃を、エチル ５−ヒドロキシメチル−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒量の
三塩化ルテニウムによりＣＣｌ4／ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏの混合物中、２０〜４０℃で
１．５時間酸化して製造した。
製薬学的配合物は、下記の処方に従ってそれ自体公知の方法により生産される
。
例Ａ
錠剤
スルファメトキサゾール ４００mg
式（Ｉ）の化合物、例えば、（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（２，４−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−
フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン ８０mg
ＰＲＩＭＯＪＥＬ（デンプン誘導体） ６mg
ＰＯＶＩＤＯＮＥ Ｋ３０（ポリビニルピロリドン） ８mg
ステアリン酸マグネシウム ６mg
合計重量 ５００mg
例Ｂ
錠剤
式（Ｉ）の化合物、例えば、（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（２，４−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−
フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン １００mg
コーンスターチ １５mg
タルク ３mg
ステアリン酸マグネシウム ２mg
合計重量 １２０mg
例Ｃ
注射溶液
式（Ｉ）の化合物、例えば、（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（２，４−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−
フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン ５mg
Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ ７５ ０．２ml
２回蒸留した無菌水 加えて１．０mlとした。
例Ｄ
注射溶液
式（Ｉ）の化合物、例えば、（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（２，４−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−
フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン ５mg
プロピレングリコール ０．５ml
２回蒸留した無菌水 加えて１．０mlとした。
【手続補正書】
【提出日】１９９８年１１月１２日
【補正内容】
請求の範囲
１．一般式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ1は、低級−アルコキシを意味し
Ｒ2は、ブロモ、低級−アルコキシ又はヒドロキシを意味し、
Ｒ3は、水素、低級−アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
、アラルキル、ヘテロアラルキル又はシアノを意味し、
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ
、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）−アミノ、シアノ又はニ
トロを意味し、そして
Ｑは、エチニレン又はビニレンを意味する）で示される化合物、及び製薬学的
に用い得るその塩。
２．Ｒ1及びＲ2が、低級−アルコキシ、特にメトキシを意味し；Ｒ3が、置換フ
ェニル、又はピリジル、特に２−若しくは３−ピリジル、又は置換ピリジル、又
はチエニルを意味し；Ｒ4が、水素を意味し；そしてＲ5が、水素又は低級−アル
コキシ、特にメトキシを意味する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
３．Ｑが、ビニレンである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
４．化合物（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２，５−ジメ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
−２−イル］−プロペノン。
５．化合物（Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン
−
５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン。
６．化合物（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル−
ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−
プロペノン。
７．化合物（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ジメチル
アミノ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イル］−プロペノン。
８．化合物（Ｅ）−（ＲＳ）−４−（２−{３−[５−(２，４−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル)−２,３−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル}−１
，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−ベンズアミド。
９．化合物（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メチルス
ルファニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン。
１０．化合物（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−２−
イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（７−メトキシ−１−ピリジン
−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン
、
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−(４−メチル−フェニル)
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシ−フェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
（Ｅ）−（ＲＳ）−４−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン
−５−イル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，２，３
，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−チオフェン−２−イル−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
（Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノ
ン、
（Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノ
ン、
（Ｅ）−（ＲＳ）−５−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−ピリジン−２−カルボ
キサミド、又は
（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メタンスルホニル
−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノ
ン。
１１．医薬としての用途のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物
。
１２．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を製造するための方法であっ
て、
ａ）一般式（II）：
の化合物を、一般式（III）：
（式中、
Ｒ1−Ｒ5及びＱは、請求項１と同義であり、そして
Ｙは、脱離基である）で示される化合物と反応させるか、又は
ｂ）所望ならば、反応生成物中に存在する反応性基を、機能的に改質するか、又
は
ｃ）式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容し得る塩へ変換することを特徴とする方
法。
１３．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物及び治療的に不活性な担体を
含む医薬。
１４．特に感染症の医薬としての、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物
の用途。
１５．抗微生物−活性医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載
の化合物の用途。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３１ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３１
２３３ ２３３
２３７ ２３７
409/14 ２１７ 409/14 ２１７
417/14 ２１３ 417/14 ２１３
２１７ ２１７
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）： （式中、 Ｒ1は、低級−アルコキシを意味し Ｒ2は、ブロモ、低級−アルコキシ又はヒドロキシを意味し、 Ｒ3は、水素、低級−アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール 、アラルキル、ヘテロアラルキル又はシアノを意味し、 Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ 、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）−アミノ、シアノ又はニ トロを意味し、そして Ｑは、エチニレン又はビニレンを意味する）で示される化合物、及び製薬学的 に用い得るその塩。 ２．Ｒ1及びＲ2が、低級−アルコキシ、特にメトキシを意味し；Ｒ3が、置換フ ェニル、又はピリジル、特に２−若しくは３−ピリジル、又は置換ピリジル、又 はチエニルを意味し；Ｒ4が、水素を意味し；そしてＲ5が、水素又は低級−アル コキシ、特にメトキシを意味する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 ３．Ｑが、ビニレンである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。 ４．化合物（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５ −イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（２，５−ジメ チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン −２−イル］−プロペノン。 ５．化合物（Ｅ）−（ＲＳ）−１−（１−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ− １Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン −５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン。 ６．化合物（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５ −イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル− ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］− プロペノン。 ７．化合物（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５ −イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ジメチル アミノ−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２− イル］−プロペノン。 ８．化合物（Ｅ）−（ＲＳ）−４−（２−{３−[５−(２，４−ジアミノ−ピリ ミジン−５−イルメチル)−２,３−ジメトキシ−フェニル]−アクリロイル}−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−ベンズアミド。 ９．化合物（Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５ −イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メチルス ルファニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］ −プロペノン。 １０．化合物（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５ −イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−２− イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、 （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル−３ ，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、 （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（７−メトキシ−１−ピリジン −２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン 、 （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−(４−メチル−フェニル) −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、 （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ヒドロキシ−フェ ニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、 （Ｅ）−（ＲＳ）−４−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン −５−イル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−ベンゾニトリル、 （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−チオフェン−２−イル− ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、 （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，４ −ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ −ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノ ン、 （Ｅ）−（ＲＳ）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４ −ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−［５−（２，４−ジアミノ −ピリミジン−５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−プロペノ ン、 （Ｅ）−（ＲＳ）−５−［２−［３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン −５−イルメチル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−１， ２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−ピリジン−２−カルボ キサミド、又は （Ｅ）−（ＲＳ）−３−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ チル）−２，３−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メタンスルホニル −フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロペノ ン。 １１．一般式（III）： （式中、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＱは、請求項１と同義である）で示される化合物。 １２．医薬としての用途のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物 。 １３．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を製造するための方法であっ て、 ａ）一般式（II）： の化合物を、一般式（III）： （式中、 Ｒ1−Ｒ5及びＱは、請求項１と同義であり、そして Ｙは、脱離基である）で示される化合物と反応させるか、又は ｂ）所望ならば、反応生成物中に存在する反応性基を、機能的に改質するか、又 は ｃ）式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容し得る塩へ変換することを特徴とする方 法。 １４．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物及び治療的に不活性な担体を 含む医薬。 １５．特に感染症の医薬としての、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物 の用途。 １６．抗微生物−活性医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載 の化合物の用途。 １７．前述の発明。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96107739 | 1996-05-15 | ||
| EP96107739.3 | 1996-05-15 | ||
| PCT/EP1997/002355 WO1997043277A1 (en) | 1996-05-15 | 1997-05-07 | 2,4-diaminopyrimidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11511749A true JPH11511749A (ja) | 1999-10-12 |
| JP3098259B2 JP3098259B2 (ja) | 2000-10-16 |
Family
ID=8222784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09540486A Expired - Fee Related JP3098259B2 (ja) | 1996-05-15 | 1997-05-07 | ２，４―ジアミノピリミジン誘導体 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5866583A (ja) |
| EP (1) | EP0901488B1 (ja) |
| JP (1) | JP3098259B2 (ja) |
| KR (1) | KR100295509B1 (ja) |
| CN (1) | CN1098260C (ja) |
| AR (1) | AR007088A1 (ja) |
| AT (1) | ATE227282T1 (ja) |
| AU (1) | AU726416B2 (ja) |
| BR (1) | BR9709251A (ja) |
| CA (1) | CA2254117C (ja) |
| CO (1) | CO4840509A1 (ja) |
| CY (1) | CY2425B1 (ja) |
| CZ (1) | CZ364698A3 (ja) |
| DE (1) | DE69716901T2 (ja) |
| DK (1) | DK0901488T3 (ja) |
| ES (1) | ES2184089T3 (ja) |
| HR (1) | HRP970260A2 (ja) |
| IL (1) | IL126702A0 (ja) |
| MA (1) | MA24182A1 (ja) |
| NO (1) | NO985335L (ja) |
| NZ (1) | NZ332481A (ja) |
| PE (1) | PE78898A1 (ja) |
| PL (1) | PL330277A1 (ja) |
| PT (1) | PT901488E (ja) |
| TR (1) | TR199802331T2 (ja) |
| TW (1) | TW438796B (ja) |
| WO (1) | WO1997043277A1 (ja) |
| YU (1) | YU51498A (ja) |
| ZA (1) | ZA973984B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010535209A (ja) * | 2007-08-03 | 2010-11-18 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体 |
| JP2013513635A (ja) * | 2009-12-15 | 2013-04-22 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | １−アルキル−／１−アリール−５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0966464B1 (en) * | 1997-03-03 | 2003-05-28 | Basilea Pharmaceutica AG | Substituted 2,4-diaminopyrimidines |
| ATE241618T1 (de) * | 1997-03-03 | 2003-06-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | Substituierte 2,4-diaminopyrimidine |
| US6277860B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-08-21 | Pfizer Inc | Furopyridine antibacterials |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| EP1633351A1 (en) * | 2003-06-13 | 2006-03-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-substituted 2h-pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agonists for the nicotinic acid receptor rup25 for the treatment of dyslipidemia and related diseases |
| JP2007501789A (ja) * | 2003-08-07 | 2007-02-01 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのピラゾールカルボキサミド |
| AU2004264356B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| DE102005062987A1 (de) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Grünenthal GmbH | Substituierte Propiolsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| BRPI0921097B8 (pt) * | 2008-11-21 | 2021-05-25 | Raqualia Pharma Inc | composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, intermediário do composto, composição farmacêutica e uso do composto |
| AU2010206161B2 (en) * | 2009-01-21 | 2014-08-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Novel bicyclic antibiotics |
| CN103534257A (zh) | 2011-04-05 | 2014-01-22 | 辉瑞有限公司 | 作为原肌球蛋白相关激酶抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 |
| DE102013208484B4 (de) | 2013-05-08 | 2018-04-26 | Wirtgen Gmbh | Vorrichtung zum Bearbeiten von Straßen- oder Bodenoberflächen, sowie Verfahren zum Lenken einer Straßenfräsmaschine |
| WO2020041556A1 (en) * | 2018-08-22 | 2020-02-27 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | N-substituted-1h-1,2,4-triazole-3-carboxamides, analogues thereof, and methods of treatment using same |
| AR117169A1 (es) * | 2018-11-28 | 2021-07-14 | Bayer Ag | (tio)amidas de piridazina como compuestos fungicidas |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485840A (en) * | 1964-11-12 | 1969-12-23 | Hoffmann La Roche | 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes |
| US4515948A (en) * | 1973-09-12 | 1985-05-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines |
| US4013644A (en) * | 1976-03-15 | 1977-03-22 | G. D. Searle & Co. | [8 α(E), 13aβ]-5,8,13,13a-tetrahydro-2,3,10,11-tetramethoxy-8-(2-phenylethenyl)-6H-dibenzo[a,g]quinolizines and intermediates thereto |
| NO811630L (no) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Bayer Ag | Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel |
| US4594199A (en) * | 1983-09-19 | 1986-06-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for making phosphinic acid intermediates |
| CA2095518A1 (en) * | 1990-11-14 | 1992-05-15 | Jeffrey M. Blaney | Specific inhibition of dihydrofolate reductase and compounds therefor |
| US5763450A (en) * | 1994-11-24 | 1998-06-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzyl pyrimidines |
| EP0832069B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-03-05 | Pfizer Inc. | BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION |
| ES2169272T3 (es) * | 1995-12-04 | 2002-07-01 | Arpida Ag | Diaminopirimidinas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su utilizacion como agente antibacteriano. |
-
1997
- 1997-04-19 TW TW086105103A patent/TW438796B/zh active
- 1997-04-24 US US08/842,459 patent/US5866583A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 AT AT97923018T patent/ATE227282T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 PL PL97330277A patent/PL330277A1/xx unknown
- 1997-05-07 BR BR9709251A patent/BR9709251A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 DK DK97923018T patent/DK0901488T3/da active
- 1997-05-07 TR TR1998/02331T patent/TR199802331T2/xx unknown
- 1997-05-07 PT PT97923018T patent/PT901488E/pt unknown
- 1997-05-07 WO PCT/EP1997/002355 patent/WO1997043277A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-07 JP JP09540486A patent/JP3098259B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-07 CN CN97194633A patent/CN1098260C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-07 EP EP97923018A patent/EP0901488B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 PE PE1997000356A patent/PE78898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-07 NZ NZ332481A patent/NZ332481A/xx unknown
- 1997-05-07 CZ CZ983646A patent/CZ364698A3/cs unknown
- 1997-05-07 DE DE69716901T patent/DE69716901T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 CA CA002254117A patent/CA2254117C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-07 ES ES97923018T patent/ES2184089T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 AU AU28942/97A patent/AU726416B2/en not_active Ceased
- 1997-05-07 KR KR1019980709204A patent/KR100295509B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 IL IL12670297A patent/IL126702A0/xx unknown
- 1997-05-08 ZA ZA9703984A patent/ZA973984B/xx unknown
- 1997-05-12 AR ARP970101966A patent/AR007088A1/es unknown
- 1997-05-14 CO CO97025823A patent/CO4840509A1/es unknown
- 1997-05-15 HR HR96107739.3A patent/HRP970260A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-05-15 MA MA24620A patent/MA24182A1/fr unknown
-
1998
- 1998-11-13 YU YU51498A patent/YU51498A/sr unknown
- 1998-11-16 NO NO985335A patent/NO985335L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-20 CY CY0400011A patent/CY2425B1/xx unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010535209A (ja) * | 2007-08-03 | 2010-11-18 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体 |
| JP2013513635A (ja) * | 2009-12-15 | 2013-04-22 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | １−アルキル−／１−アリール−５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3098259B2 (ja) | ２，４―ジアミノピリミジン誘導体 | |
| US8916593B2 (en) | Alkoxy-substituted 2-aminopyridines as ALK inhibitors | |
| KR102276700B1 (ko) | 헤테로사이클릭 유도체 | |
| CA2701406C (en) | Benzoxazinone derivative | |
| AU2020202167A1 (en) | Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors | |
| KR20070010157A (ko) | 폴리(ａｄｐ-리보즈) 폴리머라제(ｐａｒｐ)의 억제제로서의치환된 피리돈 | |
| AU2005300736B2 (en) | Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors | |
| KR102530580B1 (ko) | 오렉신―１ 수용체의 억제제로서의 치료 화합물 | |
| JP2017522346A (ja) | ブロモドメインに対して活性な化合物 | |
| WO2009068652A1 (en) | 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines as soluble guanylate cyclase activators | |
| JP2004509885A (ja) | 抗菌薬としてのキノリン誘導体 | |
| AU2004264724A1 (en) | Piperazine derivatives for the treatment of HIV infections | |
| WO2006004027A1 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| JP2002516909A (ja) | 置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用 | |
| CA2944959C (en) | Substituted nitrogen-containing heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and applications of antitumor thereof | |
| WO2007037543A9 (ja) | ビアリールアミド誘導体 | |
| PT885212E (pt) | Quinoxalinodionas | |
| WO2005023782A1 (ja) | 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物 | |
| CA2770409A1 (en) | Nitrogenous-ring acylguanidine derivative | |
| JP2002503244A (ja) | Ｇａｂａ▲下ａ▼アルファ２／３リガンドとしての置換１ｈ−ピリジニル−２−オン | |
| TW200526641A (en) | Amidopyrazole derivatives | |
| AU2021410119A1 (en) | Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof | |
| JP2021070688A (ja) | 難聴の予防および／または治療用医薬組成物 | |
| KR20210045981A (ko) | 삼중고리형 화합물 | |
| CN115087651B (zh) | 作为激酶抑制剂的吲唑甲酰胺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080811 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080811 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090811 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090811 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100811 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110811 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110811 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120811 Year of fee payment: 12 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |