CN1098260C - 2,4－二氨基嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中R1表示低级烷氧基，R2表示溴、低级烷氧基或羟基，R3表示氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氰基，R4和R5分别独立地表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、氨基、二(低级烷基)-氨基、氰基或硝基，并且Q表示亚乙炔基或1，2-亚乙烯基，及它们的可药用盐；这些化合物及其盐作为治疗活性物质的用途；基于上述物质和它们的产品的药物；上述物质用作药物以及在制备抗菌活性药物中的应用；和，式I化合物及它们可药用盐和制备它们所需中间体的制备。

Description

2，4-二氨基嘧啶衍生物
本发明涉及通式如下的取代的2，4-二氨基嘧啶化合物：
其中R1表示低级烷氧基，R2表示溴、低级烷氧基或羟基，R3表示
氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氰基，
R4和R5分别独立地代表氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、
氨基、二(低级烷基)-氨基、氰基或硝基，并且Q表示亚乙炔基或
1，2-亚乙烯基，及它们的可药用盐。
上述化合物是具有重要抗菌特性的新物质，可将它们用于感染性疾病的控制和预防。特别是，它们表现出显著的抗菌活性，甚至对多重耐药性、革兰氏阳性菌株和诸如卡氏肺囊虫的机会病原体。这些化合物还可与已知的抗菌活性物质结合给药并因此产生协同作用。代表性的联合用药是例如磺胺类的药物，式I化合物或其盐可以各种比例与其混合。
本发明的目的在于：物质本身和用作治疗性物质的式I化合物及其可药用盐；含有上述物质并任选性与磺胺类药物联合的药物，和它们的产品；上述物质作为药物和在制备抗菌活性药物中的应用；以及，式I化合物及其可药用盐和制备时所需中间体的制备方法。
此处术语“低级”表示含有1-6个原子的直链或支链基团。低级烷基的例子为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基；相应低级烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。所谓“环烷基”可理解为优选含有3-6个碳原子的环烷基基团。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”代表优选含有6-14个碳原子的六元单环或多环芳香基，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。这些基团可被取代并且取代基例如是苯基、低级烷基(如甲基)、C3-6环烷基(如环丙基)、卤素(如氯)、三氟甲基、低级烷氧基(如甲氧基、正丁氧基)、低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基)、羟基、二(低级烷基)-氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基)、氰基、氨基甲酰基、单-或二-低级烷基氨基甲酰基、低级烷基硫烷基(sulphanyl)(如甲基硫烷基)、低级烷基磺酰基(如甲磺酰基)、氨磺酰基、N-单-或二-低级烷基氨磺酰基、杂芳基(如吗啉-4-基)、4-甲基-哌嗪-1-基、咪唑-1-基和[1，2，4]三唑-1-基、杂芳基-低级-烷基(如吗啉-4-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、咪唑-1-基甲基和[1，2，4]-三唑-1-基甲基)、(环烷基)氨基、(CH2)0-6-N-Het基团(其中Het为可含氧原子或硫原子或NH或N-低级烷基作为环原子的N-杂环)、四唑基。
“杂芳基”代表5-或6-元的单环或多环杂芳基并优选含有5-13个碳原子和1-4个杂原子(优选N、O和/或S)，具体例有：呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。上述基团还可与优选苯基的环稠和连接，例如，形成苯并吡喃基、苯并呋喃基、吲哚基和喹啉基。该杂芳基可进一步被取代，例如上述芳基所述的取代基。
Q优选是亚乙烯基。
优选的式I化合物中，R1和R2是低级烷氧基，特别是甲氧基；R3是取代的苯基，吡啶基，特别是2-或3-吡啶基或取代的吡啶基，或噻吩基；R4是氢；和，R5为氢或低级烷氧基，特别是甲氧基。R3不为氢的式I化合物可以外消旋体形式或R-或S-对映体形式存在。优选的式I化合物例为：
(E)-(R)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮(实施例1)；
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮(实施例3)；
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(7-甲氧基-1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮(实施例8)；
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-(4-甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮(实施例16)；
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-羟基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮(实施例21)；
(E)-(RS)-1-(1-环丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮(实施例22)；
(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-苄腈(实施例23)；
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮(实施例27)；
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮(实施例32)；
(E)-(RS)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基]-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮(实施例34)；
(E)-(RS)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基]-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮(实施例36)；
(E)-(RS)-5-[2-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-吡啶-2-甲酰胺(实施例39)；
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮(实施例40)；
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-二甲氨基-吡啶-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮(实施例44)；
(E)-(RS)-4-(2-{3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-苯甲酰胺(实施例49)；
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮(实施例55)；和
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮(实施例71)；以及这些化合物的可药用盐。
式I化合物与有机酸和无机酸形成可药用的酸加成盐。式I化合物酸加成盐的例子是：无机酸的加成盐，例如与氢卤酸(如盐酸、氢溴酸和氢碘酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸的加成盐，例如与烷基-和芳基磺酸(如甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等)；以及，有机羧酸的盐，例如与乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、抗坏血酸等。
本发明中式I化合物及其可药用盐的制备可通过：
(a)将式II化合物
Figure C9719463300091
与式III化合物反应
Figure C9719463300101
其中，R1-R5及Q具有上述定义并且Y表示一种离去基团。或b)如果需要，可对反应产物中存在的活泼基团进行官能团修饰，或c)将式I化合物转化为可药用盐。
为在本发明不同形式的步骤a)中都能获得式I终产物，可通过将式II的起始原料与式III化合物进行反应，以完成所谓的“Heck反应”，其中式II化合物的Y为溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。优选使用惰性有机溶剂，例如二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺或N，-N二甲基甲酰胺。该反应优选在含有碱以及催化剂的条件下进行并任选性地补加有相转移催化剂，所述碱可例如是：碳酸的碱金属盐，如碳酸钾；或叔胺，例如三(低级烷基)胺，如三乙胺或三正丁胺；所述催化剂优选：钯的配合物，例如乙酸钯(II)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、二(三苯基膦)二乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯；或碘化亚铜(I)和三苯基膦或三-邻甲苯基膦。所述相转移催化剂例如是四烷基铵，如四甲基氯化铵。“Heck反应”的温度优选介于约40℃至反应混合物沸点的范围内。
若需要，式I产物所含有的活泼基团可在本发明中以不同形式的步骤b)来进行官能团修饰。例如，将如氰基或氰基苯基的基团R3转化成如四唑基或四唑基苯基的R3基团。可通过例如在N，N-二甲基-甲酰胺中和氯化铵的存在下用叠氮化钠处理来有效完成该反应。反应温度优选介于60℃和120℃之间，更优选为90℃。
按照不同形式步骤c)制备式I化合物盐可利用已知方法，例如，令式I化合物与有机酸或无机酸反应并且适宜在例如丙酮、乙醇、甲醇或水的溶剂中进行。本发明中，式III化合物的获得是通过将式IV化合物
Figure C9719463300111
其中R3-R5具有上述定义，与丙烯酸或丙炔酸的活泼衍生物进行反应。
丙烯酸或丙炔酸的活泼衍生物的例子包括：酰基卤，优选酰氯；活泼酰胺，例如咪唑酰胺和混合酸酐。本发明中的酰化反应可在惰性溶剂中并在碱的存在下完成，所述惰性溶剂例如是：碳氢化合物，具体如苯或甲苯；氯化碳氢化合物，如氯仿或二氯甲烷；或醚，例如二噁烷或四氢呋喃。所述碱例如是胺，如吡啶或三乙胺(可同时作为溶剂)。反应所需温度并不重要。该反应通常在0℃-50℃的范围内进行，并优选0-30℃。
式III化合物(Q＝1，2-乙炔基)的制备可按照，例如，下列反应路线进行：
其中Q、R3、R4和R5具有上述定义并且M代表-Li、-Na、-MgBr或MgI。反应A
该反应可采用那些本身已知并为该领域专业人员所熟知的方法进行。优选用光气或光气替代物处理，例如氯甲酸三氯甲酯(双光气)或碳酸二(三氯甲基)酯(三光气)。本发明的氯酰化反应是在惰性溶剂和碱的存在下完成，所述溶剂的例子包括：碳氢化合物，如苯或甲苯；氯化碳氢化合物，如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷；或醚，如二噁烷或四氢呋喃。所述碱可例如是胺，如吡啶或三乙胺(它可同时作为溶剂)。反应在-20℃和110℃内进行，优选0℃-50℃。反应B
该反应制备的是取代的脲衍生物VI。它是按照本身已知的方法并通过氨基甲酰氯V与式HNR6R7所示胺或该类胺的盐之间的反应来完成。低级氯化碳氢化合物如氯仿或二氯甲烷被优选用作溶剂。同时该反应优选在有机碱的存在下(例如吡啶、三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)和-10℃至60℃的温度区间内进行。低级烷基或低级烷氧基R6和R7优选为甲基和甲氧基。反应C
该反应采用了本身已知并为该领域专业人员熟知的方法。优选的反应温度范围是-80℃-20℃。字符M优选表示-MgBr。优选开链或成环的醚作为溶剂，例如乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃。
式II和IV所示反应起始物是已知的化合物或可以通过实施例所述方法或其类似方式制得。
正如上文所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的抗菌特性，它们可对多种病原微生物(例如金黄色葡萄球菌、卡氏肺囊虫)产生活性，其活性的优点在于能够抑制细菌的二氢叶酸还原酶(DHFR)。这种酶抑制作用被作为抗菌活性的标准。测定是采用D.P.Baccanari和S.S.Joyner公开的方法(生物化学 201720(1981))；参见P.G.Hartman等人在FEBS Letters  242，157(1988)中所述内容。IC50值(50％的酶被抑制时的浓度)从曲线中获得。
下表给出了由式I定义的各类化合物的代表物从上述试验获得的抑制浓度，并列出了抗作为参照菌株的金黄色葡萄球菌ATCC 25923的纯化DHFR和抗作为多重耐药菌株的金黄色葡萄球菌157/4696的纯化DHFR的IC50值(μM)。第3栏是作为抗机会病原体的卡氏肺囊虫的纯化DHFR的IC50值(μM)。表中还列出甲氧苄啶的抑制常数作为参比。
    实施例 金黄色葡萄球菌ATCC25923  金黄色葡萄球菌157/4696   卡氏肺囊虫
    甲氧苄啶138162127323423363940     0.03400.00500.00900.00500.00020.00550.00160.00180.00240.00050.00080.00120.0007     16.00000.00800.00950.00900.00480.01300.00180.00130.00170.00090.00300.00180.0012     43.008.0017.005.000.330.383.8010.0010.0010.006.230.000.55
本发明产品可用作药物，如经肠胃或肠胃外给药的药物剂型。例如，本发明产品可口服给药，如采用片剂、包衣片剂、锭剂、硬的和软的明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的剂型形式；可直肠给药，如以栓剂的形式；或肠胃外给药，如注射液形式。
以本领域专业人员所熟悉的方式来制备上述药用制剂，将非必需地和其它治疗活性物质结合的本发明化合物与适当的治疗可接受的无毒惰性固体载体或液体载体一起制备成盖仑给药形式，若需要还可使用常用药用辅剂。
无机的和有机的载体材料都适合用作载体原料。因此，例如，在片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊中可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇(根据活性组分的性质，载体在软明胶胶囊中却不是所需的)。适于制备溶液和糖浆的载体是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖。适用于注射液的载体材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。适合栓剂的载体是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体的多元醇。
常规的防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、渗透压调节盐、缓冲剂、遮盖剂和抗氧剂都属于药用辅剂的考虑之列。肠胃外给药的式I化合物及其盐分别优选以冻干物或干粉的形式提供以适合用例如水或等渗盐水的常规载体稀释。
如上所述，式I化合物及其盐具有抗菌活性。它们可抑制细菌的二氢叶酸还原酶并增强磺胺类药物和其它涉及叶酸生物合成的酶抑制剂(例如蝶啶衍生物)的抗菌活性，所述磺胺类药物的例子是：磺胺异噁唑、磺胺地索辛、磺胺噁唑、4-磺胺-5，6-二甲氧基嘧啶、2-磺胺-4，5-二甲基嘧啶或磺胺喹喔啉、磺胺嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、2-磺胺-4，5-二甲基异噁唑。
人用药物可经口服、直肠或肠胃外给药并且是一种或多种本发明式I化合物与磺胺类药物的结合。式I化合物和磺胺类药物的配比可在很宽范围内变化；该配比值例如是介于1∶40(重量份)和1∶1(重量份)之间；优选配比介于1∶10-1∶2。因此，所述药物可例如是：含80mg本发明化合物I和400mg磺胺噁唑的片剂；含20mg本发明化合物I和100mg磺胺噁唑的儿童用片剂；每5mL含40mg化合物I和200mg磺胺噁唑的糖浆剂。式I化合物的成人日推荐剂量为约0.2g-约2g。
式I类化合物具有很高的抗菌活性并对共用的磺胺类药物具有协同作用，同时适宜被接受。
下列实施例用于更具体地说明本发明。
                         实施例1
将含于30mlN，N-二甲基乙酰胺中的7.74g(R)-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮用9.65g5-(3-碘-4，5-二甲氧基-苄基)嘧啶-2，4-二胺、112mg乙酸钯(II)、608mg三-邻-甲苯基膦和4.3ml三乙胺处理并在120℃下搅拌25分钟。向冷至室温的反应混合物滴加150ml的10％碳酸氢钠溶液。此后，将该反应混合物用100ml二氯甲烷处理并继续搅拌10分钟。分离各相并用30ml二氯甲烷萃取水相。从经硫酸钠干燥和浓缩的二氯甲烷合并相中得到19g浅橙色泡沫，该泡沫产物用250g硅胶和二氯甲烷-甲醇-25％氨的洗脱液进行层析。合并并浓缩含纯品级分。从乙腈/乙醇中重结晶所得黄色残余物(10.85g)从而得到9.54g(E)-(R)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮的米色产物，熔点136-140℃。用与实施例1类似的方法制备下列化合物：
                      实施例2-702.(E)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点110-112℃，分解(乙醇)。3.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点193-196℃(乙腈)。4.(E)-1-(7-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔点157-160℃。5.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点155-160℃，(乙腈)。6.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点125-128℃(水)。7.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点229℃(乙醇)。8.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(7-甲氧基-1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点167-169℃。9. 3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙炔酮，熔点113-116℃(氯仿/己烷)。10.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡嗪-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点210-214℃(乙醇)。11.(E)-(RS)-1-(7-氯-1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔点195-196℃(乙醇)。12.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(7-甲基-1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点185-187℃(乙腈)。13.(E)-(RS)-1-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔点148-150℃(1，2-二甲氧基乙烷)。14.(E)-(RS)-1-(1-环己基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔点203℃(乙醇)。15.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮盐酸化物(1∶1.75)，熔点155℃，分解(乙醇)。16.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点155-157℃(乙腈)。17.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-嘧啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点97℃，分解(乙醇)。18.(E)-(RS)-1-(1-苄基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔点107-120℃。19.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-异丁基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点107℃(乙醇)。20.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点191-194℃(乙腈)。21.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-羟基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点170-172℃(乙腈)。22.(E)-(RS)-1-(1-环丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔点115-125℃(乙醇)。23.(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-苄腈，熔点158-161℃(乙腈)。24.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-二甲基氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点157-160℃(乙腈)。25.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-哒嗪-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点128℃，分解(乙醇/乙醚)。26.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-哒嗪-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点122℃，分解(甲醇/乙腈)。27.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点116℃，分解(乙醇/甲醇)。28.(E)-(RS)-2-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-腈，熔点226℃，分解(二氯甲烷/叔丁基甲基醚)。29.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点155-157℃，(乙腈)。30.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(6-羟基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮三氟乙酸盐(1∶1)，MS(ISP)：539.4(M+H)+。31.(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-苯甲酸乙酯，熔点125-130℃(乙腈)。32.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点205℃(乙腈)。33.(E)-(RS)-1-[1-(4-氯-吡啶-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔点141-145℃(乙腈)。34.(E)-(RS)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔点130-132℃(乙腈)。35.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点155-156℃(乙腈)。36.(E)-(RS)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔点157℃(乙醇)。37.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2-羟基-3-甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点145-155℃(乙腈/乙醇)。38.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点112-114℃(乙腈)。39.(E)-(R，S)-5-[2-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-吡啶-2-甲酰胺，熔点162-170℃(乙醇)。40.(E)-(R，S)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点140-150℃(乙腈)。41.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点232-235℃(乙醇/乙腈)。42.(E)-(RS)-5-(2-{3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-吡啶-2-甲酰胺，熔点162-170℃(乙醇)。43.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点140-150℃(乙腈)。44.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-二甲基氨基-吡啶-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点215-218℃(乙腈)。45.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点137-145℃(乙腈)。46.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-氟-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点126-130℃(乙腈)。47.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙烯酮，熔点133-138℃(乙腈)。48.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点118-125℃(乙腈)。49.(E)-(RS)-4-(2-{3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-苯甲酰胺，熔点153-165℃(乙醇)。50.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙烯酮，熔点235-238℃(乙醇)。51.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-咪唑-1-基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点155-159℃(乙腈)。52.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点213.5-214.5℃(异丙醇)。53.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点156-162℃(乙醇/乙腈)。54.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点190-194℃(乙腈)。55.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点220℃(乙醇)。56.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(3-甲基磺酰基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点230℃(乙醇/乙腈)。57.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点165℃(乙腈)。58.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点156℃(乙醇/乙腈)。59.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点136-137℃(乙醇/乙腈)。60.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-羟甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点154℃(乙醇)。61.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点133℃(乙醇)。62.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点133-135℃(乙醇)。63.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点＞130℃，分解(乙醇/叔丁基甲基醚)。64.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(1-甲基-4-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点＞130℃，分解(乙腈)。65.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，米色泡沫，MS(ISP)：625.4(M+H)+。66.(E)-(RS)-2-[5-[2-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基苯基]-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺，米色泡沫，MS(ISP)：583.3(M+H)+。67.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(1-甲基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点145.5-148℃(乙腈)。68.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-[5-(2-羟基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，米色泡沫，MS(ISP)：570.3(M+H)+。69.(E)-(RS)-[5-[2-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酸甲酯，熔点204-206℃，分解(乙腈)。70.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(5-羟甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，米色泡沫，MS(ISP)：556.3(M+H)+。
                         实施例71
将含有1.33g5-(3-碘-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺、1.16g(RS)-1-[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮和0.44g三乙胺的5.2mlN，N-二甲基甲酰胺溶液用0.121g二(三苯基膦)二氯化钯(II)处理并在120℃下加热30分钟。随后，将混合物倾入120ml碳酸氢钠的冷却溶液中并在室温下搅拌10分钟。抽滤出所得沉淀物、干燥并用硅胶以二氯甲烷/甲醇95∶5的洗脱液进行纯化。得到0.89g(48％)的(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，该产物是＞130℃时即分解的无色固体，MS(ISP)：540.3(M+H)+。
下列化合物按照类似于上述(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮的方法进行制备。
                          实施例72-8072.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(ISP)：544(M+H)+。73.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(ISP)：513.5(M+H)+。74.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点170℃，分解(乙腈)。75.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点162-164℃(二氯甲烷)。76(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(5-呋喃-2-基-噻唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点＞140℃分解(乙腈)。77.(E)-(RS)-1-[1-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔点207-208℃(乙醇)。78.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点232-233℃(甲醇)。79.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点＞130℃，分解(乙腈)。80.(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(3-二甲基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点185-188℃(乙腈)。
                       实施例81
将含于3mlN，N-二甲基甲酰胺中的273mg(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-苄腈用36mg叠氮化钠和29mg氯化铵处理并在90℃下搅拌30小时。此后，将反应混合物蒸发至干并将残余物用MCl(25cm×2.5cm)以水/乙醇(0-100％，v/v)的洗脱液进行层析。合并并浓缩纯组分的级分。无色残余物用乙醇/己烷重结晶得到74mg(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点208-215℃。
                           实施例82
按照类似于实施例81的方法，从(E)-(RS)-2-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-腈(实施例28)可制得(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2H-四唑-5-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮的米色固体，熔点179℃，分解(乙醇)。
迄今为止未见有关制备实施例1-82中所用起始原料式II化合物的报导，但它们可通过下列方法或类似方式制得。A.羧酸苯乙酰胺类衍生物a).将20ml吡啶-2-甲酸乙酯和27ml苯乙胺的混合物在180℃搅拌5小时，并同时将反应中生成的乙醇自30cm长的维格罗分馏柱中蒸出。蒸馏残余物后可得到30.9g吡啶-2-甲酸苯乙基酰胺的黄色油。沸点150-155℃/o.8 mbar。
下列化合物是按照类似于Aa)中吡啶-2-甲酸苯乙酰胺的方法制得：
4-甲氧基-N-苯乙基-酰胺，熔点58-59℃(异丙醚)，(实施例8)；
吡嗪-2-甲酸苯乙基-酰胺，熔点95-97℃(异丙醚)，(实施例10)；
吡啶-2-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺，熔点85-86℃(异丙醚)，(实施例11)；
吡啶-2-甲酸[2-(4-甲基-苯基)-乙基]-酰胺，沸点165℃/0.12mbar，(实施例12)；
4-氯-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺，熔点65℃(异丙醚)，(实施例33)；
4-二乙基氨基甲基-N-苯乙基-苯甲酰胺，熔点87-88℃(异丙醚)，(实施例38)；
吡啶-2，5-二甲酸2-酰胺5-(苯乙基-酰胺)，熔点240℃(乙醇)，(实施例39)；
5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸苯乙基-酰胺，熔点132℃(乙酸乙酯)，(实施例74)。b)将10g6-氯-烟酸的80mlN，N-二甲基甲酰胺和160ml四氢呋喃溶液用10.75g 1，1’-羰基二咪唑处理并在室温下搅拌4小时。此后，用8.76g苯乙胺处理上述反应混合物并在70℃下继续搅拌2小时。将混合物冷却至室温、蒸发至干，将残余物溶于200ml二氯甲烷。有机相用50ml/次的水洗涤3次、以硫酸钠干燥并蒸干。残余物在异丙醇中重结晶，得到11.9g6-氯-吡啶-3-甲酸苯乙基-酰胺的无色产物，熔点115℃。
下列化合物按照Ab)中6-氯-吡啶-3-甲酸苯乙基-酰胺的类似方法制备。
嘧啶-5-甲酸苯乙基-酰胺，熔点95-96℃(乙酸乙酯/己烷)，(实施例15)；
嘧啶-4-甲酸苯乙基-酰胺，熔点80-81℃(乙酸乙酯/己烷)，(实施例17)；
哒嗪-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔点82-83℃(乙酸乙酯/己烷)，(实施例25)；
3，6-二氯-哒嗪-4-甲酸苯乙基-酰胺，熔点103-105℃(乙酸乙酯/己烷)，(实施例26)；
6-羟基-N-苯乙基-烟酰胺，熔点216℃(乙醇)，(实施例30)；
6-甲基-吡啶-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔点107℃(异丙醚)，(实施例32)；
5-氯-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺，熔点74-76℃(己烷)，(实施例34)；
6-二甲基氨基-N-苯乙基-烟酰胺，熔点126-127℃，(异丙醇/异丙醚)，(实施例35)；
4-甲氧基-1-氧-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺，(实施例41)；
吡啶-2，5-二甲酸2-酰胺5-(苯乙基-酰胺)，熔点240℃(乙醇)，(实施例42)；
4-溴-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺，熔点58-60℃，(实施例44)；
4-吗啉-4-基甲基-N-苯乙基-苯甲酰胺，熔点120-121℃，(乙酸乙酯/己烷)，(实施例48)；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-苯乙基-苯甲酰胺，熔点131-133℃(乙酸乙酯/己烷)，(实施例50)；
4-咪唑-1-基甲基-N-苯乙基-苯甲酰胺，熔点162-163℃(异丙醇)，(实施例52)；
N-苯乙基-4-[1，2，4]-三唑-1-基甲基-苯甲酰胺，熔点142.5-143.5(异丙醇/异丙醚)，(实施例54)；
4-甲基硫烷基-N-苯乙基-苯甲酰胺，熔点136℃(乙酸乙酯)，(实施例55)；
3-甲磺酰基-N-苯乙基-苯甲酰胺，熔点112℃(乙酸乙酯)，(实施例56)；
6-甲基硫烷基-N-苯乙基-烟酰胺，熔点135℃(乙酸乙酯)，(实施例57)；
5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲酸苯乙基-酰胺，熔点131-133℃(乙酸乙酯)，(实施例75)；
1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔点87-87.5℃(乙酸乙酯)，(实施例77)；
5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔点117-117.5℃(乙酸乙酯)，(实施例78)；
2-吡啶-3-基-噻唑-4-甲酸苯乙基-酰胺，熔点102-103℃，(实施例79)；
3-二甲基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸苯乙基-酰胺，熔点98-98.5℃，(实施例80)；c)将含有1.68g2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯的3.8ml苯乙胺溶液用0.10g三氯化铑·三水合物处理并加热至140℃且同时搅拌21小时。随后将混合物溶于乙酸乙酯/水、用2NHCl将pH调至2-3并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗至中性、硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶以己烷/乙酸乙酯50∶50的洗脱液进行层析纯化，得到1.92g(79％)熔点为97-98℃的结晶产物。从tBuOMe(叔丁基甲基醚)重结晶出2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺的无色结晶，熔点为97.5-98.5℃。
下列化合物以类似于Ac)中2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺的制备方法得到。
2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔点90.5-91.5℃，(实施例62)；
1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔点115-116℃，(实施例63)；
1-甲基-4-吗啉-4-基-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔点106-108℃，(实施例64)；
2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔点113-114℃，(实施例65)；
1H-[1，2，4]-三唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔点199-200℃(水)，(实施例73)；
5-呋喃-2-基-噻唑-4-甲酸苯乙基-酰胺，熔点53.5-55.5℃，沸点190-195℃/0.1mbar(球管)，(实施例76)；d)将9.65g4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸的70ml二氯甲烷悬浮液在搅拌下冷却至5℃，并依次用0.15g4-二甲基氨基-吡啶和13.8gN，N-二环己基-碳化二亚胺处理，处理的快慢应能保证内部反应温度维持在＜10℃。加料完毕后将反应混合物冷却至5℃并加入8.92g苯乙胺，加料的快慢以使内部温度保持在＜37℃为宜。加料完毕后将反应混合物继续搅拌1小时，然后抽滤出沉淀物并用二氯甲烷漂洗，蒸发滤液。残余的黄色油用硅胶、以己烷/乙酸乙酯50∶50的洗脱液进行层析纯化。得到15.66g(92％)4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸苯乙基-酰胺的无色结晶，熔点64-68℃。样品从叔丁基甲基醚中重结晶，得到熔点为64.5-66℃的无色晶体。e)4-甲氧基-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺(沸点160℃/0.08mbar(球管))是通过将4-甲氧基-1-氧-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺在氯仿中与三氯化磷反应制得的(实施例41)。f)6-吗啉-4-基-N-苯乙基-烟酰胺(熔点163-165℃(乙醇))是通过将6-氯-吡啶-3-甲酸苯乙基-酰胺在沸腾的异丙醇中与吗啉反应8天后制得的(实施例45)。
6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-苯乙基-烟酰胺盐酸化物(熔点＞280℃(乙腈))是由将6-氯-吡啶-3-甲酸苯乙基-酰胺在沸腾的异丙醇中与1-甲基哌嗪反应7天后制得(实施例47)。
4-咪唑-1-基-N-苯乙基-苯甲酰胺(熔点160℃(乙酸乙酯))是由4-氟-N-苯乙基-苯甲酰胺在二甲基亚砜中和碳酸钾的存在下与咪唑于100℃反应5天后制得。(实施例51)
N-苯乙基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲酰胺(熔点175-176℃(乙酸乙酯))是通过4-氟-N-苯乙基-苯甲酰胺在二甲基亚砜中和碳酸钾的存在下与1H-[1，2，4]三唑于100℃反应3天而得到的(实施例53)。g)4-二甲基氨基-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺(熔点110-112℃(异丙醚))是通过4-溴-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺在乙醇中与二甲基胺于160℃反应18小时后制得的(实施例44)。h)2-甲基-5-氰基甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺(熔点117-118℃)是由5-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺(实施例66)在DMSO中与氰化钠于90℃反应20分钟而制得的。(实施例66)。i)1-甲基-5-吗啉4-基-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺(熔点133-134℃)是通过5-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺(E.实施例67)在丙酮和室温下反应2.5小时得到的(实施例67)。j)1-甲基-5-苯乙基-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔点99-101℃)是由1-甲基-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-乙酯(E.实施例70)在二氯甲烷和室温下与N，N’-羰基二咪唑反应2小时后再加入苯乙胺并在室温下继续搅拌2小时后制得的(实施例70)。B.3，4-二氢-异喹啉衍生物a)将14g吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺和300g多磷酸的混合物在140℃搅拌90分钟、150℃下搅拌60分钟并最终在155℃下搅拌60分钟。将溶液冷却至120℃并在搅拌的同时倾入2L水中。该混合物在室温下继续搅拌15分钟，并且在冰浴冷却和搅拌的条件下通过加入约300mL25％的氢氧化铵来达到碱性(放出强热！)。此后，用2×400mL乙酸乙酯萃取混合物。将覆盆子红色的合并有机相用100mL 10％氯化钠溶液洗涤、以硫酸钠干燥、用约5gDarco G60处理并蒸发至干。得到11.6g1-吡啶-2-基-3，4-二氢-异喹啉的黄色油，沸点130℃/0.08mbar(球管)。
下列化合物按照类似于Ba)中1-吡啶-2-基-3，4-二氢-异喹啉的方法制备。
7-甲氧基-1-吡啶-2-基-3，4-二氢-异喹啉，沸点180℃/0.07mbar，(实施例8)；
1-吡嗪-2-基-3，4-二氢-异喹啉，沸点约135℃/0.09mbar，(实施例10)；
7-氯-1-吡啶-2-基-3，4-二氢-异喹啉，沸点约165℃/0.06mbar，(实施例11)；
7-甲基-1-吡啶-2-基-3，4-二氢-异喹啉，沸点约165℃/0.12mbar，(实施例12)；
1-嘧啶-5-基-3，4-二氢-异喹啉，熔点61-63℃(乙酸乙酯/己烷)，(实施例15)；
1-嘧啶-4-基-3，4-二氢-异喹啉，MS(EI)：209M+，(实施例17)。
1-哒嗪-3-基-3，4-二氢-异喹啉，熔点96-98℃，分解(二氯甲烷/己烷)，(实施例25)。
1-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点120-122℃(乙酸乙酯/己烷)，(实施例26)；
5-(3，4-二氢-异喹啉-1-基)-1H-吡啶-2-酮，熔点155-156℃(乙腈)，(实施例30)；
1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点68℃，(实施例32)；
1-(4-氯-吡啶-2-基)-3，4-二氢-异喹啉，沸点约145℃/0.1mbar，(实施例33)；
1-(5-氯-吡啶-2-基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点53-54℃，(实施例34)；
[5-(3，4-二氢-异喹啉-1-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺，沸点160℃/0.055mbar，(实施例35)；
1-(6-氯-吡啶-3-基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点68℃(己烷)，(实施例36)；
[4-(3，4-二氢-异喹啉-1-基)-苄基]-二乙基-胺，沸点180℃/0.2mbar，(实施例38)；
5-(3，4-二氢-异喹啉-1-基)-吡啶-2-甲酰胺，熔点167℃(乙醇)，(实施例39)；
1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-3，4-二氢-异喹啉，沸点140℃/0.08mbar(球管)，(实施例41)；
5-(3，4-二氢-异喹啉-1-基)-吡啶-2-甲酰胺，熔点167℃(乙醇)，(实施例42)；
[2-(3，4-二氢-异喹啉-1-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺，熔点124-126℃(异丙醚)，(实施例44)；
1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点88-89℃，(实施例45)；
1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3，4-二氢-异喹啉，熔点103-104℃(异丙醚)，(实施例47)；
1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点122-124℃(己烷)，(实施例48)；
4-(3，4-二氢-异喹啉-1-基)苯甲酰胺，熔点205℃(乙酸乙酯)，(实施例49)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3，4-二氢-异喹啉，沸点185℃/0.1mbar(球管)，(实施例50)；
1-(4-咪唑-1-基-苯基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点121℃(乙酸乙酯)，(实施例51)；
1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点151-152℃(异丙醇/异丙醚)，(实施例52)；
1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)3，4-二氢-异喹啉，熔点161℃(乙醇)，(实施例53)；
1-(4-[1，2，4]-三唑-1-基甲基-苯基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点108℃(异丙醇/异丙醚)，(实施例54)；
1-(4-甲基硫烷基-苯基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点83℃(异丙醚)，(实施例55)；
1-(3-甲基磺酰基-苯基)3，4-二氢-异喹啉，熔点130℃(乙酸乙酯)，(实施例56)；
1-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点95℃(异丙醚)，(实施例57)；
1-(2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-异喹啉，黄色油，MS(TSP)：310M+，(实施例62)；
1-[1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3，4-二氢-异喹啉，熔点79.5-82℃，(实施例63)；
1-(1-甲基-4-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-异喹啉，棕色油，MS(ISP)：311.2(M+H)+，(实施例64)；
1-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-异喹啉，棕色油，MS(EI)：310M+，(实施例65)；
2-[5-(3，4-二氢-异喹啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺，熔点182-185℃，(实施例66和68)；
1-(1-甲基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-异喹啉，黄色油，MS(ISP)：311.3(M+H)+，(实施例67)；
5-(3，4-二氢-异喹啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸，黄色泡沫，MS(ISP)：256.3(M+H)+，(实施例70)；
1-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点165-166℃(乙酸乙酯)，(实施例73)；
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点214-216℃，(实施例74)；
1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点141-143℃(乙酸乙酯)，(实施例75)；
1-(5-呋喃-2-基-噻唑-4-基)-3，4-二氢异喹啉，熔点101-104℃，(实施例76)；
1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-异喹啉，米色泡沫，MS(ISP)：212.2(M+H)+，(实施例78)；
1-(3-二甲基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点102-103℃，(实施例80)；b)将含10.54g2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺的90ml甲苯溶液用11.1g五氯化磷处理并将混悬液加热回流1小时。随后，将其冷却至约50℃、用一份11.1g的无水三氯化铝处理并进一步加热回流3小时。在冷却至室温后在冰浴条件下滴加90ml去离子水。剧烈搅拌5分钟。然后分离出有机相、用水洗涤2次并将合并的水相再用乙醚洗涤2次。用28％氢氧化钠溶液将水相的pH值调节至＞12并且以乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相、以硫酸钠干燥并蒸发，得到9.01g(92％)棕色油。样品经球管蒸馏后得到1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-异喹啉的无色油，沸点120-125℃/0，2mbar。
下列化合物按照类似于Bb)中1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-异喹啉的方法制备。
1-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点111.5-112℃(乙酸乙酯)，(实施例72)；
1-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-异喹啉，熔点84-84.5℃(实施例77)；
1-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-3，4-二氢-异喹啉，沸点220-230℃/0.3mbar(球管)，(实施例79)；c)2-{[5-(3，4-二氢-异喹啉1-基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基}-乙醇(熔点115℃(乙酸乙酯/异丙醚))是由1-(6-氯-吡啶-3-基)-3，4-二氢-异喹啉在沸腾的乙醇中与2-甲氨基-乙醇反应3天后制得的(实施例58)。d)[5-(3，4-二氢-异喹啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酸甲酯(棕色油，MS(ISP)：284.2(M+H)+)是由2-[5-(3，4-二氢-异喹啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺(B.实施例66和68)在室温下与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应18小时后制得的(实施例68和69)。C.1，2，3，4-四氢-异喹啉衍生物(式IV化合物)a)将含6.1g1-吡啶-2-基-3，4-二氢-异喹啉的220ml无水乙醇溶液在1.25g二氧化铂和20℃的条件下于1bar氢气压中氢化90分钟。过滤除去催化剂后将滤液减压浓缩。得到6.71g(RS)-1-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉的无色油，沸点140℃/0.1mbar(球管)。
将含于500ml温热无水乙醇中的22.2g(RS)-1-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉用15.85gD-(-)-酒石酸处理。在将微混溶液过滤后将所得澄清溶液在20℃下保持6小时，再在5℃进一步保持18小时。抽滤出生成的沉淀并用无水乙醇洗涤。母液中立刻形成第二批结晶。合并沉淀物(15.g熔点155-158℃)并将其用900ml无水乙醇重结晶。得到11.4g(R)-1-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(2S，3S)-2，3-二氢-琥珀酸酯(1∶1)的无色产物，熔点162-165℃。
将溶于100ml水中的11.16g(R)-1-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(2S，3S)-2，3-二羟基-琥珀酸酯(1∶1)溶液用10ml 25％氨水溶液处理。混合物用2×100ml乙醚萃取。合并的有机相用100ml水洗涤，以硫酸钠干燥[并]蒸发至干。残余物在球管内蒸馏，得到6.35g(R)-1-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉的无色油，沸点135℃/0.15mbar，该产物静置后结晶，熔点为50-52℃。
下列化合物按照类似于Ca)中(RS)-1-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉的方法制备。
(RS)-1-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点124℃(乙酸乙酯)，(实施例6)；
(RS)-7-甲氧基-1-吡啶-2-基-3，4-二氢-异喹啉，沸点157℃/0.07mbar，(实施例8)；
(RS)-1-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点75-76℃(己烷)，(实施例10)；
(R，S)-7-氯-1-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，沸点175℃/0.4mbar，(实施例11)；
(RS)-7-甲基-1-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，沸点150℃/0.1mbar，(实施例12)；
(RS)-1-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点75-77℃(二氯甲烷/环己烷)，(实施例15)；
(RS)-1-嘧啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉氢氯化物(1∶1.7)，熔点150℃，分解(乙醇)，(实施例17)；
(RS)-1-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点76-78℃(二氯甲烷/己烷)，(实施例25)；
(RS)-1-哒嗪-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉氢氯化物(1∶1.7)，熔点115℃，分解(乙醇)，(实施例26)；
(RS)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点82℃(己烷)，(实施例32)；
(RS)-二甲基-[5-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-吡啶-2-基]-胺，熔点94-95℃(异丙醚)，(实施例35)；
(RS)-二乙基-[4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-苄基]-胺，沸点160℃/0.055mbar，(实施例38)；
(R，S)-5-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-吡啶-2-甲酰胺，熔点200℃(异丙醇)，(实施例39)；
(R，S)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点118-120℃(异丙醚)，(实施例40)；
(RS)-1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，沸点130℃/0.05mbar，(实施例41)；
(RS)-5-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-吡啶-2-甲酰胺，熔点200℃(异丙醇)，(实施例42)；
(RS)-二甲基-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-吡啶-4-基]-胺，熔点106-109℃(异丙醚)，(实施例44)；
(RS)-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点151-152℃(异丙醇)，(实施例45)；
(RS)-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点132.5-133.5℃(异丙醚)，(实施例47)；
(RS)-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点128-129℃(己烷)，(实施例48)；
(RS)4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-苯甲酰胺，熔点208℃(乙醇)，(实施例49)；
(RS)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点96-98℃(己烷)，(实施例47)；
(RS)-1-(4-咪唑-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点125℃(乙酸乙酯)，(实施例51)；
(RS)-1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点102-104℃(叔丁基甲基醚)，(实施例52)；
(RS)-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点133℃(乙酸乙酯/异丙醚)，(实施例53)；
(RS)-1-(1-甲基-4-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，黄色油，MS(ISP)：313.2(M+H)+，(实施例64)；
(RS)-1-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，黄色油，MS(ISP)：313.2(M+H)+，(实施例65)；
(RS)-2-[1-甲基-5-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺，熔点145-146℃(乙酸乙酯/乙醚)，(实施例66)；
(RS)-1-(1-甲基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，黄色油，MS(ISP)：313.3(M+H)+，(实施例67)；
(RS)-[1-甲基-5-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-1H-吡唑-3-基]-乙酸甲酯，黄色油，MS(EI)：285M+，(实施例69)；b)将含于90ml甲醇中的3.48g4-(3，4-二氢-异喹啉1-基)-苄腈在搅拌下冷却至5℃并用1.7g硼氢化钠在30分钟内进行处理。加料完毕后将混合物在5℃下继续搅拌30分钟。随后，缓慢滴加入50ml水并将混合物在室温下再搅拌10分钟。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相以硫酸钠干燥并蒸发。得到3.15g(RS)-4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-苄腈的结晶。样品自异丙醚中重结晶，得到熔点为94-97℃的无色结晶。
下列化合物按照类似于Cb)中(RS)-4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-苄腈的方法制备。
(RS)-5-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-1H-吡啶-2-酮，熔点114-115℃，(乙腈)，(实施例30)；
(RS)-1-(4-氯-吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，沸点约140℃/0.1mbar，(实施例33)；
(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点92-93℃(己烷)，(实施例34)；
(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点103℃(己烷)，(实施例36)；
(RS)-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点96-98℃(乙酸乙酯/己烷)，(实施例54)；
(RS)-1-(4-甲硫烷基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点94℃(异丙醚)，(实施例55)；
(RS)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，沸点250℃/0.15mbar(球管)，(实施例56)；
(RS)-1-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点86℃(异丙醇)，(实施例57)；
(RS)-2-{甲基-[5-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-吡啶-2-基]-氨基]-乙醇，MS(EI)：283M+，(实施例58)；c)将含9.08g1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-异喹啉的400ml无水甲醇在室温下用一刮铲溴甲酚绿和2.79g氰基硼氢化钠处理。在整个反应过程中通过加入HCl气的无水甲醇溶液(约2N)使pH保持在4-6。2.5小时后，用旋转蒸发器蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水相用乙酸乙酯再萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，以硫酸钠干燥并蒸发，得到9.22g棕色油，将其用硅胶并以乙酸乙酯/甲醇75∶25的洗脱液进行纯化。得到7.44g(81％)(RS)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉的黄色油，MS(EI)：227M+。
下列化合物按照类似于Cc)中(RS)-1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉的方法制备。
(RS)-1-(2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，无色油，MS(TSP)：227M+，(实施例62)；
(RS)-1-[1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉，黄色油，沸点190-195℃/0.15mbar(球管)，(实施例63)；
(RS)-1-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点85-86℃(在戊烷中煮解)，(实施例72)；
(RS)-1-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点172-173℃(异丙醇)，(实施例73)；
(RS)-1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点179-180℃(异丙醇)，(实施例74)；
(RS)-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，熔点111-112℃(叔丁基甲基醚)，(实施例75)；
(RS)-1-(5-呋喃-2-基-噻唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，暗红色树脂，MS(EI)：282M+，(实施例76)；
(RS)-1-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，无色油，MS(ISP)：304.3(M+H)+，(实施例77)；
(RS)-1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，米色泡沫，MS(EI)：213M+，(实施例78)；
(RS)-1-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，黄色油，MS(EI)：293M+，(实施例79)；
(RS)-二甲基-[1-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-1H-吡唑-3-基]-胺，黄色油，MS(ISP)：257.5(M+H)+，(实施例80)；d)(RS)-[4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-苯基]-甲醇(熔点138℃(乙醇))是从4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-苯甲酸乙酯在四氢呋喃和0℃条件下用氢化锂铝还原后制得的(实施例60)。
(RS)-2-[1-甲基-5-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-1H-吡唑-3-基]-乙醇，黄色油，MS(ISP)：258.3(M+H)+，(实施例68)；
(RS)-[1-甲基-5-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇，黄色泡沫，MS(ISP)：244.2(M+H)+，(实施例70)；D.1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮衍生物(式III化合物)
在搅拌和冰浴冷却的条件下将含2.44ml烯丙酰氯的5ml甲苯溶液在15分钟内滴加到含6.2g(R)-1-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉和5ml三乙胺的80ml甲苯溶液中。在室温下继续搅拌10分钟。然后将混合物用100ml水处理并以2×80ml乙醚萃取。合并的有机相用50ml水洗涤、硫酸钠干燥并蒸发至干。得到8.07g(R)-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮的粘性树脂，沸点180℃/0.1mbar。
下列化合物按照类似于D中(R)-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮的方法制备。
1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，沸点160℃/1.5mbar，(实施例2)；
(RS)-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，沸点约180℃/0.8mbar，(实施例3)；
1-(7-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，沸点约170℃/0.1mbar，(实施例4)；
(RS)-1-(1-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，沸点约175℃/0.1mbar，(实施例5)；
(RS)-1-(1-吡啶4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，沸点250℃/0.2mbar，(实施例6)；
(RS)-1-(1-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点83℃(异丙醚)，(实施例7)；
(RS)-1-(7-甲氧基-1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，沸点240℃/0.12mbar，(实施例8)；
(RS)-1-(1-吡嗪-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点95-97℃(甲苯/己烷)，(实施例10)；
(RS)-1-(7-氯-1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，沸点220℃/0.06mbar，(实施例11)；
(RS)-1-(7-甲基-1-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，沸点190℃/0.05mbar，(实施例12)；
(RS)-1-[1-(4-氯-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，沸点190℃/0.2mbar，(实施例13)；
(RS)-1-(1-环己基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，沸点250℃/0.15mbar，(实施例14)；
(RS)-1-(1-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，MS(EI)：265M+，(实施例15)；
(RS)-1-[1-(4-甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，沸点190℃/0.2mbar，(实施例16)；
(RS)-1-(1-嘧啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，MS(ISP)：266.4(M+H)+，(实施例17)；
(RS)-1-(1-苄基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，油，(实施例18)；
(RS)-1-(1-异丁基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，沸点200℃/0.3mbar，(实施例19)；
(RS)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，沸点约200℃/0.08mbar，(实施例20)；
(RS)-1-(1-环丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，沸点200℃/0.3mbar，(实施例22)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-苄腈，沸点220℃/0.1mbar，(实施例23)；
(RS)-1-[1-(4-二甲基氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，沸点约180℃/0.08mbar，(实施例24)；
(RS)-1-(1-哒嗪-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，MS(EI)：265M+，(实施例25)；
(RS)-1-(1-哒嗪-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，MS(EI)：265M+，(实施例26)；
(RS)-1-(1-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，熔点110℃(异丙醚)，(实施例27)；
(RS)-2-丙烯酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲腈，熔点101-104℃(乙醇)，(实施例28)；
(RS)-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，沸点约180℃/0.07mbar，(实施例29)；
(RS)-1-[1-(6-羟基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，油，(实施例30)；
(RS)-4-(2-丙烯酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-苯甲酸乙酯，沸点约220℃/0.1mbar，(实施例31)；
(RS)-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，油，MS(ISP)：279.4(M+H)+，(实施例32)；
(RS)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，油，MS(EI)：298M+，(实施例36)；
(RS)-1-[1-(4-氯-吡啶-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，沸点约180℃/0.1mbar，(实施例33)；
(RS)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，沸点约195℃/0.065mbar，(实施例34)；
(RS)-1-[1-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点125-126℃(己烷)，(实施例35)；
(RS)-1-[1-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，油，(实施例38)；
(R，S)-5-(2-丙烯酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-吡啶-2-甲酰胺，MS(ISP)：308.3(M+H)+，(实施例39)；
1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，树脂，(实施例40)；
(RS)-1-[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点125-126.5℃，(实施例41)；
(RS)-1-[1-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点136-137℃，(实施例42)；
(RS)-1-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，无色泡沫，MS(ISP)：255.4(M+H)+，(实施例43)；
(RS)-1-[1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点159-160℃(乙酸乙酯)，(实施例44)；
(RS)-1-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，黄色泡沫，MS(EI)：346M+，(实施例45)；
(RS)-1-[1-(5-呋喃-2-基-噻唑4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，红色树脂，MS(EI)：336M+，(实施例46)；
(RS)-1-[1-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，无色油，MS(EI)：357M+，(实施例47)；
(RS)-1-[1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，无色泡沫，MS(EI)：267M+，(实施例48)；
(RS)-1-[1-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点111.5-114℃(乙酸乙酯/戊烷1∶1)，(实施例49)；
(RS)-1-[1-(3-二甲基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点93-95℃(叔丁基甲基醚/戊烷1∶1)，(实施例50)；
(RS)-1-[1-(4-咪唑-1-基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，(实施例51)；
(RS)-1-[1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，(实施例52)；
(RS)-1-[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，(实施例53)；
(RS)-1-[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(ISP)：345.2(M+H)+，(实施例54)；
(RS)-1-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(EI)：309M+，(实施例55)；
(RS)-1-[1-(3-甲基磺酰基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(EI)：341M+，(实施例56)；
(RS)-1-[1-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(ISP)：267(M+H)+，(实施例57)；
(RS)-1-(1-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，MS(ISP)：338.2(M+H)+，(实施例58)；
(RS)-1-(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，MS(EI)：201 M+，(实施例59)；
(RS)-1-[1-(4-羟甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(EI)：293M+，(实施例60)；
(RS)-1-(1-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，沸点150℃/0.3mbar(球管)，(实施例61)；
(RS)-1-[1-(2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点127.5-130℃，(实施例62)；
(RS)-1-[1-[1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，油，MS(ISP)：380.4(M+H)+，(实施例63)；
(RS)-1-[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点125-126.5℃，(实施例71)；
(RS)-1-[1-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点136-137℃，(实施例72)；
(RS)-1-(1H-[1，2，4]三唑-3-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，无色泡沫，MS(ISP)：255.4(M+H)+，(实施例73)；
(RS)-1-[1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点159-160℃(乙酸乙酯)，(实施例74)；
(RS)-1-[1-(5-吡啶-2-基-苯-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，黄色泡沫，MS(EI)：346M+，(实施例75)；
(RS)-1-[1-(5-呋喃-2-基-噻唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，红色树脂，MS(EI)：336M+，(实施例76)；
(RS)-1-[1-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，无色油，MS(EI)：357M+，(实施例77)；
(RS)-1-[1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，无色泡沫，MS(EI)：267M+，(实施例78)；
(RS)-1-[1-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点111.5-114℃(乙酸乙酯/戊烷1∶1)，(实施例79)；
(RS)-1-[1-(3-二甲基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点93-95℃(叔丁基甲基醚/戊烷1∶1)，(实施例80)；
下列化合物是在≤-50℃时与烯丙酰氯在二氯甲烷中反应制得的：
(RS)-1-[1-(1-甲基-4-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点＞106℃，分解(叔丁基甲基醚)，(实施例64)；
(RS)-1-[1-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点162-165℃，(叔丁基甲基醚)，(实施例65)；
(RS)-2-[5-(2-丙烯酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺，熔点168-170℃，(实施例66)；
(RS)-1-[1-(1-甲基-5-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，黄色油，MS(ISP)：367.3(M+H)+，(实施例67)；
(RS)-1-[1-[5-(2-羟基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点133-134℃(乙腈)，(实施例68)；
(RS)-[5-(2-丙烯酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酸甲酯，熔点128-129℃(乙酸乙酯)，(实施例69)；
(RS)-1-[1-(5-羟甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，熔点134-136℃(在戊烷中煮解)，(实施例70)；E.1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙炔酮衍生物(式III化合物：Q＝ 亚乙炔基)(i)在氩气氛和0℃下将1.47g碳酸二(三氯甲基)酯的10ml二氯甲烷溶液在20分钟内滴加到含2g1，2，3，4-四氢-异喹啉的30ml二氯甲烷和2.5ml三乙胺溶液中。在室温下将反应混合物搅拌2小时，然后用50ml二氯甲烷稀释并用50ml水、50ml 5％盐酸溶液、50ml饱和碳酸氢钠溶液和50ml饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥、浓缩并将残余物在室温和12mbar下干燥。得到2.74g(94％)3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯的浅橙色油，MS(EI)：195M+。(ii)将含2.73g 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯、55mg 4-二甲基氨基-吡啶、1.36g盐酸N，O-二甲基羟胺盐酸化物和4.84ml三乙胺的30ml二氯甲烷加热回流22小时。在室温下将反应混合物用50ml 5％碳酸钠溶液处理并用50ml/次二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用50ml水和50ml饱和氯化钠溶液分别洗涤1次，以硫酸镁干燥并浓缩。残余物用50ml叔丁基甲基醚研制，抽滤除去少量的不溶残余物并将滤液浓缩。在室温和约12mbar下干燥残余物。得到2.87g(93％)3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的橙色油，MS(EI)：220M+。(iii)在氩气氛和0℃下将9.08ml的0.5mol乙炔基溴化镁的四氢呋喃溶液在20分钟内滴加到含1g与3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的5ml四氢呋喃溶液中。在0℃下搅拌反应混合物1小时并在室温下搅拌1小时。将橙色溶液倾入50ml饱和氯化铵溶液中并用50ml/次的乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用50ml/次水洗涤2次、50ml饱和氯化钠溶液洗涤1次、以硫酸镁干燥并浓缩。得到0.48g(57％)1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙炔酮的黄色油，MS(EI)：185M+。F.制备A中的羧酸苯乙基酰胺衍生物用于实施例62的离析物(i)4-羟甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(无色油，MS(TSP)：184M+)是由4-羟甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔点119-121℃)在丙酮中和室温下与碘甲烷和碳酸钾反应2小时而得到。(ii)4-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(无色油，MS(TSP)：246和248M+)是从4-羟甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯在乙醚中和室温下与四溴甲烷和三苯基膦反应22小时得到的。iii)2-甲基-4-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(半结晶，无色产物，MS(TSP)：253M+)是由4-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯在丙酮中和室温下与吗啉反应1.5小时得到的。
下列化合物以类似的方式制备：用于实施例63的离析物i)5-羟甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(无色油，沸点140-145℃/0.18mbar(球管))是从5-羟甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔点92-93℃)在丙酮中和室温下与碘甲烷和碳酸钾反应2小时得到的。(ii)5-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔点68.5-69.5℃)是从5-羟甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在乙醚中和室温下与四溴甲烷和三苯基膦反应17小时得到的。iii)1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(黄色油，MS(EI)：266M+)是由5-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在丙酮中和室温下与1-甲基哌嗪反应3小时得到的。用于实施例64的离析物i)5-羟甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔点73-75℃)是从4-羟甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔点119-121℃)在丙酮中和室温下与碘甲烷和碳酸钾反应2小时得到的。(ii)4-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔点112-114℃)是从4-羟甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在乙醚/单甘醇二甲醚(monoglyme)混合液中和室温下与四溴甲烷和三苯基膦反应4天得到的。iii)1-甲基-4-吗啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(黄色油，MS(ISP)：254.3(M+H)+)是由4-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在丙酮中和室温下与吗啉反应30分钟得到的。用于实施例65的离析物i)5-羟甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(无色油，沸点100-105℃/0.15mbar(球管))是从5-羟甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔点92-93℃)在丙酮中和室温下与碘甲烷和碳酸钾反应2小时得到的。(ii)5-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔点69-71℃)是从5-羟甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯在乙醚中和室温下与四溴甲烷和三苯基膦反应28小时得到的。iii)2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(棕色油，MS(TSP)：253M+)是由5-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯在丙酮中和室温下与吗啉反应1小时得到的。用于实施例66和67的离析物i)5-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和5-甲氧基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯的混合物(黄色油，MS(EI)：198.1M+)是从5-羟甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯和5-羟甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的混合物在DMF中用NaH和碘甲烷甲基化得到的。(ii)5-羟甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺和5-羟甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺的1∶1混合物(黄色油，MS(EI)：259.1M+)是从5-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和5-甲氧基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯的混合物按照类似于Ac)中所述的方法制得，硅胶层析分离不仅可以得到所需产物，并且还得到异构体5-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺的黄色油，MS(EI)：321和323M+。iii)5-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺(熔点112-113℃)是由5-羟甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺和5-羟甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺的1∶1混合物在乙酸乙酯中和室温下与四溴甲烷和三苯基膦反应21小时并且混合物经层析分离后得到。用于实施例70的离析物
1-甲基-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-乙酯(熔点128-129℃)是由5-羟甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在CCl4/MeCN/H2O的混合液中和20-40℃下与高碘酸钠和催化量的三氯化铑反应1.5小时得到的。
在下列剂型中，药物制剂可以本身已知的方法制备：
                       制剂例A 片剂磺胺噁唑                                    400mg式I化合物，例如(E)-(R)-3-[5-(2，4-二        80mg氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮PRIMOJEL(淀粉衍生物)                        6mgPOVIDONE K30(聚乙烯吡咯烷酮)                8mg硬脂酸镁                                     6mg
                              总重量    500mg
                       制剂例B 片剂式I化合物，例如(E)-(R)-3-[5-(2，4-二        100mg氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮玉米淀粉                                    15mg滑石                                        3mg硬脂酸镁                                     2mg
                                        120mg
                       制剂例C 注射溶液式I化合物，例如(E)-(R)-3-[5-(2，4-二        5mg氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮Glycofurol 75                               0.2ml二次蒸馏无菌水                              加至1.0mg
                       制剂例D 注射溶液式I化合物，例如(E)-(R)-3-[5-(2，4-二        5mg氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮丙二醇                                      0.5ml二次蒸馏无菌水                              加至1.0mg

Claims (15)

1.式I化合物：其中R1表示含有1-6个碳原子的烷氧基，R2表示溴、含有1-6个碳原子的烷氧基或羟基，R3表示氢、含有1-6个碳原子的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或氰基，R4和R5分别独立地表示氢、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、羟基、氨基、二(低级烷基)-氨基、氰基或硝基，而Q表示亚乙炔基或1，2-亚乙烯基，并且其中所述环烷基为含有3-6个碳原子的环烷基基团，芳基代表含有6-14个碳原子的六元单环或多环芳香基，并且这些基团可被取代，杂芳基代表含有5-13个碳原子和1-4个杂原子的5-或6-元的单环或多环杂芳基，并且该杂芳基可进一步被取代，及它们的可药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1和R2表示含有1-6个碳原子的烷氧基；R3表示取代的苯基，或吡啶基，或噻吩基；R4表示氢；并且R5表示氢或含有1-6个碳原子的烷氧基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2表示甲氧基；R3是2-或3-吡啶基或取代的吡啶基；R5是甲氧基。
4.根据权利要求1-3中任一项的式I化合物，其中Q为1，2-亚乙烯基。
5.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮。
6.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为(E)-(RS)-1-(1-环丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮。
7.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮。
8.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-二甲基氨基-吡啶-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮。
9.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为(E)-(RS)-4-(2-{3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-苯甲酰胺。
10.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮。
11.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为
(E)-(R)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(7-甲氧基-1-吡啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-(4-甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-羟基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙烯酮，
(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-苄腈，
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-噻吩-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮，
(E)-(RS)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，
(E)-(RS)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，
(E)-(RS)-5-[2-[3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-吡啶-2-甲酰胺，
(E)-(RS)-3-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2，3-二甲氧基-苯基]-1-(1-(4-甲基磺酰基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙烯酮。
12.一种制备权利要求1-10的任一化合物的方法，其中，该方法包括：a)  将式II化合物
Figure C9719463300051
与式III化合物进行反应其中，R1-R5及Q具有权利要求1中的定义并且Y为溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
13.根据权利要求12的方法，其中将式I化合物转化为可药用盐。
14.一种药物，其中含有权利要求1-10中任一项的化合物和治疗上惰性的载体。
15.权利要求1-10的任一化合物在制备抗菌活性药物中的应用。
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