JP3098259B2 - ２，４―ジアミノピリミジン誘導体 - Google Patents

２，４―ジアミノピリミジン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、 R1は、低級−アルコキシを意味し R2は、ブロモ、低級−アルコキシ又はヒドロキシを意
味し、 R3は、水素、低級−アルキル、シクロアルキル、アリ
ール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル
又はシアノを意味し、 R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、低級−アルキ
ル、低級−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、ジ（低級アルキル）−アミノ、シアノ又はニトロを
意味し、そして Ｑは、エチニレン又はビニレンを意味する）で示され
る置換された2,4−ジアミノピリミジン、及び製薬学的
に用い得るその塩に関する。
これらの化合物は、新規であり、価値ある抗菌特性を
有する。それらは、感染症の治療及び予防に用いること
ができる。特に、それらは、顕著な抗菌活性、多耐性
菌、グラム陽性菌株及びPneumocyslis cariiのような日
和見病原体、に対してさえも、抗菌活性を示す。これら
の化合物は、また既知の抗菌活性物質と組み合わせて投
与することができ、相乗効果を示す。典型的な組み合わ
せの相手方は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩を、種
々な割合で混合することができる、例えばスルホンアミ
ドである。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びそれ自体既知
の製薬学的に許容し得るそれらの塩であり、治療的に活
性物質としての用途；それらの物質に基づいた、場合に
よりスルホンアミドとの組み合わせでの医薬、及びそれ
らの生成物；医薬としてのそれらの物質のための、及び
抗菌活性医薬の製造のための用途；並びに式（Ｉ）の化
合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩及びそれらの
製造のための中間体の製造である。
ここで用いられている用語「低級」、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を意味する。低級−ア
ルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、sec.ブチル、イソブチル、tert.
ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルであり；低級−
アルコキシの例は、相当して、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ及びｔ−ブトキシであ
る。「シクロアルキル」において、好適には３〜６個の
炭素原子を有する環式アルキル基と理解されるべきであ
る。用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及
びヨードを包含する。
用語「アリール」は、６〜14個の炭素原子を有する６
−員環モノ−又はポリ核芳香族基を意味する。フェニ
ル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルが、例で
ある。これらの基は、例えばフェニル；低級−アルキル
（例えば、メチル）;C3-6シクロアルキル（例えば、シ
クロプロピル）；ハロゲン（例えば、クロロ）；トリフ
ルオロメチル；低級−アルコキシ（例えば、メトキシ、
ｎ−ブトキシ）；低級アルコキシカルボニル（例えば、
メトキシカルボニル）；ヒドロキシ；ジ（低級アルキ
ル）−アミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ）；シアノ；カルバモイル、モノ−若しくはジ−低級
−アルキルカルバモイル；低級−アルキルスルファニ
ル、例えばメチルスルファニル；低級−アルキルスルホ
ニル、例えばメタンスルホニル；スルファモイル、Ｎ−
モノ−若しくはジ−低級アルキルスルファモイル；ヘテ
ロアリール、例えばモルホリン−４−イル、４−メチル
−ピペラジン−１−イル、イミダゾリル−１−イル及び
［1,2,4］トリアゾール−１−イル；ヘテロアリール−
低級−アルキル、例えばモルホリン−１−イルメチル及
び［1,2,4］トリアゾール−１−イルメチル、（シクロ
アルキル）アミノ；残基（CH2）0-6−Ｎ−Het（ここ
で、Hetは、Ｎ−ヘテロ環の残基を意味し、環員として
酸素若しくは硫黄原子又はNH若しくはＮ−低級−アルキ
ルを含むことができる）；又はテトラゾリルで置換され
ている。
「ヘテロアリール」は、好適には５〜13個の炭素原子
及び１〜４個のヘテロ原子、好適にはＮ、Ｏ及び／又は
Ｓを有する、５−若しくは６−員の、モノ−若しくは多
核ヘテロ芳香族基を意味する。フリル、ピラニル、チエ
ニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ト
リアジニルは、例である。これらの基は、縮合環、好適
にはベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル及び
キノリルのようなフェニル環に結合されることができ
る。ヘテロアリール基は、例えばアリール基のために上
述したように更に置換されることができる。
Ｑは、好適にはビニレンである。
式（Ｉ）の好適な化合物は、R1及びR2が、低級−アル
コキシ、特にメトキシを意味し;R3が、置換フェニル、
又はピリジル、特に２−若しくは３−ピリジル、又は置
換ピリジル、又はチエニルを意味し、R4が、水素を意味
し；そしてR5が、水素又は低級−アルコキシ、特にメト
キシを意味するそれらである。R3が水素でない式（Ｉ）
の化合物は、ラセミ体又はＲ−若しくはＳ−エナンチオ
マーとして存在することができる。式（Ｉ）の好適な化
合物の例は、以下の化合物である。
（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−１−（１−ピリジン−２−イル−3,4−ジヒドロ
−１−イソキノリン−２−イル）−プロペノン（実施例
１）； （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−１−（１−ピリジン−２−イル−3,4−ジヒドロ
−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン（実施例
３）； （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−１−（７−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロ
ペノン（実施例８）； （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−１−［１−（４−メチル−フェニル）−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン
（実施例16）； （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−１−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノ
ン（実施例21）； （Ｅ）−（RS）−１−（１−シクロプロピル−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−３−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン（実施例22）； （Ｅ）−（RS）−４−［２−［３−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イル）−2,3−ジメトキシ−
フェニル］−アクリロイル］−1,2,3,4−テトラヒドロ
−イソキノリン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例
23）； （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−１−（１−チオフェン−２−イル−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン（実施
例27）； （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プ
ロペノン（実施例32）； （Ｅ）−（RS）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン
−２−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２
−イル］−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−プ
ロペノン（実施例34）； （Ｅ）−（RS）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン
−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２
−イル］−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−プ
ロペノン（実施例36）； （Ｅ）−（RS）−５−［２−［３−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニル］−アクリロイル］−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−１−イル］−ピリジン−２−カ
ルボキサミド（実施例39）； （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プ
ロペノン（実施例40）； （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−１−［１−（４−ジメチルアミノ−ピリジン−２
−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノン（実施例44）； （Ｅ）−（RS）−４−（２−｛３−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニル］−アクリロイル｝−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンズアミド（実
施例49） （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−１−［１−（４−メチルスルファニル−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）
−プロペノン（実施例55）、及び （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−１−［１−（2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−
３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
イル］−プロペノン（実施例71）並びにそれらの化合物
の製薬学的に有用な塩。
式（Ｉ）の化合物は、有機及び無機酸との製薬学的に
許容し得る酸付加塩を形成する。式（Ｉ）の化合物の酸
付加塩の例は、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸及び沃化
水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
などとの塩、有機スルホン酸との塩、例えばメタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
などのアルキル−及びアリールスルホン酸との塩、並び
に有機カルボン酸、例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、
安息香酸、サルシル酸、アスコルビン酸などとの塩であ
る。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る
塩は、本発明により、 （ａ）一般式（II）： の化合物を、一般式（III）： （式中、 R1−R5及びＱは、請求項１と同義であり、そして Ｙは、脱離基である）で示される化合物と反応させる
か、又は ｂ）所望ならば、反応生成物中に存在する反応性基を、
機能的に改質するか、又は ｃ）式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容し得る塩へ変換
することを特徴とする方法により製造することができ
る。
本発明による変法ａ）での式（Ｉ）の目的生成物を製
造するために、いわゆる「Heck Reaction」が、Ｙがブ
ロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又
はｐ−トルエンスルホニルオキシを表わす式（II）の出
発物質と、式（III）の化合物と反応させることにより
実施される。好適には、不活性溶媒、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミ
ドが用いられる。反応は、好適にはアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸カリウム、又は三級アミン、例えばトリ
エチルアミン若しくはトリ−ｎ−ブチルアミンのような
トリ（低級アルキル）アミンの存在で、かつ触媒、好適
には酢酸パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）ジアセタート、テトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム、又は沃化銅
（Ｉ）及びトリフェニルホスフィン若しくはトリ−ｏ−
トリルホスフィンのような触媒と一緒に、場合によりテ
トラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラアンモニウ
ムクロリドのような相間移動触媒を添加して、好適には
実施される。「Heck Reaction」の温度は、好適には約4
0℃と反応混合物の沸点の間にある。
所望ならば、式（Ｉ）の生成物に存在する反応性基
は、本発明の変法ｂ）により機能的に改質することがで
きる。例えば、シアノ又はシアノフェニルのような基R3
は、テトラゾリル又はテトラゾリルフェニルのような基
R3に変換することができる。この反応は、例えばアンモ
ニウムクロリドの存在で、N,N−ジメチルホルムアミド
中、ナトリウムアジドと処理することにより実施され
る。温度は、好適には60℃と120℃の間であり、特に90
℃である。
変法ｃ）による式（Ｉ）の化合物の塩の製造は、それ
自体既知の方法、例えば式（Ｉ）の化合物を有機又は無
機酸と、好都合にはアセトン、エタノール、メタノール
又は水のような溶媒中で反応させることにより実施する
ことができる。
式（III）の化合物は、本発明により、一般式（I
V）： （式中、 R3−R5は、上記と同義である）で示される化合物を、
アクリル酸又はプロピオル酸の反応性誘導体と反応させ
ることにより得ることができる。
アクリル酸又はプロピオル酸の反応性誘導体の例は、
酸ハロゲン化物、特に塩化物、イミダゾリド及び混合無
水物のような反応性アミドである。本発明によるアシル
化は、不活性溶媒、例えばベンゼン若しくはトルエンの
ようなた炭化水素、クロロホルム若しくはメチレンクロ
リドのようなクロル化炭化水素、又はピリジン若しくは
トリエチルアミン（これらは同時に溶媒として働く）の
ようなアミン中で実施することができる。反応温度は臨
界的でない。反応は、好都合には０℃〜50℃の間、特に
０℃〜30℃の温度で実施される。
式（III）（Ｑ＝エチニレン）の化合物は、例えば以
下の反応スキームにより製造することができる。
上記式中、Ｑ、R3、R4及びR5は、上記と同義であり、
そしてＭは、−Li、−Na、−MgBr、−MgCl又は−MgIを
意味する。
反応Ａ この反応は、それ自体既知であり、どのような当業者
にも知られている方法により実施することができる。そ
れは、好適にはホスゲン又はトリクロロメチルクロロホ
ーマート（ジホスゲン）若しくはビス（トリクロロメチ
ル）カーボナート（トリホスゲン）のようなホスゲン代
替物と処理することにより実施される。本発明によるク
ロロアシル化は、不活性溶媒、ベンゼン若しくはトルエ
ンのような炭化水素、クロロホルム、メチレンクロリド
若しくはジクロロエタンのようなクロル化炭化水素、又
はジオキサン若しくはテトラヒドロフランのようなエー
テル中、塩基、例えばピリジン若しくはトリエチルアミ
ン（これらは同時に溶媒として働く）の存在下に実施す
ることができる。反応は、−20℃〜110℃、特に０℃〜5
0℃で実施される。
反応Ｂ この反応は、置換尿素誘導体VIの製造である。それ
は、それ自体既知の方法によりカルボニルクロリドＶを
式:HNR6R7のアミン又はそのアミンの塩と処理すること
により実施することができる。クロロホルム又はメチレ
ンクロリドのようなクロル化低級炭化水素は、溶媒とし
て好適に用いられる。反応は、ピリジン、トリエチルア
ミン若しくは４−ジメチルアミノピリジンのような有機
塩基の存在で、−10℃〜60℃の温度範囲で好適に実施さ
れる。低級アルキル又は低級アルコキシ基:R6及びR
7は、好適にはメチル及びメトキシである。
反応Ｃ この反応は、それ自体既知であり、どのような当業者
にも知られている方法により実施することができる。そ
れは、−80℃〜20℃の温度範囲で実施される。シンボル
Ｍは、好適には、−MgBrを意味する。ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランのような
開鎖又は環状エーテルは、溶媒として好適に用いられ
る。
式（II）及び（IV）の出発物質は、知れれているか、
又は実施例に記載されたようにか、又はそれと類似に製
造することができる。
前述したように、式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬
学的に許容し得る塩は、価値ある抗菌特性を持ってい
る。それらは、微生物性ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）
の阻害でのそれらの活性により、例えばStaphylococcus
aureus、Pneumocystis cariniiなどの多くの病原性微
生物に対して、活性である。この酵素の阻害は、抗菌活
性の尺度として利用されている。それは、D.P.Baccnari
and S.S.Joyner（Biochemistry 20,1710（1981）の方
法に決定される;P.G.Hartman et al.,FEBS Letters 24
2,157（1988）も参照。IC50値（酵素が50％阻害される
濃度）は、グラフの方法により決定された。
以下の表は、式（Ｉ）により定義された化合物のクラ
スの代表的化合物及び上記の方法で得られた濃度を含
む。対照菌株S.aureus ATCC25923の精製DHFR、及び多耐
性菌株S.aureus 157/4696の精製DHFRに対するIC50値
（μＭ）が得られた。第三のカラムは、日和見病原菌P.
cariniiの精製DHFRに対するIC50値（μＭ）を示してい
る。トリメトプリムの阻害定数は、比較として与えられ
ている。
本発明による生成物は、医薬、例えば経腸又は非経口
投与のための製薬学的製剤の形態で用いることができ
る。例えば、本発明による生成物は、経口的に、例えば
錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、
溶液、乳化液若しくは懸濁液、経腸的に、例えば座薬の
形態で、又は非経口的に、例えば注射液の形態で投与す
ることができる。
製薬学的製剤の製造は、当業者に知られた方法で、本
発明の物質を場合により他の治療的に価値ある物質と組
み合わせて、適切な、非−毒性、不活性、治療的に適合
し得る固体若しくは液体の担体物質、及び有用な製薬学
的賦形剤と一緒に、ガレノ投与形態にすることにより実
施することができる。
無機及び有機担体材料の両方が、そのような担体材料
として適切である。したがって、例えば、ラクトース、
コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、ステアリ
ン酸若しくはその塩が、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼ
ラチンカプセルのための担体材料として用いることがで
きる。軟ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例え
ば植物油、ワックス、脂肪及び半−固体及び液体ポリオ
ール（しかしながら、活性成分の性質に依存して、軟ゼ
ラチンカプセルの場合には担体を必要としない）であ
る。液体及びシラップの製造のための適切な担体材料
は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖及びグ
リコースである。注射液のための適切な担体材料は、
水、アルコール、グリセロール及び植物油である。座薬
のための適切な担体材料は、例えば天然若しくは硬化
油、ワックス、脂肪及び半−液体若しくは液体ポリオー
ルである。
通常の保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、
甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変える塩、緩衝剤、
被覆剤及び酸化防止剤が、製薬学的添加剤として考慮さ
れる。非経口的投与のためには、式（Ｉ）の化合物及び
それらの塩は、それぞれ、水若しくは等張の塩のような
通常の担体で希釈するための、凍結乾燥品又は乾燥粉末
として好適に提供される。
前述したように、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩
は、抗菌活性を有する。それらは、微生物ジヒドロ葉酸
還元酵素を阻害し、例えばスルフィソキサゾール、スル
ファジメトキシン、スルファメトキサゾール、４−スル
ファニルアミド−5,6−ジメトキシピリミジン、２−ス
ルファニルアミド−4,5−ジメチルピリミジン若しくは
スルファキノキサリン、スルファジアジン、スルファモ
ノメトキシン、２−スルファニリルアミド−4,5−ジメ
チルイソキサゾール及び葉酸生合成に含まれる酵素の他
の阻害剤、例えばプテリジン誘導体を活性化する。
経口、腸管及び非経口投与は、本発明の化合物Ｉの１
種又は２種以上とスルホンアミドとの組み合わせのよう
なヒトの医薬として考慮されている。化合物Ｉのスルホ
ンアミドへの割合は、広い範囲で変えることができ、そ
れは、例えば1:40（重量部）〜1:1（重量部）であり；
好適な割合は1:10〜1:2である。したがって、例えば、
錠剤は、本発明の化合物Ｉの80mg及びスルファメトキサ
ゾール400mgを含むことができ、子供のための錠剤は、
本発明の化合物Ｉの20mg及びスルファメトキサゾール10
0mgを含むことができ；シラップ（5ml当たり）は、化合
物Ｉの40mg及びスルファメトキサゾール200mgを含むこ
とができる。本発明の化合物Ｉの約2g〜約0.2gの用量
が、成人に対して考慮される。
式（Ｉ）の化合物は、高い抗菌活性及びスルホンアミ
ドと組み合わせでの顕著な相乗効果により特徴付けら
れ、十分に耐性である。
下記の実施例は本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ （Ｒ）−１−（１−ピリジン−２−イル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン7.74
gを含むN,N−ジメチルアセトアミド30mlを、５−（３−
ヨード−4,5−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−
2,4−ジアミン9.65g,酢酸パラジウム（II）112mg、トリ
−ｏ−トルイルホスフィン608mg、並びにトリエチルア
ミン4.3mlにより処理して、120℃で25分間撹拌した。撹
拌しながら、10％重炭酸水溶液を反応混合物に滴下して
加えて、室温に冷却した。その後、反応混合物をジクロ
ロメタン100mlにより処理して、更に10分間撹拌した。
相を分離し、水性相をジクロロメタン30mlで抽出した。
合わせたジクロロメタン相から、硫酸ナトリウムで乾燥
し濃縮した後、淡橙色の泡状物19gを得て、溶離剤ジク
ロロメタン−メタノール−25％を使用して、シリカゲル
250gのクロマトグラフィーに付した。純粋画分を合わせ
て濃縮した。帯黄色の残渣をアセトニトリル／エタノー
ルから再結晶して、（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プ
ロペノン9.54gをベージュ色の生成物として得た。融点1
36〜140℃。
下記の化合物は実施例１と同様にして製造した。
実施例２〜70 2. （Ｅ）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−
１−（3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）
−プロペノン、融点110〜112℃、dec.（エタノール）。
3. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−ピリジン−２−イル−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点
193〜196℃、（アセトニトリル）。
4. （Ｅ）−１−（７−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−
イソ−キノリン−２−イル）−３−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニル］−プロペノン、融点157〜160℃。
5. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−イ
ソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点155〜160
℃、（アセトニトリル）。
6. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−ピリジン−４−イル−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点
125〜128℃、（水）。
7. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−ピリジン−３−イル−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点
229℃、（エタノール）。
8. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（７−メトキシ−１−ピリジン−２−イル
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プ
ロペノン、融点167〜169℃。
9. ３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−１−（3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノ
ン、融点113〜116℃、（クロロホルム／ヘキサン）。
10. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−ピラジン−２−イル−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点
210〜214℃、（エタノール）。
11. （Ｅ）−（RS）−１−（７−クロロ−１−ピリジ
ン−２−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２
−イル）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−プ
ロペノン、融点195〜196℃、（エタノール）。
12. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（７−メチル−１−ピリジン−２−イル−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロ
ペノン、融点185〜187℃、（アセトニトリル）。
13. （Ｅ）−（RS）−１−［１−（４−クロロ−フェ
ニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−プロペ
ノン、融点148〜150℃、（1,2−ジメトキシ−エタ
ン）。
14. （Ｅ）−（RS）−１−（１−シクロヘキシル−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−３−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点203
℃、（エタノール）。
15. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−ピリミジン−５−イル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン塩酸
塩（1:1.75）、融点155℃、dec.（エタノール）。
16. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−メチル−フェニル−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、
融点155〜157℃、（アセトニトリル）。
17. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−ピリミジン−４−イル−3,4−ジヒ
ドロー1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融
点97℃、dec.（エタノール）。
18. （Ｅ）−（RS）−１−（１−ベンジル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−３−［５−（2,
4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニル］−プロペノン、融点107〜120℃。
19. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−イソブチル−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融点107℃、
（エタノール）。
20. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノ
ン、融点191〜194℃、（アセトニトリル）。
21. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−3,
4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペ
ノン、融点170〜172℃、（アセトニトリル）。
22. （Ｅ）−（RS）−（１−シクロヘキシル−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−３−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニル］−プロペノン、融点115〜125
℃、（アセトニトリル）。
23. （Ｅ）−（RS）−４−［２−［３−［５−（2,4−
ジアミノ−ピリミジン−５−イル）−2,3−ジメトキシ
−フェニル］−アクリロイル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−イソキノリン−１−イル］−ベンゾニトリル、融点
158〜161℃、（アセトニトリル）。
24. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プ
ロペノン、融点157〜160℃、（アセトニトリル）。
25. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−ピリダジン−３−イル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融
点128℃、dec.（エタノール／ジエチルエーテル）。
26. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−ピリダジン−４−イル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融
点122℃、dec.（MeOH/アセトニトリル）。
27. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−チオフェン−２−イル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融
点116℃、dec.（エタノール／メタノール）。
28. （Ｅ）−（RS）−２−［３−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニル］−アクリロイル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−イソキノリン−１−カルボニトリル、融点226℃、d
ec.（メチレンクロリド/t−BuOMe）。
29. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、融点155〜157℃、（アセトニトリル）。
30. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−
イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノントリフルオロアセタート（1:1）、MS
（ISP）:539.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
31. エチル（Ｅ）−（RS）−４−［２−［３−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンゾア
ート、融点125〜130℃、（アセトニトリル）。
32. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、融点205℃、（アセトニトリル）。
33. （Ｅ）−（RS）−１−［１−（４−クロロ−ピリ
ジン−２−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イル］−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］
−プロペノン、融点141〜145℃、（アセトニトリル）。
34. （Ｅ）−（RS）−１−［１−（５−クロロ−ピリ
ジン−２−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イル］−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］
−プロペノン、融点130〜132℃、（アセトニトリル）。
35. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−
３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
イル］−プロペノン、融点155〜156℃、（アセトニトリ
ル）。
36. （Ｅ）−（RS）−１−［１−（６−クロロ−１−
ピリジン−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−イル］−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−プロペノン、融点157℃、（エタノール）。
37. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−２−ヒドロキシ−３−メ
トキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロ
ペノン、融点145〜155℃、（アセトニトリル／エタノー
ル）。
38. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−ジエチルアミノメチル−フェ
ニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノン、融点112〜114℃、（アセトニトリ
ル）。
39. （Ｅ）−（R,S）−５−［２−［３−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニル］−アクリロイル］−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−ピリジン−２
−カルボキシアミド、融点162〜170℃、（エタノー
ル）。
40. （Ｅ）−（R,S）−３−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニル］−１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、融点140〜150℃、（アセトニトリル）。
41. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−メトキシ−ピリジン−２−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、融点232〜235℃、（エタノール／アセト
ニトリル）。
42. （Ｅ）−（RS）−５−（２−｛３−［５−（2,4−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメ
トキシ−フェニル］−アクリロイル｝−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ピリジン−２−
カルボキサミド、融点162〜170℃、（エタノール）。
43. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、融点140〜150℃、（アセトニトリル）。
44. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−ジメチルアミノ−ピリジン−
２−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
イル］−プロペノン、融点215〜218℃、（アセトニトリ
ル）。
45. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリ
ジン−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イル］−プロペノン、融点137〜145℃、（アセト
ニトリル）。
46. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノ
ン、融点126〜130℃、（アセトニトリル）。
47. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−｛１−［６−（４−メチル−ピペラジン−
１−イル）−ピリジン−３−イル］−3,4−ジヒドロ−1
H−イソキノリン−２−イル｝−プロペノン、融点133〜
138℃、（アセトニトリル）。
48. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル
−フェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２
−イル］−プロペノン、融点118〜125℃、（アセトニト
リル）。
49. （Ｅ）−（RS）−４（２−｛３−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニル］−アクリロイル｝−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンズアミド、融
点153〜165℃、（エタノール）。
50. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−｛１−［４−（４−メチル−ピペラジン−
１−イルメチル）−フェニル］−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−２−イル｝−プロペノン、融点235〜238
℃、（エタノール）。
51. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−イミダゾール−１−イル−フ
ェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノン、融点155〜159℃、（アセトニトリ
ル）。
52. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−イミダゾール−１−イルメチ
ル−フェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
２−イル］−プロペノン、融点213.5〜214.5℃、（イソ
プロパノール）。
53. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−［1,2,4］トリアゾール−１
−イル−フェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−２−イル］−プロペノン、融点156〜162℃、（エタ
ノール／アセトニトリル）。
54. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−［1,2,4］トリアゾール−１
−イルメチル−フェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−２−イル］−プロペノン、融点190〜194℃、
（アセトニトリル）。
55. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−メチルスルファニル−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、融点220℃、（エタノール）。
56. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（３−メタンスルホニル−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、融点230℃、（エタノール／アセトニト
リル）。
57. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（６−メチルスルファニル−ピリジ
ン−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
２−イル］−プロペノン、融点165℃、（アセトニトリ
ル）。
58. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−｛６−（２−ヒドロキシ−エチル）
−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
融点156℃、（エタノール／アセトニトリル）。
59. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−２−イル）−プロペノン、融点136〜137℃、
（エタノール／アセトニトリル）。
60. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−ヒドロキシメチル−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、融点154℃、（エタノール）。
61. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−（１−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−２−イル）−プロペノン、融点133℃、（エ
タノール）。
62. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（２−メチル−４−モルホリン−４
−イルメチル−2H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、
融点133〜135℃、（エタノール）。
63. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−［１−メチル−５−（４−メチル−
ピペラジン−１−イルメチル）−1H−ピラゾール−３−
イル］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノン、融点＞130℃、dec.（エタノール/te
rt−ブチルメチルエーテル）。
64. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（１−メチル−４−モルホリン−４
−イルメチル−1H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
融点＞130℃、dec.（アセトニトリル）。
65. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（２−メチル−５−モルホリン−４
−イルメチル−2H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、
ベージュ色の泡状物、MS（ISP）:625.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
66. （Ｅ）−（RS）−２−［５−［２−［３−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシフェニル］−アクリロイル］−1,2,3,4−
テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−１−メチル
−1H−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド、ベージ
ュ色の泡状物、MS（ISP）:583.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
67. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（１−メチル−５−モルホリン−４
−イルメチル−1H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、
融点145〜148℃、（アセトニトリル）。
68. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）
−２−メチル−2H−ピラゾール−３−イル］−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
ベージュ色の泡状物、MS（ISP）:570.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
69. メチル（Ｅ）−（RS）−［５−［２−［３−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−１−
メチル−1H−ピラゾール−３−イル］−アセタート、融
点204〜206℃、dec.（アセトニトリル）。
70. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル−１−［１−（５−ヒドロキシメチル−２−メチル
−2H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−２−イル］−プロペノン、ベージュ色の
泡状物、MS（ISP）:556.5（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例71 ５−（３−ヨード−4,5−ジメトキシ−ベンジル）−
ピリミジン−2,4−ジアミン1.33g、（RS）−１−［１−
（2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−３−イル）−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノン
1.16g及びトリエチルアミン0.44gをN,N−ジメチルホル
ムアミド5.2mlに含む溶液を、ビス（トリフェニル−ホ
スフィン）−二塩化パラジウム（II）0.121gにより処理
して、120℃で30分間加熱した。続いて混合物を冷却し
た炭酸水素ナトリウム溶液の中へ注ぎ、室温で10分間撹
拌した。得られた沈殿物を吸引下に濾取し、乾燥し、ジ
クロロメタン／メタノール95:5を使用してシリカゲルで
精製した。（Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニル］−１−［１−（2,5−ジメチル−2H−ピラ
ゾール−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−２−イル］−プロペノン0.89g（48％）を、＞130℃
で分解する無色の固形物として得た。
下記の化合物は、上記の（Ｅ）−（RS）−３−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（2,5−ジメチ
ル−2H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−２−イル］−プロペノンと同様にして
製造した。
実施例72〜80 72. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（４−メチル−［1,2,3］チアジア
ゾール−５−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−２−イル］−プロペノン、MS（ISP）:544（Ｍ＋
Ｈ）＋。
73. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（1H−［1,2,4］トリアゾール−３
−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノン、MS（ISP）:513.5（Ｍ＋Ｈ）＋。
74. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（５−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
イル］−プロペノン、融点170℃、dec.（アセトニトリ
ル）。
75. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフ
ェン−２−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イル］−プロペノン、融点162〜164℃、（ジクロ
ロメタン）。
76. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（５−フラン−２−イル−チアゾー
ル−４−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
２−イル］−プロペノン、融点＞140℃、dec.（アセト
ニトリル）。
77. （Ｅ）−（RS）−１−［１−（１−ベンジル−５
−メチル−1H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−２−イル］−３−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニル］−プロペノン、融点207〜208℃、
（エタノール）。
78. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（５−メチル−2H−ピラゾール−３
−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノン、融点232〜233℃、（メタノール）。
79. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（２−ピリジン−３−イル−チアゾ
ール−４−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イル］−プロペノン、融点＞130℃、dec.（エタ
ノール）。
80. （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−１−［１−（３−ジメチルアミノ−１−メチル
−1H−ピラゾール−４−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点185〜188
℃、（アセトニトリル）。
実施例81 （Ｅ）−（RS）−４−［２−［３−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イル）−2,3−ジメトキシ−
フェニル］−アクリロイル］−1,2,3,4−テトラヒドロ
−イソキノリン−２−イル］−ベンゾニトリル273mgを
N,N−ジメチルホルムアミド3mlに含んだものを、アジ化
ナトリウム36mg及び塩化アンモニウム29mgにより処理し
て、90℃で30時間撹拌した。その後、反応混合物を乾固
するまで蒸発させ、残渣を、溶離剤水／エタノール（０
〜100％、v/v）を使用して、MCI（25cm×2.5cmφ）のク
ロマトグラフィーに付した。純粋な画分を合わせ、濃縮
した。無色の残渣をエタノール／ヘキサンから再結晶化
して、（Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニル］−１−［１−［４−（2H−テトラゾール−５−
イル）−フェニル］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−２−イル］−プロペノン、融点208〜215℃、74mgを
得た。
実施例82 実施例81と同様にして、（Ｅ）−（RS）−２−［３−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボ
ニトリル（実施例28）から、（Ｅ）−（RS）−３−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニル］−１−［１−（2H−テト
ラゾール−５−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−イル］−プロペノンを、ベージュ色の固形
物、融点179℃、dec.（エタノール）として得た。
実施例１〜82で使用した出発材料（式（II）の化合
物）は、その製造は今まで記載されていなかったが、以
下に記載するように、又はそれと同様にして製造するこ
とができる。
A.カルボン酸フェネチルアミド誘導体 ａ）エチル ピリジン−２−カルボキシラート20ml及び
フェネチルアミン27mlの混合物を180℃で５時間撹拌し
て、形成されたエタノールを30cm Vigreuxカラムで留去
した。残渣を蒸留してピリジン−２−カルボン酸フェネ
チル−アミド30.9gを帯黄色の油状物、融点150〜155℃/
0.8ミリバールとして得た。
下記の化合物は、Aa）に記載したピリジン−２−カル
ボン酸フェネチル−アミドの製造と同様にして得た。
４−メトキシ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、融点
58〜59℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施例８）； ピラゾン−２−カルボン酸フェネチル−アミド、融点
95〜97℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施例10）； ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェ
ニル）−エチル］−アミド、融点85〜86℃（ジイソプロ
ピルエーテル）、（実施例11）； ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−フェ
ニル）−エチル］−アミド、沸点165℃/0.12ミリバー
ル、（実施例12）； ４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸フェネチル−
アミド、融点65℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施
例33）； ４−ジエチルアミノメチル−Ｎ−フェネチル−ベンズ
アミド、融点87〜88℃（ジイソプロピルエーテル）、
（実施例38）； ピリジン−2,5−ジカルボン酸２−アミド５−（フェ
ネチル−アミド）、融点240℃（エタノール）、（実施
例39）； ５−メチル−1H−イミダゾール−４−カルボン酸フェ
ネチル−アミド、融点132℃（酢酸エチル）、（実施例7
4）。
ｂ）６−クロロ−ニコチン酸10gをN,N−ジメチルホルム
アミド80ml及びテトラヒドロフラン160mlに含む溶液
を、1,1′−カルボニルジイミダゾール10.75gにより処
理して、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を
フェネチルアミン8.76gにより処理して、70℃で更に２
時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、乾固するまで蒸
発させ、残渣をジクロロメタン200mlにとった。有機相
を毎回水50mlで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て、乾固するまで蒸発させた。残渣をイソプロパノール
から再結晶して、６−クロロ−ピリジン−３−カルボン
酸フェネチル−アミド11.9gを無色の生成物、融点115℃
として得た。
下記の化合物を、Ab）に記載した６−クロロ−ピリジ
ン−３−カルボン酸フェネチル−アミドの製造と同様に
して得た。
ピリミジン−５−カルボン酸フェネチル−アミド、融
点95〜96℃（酢酸エチル／ヘキサン）、（実施例15）； ピリミジン−４−カルボン酸フェネチル−アミド、融
点80〜81℃（酢酸エチル／ヘキサン）、（実施例17）； ピリダジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド、融
点82〜83℃（酢酸エチル／ヘキサン）、（実施例25）； 3,6−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸フェネ
チル−アミド、融点103〜105℃（酢酸エチル／ヘキサ
ン）、（実施例26）； ６−ヒドロキシ−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド、
融点216℃（エタノール）、（実施例30）； ６−メチル−ピリジン−３−カルボン酸フェネチル−
アミド、融点107℃（ジイソプロピルエーテル）、（実
施例32）； ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸フェネチル−
アミド、融点74〜76℃（ヘキサン）、（実施例34）； ６−ジメチルアミ−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミ
ド、融点126〜127℃（イソプロパノール／ジイソプロピ
ルエーテル）、（実施例35）； ４−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン
酸フェネチル−アミド、（実施例41）； ピリジン−2,5−ジカルボン酸２−アミド５−（フェ
ネチル−アミド）、融点240℃（エタノール）、（実施
例42）； ４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸−フェネチル
−アミド、融点58〜60℃、（実施例44）； ４−モルホリン−４−イルメチル−Ｎ−フェネチル−
ベンズアミド、融点120〜121℃（酢酸エチル／ヘキサ
ン）、（実施例48）； ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−
Ｎ−フェネチル−ベンズアミド、融点131〜133℃（酢酸
エチル／ヘキサン）、（実施例50）； ４−イミダゾール−１−イルメチル−Ｎ−フェネチル
−ベンズアミド、融点162〜163℃（イソプロパノー
ル）、（実施例52）； Ｎ−フェネチル−４−［1,2,4］トリアゾール−１−
イルメチル−ベンズアミド、融点142〜143.5℃（イソプ
ロパノール／ジイソプロピルエーテル）、（実施例5
4）； ４−メチルスファニル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミ
ド、融点136℃（酢酸エチル）、（実施例55）； ３−メタンスルフォニル−Ｎ−フェネチル−ベンズア
ミド、融点112℃（酢酸エチル）、（実施例55）； ６−メチルスファニル−Ｎ−フェネチル−ニコチンア
ミド、融点135℃（酢酸エチル）、（実施例57）； ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン
酸フェネチル−アミド、融点131〜133℃（酢酸エチ
ル）、（実施例75）； １−ベンジル−５−メチル−1H−ピラゾール−３−カ
ルボン酸フェネチル−アミド、融点87〜87.5℃（酢酸エ
チル）、（実施例77）； ５−メチル−2H−ピラゾール−３−カルボン酸フェネ
チル−アミド、融点117〜117.5℃（酢酸エチル）、（実
施例78）； ２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン
酸フェネチル−アミド、融点102〜103℃、（実施例7
9）； ３−ジメチルアミノ−１−メチル−1H−ピラゾール−
４−カルボン酸フェネチル−アミド、融点98〜98.5℃、
（実施例80）。
ｃ）エチル 2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−３−カ
ルボキシラート1.68gをフェネチルアミン3.8mlに含む溶
液を、三塩化ロジウム・三水和物0.10gにより処理し
て、21時間撹拌しながら104℃に加熱した。続いて、混
合物を酢酸エチル／水にとり、2N HClによりpH2〜３に
調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を
飽和塩化ナトリウム水溶液で中性まで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル5
0:50を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーに付し
て精製して、融点97〜98℃の結晶生成物1.92g（79％）
を得た。試料をtBuOMeから再結晶して、2,5−ジメチル
−2H−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド
を融点97.5〜98.5℃の無色の結晶として得た。
下記の化合物を、Ac）に記載した2,5−ジメチル−2H
−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミドの製
造と同様にして得た。
２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−2H−
ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド、融点
90.5〜91.5℃、（実施例62）； １−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ルメチル）−1H−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチ
ル−アミド、融点115〜116℃、（実施例63）； １−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−1H−
ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド、融点
106〜108℃、（実施例64）； ２−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−2H−
ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド、融点
113〜114℃、（実施例65）； 1H−［1,2,4］トリアゾール−３−カルボン酸フェネ
チル−アミド、融点199〜200℃（水）、（実施例73）； ５−フラン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸
フェネチル−アミド、融点53.5〜55.5℃及び沸点190〜1
95℃/0.1ミリバール（バルブ管）、（実施例76）。
ｄ）４−メチル−［1,2,3］チアジアゾール−５−カル
ボン酸9.65gをジクロロメタン70mlに含む懸濁液を、撹
拌しながら５℃に冷却し、４−ジメチルアミノ−ピリジ
ン0.15g、続いてN,N′−ジクロロヘキシル−カルボジイ
ミド13.8gにより、内部の温度が＜10℃を保持できるよ
うな速さで処理した。添加が完了した後、混合物を５℃
に冷却し、内部の温度が＜37℃を保持できるような速さ
で、フェネチルアミン8.92gを加えた。添加が完了した
後、混合物を更に１時間撹拌し、次に沈殿物を吸引下で
濾取し、ジクロロメタンで充分にすすぎ、濾液を蒸発さ
せた。残留した黄色の油状物を、ヘキサン／酢酸エチル
50:50を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーに
付した。４−メチル−［1,2,3］チアジアゾール−５−
カルボン酸フェネチル−アミド15.66g（92％）を、融点
64〜68℃の無色の結晶化物を得た。試料をtert−ブチル
メチルエーテルから再結晶して融点64.5〜66℃の無色の
結晶を得た。
ｅ）４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸フェネチ
ル−アミド、沸点160℃/0.08ミリバール（バルブ管）
を、４−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−カルボ
ン酸フェネチル−アミドと三塩化リンをクロロホルム中
で反応させて製造した。（実施例41） ｆ）６−モルホリン−４−イル−Ｎ−フェネチル−ニコ
チンアミド、融点163〜165℃（エタノール）を、６−ク
ロロ−ピリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミドと
モルホリンを沸騰したイソプロパノール中で反応させて
得た。（実施例45） ６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フ
ェネチル−ニコチンアミド塩酸塩、融点＞280℃（アセ
トニトリル）を、６−クロロ−ピリジン−３−カルボン
酸フェネチル−アミドと１−メチルピペラジンを沸騰し
たイソプロパノール中で７日間反応させて得た。（実施
例47） ４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−フェネチル−ベン
ズアミド、融点160℃（酢酸エチル）を、４−フルオロ
−Ｎ−フェネチル−ベンズアミドとイミダゾールをジメ
チルスルホキシド中で炭酸カリウムの存在下に100℃で
５日間反応させて製造した。（実施例51） Ｎ−フェネチル−４−［1,2,4］トリアゾール−１−
イル−ベンズアミド、融点175〜176℃（酢酸エチル）
を、４−フルオロ−Ｎ−フェネチル−ベンズアミドと1H
−［1,2,4］トリアゾールをジメチルスルホキシド中で
炭酸カリウムの存在下に100℃で３日間反応させて製造
した。（実施例53） ｇ）４−ジメチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸フ
ェネチル−アミド、融点110〜112℃（ジプロピルエーテ
ル）を、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸フェネ
チル−アミドとジメチルアミドをエタノール中に160℃
で18時間反応させて得た。（実施例44） ｈ）２−メチル−５−シアノメチル−2H−ピラゾール−
３−カルボン酸フェネチル−アミド、融点117〜118℃
を、４−ブロモメチル−２−メチル−2H−ピラゾール−
３−カルボン酸フェネチル−アミド（実施例66）とシア
ン化ナトリウムをDMSO中に90℃で20分間反応させて製造
した。（実施例66） ｉ）１−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−1H
−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド、融
点133〜134℃を、５−ブロモメチル−１−メチル−1H−
ピラゾール−３−カルボン酸フェネチル−アミド（E.実
施例67）とモルホリンをアセトン中に室温で2.5時間反
応させて製造した。（実施例67） ｉ）エチル １−メチル−５−フェネチルカルバモイル
−1H−ピラゾール−３−カルボン酸、融点99〜101℃
を、１−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸
３−エチルエステル（E.実施例70）とN,N′−カルボニ
ルジイミダゾールをジクロロメタン中に室温で２時間反
応させ、次にフェネチルアミンを加え、室温で更に２時
間撹拌して製造した。（実施例70） B.3,4−ジヒドロ−イソキノリン誘導体 ａ）ピリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド14g
及びポリリン酸300gの混合物を、140℃で90分間、150℃
で60分間、最後に155℃で60分間撹拌した。溶液を120℃
に冷却し、２リットルの水の中へ撹拌しながら注いだ。
混合物を室温で更に15分間撹拌し、25％水酸化アンモニ
ウム300mlを、氷で冷却しかつ撹拌しながら加えて（強
く温まる）塩基性にした。その後、混合物を酢酸エチル
２×400mlで抽出した。合わせた黒赤紫色の有機相を、1
0％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、5gのDarco G60で処理して、乾固するまで蒸発さ
せた。１−ピリジン−２−イル−3,4−ジヒドロ−イソ
キノリンを、帯黄色の油状物、沸点130℃/0.08ミリバー
ル（バルブ管）として得た。
下記の化合物は、Ba）に記載した１−ピリジン−２−
イル−3,4−ジヒドロ−イソキノリンの製造と同様にし
て得た。
７−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−3,4−ジヒ
ドロ−イソキノリン、沸点130℃/0.08ミリバール、（実
施例８）； １−ピラジン−２−イル−3,4−ジヒドロ−イソキノ
リン、沸点約135℃/0.09ミリバール、（実施例10）； ７−クロロ−１−ピリジン−２−イル−3,4−ジヒド
ロ−イソキノリン、沸点約165℃/0.06ミリバール、（実
施例11）； ７−メチル−１−ピリジン−２−イル−3,4−ジヒド
ロ−イソキノリン、沸点約165℃/0.12ミリバール、（実
施例12）； １−ピリミジン−５−イル−3,4−ジヒドロ−イソキ
ノリン、融点61〜63℃（酢酸エチル／ヘキサン）、（実
施例15）； １−ピリミジン−４−イル−3,4−ジヒドロ−イソキ
ノリン、MS（EI）:209M+.（実施例17）； １−ピリダジン−３−イル−3,4−ジヒドロ−イソキ
ノリン、融点96〜98℃、dec.（塩化メチル／ヘキサ
ン）、（実施例25）； １−（3,6−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−3,4
−ジヒドロ−イソキノリン、融点120〜122℃（酢酸エチ
ル／ヘキサン）、（実施例26）； ５−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−1
H−ピリジン−２−オン、融点155〜156℃（アセトニト
リル）、（実施例30）； １−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−3,4−ジ
ヒドロ−イソキノリン、融点68℃、（実施例32）； １−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−3,4−ジ
ヒドロ−イソキノリン、沸点約145℃/0.1ミリバール、
（実施例33）； １−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−3,4−ジ
ヒドロ−イソキノリン、融点53〜54℃、（実施例34）； ［５−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）
−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン、沸点約16
0℃/0.055ミリバール、（実施例35）； １−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−3,4−ジ
ヒドロ−イソキノリン、融点68℃（ヘキサン）、（実施
例36）； ［４−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）
−ベンジル］−ジエチル−アミン、沸点約180℃/0.2ミ
リバール、（実施例38）； ５−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−
ピリジン−２−カルボキサミド、融点167℃（エタノー
ル）、（実施例39）； １−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−3,4−
ジヒドロ−イソキノリン、沸点約140℃/0.08ミリバール
（バルブ管）、（実施例41）； ５−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−
ピリジン−２−カルボキサミド、融点167℃（エタノー
ル）、（実施例42）； ［２−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）
−ピリジン−４−イル］−ジメチル−アミン、融点124
〜126℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施例44）； １−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点88〜89℃、
（実施例45）； １−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
ピリジン−３−イル］−3,4−ジヒドロ−イソキノリ
ン、融点103〜104℃（ジイソプロピルエーテル）、（実
施例47）； １−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）
−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点122〜124℃（ヘ
キサン）、（実施例48）； ４−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−
ベンズアミド、融点205℃（酢酸エチル）、（実施例4
9）； １−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチ
ル）−フェニル］−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、沸
点185℃/0.1ミリバール（バルブ管）、（実施例50）； １−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−3,
4−ジヒドロ−イソキノリン、融点121℃（酢酸エチ
ル）、（実施例51）； １−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点151〜152℃
（イソプロパノール／ジイソプロピルエーテル）、（実
施例52）； １−（４−［1,2,4］トリアゾール−１−イル−フェ
ニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点161℃（エ
タノール）、（実施例53）； １−（４−［1,2,4］トリアゾール−１−イルメチル
−フェニル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点108
℃（イソプロパノール／ジイソプロピルエーテル）、
（実施例54）； １−（４−メチルスルファニル−フェニル）−3,4−
ジヒドロ−イソキノリン、融点83℃（ジイソプロピルエ
ーテル）、（実施例55）； １−（３−メタンスルフォニル−フェニル）−3,4−
ジヒドロ−イソキノリン、融点130℃（酢酸エチル）、
（実施例56）； １−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点95℃（ジイ
ソプロピルエーテル）、（実施例57）； １−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル
−2H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジヒドロ−イソ
キノリン、黄色の油状物、MS（TSP）:310M+、（実施例6
2）； １−［１−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−
１−イルメチル）−1H−ピラゾール−３−イル］−3,4
−ジヒドロ−イソキノリン、融点79.5〜82℃、（実施例
63）； １−（１−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル
−1H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジヒドロ−イソ
キノリン、茶色の油状物、MS（ISP）:311.2（Ｍ＋Ｈ）
＋、（実施例64）； １−（２−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル
−2H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジヒドロ−イソ
キノリン、茶色の油状物、MS（ISP）:310M+、（実施例6
5）； ２−［５−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン−１−イ
ル）−１−メチル−1H−ピラゾール−３−イル］−アセ
トアミド、融点182〜185℃、（実施例66及び68）； １−（１−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル
−1H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジヒドロ−イソ
キノリン、黄色の油状物、MS（ISP）:311.3（Ｍ＋Ｈ）
＋、（実施例67）； ５−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）−
１−メチル−1H−ピラゾール−３−カルボン酸、黄色の
泡状物、MS（ISP）:256.3（Ｍ＋Ｈ）＋、（実施例7
0）； １−（1H−［1,2,4］トリアゾール−３−イル）−3,4
−ジヒドロ−イソキノリン、融点165〜166℃（酢酸エチ
ル）、（実施例73）； １−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）−
3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点214〜216℃、（実
施例74）； １−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点141〜143℃
（酢酸エチル）、（実施例75）； １−（５−フラン−２−イル−チアゾール−４−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点101〜104
℃、（実施例76）； １−（５−メチル−2H−ピラゾール−３−イル）−3,
4−ジヒドロ−イソキノリン、ベージュ色の泡状物、MS
（ISP）:212.2（Ｍ＋Ｈ）＋、（実施例78）； １−（３−ジメチルアミノ−１−メチル−2H−ピラゾ
ール−４−イル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融
点102〜103℃、（実施例80）。
ｂ）2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−３−カルボン酸
フェネチル−アミド10.54gをトルエン90mlに含む溶液
を、五塩化リン11.1gにより処理して、懸濁液を１時間
還流しながら加熱した。続いて約50℃に冷却し、無水三
塩化アルミニウム11.1gにより１回で処理して、更に３
時間還流しながら加熱した。室温に冷却した後、氷で冷
却しながら脱イオン水90mlを滴下して加えた。５分間激
しく撹拌した後、有機相を分離し、水で２回洗浄し、合
わせた水性相をジエチルエーテルで再び２回洗浄した。
水性相を28％水酸化ナトリウム溶液でpH＞12に調整し、
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させて茶色の油状物9.01g（92％）を得た。試料をバル
ブ管で蒸留して、１−（2,5−ジメチル−2H−ピラゾー
ル−３−イル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリンを、沸
点120〜125℃/0.2ミリバールの無色の油状物として得
た。
下記の化合物は、Bb）に記載した１−（2,5−ジメチ
ル−2H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジヒドロ−イ
ソキノリンの製造と同様にして得た。
１−（４−メチル−［1,2,3］チアジアゾール−５−
イル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点111.5〜11
2℃（酢酸エチル）、（実施例72）； １−（１−ベンジル−５−メチル−1H−ピラゾール−
４−イル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、融点84〜8
4.5℃、（実施例77）； １−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン、沸点220〜230℃/
0.3ミリバール（バルブ管）、（実施例79）。
ｃ）２−｛［５−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン−１
−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝エ
タノール、融点115℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテル）を、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）
−3,4−ジヒドロ−イソキノリンと２−メチルアミノ−
エタノールを沸騰したエタノール中で３日間反応させて
製造した。（実施例58） ｄ）メチル ［５−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン−
１−イル）−１−メチル−1H−ピラゾール−３−イル］
−アセタート、茶色の油状物、MS（ISP）:284.2（Ｍ＋
Ｈ）＋を、２−［５−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン
−１−イル）−１−メチル−1H−ピラゾール−３−イ
ル］−アセトアミド（B.実施例66及び68）とN,N−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタールを室温で18時間反
応させて製造した。（実施例68及び69） C.1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体（式（I
V）の化合物） ａ）１−ピリジン−２−イル−3,4−ジヒドロ−イソキ
ノリン6.1gを無水エタノール220mlに含む溶液を、二酸
化白金1.25gにより20℃及び水素圧１バールにおいて90
分間で水素化した。溶媒を濾過により除去した後、［濾
液］を減圧下で濃縮した。（RS）−１−ピリジン−２−
イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン6.71gを、
無色の油状物、沸点140℃/0.1ミリバール（バルブ管）
として得た。
（RS）−１−ピリジン−２−イル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン22.2gを温めた無水エタノール500
mlに含む溶液を、Ｄ−（−）−酒石酸15.85gにより処理
した。僅かに濁った溶液を濾過した後、得られた澄んだ
溶液を20℃で６時間、５℃で更に18時間放置した。形成
された沈殿物を吸引下で濾取し、無水エタノールで洗浄
した。２番目の結晶化物を母液から直ぐに得た。沈殿物
を合わせて（15.0g、融点155〜158℃）、無水エタノー
ル900mlから再結晶した。（Ｒ）−１−ピリジン−２−
イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン（2S,3S）
−2,3−ジヒドロキシ−スクシナート（1:1）を無色の生
成物、融点162〜165℃、として得た。
（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン（2S,3S）−2,3−ジヒドロキシ−
スクシナート（1:1）11.16gを含む溶液を、水100mlに溶
解し、25％アンモニア水溶液10mlで処理した。混合物を
ジエチルエーテル２×100mlで抽出した。合わせた有機
相を水100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固
するまで蒸発させた。残渣をバルブ管で蒸留して、
（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−イソキノリン6.36gを無色の油状物、沸点135℃/
0.15ミリバールとして得て、それを放置して結晶化（融
点50〜52℃）させた。
下記の化合物は、Ca）に記載した（RS）−１−ピリジ
ン−２−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
の製造と同様にして得た。
（RS）−１−ピリジン−４−イル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン、融点124℃（酢酸エチル）、
（実施例６）； （RS）−７−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−3,
4−ジヒドロ−イソキノリン、沸点157℃/0.07ミリバー
ル、（実施例８）； （RS）−１−ピラジン−２−イル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン、融点75〜76℃（ヘキサン）、
（実施例10）； （R,S）−７−クロロ−１−ピリジン−２−イル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、沸点175℃/0.4ミ
リバール、（実施例11）； （RS）−７−メチル−１−ピリジン−２−イル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、沸点150℃/0.1ミリ
バール、（実施例12）； （RS）−１−ピリミジン−５−イル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリン、融点75〜77℃（塩化メチレン
／シクロヘキサン）、（実施例15）； （RS）−１−ピリミジン−４−イル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリン塩酸塩（1:1.7）、融点150℃、
dec.（エタノール）、（実施例17）； （RS）−１−ピリダジン−３−イル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリン、融点76〜78℃（ジクロロメタ
ン／ヘキサン）、（実施例25）； （RS）−１−ピリダジン−４−イル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリン塩酸塩（1:1.7）、融点115℃、
dec.（エタノール）、（実施例26）； （RS）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点82℃（ヘ
キサン）、（実施例32）； （RS）−ジメチル−［５−（1,2,3,4−テトラヒドロ
−イソキノリン−１−イル）−１−ピリジン−２−イ
ル］−アミン、融点94〜95℃（ジイソプロピル／エーテ
ル）、（実施例35）； （RS）−ジエチル−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロ
−イソキノリン−１−イル）−ベンジル］−アミン、沸
点160℃/0.055ミリバール、（実施例38）； （R,S）−５−（1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン−１−イル）−ピリジン−２−カルボキシアミド、融
点200℃（イソプロパノール）、（実施例39）； （R,S）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点118〜12
0℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施例40）； （RS）−１−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−沸点130℃/
0.05ミリバール、（実施例41）； （RS）−５−（1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン−１−イル）−ピリジン−２−カルボキシアミド、融
点200℃（イソプロパノール）、（実施例42）； （RS）−ジメチル−［２−（1,2,3,4−テトラヒドロ
−イソキノリン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−
アミン、融点106〜109℃（ジイソプロピルエーテル）、
（実施例44）； （RS）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン
−３−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン、融点151〜152℃（イソプロパノール）、（実施例4
5）； （RS）−１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−
イル）−ピリジン−３−イル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−イソキノリン、融点132.5〜133.5℃（ジイソプロピ
ルエーテル）、（実施例47）； （RS）−１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フ
ェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融
点128〜129℃（ヘキサン）、（実施例48）； （RS）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン−１−イル）−ベンズアミド、融点208℃（エタノー
ル）、（実施例49）； （RS）−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−
イルメチル）−フェニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−
イソキノリン、融点96〜98℃（ヘキサン）、（実施例5
0）； （RS）−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点125
℃（酢酸エチル）、（実施例51）； （RS）−１−（４−イミダゾール−１−イルメチル−
フェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、
融点102〜104℃（ｔ−BuOMe）、（実施例52）； （RS）−１−（４−［1,2,4］トリアゾール−１−イ
ル−フェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン、融点133℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル）、（実施例53）； （RS）−１−（１−メチル−４−モルホリン−４−イ
ルメチル−1H−ピラゾール−３−イル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン、黄色の油状物、MS（ISP）:
313.2（Ｍ＋Ｈ）＋、（実施例64）； （RS）−１−（２−メチル−５−モルホリン−４−イ
ルメチル−2H−ピラゾール−３−イル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン、黄色の油状物、MS（ISP）:
313.2（Ｍ＋Ｈ）＋、（実施例65）； （RS）−２−［１−メチル−５−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−１−イル）−1H−ピラゾール−
３−イル］−アセトアミド、融点145〜146℃（酢酸エチ
ル／ジエチルエーテル）、（実施例66）； （RS）−１−（１−メチル−５−モルホリン−４−イ
ルメチル−1H−ピラゾール−３−イル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン、黄色の油状物、MS（ISP）:
313.3（Ｍ＋Ｈ）＋、（実施例67）； メチル （RS）−［１−メチル−５−（1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−1H−ピラゾー
ル−３−イル］−アセタート、黄色の油状物、MS（E
I）:285M+、（実施例69） ｂ）４−（3,4−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル）
−ベンゾニトリル3.48gをメタノール90mlに含む溶液
を、撹拌しながら５℃に冷却し、ホウ水酸化ナトリウム
1.7gで30分間処理した。添加を完了した後、混合物を５
℃で更に30分間撹拌した。続いて水50mlを徐々に滴下し
て加え、混合物を室温で更に10分間撹拌した。混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。結晶性の
（RS）−４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−１−イル）−ベンゾニトリル3.15gを得た。試料をジ
イソプロピルエーテルから再結晶して、融点94〜97℃の
無色の結晶を得た。
下記の化合物は、Cb）に記載した（RS）−４−（1,2,
3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベン
ゾニトリルの製造と同様にして得た。
（RS）−５−（1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン−１−イル）−1H−ピリジン−２−オン、融点114〜1
15℃（アセトニトリル）、（実施例30）； （RS）−１−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、沸点約140℃/
0.1ミリバール、（実施例33）； （RS）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点92〜93℃
（ヘキサン）、（実施例34）； （RS）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点103℃（ヘ
キサン）、（実施例36）； （RS）−１−（４−［1,2,4］トリアゾール−１−イ
ルメチル−フェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソ
キノリン、融点96〜98℃（酢酸エチル／ヘキサン）、
（実施例54）； （RS）−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点94℃
（ジイソプロピルエーテル）、（実施例55）； （RS）−１−（３−メタンスルフォニル−フェニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、沸点250℃/
0.15ミリバール（バルブ管）、（実施例56）； （RS）−１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−
３−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、
融点86℃（イソプロパノール）、（実施例57）； （RS）−２−｛メチル−［５−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−イソキノリン−１−イル）−ピリジン−２−イ
ル］−アミノ｝−エタノール、MS（EI）:283M+、（実施
例58）； ｃ）１−（2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−３−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−イソキノリン9.08gを無水メタノ
ール400mlに含む溶液を、スパチュラの先端のブロモク
レゾールグリーン並びにナトリウムシアノボロヒドリド
2.79gにより室温で処理した。全ての反応期間の間、無
水メタノールに溶解したHClガス（約2N）を加えること
により、pHを４〜６に保持した。2.5時間後、溶媒をロ
ータリーエバポレーターで留去し、残渣を酢酸エチルに
とり、半−飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性
相を酢酸エチルで再−抽出し、合わせた有機相を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させて茶色の油状物9.22gを得て、それを酢酸
エチル／メタノール75:25を使用してシリカゲルで精製
した。（RS）−１−（2,5−ジメチル−2H−ピラゾール
−３−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
7.44g（81％）を黄色の油状物として得た。MS（EI）:22
7M+。
下記の化合物は、Cc）に記載した（RS）−１−（2,5
−ジメチル−2H−ピラゾール−３−イル）−1,2,3,4−
テトラヒドロ−イソキノリンの製造と同様にして得た。
（RS）−１−（２−メチル−４−モルホリン−４−イ
ルメチル−2H−ピラゾール−３−イル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン、無色の油状物、MS（TSP）:
312M+、（実施例62）； （RS）−１−［１−メチル−５−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イルメチル）−1H−ピラゾール−３−イ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、黄色の
油状物、沸点190〜195℃/0.15ミリバール（バルブ
管）、（実施例63）； （RS）−１−（４−メチル−［1,2,3］チアジアゾー
ル−５−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン、融点85〜86℃（ペンタン中に温浸）、（実施例7
2）； （RS）−１−（1H−［1,2,4］トリアゾール−３−イ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点172
〜173℃（イソプロパノール）、（実施例73）； （RS）−１−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−
イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、融点1
79〜180℃（イソプロパノール）、（実施例74）； （RS）−１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン
−２−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン、融点111〜112℃（tert−ブチルメチルエーテル）、
（実施例75）； （RS）−１−（５−フラン−２−イル−チアゾール−
４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、
暗赤色の樹脂、MS（EI）:282M+、（実施例76）； （RS）−１−（１−ベンジル−５−メチル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン、無色の油状物、MS（ISP）:304.3（Ｍ＋
Ｈ）＋、（実施例77）； （RS）−１−（５−メチル−1H−ピラゾール−３−イ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、ベージ
ュ色の泡状物、MS（EI）:213M+、（実施例78）； （RS）−１−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール
−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン、黄色の油状物、MS（EI）:293M+、（実施例79）； （RS）−ジメチル−［１−メチル−４−（1,2,3,4−
テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−1H−ピラゾ
ール−３−イル］−アミン、黄色の油状物、MS（ISP）:
257.5（Ｍ＋Ｈ）＋、（実施例80）； ｄ）（RS）−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−１−イル）−フェニル］−メタノール、融点13
8℃（エタノール）を、エチル ４−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンゾアートを水
素化アルミニウムリチウムによりテトラヒドロフラン中
に０℃で還元して製造した。（実施例60） （RS）−２−［１−メチル−５−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−１−イル）−1H−ピラゾール−
３−イル］−エタノール、黄色の油状物、MS（ISP）:25
8.3（Ｍ＋Ｈ）＋、（実施例68）； （RS）−［１−メチル−５−（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−イソキノリン−１−イル）−1H−ピラゾール−３−
イル］−メタノール、黄色の泡状物、MS（ISP）:244.2
（Ｍ＋Ｈ）＋、（実施例70）。
D.1−（3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）
−プロペノン誘導体（式（III）の化合物） 塩化アクリロイル2.44mlをトルエン5mlに含む溶液
を、撹拌しかつ氷で冷却しながら、（Ｒ）−１−ピリジ
ン−２−イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
6.2g及びトリエチルアミン5mlをトルエン80mlに含むも
のに滴下して15分以内で加えた。室温で更に10分間撹拌
した後、混合物を水100mlで処理し、ジエチルエーテル
２×80mlで抽出した。合わせた有機相を水50mlで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させ
た。（Ｒ）−１−（１−ピリジン−２−イル−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン
を、沸点180℃/0.1ミリバールの粘性の樹脂8.07gとして
得た。
下記の化合物は、Ｄに記載した（Ｒ）−１−（１−ピ
リジン−２−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イル）−プロペノンの製造と同様にして得た。
１−（3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル）−プロペノン、沸点160℃/1.5ミリバール、（実施
例２）； （RS）−１−（１−ピリジン−２−イル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、沸
点約180℃/0.8ミリバール、（実施例３）； １−（７−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−２−イル）−プロペノン、沸点約170℃/0.1ミリバ
ール、（実施例４）； （RS）−１−（１−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−２−イル）−プロペノン、沸点約175℃/
0.1ミリバール、（実施例５）； （RS）−１−（１−ピリジン−４−イル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、沸
点250℃/0.2ミリバール、（実施例６）； （RS）−１−（１−ピリジン−３−イル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融
点83℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施例７）； （RS）−１−（７−メトキシ−１−ピリジン−２−イ
ル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−
プロペノン、沸点240℃/0.12ミリバール、（実施例
８）； （RS）−１−（１−ピラジン−２−イル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、融
点95〜97℃（トルエン／ヘキサン）、（実施例10）； （RS）−１−（７−クロロ−１−ピリジン−２−イル
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プ
ロペノン、沸点220℃/0.06ミリバール、（実施例11）； （RS）−１−（７−メチル−１−ピリジン−２−イル
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プ
ロペノン、沸点190℃/0.05ミリバール、（実施例12）； （RS）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノ
ン、沸点190℃/0.2ミリバール、（実施例13）； （RS）−１−（１−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ
−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、沸点25
0℃/0.15ミリバール、（実施例14）； （RS）−１−（１−ピリミジン−５−イル−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
MS（EI）:265M+、（実施例15）； （RS）−１−［１−（４−メチル−フェニル）−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノ
ン、沸点190℃/0.2ミリバール、（実施例16）； （RS）−１−（１−ピリミジン−４−イル−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
MS（ISP）:266.4（Ｍ＋Ｈ）＋、（実施例17）； （RS）−１−（１−ベンジル−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−２−イル）−プロペノン、油状物、（実
施例18）； （RS）−１−（１−イソブチル−3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、沸点200℃/
0.3ミリバール、（実施例19）； （RS）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−3,
4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペ
ノン、沸点約200℃/0.08ミリバール、（実施例20）； （RS）−１−（１−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ
−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、沸点20
0℃/0.3ミリバール、（実施例22）； （RS）−４−（２−アクリロイル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンゾニトリル、
沸点220℃/0.1ミリバール、（実施例23）； （RS）−１−［１−（４−ジメチルアミノ−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、沸点約180℃/0.08ミリバール、（実施例
24）； （RS）−１−（１−ピリダジン−３−イル−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
MS（EI）:265M+、（実施例25）； （RS）−１−（１−ピリダジン−４−イル−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
MS（EI）:265M+、（実施例26）； （RS）−１−（１−チオフェン−２−イル−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、
融点110℃（ジイソプロピルエーテル）、（実施例2
7）； （RS）−２−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−イソキノリン−１−カルボニトリル、融点101〜104℃
（エタノール）、（実施例28）； （RS）−１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノン、沸点180℃/0.07ミリバール、（実施
例29）； （RS）−１−［１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３
−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノン、油状物、（実施例30）； エチル （RS）−４−（２−アクリロイル−1,2,3,4
−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ベンゾエ
ート、沸点約220℃/0.1ミリバール、（実施例31）； （RS）−１−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、油状物、MS（ISP）:279.4（Ｍ＋
Ｈ）＋、（実施例32）； （RS）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、油状物、MS（EI）:298M+、（実施例3
6）； （RS）−１−［１−（４−クロロ−ピリジン−２−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、沸点約180℃/0.1ミリバール、（実施例3
3）； （RS）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、沸点約195℃/0.065ミリバール、（実施
例34）； （RS）−１−［１−（６−ジメチルアミノ−ピリジン
−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２
−イル］−プロペノン、融点125〜126℃（ヘキサン）、
（実施例35）； （RS）−１−［１−（４−ジエチルアミノ−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、油状物、（実施例38）； （RS）−５−（２−アクリロイル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−イソキノリン−１−イル）−ピリジン−２−カ
ルボキシアミド、MS（ISP）:308.3（Ｍ＋Ｈ）＋、（実
施例39）； １−［１−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロ
ペノン、樹脂、（実施例40）； （RS）−１−［１−（2,5−ジメチル−2H−ピラゾー
ル−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
２−イル］−プロペノン、融点125〜126.5℃、（実施例
41）； （RS）−１−［１−（４−メチル−［1,2,3］チアジ
アゾール−５−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−イル］−プロペノン、融点136〜137℃、（実
施例42）； （RS）−１−（1H−［1,2,4］トリアゾール−３−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、無色の泡状物、MS（ISP）:255.4（Ｍ＋
Ｈ）＋、（実施例43）； （RS）−１−［１−（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２
−イル］−プロペノン、融点159〜160℃、（酢酸エチ
ル）、（実施例44）； （RS）−１−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオ
フェン−２−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−２−イル］−プロペノン、黄色の泡状物、MS（E
I）:346M+、（実施例45）； （RS）−１−［１−（５−フラン−２−イル−チアゾ
ール−４−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イル］−プロペノン、赤色の樹脂、MS（EI）:336
M+、（実施例46）； （RS）−１−［１−（１−ベンジル−５−メチル−1H
−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−２−イル］−プロペノン、無色の油状物、MS
（EI）:357M+、（実施例47）； （RS）−１−［１−（５−メチル−2H−ピラゾール−
３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
イル］−プロペノン、無色の泡状物、MS（EI）:267M+、
（実施例48）； （RS）−１−［１−（２−ピリジン−３−イル−チア
ゾール−４−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−２−イル］−プロペノン、融点111.5〜114℃（酢酸
エチル／ペンタン1:1）、（実施例49）； （RS）−１−［１−（３−ジメチルアミノ−１−メチ
ル−1H−ピラゾール−４−イル）−3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点93〜95
℃（tert−ブチルメチルエーテル／ペンタン1:1）、
（実施例50）； （RS）−１−［１−（４−イミダゾール−１−イル−
フェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
イル］−プロペノン、（実施例51）； （RS）−１−［１−（４−イミダゾール−１−イルメ
チル−フェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イル］−プロペノン、（実施例52）； （RS）−１−［１−（４−［1,2,4］トリアゾール−
１−イル−フェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−イル］−プロペノン、（実施例53）； （RS）−１−［１−（４−［1,2,4］トリアゾール−
１−イルメチル−フェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イ
ソキノリン−２−イル］−プロペノン、MS（ISP）:345.
2（Ｍ＋Ｈ）＋、（実施例54）； （RS）−１−［１−（４−メチルスルファニル−フェ
ニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノン、MS（EI）:309M+、（実施例55）； （RS）−１−［１−（３−メチルスルホニル−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、MS（EI）:341M+、（実施例56）； （RS）−１−［１−（６−メチルスルファニル−ピリ
ジン−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イル］−プロペノン、MS（IPS）:311.2（Ｍ＋
Ｈ）＋、（実施例57）； （RS）−１−（１−｛６−［（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノ
ン、MS（IPS）:338.2（Ｍ＋Ｈ）＋、（実施例58）； （RS）−１−（１−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イ
ソキノリン−２−イル）−プロペノン、MS（EI）:201
M+、（実施例59）； （RS）−１−［１−（４−ヒドロキシメチル−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、MS（EI）:293M+、（実施例60）； （RS）−１−（１−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−イ
ソキノリン−２−イル）−プロペノン、沸点150℃/0.3
ミリバール（バルブ管）、（実施例61）； （RS）−１−［１−（２−メチル−４−モルホリン−
４−イルメチル−2H−ピラゾール−３−イル）−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノ
ン、融点127.5〜130℃、（実施例62）； （RS）−１−［１−［１−メチル−５−（４−メチル
−ピペラジン−１−イルメチル）−1H−ピラゾール−３
−イル］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−プロペノン、油状物、MS（ISP）:308.4（Ｍ＋
Ｈ）＋、（実施例63）； （RS）−１−［１−（2,5−ジメチル−2H−ピラゾー
ル−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
２−イル］−プロペノン、融点125〜126.5℃、（実施例
71）； （RS）−１−［１−（４−メチル−［1,2,3］チアジ
アゾール−５−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−イル］−プロペノン、融点136〜137℃、（実
施例72）； （RS）−１−（1H−［1,2,4］トリアゾール−３−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−プロペノン、無色の泡状物、MS（ISP）:255.4（Ｍ＋
Ｈ）＋、（実施例73）； （RS）−１−［１−（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２
−イル］−プロペノン、融点159〜160℃（酢酸エチ
ル）、（実施例74）； （RS）−１−［１−（５−ピリジン−２−イル−フェ
ン−２−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
２−イル］−プロペノン、黄色の泡状物、、MS（EI）:3
46M+、（実施例75）； （RS）−１−［１−（５−フラン−２−イル−チアゾ
ール−４−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イル］−プロペノン、赤色の樹脂、、MS（EI）:3
36M+、（実施例76）； （RS）−１−［１−（１−ベンジル−５−メチル−1H
−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−２−イル］−プロペノン、無色の油状物、MS
（EI）:357M+、（実施例77）； （RS）−１−［１−（５−メチル−2H−ピラゾール−
３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
イル］−プロペノン、無色の泡状物、MS（EI）:267M+、
（実施例78）； （RS）−１−［１−（２−ピリジン−３−イル−チア
ゾール−４−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−２−イル］−プロペノン、融点111.5〜114℃（酢酸
エチル／ペンタン1:1）、（実施例79）； （RS）−１−［１−（３−ジメチルアミノ−１−メチ
ル−1H−ピラゾール−４−イル）−3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点93〜95
℃（tert−ブチルメチルエーテル／ペンタン1:1）、
（実施例80）； 下記の化合物は、塩化アクリロイルとジクロロメタン
中に≦−50℃で反応させて得た。
（RS）−１−［１−（１−メチル−４−モルホリン−
４−イルメチル−1H−ピラゾール−４−イル）−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノ
ン、融点＞106℃dec.（tert−ブチルメチルエーテ
ル）、（実施例64）； （RS）−１−［１−（２−メチル−５−モルホリン−
４−イルメチル−2H−ピラゾール−３−イル）−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノ
ン、融点162〜165℃（tert−ブチルメチルエーテル）、
（実施例65）； （RS）−２−［５−（２−アクリロイル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−１−メチル
−1H−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド、融点16
8〜170℃、（実施例66）； （RS）−１−［１−（１−メチル−５−モルホリン−
４−イルメチル−1H−ピラゾール−３−イル）−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノ
ン、黄色の油状物、MS（ISP）:367.3（Ｍ＋Ｈ）＋、
（実施例67）； （RS）−１−［１−［５−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−２−メチル−2H−ピラゾール−３−イル］−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−プロペノ
ン、融点133〜134℃（アセトニトリル）、（実施例6
8）； メチル （RS）−［５−（２−アクリロイル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−１−メ
チル−1H−ピラゾール−３−イル］−アセタート、融点
128〜129℃（酢酸エチル）、（実施例69）； （RS）−１−［１−（５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−2H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1
H−イソキノリン−２−イル］−プロペノン、融点134〜
136℃（ペンタンに温浸）、（実施例70）。
E.1−（3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）
−プロピノン誘導体（式（III）の化合物:Q＝エチニレ
ン） （ｉ）ビス（トリクロロメチル）カーボナート1.47gを
塩化メチレン10mlに含む溶液を、1,2,3,4−テトラヒド
ロ−イソキノリン2gを塩化メチレン30ml及びトリエチル
アミン2.5mlに含む溶液に、アルゴン下に０℃で滴下し
て20分以内に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌
し、塩化メチレン50mlで希釈し、水50ml、５％塩酸溶液
50ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml及び飽和塩化ナ
トリウム溶液50mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮し、残渣を室温及び12ミリバールで乾
燥して、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−塩化
カルボニル2.74g（94％）を淡橙色油状物として得た。M
S（EI）:195M+。
（ii）3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−塩化カ
ルボニル2.73g、４−ジメチルアミノ−ピリジン55mg、
N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩1.36g及びトリエ
チルアミン4.85mlを塩化メチレン30mlに含む溶液を、還
流下で22時間加熱して沸騰させた。反応混合物を室温で
５％炭酸ナトリウム溶液50mlで処理し、毎回塩化メチレ
ン50mlで２回抽出した。合わせた有機相を水50mlで１
回、飽和塩化ナトリウム溶液50mlで１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をｔ−ブチルメ
チルエーテル50mlで混練し、少量の不溶性の残渣を吸引
下で濾取し、濾液を濃縮した。残渣を室温及び12ミリバ
ールで乾燥した。3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド2.87g（93
％）を、橙色の油状物として得た。MS（EI）:220M+。
（iii）臭化エチニルマグネシウム0.5モル溶液を含むテ
トラヒドロフラン9.08mlを、3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド1g
をテトラヒドロフラン5mlに含む溶液にアルゴン下に０
℃で滴下して20分以内に加えた。反応混合物を０℃で１
時間、室温で１時間撹拌した。橙色の溶液を飽和塩化ア
ンモニウム溶液50mlの中へ注ぎ、毎回酢酸エチル50mlで
２回抽出した。合わせた有機相を毎回水50mlで２回、飽
和塩化ナトリウム溶液50mlで１回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。１−（3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−２−イル）−プロピノンを帯黄色の油状
物として得た。MS（EI）:185M+。
F.Aで使用したカルボン酸フェネチルアミド誘導体の製
造 実施例62の遊離物 ｉ）エチル ４−ヒドロキシメチル−２−メチル−2H−
ピラゾール−３−カルボキシラート、無色の油状物、MS
（TSP）:184M+は、エチル ４−ヒドロキシメチル−1H
−ピラゾール−３−カルボキシラート、融点119〜121℃
とヨウ化メチル及び炭酸カリウムをアセトン中、室温で
２時間反応させて製造した。
ii）エチル ４−ブロモメチル−２−メチル−2H−ピラ
ゾール−３−カルボキシラート、無色の油状物、MS（TS
P）:246及び248M+は、エチル ４−ヒドロキシメチル−
２−メチル−2H−ピラゾール−３−カルボキシラート
を、テトラブロモメタン及びトリフェニルフォスフィン
とジエチルエーテル中、室温で22時間反応させて製造し
た。
iii）エチル ２−メチル−４−モルホリン−４−イル
メチル−2H−ピラゾール−３−カルボキシラート、半−
結晶物、無色の生成物、MS（TSP）:253M+は、エチル
４−ブロモメチル−２−メチル−2H−ピラゾール−３−
カルボキシラートとモルホリンをアセトン中、室温で1.
5時間反応させて製造した。
下記の化合物は同様な方法で製造した。
実施例63の遊離物 ｉ）エチル ５−ヒドロキシメチル−１−メチル−1H−
ピラゾール−３−カルボキシラート、無色の油状物、沸
点140〜145℃/0.18ミリバール（バルブ管）は、エチル
５−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾール−３−カルボ
キシラート、融点92〜93℃とヨウ化メチル及び炭酸カリ
ウムをアセトン中、２時間反応させて製造した。
ii）エチル ５−ブロモメチル−１−メチル−1H−ピラ
ゾール−３−カルボキシラート、融点68.5〜69.5℃は、
エチル ５−ヒドロキシメチル−１−メチル−1H−ピラ
ゾール−３−カルボキシラートとテトラブロモメタン及
びトリフェニルフォスフィンをジエチルエーテル中、室
温で17時間反応させて製造した。
iii）エチル １−メチル−５−（４−イルメチル−2H
−ピペラジン−１−イルメチル）−1H−ピラゾール−３
−カルボキシラート、黄色の油状物、MS（EI）:266M
+は、エチル ５−ブロモメチル−１−メチル−1H−ピ
ラゾール−３−カルボキシラートと１−メチリピペラジ
ンをアセトン中、室温で３時間反応させて製造した。
実施例64の遊離物 ｉ）エチル ４−ヒドロキシメチル−１−メチル−1H−
ピラゾール−３−カルボキシラート、融点73〜75℃は、
エチル ４−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾール−３−
カルボキシラート、融点119〜121℃とヨウ化メチル及び
炭酸カリウムをアセトン中、室温で２時間反応させて製
造した。
ii）エチル ４−ブロモメチル−１−メチル−1H−ピラ
ゾール−３−カルボキシラート、融点112〜114℃を、エ
チル ４−ヒドロキシメチル−１−メチル−1H−ピラゾ
ール−３−カルボキシラートとテトラブロモメタン及び
トリフェニルフォスフィンをジエチルエーテル中、室温
で４日間反応させて製造した。
iii）エチル １−メチル−４−モルホリン−４−イル
メチル−1H−ピラゾール−３−カルボキシラート、黄色
の油状物、MS（ISP）:254.3M+は、エチル ４−ブロモ
メチル−１−メチル−1H−ピラゾール−３−カルボキシ
ラートとモルホリンをアセトン中、室温で30分間反応さ
せて製造した。
実施例65の遊離物 ｉ）エチル ５−ヒドロキシメチル−２−メチル−2H−
ピラゾール−３−カルボキシラート、無色の油状物、沸
点100〜105℃/0.15ミリバール（バルブ管）は、エチル
５−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾール−３−カルボ
キシラート、融点92〜93℃とヨウ化メチル及び炭酸カリ
ウムをアセトン中、２時間反応させて製造した。
ii）エチル ５−ブロモメチル−２−メチル−2H−ピラ
ゾール−３−カルボキシラート、融点69〜71℃は、エチ
ル ５−ヒドロキシメチル−２−メチル−2H−ピラゾー
ル−３−カルボキシラートとテトラブロモメタン及びト
リフェニルフォスフィンをジエチルエーテル中、室温で
28時間反応させて製造した。
iii）エチル ２−メチル−５−モルホリン−４−イル
メチル−2H−ピラゾール−３−カルボキシラート、茶色
の油状物、MS（TSP）:253M+は、エチル ５−ブロモメ
チル−２−メチル−2H−ピラゾール−３−カルボキシラ
ートとモルホリンをアセトン中、室温で１時間反応させ
て製造した。
実施例66及び67の遊離物 ｉ）エチル ５−メトキシメチル−１−メチル−1H−ピ
ラゾール−３−カルボキシラート及びエチル ５−メト
キシメチル−２−メチル−2H−ピラゾール−３−カルボ
キシラート、黄色の油状物、MS（EI）:198.1M+の混合物
は、エチル ５−ヒドロシメチル−２−メチル−2H−ピ
ラゾール−３−カルボキシラート及びエチル５−ヒドロ
シメチル−１−メチル−1H−ピラゾール−３−カルボキ
シラートの混合物をNaH及びヨウ化メチルによりDMF中で
メチル化して得た。
ii）５−ヒドロキシメチル−１−メチル−1H−ピラゾー
ル−３−カルボン酸フェネチル−アミド及び５−ヒドロ
キシメチル−２−メチル−2H−ピラゾール−３−カルボ
ン酸フェネチル−アミド、黄色の油状物、MS（EI）:25
9.1M+の1:1混合物は、エチル ５−メトキシメチル−１
−メチル−1H−ピラゾール−３−カルボキシラート及び
エチル ５−メトキシメチル−２−メチル−2H−ピラゾ
ール−３−カルボキシラートの混合物から、Ac）と同様
にして製造した。シリカゲルをクロマトグラフィーによ
る分離で、目的化合物のみでなく、５−ブロモメチル−
１−メチル−1H−ピラゾール−３−カルボン酸フェネチ
ル−アミドの異性体、黄色の油状物、MS（EI）:321及び
323M+を得た。
iii）５−ブロモメチル−２−メチル−2H−ピラゾール
−３−カルボン酸フェネチル−アミド、融点112〜113℃
は、５−ヒドロキシメチル−１−メチル−1H−ピラゾー
ル−３−カルボン酸フェネチル−アミド及び５−ヒドロ
キシメチル−２−メチル−2H−ピラゾール−３−カルボ
ン酸フェネチル−アミドの1:1混合物を、テトラブロモ
メタン及びトリフェニルフォスフィンと酢酸エチル中、
室温で21時間反応させ、続いてクロマトグラフィーによ
り混合物を分離して得た。
実施例70の遊離物 エチル １−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカル
ボン酸３−エチルエステル、融点128〜129℃を、エチル
５−ヒドロキシメチル−１−メチル−1H−ピラゾール
−３−カルボキシラートを過ヨウ素酸ナトリウム及び触
媒量の三塩化ルテニウムによりCCl4/MeCN/H2Oの混合物
中、20〜40℃で1.5時間酸化して製造した。
製薬学的配合物は、下記の処方に従ってそれ自体公知
の方法により生産される。
例Ａ 錠剤 スルファメトキサゾール 400mg 式（Ｉ）の化合物、例えば、（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−
２−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル）−プロペノン 80mg PRIMOJEL（デンプル誘導体） 6mg POVIDONE K30 （ポリビニルピロリドン） 8mg ステアリン酸マグネシウム 6mg 合計重量 500mg 例Ｂ 錠剤 式（Ｉ）の化合物、例えば、（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−
２−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル）−プロペノン 100mg コーンスターチ 15mg タルク 3mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計重量 120mg 例Ｃ 注射溶液 式（Ｉ）の化合物、例えば、（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−
２−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル）−プロペノン 5mg Glycofurol 75 0.2ml ２回蒸留した無菌水 加えて1.0mlとした。
例Ｄ 注射溶液 式（Ｉ）の化合物、例えば、（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−
２−イル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル）−プロペノン 5mg プロピレングリコール 0.5ml ２回蒸留した無菌水 加えて1.0mlとした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 409/14 409/14 417/14 417/14 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/10 C07D 401/14 C07D 405/14 C07D 409/14 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、 R1は、低級−アルコキシを意味し R2は、ブロモ、低級−アルコキシ又はヒドロキシを意味
    し、 R3は、水素、低級−アルキル、シクロアルキル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又
    はシアノを意味し、 R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、低級−アルキ
    ル、低級−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
    ノ、ジ（低級アルキル）−アミノ、シアノ又はニトロを
    意味し、そして Ｑは、エチニレン又はビニレンを意味する）で示される
    化合物、及び製薬学的に用い得るその塩。
  2. 【請求項２】R1及びR2が、低級−アルコキシ、特にメト
    キシを意味し;R3が、置換フェニル、又はピリジル、特
    に２−若しくは３−ピリジル、又は置換ピリジル、又は
    チエニルを意味し;R4が、水素を意味し；そしてR5が、
    水素又は低級−アルコキシ、特にメトキシを意味する、
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】Ｑが、ビニレンである、請求項１又は２記
    載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】化合物（Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4
    −ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
    メトキシ−フェニル］−１−［１−（2,5−ジメチル−2
    H−ピラゾール−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
    キノリン−２−イル］−プロペノン。
  5. 【請求項５】化合物（Ｅ）−（RS）−１−（１−シクロ
    プロピル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
    ル）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
    イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−プロペ
    ノン。
  6. 【請求項６】化合物（Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4
    −ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
    メトキシ−フェニル］−１−［１−（６−メチル−ピリ
    ジン−３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
    −２−イル］−プロペノン。
  7. 【請求項７】化合物（Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4
    −ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
    メトキシ−フェニル］−１−［１−（４−ジメチルアミ
    ノ−ピリジン−２−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
    キノリン−２−イル］−プロペノン。
  8. 【請求項８】化合物（Ｅ）−（RS）−４−（２−｛３−
    ［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
    ル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−アクリロイル｝
    −1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］
    −ベンズアミド。
  9. 【請求項９】化合物（Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4
    −ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
    メトキシ−フェニル］−１−［１−（４−メチルスルフ
    ァニル−フェニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
    ン−２−イル］−プロペノン。
  10. 【請求項１０】化合物（Ｅ）−（Ｒ）−３−［５−（2,
    4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
    メトキシ−フェニル］−１−（１−ピリジン−２−イル
    −3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プ
    ロペノン、 （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
    ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
    ル］−１−（１−ピリジン−２−イル−3,4−ジヒドロ
    −1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、 （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
    ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
    ル］−１−（７−メトキシ−１−ピリジン−２−イル−
    3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロ
    ペノン、 （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
    ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
    ル］−１−［１−（４−メチル−フェニル）−3,4−ジ
    ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、 （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
    ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
    ル］−１−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−3,4
    −ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノ
    ン、 （Ｅ）−（RS）−４−［２−［３−［５−（2,4−ジア
    ミノ−ピリミジン−５−イル）−2,3−ジメトキシ−フ
    ェニル］−アクリロイル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−
    イソキノリン−１−イル］−ベンゾニトリル、 （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
    ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
    ル］−１−（１−チオフェン−２−イル−3,4−ジヒド
    ロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プロペノン、 （Ｅ）−（RS）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−
    ２−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
    イル］−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
    −イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−プロ
    ペノン、 （Ｅ）−（RS）−１−［１−（６−クロロ−ピリジン−
    ３−イル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
    イル］−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
    −イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−プロ
    ペノン、 （Ｅ）−（RS）−５−［２−［３−［５−（2,4−ジア
    ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
    シ−フェニル］−アクリロイル］−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロ−イソキノリン−１−イル］−ピリジン−２−カル
    ボキサミド、又は （Ｅ）−（RS）−３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
    ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
    ル］−１−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）
    −3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−プ
    ロペノン。
  11. 【請求項１１】医薬としての用途のための、請求項１〜
    10のいずれか１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】請求項１〜10のいずれか１項記載の化合
    物を製造するための方法であって、 ａ）一般式（II）： の化合物を、一般式（III）： （式中、 R1−R5及びＱは、請求項１と同義であり、そして Ｙは、脱離基である）で示される化合物と反応させる
    か、又は ｂ）式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容し得る塩へ変換
    することを特徴とする方法。
  13. 【請求項１３】請求項１〜10のいずれか１項記載の化合
    物及び治療的に不活性な担体を含む医薬。
  14. 【請求項１４】感染症の医薬である、請求項13記載の医
    薬。
  15. 【請求項１５】抗微生物−活性医薬の製造のための、請
    求項１〜10のいずれか１項記載の化合物の使用。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0966464B1 (en) * 1997-03-03 2003-05-28 Basilea Pharmaceutica AG Substituted 2,4-diaminopyrimidines
CA2281642C (en) * 1997-03-03 2008-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2,4-diaminopyrimidines
US6277860B1 (en) * 1999-10-29 2001-08-21 Pfizer Inc Furopyridine antibacterials
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
WO2005011677A1 (en) * 2003-06-13 2005-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-substituted 2h-pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agonists for the nicotinic acid receptor rup25 for the treatment of dyslipidemia and related diseases
CN1832741A (zh) * 2003-08-07 2006-09-13 默克公司 作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的吡唑甲酰胺类
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
DE102005062987A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Propiolsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JP5341084B2 (ja) * 2007-08-03 2013-11-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体
RU2528406C2 (ru) * 2008-11-21 2014-09-20 Раквалиа Фарма Инк. Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в
CA2750047A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Basilea Pharmaceutica Ag Novel bicyclic antibiotics
JP5753856B2 (ja) * 2009-12-15 2015-07-22 バイエル・クロップサイエンス・アーゲーＢａｙｅｒ Ｃｒｏｐｓｃｉｅｎｃｅ Ａｇ １−アルキル−／１−アリール−５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法
BR112013025792A2 (pt) 2011-04-05 2018-04-24 Pfizer Ltd Inibidores de quinase relacionada à pirrolo[2,3-d] pirimidina tropomisina
DE102013208484B4 (de) 2013-05-08 2018-04-26 Wirtgen Gmbh Vorrichtung zum Bearbeiten von Straßen- oder Bodenoberflächen, sowie Verfahren zum Lenken einer Straßenfräsmaschine
AR117169A1 (es) * 2018-11-28 2021-07-14 Bayer Ag (tio)amidas de piridazina como compuestos fungicidas

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes
US4515948A (en) * 1973-09-12 1985-05-07 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
US4013644A (en) * 1976-03-15 1977-03-22 G. D. Searle & Co. [8 α(E), 13aβ]-5,8,13,13a-tetrahydro-2,3,10,11-tetramethoxy-8-(2-phenylethenyl)-6H-dibenzo[a,g]quinolizines and intermediates thereto
US4444770A (en) * 1980-05-29 1984-04-24 Bayer Aktiengesellschaft New imidazoazole-alkenoic acid amide compounds, intermediate products for their production, their production, and their medicinal use
US4594199A (en) * 1983-09-19 1986-06-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making phosphinic acid intermediates
EP0639075A1 (en) * 1990-11-14 1995-02-22 Chiron Corporation Specific inhibition of dihydrofolate reductase and compounds therefor
MX9703687A (es) * 1994-11-24 1997-08-30 Hoffmann La Roche Nuevas bencil pirimidinas.
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
ES2169272T3 (es) * 1995-12-04 2002-07-01 Arpida Ag Diaminopirimidinas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su utilizacion como agente antibacteriano.

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