TW200914021A - Novel amides as TAAR1 ligands - Google Patents

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TW200914021A
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phenyl
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methyl
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Guido Galley
Katrin Groebke Zbinden
Roger Norcross
Henri Stalder
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Hoffmann La Roche
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Description

200914021 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I化合物
其中 R1為氫、i素、低碳烷基、低碳烷氧基、經_素取代之 低碳烷基、-0-(CH2)r芳基或芳基； 2 R 為鹵素、經鹵素取代之低碳烷基、NR'R”、-(CH2) _雜 芳基或為-Ο-雜環烷基，其中雜芳基或雜環烷基上之 取代基為低碳烷基； R’/R"彼此獨立地選自氫、_(CH2)p-0-低碳烷基、_(CH2)p_ 視情況經取代芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(ch2)p-雜環烷 基’或R1與R”可與其連接之N原子一起形成雜環烧 基’該雜環烧基視情況經低碳烧基、_CH2-環烧基、 -S(0)2CH3、-(CH2)p-0-低碳烧基或經取代芳基取代， 其中方基上之取代基為低碳烧基或低碳烧氧基； w 為苯基、苯并[1，3]間二氧環戊烯基、啦啶-2，3-或4-基、吲哚基或環烷基； L 為-CH2-、-CH(CH3)_、_CH2CH2-、-CH2CH(CH3)_ 或 -ch2ch2ch2-； x 為N或CH; n 為1或2;若n為2’則R1可相同或不同； 133149.doc * 8 - 200914021 為1或2 ;若〇為2，則R2可相同或不同； P 為 0、1、2或 3， 或其醫藥上適宜之酸加成鹽，以下化合物除外 6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-N-苯乙基-菸醯胺（CAS 199478-31-4) N-(3,4-二氣-苄基）-3-氟-苯曱醯胺（CAS 424815-98-5) N-(4-氣-苄基）-3-氟-苯甲醯胺（CAS 544661-83-8) N-(3-氣-苄基）-3-氟-苯曱醯胺（CAS 79605 1-07-5)及 N-苯乙基-6-苯基胺基-菸醯胺（CAS 571913-74-1)。
本發明包含所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體 及/或光學異構體。 吾人已發現式I之化合物對微量胺關聯受體（TAAR)、尤 其對TAAR1具有良好親和力。該等化合物可用於治療抑鬱 症、焦慮症、雙相情感障礙、注意力缺損過動症 (ADHD)、應激相關病症、精神病症（例如精神分裂症）、神 經疾病（例如帕金森氏病）、神經退化性病症（例如阿茲海默 氏病）、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用及代謝病症（例 如進食病症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常 症、能量損耗及同化病症）、體溫穩衡疾病及功能失調、 睡眠及晝夜節律病症、及心血管病症。 【先前技術】 典型生物胺(血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素 胺、組㈣作騎經遞質在巾減外周神㈣統巾 要作用[1]。其合成及儲存以及其釋 x 到緊密調控。已知生物胺含量失衡係許多= 133149.doc 200914021 心改變之原因[2_5]。在結構、代樹及亞細胞定位上第二 類㈣性胺化合物（所謂的微量胺（Ta))與典型生物胺顯著 重疊。ΤΑ包含ρ_酪胺、卜苯乙胺、色胺及奥克巴胺 (octopamine)，且其通常以低於典型生物胺類之量存在於 哺乳動物神經系統中[6]。 其失調與多種精神病症相關’例如精神分裂症及抑鬱症 [7]，及在其他條件下例如&意力#損過動障礙、偏頭痛、 帕金森氏症、藥物濫用及進食症[8,9]。 長期以來，吾人僅基於人類及其他哺乳動物cns甲解剖 學上離散高親和力TA結合位點猜測TA特異性受體 [1〇，Η]。因此，吾人相信TA之藥理效果係藉由典型生物 胺熟知之機制（藉由觸發其釋放、抑制其再吸收或藉由與 其受體系統"交又反應"）調f [9，12，13]。該觀點隨著最近識 別新穎GPCR家族若干成員即微量胺關聯受體（TAAR)而顯 著改變[7，14]。在人類中有9個TAAR基因（包括3個假基因） 且在小鼠中有16個基因（包括^固假基因）。taaR基因不含 内含子（一個例外，TAAR2含有i内含子）且彼此相鄰位於 同一染色體片段上。該等受體基因之系統發生關係與深入 的GPCR藥效團相似性比較相一致且藥理學數據表明該等 支體形成3個不同亞家族[7,14]。TAAR1處於在人類與齧齒 類動物中而度保守的含有4個基因（t A AR1-4)之亞類中。 TA經由Gas激活TAAR1。表明TA失調係多種疾病之病因， 例如抑鬱症、精神病、注意力缺損過動障礙、藥物濫用、 帕金森氏症、偏頭痛、進食症、代謝疾病且因此Ta ar】配 133149.doc -10- 200914021 體對於治療該等疾病具有高度潛力。 因此，吾人極有興趣增加關於微量胺關聯受體之知識。 所用參考文獻： 1 Deutch，A.Y·及 Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. 在 Fundamental Neuroscience (第 2版）（Zigmond，M. J.， Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L,及 Squire, L.R. 編者），第 193-234 頁，Academic Press 中； 2 Wong, M.L. A Licinio, J. (2001) Research and treatment
approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;； 3 Carlsson, A.等人（2001) Interactions between monoamines， glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260 i 4 Tuite，P.及 Riss，J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352 ； 5 Castellanos, F.X·及 Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628 ； 6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; ^ Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976)； 133149.doc 200914021 7 Lindemann，L.及 Hoener，Μ. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281 ； 8 Branchek，T.A.及 Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97 ； 9 Premont，R.T.等人（2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475 ；
10 Mousseau，D.D.及 Butterworth，R.F. (1995) A high- affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291 ； 11 McCormack, J.K.等人（1986) Autoradiographic localization of trypamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101 ; 12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156 ； 13 Parker，E.M.及 Cubeddu，L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenyl ethyl amine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther· 245， 199-210 ； 14 Lindemann, L.等人 (2005) Trace amine associated 133149.doc -12- 200914021 receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Gewowi/cs 85, 372-385 ° 【發明内容】 本發明之目的係式I之新穎化合物及式I化合物及其醫藥 上可接受之鹽用於製造治療與微量胺關聯受體之親和力相 關疾病之藥劑的用途、屬於式Ϊ範圍内之新穎特定化合
物、其製造、基於本發明化合物之藥劑及其生產以及式工 化合物在控制或預防諸如以下疾病之用途：抑鬱症、焦慮 症、雙相情感障礙、注意力缺損過動症、應激相關病症' 精神病症（例如精神分裂症）、神經疾病（例如帕金森氏 病）、神經退化性病症（例如阿兹海默氏病）、癲癇、偏頭 痛、高血壓、藥物濫用及代謝病症（例如進食病症、糖尿 病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常症、能量損耗及同化 病症）、體溫穩衡疾病及功能失調、睡眠及晝夜節律病 症、及心血管病症。 ，用本發明化合物之較佳適應症係抑鬱症、精神病、帕 林氏病焦慮症及注意力缺損過動病症（ADHD)。 【實施方式】 本文所用術語”低碳烧基”指示含有"個碳原子之飽和直 鏈或具支鏈基團’例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基異-丁基、2_ 丁基、第三-丁美；. ^ 』丞及诸如此類。較佳 烷基係具有1 -4個碳原子之基團。 本文所用術語”低碳烷童其，， 厌沉軋基私其中烷基殘基係如上文所 133149.doc -13- 200914021 定義並經由氧原子連接之基團。 本文所用之術語''經鹵素取代之低碳烷基"指上文所定義 之烷基，其中至少一個氫原子為鹵素替代，例如cf3、 CHF2、CH2F、CH2CF3、ch2ch2cf3、ch2cf2cf3及諸如 此類。 術έ吾”鹵素”指氣、峨、氟及漠。 術語”環烧基”指含3 - 6個碳原子之飽和環，例如環丙基、 環丁基、環戊基或環己基。 本文所用之術語"芳基"為含6-1〇個碳原子並形成一個或 更多環之碳環系統’且其中至少一個環實質上為芳香族， 例如苯基、萘基或5,6,7,8-四氫萘-ΐ_基。最佳芳基係苯 基。 本文所用之術語"雜芳基”為含有5_1〇個環原子並形成一 個或更多環之碳環系統，其中至少一個碳原子為選自由 〇、Ν或S組成之群之雜原子替代，且其中至少—個環實質 上為芳香族，例如噁唑基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、吡 咯基、呋喃基、苯并咪唑基、咪唑基及諸如此類。最佳基 團為吡啶基。 術語雜環烧基指不飽和碳環，其中一或兩個碳原子為 Ν、〇或S替代’例如旅嗓基、DtbD各喷基、嗎嘛基或六氫吼 σ定基。 術語"醫藥上可接受之酸加成鹽"涵蓋諸如下列等無機酸 及有機酸之鹽.氫氣、硝酸、硫酸、填酸、檸檬酸、甲 酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、㈣酸、酒石酸、甲烧確 133149.doc * 14 - 200914021 酸、對-甲苯磺酸及諸如此類。 式1之較佳化合物為其中X為N之彼等。最佳為下式之化 合物 jQrV、， W-(R1)n R" ΙΑ 其中 r1為氫、齒素、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之 低碳烧基、-〇-(CH2)p-芳基或芳基； R’/Rn彼此獨立地選自氫、碳烷基、-(CH2^ 視情況經取代芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-雜環烷 基’或R1與R”可與其連接之N原子一起形成雜環院 基’該雜環烷基視情況經低碳烷基、-CH2-環烷基、 -S(0)2CH3、-(CH2)p-〇-低碳烷基或經取代芳基取代， 其中芳基上之取代基為低碳烷基或低碳烷氧基； W 為苯基、苯并[1,3]間二氧環戊烯基、《比啶-2，3-或4-基、吲哚基或環烷基； L 為-CH2-、-CH(CH3)_、_CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、 -ch2ch2ch2-， n 為1或2 ;若n為2，則R1可相同或不同； P 為 〇、1、2或 3 ; 或其醫藥上適宜之酸加成鹽，以下化合物除外 6-(4-曱基-〇底喚_ι_基）_Ν·苯乙基-於醯胺（cas 199478-3 1- 4)及 133149.doc 15 200914021 N-苯乙基-6-苯基胺基-於醯胺（CAS 571913-74_1)。 來自該群組之較佳化合物為其中_NR，R” 一起形成雜環烧 基、更具體而言形成4-甲基-哌嗪-丨_基之彼等，例如以下 化合物 N-卞基-6-(4-甲基-旅σ桊-1-基）-於酿胺 Ν-(4-氣·苄基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）_菸醯胺 N-[2-(4 -氣-苯基）-乙基]-6-(4 -曱基-ο底嗪-1·基）-於醯胺 N-[2-(3 -氣-苯基）-乙基]-6-(4 -曱基- η底嗪-i_基）_終酿胺 6-(4 -甲基-〇底唤-1-基）-Ν-[2-(3-三氟甲基·苯基）_乙基]-於 醢胺 Ν-[2-(4 -曱氧基-苯基）-乙基]-6-(4 -曱基-旅唤_1_基）_於酿胺 N-[2-(3 -曱氧基-苯基）-乙基]-6-(4 -曱基-〇底嗪-1_基）_終醯胺 N-(2-苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基-乙基）_6_(4_曱基-哌嗪· 1-基）-菸醯胺 N-(2-聯苯-4-基-乙基）-6-(4 -曱基-0底嗪-1-基）-於醯胺 6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-N-[2-(4-苯氧基-苯基）·乙基]-菸醯胺 6-(4-曱基-哌嗪-1-基）_N-[2-(3-苯氧基-苯基）_乙基]-菸醯胺 N-[2-(4-苄氧基-苯基）_乙基]-6-(4-曱基-α底嘻-1-基）-终醯胺 N-[2-(l-甲基-1Η-吲哚-3-基）-乙基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-於醯胺。 N-(2-環己基-乙基）-6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-菸醯胺或 N-環己基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-菸醯胺。 來自該群組之較佳化合物進一步為其中-NR'R” 一起形成 雜環烧基（例如Π底D秦_ 1 _基）之彼等’例如 133l49.doc -16 - 200914021 N-[2-(4-氣-苯基）_乙基]如底嗓七基_於醯胺 N-[2-(4-苯氧基-苯基）_乙基]_“底。秦小基-於醯胺 苯氧基-苯基）_乙基]•“底嗓+基省醯胺或 Ν-[2-(4·节氧基-苯基）_乙基]·6_π底嗪小基-於醯胺。 其他較佳者為其中R2為-〇_雜環烷基、更具體而言為卜 曱基-六氫吡啶-4-基氧基之化合物，例如以下化合物 6-(\曱基-六氫吼啶-4-基氧基）_ν_[2_(4_苯氧基_苯基）_乙 基]-於酿胺。 來自及群組之較佳化合物為其中〇為2且一個R2為nr,r,， 且另—R2為鹵素之彼等，例如以下化合物 5-漠-N-[2-(4-氯-苯基）_乙基]-6_(4_甲基今秦·】·基）_於醯胺 5-漠-6-(4-甲基·旅喚小基）_N_[2_(4_苯氧基_苯基）_乙基卜終 醯胺 5-溴-N-[2-(4-氣-苯基）-乙基]-6-哌嗪―丨-基—菸醯胺或 5溴N [2-(4-笨氧基-本基）-乙基]底嗪_丨_基_終醯胺。 、 本發明之一個實施例係式I之化合物，
Ν—L Η \ 1 A「—(R\ j 其中
Rl為氫、_素、低碳烷基、低碳烷氧基、經_素取代之 低碳烷基、-〇-(CH2)p-芳基或芳基； 2 ^ R 為鹵素、經鹵素取代之低石炭烧基、NR'R，，、_(CH2)雜 方基或為-〇 -雜環烧基，其中雜芳基或雜環烧基上之 I33l49.doc • 17- 200914021 取代基為低碳烷基； R'/R"彼此獨立地選自氫、-(CH2)p-0-低碳烷基、-(CH2)p-視情況經取代芳基、-(ch2)p-雜芳基、-(CH2)p-雜環烷 基，或R1與R"可與其連接之N原子一起形成雜環院 基，該雜環烷基視情況經低碳烷基、-CH2-環烷基、 -S(0)2CH3、-(ch2)p-o-低碳烷基或經取代芳基取代， 其中芳基上之取代基為低碳烷基或低碳烷氧基；
Ar為苯基、苯并[1，3]間二氧環戊烯基、吼啶-2，3-或4· 基或為吲哚基。 L 為 _CH2-、-CH(CH3)_、- CH2CH2·、-CH2CH(CH3)-或 -ch2ch2ch2-； x 為N或CH ; n 為1或2;若n為2，則R1可相同或不同； ° 為1或2;若〇為2，則R2可相同或不同； P 為 〇、1、2或 3 ; 或其4藥上適宜之酸加成鹽，以下化合物除外 6-(4-甲基-派嘻]-基）_N•苯乙基·终醯胺 N_(3,4-二氯-苄基）-3-氟-苯甲醯胺 N-(4-氣-节基）_3_就-苯甲醯胺 N-(3-氣-苄基）_3_氟_苯曱醯胺及 N-苯乙基-6-苯基胺基_菸醯胺。 可藉由業内習知之方法製備本發明式I化合物及其醫藥 上可接受之鹽’例如藉由下文所述方法，該方法包含 a)使下式之化合物 133149.doc -18·
II 200914021 (RJ)
OH 與下式之胺反應 h，L、w/(叭
III 生成下式之化合物 (R2), 0
X w—(R\ 其中定義如上文所述，或
右期望’將所獲付化合物轉化兔殷γ I 鹽 w化為醫樂上可接受之酸加成 式Ϊ之化合物可根據上文所沭 π 4方去之變化形式及以下方 案1及2來製備。起始材料係市 叶你帀售。口，或者在化學文獻中得 知，或可根據業内熟知之方法製備。 通用程序 方案
.0
(R )Γ1ί.χ^〇Η + Η2Ν-^(^)η II III
條件A 醯胺偶合
N~L W一(R )n 取代基之定義如上文所述 133149.doc -19- 200914021 方案2
IV
條件B 利用N-親核劑 進行芳香族親 核取代 (r2)〇^<\^0~ 條件 c R'-N^X^^3 水解 R" v
醯胺偶合
利用ΝΑ核劑 進行芳香族親 核取代 條件A 111
醯胺偶合 條件B
II-2 條件A ---灸 與 (R2)〇^ η r(R)· 以-L )n c』x 1丨_丨醯胺偶合 1-1 R、R、W、L、X、n及〇之定義如上文所述且R，與R"彼 此獨立地為氫、-(CH2)p-〇-低碳烷基、_(CH2)p_^情況經取 代方基（CH2)P-雜方基、_(CH2)p-雜環烧基，或r，與r"可 與其連接之N原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況 經低碳烷基、-CH2-環烷基、_S(0)2CH3、_(CH2)p_〇_低碳 U 烷基或經取代芳基取代，其中芳基上之取代基為低碳烷基 或低碳烷氧基且其中Ρ具有下文所述之定義。 方案3
條件D 利用0-親核劑進行 芳香族親核取代 R、R、X、L、W、n及〇之定義如上文所述且R”，為視 情況經低碳烷基取代之雜環烷基。 I33149.doc -20- 200914021
方案4η r(R,) 條件E -- R'-N 用於經Boc保護之 R" 衍生物：Boc切割
N—L 1-2
R1、R2、W、L、X、11及0之定義如上文所述且R^R"彼 此獨立地為氫、_(CH2)p-〇-低碳烷基、_(CH2)p_視情況經取 代芳基、-(CH2)p-雜芳基、_((^2){)_雜環烷基，或R，與R，，可 與其連接之N原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況 經低碳烧基、_CH2_環烷基、-S(0)2CH3、-(CH2)p-〇_低碳 烷基或經取代芳基取代，其中芳基上之取代基為低碳烷基 或低碳烷氧基’其中P具有下文所述之定義。
Cl 利用Ν-親核劑進 行芳香族親核取代 條件Β
條件A 與 0— 條件C ,/(叭 111-1 〇 水解 R" V (R2)1 v\r*(R\ Ν 1 R_-N』 R" ^ 1-4 醯胺偶合 R R〜、又、11及〇之定義如上文所述且尺,與尺”彼此 獨立地為氫、-(CH2)p-〇-低碳烷基、_(CH2)p_視情況經取代 芳基、-(CH2)P-雜芳基、-((：112)13_雜環烷基，或R，與r"可與 其連接之N原子-起形成雜環烧基，㈣環烧基視情況經 低碳烷基、-CH2-環烷基、·s(〇)2CH3、_(CH2)p_〇_低碳烷 基或經取代芳基取代，其中芳基上之取代基為低碳烧基或 133149.doc •21 - 200914021 低碳烷氧基，其中P具有下文所述之定義。 條件A :醯胺偶合法係在諸如CH2C12、DMF、乙腈、 THF或其混合物之溶劑中實施。活化法係藉由醯胺偶合試 劑（例如 BOP、BOP-CH、TBTU、EDCI、EDCI/DMAP)及添 加劑（例如H0BT、N-羥基琥珀醯亞胺或N-羥基-2-吡咯啶 酮），於鹼（例如TEA、DIPEA、N-曱基嗎啉等）存在下，在 0°C-100°C下進行。反應時間在1小時至72小時之間。 較佳條件係DMF、B0P及DIPEA，在室溫下過夜。 步驟B :氯菸鹼酸衍生物與適宜一級或二級胺之親核取 代法係在溶劑（例如DMF)中，在鹼（例如TEA、DIPEA、N-曱基嗎啉）存在下，於50°C回流下進行。反應時間在2小時 至72小時之間。 較佳條件係DMF、DIPEA，在80°C下達5小時。 條件C :酯水解法係藉由其溶於適宜溶劑（例如MeOH、 EtOH、THF、1,4-二°惡烧、水或其混合物）與驗（例如 LiOH、NaOH、KOH、Na2C03、K2C03 或 Cs2C03)中進行。 較佳條件係存於Et0H/H20中之NaOH。 條件D :氯菸鹼酸衍生物與適宜醇之親核取代法係在溶 劑（例如DMSO)中，在鹼（例如KOH)存在下，於100°C之微 波爐内實施。反應時間在5 m i η至3 0 m i η之間。 條件Ε : Boc裂解法係於0-60 °C下，用存於溶劑（例如 CH2C12、二噁烷或HOAc)中之無機酸（例如HC1、HBr、 H2SO4或H3PO4或碳酸）處理來進行。較佳條件係存於二°惡 烷中之4N HC1，於室溫下過夜。 133149.doc • 22- 200914021 已採用以下縮寫： DMF=N，N-二甲基甲醯胺 BOP=六氟填酸苯并三。坐_丨_基氧基_三_(二曱基_胺基）鱗 EDCI=鼠氣酸1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳二醢亞胺鹽 DMAP=4-二曱基胺基^比0定 ΗΟΒΤ=1-羥基苯并三唑水合物 THF=四氫咬喃 DMSO=二甲基亞石風
該等化合物之離析及純化 若需要，本文所述化合物及中間體之離析及純化可藉由 任何適宜之分離或純化方法達成，例如過濾、萃取、結 晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備性低壓或高壓 液態層析或該等方法之組合。參考下文製備及實例可獲知 關於適宜分離及離析方法之具體說明。但當然亦可使用其 他等效之分離或離析方法。可使用對掌性HpLC分離式工之 對掌性化合物之外消旋混合物。 式I化合物之鹽 式I化合物為鹼性且可轉換成相應酸加成鹽.該轉化係藉 由用至少一化學計量量之適宜酸進行處理來完成，例如^ 用鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；以及有 機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果 酸、丙二酸、琥抬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、擰产 酸、安息香酸、肉桂酸1乙醇酸、甲績酸、乙確：： 對-甲苯續酸、水揚酸及諸如此類。通常，游離驗可、容解 133149.doc •23- 200914021 於惰性有機溶劑中，例如乙醚、乙酸乙酯、氣仿、乙醇或 曱醇及諸如此類，且酸可添加於類似溶劑中。溫度維持在 0°C與50°C之間。所得鹽可自發沈澱或用極性較小之溶劑 自溶液中析出。 式I鹼性化合物之酸加成鹽可藉由用至少一化學計量當 量之適宜驗（例如，氫氧化鈉或氫氧化If、碳_酸钟、破酸 氫鈉、氨及諸如此類）處理來轉化為相應游離驗。 式I化合物及其醫藥上可用之酸加成鹽具有頗具價值之 藥理特性。具體而言，已發現本發明之化合物對微量胺關 聯受體（TAAR)、尤其係TAAR1具有良好親和力。 根據下文給出之測試研究該等化合物。 材料及方法 TAAR表現質粒及穩定轉染細胞系之構建 為構建表現質粒，實質上如Lindemann等人所述自基因 組DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR1之編碼序列[14]。使 用含 1.5 mM Mg2+之 Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics)並按照製造商說明書將經純化PCR產 物選殖進PCR2.1-TOPO選殖載體（Invitrogen)中。將PCR產 物亞選殖入 pIRESneo2 載體（BD Clontech，Palo Alto, California)中，並在導入細胞系之前測序驗證表現載體。 實質上如Lindemann等人所述培育HEK293細胞（ATCC第 CRL-1 573號）（2005)。為產生穩定轉染細胞系，根據製造 商說明書用 Lipofectamine 2000 (Invitrogen)以含有 TAAR編 碼序列（上述）之pIRESneo2表現質粒轉染HEK293細胞，並 133149.doc -24- 200914021 在轉染24小時後以 1 mg/ml G418 (Sigma, Buchs，Switzerland) 補充培養基。培養約1 〇 d時間後，離析純系’使其擴增並 按照製造商提供之非乙醯化EIA程序利用cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (ElA)系統（Amersham)測試對微量胺 (所有化合物均購自Sigma)之反應性。所有後續研究中使 用在15代培養期間展示穩定EC50之單株細胞系。 膜製備及放射性配體結合性 以含10 mM EDTA並不含Ca2+及Mg2+之冰冷磷酸鹽緩衝 鹽水沖洗生長至匯聚之細胞，並於4°C下藉由1〇〇〇 rpm離 心5 min集結沈澱塊。隨後以冰冷磷酸鹽緩衝鹽水洗滌該 沈澱塊兩次，並浸入液氮中立即冷凍細胞沈澱塊，並保存 於-80°C下直至使用。隨後將細胞沈澱塊懸浮於20 ml含10 mM EDTA 且pH 7_4 之 HEPES_NaOH (20 mM)中，並使用 Polytron (PT 3000，Kinematica)以 10,000 rpm均質化 10秒。 於4°C下以48,000xg離心該勻漿30 min並將沈澱塊再懸浮於 20 ml含 0·1 mM EDTA且 pH 7.4之 HEPES-NaOH (20 mM) (緩衝液A)中，並用Polytron以10,000 rpm均質化10秒。然 後於4°C下以48,000xg離心勻漿30 min並將沈澱塊再懸浮於 20 ml緩衝液A中，並用Polytron以10,000 rpm均質化10 秒。藉由Pierce方法（Rockford，IL)測定蛋白濃度。隨後於4 °C下以48,00〇xg離心該勻漿10 min，再懸浮於包含MgCl2 (10 mM)及 CaCl2 (2mM)且 pH 7.0之 HEPES-NaOH (20 mM) (緩衝液B)中，並用Polytron以10,000 rpm均質化10秒。 於4°C下在終體積1 ml中，以30 min培育時間進行結合性 133149.doc -25- 200914021 分析。放射性配體[3H]-外消旋·2_(ι，2,3,4-四氫-1-萘基）_2_ 咪唑啉之使用濃度等於所計算心值60 ηΜ之濃度，以產生 占總添加放射性配體濃度約〇· 1 %之結合性，且特異性結合 性佔大約總結合性的70 - 80%。非特異性結合性定義為在 適宜之未標記配體（10 μΜ)存在下之[3Η]-外消旋-ΐ-Ο ，2,3,4- 四氫 -1- 萘基 ）-2-咪唾琳 結合量 。在 寬濃度 範圍内 (10 pM - 30 μΜ)測試競爭性配體。分析中最終二曱基亞砜 濃度為2%，且其不影響放射性配體結合性。一式重覆兩 次進行各試驗。所有培育均藉由快速過濾法，經過預先浸 泡於聚乙烯亞胺0.3%至少2 h之UniFilter-96孔板（Packard Instrument公司）及玻璃過濾器GF/C，並使用Filtermate 96 Cell Harvester (Packard Instrument公司）來終止反應。隨 後以每份1 ml冰冷緩衝液B洗滌該等試管及過濾器3次。過 濾器不經乾燥並浸泡於Ultima金（45 μΐ/孔，Packard Instrument 公司）中並藉由計數器 TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument公司）計數結合放 射性。 如下表所示，在小鼠中較佳化合物展示對TAAR1在<0.1 μΜ範 圍内之Ki值（μΜ)。 實例 Κί(μΜ)小鼠 實例 Κΐ(μΜ)小鼠 實例 Ki (μΜ)小鼠 1 0.071 13 0.004 31 0.006 2 0.013 14 0.068 32 0.005 6 0.005 15 0.006 33 0.019 7 0.027 18 0.023 34 0.009 8 0.010 24 0.019 54 0.012 9 0.091 26 0.081 55 0.062 10 0.049 28 0.016 A 0.044 133149.doc -26- 200914021 式I化合物及式I化合^^ -枭了接梵之鹽可作為藥物使 用，例如以醫藥製劑之形式。該等醫藥製劑可經口投與， 例如’呈錠片、包衣片、嫵六 衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、 溶液、乳液或懸浮液形式。然而，該 如呈栓劑形式）實施或以非έ ” Ί 歹， 勒， η腸方式(例如呈注射溶液形式） 貫施。
Cj 二化合物可使用醫藥上惰性之無機或有機載劑處理來 生產商樂製劑。乳糖、玉米殿粉或其衍生物、滑石粉、硬 2酸或其鹽及諸如此類皆可用作諸如旋劑、糖衣鍵劑、糖 衣樂丸、硬明膠膠囊之載劑。舉例而言，軟明勝膠囊之適 合载劑可為植物油、石壤、脂肪、半固態及液態多元醇及 遠如此類。然而，端視活性物質之性質而定，軟明膠膠囊 通常不需要載劑。舉例而言，用於生產溶液及糖浆之合適 載劑可為水、多元醇、甘油、植物油及諸如此類。舉例而 Β適用於㈣之載劑可為天'然或硬化油、石蠛、脂肪、 半液態或液態多元醇及諸如此類。 此外’該等醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、 潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、續味劑、用於改變滲 透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有治療 上頗具價值之其他物質。 〜、 包含式！化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性栽劑 之樂物亦係本發明之目的，其生產方法亦係本發明之目 的’該生產方法包括將-種或多種式！化合物及/或醫藥上 133I49.doc •27· 200914021 可接受之酸加成鹽及視需要一種或多種其他有治療價值之 物質以及-種或多種治療惰性载劑製成_種蓋倫製劑給藥 (galenical administration)形式。 本發明之最佳適應症係指彼箅☆ 丁 <日攸寻包括中樞神經系統疾病 者，例如抑鬱症、精神病、帕全蟲 A ^ 卩1株氏病、焦慮症及注意力 缺損過動障礙（ADHD)之治療或預防。
劑量可在較寬範圍内變化且當然，其必須適應每一具體 病例之個體需要。纟口服給藥情況下，成人劑量可在每天 約〇·〇 1 mg至約丨000 mg之間變化之通式〗之化合物或對應量 之其醫藥上可接受鹽。每曰劑量可作為單劑量或分多劑量 投與’且另外在治療需要時亦可超越其上限。 旋片調配物（濕法製粒） 項目 組份 mg/狡 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總量 167 167 167 831 製造程序 1. 將第1、2、3及4項混合並用純淨水製粒。 2. 在50°C下乾燥顆粒。 3. 使該等顆粒藉助適宜碾磨設備。 4. 添加第5項並混合3分鐘；於適宜壓製機上擠壓。 膠囊調配物 133149.doc -28 - 200914021 項目組份 mg/膝囊 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1 式I化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 — 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4 滑石粉 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總量 200 200 300 600 製造程序 1. 在適宜混合器中將第1、2及3項混合30分鐘。 2. 添加第4及第5項並混合3分鐘。 3. 裝入適宜膠囊中。 實驗 以下實例係用於闡述本發明而非意欲限制本發明之範 圍。 實例1 N-苄基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-菸醯胺 a) 6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-菸鹼酸甲酯 入 /Ο 於室溫下在氬氣氣氛中將6-氣菸鹼酸曱酯（5.0 g)溶解於 DMF (75 ml)中。添加1-甲基哌嗪（3.66 ml)及二異丙基乙胺 (3 0.7 ml)並於80 °C下將該溶液攪拌5小時。用水終止反 應。用EtOAc萃取該溶液。用EtOAc洗滌水相2次。用水及 飽和NaCl水溶液洗滌經合併有機層，經MgS04乾燥、過濾 133149.doc -29- 200914021 並濃縮。藉由管柱層析（矽膠；梯度：CH2C12->CH2C12/ MeOH 9:1)純化粗產物，得到淺黃色固體6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-菸鹼酸甲酯（5.59 g)。MS (ISP): 236.1 ([M+H]+)。 b) 6-(4-甲基-哌嗪_1_基）_菸鹼酸
將6-(4·-曱基底唤-1-基）-於驗酸甲醋（5.56 g)存於 MeOH/H20 1:1 (100 ml)之溶液冷卻至 0°C 並用 NaOH (1.9 g)處理。於〇°C下將該反應混合物攪拌45 min並在室溫下攪 拌5小時，隨後用1N HC1中和並濃縮。.粗產物不經進一步 純化即用於下一反應步驟。MS (ISP): 220.6 ([Μ-ΗΠ。 c) N-苄基-6-(4-甲基·哌嗪-1_基）-菸醢胺
在氬氣氣氛下用二異丙基胺（0.50 ml)、节胺（0.12 ml)及 BOP (600 mg)處理6-(4-曱基-哌嗪-1-基）_菸鹼酸（2〇〇 mg)存 於DMF (2 ml)之懸浮液。於室溫下攪拌該反應混合物過 夜’隨後用水稀釋並用EtOAc萃取。用水及鹽水洗務經合 併有機層’經MgS〇4乾燥、過濾並濃縮。藉由管柱層析 (石夕膠；梯度：Ci^CU-sCI^Ch/MeOH 9:1)純化粗產物，得 到灰白色固體N-苄基-6-(4-曱基-哌嗪_1_基）_菸醯胺（12〇 133149.doc -30- 200914021 mg)。MS (ISP): 311.3 ([M+H]+)。 以類似於實例1 c之方法，使用適宜胺組份製備以下物 質： 實例2 N-(4-氣·苄基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-菸醯胺 胺：4-氯苄胺。灰白色固體。MS (ISP): 345.1 。 實例3 6-(4-甲基-旅嗪-1-基）-N-(4_苯氧基-节基）-菸醯胺
胺：4-苯氧基苄胺。白色固體。ms (ISP): 403.5 ([M+H]+)。 實例4
N_苄基-6·哌嗪4 —基-菸醢胺 (a) 4-(5-苄基胺甲醜基·吡啶_2基）-旅嗓q曱酸第三 基酯
以類似於實例1之方也 ^ /2r ’自N-Boc-n底嗪起始並在最後偶 合步驟中使用苄胺製備4 哌嗪-1-甲酸第三丁基酉旨 ""(5'•笨乙基胺甲酿基比咬-2 -基）-。淺黃色固體。MS (ISP): 397.5 133149.doc 200914021 ([M+H]+)。 b) N-节基-6-娘嗪小基_於醯胺
Oh
將4-(5-苯乙基胺甲醯基_吡啶〈都哌嗪+甲酸第三丁 基酿（200 mg)存於Me〇H (5 ml)之溶液冷卻至代並以你 HCi (2.52 ml)緩慢處理。於室溫下授拌該反應混合物過 夜’隨後以ch2ci2稀釋並藉由管柱層析（Is〇lute(g)赃快速 NH2管柱，經胺基丙基官能化二氧化矽；梯度： C&Ch/MeOHLl)直接純化，得到灰白色固體N_苄基_6_哌 嗪-1-基-菸醯胺。MS (ISP): 297.5 ([M+H]+)。 以類似於實例lc之方法，使用適宜胺基組份製備以下物 質： 實例5 (RS)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-Ν-(2·苯基丙基）_菸醯胺
胺：2_甲基苯乙胺。白色固體。MS (ISP): 339.3 ([Μ+Η]+)。 實例6 Ν·[2-(4-氯-苯基）-乙基]-6-(4-甲基-哌嗪-1·基）-菸醯胺 133149.doc -32- 200914021
胺：2-(4-氯苯基）乙胺。白色固體。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。 實例7 N-[2-(3-氣-苯基）-乙基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-菸醯胺
胺：2-(3-氣苯基）乙胺。白色固體。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。 實例8 6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-N-[2-(3-三氟甲基-苯基）-乙基】-菸 醯胺
胺：2-(3-三氟曱基苯基）乙胺。白色固體。MS (ISP): 393.3 ([M+H]+)。 實例9 N-[2-(4 -甲氧基-苯基乙基]-6-(4 -甲基-旅唤-1_基）_於 醯胺 133149.doc •33· 200914021
胺：2-(4-甲氧苯基）乙胺。灰白色固體。MS (ISP): 355.4 ([M+H]+)。 實例10 N-[2-(3-甲氧基苯基）-乙基]_6_(4_甲基_旅唤小基）·於 斑胺
胺：2-(3-曱氧苯基）乙胺。無色油。MS (ISP): 355.4 ([M+H]+)。 實例11 N-(2-苯并丨1，3]間二氧環戊烯-5-基-乙基）-6-(4-甲基-哌 嗪-1-基）-菸醯胺
胺：氫氯化3,4-亞曱基二氧基苯乙胺。白色固體。MS (ISP): 369.4 ([M+H]+)。 實例12 N-(2-聯苯-4-基-乙基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-菸醯胺 133149.doc •34- 200914021
胺：2-(4-聯苯）乙胺。白色固體。MS (ISP): 401.5 ([M+H]+)。 實例13 6-(4-甲基-咏·嗓-1 -基）-N-[2-(4 -苯氧基-苯基）-乙基]-终 醯胺
胺：4-苯氧基苯乙胺。灰白色固體。MS (ISP): 417·4 ([M+H]+)。 實例14 6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-N-[2-(3-苯氧基-苯基）-乙基]-菸 醯胺
胺：3-苯氧基苯乙胺。灰白色固體。MS (ISP): 417.4 ([M+H]+)。 實例15 N-[2-(4-苄氧基-苯基）-乙基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-菸 醯胺 133149.doc -35- 200914021
胺：2-(4-苄氧基-苯基）-乙胺。灰白色固體。MS (ISP): 431·5 ([M+H] + )。 實例16 6-(4_曱基-哌嗪-1-基）-N-(2-吡啶-2-基-乙基）-菸醯胺
胺：2-(2-胺基乙基）吡啶。淺黃色固體。MS (ISP): 326.5 ([M+H]+)。 實例17 6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-N-(2-"比啶-3-基-乙基）-菸醯胺 Ο
Η 0
胺：3-(2-胺基乙基）吡啶。淺黃色固體。MS (ISP): 326.3 ([M+H] + )。 實例18 N-[2-(1-曱基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-6-(4-曱基-哌嗪-1- 基）-菸醯胺
133149.doc -36- 200914021 胺：1-甲基色胺。灰白色液體。MS (ISP): 378.4 ([M+H]+)。 實例19 Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-6-(4·甲基-哌嗪-1-基）-菸醯胺
胺：色胺。灰白色固體。MS (ISP): 364.3 ([M+H]+)。 實例20 N-[2-(4-氣-苯基）·乙基]-6-(4-環丙基曱基-派嗪-1-基）-菸 醯胺 a) 6-氣-N-[2-(4-氣-苯基）-乙基]-菸醯胺
以類似實例lc之方法使6-氯-菸鹼酸與2-(4-氯苯基）乙胺 偶合。淺黃色固體。MS (ISP): 294.0 ([M+H]+)。 b) Ν-[2-(4·氣-苯基）-乙基]-6-(4-環丙基甲基-哌嗪-1-基）-菸 醯胺
以類似實例1 .a之方法使6_氣_N_[2-(4_氣-苯基）_乙基卜菸 醯胺與1-(環丙基甲基）哌嗪反應。灰白色固體。MS (ISP): 399.3 ([M+H]+)。 133149.doc -37· 200914021 實例21 N-[2-(4-氣-苯基）-乙基】-6-【4-(2-曱氧基-乙基）-哌嗪-1- 基】-菸醯胺
r 以類似實例21.b之方法使6-氯-N-[2-(4-氣-苯基）-乙基]-菸醯胺與1-(2-曱氧基乙基）哌嗪反應。淺黃色固體。MS (ISP): 403.3 ([M+H]+)。 實例22 N-[2-(4-苯氧基-苯基）-乙基]-6-吼咯啶-1-基-菸醢胺
以類似實例21之方法使6-氣-菸鹼酸與4-苯氧基苯乙胺偶 合。使中間體6-氯-N-[2-(4-苯氧基-苯基）-乙基]-菸醯胺與 六氫吡啶反應。白色固體。MS (ISP): 388.3 ([M+H]+)。 實例23 6_嗎啉_4_基-N-[2-(4-苯氧基-苯基）_乙基卜菸醯胺 〇 以類似實例21之方法使6_氯_菸鹼酸與‘苯氧基苯乙胺偶 合。使中間體氣-N-[2_(4_苯氧基-苯基乙基]-於醢胺與 133149.doc •38· 200914021 嗎啉反應。白色固體。MS (ISP): 404.6 ([M+H]+)。 實例24 6-(1-甲基-六氫"比啶-4·基氧基）-Ν-[2-(4·苯氧基-苯基）_乙 基卜於酿胺
使6-氯-Ν-[2-(4-本乳基-苯基）-乙基]-於酿胺（130 mg，來 自實例23之中間體）存於DMSO (1·4 ml)之溶液與4-羥基-N-甲基六氫吡啶（68 mg)及KOH (93 mg)反應。在微波爐中於 100°C下將反應混合物加熱20 min。隨後將其冷卻至室溫 並用CHbCh及水稀釋。水層用CH2C12洗滌。用MgS04乾燥 經合併有機層’過濾並濃縮。藉由管柱層析（矽膠；梯 度：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 98:2)純化粗產物，得到灰白 色固體6-(1-甲基-六氫η比啶_4_基氧基）_N-[2-(4-苯氧基-苯 基）-乙基]-於醯胺（29 mg)。MS (ISP): 432·2 ([M+H]+)。 實例25 N-苯乙基-6-旅嗓-1-基-终醜胺
以類似實例4之方法，自n-Boc-哌嗪起始在偶合步驟中 使用苯乙胺製備N-苯乙基-6-哌嗪-1-基-菸醯胺。灰白色固 體。MS (ISP): 311.4 ([M+H]+)。 133149.doc -39- 200914021 以類似實例26之方法並在偶合步驟中使用適宜胺製備以 下衍生物： 實例26 Ν-〖2-(4·氣-苯基）-乙基】-6-痕D桊-1-基-於酿胺
Ο 胺：2-(4-氯苯基）乙胺。灰白色固體。MS (ISP): 3 45.1 ([M+H]+)。 實例27 N_U-(3-氣-苯基）_乙基】-6-哌嗪4-基-菸醢胺
胺·· 2-(3 -氣苯基）乙胺。非晶形無色固體。ms (ISP): 345.0 ([M+H].)。 實例28 N_[2-(4-苯氧基·苯基乙基】-6-哌嗪4_基_菸醯胺
HnO
胺：4-苯氧基苯乙胺。灰白色固體。ms (ISP): 403.5 ([M+H] + )。 實例29 133149.doc -40- 200914021
胺.3-苯氧基苯乙胺。淺黃色非晶形固體。ms (ISP): 403.5 ([M+H]+)。 實例30 N-[2-(4-节氧基-苯基）_乙基]_6_旅嗪心基_於醯胺
胺：2-(4-苄氧基-苯基）_乙胺。灰白色固體。處（ISP): 417.4 ([M+H]+) 〇 實例31 5-溴-N-[2-(4-氣-苯基）_乙基]-6-(4-甲基·哌嗪基）_菸 醯胺
以類似實例1之方法，使5-溴-6-氯-菸鹼酸甲酯與N_甲基 哌嗪反應且隨後在偶合步驟中使用4-氣苯乙胺，將其轉化 成5-溴-N-[2-(4-氯-苯基）-乙基]-6-(4-曱基-哌嗪_1_基）_終酸 胺。灰白色固體。MS (ISP): 437.0 ([M+H] + )。 133149.doc •41 200914021 實例32 5_溴-6-(4-甲基-哌嗪_ι_基）_N-[2-(4-笨氧基_苯基）乙基卜 於酿胺 以類似實例32之方法並在偶合步驟中使用4-苯氧基苯乙 胺將5-邊-6-氣-於驗酸甲醋轉化成5-漠-6-(4-甲基-η底唤_ 1 _ 基）-N-R-(4_苯氧基-苯基）-乙基]-菸醯胺。灰白色固體。 MS (ISP): 495.1 ([Μ+Η]+)。 實例33 5_溴-Ν-丨2_(4_氣-苯基）-乙基]-6-旅嗓小基_於酿胺
以類似實例26之方法使5-溴-6-氣-於驗酸曱酯與n-Boc-i j 哌嗪反應，且隨後在偶合步驟中使用4-氯笨乙胺將其轉化 成5-溴-N-[2-(4-氯-苯基）-乙基]-6-哌嗪-1-基_於醯胺。灰白 色固體。MS (ISP): 423.1 ([M+H]+)。 實例34 5-溪-N-[2-(4-苯氧基-苯基）_乙基丨-6-旅嗓_1_基_终酿胺
133149.doc -42- 200914021 以類似實例26之方法使用5_溴_6_氣-菸鹼酸甲酯與N_ Boc-哌嗪反應，且隨後在偶合步驟中使用4_苯氧基笨乙胺 將其轉化成5-溴-N-[2-(4-笨氧基_苯基）·乙基]-6-哌嗪-1-基-菸醯胺。灰白色固體。MS (ISP): 481.0 CtM+H]+)。 實例35 N-[2_(4-氯-苯基）-乙基]_6_(4_甲基·旅唤小基）·4_三氟甲 基-於酿胺
以類似於實例1之方法，使用菸鹼酸甲基6-氯-4-(三氟甲 基）與N-曱基哌嗪反應，且隨後在偶合步驟中使用4-氣苯 乙胺將其轉化成N-[2-(4-氯-苯基）_乙基]-6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-4-三氟-曱基-菸醯胺。灰白色固體。MS (ISP): 427.2 ([M+H] + )。 實例36 6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-N-[2-(4-苯氧基-苯基）-乙基]-4-三 氟甲基-於酿胺
以類似於實例1之方法，使菸鹼酸甲基6-氯-4-(三氟曱 基）與N-曱基哌嗪反應，且隨後在偶合步驟中使用4-笨氧 基苯乙胺將其轉化成6-(4-曱基-哌嗪-1-基）_N-[2-(4-笨氣 133149.doc •43- 200914021 基-苯基）-乙基]-4-三氟-甲基-菸醯胺。灰白色固體。MS (ISP): 485.2 ([M+H] + )。 實例37 2-氣- 6- (4 -甲基-旅嗓-1-基）-N-[2-(4-苯氧基-苯基）-乙基]_ 菸醯胺
以類似實例21之方法，使2,6-二氯菸鹼酸甲基酯與4-苯 氧基苯乙胺偶合且隨後與N-甲基哌嗪反應。黃色固體。 MS (ISP): 451.0 ([M+H]+)。 實例38 2-氣- N- [2-(4-氣-苯基）-乙基]-6-旅唤-1 -基-於酿胺 3)4-{6-氣-5-[2-(4-氣-苯基）-乙基胺甲醯基]-"比啶-2-基}-哌 嗪-1-曱酸第三丁基酯
以類似實例38之方法，使2,6-二氣菸鹼酸甲基酯與4-氯 苯乙胺偶合且隨後與N-Boc-哌嗪反應。淺黃色固體。MS (ISP): 479·0 ([M+H]+)。 b) 2-氣-N-[2-(4-氣-苯基）-乙基]-6-哌嗪-1-基-菸醢胺 133149.doc -44- 200914021
以類似實例4.b之方法，將4-{6-氯-5-[2-(4-氣-苯基）-乙 基胺曱酿基]-D比咬-2-基}-派嗪-1-甲酸第三丁基酯轉化成2-氯-N-[2-(4-氣-苯基）-乙基]-6-«底嗓-1-基-柊酿胺。淺黃色固 體。MS (ISP): 379.2 ([M+H]+)。 實例39 2-氣-N-丨2-(4-苯氧基-苯基）-乙基]-6-派嗪^-基，於醢胺 a) 4-{6-氣-5-丨2-(4-苯氧基-苯基）-乙基胺甲醜基卜吼咬_2· 基}-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯
以類似實例38之方法，使2,6-二氣菸鹼酸曱基酿與4_笨 氧基苯乙胺偶合且隨後與N-Boc-哌嗪反應。黃色固體。 MS (ISP): 537.0 ([M+H]+)。 b) 2-氣-N-[2-(4-苯氧基苯基）-乙基]-6-娘嗓·j•基於酿胺
以類似實例4.b之方法，將4-{6-氯-5-[2-(4-苯氧基_苯 基）-乙基胺曱醯基]-0比°定-2-基}-旅唤-1-曱酸第三丁基醋轉 化成2 -氯-N-[2-(4-本氧基-苯基）-乙基]-6 -娘嚷_1_芙於酿 胺。灰白色固體。MS (ISP): 437.1 ([M+H]+)。 133149.doc •45- 200914021 實例40 外消旋-N-[l-(3,4-二氣-苯基）_乙基]_3_氟_苯甲醢胺
向 143.8 mg (0.75 mmol) N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（EDOHC1)與 91.6 mg (0.75 mmol) 4-二 甲基胺基°比啶（DMAP)存於i_5 ml二氣曱烷之溶液中添加 ( 142 mg (0.75 mmol)外消旋-i_(3,4-二氯-苯基乙胺並於環 境溫度下攪拌該溶液5 min。向該溶液添加70 mg (0.5 mmol) 3-氟-苯曱酸並於環境溫度下攪拌混合物5小時。 經由填充2g SCX/矽膠1:1之濾筒過濾反應混合物，用20 ml甲醇與20 ml二氣曱烷預洗，並用20 ml二氣曱烷溶洗反 應產物。蒸發後得到無色固體外消旋-N-[ 1-(3,4-二氣-苯 基）-乙基]-3-氟-苯曱醯胺，MS (ISP): 311.9及314.0 ((M+H)+)。 U 實例41 N-[2-(3,4-二氣-苯基）-乙基]-3 -氣-苯曱酿胺
以類似實例40之方法，自3 -氟-苯甲酸及2-(3,4-二氣-苯 基）-乙胺製備N-[2-(3,4-二氯-苯基）-乙基]-3-氟-苯曱醯胺： 黃色固體，厘8(18卩）：311.9及314.0((]^+11)+)。 實例42 133149.doc • 46 - 200914021 6-(2-甲氧基-乙基胺基）-N-[2-(4-苯氧基-苯基）-6基】-菸 醢胺
以類似實例1之方法製備標題化合物，但在第一步驟中 使用2-曱氧基-乙胺且在第三步驟中使用2-(4-苯氧基-苯 基）-乙基胺。MS (ISP): 392.2 ((M+H)+)。 實例43 N-【2-(3-氣-苯基）-乙基】-6-(2-甲氧基基胺基）-菸醢胺
以類似實例1之方法製備標題化合物，但在第一步驟中 使用2-曱氧基-乙基胺且在第三步驟中使用2-(3-氣-苯基）- 實例44 N-[2-(3-氣-苯基）-乙基】_6_μ_(2_甲氧基-苯基哌嗪小 基】-菸醯胺
α 以類似實例1之方法製備標題化合物，但在第一步驟中 使用1-(2-甲氧苯基）°底嗪且在第三步驟中使用2-(3-氣-苯 133149.doc -47- 200914021 基）-乙胺。 實例45 6_ [2-(3 -氣-苯基）-乙基胺基]_N-(2_11比咬-2-基-乙基）-於 醯胺
以類似於實例1之方法製備標題化合物，但在第一步驟 中使用2-(3 -氣-苯基）-乙胺且在第二步驟中使用2 -°比。定·2_ 基-乙胺。 實例46 6-[2_(3-氣-苯基）-乙基胺基】_Ν (2_π比咬-4-基-乙基）於 醯胺
CI 以類似於實例1之方法製備標題化合物，但在第一步驟 中使用2-(3 -氣-苯基）-乙胺且在第二步驟中使用2 -吼咬-4-基-乙胺。 實例47 N-苯乙基-6-[(«比啶-2-基甲基）_胺基】-菸醯胺
133149.doc -48- 200914021 以類似於實例丨之方 備彳*題化合物，但在第^一步驟 中使用2-(胺基甲基）吡
疋且在第三步驟中使用苯乙胺。MS (ISP): 333.2 ((M+H)..)。 實例48 6-苯基胺基_Ν_(3·苯基_丙基)_菸醯胺 以類似於貝例1之方法製備標題化合物，但自6_苯基胺 基-菸鹼酸起始並在第三步驟中使用3_苯基_丙基胺。 實例49 6-【2-(3-氣苯基)_乙基胺基]_Ν·(3_苯基-丙基）_於酿胺
以類似於實例1之方法製備標題化合物，但在第一步驟 中使用2-(3-氣-苯基）·乙胺且在第三步驟中使用3_苯基-丙 胺0 實例50 2-(3-嗎琳-4-基-丙基胺基）_N-苯乙基於酿胺
以類似於實例1之方法製備標題化合物，但自2_氯_菸鹼 133149.doc -49- 200914021 酸甲酯起始且隨德& μ ^ 現便在弟一步驟中使用3-嗎啉-4-基-丙基胺 並在第三步驟中使用苯乙胺。 實例51 2-(4-甲院續酿基_旅嘹小基）ν·[2·(4·苯氧基·苯基）·乙 基卜菸醢胺
1二《 齓-於驗 酸甲㈣始且隨後在第-步心❹1•甲糾醯基“底啤並 在第三步料使用2·(4·苯氧基_苯基k胺。MS 481.1 ((M+H)+_)。 )· 實例52N-(2-聯苯-4-基-乙基）-2-(3-嗎琳 -4-基-丙 基胺基）-於酿胺
〇 Ο 但自2-氣-菸鹼 啉-4-基-丙基胺 以類似於實例1之方法製備標題化合物， 酸甲酯起始且隨後在第一步驟由你 >鄉中使用3_嗎 並在第三步驟中使用2-聯笨_4_基·乙胺。 實例53 133149.doc 200914021 N-[2-(2-氟-苯基）_乙基卜4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基甲基） 苯甲醯胺
以類似於實例1 c之方法製備標題化合物，但使用2_(2. 氟-苯基）-乙胺及4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基甲基）_笨甲酸作 為偶合組份。MS (ISP): 388.2 ((Μ+Η)+·)。 實例54 Ν-(2-環己基-乙基）-6-(4-甲基-哌嗪_1_基）_菸醯胺 以頰似於貫
V
π π «5〜σ初，但使用2_環已 基-乙胺作為偶合反應令之脸細於 - 胺組伤。灰白色固體。MS (ISP): 331.4 ((M+H)+ )。 實例55 N-環己基甲基-6-(4 -甲基 旅嗪-1-基）-菸醯胺 J^V〇 以類似於實例Μ方法製備標題化合物，但 使用環己 133149.doc 200914021
灰白色固體。MS 基-甲胺作為偶合反應中之 u T <妝組份 (ISP): 317.3 ((Μ+Η)+·)。 實例Α-ϊ： 另外，使用類似於彼等上述 <〈序製備以下已知化合物 用作TAAR1配體： A · 6 (4’曱H秦-1·基）_N_苯乙基·於酿胺（以s⑼梢· 31-4) B : N-(3,4-二氣-苄基）-3-氟-苯甲醯胺（CAS 424815-98-5)
C : N-(4-氯-苄基）-3-氟-苯曱醯胺（CAS 544661-83-8) D : N-(3-氣-苄基）·3-氟-苯曱醯胺（CAS 796051-07-5) E : Ν-苯乙基-6-苯基胺基-菸醯胺（CAS 571913-74-1)。 〇 133149.doc •52-

Claims (1)

  1. 200914021 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其具有下式 W-(R1)n 其中 R1 為氮、 鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經齒素取 代之低碳烷基、-〇-(CH2)p-芳基或芳基； R2 為鹵素、 經鹵素取代之低碳烷基、nr，r，，、_(CH2)p_ 雜方基或為-0-雜環烧基，其中雜芳基或雜環烧基 上之取代基為低碳烷基；
    R'/R"彼此獨立地選自氫、-(CH2)p-0-低碳烧基、_(ch2)p-視情況經取代芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-雜環 烷基’或R’與R"可與其連接之N原子一起形成雜環 烷基’該雜環烷基視情況經低碳烷基、-CH2-環烷 基、-s(o)2ch3、-(ch2)p-o-低碳烷基或經取代芳基 取代，其中芳基上之取代基為低碳烷基或低碳烷氧 基； w 為苯基、苯并[1，3]間二氧環戊烯基、吼啶-2, 3-或4-基、°5丨°朵基或環烧基； L 為-ch2-、-ch(ch3)_、-CH2CH2-、·<：Η2<：Η((：Η3)- 或-ch2ch2ch2-; X 為N或CH ; n 為1或2 ;若n為2，則R1可相同或不同； 133149.doc 200914021 ° 為1或2;若〇為2，則R2可相同或不同； P 為 〇、1、2或 3 ; 或其醫藥上適宜之酸加成鹽，以下化合物除外 6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-N-苯乙基-菸醯胺 N-(3,4-二氯-苄基）_3·氟-苯曱醯胺 N_(4-氣-苄基）-3-氟-苯甲醯胺 N-(3-氯-节基）_3_氟-苯甲醯胺及 N-苯乙基-6-苯基胺基-菸醯胺。 2.如請求項1之化合物，其具有式IA 0
    N—L Η \ 1 W—(R1)n 其中 r1為氫、齒素、低碳烷基、低碳烷氧基、經ii素取代 之低碳烷基、-〇-(CH2)p-芳基或芳基； Cj R’/R”彼此獨立地選自氫、_(CH2)p_〇_低碳烷基、_(CH2)p_ 視情況經取代芳基、-(CH2)p-雜芳基、-((：Η2)ρ-雜環 烧基’或R|與R”可與其連接之Ν原子一起形成雜環 烧基’該雜環烷基視情況經低碳烷基、_CH2_環烷 基、_S(0)2CH3、-(CH2)p_〇-低碳烷基或經取代芳基 取代，其中芳基上之取代基為低碳烷基或低碳烷氧 基； W為苯基、苯并[1，3]間二氧環戊烯基、D比啶_2, 3-或4- 133149.doc 200914021 基、吲哚基或環烷基； L 為-ch2-、-ch(ch3)-、-ch2ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2-， n 為1或2;若n為2，則R1可相同或不同； P 為 〇、1、2 或 3， 或其醫藥上適宜之酸加成鹽，以下化合物除外 6 (4甲基-旅n秦_1_基）_]\|-苯乙基-終酿胺及 N_苯乙基-6-苯基胺基-菸醯胺。 3 .如凊求項2之化合物，其具有式IA，其中R·與R”與其連 接之N原子一起形成雜環烧基。 4. 如請求項3之化合物，其具有式IA，其中該雜環基團係4_ 甲基-哌嗪基。 5. 如請求項4之化合物，其具有式ΙΑ，該等化合物係 Ν-苄基-6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-菸醯胺 N-(4-氯-苄基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）_菸酿胺 N-[2_(4备苯基）_乙基]·6普甲基_派嗓小基於醯胺 ν-[2_(3备苯基）_乙基]_6_(4_甲基_娘嗓小基）_於醯胺 6-(4·甲基-旅嗪-1-基）例2-(3-三敦甲基_苯基）_乙基]_ 於醯胺 Ν_[2·(4-曱氧基-苯基）_乙基]_6_(4·甲基_〇辰嗪小基）_於 酸胺 基-°辰噪-1 -基）_終 N_U-(3-甲氧基-苯基）_乙基]-6-(4-甲 醯胺 Ν-(2·苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基-乙基）_6_(4_甲基-哌 133149.doc 200914021 嗓-i-基）_菸醯胺 Ν·(2-聯苯-4-基-乙基）-6-(4-甲基-哌嗪_丨_基）_菸醯胺 6_(4·曱基底嗪·1_基）-N-[2-(4-笨氧基_苯基）_乙基]_菸 醯胺 6_(4-甲基- π辰嗓-1-基）-N-[2-(3-苯氧基·苯基）_乙基]_於 醯胺 N_[2-(4-苄氧基-苯基）-乙基]-6·(4-甲基-哌嗪-卜基）_菸 酿胺 Ν_[2-(1·曱基_ΐΗ-吲哚-3-基）-乙基]-6-(4-曱基-〇底唤-1-基）-終酿胺 N_(2-環己基-乙基）-6-(4-甲基-α底嗪-1-基）_於酿胺或 Ν-環已基-曱基-6-(4-曱基-哌嗪-1-基）·菸醯胺。 6.如請求項3之化合物，其具有式IA ’其中該雜環烷基係 哌嗪-1·•基。 7_如請求項6之化合物，其具有式IA ’該等化合物係 N_[2-(4-氣-苯基）-乙基]-6-哌嗪-1-基-菸醯胺 苯氧基-苯基）-乙基]-6-哌嗪-l_基-菸醯胺 Ν·[2、（3-苯氧基-苯基）-乙基]-6-哌嗪-1-基-菸醯胺或 Ν-[2-(4-苄氧基-苯基）-乙基]-6-哌嗪·1-基-終醯胺。 8.如請求項1之化合物，其具有式【’其中R2係_〇_雜環烷 基。 9_如請求項8之化合物，其具有式I，其中該〇_雜環烧基係 1_甲基、六氫吼啶-4-基氧基。 1〇如請求項9之化合物，其具有式I，其中該化合物係 133149.doc 200914021 6-(U甲基-六氫吼啶-4-基氧基）-N-[2-(4-苯氧基—苯基）_ 乙基]-终酿胺。 11 ·如請求項1之化合物，其具有式I ’其中〇為2且一個R2係 NR’R”且另一 R2係i素。 12.如請求項11之化合物，其具有式I，該等化合物係 5 /臭N-[2-(4-氯-本基）-乙基]-6-(4-曱基-派嗪基）_於 醯胺 5-溴_6_(4_甲基-哌嗪-卜基）_n_[2_(4_苯氧基-笨基）_乙 f 基]-终酿胺 5-溴-N-[2-(4-氯-苯基）-乙基]-6-哌嗪_1_基_菸醯胺或 5溴-N-[2-(4-苯氧基-苯基）-乙基]_6_哌嗪_丨·基-菸醯 胺。 ' 一種製備如請求項丨之式〗化合物之方法，該方法包含 a)使下式之化合物
    II 與下式之胺反應
    生成下式之化合物
    133149.doc 200914021 其中定義如請求項1中所述，或 若需要時，將所獲得化合物轉化為醫藥上可接受之酸加 成鹽。 如咕求項1之式I化合物，其無論何時均係藉由如請求項 13之方法或藉由其等效方法製備。 15·種藥劑’其包含一或多種式Γ化合物及醫藥上可接受之 賦形劑。 16.如請求項15之藥劑，其用於治療抑鬱症、焦慮症、雙相 情感障礙、注意力缺損過動症、應激相關病症、精神病 症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病（parki_，s 心―）、神經退化性病症、阿兹海默氏病聽,s d1Sease)、癲癎、偏頭痛、高血壓、藥物濫用及代謝病 症、進食病症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異 常症、能量損耗及同化病症、體溫穩衡疾病及功能失 調、睡眠及晝夜節律病症、及心血管疾病。 17·如請求項16之藥劑’其包含-或多種如請求項W之化 合物用於治療㈣症、精神病、帕金森氏病、焦慮 症及注意力缺損過動病症（ADHD)。 18. 一種如請求項1之式1化合物之用途，其用於製備治療以 下疾病之藥劑：抑镫症、焦慮症、雙相情感障礙、注音 力缺損過動病症、應激相關病症、精神病症 症、神經疾病、帕合盔庆.广,,, 帕金森氏病、神經退化性病症、阿兹海 ，氏二癲痛、偏頭痛、高血壓、藥物濫用及代謝病 症、進食病症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異 133149.doc 200914021 常症、能量損耗及同化病 調、睡眠及晝夜節律病症、 έ、體溫穩衡疾病及功能失 及心血管疾病。 133149.doc 200914021 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： L 133149.doc -7-
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