KR100295509B1 - 2,4-디아미노피리미딘유도체 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 염, 치료적으로 활성인 물질로서의 이러한 화합물 및 그의 염의 용도; 이러한 물질에 기반을 둔 약제 및 그의 제조법; 약제로서의 이러한 물질의 용도 및 향균 활성 약제의 제조를 위한 이러한 물질의 용도; 및 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조법 및 이들의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서, R1는 저급-알콕시 또는 하이드록시를 나타내고; R2는 브롬, 저급-알콕시 또는 하이드록시를 나타내고; R3은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 시아노를 나타내고; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 디(저급-알킬)-아미노, 시아노 또는 니트로를 나타내고; Q는 에티닐렌 또는 비닐렌을 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]
2,4-디아미노피리미딘 유도체
[기술분야]
본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 2,4-디아미노피리미딘 및 그의 약학적으로 유용한 염에 관한 것이다;
[화학식 1]
상기 식에서, Rl은 저급-알콕시를 나타내고; R2는 브롬, 저급-알콕시 또는 하이드록시를 나타내고; R3은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 시아노를 나타내고; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 디(저급-알킬)-아미노, 시아노 또는 니트로를 나타내고; Q는 에티닐렌 또는 비닐렌을 나타낸다.
이러한 화합물은 신규한 것으로, 중요한 항생 특성을 갖는다. 이 화합물은 감염성 질환을 억제하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 특히, 이 화합물은 다중 내성 그램 양성 균주 및 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii)와 같은 기회 감염성 병원체에 대해 뛰어난 항균 활성을 나타낸다. 또한, 이러한 화합물은 공지된 항균 활성 물질과 혼합하여 투여되어 상승 효과를 나타낼 수 있다. 전형적인 혼합물 파트너로는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염과 다양한 비로 혼합될 수 있는 것으로, 예를 들면 설폰아미드를 들 수 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료적으로 활성인 물질로서의 이들의 용도; 선택적으로 설폰아미드와 혼합된 이러한 물질을 기제로 한 약제 및 그의 제조법; 약제로서의 이러한 물질의 용도 및 항균 활성 약제의 제조를 위한 용도; 및 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조법에 판한 것이다.
본원에서 사용되는 "저급"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄기를 나타낸다. 저급-알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 들 수 있고; 저급-알콕시의 예로는 상응하는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 t-부톡시를 들 수 있다. "사이클로알킬"이란, 사이클릭 알킬기, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 알킬기로 이해된다. "할로겐"이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"아릴"이라는 용어는, 바람직하게는 탄소수 6 내지 14의 6원의 단핵 또는 다핵 방향족 기를 의미한다. 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴을 예로 들 수 있다. 이러한 기는, 예를 들어 페닐; 저급-알킬(예: 메틸); 탄소수 3 내지 6의 사이클로 알킬(예: 사이클로프로필); 할로겐(예: 염소); 트리플루오로메틸; 저급-알콕시(예: 메톡시, n-부톡시); 저급-알콕시카보닐(예: 메톡시카보닐); 하이드록시: 디(저급-알킬)-아미노(예: 디메틸아미노, 디에틸아미노):;시아노; 카바모일, 모노- 또는 디-저급-알킬 카바모일; 저급-알킬설파닐(예: 메틸설파닐); 저급-알킬설포닐(예: 메탄설포닐); 설파모일, N-모노- 또는 디-저급-알킬설파모일; 헤테로아릴(예: 모폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 이미다졸-1-일 및 [1,2,4]트리아졸-1-일); 헤테로아릴-저급-알킬(예: 모폴린-4-일메틸, 4-메틸-피페라진-1일메틸, 이미다졸-1-일메틸 및 [l,2,4]트리아졸-1-일메틸, (사이클로알킬)아미노); (CH2)0-6-N-Het의 기(이때, Het는 N-헤테로 사이클릭 고리의 잔기를 의미하고, 이것은 고리의 일원으로서 산소 또는 황 원자, 또는 NH 또는 N-저급-알킬을 포함할 수 있다) 또는 테트라졸릴로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 바람직하게는 5 내지 13개의 탄소 및 1 내지 4개의 헤테로 원자, 바람직하게는 N, 0 및/또는 5를 갖는 5원 또는 6원의 단핵 또는 다핵 헤테로 방향족 기를 의미한다. 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이 미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐을 예로 들 수 있다. 또한, 이러한 기는 융합 고리, 바람직하게는 페닐 고리, 예를 들면 벤조피라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴 및 퀴놀리닐과 결합될 수 있다. 또한, 헤테로아릴기는, 예를 들어 아릴기에 대해 전술한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
Q는 바람직하게는 비닐렌이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Rl및 R2가 저급-알콕시, 특히 메톡시를 나타내고: R3이 치환된 페닐 또는 피리딜, 특히 2-또는 3-피리딜 또는 치환된 피리딜, 또는 티에닐을 나타내고; R4가 수소를 나타내고; R5가 수소 또는 저급-알콕시, 특히 메톡시를 나타내는 화합물이다. R3이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물은 라세미 형태, 또는 R- 또는 S-거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 화학식 I의 바람직한 화합물의 예로는 하기 화합물 및 이러한 화합물의 약학적으로 유용한 염을 들 수 있다:
(E)-(R)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-피리딘-2-일-3,4-디 하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, (실시예 1);
(E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, (실시예 3) :
(E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(7-메톡시-1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, (실시예 8);
(E)-(RS)-3-[5-(2,4-아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-(4-메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, (실시예 16);
(E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-하이드록시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, (실시예 21);
(E)-(RS)-1-(1-사이클로프로필-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, (실시예 22);
(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일)-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴, (실시예 23);
(E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-티오펜-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, (실시예 27);
(E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(6-메틸-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, (실시예 32);
(E)-(RS)-1-[1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, (실시예 34);
(E)-(RS)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로릴-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, (실시예 36);
(E)-(RS)-5-[2-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일]-피리딘-2-카복스아미드, (실시예 39);
(E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, (실시예 40);
(E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-디메틸아미노-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, (실시예 44);
(E)-(RS)-4-(2-(3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐 ]-아크릴로일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-벤즈아미드, (실시예 49);
(E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-메틸설파닐-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일7-프로페논, (실시예 55); 및
(E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, (실시예 71).
화학식 I의 화합물은 유기산 및 무기산과 함께 약학적으로 허용가능한 산부가염을 형성한다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염의 예로는, 무기산(예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산, 인산 등)과의 염, 유기 설폰산(예: 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠설폰산 등과 같은 알킬- 및 아릴-설폰산)과의 염 및 유기 카복실산(예: 아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 아스코브산 등)과의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 단계 (a) 또는 (b) 또는 (c)에 의해 제조될 수 있다: (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, (b) 필요에 따라, 반응 생성물내에 존재하는 반응성 기를 기능적으로 개질시키는 단계, 또는 (c) 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
[화학식 II]
[화학식 Ⅲ]
상기식에서,
R1내지 R5및 Q는 상기 정의한 바와 같고, Y는 이탈기를 나타낸다.
본 발명에 따른 공정의 단계 (a)에 따라 화학식 I의 최종 생성물을 제조하기 위해, 예를 들어 화학식 II(이때, Y는 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 P-톨루엔-설포닐옥시)의 출발 물질과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시킴으로써 소위 "헤크 반응(Heck reaction)"을 수행한다. 바람직하게는, 불활성 유기 용매(예: 디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드)를 사용한다. 바람직하게는, 반응은 염기(예: 탄산칼륨과 같은 탄산 알칼리 금속 또는 트리(저급알킬)아민(예: 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민)과 같은 3급 아민) 및 촉매, 바람직하게는 팔라듐 착물(예: 팔라듐(II) 아세테이트, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디아세테이트, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐) 또는 요오드화구리(I) 및 트리페닐포스핀 또는 트리-0-톨릴포스핀의 존재하에서, 선택적으로는 테트라알킬암모늄 염(예: 테트라메틸암모늄 클로라이드)와 같은 상 전이 촉매를 첨가하여 수행된다. "헤크 반응"의 온도는 바람직하게는 약 40℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 온도이다.
필요에 따라, 화학식 I의 화합물내 존재하는 반응성기는, 본 발명에 따른 단계(b)에 따라 기능적으로 개질될 수 있다. 예를 들면, 시아노 또는 시아노페닐과 같은 R3기는 테트라졸릴 또는 테트라졸릴페닐과 같은 R3기로 변환될 수 있다. 예를들면 염화 암모늄의 존재하에서 N,N-디메틸-포름아미드중의 나트륨 아지드로 처리함으로써 이러한 반응을 수행한다. 반응 온도는 바람직하게는 60℃ 내지 120℃이고, 특히 90℃이다.
화학식 I의 화합물의 염의 제조(단계 (c)에 따름)는 예를 들어 화학식 I의 화합물을 편리하게는 아세톤, 에탄올, 메탄올 또는 물과 같은 용매내 유기산 또는 무기산과 반응시키는 것과 같은 공지된 방법으로 수행될 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 아크릴산 또는 프로피을 산의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다:
[화학식 IV]
상기 식에서, R3내지 R5는 상기 정의한 바와 같다.
아크릴산 또는 프로피올산의 반응성 유토체로는 산 할라이드, 특히 클로라이드, 반응성 아미드(예: 이미다졸라이드) 및 혼합된 무수물을 들 수 있다. 본 발명에 따른 아실화는 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민)(염기는 동시에 용매로서 작용할 수도 있음)의 존재하에서 불활성 용매(예: 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 염화 탄화수소 또는 디옥산 또는 테트라하이드로푸란파 같은 에테르)에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않다. 반응은 편리하게는 0℃ 내지 50℃, 특히 0℃ 내지 30℃에서 수행된다.
화학식 Ⅲ(Q는 에티닐렌임)의 화합물은 예를 들어 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
상기 식에서, Q, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고, M은 -Li, -Na, -MgBr, -MgCl 또는 -Mgl를 나타낸다.
[반응 A]
이 반응은 공지되어 있고 당 분야의 숙련자들에게 익숙한 방법에 따라 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이 방법은 포스겐, 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트(디포스겐) 또는 비스(트리클로로메틸) 카보네이트(트리포스겐)과 같은 치환된 포스겐으로 처리됨으로써 수행된다. 본 발명에 따른 클로로아실화는 불활성 용매(예: 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소; 클로로포륨, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄과 같은 염화 탄화수소; 또는 디옥산 또는 테트라하이드로푸란파 같은 에테르)에서 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민)(염기는 동시에 용매로서 작용할 수 있다)의 존재하에서 수행될 수 있다. 반응은 -20℃ 내지 110℃, 특히 0℃ 내지 50℃에서 수행된다.
[반응 B]
본 반응은 일반식 Ⅵ의 치환된 우레아 유도체를 제조하는 것이다. 본 반응은 공지되어 있는 방법에 따라, 일반식 V의 카바모일 클로라이드를 일반식 HNR6R7또는 이 아민의 염과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 염화 저급 탄화수소(예: 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드)는 용매로서 바람직하게 사용된다. 바람직하게, 반응은 유기 염기(예: 피리딘, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에서 -10℃ 내지 60℃에서 수행된다. 저급-알킬 또는 저급-알콕시기인 R6및 R7은 바람직하게는 메틸 및 메톡시이다.
[반응 C]
본 반응은 공지되어 있고 당 분야의 숙련자들에게 익숙한 방법에 따라 수행 될 수 있다. 특히, -80℃ 내지 20℃에서 수행된다. 바람직하게, M는 -MgBr를 나타낸다. 개방쇄 또는 사이클릭 에테르(예: 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 또는 테트라하이드로푸란)는 바람직하게 용매로서 사용된다.
화학식 II 및 화학식 IV의 출발 물질은 공지되어 있거나 실시예 또는 그와 유사한 방법에서 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 중요한 항균 특성을 갖는다. 세균성 디하이드로폴레이트 리덕테이즈(DHFR)를 억제하는 이들의 활성으로 인해 스타필로코쿠스 오리우스(Staphylococcus aureus), 뉴모시스티스 카리니와 같은 다수의 병원성 미생물에 대해 활성을 나타낸다. 이러한 효소의 억제는 항균 활성의 척도이다. 이것은 바카나리(D.p. Baccanari) 및 조이너(S.S.Joyner)의 방법(문헌[Biochemistry 20, 1710(1981)] 참고)으로 측정된다(하트만(P.G. Hartman) 등의 문헌[FEBS Letters 242, 157(1988)] 참고). IC50값(효소를 50% 억제시키는 농도)은 그래프에 의해 결정된다.
하기 [[표 1]]은 화학식 I의 화합물 부류중 대표적인 화합물에 대해 측정되고 상기 시험으로 결정된 억제 농도를 제시한다. 참고 균주 스타필로코쿠스. 오리우스 ATCC 25923의 정제된 DHFR 뿐만 아니라 다중 내성 균주 에스. 오리우스 157/4696의 정제된 DHFR에 대한 IC50값(μ M)이 제시되어 있다. 표의 세번째 칸은 기회감염성 병원체인 뉴모시스티스. 카리니의 정제된 DHFR에 대한 IC50값(μ M)을 제시하고 있다. 트리메토프림의 억제 상수가 비교예로서 제시되어 있다.
[[표 1]]
본 발명에 따른 생성물은 장 투여 또는 비경구 투여를 위한 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 생성물은, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라턴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있고, 직장으로(예: 좌제 형태) 또는 비경구로(예: 주사용 용액 형태) 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 물질을 선택적으로 그밖의 치료적으로 유용한 물질과 혼합하여 안정하고 비독성이고 불활성인 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 유용한 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 약학 제제를 제조할 수 있다.
이러한 담체 물질로는 무기 및 유기 담체 물질이 적당하다. 따라서, 예를 들면 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적절한 담체로는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리을 등을 들 수 있으며, 이는 활성 성분의 특성에 좌우되며 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우는 어떠한 담체도 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적절한 담체로는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 및 글루코즈를 들 수 있다. 주사용 용액에 적절한 담체 물질로는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일을 들 수 있다. 좌제에 적절한 담체로는, 예를 들어 천연 또는 경질화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등을 들 수 있다.
약학 보조제로서 유용한 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 들 수 있다. 비경구 투여를 위해서, 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 각각 바람직하게는 물 또는 등장액 염수와 같은 유용한 담체로 희석되는 동결건조물 또는 건조 분말로 제공되는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 항균 활성을 갖는다. 이것은 세균성 디하이드로폴레이트 리덕테이즈를 억제하고, 예를 들어 설피옥사졸, 설파디메톡사인, 설파메톡사졸, 4-설파닐아미도-5,6-디메톡시피리미딘, 2-설파닐아미도-4,5-디메틸피리미딘 또는 설파퀴녹살린, 설파디아진, 설파모노메톡사인, 2-설파닐아미도-4,5-디메틸이속사졸과 같은 설폰아미드, 및 예를 들어 프테리딘 유도체와 같은 폴산 생합성에 창여하는 효소의 그밖의 억제제의 항균 활성을 가능케 한다.
설폰아미드와 본 발명에 따른 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 혼합물로서의 인간 약제는 경구, 직장 및 비경구 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 대 설폰아미드의 비율은 넓은 범위에서 변할 수 있으며, 예를 들면 1:40(중량부) 내지 1:1(중량부); 바람직하게는 1:10 내지 1:2이다. 따라서, 예를 들어 정제는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 80mg 및 설파메톡사졸 400mg를 함유할 수 있고, 어린이용 정제는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 20mg 및 설파메톡사졸 200mg를 함유할 수 있고, 시럽(5mℓ)은 화학식 I의 화합물 40mg 및 설파메톡사졸 200mg을 함유 할 수 있다. 성인을 위한 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 약 0.2g 내지 약 2g이다.
화학식 I의 화합물은 설폰아미드와 함께 사용시 항균 활성이 더 높고 우수한 상승 효과를 나타내며 허용가능하다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 자세하게 설명하고 있다.
[실시예]
[실시예 1]
N ,N-디메틸아세트아미드 30mℓ내 (R)-1-(1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논 7.74g을, 5-(3-요오도-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 9.65g, 팔라듐(II) 아세테이트 112mg, 트리-o-톨릴포스핀 608mg 및 트리에틸아민 4.3mℓ로 처리하고 25분 동안 120℃에서 교반하였다. 교반하면서 10% 중탄산나트륨 150mℓ를 실온까지 냉각시킨 반응 혼합물에 적가하였다. 그다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100mℓ로 처리하고 추가로 10분동안 교반하였다. 상분리시키고, 수성상을 디클로로메탄 30mℓ로 추출하였다. 디클로로메탄상을 모아, 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜, 연한 오렌지색 발포체 19g을 수득하고, 이것을 크로마토그래피(250g의 실리카겔을 사용하고 용리액으로는 디클로로메탄-메탄올-25% 암모니아를 사용함)에 적용시켰다. 순수한 분획을 모아 농축시켰다. 아세토니트릴/에탄올로부터 황색의 잔류물(10.85g)을 재결정하여 베이지색 생성물로서 (E)-(R)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논 9.54g을 수득하였다. 융점: 136-140℃ 임.
하기 화합물들은 실시예 1과 유사하게 제조되었다.
[실시예 2 내지 70]
2. (E)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 110-112℃(분해, 에탄올).
3. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 193-196℃ (아세토니트릴).
4. (E)-1-(7-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, 융점 : 157-160℃.
5. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 155-160℃(아세토니 트릴).
6. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-피리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 125-l28℃(물).
7. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐1-1-(1-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 229℃ (에탄올).
8. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(7-메톡시-1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 167-169℃.
9. 3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 113-ll6℃(클로로포름/헥산).
10. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-피라진-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 210-214℃(에탄올).
11. (E)-(RS)-1-(7-클로로-1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린릴-일)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, 융점: 195-196℃ (에탄올).
12. (E)-(RS)-3-l5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(7-메틸-1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 185-l87℃(아세토니트릴).
13. (E)-(RS)-1-11-(4-클로로-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, 융점 : 148-150℃ (1,2-디 메톡시에탄) .
14. (E)-(RS)-1-(1-사이클로헥실-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-[S-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, 융점 : 203℃ (에 탄올).
15. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-피리미딘-5-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논 하이드로클로라이드(1:1.75), 융점: 155℃(분해)(에탄올).
16. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-(4-메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 155-l57℃ (아세토니트릴).
17. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-피리미딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 97℃(분해)(에탄올).
18. (E)-(RS)-1-(1-벤질-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, 융점: 107-120℃.
19. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-이소부틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 107℃(에탄올).
20. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 191-194℃(아세토니트릴).
21. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-하이드록시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 170-172℃ (아세토니트릴).
22. (E)-(RS)-1-(1-사이클로프로필-3,4-디 하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, 융점: 115-125℃(아세토니트릴) .
23. (E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일)-2,3-디메톡시-페닐]
-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴, 융점 : 158-161℃(아세토니트릴).
24. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-디메틸아미노-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 157-160℃ (아세토니트릴).
25. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-피리다진-3-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 128℃(분해)(에탄올/디에틸에테르).
26. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-피리다진-4-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 122℃(분해)(MeOH/아세토니트릴).
27. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-티오펜-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 116℃(분해) (에탄올/메탄올).
28. (E)-(RS)-2-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸 )-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카보니트릴, 융점: 226℃(분해)(메틸렌 클로라이드/t-BuOMe).
29. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 155-l57℃(아세토러트릴).
30. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논 트리플루오로아세테이트(1.1), MS(ISP): 539.4(M+H)+.
31. 에틸(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일 ]-벤조에이트, 융점: 125-130℃(아세토니트릴).
32. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(6-메틸-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 205℃(아세토니트럴).
33. (E)-(RS)-1-[1-(4-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페널]-프로페논, 융점 : 141-l45℃(아세토니트릴).
34. (E)-(RS)-1-[1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, 융점 : 130-132℃(아세토니트릴).
35. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점:155-156℃(아세토니트릴).
36. (E)-(RS)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, 융점: 157℃(에탄올).
37. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2-하이드록시-3-메톡시-페닐-1-1-(1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 145-155℃(아세토니트릴/에탄올).
38. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 112-114℃(아세토니트릴).
39. (E)-(RS)-5-[2-[3-(5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일]-피리딘-2-카복스아미드, 융점: 162-l70℃(에탄올).
40. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 140-150℃(아세토니트릴).
41. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 232-235℃(에탄올/아세토니트릴).
42. (E)-(RS)-5-(2-{3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴로일}-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-피리딘-2-카복스아미드, 융점: 162-l70℃ (에탄올).
43. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 140-l50℃(아세토니트릴).
44. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-메톡시-페닐]-1-[1-(4-디메틸아미노-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 215-218℃ (아세토니트릴).
45. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 137-145℃(아세토니트릴).
46. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-플루오로-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 126-130℃ (아세토니트릴).
47. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-{1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-프로페논, 융점: 133-138℃(아세토니트릴).
48. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점 : 118-125℃(아세토니트릴).
49. (E)-(RS)-4-(2-{3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴로일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-벤즈아미드, 융점: 153-165℃(에탄올).
50. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-{1-(4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-프로페논, 융점: 235-238℃(에탄올).
51. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 155-159℃(아세토니트릴).
52. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점 : 213.5-214.5℃(이소프로판올).
53. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디 메톡시-페닐]-1-[1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 156-162℃(에탄올/아세토니트릴)
54. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 190-194℃(아세토니트릴).
55. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-메틸설파닐-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 220℃(에탄올).
56. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(3-메탄설포닐-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 230℃(에탄올/아세토니트릴).
57. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 165℃(아세토니트릴).
58. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점 : 156℃(에탄올/아세토니트릴).
59. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 136-l37℃(에탄올/아세토니트릴).
60. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-하이드록시메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 154℃(에탄올).
61. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-에틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 133℃(에탄올).
62. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(2-메틸-4-모폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 133-135℃(에탄올).
63. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-[1-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 130℃(분해)(에탄올/t-부틸 메틸 에테르).
64. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐1-1-[1-(1-메틸-4-모폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점:＞l30℃(분해)(아세토니트럴).
65. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(2-메틸-5-모폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 베이지색 발포체, MS(ISP): 625.4(M+H)+.
66. (E)-(RS)-2-[5-[2-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸 )-2,3-디메톡시페닐]-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드, 베이지색 발포체, MS(ISP): 583.3(M+H)+.
67. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(1-메틸-5-모폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 145.5-148℃(아세토니트릴).
68. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-[5-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 베이지색 발포체, MS(ISP): 570.3(M+H)+
69. 메틸 (E)-(RS)-[5-[2-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아세테이트, 융점: 204-206℃(분해)(아세토니트릴).
70. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(5-하이드록시메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 베이지색 발포체, MS(ISP): 556.5(M+H)+.
[실시예 71]
N,N-디메틸포름아미드 5.2mℓ내 5-(3-요오도-4,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 1.33g, (RS)-1-[1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논 1.16g 및 트리에틸아민 0.44g의 용액을 비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 0.121g으로 처리하고, 30분 동안 120℃까지 가열하였다. 그다음, 혼합물을 찬 탄산수소나트륨 용액 120mℓ에 붓고 10분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 흡입하여 여거하고, 건조하고, 디클로로메탄/메탄올 95:5로 실리카 겔에서 정제하였다. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논 0.89g(48%)을 무색 고체로 수득하였다. 융점:>130℃(분해). MS(ISP): 540.3(M+H)+.
전술한 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논의 제조법와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
[실시예 72-80]
72. (E)-(RS)-3-l5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, MS(ISP): 544(M+H)+.
73. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, MS(ISP): 513.5(M+H)+.
74. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 170℃(분해)(아세토니트릴).
75. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 162-164℃(디클로로메탄).
76. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(5-푸란-2-일-티아졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점:>140℃(분해)(아세토니트릴).
77. (E)-(RS)-1-[1-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, 융점: 207-208℃(에탄올).
78. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점:> 232-233℃(메탄올).
79. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점:>130℃(분해)(에탄올).
80. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(3-디메틸아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 185-188℃(아세토니트릴).
[실시예 81]
N,N-디메틸포름아미드 3mℓ내 (E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일)-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일] 벤조니트릴 273mg을 나트륨 아지드 36mg 및 염화암모늄 29mg으로 처리하고, 30시간 동안 90℃에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 잔류물을 물/에탄올(0-100% v/v)로 용리하는 MCl상의 크로마토그래피(25cm × 2.5cm)에 적용하였다. 순수한 분획을 모아 농축하였다. 에탄올/헥산으로부터의 무색의 잔류물을 재결정 하여 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸 )-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논 74mg을 수득하였다. 융점: 208-215℃.
[실시예 82]
실시예 81과 유사하게, (E)-(RS)-2-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카보니트릴(실시예 28)로부터 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(2H-테트라졸-5-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논을 베이지색 고체로 수득하였다. 융점: 179℃(분해)(에탄올).
본원에서 제조법에 기술되어 있지 않은 실시예 1 내지 82에서 사용되는 출발물질(화학식 II의 화합물)은 하기에서 설명하는 바와 같거나 또는 유사하게 제조할 수 있다.
A. 카복실산 페네틸아미드 유도체
(a) 에틸 피리딘-2-카복실레이트 20mℓ 및 페네틸아민 27mℓ의 혼합물을 5시간 동안 180℃에서 교반하고, 형성된 에탄올을 30cm의 비그룩스(Vigreux) 컬럼으로 증류하여 제거하였다. 잔류물을 증류하여 피리딘-2-카복실산 페네틸-아미드 30.9g을 황색 오일로 수득하였다. 비점: 150-155℃/0.8 밀리바.
하기 화합물들은 (Aa)에서 기술하는 바와 같이 피리딘-2-카복실산 페네틸-아미드의 제조와 유사하게 수득하였다:
4-메톡시-N-페네틸-벤즈아미드, 융점: 58-59℃(디이소프로필 에테르), (실시예 8); 피라진-2-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 95-97℃(디이소프로필 에테르), (실시예 10);
피리딘-2-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드, 융점: 85-86℃(디이소프로필에테르), (실시예 11);
피리딘-2-카복실산 [2-(4-메틸-페닐)-에틸]-아미드, 비점: 165℃/0.12 밀리바, (실시예 12);
4-클로로-피리딘-2-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 65℃(디이소프로필 에테르), (실시예 33) ;
4-디에틸아미노메틸-N-페네틸-벤즈아미드, 융점. 87-88℃(디이소프로필 에테르), (실시예 38);
피리딘-2,5-디카복실산 2-아미드 5-(페네틸 아미드), 융점: 240℃(에탄올), (실시예 39);
5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 페네틸 아미드, 융점: 132℃(에틸 아세테이트), (실시예 74).
(b) N,N-디메틸포름아미드 80mℓ 및 테트라하이드로푸란 160mℓ내 6-클로로-니코틴산 10g의 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸 10.75g으로 처리하고 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 페네틸아민 8.76g으로 처리하고 추가로 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조될 때까지 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 200mℓ에 용해시켰다. 유기상을 각각 물 50mℓ로 3회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 이소프로판올로 잔류물을 재결정하여 무색 생성물로서 6-클로로-피리딘-3-카복실산 페네틸-아미드 11.9g을 수득하였다. 융점: 115℃.
하기 화합물들을 상기 (Ab)에서 기술한 6-클로로-피리딘-3-카복실산 페네틸 아미드의 제조법과 유사한 방법으로 수득하였다.
피리미딘-5-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 95-96℃(에틸 아세테이트/헥산), (실시예 15);
피리미딘-4-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 80-81℃(에틸 아세테이트/헥산), (실시예 17);
피리다진-3-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 82-83℃(에틸 아세테이트/헥산), (실시예 25);
3,6-디클로로-피리다진-4-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 103-105℃(에틸 아세테이트/헥산), (실시예 26);
6-하이드록시-N-페네틸-니코틴아미드, 융점: 216℃(에탄올), (실시예 30);
6-메틸-피리딘-3-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 107℃(디이소프로필 에테르), (실시예 32);
5-클로로-피리딘-2-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 74-76℃(헥산), (실시예 34);
6-디메틸아미노-N-페네틸-니코틴아미드, 융점: 126-127℃ (이소프로판올/디 이소프로필 에테르), (실시예 35);
4-메톡시-1-옥시-피리딘-2-카복실산 페네틸 아미드, (실시예 41);
피리딘-2,5-디카복실산 2-아미드-5-(페네틸-아미드), 융점: 240℃(에탄올), (실시예 42);
4-브로모-피리딘-2-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 58-60℃, (실시예 44);
4-모폴린-4-일메틸-N-페네틸-벤즈아미드, 융점 : 120-121℃(에틸 아세테이트/헥산), (실시예 48) ;
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-페네틸-벤즈아미드, 융점: 131-133℃ (에틸 아세테이트/헥산), (실시예 50);
4-이 미다졸-1-일메틸-N-페네틸-벤즈아미드, 융점: 162-l63℃ (이소프로판올), (실시예 52);
N-페네틸-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-벤즈아미드, 융점: 142.5-143.5(이소프로판올/디이소프로필 에테르), (실시예 54);
4-메틸설파닐-N-페네틸-벤즈아미드, 융점: 136℃(에틸 아세테이트), (실시예 55);
3-메탄설포닐-N-페네틸-벤즈아미드, 융점: 112℃(에틸 아세테이트), (실시예 56);
6-메틸설파닐-N-페네틸-니콘틴아미드, 융점: 135℃(에틸 아세테이트), (실시예 57);
5-피리딘-2-일-티오펜-2-카복실산 페네틸 아미드, 융점: 131-133℃(에틸 아세테이트), (실시예 75);
1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 87-87.5℃(에틸 아세테이트), (실시예 77);
5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 117-117.5℃(에틸 아세테이트), (실시예 78);
2-피리딘-3-일-티아졸-4-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 102-103℃, (실시예 79);
3-디메틸아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 98-98.5℃, (실시예 80).
(c) 페네틸아민 3.8mℓ내 에틸 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트 1.68g의 용액을 로듐(Ⅲ) 트리클로라이드 · 삼수화물 0.10g으로 처리하고, 21시간 동안 교반하면서 140℃까지 가열하였다. 그다음, 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 용해시키고, 2N HCI로 pH를 2 내지 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회에 걸쳐 추출하였다. 유기층을 모아 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 중성으로 만들고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 50:50으로 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 융점이 97-98℃인 결정성 생성물 1.92g(79%)을 수득하였다. tBuOMe로 샘플을 재결정하여 융점이 97.5-98.5℃인 무색의 결정으로 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드를 수득하였다.
하기 화합물들을 상기 (Ac)에서 기술한 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드의 제조법파 유사한 방법으로 수득하였다.
2-메틸-4-모폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 90.5-91.5℃, (실시예 62);
1-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 115-116℃, (실시예 63);
1-메틸-4-모폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 106-108℃, (실시예 64);
2-메틸-5-모폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 113-114℃, (실시예 65);
1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 199-200℃(물), (실시예 73);
5-푸란-2-일-티아졸-4-카복실산 페네틸-아미드, 융점: 53.5-55.5℃ 및 비점: 190-195℃/0.1 밀리바(구형 관), (실시예 76).
(d) 디클로로메탄 70mℓ내 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카복실산 9.659의 현탁액을, 교반하면서 5℃로 냉각시키고, 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되는 속도로 4-디메틸아미노-피리딘 0.15g으로 처리하고 그다음 N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드 13.8g으로 처리하였다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 내부 온도를 37℃ 미만으로 유지되는 속도로 페네틸아민 8.92g을 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 추가로 1시간 동안 혼합물을 교반한 다음, 침전물을 흡입하면서 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔류하는 황색 오일을 헥산/에틸아세테에이트 50:50으로 용리하는 실리카 겔의 크로마토그래피에 적용시켰다. 융점이 64-68℃이고 무색의 결정인 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카복실산 페네틸-아미드 15.66g(92%)을 수득하였다. 3급-부틸 메틸 에테르로부터 샘플을 재결정하여 융점이 64.5-66℃인 무색의 결정을 수득하였다.
(e) 4-메톡시-1-옥시-피리딘-2-카복실산 페네틸-아미드를 클로로포름내 포스 삼염화인과 반응시켜 비점이 160℃/0.08 밀리바(구형 관)인 4-메톡시-피리딘-2-카복실산 페네틸-아미드를 제조하였다(실시예 41).
(f) 8일동안 비등하는 이소프로판올내 모폴린과 6-클로로-피리딘-3-카복실산 페네틸-아미드를 반응시켜, 융점이 163-165℃(에탄올)인 6-모폴린-4-일-N-페네틸-니코틴아미드를 제조하였다(실시예 45).
7일 동안 비등하는 이소프로판올내 1-메틸피페라진과 6-클로로-피리딘-3-카복실산 페네틸-아미드를 반응시켜, 융점이 280℃(아세토니트릴)보다 높은 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-페네틸-니코틴아미드 하이드로클로라이드를 제조하였다(실시예 47).
100℃에서 5일동안 탄산칼륨의 존재하에 디메틸 설폭사이드내 이미다졸과 4-플루오로-N-페네틸-벤즈아미드를 반응시켜, 융점이 160℃(에틸 아세테이트)인 4-이미다졸-1-일-N-페네틸-벤즈아미드를 제조하였다(실시예 51).
100℃에서 3일동안 탄산칼륨의 존재하에서 디메틸 설폭사이드내 1H-[1,2,4] 트리아졸과 4-플루오로-N-페네틸-벤즈아미드를 반응시켜, 융점이 175-176℃(에틸 아세테이트)인 N-페네틸-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤즈아미드를 제조하였다(실시예 53).
(g) 160℃에서 18시간 동안 에탄올내 디메틸아민과 4-브로모-피리딘-2-카복실산 페네틸-아미드를 반응시켜, 융점이 110-112℃(디이소프로필 에테르)인 4-디메틸아미노-피리딘-2-카복실산 페네틸 아미드를 수득하였다(실시예 44).
(h) 90℃에서 20분 동안 DMSO내 나트륨 시아나이드와 5-브로모메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드(실시예 66)를 반응시켜, 융점이 117-118℃인 2-메틸-5-시아노메틸-2H-피라졸-3-카복실산 페네틸 아미드를 제조하였다(실시예 66).
(i) 실온에서 2.5시간 동안 아세톤내 모폴린과 5-브로모메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드(실시예 67의 E)를 반응시켜, 융점이 133-134℃인 1-메틸-5-모폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-카복실산 페네틸 아미드를 제조하였다(실시예 67).
(j) 실온에서 2시간 동안 디클로로메탄내 N,N'-카보닐디이미다졸과 1-메틸-1H-피라졸-3,5-디카복실산 3-에틸 에스테르(실시예 70의 E)를 반응시키고, 그다음 페네틸아민을 첨가하고 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하여, 융점이 99-101℃인 에틸 1-메틸-5-페네틸카바모일-1H-피라졸-3-카복실레이트를 제조하였다.
B. 3,4-디하이드로-이소퀴놀린 유도체
(a) 피리딘-2-카복실산 페네틸 아미드 14g 및 폴리인산 300g의 혼합물을 90분 동안 140℃에서 교반하고, 60분 동안 150℃에서 교반하고, 최종적으로 60분 동안 155℃에서 교반하였다. 용액을 120℃로 냉각시키고, 교반하면서 물 2ℓ를 부어 넣었다. 추가로 15분동안 실온에서 혼합물을 교반하고, 얼음으로 냉각시키고 교반 하면서 25% 수산화 암모늄 약 300mℓ를 첨가하여 염기성으로 만들었다(매우 승온 됨). 그다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 2× 400mℓ로 추출하였다. 합쳐진 라스베리-붉은색 유기층을 염화나트륨 10% 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 다르코(Darco) G60 약 5g으로 처리하여 건조될 때까지 증발하였다. 비점이 130℃/0.08 밀리바(구형 관)의 황색 오일 1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-이소퀴놀린 11.6g을 수득하였다.
전술한 (Ba)에서 서술한 1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-이소퀴놀린을 제조하는 것과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득하였다:
7-메톡시-1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 비점: 180℃/0.07밀리바, (실시예 8);
1-피라진-2-일-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 비점: 약 135℃/0.09밀리바, (실시예 10);
7-클로로-1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 비점: 약 165℃/0.06 밀리바, (실시예 11);
7-메틸-1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 비점: 165℃/0.12 밀리바, (실시예 12);
1-피리미딘-5-일-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 61-63℃(에틸 아세테이트/헥산), (실시예 15);
1-피리미딘-4-일-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, MS(EI): 209 M+(실시예 17);
1-피리다진-3-일-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 96-98℃(분해)(메틸렌 클로라이드/헥산), (실시예 25);
1-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 120-122℃ (에틸 아세테이트/헥산), (실시예 26);
5-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)-1H-피리딘-2-온, 융점: 155-l56℃ (아세토니트릴), (실시예 30):
1-(6-메틸-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 68℃, (실시예 32);
1-(4-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 비점: 약 145℃/0.1 밀리바, (실시예 33);
1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 53-54℃, (실시예 34);
[5-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)-피리딘-2-일]-디메틸-아민, 비점 : 160℃/0.055 밀리바, (실시예 35);
1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 68℃ (헥산), (실시예: 36);
[4-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)-벤질]-디에틸-아민, 비점: 180℃/0.2 밀리바, (실시예 38);
5-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)-피리딘-2-카복스아미드, 융점: 167℃(에탄올), (실시예 39),
1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 비점: 140℃/0.08 밀리바(구형 관), (실시예 41);
5-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)-피리딘-2-카복스아미드, 융점: 167℃(에탄올), (실시예 42);
[2-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)-피리딘-4-일]-디메틸-아민, 융점 124-126℃ (디이소프로필 에테르), (실시예 44);
1-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 88-89℃, (실시예 45);
1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 103-104℃(디이소프로필 에테르), (실시예 47);
1-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 122-124℃ (헥산), 융점: (실시예 48);
4-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)-벤즈아미드, 융점 : 205℃(에틸 아세테이트), (실시예 49);
1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 비점: 185℃/0.1 밀리바(구형 관), (실시예 50);
1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 121℃(에틸 아세테이트), (실시예 51);
1-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점 : 151-152℃(이소 프로판올/디이소프로필 에테르), (실시예 52);
1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점 : 161℃ (에탄올), (실시예 53);
1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점 : 108℃(이소프로판올/디이소프로필 에테르), (실시예 54);
1-(4-메틸설파닐-페닐)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점 : 83℃(디이소프로필 에테르), (실시예 55);
1-(3-메탄설포닐-페닐)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 130℃(에틸 아세테이트), (실시예 56);
1-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점 : 95℃ (디이소프로필 에테르), (실시예 57);
1-(2-메틸-4-모폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 황색 오일, MS(TSP): 310M+, (실시예 62);
1-[1-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 79.5-82℃, (실시예 63);
1-(1-메틸-4-모폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 갈색 오일, MS(ISP): 311.2(M+H)+, (실시예 64);
1-(2-메틸-5-모폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 갈색 오일, MS(EI): 310 M+, (실시예 65);
2-[5-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드, 융점: 182-185℃, (실시예 66 및 실시예 68);
1-(1-메틸-5-모폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 황색 오일, MS(ISP): 311.3(M+H)+, (실시예 67):
5-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)-1메틸-1H-피라졸-3-카복실산, 황색 발포체, MS(ISP): 256.3(M+H)+, (실시예 70);
1-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 165-l66℃ (에틸 아세테이트), (실시예 73);
1-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 214-216℃, (실시예 74);
1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 141-143℃(에틸 아세테이트), (실시예 75);
1-(5-푸란-2-일-티아졸-4-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 101-104℃, (실시예 76);
1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 베이지색 발포체, MS(ISP): 212.2(M+H)+, (실시예 78);
1-(3-디메틸아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점: 102-103℃, (실시예 80).
(b) 톨루엔 90mℓ내 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드 10.54g의 용액을 오염화인 11.1g으로 처리하고 현탁액을 1시간 동안 환류하여 가열하였다. 그다음, 이것을 약 50℃로 냉각시키고, 부분적으로 무수 암모늄 트리클로라이드 11.1g으로 처리한 후 가열하여 추가로 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 시킨 후, 얼음으로 냉각시키면서 탈이온수 90mℓ를 첨가하였다. 5분 동안 격렬하게 교반한 후, 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척한 후, 수성상을 모아 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성상을 28%의 수산화나트륨 용액으로 pH>12로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 유기상을 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일 9.01g(92%)을 수득하였다. 샘플을 구형 관에서 증류하여 비점이 120-125℃/O.2 밀리바인 무색의 오일로서 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린을 수득하였다.
상기 (Bb)에서 기술한 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린의 제조법과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득하였다.
1-(4-메틸-[l,2,3]티아디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점 : 111.5-112℃(에틸 아세테이트), (실시예 72);
1-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 융점 : 84-84.5℃, (실시예 77);
1-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 비점 : 220-230℃/0.3 밀리바(구형 관), (실시예 79).
(c) 3일동안 비등하는 에탄올내 2-메틸아미노-에탄올과 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린을 반응시켜 융점이 115℃(에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르)인 2-{[5-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)-피리딘-2-일]-메틸-아미노)-에탄올을 제조하였다.
(d) 실온에서 18시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 2-[5-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드(실시예 66의 B 및 실시예 68)를 반응시켜 갈색 오일인 메틸 [5-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아세테이트(MS(ISP) : 284.2(M+H)')를 제조하였다(실시예 68 및 실시예 69).
C. 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 유도체(화학식 Ⅳ의 화합물)
(a) 무수 에탄올 220mℓ내 1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-이소퀴놀린 6.1g의 용액을 90분 동안 20℃ 및 1바의 수소 압력하에서 이산화백금 1.25g에서 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 무색 오일인(RS)-1-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 6.71g(비점: 140℃ /0.1 밀리바)(구형 관)을 수득하였다.
따뜻한 무수 에탄올 500mℓ내 (RS)-1-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 22.2g의 용액을 D-(-)-타르타르산 15.85g으로 처리하였다. 약간 혼탁한 용액을 여파한 후, 수득된 맑은 용액을 6시간 동안 20℃에서 정치시키고, 추가로 18시간 동안 5℃에서 정치시켰다. 형성된 침전물을 흡입하에서 여거하고, 무수 에탄올로 세척하였다. 모액으로부터 2차 결정을 곧바로 수득하였다. 침전물(15.0g, 융점: 155-158℃)을 모아 무수 에탄올 900mℓ에서 재결정하였다. 무색 생성물로서 (R)-1-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(2S,3S)-2,3-디하이드록시-숙시네이트(1:1)(융점: 162-165℃)를 수득하였다.
(R)-1-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(2S,3S)-2,3-디하이드록시-숙시네이트(1:1) 11.16g의 용액을 물 100mℓ에 용해시키고 이것을 25% 암모니아 수용액 10mℓ로 처리하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 2 × 100mℓ로 추출하였다.
유기상을 모아 물 100mℓ로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 구형 관에서 증류하여, 무색 오일인 (R)-1-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 6.35g(비점: 135℃/0.15 밀리바)을 수득하였고, 이것을 정치하여 결정화하였다. 융점: 50-52℃
전술한 (Ca)에서 기술한 (RS)-1-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 제조법과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득하였다;
(RS)-1-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 124℃ (에틸 아세테이트), (실시예 6);
(RS)-7-메톡시-1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-이소퀴놀린, 비점: 157℃/0.07 밀리바, (실시예 8);
(RS)-1-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 75-76℃ (헥산), (실시예 10);
(RS)-7-클로로-1-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 비점 : 175℃/0.4 밀리바, (실시예 11);
(RS)-7-메틸-1-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 비점 : 150℃/0.1 밀리바, (실시예 12);
(RS)-1-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 75-77℃(메틸렌 클로라이드/사이클로헥산), (실시예 15);
(RS)-1-피리미딘-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (1: 1.7), 융점: 150℃(분해)(에탄올), (실시예 17);
(RS)-1-피리다진-3-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 76-78℃ (디클로로메탄/헥산), (실시예 25);
(RS)-1-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (1:1.7), 융점: 115℃(분해)(에탄올), (실시예 26);
(RS)-1-(6-메틸-피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 82℃ (헥산), (실시예 32);
(RS)-디메틸-[5-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-피리딘-2-일]-아민, 융점: 94-95℃(디이소프로필 에테르), (실시예 35);
(RS)-디에틸-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-벤질]-아민, 비점: 160℃/0.055 밀리바, (실시예 38);
(RS)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-피리딘-2-카복스아미드, 융점: 200℃ (이소프로판올), (실시예 39);
(RS)-1-(4-메탄설포닐-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 융점: 118-120℃(디이소프로필 에테르), (실시예 40);
(RS)-1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 비점:130℃/0.05 밀리바, (실시예 41);
(RS)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-피리딘-2-카복스아미드, 융점: 200℃(이소프로판올), (실시예 42):
(RS)-디메틸-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-피리딘-4-일]-아민, 융점: 106-109℃(디이소프로필 에테르), (실시예 44);
(RS)-1-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 151-152℃(이소프로판올), (실시예 45);
(RS)-1-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점. 132.5-133.5℃(디이소프로필 에테르), (실시예 47);
(RS)-1-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점 : 128-129℃(헥산), (실시예 48);
(RS)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-벤즈아미드, 융점 : 208℃ (에탄올), (실시예 49);
(RS)-1-l4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 96-98℃(헥산), (실시예 50);
(RS)-1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 융점: 125℃(에틸 아세테이트), (실시예 51);
(RS)-1-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 102-104℃(t-BuOMe), (실시예 52);
(RS)-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 133℃(에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르), (실시예 53);
(RS)-1-(1-메틸-4-모폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 황색 오일, MS(ISP): 313.2(M+H)+, (실시예 64),
(RS)-1-(2-메틸-5-모폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 황색 오일, MS(ISP): 313.2(M+H)+, (실시예 65);
(RS)-2-[1-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드, 융점: 145-146℃(에틸 아세테이트/디에틸 에테르), (실시예 66);
(RS)-1-(1-메틸-5-모폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 황색 오일, MS(ISP): 313.3(M+H)+, (실시예 67);
메틸 (RS)-[1-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-1H-피라졸-3-일]-아세테이트, 황색 오일, MS(EI): 285M+, (실시예 69).
(b) 메탄올 90mℓ내 4-(3,4-디하이드로-이소퀴놀린-1-일)벤조니트릴 3.48g의 용액을, 교반하면서 5℃까지 냉각시키고, 30분내에서 나트륨 보로하이드라이드 1.7g으로 처리하였다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 5℃에서 교반 하였다. 그다음, 물 50mℓ를 서서히 적가하고 혼합물을 실온에서 추가로 10분동안 교반하였다. 혼합물을 물로 회석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 황산 나트륨으로 건조시킨 후 증발시켰다. 결정성 (RS)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-벤조니트릴 3.15g을 수득하였다. 디이소프로필 에테르로부터 샘플을 재결정하고 융점이 94-97℃인 무색 결정을 수득하였다.
상기 (Cb)에서 기술한 (RS)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-벤조니트릴의 제조법파 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득하였다:
(RS)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-1H-피리딘-2-온, 융점: 114-115℃(아세토니트릴), (실시예 30);
(RS)-1-(4-클로로-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 비점: 약 140℃/0.1 밀리바, (실시예 33);
(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 92-93℃(헥산), (실시예 34);
(RS)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 103℃(헥산), (실시예 36);
(RS)-1-(4-[1,2,4]-트리아졸-1-일메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 96-98℃(에틸 아세테이트/헥산), (실시예 54);
(RS)-1-(4-메틸설파닐-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 94℃(디이소프로필 에테르), (실시예 55);
(RS)-1-(3-메탄설포닐-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 비점: 250℃/0.15 밀리바(구형 관), (실시예 56);
(RS)-1-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 86℃(이소프로판올), (실시예 57);
(RS)-2-{메틸-[5-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-피리딘-2-일]-아미노}-에탄올, MS(EI): 283M+, (실시예 58).
(c) 무수 메탄올 400mℓ내 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린 9.08g의 용액을 실온에서 브로모크레졸 그린 약간량(약수저에 묻어있을 정도의 양) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 2.79g으로 처리하였다. 무수 메탄올에 용해시킨 HCl(약 2N) 을 첨가하여 전체 반응 시간 동안 pH를 4 내지 6으로 유치시켰다. 2.5 시간 후, 용매를 회전식 증발기에서 여거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 반포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트로 수성상을 재추출한 후, 유기상을 모아 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시켜 갈색의 오일 9.22g을 수득한 후, 에틸 아세테이트/메탄올 75:25로 용리시키면서 실리카 겔로 정제하였다. 황색 오일의 (RS)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 7.44g(81%)을 수득하였다. MS(EI): 227M+.
상기 (Cc)에서 기술한 (RS)-1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린의 제조법과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득하였다:
(RS)-1-(2-메틸-4-모폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 무색 오일, MS(TSP): 312M+, (실시예 62);
(RS)-1-[1-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 황색 오일, 비점: 197-195℃/0.15밀리바(구형 관), (실시예 63);
(RS)-1-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 85-86℃(펜탄중에 침지), (실시예 72);
(RS)-1-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 172-173℃(이소프로판올), (실시예 73);
(RS)-1-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 융점: 179-180℃(이소프로판올), (실시예 74);
(RS)-1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 111-112℃(3급-부틸 메틸 에테르), (실시예 75);
(RS)-1-(5-푸란-2-일-티아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 암적색 수지, MS(EI): 282M+, (실시예 76);
(RS)-1-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 무색 오일, MS(ISP): 304.3(M+H)+, (실시예 77);
(RS)-1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 베이지색 발포체, MS(EI): 213 M (실시예 78);
(RS)-1-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 황색 오일, MS(EI): 293M+, (실시예 79);
(RS)-디메틸-[1-메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-1H-피 라졸-3-일)-아민, 황색 오일, MS(ISP): 257.5(M+H)+, (실시예 80).
(d) 0℃에서 테트라하이드로푸란내 리튬 알루미늄 하이드라이드로 에틸 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-벤조에이트를 환원시켜 (RS)-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-페닐] 메탄올 (융점: 138℃ (에탄올))을 제조하였다:
(RS)-2-[1-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1일)-1H-피라졸-3-일]-에탄올, 황색 오일, MS(ISP): 258.3(M+H)+, (실시예 68);
(RS)-[1-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-메탄올, 황색 발포체, MS(SIP): 244.2(M+H)+, (실시예 70).
D. 1-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논 유도체(화학식 Ⅲ의 화합물)
15분 동안 교반하면서 얼음으로 냉각시키면서 톨루엔 80mℓ내 (R)-1-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 6.2g 및 트리에틸아민 5mℓ에 톨루엔 5mℓ 내 아크릴로일 클로라이드 2.44mℓ의 용액을 적가하였다. 추가로 10분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 물 100mℓ로 처리한 후, 디에틸 에테르 2 × 80mℓ로 추출하였다. 유기상을 모아 물 50mℓ로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조한 후, 건조될 때 까지 증발하였다. 점성이 있는 수지로서 (R)-1-(1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논 8.07g를 수득하였다. 비점; 180℃/0.1 밀리바.
전술한 D에서 기술한 (R)-1-(1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논의 제조법과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득하였다;
1-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2일)-프로페논, 비점: 160℃/l.5 밀리몰, (실시예 2);
(RS)-1-(1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 비점: 약 180℃/0.8 밀리바, (실시예 3);
1-(7-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 비점: 약 170℃/0.1 밀리바, (실시예 4);
(RS)-1-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 비점: 약 175℃/0.1 밀리바, (실시예 5);
(RS)-1-(1-피리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 비점: 250℃/0.2 밀리바, (실시예 6);
(RS)-1-(1-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 83℃(디이소프로필 에테르), (실시예 7),
(RS)-1-(7-메톡시-1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 비점: 240℃/0.12 밀리바, (실시예 8);
(RS)-1-(1-피라진-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 95-97℃(톨루엔/헥산), (실시예 10);
(RS)-1-(7-클로로-1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 비점: 220℃/0.06 밀리바, (실시예 11);
(RS)-1-(7-메틸-1H-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 비점: 190℃/0.05 밀리바, (실시예 12);
(RS)-1-[1-(4-클로로-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 비점: 190℃/0.2 밀리바, (실시예 13);
(RS)-1-(1-사이클로헥실-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 비점: 250℃/0.15 밀리바, (실시예 14);
(RS)-1-(1-피리미딘-5-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, MS(EI) 265M+(실시예 15);
(RS)-1-[1-(4-메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 비점 : 190℃/0.2 밀리바, (실시예 16);
(RS)-1-(1-피리미딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, MS(ISP): 266.4(M+H)+, (실시예 17);
(RS)-1-(1-벤질-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 오일, (실시예 18);
(RS)-1-(1-이소부틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 비점: 200℃/0.3 밀리바, (실시예 19);
(RS)-1-[1-(4-메톡시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일 ]-프로페논, 비점: 약 200℃/0.08 밀리바, (실시예 20);
(RS)-1-(1-사이클로프로필-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 비점: 200℃/0.3 밀리바, (실시예 22);
(RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-벤조니트릴, 비점: 220℃/0.1 밀리바, (실시예 23);
(RS)-1-[1-(4-디메틸아미노-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 비점: 약 180℃/0.08 밀리바, (실시예 24);
(RS)-1-(1-피리다진-3-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, MS(EI): 265M+, (실시예 25);
(RS)-1-(1-피리다진-4-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논 MS(EI): 265 M+, (실시예 26);
(RS)-1-(1-티오펜-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 융점: 110℃(디이소프로필 에테르), (실시예 27);
(RS)-2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-카보니트릴, 융점: 101-l04℃(에탄올), (실시예 28);
(RS)-1-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 비점: 180℃/0.07 밀리바, (실시예 29);
(RS)-1-[1-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 오일, (실시예 30);
에틸 (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-벤조에이트 비점: 약 220℃/0.1 밀리바, (실시예 31);
(RS)-1-[1-(6-메틸-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 오일, MS(ISP): 279.4(M+H)+, (실시예 32);
(RS)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 오일, MS(EI): 298M+, (실시예 36);
(RS)-1-[1-(4-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 비점: 약 180℃/0.1 밀리바, (실시예 33);
(RS)-1-[1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 비점: 약 195℃/0.065 밀리바. (실시예 34);
(RS)-1-[1-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 125-126℃(헥산), (실시예 35);
(RS)-1-[1-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 오일, (실시예 38);
(RS)-5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-피리딘-2-카복스 아미드, MS(ISP); 308.3(M+H)+, (실시예 39);
1-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 수지, (실시예 40);
(RS)-1-[1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 125-126.5℃, (실시예 41);
(RS)-1-[1-(4-메틸-[1,2,3]-티아디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 136-137℃, (실시예 42);
(RS)-1-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 무색 발포체, MS(ISP): 255.4(M+H)+, (실시예 43);
(RS)-1-[1-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 159-160℃(에틸 아세테이트), (실시예 44);
(RS)-1-[1-(5-피리딘-2-일-티아펜-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 황색 발포체, MS(EI): 346M+, (실시예 45):
(RS)-1-[1-(5-푸란-2-일-티아졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 적색 수지 , MS(EI): 336 M+, (실시예 46):
(RS)-1-[1-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 무색 오일, MS(EI): 357 M+, (실시예 47);
(RS)-1-[1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 무색 발포체, MS(EI): 267M+, (실시예 48);
(RS)-1-[1-(2-피리딘-3-일-티아졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 111.5-114℃(에틸 아세테이트/펜탄 1:1), (실시예 49);
(RS)-1-[1-(3-디메틸아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 93-95℃(3급 부틸 메틸 에테르/펜탄 1:1), (실시예 50);
(RS)-1-[1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, (실시예 51);
(RS)-1-[1-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, (실시예 52);
(RS)-1-[1-(4-[1,2,4]-트리아졸-1-일-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, (실시예 53):
(RS)-1-[1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, MS(ISP): 345.2(M+H)+, (실시예 54);
(RS)-1-[1-(4-메틸설파닐-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, MS(EI): 309M+, (실시예 55);
(RS)-1-[1-(3-메탄설포닐-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, MS(EI): 341M+, (실시예 56);
(RS)-1-[1-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, MS(ISP): 311.2(M+H)+, (실시예 57);
(RS)-1-(1-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-3, 4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, MS(ISP): 338.2(M+H)+, (실시예 58);
(RS)-1-(1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, MS(EI): 201 M+, (실시예 59);
(RS)-1-[1-(4-하이드록시메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, MS(EI): 293M+, (실시예 60);
(RS)-1-(1-에틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, 비점: 150℃/0.3 밀리바(구형 관), (실시예 61);
(RS)-1-[1-(2-메틸-4-모폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점 127,5-130℃, (실시예 62);
(RS)-1-[1-[1-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸 )-1H-피라졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 오일, MS(ISP): 380.4(M+H)+, (실시예 63).
(RS)-1-[1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 125-126,5℃, (실시예 71);
(RS)-1-[1-(4-메틸-[1,2,3]-티아디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 136-137℃, (실시예 72);
(RS)-1-(IH-[1,2,4]트리아졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 무색 발포체, MS(ISP): 255.4(M+H)+, (실시예 73);
(RS)-1-[1-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 159-160℃(에틸 아세테이트), (실시예 74);
(RS)-1-[1-(5-피리딘-2-일-펜-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 황색 발포체, MS(EI): 346M+(실시예 75);
(RS)-1-[1-(5-푸란-2-일-티아졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 적색 수지, MS(EI): 336M+, (실시예 76);
(RS)-1-[1-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 무색 오일, MS(El): 357M+, (실시예 77);
(RS)-1-[1-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 무색 발포체, MS(EI). 267M+(실시예 78);
(RS)-1-[1-(2-피리딘-3-일-디아졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 111.5-114℃(에틸 아세테이트/펜탄 1:1), (실시예 79);
(RS)-1-[1-(3-디메틸아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 93-95℃(3급-부틸메틸에테르/펜탄 1:1), (실시예 80);
하기 화합물들은 -50℃ 이하에서 디클로로메탄내 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 수득하였다:
(RS)-1-[1-(1-메틸-4-모폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점:>106℃(분해)(3급-부틸 메틸 에테르), (실시예 64);
(RS)-1-[1-(2-메틸-5-모폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 162-165℃(3급-부틸메틸에테르), (실시예 65);
(RS)-2-[5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드, 융점: 168-170℃, (실시예 66),
(RS)-1-[1-(1-메틸-5-모폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 황색 오일, MS(ISP): 367.3(M+H)+, (실시예 67);
(RS)-1-[1-[5-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 133-134℃(아세토니트릴), (실시예 68);
메틸 (RS)-[5-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아세테이트, 융점: 128-129℃(에틸 아세테이트), (실시예 69);
(RS)-1-[1-(5-하이드록시메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, 융점: 134-136℃(펜탄중에 침지), (실시예 70).
E. 1-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피논 유도체(화학식 Ⅲ의 화합물: Q는 에티닐렌임)
(i) 0℃의 아르곤 대기하에서 메틸렌 클로라이드 10mℓ내 비스(트리클로로메틸)카보네이트 1.47g의 용액을 메틸렌 클로라이드 30mℓ 및 트리에틸아민 2.5mℓ내 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 2g의 용액에 20분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 50mℓ로 희석하고, 물 50mℓ, 염화수소산 5% 용액 50mℓ, 탄산수소 나트륨 포화 용액 50mℓ 및 염화나트륨 포화 용액 50mℓ로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실온에서 약 12 밀리바에서 건조시켰다. 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐 클로라이드 2.74g(94%)을 연한 오렌지색 오일로 수득하였다. MS(EI): 195M+
(ii) 메틸렌 클로라이드 30mℓ내 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐 클로라이드 2.73g, 4-디메틸아미노-피리딘 55mg, N,0-디메틸하이드록시아민 하이드로 클로라이드 1.36g 및 트리에틸아민 4.85mℓ의 용액을 22시간 동안 환류하여 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 탄산나트륨 5% 용액 50mℓ로 처리하고 각각 메틸렌클로라이드 50mℓ로 2회 추출하였다. 유기상을 모아 물 50mℓ로 1회, 포화 염화나트륨 용액 50mℓ로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르로 분쇄하고, 소량의 불용성 잔류물을 흡입하에서 여거한 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실온에서 약 12 밀리바에서 건조시켰다. 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 메톡시 메틸-아미드 2.87g(93%)을 오렌지색 오일로 수득하였다. MS(EI): 220M+.
(iii) 테트라하이드로푸란내 에티닐마그네슘 브로마이드의 0.5M 용액 9.08mℓ를, 0℃의 아르곤 대기하에서 테트라하이드로푸란 5mℓ내 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 메톡시-메틸 아미드의 용액에 20분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 오렌지색 용액을 염화 암모늄 포화 용액 50mℓ에 부어 넣고, 매번 에틸 아세테이트 50mℓ로 2회 추출하였다. 유기상을 모아 매번 물 50mℓ 2회, 염화나트륨 포화 용액 50mℓ로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 1-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피논 0.48g(57%)를 황색 오일로 수득하였다. MS(EI): 185M+.
F. A에서 사용된 카복실산 페네틸아미드 유도체의 제조
[실시예 62를 위한 유리체]
(i) 실온에서 2시간 동안 아세톤내 메틸 요오다이드 및 탄산 칼륨과 에틸 4-하이드록시메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(융점: 119-121℃)를 반응시켜 에틸 4-하이드록시메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트(무색 모일, MS(TSP): 184M+)를 제조하였다.
(ii) 실온에서 22시간 동안 디에틸 에테르내 테트라브로모메탄 및 트리페닐 포스핀과 에틸 4-하이드록시메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트를 반응시켜 에틸 4-브로모메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트(무색 오일, MS(TSP): 246 및 248M+)를 제조하였다.
(iii) 실온에서 1.5시간 동안 아세톤내 모폴린과 에틸 4-브로모메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트를 반응시켜 에틸 2-메틸-4-모폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트(반결정, 무색의 생성물, MS(TSP): 253M+를 제조하였다.
하기 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
[실시예 63을 위한 유리체]
(i) 실온에서 2시간 동안 아세톤내 메틸 요오다이드 및 탄산칼륨과 에틸 5-하이드록시메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 반응시켜 에틸 5-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(무색 오일; 비점: 140-145℃/0.18 밀리바(구형 관))를 제조하였다.
(ii) 실온에서 17시간 동안 디에틸 에테르내 테트라브로모메탄 및 트리페닐포스핀과 에틸 5-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 반응시켜 에틸 5-브로모메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(융점: 68.5-69.5℃)를 제조하였다.
(iii) 실온에서 3시간 동안 아세톤내 1-메틸피페라진과 에틸 5-브로모메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 반응시켜 에틸 1-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(황색 오일, MS(EI): 266M+)를 제조하였다.
[실시예 64를 위한 유리체]
(i) 실온에서 2시간 동안 아세톤내 메틸 요오다이드 및 탄산칼륨과 에틸 4-하이드록시메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(융점: 119-121℃)를 반응시켜, 에틸 4-하이드록시 메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(융점 : 73-75℃)를 제조하였다.
(ii) 실온에서 4일 동안 디에틸 에테르/모노글라임 혼합물내 테트라브로모메탄 및 트리페닐포스핀과 에틸 4-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 반응시켜 에틸 4-브로모메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(융점: 112-114℃)를 제조하였다.
(iii) 실온에서 30분 동안 아세톤내 모폴린과 에틸 4-브로모메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 반응시켜 에틸 1-메틸-4-모폴린-4-일메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(황색 오일, MS(ISP): 254.3(M+H)+)를 제조하였다.
[실시예 65를 위한 유리체]
(i) 실온에서 2시간 동안 아세톤내 메틸 요오다이드 및 탄산 칼륨과 에틸 5-하이드록시메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(융점: 92-93℃)를 반응시켜 에틸 5-하이드록시메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트(무색 오일, 비점: 100-105℃/0.15 밀리바)(구형 관)를 제조하였다.
(ii) 실온에서 28시간 동안 디에틸 에테르내 테트라브로모메탄 및 트리페닐 포스핀과 에틸 5-하이드록시메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트와 반응시켜 에틸 5-브로모메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트(융점: 69-71℃)를 제조하였다.
(iii) 실온에서 1시간 동안 아세톤내 모폴린과 에틸 5-브로모메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트를 반응시켜 에틸 2-메틸-5-모폴린-4-일메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트(갈색 오일, MS(TSP): 253M+)를 제조하였다.
[실시예 66 및 실시예 67를 위한 유리체]
(i) DMF내 NaH 및 메틸 요오다이드로 에틸 5-하이드록시메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트 및 에틸 5-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트의 혼합물을 메틸화시켜 에틸 5-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 및 에틸 5-메톡시메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트의 혼합물(황색 오일, MS(EI): 198.1 M+)을 수득하였다.
(ii) 에틸 5-메톡시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트와 에틸 5-메톡시 메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실레이트의 혼합물로부터 (Ac)와 유사하게 5-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드와 5-하이드록시메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드의 1:1 혼합물(황색 오일, MS(EI). 259.1 M+)을 제조하였다. 실리카겔에서 크로마토그래피로 분리하여도 목적하는 생성물 뿐만 아니라 이성질체인 5-브로모-메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드(황색 오일, MS(EI): 321 및 323M+)를 수득하였다.
(iii) 21시간 동안 실온에서 에틸 아세테이트내 테트라브로모메탄 및 트리페닐 포스핀과, 5-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드 및 5-하이드록시메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산의 1:1 혼합물을 반응시킨 후, 수득한 혼합물을 크로마토그래피로 분리하여 5-브로모메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 페네틸-아미드(융점: 112-113℃)를 수득하였다.
[실시예 70을 위한 유리체]
1.5시간 동안 20 내지 40℃에서 CCl4/MeCN/H2O의 혼합물내 나트륨 퍼요오데이트 및 촉매작용량의 류테늄 트리클로라이드로 에틸 5-하이드록시메틸-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 산화시켜 에틸 1-메틸-1H-피라졸-3,5-디카복실산 3-에틸 에테르(융점: 128-129℃)를 제조하였다.
하기 제형에 따라 공지된 방법으로 약학적 제제를 제조할 수 있다.
[실시예 A]
[실시예 B]
[실시예 C]
[실시예 D]

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 염;
    [화학식 Ⅰ]
    상기 식에서, Rl은 C1-6-알콕시를 나타내고; R2는 브롬, C1-6-알콕시 또는 하이드록시를 나타내고; R3은 수소, C1-6-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시아노를 나타내고, 여기서 아릴은 페닐; 또는 페닐 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시카보닐, 하이드록시, 디(C1-6-알킬)-아미노, 시아노, 카바모일, 모노-또는 디-C1-6-알킬카바모일, C1-6-알킬설파닐, C1-6-알킬설포닐, 설파모일, N-모노-또는 디-C1-6-알킬설파모일, 모폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 이미다졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-1일, 모폴린-4-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 이미다졸-1-일메틸, [1,2,4]트리아졸-1-일메틸, (사이클로알킬)아미노, (CH2)0-6-N-Het 기(이는, 고리 원으로서 산소 또는 황 원자, 또는 NH 또는 N-C1-6-알킬을 포함할 수 있는 N-헤테로 사이클릭 고리를 갖는다). 또는 테트라졸릴로 치환된 페닐이고, 헤테로아릴은 티에닐, 치환된 티에닐, 피라졸릴, 치환된 피라졸릴, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 테트라졸릴, 치환된 테트라졸릴, 피리딜, 치환된 피리딜, 피리다지닐, 치환된 피리다지닐, 피리미디닐 치환된 피리미디닐, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 트리아지닐 및 치환된 트리아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 치환된 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐은 페닐, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6-알콕시, C1-6-알킬시카보닐, 하이드록시, 디(C1-6-알킬)-아미노, 시아노, 카바모일, 모노-또는 디-C1-6-알킬 카바모일, C1-6-알킬설파닐, C1-6-알킬설포닐, 설파모일, N-모노-또는 디-C1-6-알킬설파모일, 모폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 이미다졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, 모폴린-4-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 이미다졸-1-일메틸, [1,2,4]트리아졸-1-일메틸, (사이클로알킬)아미노, (CH2)0-6-N-Het 기(이는 고리 원으로서 산소 또는 황 원자, 또는 NH 또는 N-C1-6-알킬을 포함할 수 있는 N-헤테로 사이클릭 고리를 갖는다), 또는 테트라졸릴로 치환되며; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 디(C1-6-알킬)-아미노, 시아노 또는 니트로를 나타내고; Q는 에티닐렌 또는 비닐렌을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Rl및 R2가 C1-6-알콕시를 나타내고; R3이 치환된 페닐, 피리딜, 치환된 피리딜, 또는 티에닐을 나타내고; R4가 수소를 나타내고; R5가 수소 또는 C1-6-알콕시 나타내는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 비닐렌인 화학식 I의 화합물.
  4. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논 화합물.
  5. (E)-(RS)-1-(1-사이클로프로필-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논 화합물.
  6. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(6-메틸-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일 ]-프로페논 화합물.
  7. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-디메틸아미노-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논 화합물.
  8. (E)-(RS)-4-(2-(3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시 -페닐 ]-아크릴로일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일)-벤즈아미드 화합물.
  9. (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-메틸설파닐-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프페논 화합물.
  10. (E)-(R)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(7-메톡시-1-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-메틸-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-하이드록시-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논, (E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일)-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴, (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-(1-티오펜-2-일-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로페논, (E)-(RS)-1-[1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, (E)-(RS)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-프로페논, (E)-(RS)-5-[2-[3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일]-피리딘-2-카복스아미드 및 (E)-(RS)-3-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,3-디메톡시-페닐]-1-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로페논으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  11. 약제로 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물.
  12. 하기 단계 (a) 또는 (b) 또는 (c)를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 제조 방법; (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 단계; (b) 따라, 반응 생성물내에 존재하는 반응성 기를 기능적으로 개질시키는 단계 ; 또는 (c) 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계;
    [화학식 Ⅱ]
    [화학식 Ⅲ]
    상기 식에서, Rl내지 R5및 Q는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y는 이탈기를 나타낸다.
  13. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는, 감염성 질환을 억제하거나 예방하는데 사용하기 위한 약제.
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