JP5341084B2 - Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体 - Google Patents

Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005341084
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−アリール、又はアリールであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールであるか、又は−Ｏ−ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロアリール又はへテロシクロアルキル上の置換体は、低級アルキルである）であり；
Ｒ’／Ｒ’’は、互いに独立に、水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−場合により置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ’’は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキルによるか、又は置換されているアリール（ここで、アリール上の置換体は、低級アルキル又は低級アルコキシである）により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｗは、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピリジン−２，３−又は４−イル、インドリル又はシクロアルキルであり；
Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
ｎは、１又は２であり；ｎが、２である場合、Ｒ１は、同じであっても又は異なってもよく；
ｏは、１又は２であり；ｏが、２である場合、Ｒ２は、同じであっても又は異なってもよく；
ｐは、０、１、２又は３である］で示される化合物、又は
薬学的に適切なその酸付加塩に関するが、但し、以下の化合物、
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド（ＣＡＳ １９９４７８−３１−４）、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド（ＣＡＳ ４２４８１５−９８−５）、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド（ＣＡＳ ５４４６６１−８３−８）、
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド（ＣＡＳ ７９６０５１−０７−５）及び
Ｎ−フェネチル−６−フェニルアミノ−ニコチンアミド（ＣＡＳ ５７１９１３−７４−１）
を除く。
本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有することが見出された。この化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心臓血管障害の処置のために使用しうる。
古典的な生体アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において、神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵並びに放出後のそれらの分解及び再取り込みは、厳重に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡は、多くの病的状態下における変容した脳機能の原因であることが知られている［２〜５］。内因性アミン化合物の第二のクラス、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在に関して古典的な生体アミンと有意に重なり合う。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを包含し、それらは、哺乳類の神経系に、一般的に、古典的な生体アミンよりも低いレベルで存在する［６］。
それらの制御不全は、統合失調症及びうつ病のような種々の精神病［７］及び注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害のような他の状態［８，９］に関連している。
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説が立てられてきたのみであった［１０，１１］。したがってＴＡの薬理学的な効果は、古典的な生体アミンの周知の機構を通して、それらの放出を開始させること、それらの再取り込みを阻害することにより、又はそれらの受容体システムと「交差反応する」ことのいずれかにより、媒介されると考えられていた［９，１２，１３］。この観点は、ＧＰＣＲの新規なファミリーのいくつかの構成員、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の最近の同定に伴って、有意に変わった［７，１４］。ヒトでは９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスでは１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを含む）、同一の染色体セグメント上に互いに隣り合って位置している。受容体遺伝子の系統発生的関係は、詳細なＧＰＣＲ薬物団類似性比較及び薬理学的データのとおりに、これらの受容体が３個の別々のサブファミリーを形成することを示唆している［７，１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトと齧歯類との間で高度に保存されている４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラス中のものである。ＴＡは、Ｇαを通してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの制御不全は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の原因の究明の一助となることが示された。したがって、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に高い潜在力を有する。
このため、微量アミン関連受容体についての知識を増やすことに広く関心がもたれている。
Figure 0005341084
Figure 0005341084
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規化合物、及び微量アミン関連受容体への親和性に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩の使用、式（Ｉ）の範囲内の新規な特定化合物、それらの製造、本発明に係る化合物に基づく医薬及びそれらの調製、ならびに、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害並びに心臓血管障害のような疾患の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４炭素原子を有する基である。
本明細書で使用される、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そしてそれは酸素原子を介して結合していることを示す。
本明細書で使用される、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも水素原子がハロゲンにより置換されている、上記と同義のアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを示す。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。
本明細書で使用される、用語「アリール」は、１個以上の環を形成する６〜１０個の炭素原子を含む炭素環系（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族性である）、例えばフェニル、ナフチル又は５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルである。最も好ましいアリール基はフェニルである。
本明細書で使用される、用語「ヘテロアリール」は、１個以上の環を形成する５〜１０個の環原子を含む炭素環系（ここで、少なくとも１個の炭素原子がＯ、Ｎ又はＳからなる群より選択されるヘテロ原子により置き換えられ、少なくとも１個の環が、芳香族性である）、例えば、オキサゾリル、ピリジル、チオフェニル、キノリニル、ピロリル、フリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルなどである。最も好ましい基は、ピリジルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、不飽和炭素環（ここで、１個以上の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳにより置き換えられている）、例えばピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルもしくはピペリジニルを意味する。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、ＸがＮである化合物である。最も好ましいものは、式（IA）：
Figure 0005341084
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−アリール、又はアリールであり；
Ｒ’／Ｒ’’は、互いに独立に、水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−場合により置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ’’は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキルによるか、又は置換されているアリール（ここで、アリール上の置換体は、低級アルキル又は低級アルコキシである）により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、
Ｗは、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピリジン−２、３−又は４−イル、インドリル又はシクロアルキルであり；
Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ｎは、１又は２であり；ｎが、２である場合、Ｒ１は、同じであっても又は異なってもよく；
ｐは、０、１、２又は３である］で示される化合物、又は
薬学的に適切なその酸付加塩であるが、但し、以下の化合物、
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド（ＣＡＳ １９９４７８−３１−４）及び
Ｎ−フェネチル−６−フェニルアミノ−ニコチンアミド（ＣＡＳ ５７１９１３−７４−１）を除く。
この群からの好ましい化合物は、−ＮＲ’Ｒ’’がヘテロシクロアルキル基、より具体的には４−メチル−ピペラジン−１−イルを一緒に形成するものであって、例えば以下の化合物、
Ｎ−ベンジル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
（Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド、
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、又は
Ｎ−シクロヘキシルメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
である。
この群からの好ましい化合物は、さらに、−ＮＲ’Ｒ’’がヘテロシクロアルキル基、例えば、ピペラジン−１−イルを一緒に形成するものであって、
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド、又は
Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
などのようなものである。
さら好ましくは、Ｒ２が、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、より具体的には１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシであって、例えば以下の化合物
６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドである。
この群からの好ましい化合物は、ｏが２、そしてＲ２の一方がＮＲ’Ｒ’’であり、他方のＲ２が、ハロゲンであって、例えば以下の化合物、
５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
５−ブロモ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド、
５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド、又は
５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
である。
本発明の一つの実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 0005341084
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−アリール又はアリールであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールであるか、又は−Ｏ−ヘテロシクロアルキル（ここで、へテロアリール又はヘテロシクロアルキル上の置換体は、低級アルキルである）であり；
Ｒ’／Ｒ’’は、互いに独立に、水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−場合により置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ’’は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキルによるか、又は置換されているアリール（ここで、アリール上の置換体は、低級アルキル又は低級アルコキシである）により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ａｒは、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピリジン−２、３−もしくは４−イル又はインドリルであり；
Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
ｎは、１又は２であり；ｎが、２である場合、Ｒ１は、同じであっても又は異なってもよく；
ｏは、１又は２であり；ｏが、２である場合、Ｒ２は、同じであっても又は異なってもよく；
ｐは、０、１、２又は３である］で示される化合物、又は
薬学的に適切なその酸付加塩であるが、但し、以下の化合物、
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド及び
Ｎ−フェネチル−６−フェニルアミノ−ニコチンアミド
を除く。
式（Ｉ）の本発明化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当分野で公知の方法により、例えば、下記の方法、
ａ）式（II）：
Figure 0005341084
で示される化合物を、式（III）：
Figure 0005341084
で示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）：
Figure 0005341084
［式中、定義は、上記のとおりである］で示される化合物を得ること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法により製造することができる。
式（Ｉ）の化合物を上記のようなプロセス変形、及び以下のスキーム１及び２にしたがって調製しうる。出発物質は市販されているか、そうでなければ化学文献で公知であるか、又は当分野で周知の方法にしたがって調製しうる。
一般手順
Figure 0005341084
置換基の定義は、上記のとおりである。
Figure 0005341084
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｌ、Ｘ、ｎ及びｏの定義は、上記のとおりであり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立に、水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−場合により置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ’’は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキルによるか、又は置換されているアリール（ここで、アリール上の置換体は、低級アルキル又は低級アルコキシである）により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、そしてｐは、以下に記載されるように定義を有する。
Figure 0005341084
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｌ、Ｗ、ｎ及びｏの定義は、上記のとおりであり、そしてＲ’’’は、場合により、低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル基である。
Figure 0005341084
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｌ、Ｘ、ｎ及びｏの定義は、上記のとおりであり、そしてＲ’及びＲ’’は、互いに独立に、水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−場合により置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ’’は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキルによるか、又は置換されているアリール（ここで、アリール上の置換体は、低級アルキル又は低級アルコキシである）により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、そしてｐは、以下に記載されるように定義を有する。
Figure 0005341084
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、ｎ及びｏの定義は、上記のとおりであり、そしてＲ’及びＲ’’は、互いに独立に、水素、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−場合により置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ’’は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキルによるか、又は置換されているアリール（ここで、アリール上の置換体は、低級アルキル又は低級アルコキシである）により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、そしてｐは、以下に記載されるように定義を有する。
条件Ａ： アミドカップリングは、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ又はその混合物のような溶媒中で実施される。活性化は、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰのようなアミドカップリング試薬、及びＨＯＢＴ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又はＮ−ヒドロキシ−２−ピリドンのような添加剤により、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基の存在下、０℃〜１００℃までで達成される。反応時間は、１時間〜７２時間までの範囲である。
好ましい条件は、室温で一晩のＤＭＦ、ＢＯＰ及びＤＩＰＥＡである。
条件Ｂ： 適切な第一級又は第二級アミンによるクロロニコチン酸誘導体の求核置換は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中で、５０℃〜還流までで実施される。反応時間は、２時間〜７２時間の範囲である。
好ましい条件は、８０℃で５時間のＤＭＦ、ＤＩＰＥＡである。
条件Ｃ： エステル加水分解は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水又はその混合物のような適切な溶媒及びＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基中での溶解により達成される。
好ましい条件は、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨである。
条件Ｄ： 適切なアルコールによるクロロニコチン酸誘導体の求核置換は、ＫＯＨのような塩基の存在下、ＤＭＳＯのような溶媒中で、電子レンジで１００℃にて実施される。反応時間は、５分間〜３０分間までの範囲である。
条件Ｅ： Ｂｏｃ開裂は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４あるいは炭酸のような鉱酸を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサン又はＨＯＡｃのような溶媒中で０〜６０℃までで処理することにより達成される。好ましい条件は、室温で一晩のジオキサン中の４N ＨＣｌである。
以下の略語が使用される：
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリ（ジメチル−アミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ＝メチルスルホキシド
化合物の単離及び精製
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、任意の適切な分離又は精製手法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせにより達成することができる。適切な分離及び単離手法の具体的な例証は、以下の本明細書における調製及び実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も当然に使用しうる。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換しうる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などでの処理により達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどのような不活性有機溶媒と、同様な溶媒に加えた酸に溶解する。温度は、０℃〜５０℃の間に保持する。得られた塩は、自然に析出するか又は、より極性の少ない溶媒で、溶液から析出させうる。
式（Ｉ）の塩基化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的に当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどで処理することにより、対応する遊離塩基に変換しうる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に使用しうる付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有することが見出された。
化合物は、以下に示される試験にしたがって調べた。
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミドの構築及び安定にトランスフェクトされた細胞株
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にLindemann et al.［１４］により記述されているようにゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics)を、１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用し、精製したＰＣＲ生成物を、製造者の指示にしたがって、pCR2.1-TOPO cloning vector(Invitrogen)にクローン化した。ＰＣＲ生成物を、pIRESneo2 vector(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローン化し、発現ベクターは、細胞株に導入する前に配列を検証した。
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC # CRL-1573）を、基本的にLindemann et al（2005）により記述されたように培養した。安定にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、製造者の指示にしたがって、Lipofectamine 2000(Invitrogen)と共にＴＡＡＲコード配列（上記）を含有するpIRESneo2発現プラスミドでトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後に培養培地にG418(Sigma, Buchs, Switzerland)（１mg／ml）を補った。約１０日間の培養期間の後、クローンを単離し、展開し、そして製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順にしたがって、cAMP Biotrak Enzyme immunoassay(EIA)System(Amersham)を用いて、微量アミン（すべての化合物をSigmaから購入）への応答性を試験した。１５継代の培養期間の間、安定なＥＣ５０を示すモノクローナル細胞株をすべてのその後の研究のために使用した。
膜調製及び放射性リガンドの結合
コンフルエンスの細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋なしで、１０mM ＥＤＴＡを含有する氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpmで４℃にて５分間の遠心分離によりペレット化した。ペレットを次に氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸漬することにより直ちに凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。次に細胞ペレットを１０ mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）２０ml、ｐＨ７．４に懸濁し、Polytron(PT3000,Kinematica)を用いて１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００xgで４℃にて３０分間遠心分離し、ペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）２０ml、ｐＨ７．４（緩衝液Ａ）に再懸濁し、Polytronを用いて１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次にホモジネートを４８，０００xgで４℃にて３０分間遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａ ２０mlに再懸濁し、Polytronを用いて１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度をPierce(Rockford、IＬ)の方法により測定した。次にホモジネートを４８，０００xgで４℃にて１０分間遠心分離し、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２ ｇタンパク質／mlを含むＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）、ｐＨ７．０及び（２mM）（緩衝液Ｂ）に２００で再懸濁し、Polytronを用いて１０，０００rpmで１０秒間ホモジネナイズした。
結合アッセイは、最終容積量１mlで、４℃にてインキュベーション時間３０分間で行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値６０nMと同等の濃度で使用し、全添加放射性リガンド濃度の約０．１％で、全結合の約７０〜８０％を示す特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非標識リガンド（１０μM）の存在下で結合された［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として定義した。競合リガンドは、広範囲の濃度（１０pM〜３０μM）で試験した。アッセイにおいて最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、それは放射性リガンド結合には影響しなかった。各々の実験は２回ずつ行った。すべてのインキュベーションは、UniFilter-96プレート(Packard Instrument Company)及びポリエチレンイミン０．３％中で少なくとも２時間予備浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃを通して急速濾過し、Filtermate 96 Cell Harvester (Packard Instrument Company)を使用することにより終了した。次に管及びフィルターを冷緩衝液Ｂ １mlアリコートで３回洗浄した。フィルターを乾燥せず、Ultima gold(45μL/ウェル、Packard Instrument Company)に浸漬し、結合放射能活性は、TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company)によりカウントした。
以下の表で示されるように、好ましい化合物は、ＴＡＡＲ１についてマウスで、＜０．１μMの範囲のＫｉ値（μM）を示す。
Figure 0005341084
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質もさらに含有することができる。
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えばうつ病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式（Ｉ）の化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
実験
下記の実施例は、本発明を説明するが、その範囲を制限するものではない。
実施例１
Ｎ−ベンジル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
ａ）６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸メチルエステル
Figure 0005341084
６−クロロニコチン酸メチル（５．０ｇ）を、アルゴン雰囲気下で室温にてＤＭＦ（７５ml）に溶解した。１−メチルピペラジン（３．６６ml）及びジイソプロピルエチルアミン（３０．７ml）を加え、溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸メチルエステル（５．５９ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ）６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸
Figure 0005341084
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ １：１（１００ml）中の６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸メチルエステル（５．５６ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１．９ｇ）で処理した。反応混合物を０℃で４５分間、室温で５時間撹拌し、次に１N ＨＣｌで中和し、濃縮した。粗生成物をさらに精製しないで次の反応工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．６（［Ｍ−Ｈ］−）
ｃ）Ｎ−ベンジル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
ＤＭＦ（２ml）中の６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸（２００mg）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下でジイソプロピルアミン（０．５０ml）、ベンジルアミン（０．１２ml）及びＢＯＰ（６００mg）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、Ｎ−ベンジル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド（１２０mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１ｃと同様にして、適切なアミン成分を使用して調製した：
実施例２
（Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：４−クロロベンジルアミン。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フェノキシ−ベンジル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：４−フェノキシベンジルアミン。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４
Ｎ−ベンジル−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
ａ）４−（５−ベンジルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005341084
実施例１と同様にして、４−（５−フェネチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンから出発し、最終カップリング工程でベンジルアミンを使用して調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ｂ）Ｎ−ベンジル−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
ＭｅＯＨ（５ml）中の４−（５−フェネチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg）の溶液を、０℃に冷却し、４N ＨＣｌ（２．５２ml）でゆっくりと処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、カラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）ＳＰＥフラッシュＮＨ２カラム、アミノプロピル官能化シリカ；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により直接精製して、Ｎ−ベンジル−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１ｃと同様にして、適切なアミン成分を使用して調製した：
実施例５
（ＲＳ）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：２−メチルフェニルエチルアミン。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：２−（４−クロロフェニル）エチルアミン。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７
Ｎ−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：２−（３−クロロフェニル）エチルアミン。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０
Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：２−（３−メトキシフェニル）エチルアミン。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１
Ｎ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：３，４−メチレンジオキシフェネチルアミン塩酸塩。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２
Ｎ−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：２−（４−ビフェニル）エチルアミン。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１３
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：４−フェノキシフェネチルアミン。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１４
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：３−フェノキシフェネチルアミン。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１５
Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミン。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１６
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：２−（２−アミノエチル）ピリジン。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１７
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：３−（２−アミノエチル）ピリジン。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１８
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：１−メチルトリプタミン。オフホワイトの液体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１９
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：トリプタミン。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２０
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
ａ）６−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例１．ｃと同様にして、６−クロロ−ニコチン酸を、２−（４−クロロフェニル）エチルアミンとカップリングさせた。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ｂ）Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例１．ａと同様にして、６−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドを、１−（シクロプロピルメチル）ピペラジンと反応させた。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２１
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例２１．ｂと同様にして、６−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドを、１−（２−メトキシエチル）ピペラジンと反応させた。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２２
Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例２１と同様にして、６−クロロ−ニコチン酸を、４−フェノキシフェネチルアミンとカップリングさせた。中間体６−クロロ−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドを、ピペリジンと反応させた。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２３
６−モルホリン−４−イル−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例２１と同様にして、６−クロロ−ニコチン酸を４−フェノキシフェネチルアミンとカップリングさせた。中間体６−クロロ−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドをモルホリンと反応させた。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２４
６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
ＤＭＳＯ（１．４ml）中の６−クロロ−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（１３０mg、実施例２３からの中間体）の溶液を、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（６８mg）及びＫＯＨ（９３mg）で処理した。反応混合物を電子レンジで１００℃にて２０分間加熱した。次に室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（２９mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２５
Ｎ−フェネチル−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例４と同様にして、Ｎ−フェネチル−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドを、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンから出発して、カップリング工程でフェネチルアミンを使用して調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２６と同様にして、カップリング工程で適切なアミンを使用して、以下の誘導体を調製した：
実施例２６
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：２−（４−クロロフェニル）エチルアミン。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２７
Ｎ−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：２−（３−クロロフェニル）エチルアミン。無定形の無色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２８
Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：４−フェノキシフェネチルアミン。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２９
Ｎ−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：３−フェノキシフェネチルアミン。明黄色の無定形の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３０
Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
アミン：２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミン。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３１
５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例１と同様にして、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステルを、Ｎ−メチルピペラジンと反応させ、次にカップリング工程で４−クロロフェネチルアミンを使用して、５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３２
５−ブロモ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例３２と同様にして、カップリング工程で４−フェノキシフェネチルアミンを使用して、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステルを、５−ブロモ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３３
５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステルを、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンと反応させ、次にカップリング工程で４−クロロフェネチルアミンを使用して、５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３４
５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例２６と同様にして、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステルをＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンと反応させ、次にカップリング工程で４−フェノキシフェネチルアミンを使用して、５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３５
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例１と同様にして、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチルを、Ｎ−メチルピペラジンと反応させ、次にカップリング工程で４−クロロフェネチルアミンを使用して、Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロ−メチル−ニコチンアミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３６
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例１と同様にして、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチルを、Ｎ−メチルピペラジンと反応させ、次にカップリング工程で４−フェノキシフェネチルアミンを使用して、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−４−トリフルオロ−メチル−ニコチンアミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３７
２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例２１と同様にして、２，６−ジクロロニコチン酸メチルを、４−フェノキシフェネチルアミンとカップリングさせ、次にＮ−メチルピペラジンと反応させた。黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３８
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
ａ）４−｛６−クロロ−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005341084
実施例３８と同様にして、２，６−ジクロロニコチン酸メチルを、４−クロロフェネチルアミンとカップリングさせ、次にＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンと反応させた。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ｂ）２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例４．ｂと同様にして、４−｛６−クロロ−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドに変換した。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３９
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
ａ）４−｛６−クロロ−５−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005341084
実施例３８と同様にして、２，６−ジクロロニコチン酸メチルを、４−フェノキシフェネチルアミンとカップリングさせ、次にＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンと反応させた。黄色の固体。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ｂ）２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
実施例４．ｂと同様にして、４−｛６−クロロ−５−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４０
rac−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンズアミド
Figure 0005341084
ジクロロメタン１．５ml中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）１４３．８mg（０．７５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）９１．６mg（０．７５mmol）の溶液に、rac−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン１４２mg（０．７５mmol）を加え、溶液を周囲温度で５分間撹拌した。この溶液に３−フルオロ−安息香酸７０mg（０．５mmol）を加え、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。
反応混合物を、ＳＣＸ／シリカゲル １：１ ２ｇで充填し、メタノール２０ml及びジクロロメタン２０mlで先に洗浄したカートリッジを通して濾過し、反応生成物をジクロロメタン２０mlで溶離した。蒸発させた後、rac−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１１．９及び３１４．０（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
実施例４１
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンズアミド
Figure 0005341084
実施例４０と同様にして、Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−３−フルオロ−ベンズアミドを、３−フルオロ−安息香酸及び２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミンから調製した：黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３１１．９及び３１４．０（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
実施例４２
６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、第１工程で２−メトキシ−エチルアミンを、第３工程で２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．２（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
実施例４３
Ｎ−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、第１工程で２−メトキシ−エチルアミンを、第３工程で２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様にして調製した。
実施例４４
Ｎ−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、第１工程で１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを、第３工程で２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様にして調製した。
実施例４５
６−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、第１工程で２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンを、第３工程で２−ピリジン−２−イル−エチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様に調製した。
実施例４６
６−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、第１工程で２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンを、第３工程で２−ピリジン−４−イル−エチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様にして調製した。
実施例４７
Ｎ−フェネチル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、第１工程で２−（アミノメチル）ピリジンを、第３工程でフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３３．２（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
実施例４８
６−フェニルアミノ−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、６−フェニルアミノ−ニコチン酸から出発し、第３工程で３−フェニル−プロピルアミンを使用する以外は、実施例１と同様にして調製した。
実施例４９
６−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、第１工程で２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンを、第３工程で３−フェニル−プロピルアミンを使用する以外は、実施例１と同様に調製した。
実施例５０
２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、２−クロロニコチン酸メチルエステルから出発し、次いで第１工程で３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンを、第３工程でフェネチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様にして調製した。
実施例５１
２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、２−クロロ−ニコチン酸メチルエステルから出発し、次いで第１工程で１−メタンスルホニル−ピペラジンを、第３工程で２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８１．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
実施例５２
Ｎ−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、２−クロロ−ニコチン酸メチルエステルから出発し、次いで第１工程で３−モルホリン−４−イル−プロピルアミンを、第３工程で２−ビフェニル−４−イル−エチルアミンを使用する以外は、実施例１と同様にして調製した。
実施例５３
Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ベンズアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン及び４−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸をカップリング成分として使用すること以外、実施例１ｃと同様にして調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８８．２（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
実施例５４
Ｎ−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、２−シクロヘキシル−エチルアミンをアミン成分としてカップリング反応で使用すること以外は、実施例１ｃと同様にして調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３１．４（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
実施例５５
Ｎ−シクロヘキシルメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
Figure 0005341084
標記化合物を、シクロヘキシル−メチルアミンをアミン成分としてカップリング反応で使用すること以外は、実施例１ｃと同様にして調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１７．３（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
実施例Ａ〜Ｅ
さらに、以下の公知の化合物をＴＡＡＲ１リガンドとして上記のものと同様の手順を使用して調製した：
Ａ：６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド（ＣＡＳ １９９４７８−３１−４）
Ｂ：Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド（ＣＡＳ ４２４８１５−９８−５）
Ｃ：Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド（ＣＡＳ ５４４６６１−８３−８）
Ｄ：Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド（ＣＡＳ ７９６０５１−０７−５）
Ｅ：Ｎ−フェネチル−６−フェニルアミノ−ニコチンアミド（ＣＡＳ ５７１９１３−７４−１）

Claims (7)

  1. 式（IA）：
    Figure 0005341084
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−アリール又はアリールであり；
    Ｒ’／Ｒ’’は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキルによるか、又は置換されているアリール（ここで、アリール上の置換体は、低級アルキル又は低級アルコキシである）により置換されている、４−メチル−ピペラジン−１−イル又はピペラジン−１−イルから選択されるヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ｗは、フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピリジン−２、３−又は４−イル、インドリル又はシクロアルキルであり；
    Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
    ｎは、１又は２であり；ｎが、２である場合、Ｒ１は、同じであっても又は異なってもよく；
    ｐは、０、１、２又は３である］で示される化合物、
    又は薬学的に適切なその酸付加塩、但し、以下の化合物、
    ６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド及び
    ６−［４−（２−エチルブチル）ピペラジン−１−イル］−ｎ−（３−フェニルプロピル）ニコチンアミド
    を除く。
  2. 化合物が、
    Ｎ−ベンジル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
    （Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
    ６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド、
    Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
    ６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド、
    ６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド、
    Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド、又は
    Ｎ−シクロヘキシル−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド
    である、請求項１記載の式（IA）の化合物。
  3. 化合物が、
    Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド、
    Ｎ−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド、
    Ｎ−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド、又は
    Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド
    である、請求項１記載の式（IA）の化合物。
  4. １種以上の請求項１〜３記載の式（ＩＡ）の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬。
  5. うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心臓血管障害の処置のための請求項４記載の医薬。
  6. うつ病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜３記載の１種以上の化合物を含んでいる、請求項５記載の医薬。
  7. うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心臓血管障害の処置のための医薬の調製のための、請求項１記載の式（ＩＡ）の化合物の使用。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101208158B1 (ko) * 2004-11-22 2012-12-05 톰슨 라이센싱 필름 그레인 시뮬레이션을 위한 필름 그레인 캐시 분할방법, 장치 및 시스템
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
TWI504395B (zh) 2009-03-10 2015-10-21 Substituted 3-amino-2-mercaptoquinoline as a KCNQ2 / 3 modifier
TW201038565A (en) 2009-03-12 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-mercapto-3-aminopyridines as KCNQ2/3 modulators
TWI475020B (zh) * 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
TWI461197B (zh) 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
AU2011293612B2 (en) 2010-08-23 2015-11-26 Syntrix Biosystems Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators
US8470852B2 (en) 2010-08-27 2013-06-25 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
AR082731A1 (es) 2010-08-27 2012-12-26 Gruenenthal Gmbh 2-oxo- y 2-tioxo-dihidroquinolin-3-carboxamidas sustituidas como moduladoras de kcnq2/3
WO2012025236A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Grünenthal GmbH Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
US8618129B2 (en) 2010-09-01 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
MX354815B (es) * 2012-01-12 2018-03-22 Hoffmann La Roche Derivados heterociclicos como receptores asociados con las aminas traza (taars).
WO2014152229A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
CA2943889A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.2]octan-4-yl and 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl derivatives as taar1 modulators
CN104478798B (zh) * 2014-12-18 2017-01-18 武汉华纳联合药业有限公司 N‑氨基烷基磺酰基‑3‑吡啶甲酰胺衍生物及其在制备治疗心脑血管病药物中的应用
WO2017157873A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
CN114426494B (zh) * 2022-01-13 2023-09-15 江苏海洋大学 一种具有作用于taar激动剂的取代甲胺类衍生物

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731471A (en) 1956-01-17 Nxg hi
FR6551E (fr) 1905-07-27 1906-12-17 Carlo Chiesa Séchoir à tambour rotatif, démontable et transportable, et fonctionnant à ciel ouvert, pour cocons, céréales, etc.
US2161938A (en) 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2457047A (en) 1946-02-13 1948-12-21 Monsanto Chemicals 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same
US2778836A (en) 1954-04-02 1957-01-22 Union Chimique Belge Sa Substituted 2-methyl-delta2 imidazolines
US2744910A (en) 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2744909A (en) 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-phenylbenzyl) imidazoline and acid addition salts
US2919274A (en) 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
GB877306A (en) 1958-04-21 1961-09-13 Pfizer & Co C Halogenated derivatives of tetrahydro-1-naphthyl cyclic amidines
DE1121054B (de) 1960-11-23 1962-01-04 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen
US3202660A (en) 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
DE1150180B (de) 1962-04-12 1963-06-12 Merck Ag E Mittel zur Vorbehandlung der Haut fuer die Rasur
US3459763A (en) 1966-01-25 1969-08-05 Geigy Chem Corp Certain amino imidazole derivatives
ES323985A1 (es) 1966-02-26 1966-12-16 Blade Pique Juan Procedimiento para la obtenciën de derivados del imidazol
FI48082C (fi) 1966-08-05 1974-06-10 Boehringer Sohn Ingelheim Menetelmä uusien verenpainetta alentavien 2-aryylihydratsino-imidatsol iinien-(2) valmistamiseksi
US3377247A (en) 1967-04-28 1968-04-09 Dow Chemical Co Antidepressant method
US3586695A (en) 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
BE754820R (fr) 1969-08-13 1971-02-15 Schering Ag Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs
US3622579A (en) 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US3818094A (en) 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
US3660423A (en) 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
GB1333471A (en) 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
US4125620A (en) 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US3992403A (en) 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
GB1538097A (en) 1976-01-26 1979-01-10 Lafon Labor Substituted phenyl-amidines
US4323570A (en) 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
AU518569B2 (en) 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
DE3133887A1 (de) 1981-08-27 1983-03-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-arylhydrazino-2-imidazoline, deren acylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endo- und ektoparasiten
ES8405770A1 (es) 1982-01-27 1984-06-16 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de una composicion ectoparasiticida, especialmente acaricida, o antihelmintica.
US4540705A (en) 1983-03-14 1985-09-10 Sterling Drug Inc. Antidepressant imidazolines and related compounds
EP0166937B1 (en) 1984-06-06 1991-08-28 Abbott Laboratories Adrenergic compounds
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
US4665095A (en) 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
GB2215206B (en) 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
FI894911A0 (fi) 1989-10-17 1989-10-17 Farmos Oy En terapeutiskt vaerdefull foerening.
AU707843B2 (en) 1993-10-13 1999-07-22 Concordia Pharmaceuticals Inc. Extended release clonidine formulation
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
US5610174A (en) 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
TW438796B (en) * 1996-05-15 2001-06-07 Hoffmann La Roche 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same
US5969137A (en) 1996-09-19 1999-10-19 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
NO980546L (no) 1997-02-11 1998-08-12 Lilly Co Eli Farmas°ytiske midler
US5866579A (en) 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
NZ504667A (en) 1997-12-04 2003-03-28 Allergan Sales Inc Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
DE69814012T2 (de) 1997-12-19 2004-04-01 Eli Lilly And Co., Indianapolis Hypoglykàmische imidazoline derivate
ATE293102T1 (de) 1998-04-23 2005-04-15 Takeda Pharmaceutical Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung
ES2150378B1 (es) 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
CA2246027A1 (en) 1998-08-27 2000-02-27 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP2001302643A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
EP1319070A2 (en) 2000-09-12 2003-06-18 Oregon Health & Science University Mammalian receptor genes and uses
ES2248413T3 (es) 2000-11-14 2006-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 2-fenilaminoimidazolin fenil cetona sustituido como antagonistas de ip.
IL147921A0 (en) 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
TW200930291A (en) 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
EP1449841A1 (en) * 2003-02-19 2004-08-25 Bayer CropScience SA New fungicidal compounds
JP4795022B2 (ja) * 2003-09-30 2011-10-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
WO2006014168A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US20060122236A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
MX2007010034A (es) * 2005-02-22 2007-10-04 Hoffmann La Roche Antagonista de nk1.
CA2603304A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzylimidazoles useful for the treatment of inflammatory diseases
MX2007013417A (es) 2005-05-03 2008-01-16 Bayer Cropscience Ag Derivados de heteroarilo y heterociclicos de aminoalquilo sustituidos con pesticidas.
AU2006283104A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pharmacopeia, Inc. Imidazole derivatives as functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists
AR058554A1 (es) * 2005-12-20 2008-02-13 Novartis Ag Compuestos heterociclicos nitrogenados de 6 miembros sustituidos, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por mglur5.
JP2009528992A (ja) * 2006-02-16 2009-08-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 可溶性エポキシド加水分解酵素阻害剤として有益な置換ピリジンアミン化合物
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents

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