TWI496777B - 吡衍生物 - Google Patents

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Description

吡 衍生物
本發明係關於下式之化合物： 其中R1 /R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、環烷基、OCH2 -環烷基或視情況經鹵素取代之雜環烷基，其限制條件為R1 及R2 中之一者為氫，或R1 及R2 連同其所連接之碳原子一起形成苯環，該苯環可視情況經低碳烷基取代；R3 /R4 為氫、鹵素或氰基；其限制條件為R3 及R4 中之一者為氫；或其醫藥學上適合之酸加成鹽、所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體及/或光學異構體。
現已發現式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其對TAAR1具有良好親和力。
該等化合物可用於治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神失常(諸如精神分裂症)、神經疾病(諸如帕金森氏病(Parkinson's disease))、神經退化病症(諸如阿茲 海默氏病(Alzheimer's disease))、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用及代謝障礙(諸如進食障礙)、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫恆定障礙及機能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
已針對可結合於腎上腺素激導性受體之化合物報導的某些生理作用(亦即心血管作用、低血壓、誘發鎮靜作用)(WO02/076950、WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治療如上文所述之中樞神經系統疾病之藥物的情況下可視為不合需要之副作用。因此，需要獲得對TAAR1受體相較於對腎上腺素激導性受體具選擇性之藥物。本發明之目標所展示的對TAAR1受體之選擇性優於對腎上腺素激導性受體之選擇性，尤其與對人類及大鼠α1及α2腎上腺素激導性受體之選擇性相比，對TAAR1受體展示良好選擇性。
經典生物胺(血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組織胺)在中樞神經系統及周圍神經系統中起作為神經傳遞質之重要作用[1]。其合成及儲存以及其釋放後之降解及再吸收受緊密調節。已知生物胺含量之不平衡在許多病理狀況下造成腦功能改變[2-5]。第二類內源胺化合物(所謂痕量胺(TA))在結構、代謝及次細胞定位方面與經典生物胺顯著重疊。TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺及章魚胺，且其通常以比經典生物胺低之含量存在於哺乳動物神經系統中[6]。
其失調已與如精神分裂症及抑鬱症之各種精神疾病[7]及如注意力不足過動症、偏頭痛、帕金森氏症、物質濫用及進食障礙之其他病狀[8,9]關聯。
長期以來，TA特異性受體僅基於人類及其他哺乳動物之CNS中之解剖學上離散的高親和力TA結合位點來假設[10,11]。因此，咸信TA之藥理學作用應經由經典生物胺之熟知機構，藉由觸發其釋放、抑制其再吸收或藉由與其受體系統「交叉反應」來介導[9,12,13]。隨 著近期對新穎GPCR家族之若干成員(即痕量胺相關受體(TAAR))的鑑定，此觀點顯著改變[7,14]。在人類中存在9種TAAR基因(包括3種假基因)且在小鼠中存在16種基因(包括1種假基因)。TAAR基因不含內含子(僅有一個例外：TAAR2含有1個內含子)且彼此相鄰位於同一染色體區段上。與深度GPCR藥效團相似性比較及藥理學資料一致，受體基因之系統發育關係表明此等受體形成3個相異子族[7,14]。TAAR1在人類與嚙齒動物之間高度保守的4種基因(TAAR1-4)的第一子類中。TA經由Gαs活化TAAR1。已顯示TA失調促成各種疾病之病因，如抑鬱症、精神病、注意力不足過動症、物質濫用、帕金森氏病、偏頭痛、進食障礙、代謝障礙，且因此TAAR1配位體對於治療此等疾病具有高潛能。
因此，對增加關於痕量胺相關受體之知識存在廣泛關注。
所用參考文獻：
1 Deutch, A.Y. 及 Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. InFundamental Neuroscience (第2版) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L 及 Squire, L.R. 編.), 第193頁-第234頁, Academic Press; 2 Wong, M.L. 及 Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression.Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; 3 Carlsson, A. 等人, (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence.Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; 4 Tuite, P. 及 Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease.Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352; 5 Castellanos, F.X. 及 Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes.Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628; 6 Usdin, Earl; Sandler ,Merton 編.Psychopharmacology Series, 第1卷: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology , San Juan, Puerto Rico] (1976); 7 Lindemann, L. 及 Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family.Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; 8 Branchek, T.A. 及 Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact.Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; 9 Premont, R.T. 等人, (2001) Following the trace of elusive amines.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; 10 Mousseau, D.D. 及 Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain.Prog. Brain Res. 106, 285-291; 11 McCormack, J.K. 等人 (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system.J. Neurosci. 6, 94-101; 12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor.Life Sci. 44, 1149-1156; 13 Parker, E.M. 及 Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding.J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210; 14 Lindemann, L. 等人 (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors.Genomics 85, 372-385.
本發明之目標為新式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、其用於製造用以治療與痕量胺相關受體之生物功能相關之疾病之藥物的用途、其製造以及基於本發明化合物之控制或預防諸如以下疾病的藥物：抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症、壓力相關病症、精神失常(諸如精神分裂症)、神經疾病(諸如帕金森氏病)、神經退化病症(諸如阿茲海默氏病)、癲癇症、偏頭痛、物質濫用及代謝障礙(諸如進食障礙)、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫恆定障礙及機能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
使用本發明化合物之較佳適應症為抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮症、注意力不足過動症(ADHD)及糖尿病。
如本文中所用，術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似基團。較佳烷基為具有1-4個碳原子之基團。
如本文中所用，術語「低碳烷氧基」表示烷基殘基如上文所定義且經氧原子連接之基團。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。較佳鹵素基團為氟。
如本文中所用，術語「經鹵素取代之低碳烷基」表示如針對術語「低碳烷基」所定義的含有1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，其中至少一個氫原子經鹵素原子置換。較佳鹵素原子為氟。該等基團之實例為CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 或CH2 CHF2 。
術語「雜環烷基」表示具有4至6個環原子且含有至少一個雜原子(例如N、O或S)之非芳族環。較佳雜原子為N。該等雜環基之實例為氮雜環丁烷-1-基、吡咯啉-1-基或哌啶-1-基。
術語「R1 及R2 連同其所連接之碳原子一起形成苯環」表示由喹喏啉基置換吡基。
術語「環烷基」表示含有3至6個碳原子之飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」涵蓋與無機酸及有機酸之鹽，諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及其類似酸。
本發明之一個實施例為式I化合物，其中「鹵素」為氟。
本發明之一個實施例為其他式I化合物，其中R1 為低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、環烷基、OCH2 -環烷基或視情況經鹵素取代之雜環烷基，且R2 為氫，例如以下化合物： (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡-2-甲醯胺
(R)-N-(3-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡-2-甲醯胺
(S)-N-(3-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡-2-甲醯胺
(R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺
(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺
(S)-5-(環丁基甲氧基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺
(S)-5-(環丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺
(S)-5-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺
5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
(R)-5-環丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺
5-環丙基-吡-2-甲酸((R)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
5-環丙基-吡-2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
(S)-5-環丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺
(R)-5-環丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺
(S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺
(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺
(R)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺或
(R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺。
本發明之另一實施例為式I化合物，其中R2 為低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、環烷基、OCH2 -環烷基或視情況經鹵素取代之雜環烷基，且R1 為氫，例如以下化合物： (R)-N-(3-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡-2-甲醯胺
(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡-2-甲醯胺
(R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡-2-甲醯胺
(R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡-2-甲醯胺
(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡-2-甲醯胺
6-異丙基-吡-2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
6-異丙基-吡-2-甲酸((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
(S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺
(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺
(R)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺或
(R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺。
本發明之另一實施例為式I化合物，其中R1 及R2 連同其所連接之碳原子一起形成苯環，該苯環可視情況經低碳烷基取代，例如以下化合物：(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)喹喏啉-2-甲醯胺或
7-甲基-喹喏啉-2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺。
本發明之式I化合物的製備可以連續或彙聚式合成途徑進行。本發明化合物之合成展示於以下流程1及2中及20個特定實例之描述中。進行反應及所得產物純化所需之技能為熟習此項技術者已知。除非指出與此相反，否則以下製程描述中所用之取代基及下標具有上文中所給出的意義。
更詳言之，式I化合物可由下文給出之方法、由實例中給出之方法或由類似方法製造。個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者已知。反應順序不限於流程1及2中所展現之順序，然而，可視起始物質及其各別反應性自由地改變反應步驟之順序。起始物質市場有售或可由與下文給出之方法類似的方法、由在說明書或在實例中所引用之參考文獻中所述之方法或由此項技術中已知之方法製備。
本發明之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之方法(例如下述方法)製備，該方法包含：a)自下式之化合物裂解除去N-保護基(PG)，
產生下式之化合物：
其中PG為選自-C(O)O-第三丁基之N-保護基且其他定義如上文所述，且需要時，將獲得之化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
通用程序
流程1
取代基如上文所述。
步驟A ：α-氯酮2 可藉由涉及首先使用(三甲基矽烷基)重氮甲烷且隨後使用濃鹽酸相繼處理之醯基氯1 之同系化反應獲得。使用乙腈、THF及乙醚之混合物作為溶劑，在0℃至室溫的溫度下進行反應。
較佳條件為對於第一步驟，在0-5℃下混合反應物，接著在室溫 下反應30分鐘，且對於第二步驟，在0-5℃下混合反應物，接著在室溫下反應30分鐘。
步驟A' ：在醯基氯1 並非市售之情況下，其可由相應羧酸1' 例如藉由用含1-氯-N,N, 2-三甲基丙烯基胺[CAS 26189-59-3]之二氯甲烷處理，接著真空移除溶劑就地製備，根據Ghosez及同事之方法(J.Chem.Soc.,Chem.Commun. 1979 ,1180；Org.Synth. 1980 ,59 ,26-34)。
步驟B ：可藉由涉及以下步驟之逐步製程形成環氧化物：在諸如MeOH、EtOH、THF、二噁烷之溶劑中，用諸如NaBH4 或LiBH4 之還原劑處理，還原α-氯酮2 ，接著藉由在相同溶劑中，用諸如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀或碳酸銫之鹼處理，使隨之產生的α-氯醇環化。
較佳條件為含NaBH4 之乙醇，在5℃至室溫下維持1小時，接著在室溫下用甲醇鈉處理16小時，且隨後在40℃下維持1小時。
步驟C ：可藉由視情況在諸如三乙胺、N,N -二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉之有機鹼存在下，在諸如乙醚、THF、二噁烷或TBME之非質子性極性有機溶劑中，用2-胺基乙醇處理環氧化物3 來進行親核開環。
較佳條件為使用過量2-胺基乙醇作為鹼，在THF中在室溫下維持16小時。
步驟B' ：作為步驟B 之替代方案，α-氯酮2 可在諸如MeOH、EtOH、THF、二噁烷之溶劑中用諸如NaBH4 或LiBH4 之還原劑處理，接著分離隨之產生的α-氯醇2' 。
較佳條件為含NaBH4 之乙醇，在5℃至室溫下維持2小時。
步驟C' ：作為步驟C 之替代方案，可視情況在諸如三乙胺、N,N -二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉之有機鹼存在下，在諸如乙醚、THF、二噁烷或TBME之非質子性極性有機溶劑中，較佳在高溫下用2-胺基乙醇處理藉由步驟B' 製備之α-氯醇2' 。
較佳條件為使用過量2-胺基乙醇作為鹼，在THF中在90℃下維持16小時。
步驟D ：可藉由視情況在諸如三乙胺、N,N -二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉之有機鹼存在下，在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之鹵化溶劑或諸如乙醚、二噁烷、THF或TBME之醚溶劑中，用碳酸二第三丁酯處理來實現胺基醇4 之胺基的選擇性保護。
較佳條件為在無鹼存在的情況下，二氯甲烷在室溫下維持16小時。
步驟E ：可藉由涉及以下步驟之逐步製程實現環化：在諸如三乙胺、N,N -二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉之有機鹼存在下，在諸如乙醚、二噁烷、THF或TBME之醚溶劑中，藉由用1當量甲烷磺醯氯處理二醇5 形成磺酸酯，接著藉由在諸如乙醚、二噁烷、THF或TBME之醚溶劑中，用諸如第三丁醇鉀或2-甲基-2-丁醇鉀之非親核性鹼處理而環化。
第一步驟之較佳條件為在0-5℃下混合含三乙胺之THF與反應物，且隨後在室溫下反應30分鐘，接著藉由過濾移除副產物三乙胺鹽酸鹽。第二步驟之較佳條件為在0-5℃下混合含2-甲基-2-丁醇鉀之THF與反應物，且隨後在室溫下反應1小時。
作為替代方案，可使用光延(Mitsunobu)樣條件實現環化，涉及在諸如三苯膦之三芳基膦存在下，在諸如乙醚、二噁烷、THF或TBME之醚溶劑中，用諸如重氮二甲酸二乙酯(DEAD)或重氮二甲酸二異丙酯(DIAD)之重氮二甲酸二烷基酯試劑處理二醇5 。
較佳條件為含DIAD及三苯膦之TBME，在室溫下維持16小時。
步驟F ：可在高溫下，在鈀或銅催化劑、配位體及鹼存在下，在諸如二噁烷、DME、THF、甲苯、DMF及DMSO之溶劑中，例如使用鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)，藉 由用二苯甲酮亞胺處理6 形成C-N鍵。
較佳條件為含催化性參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、催化性(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘及第三丁醇鈉之二噁烷，在100℃下維持1小時。
步驟G ：可藉由在常壓或高壓下用氫氣氫化，或使用諸如PtO2 、Pd-C或阮尼鎳(Raney nickel)之催化劑，在諸如MeOH、EtOH、H2 O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2 Cl2 、CHCl3 、DMF或其混合物之溶劑中，藉由使用甲酸銨或環己二烯作為氫源之轉移氫化移除7 之氮保護基。
較佳條件為甲酸銨，在鈀/木炭存在下，在MeOH中，在60℃下維持1小時。
需要時，可藉由使用對掌性HPLC使對掌性胺8 之外消旋混合物分離成其組成對映異構體。
步驟H ：可在諸如DCC、EDC、TBTU或HATU之偶合試劑存在下，在諸如三乙胺、N,N -二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉之有機鹼存在下，在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之鹵化溶劑或諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME之醚溶劑中，藉由胺8 與羧酸化合物9 之間的偶合反應形成醯胺鍵。
較佳條件為含TBTU及N -甲基嗎啉之THF，在50-60℃下維持18-48小時。
或者，可在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之鹵化溶劑或諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME之醚溶劑中，在諸如三乙胺或N,N -二異丙基乙基胺之有機鹼存在下，藉由胺8 與醯基氯化合物9' 之間的偶合反應形成醯胺鍵。
較佳條件為含三乙胺之THF，在室溫下維持18小時。
需要時，可在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之鹵化溶劑或諸如乙 醚、二噁烷、THF、DME或TBME之醚溶劑中，在諸如DMF之催化劑存在下，藉由用乙二醯氯處理由相應羧酸9 就地製備醯基氯化合物9' 。
較佳條件為二氯乙烷，在室溫下維持1小時。
或者，醯基氯化合物9' 可由相應羧酸9 藉由用含1-氯-N,N, 2-三甲基丙烯基胺[CAS 26189-59-3]之二氯甲烷處理，接著真空移除溶劑就地製備，根據Ghosez及同事之方法(J.Chem.Soc.,Chem.Commun. 1979 ,1180；Org.Synth. 1980 ,59 ,26-34)。
步驟I ：可在0至80℃下，在諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O之溶劑中，使用諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 之無機酸或諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸移除BOC N-保護基。
較佳條件為含CF3 COOH之乙腈水溶液，在80℃下維持5小時，或含4N HCl之二噁烷，在室溫下維持16小時。
需要時，可藉由使用對掌性HPLC使嗎啉化合物I 之外消旋混合物分離成其組成對映異構體。
流程2
步驟A ：α-氯酮12 可藉由涉及首先使用(三甲基矽烷基)重氮甲烷且隨後使用濃鹽酸相繼處理的醯基氯11 之同系化反應來獲得。使用乙腈、THF與乙醚之混合物作為溶劑，在0℃至室溫之溫度下進行反應。
較佳條件為對於第一步驟，在0-5℃下混合反應物，接著在室溫下反應30分鐘，且對於第二步驟，在0-5℃下混合反應物，接著在室 溫下反應30分鐘。
步驟A' ：在醯基氯11 並非市售之情況下，其可由相應羧酸11' 例如藉由用含1-氯-N,N, 2-三甲基丙烯基胺[CAS 26189-59-3]之二氯甲烷處理，接著真空移除溶劑而就地製備，根據Ghosez及同事之方法(J.Chem.Soc.,Chem.Commun. 1979 ,1180；Org.Synth. 1980 ,59 ,26-34)。
步驟B ：可藉由涉及以下步驟之逐步製程形成環氧化物：在諸如MeOH、EtOH、THF、二噁烷之溶劑中，用諸如NaBH4 或LiBH4 之還原劑處理，還原α-氯酮12 ，接著藉由在相同溶劑中，用諸如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀或碳酸銫之鹼處理，使隨之產生的α-氯醇環化。
較佳條件為含NaBH4 之乙醇，在5℃至室溫下維持1小時，接著在室溫下用甲醇鈉處理16小時，且隨後在40℃下維持1小時。
步驟C ：可藉由視情況在諸如三乙胺、N,N -二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉之有機鹼存在下，在諸如乙醚、THF、二噁烷或TBME之非質子性極性有機溶劑中，用2-胺基乙醇處理環氧化物13 實現親核開環。
較佳條件為使用過量2-胺基乙醇作為鹼，在室溫下在THF中維持16小時。
步驟B' ：作為步驟B 之替代方案，α-氯酮12 可在諸如MeOH、EtOH、THF、二噁烷之溶劑中用諸如NaBH4 或LiBH4 之還原劑處理，接著分離隨之產生的α-氯醇12' 。
較佳條件為含NaBH4 之乙醇，在5℃至室溫下維持2小時。
步驟C' ：作為步驟C 之替代方案，可視情況在諸如三乙胺、N,N -二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉之有機鹼存在下，在諸如乙醚、THF、二噁烷或TBME之非質子性極性有機溶劑中，較佳在高溫下用2-胺基乙醇處理藉由步驟B' 製備之α-氯醇12' 。
較佳條件為使用過量2-胺基乙醇作為鹼，在THF中，在90℃下維 持16小時。
步驟D ：可藉由視情況在諸如三乙胺、N,N -二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉之有機鹼存在下，在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之鹵化溶劑或諸如乙醚、二噁烷、THF或TBME之醚溶劑中，用碳酸二第三丁酯處理來實現胺基醇14 之胺基的選擇性保護。
較佳條件為在無鹼存在的情況下，二氯甲烷，在室溫下維持16小時。
步驟E ：可藉由涉及以下步驟之逐步製程實現環化：藉由在諸如三乙胺、N,N -二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉之有機鹼存在下，在諸如乙醚、二噁烷、THF或TBME之醚溶劑中，用1當量甲烷磺醯氯處理二醇15 形成磺酸酯，接著藉由在諸如乙醚、二噁烷、THF或TBME之醚溶劑中，用諸如第三丁醇鉀或2-甲基-2-丁醇鉀之非親核性鹼處理而環化。
第一步驟之較佳條件為在0-5℃下混合含三乙胺之THF與反應物，且隨後在室溫下反應30分鐘，接著藉由過濾移除副產物三乙胺鹽酸鹽。第二步驟之較佳條件為在0-5℃下混合含2-甲基-2-丁醇鉀之THF與反應物，且隨後在室溫下反應1小時。
作為替代方案，可使用光延樣條件實現環化，涉及在諸如三苯膦之三芳基膦存在下，在諸如乙醚、二噁烷、THF或TBME之醚溶劑中，用諸如重氮二甲酸二乙酯(DEAD)或重氮二甲酸二異丙酯(DIAD)之重氮二甲酸二烷基酯試劑處理二醇15 。
較佳條件為含DIAD及三苯膦之TBME，在室溫下維持16小時。
步驟F ：可藉由視情況在鈀催化劑存在下，芳族溴化合物16 與諸如氰化鉀、氰化鈉、氰化鋅或氰化銅(I)之金屬氰化物鹽反應製備芳族腈化合物17 。
在諸如DMF或NMP之非質子性極性有機溶劑中在高溫下進行反 應。
較佳條件為在密封管中，在微波照射下，含Zn(CN)2 及肆(三苯膦)鈀(0)之DMF，在160℃下維持30分鐘。
步驟G ：可藉由在常壓或高壓下，在諸如PtO2 、Pd-C或阮尼鎳之催化劑存在下，在諸如MeOH、EtOH、H2 O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAc、DMF或其混合物之溶劑中，用氫氣氫化來還原17 之硝基。
較佳條件為鈀/木炭，在EtOH及EtOAc中，在室溫及1atm H2 下維持72小時。
需要時，可藉由使用對掌性HPLC將對掌性胺18 之外消旋混合物分離成其組成對映異構體。
步驟H ：可在諸如DCC、EDC、TBTU或HATU之偶合劑存在下，在諸如三乙胺、N,N -二異丙基乙基胺或N -甲基嗎啉之有機鹼存在下，在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之鹵化溶劑或諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME之醚溶劑中，藉由胺18 與羧酸化合物9 之間的偶合反應形成醯胺鍵。
較佳條件為含TBTU及N -甲基嗎啉之THF，在50-60℃下維持18-48小時。
或者，可在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之鹵化溶劑或諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME之醚溶劑中，在諸如三乙胺或N,N -二異丙基乙基胺之有機鹼存在下，藉由胺18 與醯基氯化合物9' 之間的偶合反應形成醯胺鍵。
較佳條件為含三乙胺之THF，在室溫下維持18小時。
需要時，可在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之鹵化溶劑或諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME之醚溶劑中，在諸如DMF之催化劑存在下，藉由用乙二醯氯處理由相應羧酸9 就地製備醯基氯化合物9' 。
較佳條件為二氯乙烷，在室溫下維持1小時。
或者，醯基氯化合物9' 可由相應羧酸9 用1-氯-N,N, 2-三甲基丙烯基胺[CAS 26189-59-3]於二氯甲烷中處理，接著真空移除溶劑就地製備，根據Ghosez及同事之方法(J.Chem.Soc.,Chem.Commun. 1979 ,1180；Org.Synth. 1980 ,59 ,26-34)。
步驟I ：可使用諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 之無機酸或諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸在諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O之溶劑中在0至80℃移除BOC N-保護基。
較佳條件為CF3 COOH在乙腈水溶液中在80℃歷經5小時，或4N HCl在二噁烷中在室溫歷經16小時。
若需要，可使用對掌性HPLC將嗎啉化合物I-1 之外消旋混合物分離成其組成對映異構體。
化合物之分離及純化
若需要，可藉由任何適合分離或純化程序，諸如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備型低壓或高壓液相層析或該等程序之組合來進行本文所述之化合物及中間物的分離及純化。合適分開及分離程序之特定說明可參照下文之製備及實例。然而，當然亦可使用其他相等分開或分離程序。對掌性式I化合物之外消旋混合物可使用對掌性HPLC分離。對掌性合成中間物之外消旋混合物亦可使用對掌性HPLC分離。
式I化合物之鹽
式I化合物呈鹼性且可轉化為相應酸加成鹽。轉化係用至少化學計量之適當酸處理完成，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸，及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、 苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。通常，將自由鹼溶解於惰性有機溶劑，諸如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及其類似物中，且將酸添加於類似溶劑中。溫度保持於0℃至50℃之間。所得鹽自發沈澱或可使用極性較小之溶劑帶出溶液外。
實例1 (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
a)1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-氯-乙酮
向4-溴-2-氟苯甲酸(10.0g，CAS 112704-79-7)於二氯甲烷(60ml)中之攪拌溶液中添加1-氯-N,N, 2-三甲基丙烯基胺(6.95ml)且在室溫下經15分鐘攪拌反應混合物。反應混合物變成黃色溶液。蒸發溶劑且將殘餘物稀釋於THF(100ml)及乙腈(100ml)中。將所得溶液冷卻至0-5℃且逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(27.4ml，2M己烷溶液)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘(氣體逸出)。TLC分析展示反應完全。接著在0-5℃下經10分鐘逐滴添加鹽酸(7.61ml，37%水溶液)，接著在室溫下再攪拌反應混合物1小時。將反應混合物傾倒入EtOAc中且依次用Na2 CO3 水溶液、水及飽和鹽水萃取。接著經MgSO4 乾燥有機層且在真空中濃縮。在二氯甲烷中濕磨粗物質四次且藉由過濾收集所得固體，得到呈黃色固體狀之1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-氯-乙酮(12.22g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
b)(RS)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-氯乙醇
在0℃下，經5分鐘向1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-氯-乙酮(12.22g)於乙 醇(200ml)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH4 (2.04g)。接著，在室溫下攪拌反應混合物2小時，得到橙色溶液。TLC分析展示反應完全。接著，將反應混合物傾倒入水中且用EtOAc萃取兩次。用飽和鹽水洗滌經合併之有機層，接著經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之(RS)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-氯乙醇(11.48g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
c)(RS)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-(2-羥基-乙基胺基)-乙醇
向(RS)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-氯乙醇(11.48g)於THF(28ml)中之攪拌溶液中添加2-胺基乙醇(27.6ml)且在90℃下攪拌混合物隔夜。接著，將反應混合物傾倒入鹽水中且用EtOAc萃取兩次。經MgSO4 乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮，得到呈黃色黏稠油狀之(RS)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-(2-羥基-乙基胺基)-乙醇(12.49g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ISP)：280.0([{81 Br}M+H]+ ),278.0([{79 Br}M+H]+ )。
d)(RS)-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯
向(RS)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-(2-羥基-乙基胺基)-乙醇(12.49g)於THF(125ml)中之攪拌溶液中添加Boc2 O(10.8g)且在室溫下攪拌混合物4小時。接著，在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物分配於NaOH水溶液與EtOAc之間。分離各層，且經MgSO4 乾燥有機相且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：含20%至60% EtOAc之庚烷)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之(RS)-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(9.83g，58%，經4個步驟)。MS(ISP)：380.1([{81 Br}M+H]+ ),378.1([{79 Br}M+H]+ )。
e)(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯
在冰浴冷卻下，向(RS)-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-(2-羥 基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(7.39g)及三苯膦(6.15g)於TBME(33ml)中之攪拌溶液中添加DIAD(4.85ml)(放熱)。在室溫下攪拌黃色溶液隔夜。反應混合物變成黃色懸浮液。蒸發溶劑，接著添加TBME且濾出固體。蒸發濾液且藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：含5%至40% EtOAc之庚烷)純化粗物質，得到呈黃色油狀之(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(5.43g，77%)。MS(EI)：361([{81 Br}M+ ),359([{79 Br}M+ ),305([{81 Br}M-C4 H8 ]+ ),303([{79 Br}M-C4 H8 ]+ ),260([{81 Br}M-C4 H8 -CO2 H]+ ),258([{79 Br}M-C4 H8 -CO2 H]+ )。
f)(RS)-2-[4-(二苯亞甲基胺基)-2-氟-苯基]-嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(6.21g)及二苯甲酮亞胺(3.35ml)於甲苯(43ml)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鈉(2.7g)。用氬氣淨化反應混合物10分鐘。添加(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(1.11g)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(488mg)，且將反應混合物加熱至90℃且攪拌1小時。將反應混合物傾倒入水中且用EtOAc萃取兩次。經MgSO4 乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：含0%至15% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈橙色泡沫狀之(RS)-2-[4-(二苯亞甲基胺基)-2-氟-苯基]-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(8.38g，定量)。MS(ISP)：461.2([M+H]+ )。
g)(RS)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向(RS)-2-[4-(二苯亞甲基胺基)-2-氟-苯基]-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(8.225g)於甲醇(85ml)中之攪拌溶液中添加乙酸鈉(4.4g)及羥胺鹽酸鹽(2.73g)，且在60℃下攪拌反應混合物隔夜。接著，將反應混合物冷卻至室溫且分配於1M NaOH水溶液與EtOAc之間。分離各層且經MgSO4 乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：含5%至60% EtOAc之庚烷)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之(RS)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(5.13g，97%)。MS (EI)：296(M+ )。
h)(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD，5×50cm；溶離劑：15%異丙醇/庚烷；壓力：18巴；流動速率：35ml/min)分離(RS)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(5.13g)之對映異構體，得到：
(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.78g，灰白色固體)，滯留時間=83分鐘
(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(2.07g，淡黃色固體)，滯留時間=96分鐘
i)(R)-2-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)吡 -2-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向5-(三氟甲基)吡-2-甲酸(157mg，CAS 1060814-50-7)於二氯甲烷(2.5ml)中之攪拌懸浮液中逐滴添加1-氯-N,N, 2-三甲基丙烯基胺(113μl)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘，在此期間混合物變成無色溶液。接著添加含乙基二異丙胺(308μl)及(R)-2-(4-胺基-2-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(220mg)於二氯甲烷(2.5ml)中之溶液(反應混合物變成淡黃色)，且在室溫下攪拌反應混合物60分鐘。TLC分析展示反應完全。將反應混合物分配於二氯甲烷與檸檬酸水溶液之間。分離各相且經MgSO4 乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度：含5%至50% EtOAc之庚烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)吡-2-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(145mg，42%)。MS(ISP)：469.6([M-H]- )。
j)5-三氟甲基-吡 -2-甲酸((R)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
向(R)-2-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)吡-2-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(159mg)於二噁烷(0.5ml)中之攪拌溶液中逐滴添加4M HCl於二噁烷中之溶液(1.26ml)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，在此期間固體沈澱。蒸發溶劑且在高度真空下乾燥殘餘物，得到呈白色固體狀之5-三氟甲基-吡-2-甲酸((R)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽(66mg，48%)。MS(ISP)：371.4([M+H]+ )。
實例2 (R)-N-(3-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
a)1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氯乙酮
向2-溴-4-硝基苯甲酸(5.00g，CAS 16426-64-5)於二氯甲烷(20ml)中之攪拌懸浮液中添加1-氯-N,N, 2-三甲基丙烯基胺(3.09ml)，且在室溫下經15分鐘攪拌反應混合物。反應混合物變成黃色溶液。蒸發溶劑且將殘餘物稀釋於THF(50ml)及乙腈(50ml)中。將所得溶液冷卻至0-5℃且逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(12.2ml，2M乙醚溶液)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘(氣體逸出)。TLC分析展示反應完全。接著，在0-5℃下經10分鐘逐滴添加鹽酸(3.39ml，37%水溶液)，接著在室溫下再攪拌反應混合物1小時。將反應混合物分配於EtOAc與2M Na2 CO3 水溶液之間。分離各相且經MgSO4 乾燥有機層且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氯乙酮(5.82g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ISP)：278.1([{81 Br}M-H]- ),276.1([{79 Br}M-H]- )。
b)(RS)-1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氯乙醇
在0℃下，經5分鐘向1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氯乙酮(5.80g)於乙醇(125ml)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH4 (867mg)。接著，在0℃下 攪拌反應混合物30分鐘，得到橙色溶液。TLC分析展示反應完全。接著，將反應混合物傾倒入水中且用EtOAc萃取兩次。用飽和鹽水洗滌經合併之有機層，接著經MgSO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之(RS)-1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氯乙醇(5.65g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ISP)：280.1([{81 Br}M-H]- ),278.1([{79 Br}M-H]- )。
c)(RS)-1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-(2-羥乙基胺基)乙醇
向(RS)-1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氯乙醇(5.65g)於THF(12ml)中之攪拌溶液中添加2-胺基乙醇(12.3ml)且在90℃下攪拌混合物隔夜。TLC分析展示反應完全。接著，將反應混合物傾倒入鹽水中且用EtOAc萃取兩次。經MgSO4 乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮，得到呈棕色膠狀之(RS)-1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-(2-羥乙基胺基)乙醇(5.88g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ISP)：307.3([{81 Br}M+H]+ ),305.3([{79 Br}M+H]+ )。
d)(RS)-2-(2-溴-4-硝基苯基)-2-羥乙基(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯
向(RS)-1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-(2-羥乙基胺基)乙醇(5.87g)於THF(60ml)中之攪拌溶液中添加Boc2 O(4.62g)且在室溫下攪拌混合物2.5小時。TLC分析展示反應完全。接著，在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物分配於NaOH水溶液與EtOAc之間。分離各層，且經MgSO4 乾燥有機相且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：含20%至100% EtOAc之庚烷)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之(RS)-2-(2-溴-4-硝基苯基)-2-羥乙基(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(4.00g，51%，經4個步驟)。MS(ISP)：351.2([{81 Br}M+H-C4 H8 ]+ ),349.2([{79 Br}M+H-C4 H8 ]+ )。
e)(RS)-2-(2-溴-4-硝基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
在冰浴冷卻下，向(RS)-2-(2-溴-4-硝基苯基)-2-羥乙基(2-羥乙基) 胺基甲酸第三丁酯(2.79g)及三苯膦(2.17g)於TBME(13ml)中之攪拌溶液中添加DIAD(1.71ml)(放熱)。在室溫下攪拌黃色溶液2小時。反應混合物變成黃色懸浮液。蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：含5%至40% EtOAc之庚烷)純化粗物質，得到呈淡黃色固體狀之(RS)-2-(2-溴-4-硝基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.78g，67%)。MS(ISP)：333.2([{81 Br}M+H-C4 H8 ]+ ),331.2([{79 Br}M+H-C4 H8 ]+ )。
f)(RS)-2-(2-氰基-4-硝基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向微波瓶中(RS)-2-(2-溴-4-硝基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(2.12g)於DMF(36ml)中之攪拌溶液中添加氰化鋅(770mg)及肆(三苯膦)鈀(0)(632mg)。將反應瓶蓋上蓋子且在微波照射下，在160℃下，經30分鐘攪拌混合物。TLC分析展示反應完全。將反應混合物分配於EtOAc與水之間，接著分離各相且經MgSO4 乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，溶離劑：含5%至40% EtOAc之庚烷)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之(RS)-2-(2-氰基-4-硝基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.08g，60%)。MS(ISP)：332.4([M-H]- )。
g)(RS)-2-(4-胺基-2-氰基-苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向(RS)-2-(2-氰基-4-硝基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.00g)於乙醇(10ml)及乙酸乙酯(15ml)中之攪拌溶液中添加Pd/木炭(100mg)。在氫氣氛圍下攪拌反應混合物72小時。TLC分析展示反應完全。藉由經矽藻土過濾移除催化劑。在真空中濃縮母液，得到呈淺灰色泡沫狀之(RS)-2-(4-胺基-2-氰基-苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(0.91g，定量)。MS(ISP)：304.4([M+H]+ ),248.4([M+H-C4 H8 ]+ ),204.4([M+H-C4 H8 -CO2 ]+ )。
h)(-)-(R)-2-(4-胺基-2-氰基-苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及(+)-(S)-2-(4-胺基-2-氰基-苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD，5×50cm；溶離劑： 20%異丙醇/庚烷；壓力：15巴；流動速率：35ml/min)分離(RS)-2-(4-胺基-2-氰基-苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.00g)之對映異構體，得到：
(-)-(R)-2-(4-胺基-2-氰基-苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(421mg，白色泡沫)，滯留時間=54分鐘
(+)-(S)-2-(4-胺基-2-氰基-苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(405mg，白色泡沫)，滯留時間=81分鐘
i)(R)-2-(2-氰基-4-(5-(三氟甲基)吡 -2-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向5-(三氟甲基)吡-2-甲酸(40mg，CAS 1060814-50-7)於二氯甲烷(800μl)中之攪拌懸浮液中逐滴添加1-氯-N,N, 2-三甲基丙烯基胺(32μl)，且在室溫下攪拌混合物15分鐘，在此期間混合物變成無色溶液。接著添加含乙基二異丙胺(78μl)及(R)-2-(4-胺基-2-氰基-苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(57mg)於DMF(800μl)中之溶液(反應混合物變成淡黃色)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。TLC分析展示反應完全。將反應混合物分配於乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。分離各相且經MgSO4 乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度：含5%至50% EtOAc之庚烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-氰基-4-(5-(三氟甲基)吡-2-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(77mg，86%)。MS(ISP)：476.3([M-H]- )。
j)(R)-N-(3-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
向(R)-2-(2-氰基-4-(5-(三氟甲基)吡-2-甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(90mg)於二噁烷(0.3ml)中之攪拌溶液中逐滴添加4M HCl於二噁烷中之溶液(705μl)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，在此期間固體沈澱。蒸發溶劑且在乙醇及乙醚中濕磨殘餘物且隨後在高度 真空下乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-N-(3-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡-2-甲醯胺鹽酸鹽(43mg，55%)。MS(ISP)：378.4([M+H]+ )。
實例3 (S)-N-(3-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
與實例2類似，在步驟(i)中使用(S)-2-(4-胺基-2-氰基-苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(R)-2-(4-胺基-2-氰基-苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯來獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：378.3([M+H]+ )。
實例4 (R)-N-(3-氰基-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
與實例2類似，在步驟(i)中使用6-(三氟甲基)吡-2-甲酸(CAS 1060812-74-9)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸來獲得標題化合物。灰白色固體。MS(ISP)：376.3([M-H]- )。
實例5 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用6-(三氟甲基)吡-2-甲酸(CAS 1060812-74-9)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。灰白色固體。MS(ISP)：371.4([M+H]+ )。
實例6 (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用6-(三氟甲基)吡-2-甲酸(CAS 1060812-74-9)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：371.4([M+H]+ )。
實例7 (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用6-甲氧基-2-吡甲酸(CAS 24005-61-6)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。淡黃色固體。MS(ISP)：333.4([M+H]+ )。
實例8 (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-甲氧基吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用5-甲氧基-2-吡甲酸(CAS 40155-42-8)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：333.4([M+H]+ )。
實例9 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用6-甲氧基-2-吡甲酸(CAS 24005-61-6)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。淡黃色固體。MS(ISP)：333.4([M+H]+ )。
實例10 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-甲氧基吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用5-甲氧基-2-吡甲酸(CAS 40155-42-8)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：333.4([M+H]+ )。
實例11 (S)-5-(環丁基甲氧基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
a)5-(環丁基甲氧基)-吡 -2-甲酸乙酯
向2-乙氧羰基-5-羥基吡(500mg，CAS 54013-03-5)於THF(8ml)中之攪拌溶液中添加環丁基甲醇(310mg)及三苯膦(936mg)。將所得棕色懸浮液冷卻至0-5℃且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(747μl)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。TLC分析展示反應完全。將反應混合物傾倒入NaHCO3 飽和水溶液中且用EtOAc萃取兩次。用飽和鹽水洗滌經合併之有機層，接著經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；溶離劑：含0%至50% EtOAc之庚烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(環丁基甲氧基)-吡-2-甲酸乙酯(436mg，62%)。MS(ISP)：237.5([M+H]+ )。
b)5-(環丁基甲氧基)-吡 -2-甲酸
向5-(環丁基甲氧基)-吡-2-甲酸乙酯(430mg)於甲醇(7ml)中之攪拌溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(7.28ml)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。TLC分析展示反應完全。在真空中濃縮反應混合物，接著逐滴添加25%鹽酸水溶液(3.93ml)，接著將所得混合物傾倒於水上且用乙醚萃取兩次。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機相且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之5-(環丁基甲氧基)-吡-2-甲酸(343mg，91%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ISP)：207.5([M-H]- )。
c)(S)-5-(環丁基甲氧基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用5-(環丁基甲氧基)吡-2-甲酸代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：387.2([M+H]+ )。
實例12 (S)-5-(環丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用5-(環丙基甲氧基)吡-2-甲酸(CAS 1286777-19-2)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：373.2([M+H]+ )。
實例13 (S)-5-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡 -2-甲醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用5-乙氧基-2-吡甲酸(CAS 1220330-11-9)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：347.2([M+H]+ )。
實例14 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)喹喏啉-2-甲醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用2-喹喏啉甲酸(CAS 879-65-2)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。淡黃色固體。MS(ISP)：353.1([M+H]+ )。
實例15 7-甲基-喹喏啉-2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用7-甲基-2-喹喏啉甲酸(CAS 14334-19-1)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。灰白色固體。MS(ISP)：367.6([M+H]+ )。
實例16 5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
a)5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡 -2-甲酸甲酯
向5-氯吡-2-甲酸甲酯(2.0g，CAS 33332-25-1)於二噁烷(45ml)中之攪拌溶液中添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.9g，CAS 288315-03-7)及三乙胺(4.19ml)。在45℃下攪拌反應混合物隔夜。TLC分析展示反應完全。將反應混合物傾倒入鹽水溶液中且用乙酸乙酯萃取兩次。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機相且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；溶離劑：含50%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡-2-甲酸甲酯(1.21g， 46%)。MS(ISP)：230.2([M+H]+ )。
b)5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡 -2-甲酸
向5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡-2-甲酸甲酯(600mg)於四氫呋喃(10ml)及水(5ml)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰單水合物(132mg)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。TLC分析展示反應完全。逐滴添加1M鹽酸水溶液(3.93ml)，接著將反應混合物傾倒於水(15ml)上且用乙酸乙酯萃取三次。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機相且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡-2-甲酸(565mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ISP)：214([M-H]- )。
c)5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)吡-2-甲酸代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。灰白色固體。MS(ISP)：394.5([M+H]+ )。
實例17 5-環丙基-吡 -2-甲酸((R)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用5-環丙基-吡-2-甲酸(CAS 1211537-40-4)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：343.6([M+H]+ )。
實例18 5-環丙基-吡 -2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用5-環丙基-吡-2-甲酸(CAS 1211537-40-4)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：343.6([M+H]+ )。
實例19 (S)-5-環丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡 -2-甲醯胺
a)2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮
在0-5℃下，向4-溴-3-氟苯甲醯氯(5.6g，CAS 695188-21-7)於乙腈(30ml)及THF(30ml)中之攪拌溶液中逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(13.7ml，2M乙醚溶液)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。TLC分析展示反應完全。接著在0-5℃下，經10分鐘逐滴添加鹽酸(3.81ml，37%水溶液)，接著在室溫下再攪拌反應混合物20分鐘。將反應混合物傾倒入EtOAc中且依次用Na2 CO3 水溶液、水及飽和鹽水萃取。接著經Na2 SO4 乾燥有機層且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮(5.67g)，其未經進一步純化即用於下一 步驟。MS(EI)：203([{81 Br}M-CH2 Cl]+ ),201([{79 Br}M-CH2 Cl]+ ),175([{81 Br}M-CH2 Cl-CO]+ ),173([{79 Br}M-CH2 Cl-CO]+ )。
b)(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-環氧乙烷
在5℃下，經5分鐘向2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮(6.16g)於乙醇(100ml)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH4 (788mg)。接著，在室溫下攪拌反應混合物1小時，得到淡黃色溶液。TLC分析展示反應完全。接著添加甲醇鈉(562mg)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。TLC分析展示剩餘少量起始物質且因此在40℃下攪拌反應混合物1小時。接著，將反應混合物傾倒入水中且用EtOAc萃取兩次。用飽和鹽水洗滌經合併之有機層，接著經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-環氧乙烷(4.69g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
c)(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羥基-乙基胺基)-乙醇
向(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-環氧乙烷(4.69g)於THF(11ml)中之攪拌溶液中添加2-胺基乙醇(13.2ml)且在室溫攪拌混合物隔夜。接著，將反應混合物傾倒入鹽水中且用EtOAc萃取兩次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且在真空中濃縮，得到呈黃色黏稠油狀之(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羥基-乙基胺基)-乙醇(5.37g)，其未進一步純化即用於下一步驟。MS(ISP)：280.2([{81 Br}M+H]+ ),278.1([{79 Br}M+H]+ )。
d)(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯
向(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羥基-乙基胺基)-乙醇(5.37g)於二氯甲烷(60ml)中之攪拌溶液中添加Boc2 O(4.00g)且在室溫攪拌混合物隔夜。接著，將反應混合物傾倒入水中且用二氯甲烷萃取。依次用1M HCl水溶液、NaHCO3 飽和水溶液及飽和鹽水洗有機層，接著經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：0%至 10% MeOH於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到呈淡黃色黏稠油狀之(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(3.89g，45%，經4個步驟)。MS(ISP)：380.1([{81 Br}M+H]+ ),378.2([{79 Br}M+H]+ )。
e)(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(3.88g)及三乙胺(1.71ml)於THF(40ml)中在0-5℃之攪拌溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(873μl)。接著，在室溫攪拌反應混合物30分鐘，得到白色懸浮液。接著，過濾反應混合物以移除三乙胺鹽酸鹽，用THF(6ml)洗過濾器。將濾液冷卻至0-5℃且添加2-甲基-2-丁醇鉀(9.05ml，於甲苯中1.7M溶液)。在室溫攪拌反應混合物1小時，接著傾倒入水中且用EtOAc萃取兩次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機相且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：0%至30% EtOAc於己烷中)純化殘餘物，得到呈橙色黏稠油狀之(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.73g，47%)。MS(ISP)：306.1([{81 Br}M+H-C4 H8 ]+ ),304.1([{79 Br}M+H-C4 H8 ]+ ),262.0([{81 Br}M+H-C4 H8 -CO2 ]+ ),260.1([{79 Br}M+H-C4 H8 -CO2 ]+ )。
f)(RS)-2-[4-(二苯亞甲基-胺基)-3-氟-苯基]-嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.57g)及二苯甲酮亞胺(1.15ml)於甲苯(40ml)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鈉(691mg)。用氬氣淨化反應混合物10分鐘。添加(R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(280mg)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(120mg)，且將反應混合物加熱至100℃且攪拌1小時。將反應混合物傾倒入水中且用EtOAc萃取兩次。經Na2 SO4 乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：含0%至30% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈黃色黏稠油狀之(RS)-2-[4-(二苯亞甲基-胺基)-3-氟-苯基]-嗎啉-4-甲酸 第三丁酯(2.215g，定量)。MS(ISP)：461.3([M+H]+ ),405.4([M+H-C4 H8 ]+ ),361.3([M+H-C4 H8 -CO2 ]+ )。
g)(RS)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向(RS)-2-[4-(二苯亞甲基-胺基)-3-氟-苯基]-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(2.21g)於甲醇(40ml)中之攪拌溶液中添加甲酸銨(4.54g)。藉由將氬氣鼓泡至混合物中若干分鐘使反應混合物脫氣。接著添加10%鈀/活性炭(255mg)且在60℃下攪拌反應混合物1小時。接著經矽藻土過濾反應混合物，且將濾液傾倒入1M NaOH水溶液中且用EtOAc萃取兩次。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠；梯度：含0%至30% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(RS)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.42g，74%)。MS(ISP)：319.2([M+Na]+ ),297.3([M+H]+ ),241.2([M+H-C4 H8 ]+ ),197.2([M+H-C4 H8 -CO2 ]+ )。
h)(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD，5×50cm；溶離劑：10%異丙醇/庚烷；壓力：18巴；流動速率：35ml/min)分離(RS)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯之對映異構體，得到：
(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(146mg，淡黃色固體)，滯留時間=62分鐘
(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(153mg，灰白色固體)，滯留時間=74分鐘
i)(S)-2-(4-(5-環丙基吡 -2-甲醯胺基)-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(140mg)於THF(4ml)及DMF(1ml)中之攪拌懸浮液中依次添加N-甲基嗎啉(208 μl)、TBTU(303mg)及5-環丙基-吡-2-甲酸(81mg，CAS 1211537-40-4)，且在50℃下加熱混合物隔夜。TLC展示反應完全。接著在真空中濃縮混合物，且藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：含0%至70% EtOAc之庚烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(S)-2-(4-(5-環丙基吡-2-甲醯胺基)-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(163mg，78%)。MS(ISP)：460.3([M+NH4 ]+ )。
j)(S)-5-環丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡 -2-甲醯胺
向三氟乙酸(557μl)於水(6ml)中之攪拌溶液中添加(S)-2-(4-(5-環丙基吡-2-甲醯胺基)-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(160mg)於乙腈(2ml)中之溶液。接著將反應混合物蓋上蓋子且在80℃下振盪混合物隔夜。接著，將反應混合物冷卻至室溫且傾倒入2M NaOH水溶液中，且用EtOAc萃取所得混合物兩次。經Na2 SO4 乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(來自Separtis之Isolute® Flash-NH2 ；梯度：MeOH/EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之(S)-5-環丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺(90mg，73%)。MS(ISP)：343.2([M+H]+ )。
實例20 (R)-5-環丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡 -2-甲醯胺
與實例19類似，在步驟(i)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：343.2([M+H]+ )。
實例21 6-異丙基-吡 -2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用6-異丙基-吡-2-甲酸(CAS 1302581-91-4)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。無色膠狀物。MS(ISP)：345.6([M+H]+ )。
實例22 6-異丙基-吡 -2-甲酸((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
與實例19類似，在步驟(i)中使用6-異丙基-吡-2-甲酸(CAS 1302581-91-4)代替5-環丙基-吡-2-甲酸獲得標題化合物。無色膠狀物。MS(ISP)：345.6([M+H]+ )。
實例23 (S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡 -2-甲醯胺
與實例19類似，在步驟(i)中使用5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲酸(CAS 1174323-36-4)代替5-環丙基-吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：401.1([M+H]+ )。
實例24 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡 -2-甲醯胺
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲酸(CAS 1174323-36-4)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：401.1([M+H]+ )。
實例25 (S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡 -2-甲醯胺
與實例19類似，在步驟(i)中使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲酸(CAS 1346148-15-9)代替5-環丙基-吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：401.1([M+H]+ )。
實例26 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡 -2-甲醯胺
與實例1類似，在步驟(i)中使用(-)-(S)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(+)-(R)-2-(4-胺基-2-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲酸(CAS 1346148-15-9)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：401.1([M+H]+ )。
實例27 (R)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡 -2-甲醯胺
與實例19類似，在步驟(i)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及使用5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲酸(CAS 1174323-36-4)代替5-環丙基-吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：401.1([M+H]+ )。
實例28 (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡 -2-甲醯胺
與實例1類似，在步驟(i)中使用5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲酸(CAS 1174323-36-4)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：401.1([M+H]+ )。
實例29 (R)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡 -2-甲醯胺
與實例19類似，在步驟(i)中使用(+)-(R)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(-)-(S)-2-(4-胺基-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯及6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲酸(CAS 1346148-15-9)代替5-環丙基-吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：401.1 ([M+H]+ )。
實例30 (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡 -2-甲醯胺
與實例1類似，在步驟(i)中使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲酸(CAS 1346148-15-9)代替5-(三氟甲基)吡-2-甲酸獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP)：401.1([M+H]+ )。
式I化合物及其醫藥學上可使用之加成鹽擁有有價值之藥理學特性。特定言之，已發現本發明化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其對TAAR1具有良好親和力。
根據下文中給出之測試對該等化合物進行研究。
材料及方法 TAAR表現質體及穩定轉染細胞株之建構
為了建構表現質體，基本上如Lindemann等人[14]所述，自染色體組DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR1之編碼序列。擴展高保真度PCR系統(Expand High Fidelity PCR System，Roche Diagnostics)與1.5mM Mg2+ 一起使用，且遵照製造商之說明，將經純化之PCR產物選殖至pCR2.1-TOPO選殖載體(Invitrogen)中。將PCR產物次選殖至pIRESneo2載體(BD Clontech,Palo Alto,California)中，且在引入細胞株中之前，對表現載體進行序列驗證。
基本上如Lindemann等人(2005)所述，培養HEK293細胞(ATCC # CRL-1573)。為了產生穩定轉染之細胞株，遵照製造商之說明，以 Lipofectamine 2000(Invitrogen)用含有TAAR編碼序列之pIRESneo2表現質體(上文所述)轉染HEK293細胞，且在轉染後24小時，用1mg/ml G418(Sigma,Buchs,Switzerland)補充培養基。在約10天之培養期後，分離純系，將其擴展且遵照製造商提供之非乙醯化EIA程序，用cAMP Biotrak酶免疫分析(EIA)系統(Amersham)測試其對痕量胺之反應性(所有化合物均購自Sigma)。將對15個繼代之培養期顯示穩定EC50 之單株細胞株用於所有後續研究。
對大鼠TAAR1進行之放射性配位體結合分析 膜製備及放射性配位體結合
將穩定表現大鼠TAAR1之HEK-293細胞保存在37℃及5% CO2 下含有胎牛血清(10%，在56℃下熱滅活30分鐘)、青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)(1%)及375μg/ml遺傳黴素(geneticin)(Gibco)之DMEM高葡萄糖培養基中。使用胰蛋白酶/EDTA自培養瓶釋放細胞，採集，用冰冷的PBS(無Ca2+ 及Mg2+ )洗滌兩次，在4℃、1'000rpm下粒化5分鐘，冷凍且儲存在-80℃下。將冷凍集結粒懸浮於含有10mM EDTA之20ml HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中且使用Polytron(PT 6000,Kinematica)在14'000rpm下均質化20秒。使勻漿在4℃、48'000×g下離心30分鐘。隨後，移除清液層且棄去，且使用Polytron(在14'000rpm下20秒)使集結粒再懸浮於含有0.1mM EDTA之20ml HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重複此程序且使用Polytron將最終集結粒再懸浮於含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH中且均質化。通常，在-80℃下儲存2ml膜部分之等分試樣。關於各新的膜批次，經由飽和曲線測定解離常數(Kd )。在等於所計算之Kd 值的濃度(一般約2.3nM)下使用TAAR1放射性配位體3 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(WO 2008/098857中所述)，產生約0.2%放射性配位體結合且特異性結合相當於總結合的約85%。非特異 性結合定義為在10μM未經標記之配位體存在下所結合之3 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺之量。在大範圍之濃度(10pM至10μM)下，一式兩份測試所有化合物。將測試化合物(20微升/孔)轉移至96孔深孔板(TreffLab)中，且添加含有MgCl2 (10mM)及CaCl2 (2mM)之180μl HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(結合緩衝液)、300μl在以nM為單位之3.3×Kd 濃度下的放射性配位體3 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及500μl膜(以每毫升50μg蛋白質再懸浮)。在4℃下培育96孔深孔板1小時。藉由經Unifilter-96孔板(Packard Instrument Company)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)快速過濾終止培育，其中Unifilter-96孔板及玻璃過濾器GF/C在聚伸乙基亞胺(0.3%)中預浸泡1小時且用1ml冷結合緩衝液洗滌3次。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封Unifilter-96孔板且在1小時後使用TopCount微定量盤式閃爍計數器(Packard Instrument Company)計數放射性。
對小鼠TAAR1進行之放射性配位體結合分析 膜製備及放射性配位體結合
將穩定表現小鼠TAAR1之HEK-293細胞保存在37℃及5% CO2 下含有胎牛血清(10%，在56℃下熱滅活30分鐘)、青黴素/鏈黴素(1%)及375μg/ml遺傳黴素(Gibco)之DMEM高葡萄糖培養基中。使用胰蛋白酶/EDTA自培養瓶釋放細胞，採集，用冰冷的PBS(無Ca2+ 及Mg2+ )洗滌兩次，在4℃下1'000rpm下粒化5分鐘，冷凍且在-80℃下儲存。將冷凍集結粒懸浮於含有10mM EDTA之20ml HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中且使用Polytron(PT 6000,Kinematica)在14'000rpm下均質化20秒。使勻漿在4℃下在48'000×g下離心30分鐘。隨後，移除清液層且棄去，且使用Polytron(在14'000rpm下20秒)使集結粒再懸浮於含有0.1mM EDTA之20ml HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重複此程序 且使用Polytron使最終集結粒再懸浮於含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH中且均質化。通常，2ml膜部分之等分試樣在-80℃下儲存。關於各新的膜批次，經飽和曲線測定解離常數(Kd )。在等於所計算之Kd 值的濃度(一般約0.7nM)下使用TAAR1放射性配位體3 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(WO 2008/098857中所述)，產生約0.5%放射性配位體結合且特異性結合相當於總結合的約70%。非特異性結合定義為在10μM未經標記之配位體存在下所結合之3 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺之量。在大範圍之濃度(10pM至10μM)下，一式兩份測試所有化合物。將測試化合物(20微升/孔)轉移至96孔深孔板(TreffLab)中，且添加含有MgCl2 (10mM)及CaCl2 (2mM)之180μl HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(結合緩衝液)、300μl在以nM為單位之3.3×Kd 濃度下的放射性配位體3 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及500μl膜(以每毫升60μg蛋白質再懸浮)。在4℃下培育96孔深孔板1小時。藉由經Unifilter-96孔板(Packard Instrument Company)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)快速過濾終止培育，其中Unifilter-96孔板及玻璃過濾器GF/C在聚伸乙基亞胺(0.3%)中預浸泡1小時且用1ml冷結合緩衝液洗滌3次。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封Unifilter-96孔板且在1小時後使用TopCount微定量盤式閃爍計數器(Packard Instrument Company)計數放射性。
該等化合物展示小鼠或大鼠對TAAR1(以μM為單位)之Ki 值(μM)，如下表中所示。
式I化合物及式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可例如以醫藥製劑之形式用作藥物。該等醫藥製劑可例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，投與亦可例如以栓劑形式經直腸實現，或例如以注射溶液形式非經腸實現。
可以醫藥惰性之無機或有機載劑處理式I化合物以產生醫藥製劑。舉例而言，可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之此等載劑。軟明膠膠囊之適合載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物。然而視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情況下通常不需要載劑。製造溶液及糖漿之適合載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。栓劑之適合載劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。
另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上有價值之物質。
含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性之載劑的藥物亦為本發明之目標，其製造方法亦為本發明之目標，該方法包含將一或多種式I化合物及/或醫藥學上可接受之酸加成鹽及(需要時)一或多種其他治療上有價值之物質連同一或多種治療惰性載劑一起引入蓋倫投與(galenical administration)形式中。
本發明之最佳適應症為包括中樞神經系統病症之適應症，例如治療或預防抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮症、注意力不足過動 症(ADHD)及糖尿病。
劑量可在寬範圍內變化，且當然將必須在各特定情況下據個別需求進行調整。在經口投與情況下，成人劑量可在每日約0.01mg至約1000mg通式I之化合物或相應量之其醫藥學上可接受之鹽變化。每日劑量可以單次劑量或以分次劑量形式投與，且另外當發現指明需超過上限時亦可超過上限。
錠劑調配物(濕式粒化)
製造程序
1. 將項目1、2、3及4混合且以純水粒化。
2. 在50℃下乾燥該等顆粒。
3. 使該等顆粒通過適合研磨設備。
4. 添加項目5且混合3分鐘；在適合壓力機上壓實。
膠囊調配物
製造程序
1. 將項目1、2及3在適合混合機中混合30分鐘。
2. 添加項目4及5且混合3分鐘。
3. 裝填至適合膠囊中。

Claims (14)

  1. 一種下式之化合物， 其中R1 為氫、C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、經氟取代之C1-7 烷氧基、C3-6 環烷基、OCH2 -C3-6 環烷基或視情況經氟取代之雜環烷基，R2 為氫、C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、經氟取代之C1-7 烷基、經氟取代之C1-7 烷氧基、C3-6 環烷基、OCH2 -C3-6 環烷基或視情況經氟取代之雜環烷基，限制條件為R1 及R2 中之一者為氫，或者R1 及R2 連同其所連接之碳原子一起形成苯環，該苯環可視情況經C1-7 烷基取代；其中雜環烷基係具有4至6個環原子且含有至少一個選自N、O或S之雜原子的非芳族環；R3 及R4 中之一者為氟，另一者為氫；或其醫藥學上適合之酸加成鹽、所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體及/或光學異構體。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中R1 為C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、經氟取代之C1-7 烷氧基、C3-6 環烷基、OCH2 -C3-6 環烷基或視情況經氟取代之雜環烷基，且R2 為氫，其中雜環烷基係具有4至6個環原子 且含有至少一個選自N、O或S之雜原子的非芳族環。
  3. 如請求項2之式I化合物，該等化合物為：(R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺(S)-5-(環丁基甲氧基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺(S)-5-(環丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺(S)-5-乙氧基-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺(R)-5-環丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺5-環丙基-吡-2-甲酸((R)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺5-環丙基-吡-2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺(S)-5-環丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺(R)-5-環丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡-2-甲醯胺(S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺(R)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺或(R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺。
  4. 如請求項1之式I化合物，其中R2 為C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、經氟取代之C1-7 烷基、經氟取代之C1-7 烷氧基、C3-6 環烷基、OCH2 -C3-6 環烷基或視情況經氟取代之雜環烷基，且R1 為氫，其中雜環烷 基係具有4至6個環原子且含有至少一個選自N、O或S之雜原子的非芳族環。
  5. 如請求項4之式I化合物，該等化合物為：(R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡-2-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡-2-甲醯胺6-異丙基-吡-2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺6-異丙基-吡-2-甲酸((S)-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺(S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺(R)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺或(R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡-2-甲醯胺。
  6. 請請求項1之式I化合物，其中R1 及R2 與其所連接之碳原子一起形成苯環，該苯環可視情況經C1-7 烷基取代。
  7. 如請求項6之式I化合物，該等化合物為：(S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)喹喏啉-2-甲醯胺或7-甲基-喹喏啉-2-甲酸((S)-3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺。
  8. 一種用於製造如請求項1至7中任一項之式I化合物的方法，該方法包含：a)自下式化合物裂解除去N-保護基(PG)， 產生下式化合物： 其中PG為選自-C(O)O-第三丁基之N-保護基且其他定義如請求項1中所述，及若需要，將獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其係由如請求項8之方法製造。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑，其用於治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神失常、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、神經退化病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用、代謝障礙、進食障礙、糖尿病、糖 尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫恆定障礙及機能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  13. 如請求項1至7中任一項之化合物，其用作治療以下之治療活性物質：抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神失常、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化病症、阿茲海默氏病、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用、代謝障礙、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫恆定障礙及機能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
  14. 一種如請求項1至7中任一項之化合物的用途，其用於製備用以治療性治療以下之藥物：抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神失常、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化病症、阿茲海默氏病、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用、代謝障礙、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫恆定障礙及機能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
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