TWI409261B - 經取代之苯甲醯胺衍生物 - Google Patents

經取代之苯甲醯胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI409261B
TWI409261B TW099144833A TW99144833A TWI409261B TW I409261 B TWI409261 B TW I409261B TW 099144833 A TW099144833 A TW 099144833A TW 99144833 A TW99144833 A TW 99144833A TW I409261 B TWI409261 B TW I409261B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
chloro
benzamide
pyrrolidin
morpholin
Prior art date
Application number
TW099144833A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201130828A (en
Inventor
Katrin Groebke Zbinden
Roger Norcross
Philippe Pflieger
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43544985&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI409261(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201130828A publication Critical patent/TW201130828A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI409261B publication Critical patent/TWI409261B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

經取代之苯甲醯胺衍生物
本發明係關於下式化合物
其中R　為氫或低碳烷基；R1 　為-(CH2 )n -(O)o -雜環烷基或-C(O)-雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經低碳烷基、羥基、鹵素或-(CH2 )p -芳基取代；n　為0或1；p　為0、1或2；R2 　為CF3 、視情況經低碳烷氧基或鹵素取代之環烷基，或為茚滿-2-基，或為視情況經雜芳基取代之雜環烷基，或為芳基或雜芳基，其中芳環視情況經一或兩個選自低碳烷基、鹵素、雜芳基、羥基、CF3 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH2 -環烷基、OCH2 C(CH2 OH)(CH2 Cl)(CH3 )、S-低碳烷基、低碳烷氧基、CH2 -低碳烷氧基、低碳炔基或氰基之取代基或經-C(O)-苯基、-O-苯基、-O-CH2 -苯基、苯基或-CH2 -苯基取代，且其中苯環可視情況經鹵素、-C(O)-低碳烷基、-C(O)OH或-C(O)O-低碳烷基取代，或芳環視情況經雜環烷基、視情況經低碳烷基取代之OCH2 -氧雜環丁烷-3-基或O-四氫哌喃-4-基取代；X　為鍵、-NR'-、-CH2 NH-、-CHR"-、-(CHR")q -O-、-O-(CHR")q -或-(CH2 )2 -；Y　為鍵或-CH2 -R'　為氫或低碳烷基，R"　為氫、低碳烷基、CF3 、低碳烷氧基，q　為0、1、2或3；或係關於其醫藥學上適合之酸加成鹽。
本發明包括所有外消旋混合物，所有其相應對映異構體及/或光學異構體。此外，本發明亦涵蓋式I化合物之所有互變異構形式。
R1 在苯環上之較佳位置為對位。
目前已發現式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其對TAAR1具有良好親和力。
該等化合物可用於治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、諸如精神分裂症之精神病症、諸如帕金森氏病之神經疾病、諸如阿茲海默氏病之神經退化性病症、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用及諸如飲食障礙之代謝障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化病症、體溫恆定之病症及功能障礙、睡眠及晝夜節律之病症、及心血管病症。
已報導之可與腎上腺素激導性受體結合之化合物的一些生理影響(亦即，心血管影響、低血壓、誘發鎮靜作用(sedation))(WO02/076950、WO97/12874或EP 0717 037)可視為旨在治療如上所述中樞神經系統疾病之情況下之藥劑的不良副作用。因此需要獲得相對於腎上腺素激導性受體對TAAR1受體具有選擇性的藥劑。本發明之目標展示相比於腎上腺素激導性受體對TAAR1受體優先之選擇性，特定言之相對於人類及大鼠α1及α2腎上腺素激導性受體之良好選擇性。
經典生物胺(血清素(serotonin)、去甲腎上腺素(norepinephrine)、腎上腺素(epinephrine)、多巴胺(dopamine)、組織胺(histamine))在中樞及末梢神經系統中作為神經傳遞質(neurotransmitter)起重要作用[1]。其合成及儲存以及其釋放後之降解及再吸收受緊密調節。已知生物胺含量之失衡導致許多病理條件下腦功能改變[2至5]。第二類內源性胺化合物，即所謂痕量胺(TA)與涉及結構、代謝及次細胞定位之經典生物胺顯著重疊。TA包括對酪胺(p-tyramine)、β-苯乙胺、色胺(tryptamine)及章魚胺(octopamine)，且其通常以低於經典生物胺低之含量存在於哺乳動物神經系統中[6]。
其失調已與如精神分裂症及抑鬱症之各種精神病相關[7]及與如注意力不足過動症、偏頭痛、帕金森氏病、物質濫用及飲食障礙之其他病狀相關[8、9]。
長期以來，TA特異性受體僅基於人類及其他哺乳動物CNS中之解剖學上離散之高親和力TA結合位點來假設[10、11]。因此，咸信TA之藥理學效應經由經典生物胺之熟知機構，藉由觸發其釋放、抑制其再吸收抑或藉由與其受體系統「交叉反應」來介導[9、12、13]。此觀點隨著新近對GPCR之新穎家族之若干成員(即痕量胺相關受體(TAAR))之鑑別而顯著變化[7、14]。在人類中存在9種TAAR基因(包括3種假基因)且在小鼠中存在16種基因(包括1種假基因)。TAAR基因不含有內含子(一個例外為TAAR2含有1個內含子)且在同一染色體區段上彼此相鄰定位。與深度GPCR藥效團(pharmacophore)類似性比較及藥理學資料一致，受體基因之系統發生關係表明此等受體形成3個不同次家族[7、14]。TAAR1處於在人類與齧齒動物之間極其保守之四種基因(TAAR1-4)的第一子類中。TA經由Gαs來活化TAAR1。已展示TA之失調有助於如抑鬱症、精神病、注意力不足過動症、物質濫用、帕金森氏病、偏頭痛、飲食障礙、代謝障礙之各種疾病之病原學，且因此TAAR1配位體具有治療此等疾病之高潛力。
因此，對增加關於痕量胺相關受體之瞭解極感興趣。
所用參考文獻：
1　Deutch,A.Y.及Roth,R.H.(1999) Neurotransmitters,Fundamental Neuroscience (第2版)(Zigmond,M.J.,Bloom,F.E.,Landis,S.C.,Roberts,J.L及Squire,L.R.編)，第193-234頁,Academic Press；
2　Wong,M.L.及Licinio,J.(2001) Research and treatment approaches to depression.Nat. Rev. Neurosci. 2,第343-351頁；
3　Carlsson,A.等人(2001) Interactions between monoamines,glutamate,and GABA in schizophrenia: new evidence.Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41,第237-260頁；
4　Tuite,P.及Riss,J.(2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease.Expert Opin. Investig. Drugs 12,第1335-1352頁；
5　Castellanos,F.X.及Tannock,R.(2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes.Nat. Rev. Neurosci. 3,第617-628頁；
6　Usdin,Earl;Sandler,Merton編Psychopharmacology Series,Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology ,San Juan,Puerto Rico](1976)；
7　Lindemann,L.及Hoener,M.(2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family.Trends in Pharmacol. Sci. 26,第274-281頁；
8　Branchek,T.A.及Blackburn,T.P.(2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend,myth and fact.Curr. Opin. Pharmacol. 3,第90-97頁；
9　Premont,R.T.等人(2001) Following the trace of elusive amines.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A . 98,第9474-9475頁；
10　Mousseau,D.D.及Butterworth,R.F.(1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain.Prog. Brain Res. 106,第285-291頁；
11　McCormack,J.K.等人(1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system.J. Neurosci. 6,第94-101頁；
12　Dyck,L.E.(1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor.Life Sci. 44,第1149-1156頁；
13　Parker,E.M.及Cubeddu,L.X.(1988) Comparative effects of amphetamine,phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux,dopamine uptake and mazindol binding.J. Pharmacol. Exp. Ther. 245,第199-210頁；
14　Lindemann,L.等人(2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors.Genomics 85,第372-385頁。
本發明之目標為新穎式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、其製造治療與痕量胺相關受體之生物功能相關之疾病之藥劑的用途、其製造及基於控制或預防諸如以下之疾病之本發明化合物的藥劑：抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症、壓力相關病症、諸如精神分裂症之精神病症、諸如帕金森氏病之神經疾病、諸如阿茲海默氏病之神經退化性病症、癲癇症、偏頭痛、物質濫用及諸如飲食障礙之代謝障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化病症、體溫恆定之病症及功能障礙、睡眠及晝夜節律之病症、及心血管病症。
使用本發明化合物之較佳適應症為抑鬱症、精神病、帕金森氏病、糖尿病、焦慮症及注意力不足過動症(ADHD)。
如本文所用，術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似基團。較佳烷基為具有1至4個碳原子之基團。
如本文所用，術語「低碳烷氧基」表示烷基殘基如上定義且經由氧原子連接之基團。
如本文所用，術語「經鹵素取代之低碳烷基」表示如上定義之烷基，其中至少一個氫原子經鹵素置換，例如CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 、CH2 CH2 CF3 、CH2 CF2 CF3 及其類似基團。
如本文所用，術語「經鹵素取代之低碳烷氧基」表示烷基殘基如上定義並經由氧原子連接且至少一個氫原子經鹵素置換的基團。
術語「炔基」表示包含參鍵及多達7個、較佳多達4個碳原子之直鏈或支鏈烴殘基，諸如乙炔基或2-丙炔基。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「環烷基」為含有3至6個碳環原子之伸烷基環。
術語「芳基」涉及芳族碳環，諸如苯基或萘基環，較佳苯基環。
術語「雜芳基」係指可包含1個、2個或3個選自氮、氧及/或硫之雜原子的芳族5員至6員單環或9員至10員雙環，諸如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、茚滿基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、喹啉基及異喹啉基。較佳雜芳基為吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基及異喹啉基。
術語「雜環烷基」係指可包含1、2或3個選自氮、氧及/或硫之雜原子的非芳族5至7員單環，諸如哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基、[1.4]氧氮雜環庚烷基或硫嗎啉基。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」包括諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及其類似物之無機及有機酸之鹽。
本發明之一實施例為X為NR'且R'為氫之式I化合物，例如為以下化合物：
(RS)-1-(4-丁基-2-甲基-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲
1-(3,4-二氯-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲
(RS)-1-(3,4-二氯-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-苯基-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(2,4-二氯-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(3-氯-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-哌啶-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-哌啶-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-脲
(RS)-1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-脲
(RS)-1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-脲
(RS)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(RS)-1-(4-氟苯基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲
(RS)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-對甲苯基脲
(RS)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲
(RS)-1-(3-氟苯基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲
(RS)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-間甲苯基脲
(RS)-1-(2-氯苯基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲
(RS)-1-(4-甲基苯甲基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲
(R)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲或
(S)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。
本發明之另一實施例為X為鍵之化合物，例如
(RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
(RS)-2,4-二氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-3-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-4-氯-N-[4-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺
(RS)-4-氯-N-[4-(1-乙基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺
(RS)-4-氯-N-[4-(吡咯啶-3-基氧基)-苯基]-苯甲醯胺
(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺
(RS)-6-氯-吡啶-3-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺
(RS)-4-乙氧基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-4-丙基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-4-乙炔基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-4-氰基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-3,4-二氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
4-氯-N-(4-哌啶-4-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-4-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
4-氯-N-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯甲醯胺
4-氯-N-[4-((3RS,4RS)-4-氟-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺
(RS)-4-氯-N-[3-(吡咯啶-3-基氧基)-苯基]-苯甲醯胺
(RS)-6-吡唑-1-基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-菸鹼醯胺
(RS)-6-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-菸鹼醯胺
(RS)-4-氯-2-氟-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺
(RS)-4-氯-N-[4-(4-甲基-嗎啉-2-基)-苯基]-苯甲醯胺
(RS)-喹啉-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺
(RS)-異喹啉-1-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺
(RS)-4-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺
(RS)-5-溴-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺
(RS)-2-氟-4-甲氧基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺
(RS)-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺
(RS)-3-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-3,4-二氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-4-乙氧基-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺
(RS)-4-氯-2-氟-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-2-基甲基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-1-氯-異喹啉-3-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺
(RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺
(RS)-4-氯-N-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺
4-氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-醯胺
(RS)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-4-丙基-苯甲醯胺
(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺
(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺
(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
(RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺
4-氯-N-((R)-4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺
4-氯-N-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-4-氯-N-[4-(吡咯啶-3-基氧基甲基)-苯基]-苯甲醯胺
(RS)-4-氯-2-氟-N-(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-3,4-二氯-N-(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺
(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基甲基-苯基)-苯甲醯胺
3,4-二氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(R)-3-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
3,4-二氯-N-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
(S)-3-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-3,4-二氯-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺
(RS)-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺
(RS)-4-氟-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺
(RS)-3-氯-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺
(RS)-4-乙氧基-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺
(RS)-5-氯-吡嗪-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺
(S)-6-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺
(R)-5-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶醯胺
(S)-5-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶醯胺
(RS)-4-氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-5-乙氧基-N-(4-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)苯基)吡啶醯胺
(RS)-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
(RS)-3,4-二氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-4-乙炔基-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
(RS)-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺
(RS)-4-甲基-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-4-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-4-甲氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶醯胺
(RS)-4-(苯甲氧基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺
氯化(RS)-2-(4-(6-氰基菸鹼醯胺基)苯基)嗎啉-4-鎓
(R)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(S)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-4-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-4-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(R)-4-氯-3-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(S)-4-氯-3-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(R)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(S)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(R)-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
(S)-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
(RS)-4-(4-氯苯氧基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(R)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺
(S)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺
(RS)-3-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-5-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺
(RS)-4-((4-(4-(嗎啉-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
(RS)-2-氯-4-(4-(4-(嗎啉-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)苯甲酸甲酯
(RS)-4-環丙基甲氧基-N -(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-4-(甲硫基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-2-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
(RS)-5,6-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺
(RS)-4-(2-氯甲基-3-羥基-2-甲基-丙氧基)-N -(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺
(RS)-2,6-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
(R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
(S)-3-氯-4-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(S)-4-氯-3-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(S)-3,4-二甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(R)-4-氯-2-氟-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(S)-4-氯-2-氟-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-苯基噻唑-5-甲醯胺
(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-苯基噻唑-4-甲醯胺
(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
(S)-4-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(S)-4-(乙硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
5-氯-吡嗪-2-甲酸((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺
5-氯-吡嗪-2-甲酸((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺
(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
(S)-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺
(S)-6-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺
(RS)-6-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺
(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-苯基噁唑-4-甲醯胺
(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺
(S)-5-溴-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
(S)-6-溴-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
(S)-3-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(S)-5-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺
(S)-3-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(R)-3,4-二甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
(R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
(R)-3-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(S)-3-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
(R)-4-(甲硫基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(S)-4-(甲硫基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(R)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
(R)-2,6-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
(S)-2,6-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
(RS)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
(R)-4-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(S)-4-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-3-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺
(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
(S)-2,6-二氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
(S)-2-氯-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
(R)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
(R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
(S)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-甲醯胺
(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-丙基菸鹼醯胺
(S)-6-乙基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺
(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
(RS)-2-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
(S)-4-氯-2-碘-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(S)-N-(4-(1,4-氧氮雜環庚烷-2-基)苯基)-3-氯苯甲醯胺
3-氯-N-(4-((2S,6S)-6-甲基嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
(R)-4-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)苯甲醯胺
(R)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)菸鹼醯胺
3-氯-N-[4-((2S,5S)-5-甲基-嗎啉-2-基)-苯基]-苯甲醯胺或
3-氯-N-[4-((2S,5R)-5-甲基-嗎啉-2-基)-苯基]-苯甲醯胺。
本發明之另一實施例為X為-(CHR")q -O-之化合物，例如
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸苯酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸4-氟-苯酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸4-氯-苯酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-氟-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸4-氟-苯甲酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-氯-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(3-氯-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(2,5-二氟-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(3,4-二氯-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸3-(4-氯-苯基)-丙酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸茚滿-2-基酯
(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酯或
(S)-4-(哌啶-3-基)苯基胺基甲酸2,3-二氫-1H-茚-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽。
本發明之另一實施例為X為-O(CHR")q -之化合物，例如
(S)-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)乙醯胺或
(S)-4-(哌啶-3-基)苯基胺基甲酸4-氯苯甲酯。
本發明之另一實施例為X為-CHR"-之化合物，例如
(RS)-2-(4-氯-苯基)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-乙醯胺
(RS)-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙醯胺或
(RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙醯胺。
本發明之另一實施例為X為-CH2 CH2 -之化合物，例如
(RS)-3-(2-氯-苯基)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-丙醯胺或
(RS)-3-(4-氯-苯基)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-丙醯胺。
下式化合物
其中R　為氫或低碳烷基；R1 　為視情況經低碳烷基、羥基、鹵素或-(CH2 )p -芳基取代之-(CH2 )n -(O)o -雜環烷基；n　為0、1或2；o　為0或1；p　為0、1或2；R2 　為環烷基、雜環烷基，或為芳基或雜芳基，其中芳環視情況經一或兩個選自低碳烷基、鹵素、雜芳基、CF3 、OCF3 、OCH2 CF3 、低碳烷氧基、CH2 -低碳烷氧基、低碳炔基或氰基之取代基取代；X　為鍵、-NR'-、-CH2 NH-、-CHR"-、-(CH2 )q -O-或-(CH2 )2 -；R'　為氫或低碳烷基，R"　為氫、低碳烷基、低碳烷氧基，q　為0、1或2；或其醫藥學上適合之酸加成鹽為本發明之另一實施例。
本式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用此項技術已知之方法，例如用下述方法製備，該方法包含
a)自下式化合物分裂出N-保護基
以產生下式化合物
其中為選自哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基或硫嗎啉基之雜環基，PG為選自-C(O)O-第三丁基之N-保護基且必要時，將所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽，或
b)使下式化合物
與下式化合物反應
以產生下式化合物
其中X為鍵或-CH2 -且其他定義如上所述，或必要時，將所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽或
c)使下式化合物
與下式化合物反應
以產生下式化合物
其中定義如上所述，且必要時，將所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
本發明之式I化合物之製備可以依序或彙聚(convergent)合成途徑進行。本發明化合物之合成展示於以下流程1至17及323個特定實例之描述中。熟習此項技術者已知為進行所得產物之反應及純化所需之技術。除非指示相反情況，否則以下方法描述中所使用之取代基及下標具有前文給出之意義。
更詳言之，式I化合物可用下文給出之方法、實例中給出之方法或類似方法來製造。熟習此項技術者已知個別反應步驟之適當反應條件。然而，反應順序不限於流程1至17中顯示之順序，反應步驟之順序視起始物質及其各別反應性而可自由改變。初始物質為市售的或可用與下文給出之方法類似的方法、實施方式或實例中所引用之參考文獻中描述的方法、或此項技術中已知之方法來製備。
 一般程序
取代基如上所述且X為N或-CH2 NH-。
步驟A ：脲形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，視情況在鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，胺3與異氰酸烷基酯或異氰酸芳基酯之間的偶合反應來實現。適當胺3之實例包括N-保護吡咯啶衍生物，諸如3-a[CAS 908334-28-1]及3-f[CAS 889947-54-0]；哌啶衍生物，諸如3-b[CAS 875798-79-1]、3-c[CAS 170011-57-1]及3-g[CAS 908334-26-9]；哌嗪衍生物，諸如3-d[CAS 170911-92-9]；及嗎啉衍生物，諸如3-e[CAS 1002726-96-6]。
較佳條件為在室溫下於二氯甲烷中持續3小時。
步驟B ：BOC N-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
取代基如上所述且X為-O-或-CH2 O-。
步驟A ：胺基甲酸酯形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，胺3與氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯化合物5之間的偶合反應來實現。適當胺3之實例包括N-保護吡咯啶衍生物，諸如3-a[CAS 908334-28-1]及3-f[CAS 889947-54-0]；哌啶衍生物，諸如3-b[CAS 875798-79-1]、3-c[CAS 170011-57-1]及3-g[CAS 908334-26-9]；哌嗪衍生物，諸如3-d[CAS 170911-92-9]；及嗎啉衍生物，諸如3-e[CAS 1002726-96-6]。
較佳條件為在室溫下，三乙胺，於THF中持續18小時。
步驟B ：BOC N-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
取代基如上所述且為可含有一些另外雜原子(諸如N、S或O)之雜環烷基。
步驟A ：脲形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在有機鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，胺3與氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯化合物5-1之間的偶合反應來實現。適當胺3之實例包括N-保護吡咯啶衍生物，諸如3-a[CAS 908334-28-1]及3-f[CAS 889947-54-0]；哌啶衍生物，諸如3-b[CAS 875798-79-1]、3-c[CAS 170011-57-1]及3-g[CAS 908334-26-9]；哌嗪衍生物，諸如3-d[CAS 170911-92-9]；及嗎啉衍生物，諸如3-e[CAS 1002726-96-6]。
較佳條件為在室溫下，三乙胺，於THF中持續18小時。
步驟B ：BOC N-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
取代基如上所述且X為鍵或-CH2 -。
步驟A ：醯胺形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在有機鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，胺3與烷基或芳基酸氯化物化合物5-2之間的偶合反應來實現。適當胺3之實例包括N-保護吡咯啶衍生物，諸如3-a[CAS 908334-28-1]及3-f[CAS 889947-54-0]；哌啶衍生物，諸如3-b[CAS 875798-79-1]、3-c[CAS 170011-57-1]及3-g[CAS 908334-26-9]；哌嗪衍生物，諸如3-d[CAS 170911-92-9]；及嗎啉衍生物，諸如3-e[CAS 1002726-96-6]。
較佳條件為在室溫下，三乙胺，於THF中持續18小時。
或者，醯胺形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在偶合劑(諸如DCC、EDC、TBTU或HATU)存在下，在有機鹼(諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下，胺3與羧酸5-3之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在50℃下，TBTU及N-甲基嗎啉，於THF中持續18小時。
步驟B ：BOCN-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
取代基如上所述且X為鍵、-CHR'或-(CH2 )2 -。
步驟A ：異氰酸酯形成可藉由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中，在鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，用三光氣(triphosgen)、雙光氣或光氣處理胺3來實現。適當胺3之實例包括N-保護吡咯啶衍生物，諸如3-a[CAS 908334-28-1]及3-f[CAS 889947-54-0]；哌啶衍生物，諸如3-b[CAS 875798-79-1]、3-c[CAS 170011-57-1]及3-g[CAS 908334-26-9]；哌嗪衍生物，諸如3-d[CAS 170911-92-9]；及嗎啉衍生物，諸如3-e[CAS 1002726-96-6]。
較佳條件為在45℃下，三光氣及三乙胺，於二氯甲烷中持續18小時。
步驟B ：脲形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，視情況在鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，異氰酸酯化合物7與胺8之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在室溫下於二氯甲烷中持續3小時。
步驟C ：BOC N-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
取代基如上所述。
步驟A ：脲形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，視情況在鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，異氰酸酯化合物7(參見流程5)與胺9之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在室溫下於二氯甲烷中持續3小時。
步驟B ： BOC N-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
取代基如上所述且X為鍵或-CH2 -。
步驟A ： 胺基甲酸酯形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，視情況在鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，異氰酸酯化合物7(參見流程5)與醇10之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在110℃下，N,N-二異丙基乙胺，於THF中持續18小時。
步驟B ：BOCN-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
取代基如上所述且X為鍵或-CH2 -。
步驟A ：脲形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)、或極性有機溶劑(諸如DMF)中，視情況在鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，異氰酸酯11(CAS 879896-39-6)與烷基或芳基胺8之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在室溫下於DMF中持續18小時。
或者，脲形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)、或極性有機溶劑(諸如DMF)中，視情況在鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，胺13(CAS 16153-81-4)與異氰酸烷基酯或異氰酸芳基酯化合物12之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在室溫下於DMF中持續2小時。
取代基如上所述且X為鍵或-CH2 -。
步驟A ：胺基甲酸酯形成可藉由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，用氯甲酸乙酯處理胺3來實現。適當胺3之實例包括N-保護吡咯啶衍生物，諸如3-a[CAS 908334-28-1]；哌啶衍生物，諸如3-b[CAS 875798-79-1]及3-c[CAS 170011-57-1]；哌嗪衍生物，諸如3-d[CAS 170911-92-9]；及嗎啉衍生物，諸如3-e[CAS 1002726-96-6]。
較佳條件為在室溫下，三乙胺，於THF中持續18小時。
步驟B ：還原可藉由在介於室溫與溶劑回流溫度之間的溫度下於醚溶劑(諸如THF或二噁烷)中用氫化鋁還原劑(諸如Red-Al)處理胺基甲酸酯14來實現。
較佳條件為THF，在室溫下持續5小時，且接著在50℃下持續15分鐘。
步驟C ：胺基甲酸酯形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，胺15與氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯化合物5之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在室溫下，三乙胺，於THF中持續18小時。
步驟D ：BOC N-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
取代基如上所述且X為鍵、-NR'-、-CH2 NH-、-CHR"-、-(CH2 )q -O-或-(CH2 )2 -。
步驟A ：N-烷基化可由涉及在布忍斯特酸(Bronsted acid)或路易斯酸(Lewis acid)存在下，用醛(諸如甲醛、乙醛、苯甲醛或苯乙醛)處理胺化合物I-8以便形成相應亞胺化合物，以及用諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之還原劑之原位處理的還原胺化反應來實現。
當使用甲醛水溶液時，較佳條件為在50℃下，氯化鋅、乙酸鈉及氰基硼氫化鈉，於甲醇中隔夜。
當使用乙醛、苯甲醛或苯乙醛時，較佳條件為在50℃下，乙酸、乙酸鈉及三乙醯氧基硼氫化鈉，於1,2-二氯乙烷中隔夜。
步驟B ：N-芳基化可藉由在金屬觸媒存在下，用芳基碘化物處理胺化合物I-8，例如使用銅介導之烏耳曼反應(Ullmann reaction)或鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)反應來實現。
較佳條件為根據Guo等人之程序(Org .Lett .2008 ,10 ，第4513-4516頁)，在135℃下，催化氧化鐵、催化L-脯胺酸及第三丁醇鈉，於DMSO中隔夜。
取代基如上所述且X為鍵或-CH2 -。
步驟A ：醯胺形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在有機鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，芳基胺與烷基或芳基酸氯化物5-2之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在室溫下，三乙胺，於THF中持續4小時。
或者，醯胺形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在偶合劑(諸如DCC、EDC、TBTU或HATU)存在下，在有機鹼(諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下，芳基胺與羧酸5-3之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在50℃下，TBTU及N-甲基嗎啉，於THF中持續18小時。
步驟B ：O-芳基化可藉由在金屬觸媒存在下，用羥基吡咯啶衍生物17(CAS 103057-44-9)處理芳基碘化物16，例如使用銅介導之烏耳曼反應或鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希反應來實現。
較佳條件為根據Buchwald及同事之程序(Org. Lett. 2002 ,4 ，第973-976頁)在130℃下，在不存在另一溶劑之情況下，催化碘化銅(I)、催化1,10-啡啉及碳酸銫，隔夜。
步驟C ：BOCN-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
取代基如上所述且X為鍵或-CH2 -。
步驟A ： 羥基吡咯啶衍生物21可藉由在路易斯酸(諸如醚合三氟化硼)存在下，將4-溴-苯基鋰添加至環氧化物20(CAS 114214-49-2)中來製備，其中4-溴-苯基鋰可首先藉由用化學計量當量之正丁基鋰處理1,4-二溴苯19來原位製備。反應可較佳在低溫下於醚有機溶劑(諸如乙醚或THF)中進行。
較佳條件為在-78℃下，THF，持續30分鐘來產生4-溴-苯基鋰且接著-78℃持續2小時用於環氧化物開環反應。
步驟B ： N-芳基化可藉由在金屬觸媒存在下，用醯胺化合物22處理芳基溴化物21，例如使用銅介導之烏耳曼反應或鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希反應來實現。
較佳條件為根據Buchwald及同事之程序(Org. Lett. 2007 ,9 ,第4749-4751頁)在120℃下，催化碘化銅(I)、催化N,N'二甲基乙二胺及碳酸銫，於二噁烷中隔夜。
步驟C ：BOC N-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
步驟D ：醇23之氟化可藉由於非質子性有機溶劑中用氟化劑(諸如二乙胺基硫三氟化物(DAST))處理來實現。
較佳條件為在介於0℃與室溫之間之溫度下，DAST，於乙腈與1,2-二氯乙烷之混合物中持續1小時。
步驟E ：BOC N-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
取代基如上所述且X為鍵或-CH2 -。
步驟A ：芳基吡咯啶二酮25可使用金屬催化之交叉偶合反應，例如使用銠催化之芳基酸酯26(CAS 330793-01-6)與順丁烯二醯亞胺27(CAS 1631-26-1)的共軛加成來製備。
較佳條件為根據Iyer等人之程序(Tetrahedron .Lett . 2007 ,48 ，第4413-4418頁)在90℃下在微波輻射下，催化[RhCl(cod)]2 、氫氧化鉀，於水性二噁烷中持續5分鐘。
步驟B ：烷基化可藉由在介於室溫與溶劑回流溫度之間之溫度下，於極性非質子性有機溶劑(諸如DMF)中，在無機鹼(諸如碳酸鈉或碳酸銫)存在下，用烷基溴化物或烷基碘化物處理來實現。
較佳條件為在室溫下，使用碘代甲烷及碳酸銫，於DMF中持續1小時。
步驟C ：BOC N-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
步驟D ：還原可藉由在介於室溫與溶劑回流溫度之間的溫度下於醚溶劑(諸如THF或二噁烷)中用氫化鋁還原劑(諸如氫化鋰鋁)處理胺基甲酸酯29來實現。
較佳條件為在70℃下，THF，持續1小時。
步驟E ：醯胺形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在有機鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，胺30與烷基或芳基酸氯化物5-2之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在室溫下，三乙胺，於THF中持續3小時。
或者，醯胺形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在偶合劑(諸如DCC、EDC、TBTU或HATU)存在下，在有機鹼(諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下，胺30與羧酸5-3之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在50℃下，TBTU及N-甲基嗎啉，於THF中持續18小時。
步驟F ：苯甲基保護基之移除可藉由在常壓或高壓下用氫進行氫化或藉由於溶劑(諸如MeOH、EtOH、H2 O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAC CH2 Cl2 、CHCl3 、DMF或其混合物)中，使用甲酸銨或環己二烯作為氫源以及諸如PtO2 、Pd-C或雷氏鎳(Raney nickel)之觸媒進行轉移氫化來實現。
較佳條件為在100℃下，甲酸銨，在鈀/木炭存在下於MeOH中持續1小時。
取代基如上所述且X為鍵或-CH2 -。
步驟A ：BOC保護基之引入可藉由於非質子性溶劑(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF)中，在有機鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺或三乙胺)存在下，或使用無機鹼(諸如氫氧化鈉或碳酸鈉)，於水性溶劑系統(諸如水、水性乙醇或水性甲醇)中，用二碳酸二-第三丁酯處理苯甲基-吡咯啶衍生物32(CAS 383127-68-2)來實現。
較佳條件為在室溫下，N,N-二異丙基乙胺，於1,2-二氯乙烷中持續1小時。
步驟B ：N-芳基化可藉由在金屬觸媒存在下，用醯胺化合物34處理芳基溴化物33，例如使用銅介導之烏耳曼反應或鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希反應來實現。
較佳條件為根據Buchwald及同事之程序(Org. Lett .2007 ,9，第4749-4751頁)在120℃下，催化碘化銅(I)、催化N,N'二甲基乙二胺及碳酸銫，於二噁烷中隔夜。
步驟C ：BOC N-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2Cl2、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2COOH、HOAC或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
取代基如上所述且X為鍵或-CH2 -且Y為-CH2 -或-CH2 CH2 -。
步驟A ：苯甲基取代膦酸二烷基酯36(CAS 2609-49-6)與醛37(例如(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯[CAS 59379-02-1]或(RS)-3-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯[CAS 118156-93-7])之間的維蒂希霍納爾反應(Wittig Horner reaction)可藉由在-78℃至80℃之溫度下，於溶劑(諸如THF、二噁烷、乙腈、1,2-二甲氧乙烷、DMF、苯、甲苯或其混合物)中，使用鹼(諸如NaH、KOtBu、NaOMe、NaOEt、n-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA)持續15分鐘至8小時，且適當時視情況添加冠醚來產生偶極體(ylide)且接著在介於0與80℃之間之溫度下於相同溶劑中將偶極體與羰基化合物縮合1至24小時來實現。或者，鹼、羰基化合物及鹼及視情況選用之冠醚可在-78℃至80℃之溫度下同時添加至反應混合物中而不預先形成偶極體。
較佳條件為在-78℃下使用於己烷/THF中之LDA溶液作為鹼且THF作為溶劑來形成偶極體，在-78℃下使膦酸酯反應60分鐘，且接著在-78℃下與羰基組分縮合並接著升溫至室溫，隔夜。
步驟B ：烯及硝基官能基之同時還原可藉由在常壓或高壓下用氫進行氫化或藉由於溶劑(諸如MeOH、EtOH、H2 O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAc CH2 Cl2 、CHCl3 、DMF或其混合物)中，使用甲酸銨或環己二烯作為氫源以及諸如PtO2 、Pd-C或雷氏鎳之觸媒進行轉移氫化來實現。或者，烯之還原可於MeOH中由Mg或於THF或乙醚中由LiAlH4 來實現。
較佳條件為在作為觸媒之Pd/C存在下以MeOH作為溶劑進行氫化。
步驟C ：醯胺形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在有機鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，胺39與烷基或芳基酸氯化物5-2之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在室溫下，三乙胺，於THF中持續3小時。
或者，醯胺形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中，在偶合劑(諸如DCC、EDC、TBTU或HATU)存在下，在有機鹼(諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下，胺39與羧酸5-3之間的偶合反應來實現。
較佳條件為在50℃下，TBTU及N-甲基嗎啉，於THF中持續18小時。
步驟D ：BOC N-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
以類似方式，根據步驟A至D，自醛37'((RS)-2-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯[CAS 117625-90-8])代替醛37起始，產生產物I-16'代替I-16。
取代基如上所述且X為-NH-或-CH2 NH-。
步驟A ： 脲形成可由於鹵化溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醚溶劑(諸如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)、或極性有機溶劑(諸如DMF)中，在鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，芳基胺39與三光氣及與烷基或芳基胺41之間的反應來實現。
較佳條件為在80℃下，三光氣及三乙胺，於二氯乙烷中持續18小時。
步驟B ： BOCN-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
以類似方式，根據步驟A及B，自胺39'代替胺39起始，產生產物I-17'代替I-17。
取代基如上所述且X為鍵或-CH2 -。
步驟A ：BOC保護基之引入可藉由於非質子性溶劑(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF)中，在有機鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺或三乙胺)存在下，或使用無機鹼(諸如氫氧化鈉或碳酸鈉)，於水性溶劑系統(諸如水、水性乙醇或水性甲醇)中，用二碳酸二-第三丁酯處理環胺43來實現。適當環胺43之實例包括吡咯啶衍生物，諸如43-a[CAS 328546-98-1]；哌啶衍生物，諸如43-b[CAS 769944-72-1]；及嗎啉衍生物，諸如43-c[CAS 83555-73-1]。
較佳條件為在室溫下，N,N-二異丙基乙胺，於THF中持續18小時。
步驟B ：N-芳基化可藉由在金屬觸媒存在下，用醯胺化合物34處理芳基溴化物44，例如使用銅介導之烏耳曼反應或鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希反應來實現。
較佳條件為根據Buchwald及同事之程序(Org. Lett. 2007 ,9 ，第4749-4751頁)之修改(微波加熱)在180℃下，於微波爐中加熱之密封管中，催化碘化銅(I)、催化N,N'二甲基乙二胺及碳酸銫，於二噁烷中持續2小時。
步驟C ：BOC N-保護基之移除可在0至80℃下於溶劑(諸如CH2 Cl2 、CHCl3 、THF、MeOH、EtOH或H2 O)中以無機酸(諸如HCl、H2 SO4 或H3 PO4 )或有機酸(諸如CF3 COOH、CHCl2 COOH、HOAc或對甲苯磺酸)來實現。
較佳條件為在60℃下，4 N HCl，於二噁烷及THF中隔夜。
化合物之離析及純化
必要時，本文所述化合物及中間物之離析及純化可由任何適合分離或純化程序，諸如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備低或高壓液相層析或此等程序之組合來實現。適合分離及離析程序之特定說明可藉由參考下文製備及實例來獲得。然而，當然亦可使用其他等效分離或離析程序。對掌性式I化合物之外消旋混合物可使用對掌性HPLC來分離。
式I化合物之鹽
式I化合物為鹼性的且可轉化成相應酸加成鹽。轉化藉由用至少化學計量之量之適當酸處理來實現，該適當之酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸、及諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸(cinnamic acid)、杏仁酸(mandelic acid)、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸(salicylic acid)及其類似酸之有機酸。通常，將游離鹼溶於諸如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及其類似物之惰性有機溶劑中，且將酸添加至類似溶劑中。溫度維持在0℃與50℃之間。所得鹽自發沈澱或可用較少極性溶劑使其自溶液析出。
式I鹼性化合物之酸加成鹽可藉由用至少化學計算當量之適合鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨及其類似鹼)進行處理而轉化成相應游離鹼。
實例1 (RS)-1-(4-丁基-2-甲基-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲；鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸4-丁基-2-甲基-苯酯(CAS 306935-81-9)代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 352.4([M+H]+ )。
實例2 1-(3,4-二氯-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲
向4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(195 mg，CAS 16153-81-4)於DMF(5 ml)中之攪拌懸浮液中添加異氰酸3,4-二氯苯酯(191 mg，CAS 102-36-3)且繼續在室溫下攪拌2小時。混合物接著用乙酸乙酯(20 ml)及水(20 ml)稀釋，從而形成沈澱。沈澱藉由過濾來收集，用乙酸乙酯洗滌，並在真空中乾燥以產生呈灰白色固體狀之1-(3,4-二氯-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲(317 mg，82%)。MS(ISP): 381.1([{3 7Cl}M-H]- ),379.2([{37 Cl35 Cl}M-H]- ),377.0([{35 Cl}M-H]- )。
實例3 (RS)-1-(3,4-二氯-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸3,4-二氯-苯酯(CAS 102-36-3)代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 352.1([{37 Cl}M-H]- ),350.2([{37 Cl35 Cl}M-H]- ),348.0([{35 Cl}M-H]- )。
實例4 1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-(4-噁唑-5-基-苯基)-脲
向1-(4-異氰酸酯基苯基)-4-甲基哌嗪(75 mg，CAS 879896-39-6)於DMF(2 ml)中之攪拌懸浮液中添加4-(1,3-噁唑-5-基)苯胺(55 mg，CAS 1008-95-3)且繼續在室溫下攪拌17小時。混合物接著用乙酸乙酯(10 ml)及水(10 ml)稀釋，從而形成沈澱。沈澱藉由過濾來收集，用乙酸乙酯洗滌，並在真空中乾燥以產生呈白色固體狀之1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-(4-噁唑-5-基-苯基)-脲(41 mg，31%)。MS(ISP): 376.1([M-H]- )。
實例5 (RS)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸4-氯-苯酯(CAS 104-12-1)代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 318.1([{37 Cl}M+H]+ ),316.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例6 (RS)-1-苯基-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
a)(RS)-3-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(70 mg，CAS 908334-28-1)於二氯甲烷(2.5 ml)中之攪拌懸浮液中添加異氰酸苯酯(0.03 ml)且繼續在室溫下攪拌3小時。混合物接著在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈淡黃色固體狀之(RS)-3-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(102 mg，定量)。MS(ISP): 404.3([M+Na]+ ),399.2([M+NH4 ]+ ),382.2([M+H]+ ),326.3([M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(RS)-1-苯基-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
向(RS)-3-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(92 mg)於THF(2 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(0.60 ml，4 M溶液)且在60℃下將混合物加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃並用乙醚(5 ml)稀釋。所得晶體藉由過濾來收集，用乙醚洗滌，並在60℃下在真空中乾燥以產生呈白色結晶固體狀之(RS)-1-苯基-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽(52 mg，68%)。MS(ISP): 282.2([M+H]+ )。
實例7 (RS)-1-(2,4-二氯-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸2,4-二氯-苯酯(CAS 2612-57-9)代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 354.1([{37 Cl}M+H]+ ),352.1([{37 Cl35 Cl}M+H]+ ),350.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例8 (RS)-1-(3-氯-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸3-氯-苯酯(CAS 2909-38-8)代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 318.1([{37 Cl}M+H]+ ),316.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例9 (RS)-1-苯甲基-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸苯甲酯代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 296.2([M+H]+ )。
實例10 (RS)-1-環己基-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸環己酯代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 288.2([M+H]+ )。
實例11 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸苯酯鹽酸鹽
a)(RS)-3-(4-苯氧基羰胺基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(80 mg，CAS 908334-28-1)於THF(2 ml)中之攪拌懸浮液中依序添加三乙胺(0.05 ml)及氯甲酸苯酯(0.04 ml)且繼續在室溫下攪拌18小時。混合物接著在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈白色固體狀之(RS)-3-(4-苯氧基羰胺基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(102 mg，87%)。MS(ISP): 405.3([M+Na]+ ),400.1([M+NH4 ]+ ),327.2([M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸苯酯鹽酸鹽
向(RS)-3-(4-苯氧基羰胺基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(98 mg)於THF(2 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(0.64 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃並用乙醚(5 ml)稀釋。所得晶體藉由過濾來收集，用乙醚洗滌，且在60℃下在真空中乾燥以產生呈白色結晶固體狀之(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸苯酯鹽酸鹽(52 mg，68%)。MS(ISP): 283.1([M+H]+ )。
實例12 (RS)-2-苯基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-乙醯胺鹽酸鹽
a)(RS)-3-(4-苯乙醯基胺基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(80 mg，CAS 9083344-28-1)於THF(2 ml)中之攪拌懸浮液中依序添加三乙胺(0.05 ml)及苯乙醯基氯化物(0.04 ml)且繼續在室溫下攪拌18小時。混合物接著在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈白色固體狀之(RS)-3-(4-苯乙醯基胺基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(95 mg，82%)。MS(ISP): 403.2([M+Na]+ ),398.2([M+NH4 ]+ ),325.3([M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(RS)-2-苯基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-乙醯胺鹽酸鹽
向(RS)-3-(4-苯乙醯基胺基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(91 mg)於THF(2 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(0.60 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃並用乙醚(5 ml)稀釋。所得晶體藉由過濾來收集，用乙醚洗滌，且在60℃下在真空中乾燥以產生呈灰白色結晶固體狀之(RS)-2-苯基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-乙醯胺鹽酸鹽(63 mg，83%)。MS(ISP): 281.2([M+H]+ )。
實例13 (RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用苯甲醯基氯化物代替苯乙醯基氯化物以與實例12類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 267.1([M+H]+ )。
實例14 (RS)-1-甲基-1-苯基-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲
標題化合物使用N-甲基-N-苯胺甲醯基氯化物代替氯甲酸苯酯以與實例11類似之方式來獲得。無色油狀物。MS(ISP): 296.3([M+H]+ )。
實例15 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸4-氟-苯酯鹽酸鹽
標題化合物使用氯甲酸4-氟-苯酯代替氯甲酸苯酯以與實例11類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 301.1([M+H]+ )。
實例16 (RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-氯-苯甲醯基氯化物代替苯乙醯基氯化物以與實例12類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 303.1([{37 Cl}M+H]+ ),301.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例17 (RS)-2-(4-氯-苯基)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-氯-苯乙醯基氯化物代替苯乙醯基氯化物以與實例12類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 317.1([{37 Cl}M+H]+ ),315.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例18 (RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-三氟甲基-苯甲醯基氯化物代替苯乙醯基氯化物以與實例12類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 335.1([M+H]+ )。
實例19
(RS)-2,4-二氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用2,4-二氯-苯甲醯基氯化物代替苯乙醯基氯化物以與實例12類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 339.1([{37 Cl}M+H]+ ),337.1([{37 Cl35 Cl}M+H]+ ),335.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例20 (RS)-3-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用3-氯-苯甲醯基氯化物代替苯乙醯基氯化物以與實例12類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 303.1([{37 Cl}M+H]+ ),301.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例21 (RS)-嗎啉-4-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-嗎啉羰基氯化物代替氯甲酸苯酯以與實例11類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 276.2([M+H]+ )。
實例22 (RS)-甲基-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸苯酯
a)(RS)-3-(4-乙氧基羰胺基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
標題化合物使用氯甲酸乙酯代替氯甲酸苯酯以與實例11(a)類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 357.2([M+Na]+ ),352.2([M+NH4 ]+ ),279.2([M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(RS)-3-(4-甲胺基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-3-(4-乙氧基羰胺基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(690 mg)於THF(9 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加Red-Al之溶液(1.77 ml，於甲苯中之3.5 M溶液)，且混合物接著在室溫下攪拌5小時並在50℃下攪拌15分鐘。混合物接著冷卻至0℃並藉由逐滴添加1 M氫氧化鈉水溶液來淬滅。混合物用乙酸乙酯稀釋並接著用飽和鹽水洗滌。有機相經分離，經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(Si02 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈無色油狀之(RS)-3-(4-甲胺基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(580 mg，定量)。MS(ISP):299.4([M+Na]+),221.3([M+H-C4 H8 ]+)。
c)(RS)-3-[4-(甲基-苯氧基羰基-胺基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
標題化合物使用(RS)-3-(4-甲胺基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯以與實例11(a)類似之方式來獲得。無色油狀物。MS(ISP): 419.3([M+Na]+ ),414.3([M+NH4 ]+ ),341.2([M+H-C4 H8 ]+ )。
d)(RS)-甲基-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸苯酯
標題化合物使用(RS)-3-[4-(甲基-苯氧基羰基-胺基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯代替(RS)-3-(4-苯氧基羰胺基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯以與實例11(b)類似之方式來獲得。無色油狀物。MS(ISP): 297.3([M+NH4 ]+ )。
實例23 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸4-氯-苯酯鹽酸鹽
標題化合物使用氯甲酸4-氯-苯酯代替氯甲酸苯酯以與實例11類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 319.1([{37 Cl}M+H]+ ),317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例24 (RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺
標題化合物使用4-三氟甲基-苯乙醯基氯化物代替苯乙醯基氯化物以與實例12類似之方式來獲得。無色油狀物。MS(ISP): 349.2([M+H]+ )。
實例25 (RS)-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用2-苯基-丙醯基氯化物代替苯乙醯基氯化物以與實例12類似之方式來獲得。無色油狀物。MS(ISP): 295.3([M+H]+ )。
實例26 (RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物使用2-氯-5-異氰酸酯基吡啶(CAS 125117-96-6)代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 319.1([{37 Cl}M+H]+ ),317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例27 (RS)-1-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸4-三氟甲基-苯酯代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 250.2([M+H]+ )。
實例28 (RS)-哌啶-1-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺
標題化合物使用1-哌啶羰基氯化物代替氯甲酸苯酯以與實例11類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP): 274.3([M+H]+ )。
實例29 (R)-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-丙醯胺
a)(RS)-3-[4-((R)-2-苯基-丙醯胺基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(70 mg，CAS 908334-28-1)於THF(2 ml)中之攪拌懸浮液中依序添加N-甲基嗎啉(0.12 ml)、TBTU(171 mg)及(R)-2-苯基丙酸(60 mg)且混合物在50℃下加熱18小時。混合物接著在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(Si02 ：梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈無色油狀之(RS)-3-[4-((R)-2-苯基-丙醯胺基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(107 mg，定量)。MS(ISP): 417.3([M+Na]+ ),412.3([M+NH4 ]+ ),395.2([M+H]+ ),339.2([M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(R)-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-丙醯胺
向(RS)-3-[4-((R)-2-苯基-丙醯胺基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg)於THF(2 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(0.95 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃且藉由添加5 M氫氧化鈉水溶液來呈鹼性。混合物用乙酸乙酯/THF(1:1)稀釋且接著將相分離。有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ：梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈非晶無色固體狀之(R)-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-丙醯胺(63 mg，83%)。MS(ISP): 295.2([M+H]+ )。
實例30 (S)-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用(S)-2-苯基丙酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 295.2([M+H]+ )。
實例31 (RS)-3-(2-氯-苯基)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用3-(2-氯-苯基)丙酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP):331.1([{37 Cl}M+H]+ ),329.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例32 (RS)-4-氯-N-[4-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺
向(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽(100 mg，實例16)於甲醇(5 ml)中之攪拌懸浮液中依序添加乙酸鈉(24 mg)、甲醛(0.11 ml，37%水溶液)、氯化鋅(162 mg)及氰基硼氫化鈉(65 mg)且混合物在50℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至室溫且藉由逐滴添加25%氨水溶液來呈鹼性。混合物接著在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(購自Separtis之Flash-NH2 ；梯度：庚烷/乙酸乙酯/甲醇)來純化以產生呈白色固體狀之(RS)-4-氯-N-[4-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(80 mg，86%)。MS(ISP): 317.2([{37 Cl}M+H]+ ),315.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例33 (RS)-4-氯-N-[4-(1-乙基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺
向(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽(100 mg，實例16)於1,2-二氯乙烷(6 ml)中之攪拌懸浮液中依序添加乙酸鈉(24 mg)、乙醛(0.08 ml)、乙酸(0.02 ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉(189 mg)且混合物在50℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至室溫且藉由逐滴添加25%氨水溶液來呈鹼性。混合物接著在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(購自Separtis之Flash-NH2 ；梯度：庚烷/乙酸乙酯/甲醇)來純化以產生呈灰白色固體狀之(RS)-4-氯-N-[4-(1-乙基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(86 mg，88%)。MS(ISP): 331.3([{37 Cl}M+H]+ ),329.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例34 (RS)-N-[4-(1-苯甲基-吡咯啶-3-基)-苯基]-4-氯-苯甲醯胺
標題化合物使用苯甲醛代替乙醛以與實例33類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 393.2([{37 Cl}M+H]+ ),391.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例35 (RS)-N-[4-(1-苯甲基-吡咯啶-3-基)-苯基]-4-氯-苯甲醯胺
標題化合物使用苯乙醛代替乙醛以與實例33類似之方式來獲得。無色油狀物。MS(ISP): 407.4([{37 Cl}M+H]+ ),405.4([{35 Cl}M+H]+ )。
實例36 (RS)-4-氯-N-[4-(1-苯基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺
向(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽(200 mg，實例16)於DMSO(3 ml)中之攪拌溶液中依序添加碘化苯(242 mg)、氧化鐵(19 mg)、L-脯胺酸(27 mg)及第三丁醇鈉(171 mg)且混合物在135℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至室溫並用乙酸乙酯稀釋。混合物依序用水及飽和鹽水洗滌且接著將有機相分離，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈淡黃色固體狀之(RS)-4-氯-N-[4-(1-苯基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(28 mg，13%)。MS(ISP):407.4([{37 C1}M+H]+ ),405.4([{35 Cl}M+H]+ )。
實例37 (RS)-2-(4-氯-苯基)-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用4-氯-α-甲基苯基乙酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色油狀物。MS(ISP):331.1([{37 Cl}M+H]+ ),329.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例38 (RS)-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-丁醯胺
標題化合物使用(RS)-2-苯基丁酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色油狀物。MS(ISP): 309.2([M+H]+ )。
實例39 (RS)-4-氯-N-[4-(吡咯啶-3-基氧基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
a)4-氯-N-(4-碘-苯基)-苯甲醯胺
向4-碘苯胺(1.50 g)於THF(20 ml)中之攪拌懸浮液中依序添加三乙胺(1.90 ml)及4-氯苯甲醯基氯化物(0.88 ml)且繼續在室溫下攪拌4小時。混合物接著用乙酸乙酯稀釋並依序用0.5 N氫氧化鈉水溶液、飽和鹽水、0.5 N鹽酸水溶液及最終飽和鹽水洗滌。有機相經分離，經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮以產生呈淺棕色固體狀之4-氯-N-(4-碘-苯基)-苯甲醯胺(2.55 g，定量)。MS(EI): 359({37 Cl}M+ ),357(35 Cl}M+ ),141([{37 Cl}M-IC6 H4 NH]+ ),139([35 Cl}M-IC6 H4 NH]+ )。
b)(RS)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在130℃下將4-氯-N-(4-碘-苯基)-苯甲醯胺(500 mg)、1-BOC-3-羥基吡咯啶(2.10 g，CAS 103057-44-9)、碘化銅(I)(27 mg)、1-10-啡啉(50 mg)及碳酸銫(0.91 g)之攪拌懸浮液加熱隔夜。混合物接著冷卻至室溫並用乙酸乙酯稀釋。混合物依序用水及飽和鹽水洗滌。接著將相分離且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈淺棕色固體狀之(RS)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(47 mg，8%)。MS(ISP): 436.2([{37 Cl}M+NH4 ]+ ),434.4([{35 Cl}M+NH4 ]+ ),363.1([{37 Cl}M+H-C4 H8 ]+ ),361.2([{35 Cl}M+H-C4 H8 ]+ )。
c)(RS)-4-氯-N-[4-(吡咯啶-3-基氧基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
向(RS)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(45 mg)於THF(2 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(0.40 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃並用乙醚(5 ml)稀釋。所得晶體藉由過濾來收集，用乙醚洗滌，並在60℃下在真空中乾燥以產生呈淺棕色結晶固體狀之(RS)-4-氯-N-[4-(吡咯啶-3-基氧基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(31 mg，81%)。MS(ISP): 319.1([{37 Cl}M+H]+ )，317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例40 (RS)-N-[4-(1-苯甲基-3-甲基-吡咯啶-3-基)-苯基]-4-氯-苯甲醯胺
a)(RS)-[4-(1-苯甲基-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯
在90℃下在微波輻射下，將於密封管中之4-(BOC-胺基)苯酸四甲基乙二醇酯(4.40 g，CAS 330793-01-6)、N-苯甲基順丁烯二醯亞胺(2.84 g，CAS 1631-26-1)、氫氧化鉀粉末(0.77 g)及[RhCl(cod)]2 (0.27 g)於二噁烷(48 ml)及水(8 ml)中的攪拌懸浮液加熱5分鐘。混合物接著冷卻至室溫並經矽藻土過濾。濾液在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度:庚烷/EtOAc)來純化以產生呈灰白色固體狀之(RS)-[4-(1-苯甲基-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯(3.83 g，73%)。MS(ISP): 398.2([M+NH4 ]+ ),325.3([M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(RS)-[4-(1-苯甲基-3-甲基-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向(RS)-[4-(1-苯甲基-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯(3.80 g)及碳酸銫(9.76 g)於DMF(20 ml)中之攪拌懸浮液中逐滴添加碘代甲烷(0.50 ml)於DMF(2 ml)中之溶液且混合物接著在室溫下攪拌1小時。混合物接著用乙酸乙酯稀釋且所得混合物依序用水及飽和鹽水洗滌。將相分離且有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈黃色固體狀之(RS)-[4-(1-苯甲基-3-甲基-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯(0.95 g，24%)。MS(ISP): 412.4([M+NH4 ]+ ),339.3([M+H-C4 H8 ]+ )。
c)(RS)-3-(4-胺基-苯基)-1-苯甲基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮
向(RS)-[4-(1-苯甲基-3-甲基-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯(0.94 g)於THF(15 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷(8.9 ml，4 M溶液)中之溶液且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃並用乙酸乙酯稀釋。混合物接著藉由添加5 M氫氧化鈉水溶液來呈鹼性。接著將相分離且有機層用飽和鹽水洗滌。接著將相分離且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈黃色固體狀之(RS)-3-(4-胺基-苯基)-1-苯甲基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(0.57 g，81%)。MS(ISP): 295.3([M+H]+ )。
d)(RS)-4-(1-苯甲基-3-甲基-吡咯啶-3-基)-苯胺
向(RS)-3-(4-胺基-苯基)-1-苯甲基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(0.56 g)於THF(20 ml)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鋰鋁(0.29 g)且混合物接著在70℃下攪拌1小時。混合物接著冷卻至0℃並藉由逐滴添加4 M鹽酸水溶液來淬滅。混合物接著藉由添加5 N氫氧化鈉水溶液來呈鹼性並隨後用乙酸乙酯/THF(2:1)稀釋且接著用飽和鹽水洗滌。有機相經分離，經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮以產生呈黃色油狀之(RS)-4-(1-苯甲基-3-甲基-吡咯啶-3-基)-苯胺(424 mg，84%)。MS(ISP): 267.2([M+H]+ )。
e)(RS)-N-[4-(1-苯甲基-3-甲基-吡咯啶-3-基)-苯基]-4-氯-苯甲醯胺
向(RS)-4-(1-苯甲基-3-甲基-吡咯啶-3-基)-苯胺(420 mg)於THF(5 ml)中之攪拌懸浮液中依序添加三乙胺(0.55 ml)及4-氯苯甲醯基氯化物(0.30 ml)並繼續在室溫下攪拌3小時。混合物接著用乙酸乙酯稀釋且接著依序用水及飽和鹽水洗滌。有機相經分離，經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(購自Separtis之Flash-NH2 ；梯度：庚烷/乙酸乙酯/甲醇)來純化以產生呈灰白色固體狀之(262 mg，41%)。MS(ISP): 407.4([{37 Cl}M+H]+ ),405.4([{35 Cl}M+H]+ )。
實例41 (RS)-N-[4-(3-甲基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺
向(RS)-N-[4-(1-苯甲基-3-甲基-吡咯啶-3-基)-苯基]-4-氯-苯甲醯胺(36 mg)於甲醇(2 ml)中之攪拌懸浮液中添加甲酸銨(90 mg)及鈀/木炭(19 mg，10重量%)且混合物在100℃下加熱1小時。混合物接著冷卻至室溫，經矽藻土過濾且濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且所得溶液用飽和鹽水洗滌。有機相接著經分離，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(購自Separtis之Flash-NH2；梯度：庚烷/二氯甲烷/甲醇)來純化以產生呈黃色固體狀之(RS)-N-[4-(3-甲基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(12 mg，48%)。MS(ISP): 281.2([M+H]+ )。
實例42 (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用5-氯-2-吡啶甲酸(CAS 86873-60-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 304.1([{37 Cl}M+H]+ ),302.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例43 (RS)-6-氯-吡啶-3-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用6-氯菸鹼酸(CAS 5326-23-8)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 304.1([{37 Cl}M+H]+ ),302.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例44 (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物使用5-氯-2-異氰酸酯基吡啶(CAS 95735-68-5)代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 319.1([{37 Cl}M+H]+ ),317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例45 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸4,4-二氟-環己酯
a)(RS)-3-(4-異氰酸酯基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，CAS 908334-28-1)於二氯甲烷(8 ml)中之攪拌溶液中依序添加三乙胺(0.53 ml)及三光氣(209 mg)且混合物在45℃下加熱18小時。混合物接著在真空中濃縮且將殘餘物再懸浮於乙醚(15 ml)中並在室溫下攪拌5分鐘。所得晶體藉由過濾來移除且濾液在真空中濃縮以產生呈黃色油狀之(RS)-3-(4-異氰酸酯基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(600 mg，定量)，其不經進一步純化而用於下一步驟中。
b)(RS)-3-[4-(4,4-二氟-環己基氧羰胺基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-3-(4-異氰酸酯基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(110 mg)於THF(1 ml)中之攪拌懸浮液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.13 ml)及4,4-二氟環己醇(68 mg，CAS 22419-35-8)且混合物在110℃下加熱18小時。混合物接著在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈灰白色固體狀之(RS)-3-[4-(4,4-二氟-環己基氧羰胺基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(20mg，12%)。MS(ISP): 447.4([M+Na]+ ),442.4([M+NH4 ]+ ),369.2([M+H-C4 H8 ]+ )。
c)(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸4,4-二氟-環己酯
向(RS)-3-[4-(4,4-二氟-環己基氧羰胺基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(20 mg)於THF(2 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(0.18 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃且藉由添加5 M氫氧化鈉水溶液而呈鹼性。混合物用乙酸乙酯/THF(1:1)稀釋且接著將相分離。有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(購自Separtis之Flash-NH2 ；梯度：庚烷/二氯甲烷/甲醇)來純化以產生呈非晶黃色固體狀之(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸4,4-二氟-環己酯(10 mg，65%)。MS(ISP): 325.4 ([M+H]+ )。
實例46 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-氟-苯基)-乙酯
標題化合物使用4-氟-苯基乙基醇代替4,4-二氟環己醇以與實例45類似之方式來獲得。黃色非晶固體。MS(ISP): 329.3([M+H]+ )。
實例47 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸4-氟-苯甲酯鹽酸鹽
標題化合物使用4-氟-苯甲基醇代替4,4-二氟環己醇以與實例45類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 351.2([M+H]+ )。
實例48 (S)-2-甲氧基-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-乙醯胺
標題化合物使用(S)-α-甲氧基苯基乙酸(CAS 26164-26-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色油狀物。MS(ISP): 311.3([M+H]+ )。
實例49 (R)-2-甲氧基-2-苯基-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-乙醯胺
標題化合物使用(R)-α-甲氧基苯基乙酸(CAS 3966-32-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。無色油狀物。MS(ISP): 311.3([M+H]+ )。
實例50 (RS)-2-(4-溴-苯基)-2-甲氧基-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-乙醯胺
標題化合物使用(RS)-(4-溴-苯基)-甲氧基-乙酸(CAS 16053-90-0)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP): 391.1([{81 Br}M+H]+ ),389.0([{79 Br}M+H]+ )。
實例51 (RS)-4-甲氧基甲基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-甲氧基甲基-苯甲酸(CAS 67003-50-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 311.3([M+H]+ )。
實例52 (RS)-4-乙氧基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-乙氧基-苯甲酸(CAS 619-86-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 311.3([M+H]+ )。
實例53 (RS)-4-丙基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-丙基-苯甲酸(CAS 2438-05-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 309.2([M+H]+ )。
實例54 (RS)-4-乙炔基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-乙炔基-苯甲酸(CAS 10602-00-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 291.2([M+H]+ )。
實例55 (RS)-4-氰基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-氰基-苯甲酸(CAS 619-65-8)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 292.1([M+H]+ )。
實例56 (RS)-3,4-二氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用3,4-二氯-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 339.2([{37C1}M+H]+ ),337.2([{37 C135 C1}M+H]+ ),335.1([{35 C1}M+H]+ )。
實例57 4-氯-N-(4-哌啶-4-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 170011-57-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 317.1([{37 C1}M+H]+ ),315.1([{35 C1}M+H]+ )。
實例58 (RS)-4-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 317.1([{37 C1}M+H]+ ),315.1([{35 C1}M+H]+ )。
實例59 4-氯-N-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-(4-胺基苯基)-1-哌嗪甲酸第三丁酯(CAS 170911-92-9)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 318.1([{37 Cl}M+H]+ ),316.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例60 (RS)-2-(4-氯-苯基)-2-甲氧基-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-乙醯胺
標題化合物使用(4-氯-苯基)-甲氧基-乙酸(CAS 4674-24-2)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 347.2([{37 Cl}M+H]+ ),345.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例61 (RS)-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用(RS)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(CAS 68718-08-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP): 363.3(M+H]+ )。
實例62 (RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用(RS)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色非晶固體。MS(ISP): 379.3(M+H]+ )。
實例63 4-氯-N-[4-((3RS,4SR)-4-羥基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
a)(3RS,4SR)-3-(4-溴-苯基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下，在氬氣氛圍下，向1,4-二溴苯(3.49 g)於無水THF(30 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰溶液(9.25 ml，於己烷中之1.6 M溶液)且繼續攪拌30分鐘。接著逐滴添加醚合三氟化硼(1.86 ml)且再繼續攪拌10分鐘。接著逐滴添加(1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(1.37 g，CAS 114214-49-2)於THF(4 ml)中之溶液且在-78℃下將混合物再攪拌2小時，隨後藉由逐滴添加碳酸氫鈉水溶液(20 ml)來淬滅。使混合物升溫至室溫且接著用乙酸乙酯/THF(1:1)稀釋。混合物用飽和鹽水洗滌且接著將相分離且有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化，產生呈無色非晶固體狀之(3RS,4SR)-3-(4-溴-苯基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。MS(ISP): 344.0([{81 Br}M+H]+ ),342.0([{79 Br}M+H]+ ),288.0([{81 Br}M+H-C4 H8 ]+ ),286.0([{79 Br}M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(3RS,4SR)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在氬氣氛圍下，由(3RS,4SR)-3-(4-溴-苯基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(810 mg)、4-氯苯甲醯胺(552 mg)、碳酸銫(1.54 g)、N,N'-二甲基乙二胺(0.06 ml)及碘化銅(I)(45 mg)於二噁烷(8 ml)中的攪拌懸浮液於密封管中，在120℃下加熱18小時。混合物接著冷卻至室溫，經矽藻土過濾且濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且所得溶液依序用水及飽和鹽水洗滌。接著分離有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化，產生呈白色固體狀之(3RS,4SR)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(800 mg，81%)。MS(ISP):441.3([{37 Cl}M+Na]+ ),439.3([{35 Cl}M+Na]+ ),363.1([{37 Cl}M+H-C4 H8 ]+ ),361.2([{35 Cl}M+H-C4 H8 ]+ )。
c)4-氯-N-[4-((3RS,4SR)-4-羥基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
向(3RS,4SR)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(47 mg)於THF(1.5 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(0.42 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃且過濾收集所得晶體，用THF及乙醚各洗滌一次，且在60℃下在真空中乾燥，產生呈白色結晶固體狀之4-氯-N-[4-((3RS,4SR)-4-羥基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(31 mg，81%)。MS(ISP):319.0([{37 Cl}M+H]+ ),317.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例64 (RS)-2-(3-苯甲醯基-苯基)-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用(RS)-酮基布洛芬((RS)-ketoprofen)(CAS 22071-15-4)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 399.2(M+H]+ )。
實例65 (RS)-2-(3-甲氧基-苯基)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用3-甲氧基-苯基乙酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 311.2(M+H]+ )。
實例66 (RS)-2-(3-氰基-苯基)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-乙醯胺
標題化合物使用3-氰基-苯基乙酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。無色油狀物。MS(ISP): 306.2(M+H]+ )。
實例67 (RS)-2-(3-甲氧基-苯基)-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸(CAS 3146-60-9)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色油狀物。MS(ISP): 325.2(M+H]+ )。
實例68 (RS)-2-(3-氰基-苯基)-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用2-(3-氰基-苯基)-丙酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色油狀物。MS(ISP): 320.2(M+H]+ )。
實例69 4-氯-N-[4-((3RS,4RS)-4-氟-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
a)(3RS,4RS)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(3RS,4SR)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(730 mg，實例63(b))於二氯乙烷(15 ml)及乙腈(15 ml)中之攪拌懸浮液中逐滴添加二乙胺基硫三氟化物(0.46 ml)且混合物接著在室溫下攪拌1小時。混合物接著在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈白色固體狀之(3RS,4RS)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(112 mg，15%)。MS(ISP): 438.4([{37 Cl}M+NH4 ]+ ),436.3([{35 Cl}M+NH4 ]+ ),365.1([{37 Cl}M+H-C4 H8 ]+ ),363.0([{35 Cl}M+H-C4 H8 ]+ )。
b)4-氯-N-[4-((3RS,4RS)-4-氟-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
向(3RS,4RS)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(110 mg)於THF(2 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(0.98 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃並用乙酸乙酯稀釋。所得晶體藉由過濾來收集，用乙酸乙酯及乙醚各洗滌兩次，且接著在60℃下在真空中乾燥以產生呈白色結晶固體狀之4-氯-N-[4-((3RS,4RS)-4-氟-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(81 mg，87%)。MS(ISP): 321.1([{37 Cl}M+H]+ ),319.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例70 (RS)-4-氯-N-[3-(吡咯啶-3-基氧基)-苯基]-苯甲醯胺
標題化合物使用3-碘苯胺代替4-碘苯胺以與實例39類似之方式來獲得。淡黃色膠狀物。MS(ISP): 319.2([{37 Cl}M+H]+ ),317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例71 (RS)-4-氯-N-(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS 1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 319.0([{37 Cl}M+H]+ ),317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例72 (RS)-4-氯-N-(3-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(3-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP): 319.1([{37 Cl}M+H]+ ),317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例73 (RS)-6-吡唑-1-基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用6-吡唑-1-基菸鹼酸(CAS 253315-22-9)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。淺棕色固體。MS(ISP): 334.2(M+H]+ )。
實例74 (RS)-6-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-氯-菸鹼酸(CAS 5326-23-8)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 318.2([{37 Cl}M+H]+ ),316.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例75 (RS)-3,5-二氟-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用3,5-二氟吡啶甲酸(CAS 745784-04-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 304.1(M+H]+ )。
實例76 (RS)-1H-苯并咪唑-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用1H-苯并咪唑-2-甲酸(CAS 2849-93-6)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 307.2(M+H]+ )。
實例77 (RS)-4-氯-2-氟-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-氯-2-氟-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 321.1([{37 Cl}M+H]+ ),319.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例78 (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氯-吡啶甲酸(CAS 86873-60-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。淡黃色固體。MS(ISP): 318.3([{37 Cl}M+H]+ ),316.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例79 (RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-哌啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且2-氯-5-異氰酸酯基吡啶(CAS 125117-96-6)代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 333.1([{37 Cl}M+H]+ ),331.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例80 (RS)-4-氯-N-[4-(4-甲基-嗎啉-2-基)-苯基]-苯甲醯胺
標題化合物使用4-氯-N-(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽(實例71)代替(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽以與實例32類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 333.2([{37 Cl}M+H]+ ),331.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例81 (RS)-1-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-3-喹啉-8-基-脲
標題化合物使用8-胺基喹啉(CAS 578-66-5)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且(RS)-3-(4-異氰酸酯基-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(實例45a)代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 333.2([M+H]+ )。
實例82 (RS)-3-氟-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用3-氟-吡啶-2-甲酸(CAS 152126-31-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。淡黃色固體。MS(ISP): 286.2([M+H]+ )。
實例83 (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-哌啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氯-2-異氰酸酯基吡啶(CAS 95735-68-5)代替異氰酸苯酯以與實例6類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 333.3([{37 Cl}M+H]+ ),331.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例84 (RS)-喹啉-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用2-喹啉甲酸(CAS 93-10-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 318.2([M+H]+ )。
實例85 (RS)-異喹啉-1-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用1-異喹啉甲酸(CAS 486-73-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 318.2([M+H]+ )。
實例86 (RS)-4-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-氯吡啶甲酸(CAS 5470-22-4)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 304.1([{37 Cl}M+H]+ ),302.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例87 (RS)-5-溴-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用5-溴-吡啶-2-甲酸(CAS 30766-11-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 348.2([{81 Br}M+H]+ ),346.0([{79 Br}M+H]+ )。
實例88 (RS)-2-氟-4-甲氧基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用2-氟-4-甲氧基-苯甲酸(CAS 394-42-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 315.1([M+H]+ )。
實例89 (RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼酸(CAS 175204-90-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 366.2([M+H]+ )。
實例90 (RS)-4-甲氧基- 喹啉-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-甲氧基-2-喹啉甲酸(CAS 15733-83-2)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 348.2([M+H]+ )。
實例91 (RS)-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(CAS 75433-99-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 348.2([M+H]+ )。
實例92 (RS)-3-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-氯-苯甲酸(CAS 535-80-8)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 317.2([{37 Cl}M+H]+ ),315.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例93 (RS)-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(CAS 852532-64-0)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 324.2([M+H]+ )。
實例94 (RS)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS 29082-92-6)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 298.2([M+H]+ )。
實例95 (RS)-2,6-二甲氧基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-菸鹼醯胺
標題化合物使用2,6-二甲氧基-菸鹼酸(CAS 16727-43-8)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。淡黃色油狀物。MS(ISP): 328.2([M+H]+ )。
實例96 (RS)-3,4-二氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3,4-二氯-苯甲酸(CAS 51-44-5)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 353.2([{37 Cl}M+H]+ ),351.3([{37 Cl35 Cl}M+H]+ ),349.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例97 (RS)-4-乙氧基-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-乙氧基-苯甲酸(CAS 619-86-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 325.4([M+H]+ )。
實例98 (RS)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-三氟甲基-苯甲酸(CAS 455-24-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 349.2([M+H]+ )。
實例99 (RS)-2,4-二氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且2,4-二氯-苯甲酸(CAS 50-84-0)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 353.2([{37 Cl}M+H]+ ),351.3([{37 Cl35 Cl}M+H]+ ),349.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例100 (RS)-4-氯-2-氟-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯-2-氟-苯甲酸(CAS 446-30-0)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 335.3([{37 Cl}M+H]+ ),333.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例101 (RS)-3-(4-氯-苯基)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-丙醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-(4-氯-苯基)-丙酸(CAS 2019-34-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 345.2([{37 Cl}M+H]+ ),343.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例102 (RS)-2-(4-氯-苯基)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-(4-氯-苯基)-乙酸(CAS 1878-66-6)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 331.2([{37 Cl}M+H]+ ),329.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例103 (RS)-2-(4-氯-苯基)-N-((RS)-4-哌啶-3-基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且2-(4-氯-苯基)-丙酸(CAS 938-95-4)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 345.2([{37 Cl}M+H]+ ),343.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例104 (RS)-N-((RS)-4-哌啶-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(CAS 68718-08-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 377.4([M+H]+ )。
實例105 (RS)-N-((RS)-4-哌啶-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。無色膠狀物。MS(ISP): 393.2([M+H]+ )。
實例106 (RS)-3,5-二氟-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3,5-二氟吡啶-2-甲酸(CAS 745784-04-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 318.3([M+H]+ )。
實例107 (RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-2-基甲基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
a)(RS)-2-(4-溴-苯甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-2-(4-溴-苯甲基)-吡咯啶(1.00 g，CAS 383127-68-2)於1,2-二氯乙烷(10 ml)中之攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.79 ml)及二碳酸二-第三丁酯(1.02 g)且混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用二氯甲烷稀釋並依序用水、稀釋鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌。有機相接著經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生呈淡黃色黏性油狀之(RS)-2-(4-溴-苯甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.41 g，定量)。MS(ISP): 342.1([{81 Br}M+H]+ ),340.2([{79 Br}M+H]+ ),286.1([{81 Br}M+H-C4 H8 ]+ ),284.2([{79 Br}M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(RS)-2-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在120℃下，將於密封管中在氬氣氛圍下之(RS)-2-(4-溴-苯甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg)、4-氯苯甲醯胺(280 mg)、碳酸銫(766 mg)、N,N'-二甲基乙二胺(0.04 ml)及碘化銅(I)(23 mg)於二噁烷(3 ml)中的攪拌懸浮液加熱18小時。混合物接著冷卻至室溫，經矽藻土過濾且濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且所得溶液依序用水及飽和鹽水洗滌。有機相接著經分離，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ：梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈淡黃色膠狀物狀之(RS)-2-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(19 mg，4%)。MS(ISP): 417.3([{37 Cl}M+H]+ ),415.3([{35 Cl}M+H]+ ),361.1([{37 Cl}M+H-C4 H8 ]+ ),359.1([{35 Cl}M+H-C4 H8 ]+ )。
c)(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-2-基甲基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
向(RS)-2-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(16 mg)於THF(1.5 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(0.14 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃且所得晶體藉由過濾來收集，用乙酸乙酯及乙醚各洗滌一次，並在60℃下在真空中乾燥以產生呈灰白色結晶固體狀之(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-2-基甲基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽(3 mg，22%)。MS(ISP): 317.1([{37 Cl}M+H]+ ),315.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例108 (RS)-1-氯-異喹啉-3-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用1-氯-異喹啉-3-甲酸(CAS 1049606-80-5)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 354.2([{37 Cl}M+H]+ ),352.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例109 (RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
a)(RS)-3-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下，向N,N-二異丙胺(3.36 ml)於四氫呋喃(20 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰之溶液(14.9 ml，1.6 M於己烷中)且反應混合物接著升溫至0℃，持續15分鐘。在再冷卻至-78℃之後，逐滴添加(4-硝基苯甲基)膦酸二乙酯(5.00 g，CAS 2609-49-6)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液。混合物在-78℃下攪拌60分鐘且接著歷時30分鐘逐滴添加(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.01 g，CAS 59379-02-1)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液。接著使混合物升溫至室溫且繼續在室溫下攪拌18小時。混合物接著用乙酸乙酯稀釋並藉由添加鹽酸水溶液(1 N)將混合物酸化至pH值6。混合物依序用水及飽和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc梯度)來純化以產生呈黃色油狀之(RS)-3-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.39 g，58%)。
b)(RS)-3-[2-(4-胺基-苯基)-乙基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.39 g)於甲醇(250 ml)中之溶液中添加鈀/木炭(10%，340 mg)。將混合物在氫氣氛圍下劇烈攪拌7小時。濾出觸媒並蒸發濾液。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc梯度)來純化以產生呈黃色油狀之(RS)-3-[2-(4-胺基-苯基)-乙基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.44 g，79%)。MS(ISP): 291.2([M+H]+ )。
c)(RS)-3-{2-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-3-[2-(4-胺基-苯基)-乙基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg)於THF(5 ml)中之攪拌懸浮液中依序添加N-甲基嗎啉(0.15 ml)、TBTU(221 mg)及4-氯-苯甲酸(70 mg)且混合物在50℃下加熱18小時。混合物接著在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈白色固體狀之(RS)-3-{2-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(131 mg，89%)。MS(ISP): 431.3([{37 Cl}M+H]+ ),429.3([{35 Cl}M+H]+ ),375.5([{37 Cl}M+H-C4 H8 ]+ ),373.2([{35 Cl}M+H-C4 H8 ]+ )。
d)(RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
向(RS)-3-{2-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(130 mg)於THF(3 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(1.14 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃且所得晶體藉由過濾來收集，用乙酸乙酯洗滌，並在60℃下在真空中乾燥以產生呈灰白色結晶固體狀之(RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(111 mg，定量)。MS(ISP): 331.3([{37 Cl}M+H]+ ),329.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例110 (RS)-4-氯-N-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 118156-93-7)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯以與實例109類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 345.2([{37 C1}M+H]+ ),343.2([{35 C1}M+H]+ )。
實例111 (RS)-2-(3-氯-苯基)-N-((RS)-4-哌啶-3-基-苯基)-丙醯胺
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且2-(3-氯-苯基)-丙酸(14161-84-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。無色膠狀物。MS(ISP): 345.2([{37 C1}M+H]+ ),343.2([{35 C1}M+H]+ )。
實例112 4-氯-N-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯苯甲酸(CAS 74-11-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 317.3([{37 Cl}M+H]+ ),315.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例113 4-氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯苯甲酸(CAS 74-11-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 317.3([{37 Cl}M+H]+ ),315.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例114 (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[-4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-脲鹽酸鹽
a)(RS)-3-(2-{4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-乙基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-3-[2-(4-胺基-苯基)-乙基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，實例109(b))於二氯乙烷(3 ml)中之攪拌懸浮液中依序添加三乙胺(0.10 ml)及三光氣(38 mg)且混合物在80℃下加熱30分鐘。向所得混合物中添加2-胺基-5-氯吡啶(44 mg，CAS 1072-98-6)且混合物在80℃下加熱18小時。混合物接著冷卻至室溫且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈白色固體狀之(RS)-3-(2-{4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-乙基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(89 mg，58%)。MS(ISP): 447.4([{37 Cl}M+H]+ ),445.4([{35 Cl}M+H]+ ),391.2([{37 Cl}M+H-C4 H8 ]+ ),389.1([{35 Cl}M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-脲鹽酸鹽
向(RS)-3-(2-{4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-乙基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(85 mg)於THF(2 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(0.72 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃且所得晶體藉由過濾來收集，用乙酸乙酯洗滌兩次，且在60℃下在真空中乾燥以產生呈白色結晶固體狀之(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-脲鹽酸鹽(74 mg，啶量)。MS(ISP): 347.2([{37 Cl}M+H]+ ),345.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例115 (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-脲鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 118156-93-7)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯以與實例109步驟(b)及實例114類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 361.2([{37 Cl}M+H]+ ),359.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例116 (RS)-1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-脲鹽酸鹽
標題化合物使用4-氯-苯胺(CAS 106-47-8)代替2-胺基-5-氯吡啶以與實例114類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 346.1([{37 Cl}M+H]+ ),344.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例117 (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用5-氯-吡啶-2-甲酸(CAS 86873-60-1)代替4-氯-苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 332.2([{37 Cl}M+H]+ ),330.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例118 (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 118156-93-7)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氯-吡啶-2-甲酸(CAS 86873-60-1)代替4-氯-苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 346.1([{37 Cl}M+H]+ ),344.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例119 (RS)-1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-脲鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 118156-93-7)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯-苯胺(CAS 106-47-8)代替2-胺基-5-氯吡啶以與實例109步驟(b)及實例114類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 360.2([{37 Cl}M+H]+ ),358.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例120 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-氯-苯基)-乙酯
a)(RS)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基羰胺基]-苯基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，CAS 908334-28-1)於二氯乙烷(4 ml)中之攪拌溶液中依序添加三乙胺(0.62 ml)及三光氣(44 mg)且混合物在80℃下加熱1小時。向所得混合物中添加4-氯苯乙基醇(0.06 ml，CAS 1875-88-3)且混合物在100℃下加熱18小時。混合物接著冷卻至室溫並用二氯甲烷稀釋。混合物用水洗滌，接著將相分離且有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈橙色固體狀之(RS)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基羰胺基]-苯基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(104 mg，63%)。MS(ISP): 464.3([{37 Cl}M+NH4 ]+ ),462.3([{35 Cl}M+NH4 ]+ )。391.2([{37 Cl}M+H-C4 H8 ]+ ),389.2([{35 Cl}M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-氯-苯基)-乙酯
向(RS)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基羰胺基]-苯基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg)於THF(2 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(0.84 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃並藉由添加1 M氫氧化鈉水溶液而呈鹼性。混合物用乙酸乙酯萃取兩次且經合併有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(購自Separtis之Flash-NH2 ；梯度：庚烷/乙酸乙酯/甲醇)來純化以產生呈無色膠狀之(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-氯-苯基)-乙酯(38 mg，49%)。MS(ISP)：347.1([{37 Cl}M+H]+),345.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例121 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(3-氯-苯基)-乙酯
標題化合物使用3-氯苯乙基醇代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。無色膠狀物。MS(ISP)：347.1([{37 Cl}M+H]+ ),345.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例122 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酯
標題化合物使用4-(三氟甲基)苯乙基醇代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。無色膠狀物。MS(ISP): 379.3([M+H]+ )。
實例123 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯
標題化合物使用3-(三氟甲基)苯乙基醇代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。無色膠狀物。MS(ISP): 379.3([M+H]+ )。
實例124 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(2,5-二氟-苯基)-乙酯
標題化合物使用2,5-二氟-苯乙基醇代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。無色膠狀物。MS(ISP): 347.2([M+H]+ )。
實例125 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酯
標題化合物使用4-(三氟甲氧基)-苯乙基醇代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。淡黃色膠狀物。MS(ISP): 395.2([M+H]+ )。
實例126 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(3,4-二氯-苯基)-乙酯
標題化合物使用3,4-二氯苯乙基醇代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。橙色膠狀物。MS(ISP): 383.1([{37 Cl}M+H]+ ),381.2([{37 Cl35 Cl}M+H]+ ),379.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例127 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙酯
標題化合物使用3-氯苯乙基醇代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。非晶無色固體。MS(ISP): 347.1([{37 Cl}M+H]+ ),345.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例128 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸3-(4-氯-苯基)-丙酯
標題化合物使用3-(4-氟苯基)丙-1-醇代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 361.2([{37 Cl}M+H]+ ),359.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例129 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸茚滿-2-基酯
標題化合物使用2-茚滿醇代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 323.3([M+H]+ )。
實例130 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酯
標題化合物使用1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 401.2([{37 Cl}M+H]+ ),399.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例131 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸(RS)-3,3,3-三氟-1-甲基-丙酯
標題化合物使用4,4,4-三氟-2-丁醇代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。非晶棕色固體。MS(ISP): 317.3([M+H]+ )。
實例132 (RS)-3-氟-吡啶-2-甲酸[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用3-氟-吡啶-2-甲酸(CAS 152126-31-3)代替4-氯-苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 314.1([M+H]+ )。
實例133 (RS)-3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用3,5-二氟-吡啶-2-甲酸(CAS 745784-04-7)代替4-氯-苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 332.2([M+H]+ )。
實例134 (RS)-3-氟-吡啶-2-甲酸[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 118156-93-7)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-氟-吡啶-2-甲酸(CAS 152126-31-3)代替4-氯-苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 328.3([M+H]+ )。
實例135 (RS)-3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 118156-93-7)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3,5-二氟-吡啶-2-甲酸(CAS 745784-04-7)代替4-氯-苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 346.1([M+H]+ )。
實例136 (RS)-4-氯-N-[4-(吡咯啶-3-羰基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-溴-苯甲醯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 960402-23-7)代替(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯且4-氯-苯甲醯胺(CAS 619-56-7)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。淺棕色固體。MS(ISP): 331.2([{37 Cl}M+H]+ ),329.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例137 (RS)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-4-丙基-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-正丙基-苯甲酸(CAS 2438-05-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 323.2([M+H]+ )。
實例138 (RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-三氟甲基-2-吡啶-甲酸(CAS 80194-69-0)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 350.2([M+H]+ )。
實例139 (RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用5-三氟甲基-2-吡啶-甲酸(CAS 80194-69-0)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 336.2([M+H]+ )。
實例140 (RS)-4-氯-N-(6-吡咯啶-3-基-吡啶-3-基)-苯甲醯胺
(a)(RS)-2-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-吡咯啶-3-基]-5-硝基-吡啶
在0℃下向5-硝基-2-乙烯基-吡啶(400 mg，CAS 119836-85-0)及(4-甲氧基-苯甲基)-甲氧基甲基-三甲基矽烷基甲基-胺(1.43 g，CAS 433289-59-9)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.02 ml)於二氯甲烷(0.3 ml)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。混合物接著依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc梯度)來純化以產生呈橙色黏性油狀之(RS)-2-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-吡咯啶-3-基]-5-硝基-吡啶(592 mg，71%)。MS(ISP): 314.2([M+H]+ )。
(b)(RS)-6-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-吡咯啶-3-基1-吡啶-3-基胺
向(RS)-2-[]-(4-甲氧基-苯甲基)-吡咯啶-3-基]-5-硝基-吡啶(586 mg)於甲醇(2 ml)中之溶液中添加鈀/木炭(10%，99 mg)。在氫氣氛圍下將混合物攪拌1小時。混合物經矽藻土過濾以移除觸媒，用二氯甲烷洗滌過濾器，且濾液在真空中濃縮以產生呈紅色黏性油狀之(RS)-6-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-基胺(532 mg，定量)。MS(ISP): 284.3([M+H]+ )。
(c)(RS)-4-氯-N-{6-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-基}-苯甲醯胺
標題化合物使用(RS)-6-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-基胺代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯苯甲酸(CAS 74-11-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29步驟(a)類似之方式來獲得。橙色膠狀物。MS(ISP): 424.2([{37 Cl}M+H]+ ),422.2([{35 Cl}M+H]+ )。
(d)(RS)-4-氯-N-(6-吡咯啶-3-基-吡啶-3-基)-苯甲醯胺
在0℃下向(RS)-4-氯-N-{6-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-基}-苯甲醯胺於二氯甲烷(10 ml)中之攪拌溶液中依序添加吡啶(0.24 ml)及三光氣(455 mg)且使所得混合物升溫至室溫，同時繼續攪拌隔夜。混合物接著在真空中濃縮並將殘餘物溶解於二噁烷(5 ml)及水(5 ml)中。添加兩滴濃鹽酸並接著在70℃下將所得混合物加熱18小時。反應混合物接著冷卻至室溫並藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液來淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取兩次且經合併有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟層析(購自Separtis之Flash-NH2 ；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH 100:0:0至0:80:20)來純化以產生呈橙色膠狀之(RS)-4-氯-N-(6-吡咯啶-3-基-吡啶-3-基)-苯甲醯胺(18 mg，8%)。MS(ISP): 304.1([{37 Cl}M+H]+ ),302.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例141 (RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
a)(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向(RS)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉(1.00 g，CAS 83555-73-1)於THP(12 ml)中之攪拌溶液中依序添加N,N-二異丙基乙胺(0.84 ml)及二碳酸二-第三丁酯(1.08 g)且混合物在室溫下攪拌18小時。混合物在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈無色油狀之(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.30 g，92%)。MS(ISP): 344.2([{81 Br}M+H]+ ),342.2([{79 Br}M+H]+ ),288.1([{81 Br}M+H-C4 H8 ]+ ),286.1([{79 Br}M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(RS)-2-{4-[(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁酯
在180℃下在微波爐中將於密封管中在氬氣氛圍下之(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(500 mg)、5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺(389 mg，CAS 22245-86-9)、碳酸銫(952 mg)、N,N'-二甲基乙二胺(0.04 ml)及碘化銅(I)(28 mg)於二噁烷(10 ml)中的攪拌懸浮液加熱2小時。混合物接著冷卻至室溫，經矽藻土過濾且濾液在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ：梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈白色固體狀之(RS)-2-{4-[(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(366 mg，55%)。MS(ISP): 469.2([M+NH4 ]+ ),396.0([M+H-C4 H8 ]+ )。
c)(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
向(RS)-2-{4-[(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(360 mg)於THF(3 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(2.99 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃且所得晶體藉由過濾來收集，用乙酸乙酯洗滌兩次，且在60℃下在真空中乾燥以產生呈白色結晶固體狀之(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽(263 mg，85%)。MS(ISP): 352.3([M+H]+ )。
實例142 (RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 117625-90-8)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯以與實例109類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 331.1([{37 Cl}M+H]+ ),329.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例143 4-氯-N-((R)-4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例207b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯且4-氯-苯甲醯胺(CAS 619-56-7)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 319.2([{37 Cl}M+H]+ ),317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例144 4-氯-N-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例208b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯且4-氯-苯甲醯胺(CAS 619-56-7)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 319.2([{37 Cl}M+H]+ ),317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例145 (RS)-4-氯-N-[4-(吡咯啶-3-基氧基甲基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
(a)(RS)-3-(4-胺基-苯甲基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(RS)-3-(4-硝基-苯甲基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(70 mg，CAS 1121634-39-6)於甲醇(5 ml)中之溶液中添加鈀/木炭(10%，12 mg)。將混合物在氫氣氛圍下劇烈攪拌18小時。濾出觸媒並蒸發濾液。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc梯度)來純化以產生呈淡黃色黏性油狀之(RS)-3-(4-胺基-苯甲基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(33 mg，52%)。MS(ISP): 315.2([M+Na]+ )。
(b)(RS)-4-氯-N-[4-(吡咯啶-3-基氧基甲基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基-苯甲基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯苯甲酸(CAS 74-11-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 333.1([{37 Cl}M+H]+ ),331.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例146 (RS)-4-氯-2-氟-N-(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-氯-2-氟-苯甲醯胺(CAS 104326-93-4)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 337.3([{37 Cl}M+H]+ ),335.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例147 (RS)-3,4-二氯-N-(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用3,4-二氯-苯甲醯胺(CAS 2670-38-4)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 355.3([{37 Cl}M+H]+ ),353.2([{37 Cl35 Cl}M+H]+ ),351.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例148 (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用5-氯-吡啶-2-甲酸醯胺(CAS 370104-72-6)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 320.1([{37 Cl}M+H]+ ),318.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例149 (RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基甲基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-溴-苯甲基)-吡咯啶(CAS 1158764-56-7)代替(RS)-2-(4-溴-苯甲基)-吡咯啶以與實例107類似之方式來獲得。淺棕色固體。MS(ISP): 317.2([{37 Cl}M+H]+ ),315.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例150 3,4-二氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
(a)(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD，5×50 cm；溶離劑：10%乙醇/庚烷；壓力：15巴；流速：35毫升/分鐘)來分離(RS)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之對映異構體(6.00 g，CAS 875798-79-1)，從而產生：
(+)-(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (2.72 g，白色固體)
滯留時間=62分鐘
(-)-(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (2.65 g，白色固體)
滯留時間=88分鐘
(b)3,4-二氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3,4-二氯苯甲酸(CAS 51-44-5)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 353.2([{37 Cl}M+H]+ ),351.3([{37 Cl35 Cl}M+H]+ ),349.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例151 (R)-3-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-氯苯甲酸(CAS 535-80-8)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 317.3([{37 Cl}M+H]+ ),315.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例152 3,4-二氯-N-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3,4-二氯苯甲酸(CAS 51-44-5)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 353.2([{37 Cl}M+H]+ ),351.3([{37 Cl35 Cl}M+H]+ ),349.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例153 (S)-3-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-氯苯甲酸(CAS 535-80-8)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 317.2([{37 Cl}M+H]+ ),315.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例154 (RS)-3,4-二氯-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 117625-90-8)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3,4-二氯苯甲酸(CAS 51-44-5)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 367.1([{37 Cl}M+H]+ ),365.2([{37 Cl35 Cl}M+H]+ ),363.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例155 (RS)-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 117625-90-8)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-(三氟甲基)苯甲酸(CAS 455-24-3)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 363.3([M+H]+ )。
實例156 (RS)-4-氟-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 117625-90-8)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氟苯甲酸(CAS 456-22-4)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 313.3([M+H]+ )。
實例157 (RS)-3-氯-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 117625-90-8)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-氯苯甲酸(CAS 535-80-8)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 331.2([{37 Cl}M+H]+ ),329.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例158 (RS)-4-乙氧基-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 117625-90-8)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-乙氧基苯甲酸(CAS 619-86-3)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 313.3([M+H]+ )。
實例159 (RS)-4-氯-N-(4-哌啶-2-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 908334-26-9)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯苯甲酸(CAS 74-11-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 317.2([{37 Cl}M+H]+ ),315.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例160 (RS)-5-氯-吡嗪-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氯-吡嗪-2-甲酸(CAS 36070-80-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 319.2([{37 Cl}M+H]+ ),317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例161 (R)-6-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-氯-菸鹼酸(CAS 5326-23-8)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 318.2([{37 Cl}M+H]+ ),316.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例162 (S)-6-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-氯-菸鹼酸(CAS 5326-23-8)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP):318.2([{37 C1}M+H]+ ),316.2([{35 C1}M+H]+ )。
實例163 (RS)-5-氯-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用5-氯-吡嗪-2-甲酸(CAS 36070-80-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 305.2([{37 C1}M+H]+ ),303.3([{35 C1}M+H]+ )。
實例164 (RS)-5-氯-N-(4-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 117625-90-8)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氯-吡嗪-2-甲酸(CAS 36070-80-1)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 333.3([{37 Cl}M+H]+ ),331.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例165 (RS)-5-氰基-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)吡啶醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用5-氰基吡啶甲酸(CAS 53234-55-2)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。淺棕色固體。MS(ISP)：293.2([M+H]+ )。
實例166 (RS)-5-氟-N-(4-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)苯基)吡啶醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 117625-90-8)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氟-吡啶-2-甲酸(CAS 107504-08-5)代替4-氟苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP)：314.2([M+H]+ )。
實例167 (R)-5-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氯-吡啶甲酸(CAS 86873-60-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 318.2([{37 Cl}M+H]+ ),316.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例168 (S)-5-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氯-吡啶甲酸(CAS 86873-60-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 318.2([{37 Cl}M+H]+ ),316.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例169 (RS)-4-氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 157634-02-1)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯以與實例109類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 345.2([{37 Cl}M+H]+ ),343.2([{35 Cl}M+H]+)。
實例170 (RS)-4-氟-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 157634-02-1)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氟苯甲酸(CAS 456-22-4)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 327.2([M+H]+ )。
實例171 (RS)-5-氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)吡啶醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 157634-02-1)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氯-吡啶-2-甲酸(CAS 86873-60-1)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 346.1([{37 Cl}M+H]+ ),344.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例172 (RS)-5-乙氧基-N-(4-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)苯基)吡啶醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 117625-90-8)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-乙氧基-吡啶-2-甲酸(CAS 98353-08-3)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。淡黃色固體。MS(ISP): 340.2([M+H]+ )。
實例173 (RS)-6-氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 157634-02-1)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-氯-吡啶-3-甲酸(CAS 5326-23-8)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 346.2([{37 Cl}M+H]+ ),344.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例174 (RS)-5-氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 157634-02-1)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氯-吡嗪-2-甲酸(CAS 36070-80-1)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 347.1([{37 Cl}M+H]+ ),345.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例175 (RS)-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 157634-02-1)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-(三氟甲基)苯甲酸(CAS 455-24-3)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 377.2([M+H]+ )。
實例176 (RS)-3,4-二氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 157634-02-1)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3,4-二氯苯甲酸(CAS 51-44-5)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 381.1([{37 Cl}M+H]+ ),379.1([{37 Cl35 Cl}M+H]+ ),377.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例177 (RS)-4-乙炔基-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 157634-02-1)代替(RS)-3-甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-(乙炔基)苯甲酸(CAS 10602-00-3)代替4-氯苯甲酸以與實例109類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 333.2([M+H]+ )。
實例178 (RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼酸(CAS 175204-90-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 380.3([M+H]+ )。
實例179 (RS)-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺；鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-乙氧基-吡啶-2-甲酸(CAS 98353-08-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 326.3([M+H]+ )。
實例180 (RS)-5-氟-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氟-吡啶-2-甲酸(CAS 107504-08-5)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。淡黃色固體。MS(ISP): 300.3([M+H]+ )。
實例181 (RS)-4-氯-N-(5-(吡咯啶-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
(a)3-(6-胺基吡啶-3-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向3-三氟甲烷磺醯基氧基-2,5-二氫-吡咯-1-甲酸第三丁酯(395 mg，CAS 630121-86-7)於THF(10 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(434 mg)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼竦-2-基)吡啶-2-胺(329 mg，CAS 827614-64-2)、肆(三苯基膦)鈀(0)(14.4 mg)及水(200 μl)。將反應混合物加熱至70℃並攪拌16小時。將反應混合物傾倒入飽和NaHCO3 水溶液中並用乙醚萃取。將相分離且有機層用飽和鹽水洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。粗物質藉由急驟層析(購自Separtis之Flash-NH2 ；梯度：0%至100% EtOAc於庚烷中，接著0%至10%MeOH於EtOAc中)來純化以產生呈淡黃色固體狀之3-(6-胺基吡啶-3-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(325 mg，46%)。MS(ISP): 262.2([M+H]+ ),206.1([M+H-C4 H8 ]+ )。
(b)(RS)-3-(6-胺基吡啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向3-(6-胺基吡啶-3-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(145 mg)於甲醇(12 ml)中之溶液中添加鈀/木炭(10%，12 mg)。將混合物在氫氣氛圍下劇烈攪拌48小時。濾出觸媒並蒸發濾液以產生呈淡黃色固體狀之(RS)-3-(6-胺基吡啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(167 mg，定量)。MS(ISP): 264.2([M+H]+ ),208.2([M+H-C4 H8 ]+ )。
(c)(RS)-4-氯-N-(5-(吡咯啶-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(6-胺基吡啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯-苯甲酸(CAS 74-11-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 304.2([{37 Cl}M+H]+ ),302.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例182 (RS)-4-甲基-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-甲基苯甲酸(CAS 99-94-5)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 281.3([M+H]+ )。
實例183 (RS)-4-甲氧基-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-甲氧基苯甲酸(CAS 100-09-4)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 297.4([M+H]+ )。
實例184 (RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且苯甲酸(CAS 65-85-0)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 281.3([M+H]+ )。
實例185 (RS)-4-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-甲基苯甲酸(CAS 99-94-5)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 295.3([M+H]+ )。
實例186 (RS)-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-甲氧基苯甲酸(CAS 100-09-4)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 311.3([M+H]+ )。
實例187 (RS)-4-氯-N-(5-(哌啶-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用5-三氟甲烷磺醯基氧基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(CAS 180691-65-0)代替3-三氟甲烷磺醯基氧基-2,5-二氫-吡咯-1-甲酸第三丁酯以與實例181類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 318.3([{37 Cl}M+H]+ ),316.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例188 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用苯甲醯胺(CAS 55-21-0)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 283.3([M+H]+ )。
實例189 (RS)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-甲基-苯甲醯胺(CAS 619-55-6)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 297.4([M+H]+ )。
實例190 (RS)-4-甲氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-甲氧基-苯甲醯胺(CAS 3424-93-9)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP):313.3([M+H]+ )。
實例191 (RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-3-(4-胺基苯基)-1-哌啶甲酸第三丁酯(CAS 875798-79-1)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(CAS 881409-53-6)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。淡黃色固體。MS(ISP)：380.3([M+H]+ )。
實例192 (RS)-4-(苯甲基氧基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-苯甲基氧基-苯甲醯胺(CAS-56442-43-4)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 389.3([M+H]+ )。
實例193 (RS)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用6-氯菸鹼醯胺(CAS-6271-78-9)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 318.0([M+H]+ )。
實例194 氯化(RS)-2-(4-(6-氰基菸鹼醯胺基)苯基)嗎啉-4-鎓
標題化合物使用6-氰基-菸鹼醯胺(CAS-14178-45-1)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 309.2([M+H]+ )。
實例195 (R)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例207b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯且4-甲基-苯甲醯胺(CAS 619-55-6)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 297.3([M+H]+ )。
實例196 (S)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例208b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯且4-甲基-苯甲醯胺(CAS 619-55-6)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 297.3([M+H]+ )。
實例197 (RS)-4-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-乙氧基-苯甲醯胺(CAS-55836-71-0)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 327.3([M+H]+ )。
實例198 (RS)-4-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-乙基-苯甲醯胺(CAS-33695-58-8)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 311.3([M+H]+ )。
實例199 (RS)-4-羥基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
a)(RS)-2-(4-(4-羥基苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(RS)-2-(4-(4-(苯甲基氧基)苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(31 mg，63 μmol，實例192之中間物)溶於甲醇(15 ml)中並用10% Pd/C(10 mg)處理且在室溫下氫化1.5小時。接著藉由過濾移除觸媒並在真空中移除溶劑，從而產生25 mg 2-(4-(4-羥基苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(MS(ISP): 343.2([M+H]+ ))，其直接用於下一步驟中。
b)(RS)-4-羥基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將(RS)-2-(4-(4-羥基苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(24 mg，60.2 μmol)溶於THF(0.85 ml)中並用於二噁烷中之4 M HCl(0.23 ml，0.9 mmol)處理。在60℃下攪拌3.5小時之後，將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且所得晶體藉由過濾來收集，用乙酸乙酯及乙醚洗滌，並在高真空中乾燥以產生呈白色結晶固體狀之(RS)-4-羥基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽(19 mg，94%)。MS(ISP): 299.3([M+H]+ )。
實例200 (R)-4-氯-3-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯-3-甲氧基苯甲酸(CAS 85740-98-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 347.2([{37 Cl}M+H]+ ),345.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例201 (S)-4-氯-3-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯-3-甲氧基苯甲酸(CAS 85740-98-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 347.1([{37 Cl}M+H]+ ),345.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例202 (R)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-氯-4-甲氧基苯甲酸(CAS 37908-96-6)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 347.2([{37 Cl}M+H]+ ),345.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例203 (S)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-氯-4-甲氧基苯甲酸(CAS 37908-96-6)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 347.3([{37 Cl}M+H]+ ),345.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例204 (R)-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
a)(RS)-3-(4-{[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
標題化合物使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(CAS 175204-90-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29步驟(a)類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 466.2([M+H]+ ),410.2([M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(R)-3-(4-{[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-3-(4-{[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD，5×50 cm；溶離劑：25%異丙醇/庚烷；壓力：15巴；流速：35毫升/分鐘)來分離(RS)-3-(4-{[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之對映異構體(310 mg)，從而產生：
(+)-(R)-3-(4-{[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (139 mg，白色固體)
滯留時間=60分鐘
(-)-(S)-3-(4-{[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (138 mg，白色固體)
滯留時間=81分鐘
c)(R)-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
向(R)-3-(4-{[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(135 mg，實例204b)於THF(3 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加鹽酸於二噁烷中之溶液(1.09 ml，4 M溶液)且混合物在60℃下加熱隔夜。混合物接著冷卻至0℃且所得晶體藉由過濾來收集，用乙酸乙酯洗滌兩次，且在60℃下在真空中乾燥以產生呈白色結晶固體狀之(R)-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(113 mg，97%)。MS(ISP): 366.1([M+H]+ )。
實例205 (S)-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-{[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(實例204b)代替(R)-3-(4-{[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-苯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯以與實例204步驟(c)類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 366.1([M+H]+ )。
實例206 (RS)-4-(4-氯苯氧基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
a)4-(4-氯苯氧基)苯甲醯胺
將4-(4-氯苯氧基)苯甲酸(CAS-21120-67-2)(500 mg，2.01 mmol)及1,1-羰基二咪唑(504 mg，3.02 mmol)溶於DMF(5 ml)中並在50℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，逐滴添加25%氫氧化銨水溶液(4.51 g，4.96 ml，32.2 mmol)。在攪拌3小時之後，濾出懸浮液，且固體用乙酸乙酯及乙醚洗滌並在高真空下乾燥，從而產生500 mg白色固體。MS(ISP): 248.1([M+H]+ )。
b)(RS)-4-(4-氯苯氧基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-(4-氯苯氧基)苯甲醯胺代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 409.2([M+H]+ )。
實例207 (R)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
a)(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉：
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA，8×32 cm；溶離劑：正庚烷/乙醇(1:11)，含有0.1% DEA)來分離(RS)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉之對映異構體(2.27 g，CAS-1131220-82-0)，從而產生：
(S)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：7.6分鐘至9.4分鐘收集
產量0.97 g(42.9%)，對映體過量百分比(ee)為97.4%
(R)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：9.8分鐘至13.9分鐘收集
產量0.99g(43.6%)，對映體過量百分比為97.4%
b)(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
用二碳酸二-第三丁酯(6.49 g，29.7 mmol)處理於THF(60 ml)中之(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉(6 g，24.8 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.84 g，5.19 ml，29.7 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌17小時，在真空中濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用1 M檸檬酸水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。使粗物質自庚烷/乙酸乙酯結晶以產生8.48 g(87%)呈白色固體狀之(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。MS(ISP):344.1([M+H]+ )。
c)(R)-2-(4-(二苯基亞甲胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
在氬氣下將(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(5.4 g，15.8 mmol)、二苯甲酮亞胺(3.43 g，3.17 ml，18.9 mmol)、BINAP(737 mg，1.18 mmol)及Pd2 (dba)3 (361 mg，0.39 mmol)溶解於無水及脫氣甲苯(108 ml)中並用第三丁醇鈉(2.12 g，22.1 mmol)處理。在90℃下將深棕色混合物攪拌18小時。黃色/棕色反應混合物用甲苯(100 ml)稀釋，冷卻至室溫並用水萃取兩次。有機層經分離，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。粗產物用50 ml己烷稀釋，攪拌1小時並濾出，從而產生黃色固體(7.4 g)，其藉由管柱層析(50 g矽膠，5%至15%乙酸乙酯/庚烷)來純化。經合併及濃縮溶離份懸浮於己烷中，攪拌17小時，濾出並在高真空中乾燥以產生6.15 g(86%)黃色固體。MS(ISP)：443.4([M+H]+ )。
d)(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
在60℃下將(R)-2-(4-(二苯基亞甲胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(6 g1 3.6 mmol)、甲酸銨(12.8 g，203 mmol)及Pd/C5%(721 mg，0.339 mmol)於甲醇(103 ml)中之懸浮液攪拌2小時。過濾並濃縮反應混合物。將殘餘物溶於乙酸乙酯及水中。有機相用0.5 M HCl萃取兩次。經合併水相用2 M NaOH來鹼化並用二氯甲烷萃取兩次。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中乾燥以產生3.04 g灰白色固體。MS(ISP)：279.1([M+H]+ )。
e)(R)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，6-氯-菸鹼酸(CAS-5326-23-8)代替(R)-2-苯基丙酸，且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 318.1([M+H]+ )。
實例208 (S)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉：
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA，8×32 cm；溶離劑：正庚烷/乙醇(1:11)，含有0.1% DEA)來分離(RS)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉之對映異構體(2.27 g，CAS-1131220-82-0)，從而產生：
(S)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：7.6分鐘至9.4分鐘收集
產量0.97 g(42.9%)，對映體過量百分比為97.4%
(R)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：9.8分鐘至13.9分鐘收集
產量0.99 g(43.6%)，對映體過量百分比為97.4%
b)(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
用二碳酸二-第三丁酯(39.3 g，180 mmol)處理於THF(360 ml)中之(S)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉(36.3 g，150 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(23.3 g，31.4 ml，180 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌17小時，在真空中濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用1 M檸檬酸水溶液洗滌(2×100 ml)，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。使粗物質自己烷結晶以產生47.1 g(92%)呈灰白色固體狀之(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。MS(ISP): 344.1([M+H]+ )。
c)(S)-2-(4-(二苯基亞甲胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
在氬氣下將(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(47 g，137 mmol)、二苯甲酮亞胺(29.9 g，27.6 ml，165mmol)、BINAP(6.41 g，10.3 mmol)及Pd2 (dba)3 (3.14 g，3.43 mmol)溶解於無水及脫氣甲苯(940 ml)中並用第三丁醇鈉(18.5 g，192 mmol)處理。在90℃下將深棕色混合物攪拌18小時。黃色/棕色反應混合物用甲苯(700 ml)稀釋，冷卻至室溫並用水萃取兩次。有機層經分離，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。粗產物用300 ml己烷稀釋，攪拌1小時並濾出，從而產生橙色固體(68 g)，其藉由管柱層析(1.3 kg矽膠，20%乙酸乙酯/庚烷)來純化。經合併及濃縮溶離份懸浮於己烷中，攪拌17小時，濾出並在高真空中乾燥以產生54.1 g(89%)黃色固體。MS(ISP): 443.3([M+H]+ )。
d)(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
在60℃下將(S)-2-(4-(二苯基亞甲胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(54.1 g，122 mmol)、甲酸銨(116 g，1.83 mol)及Pd/C 5%(6.5 g，3.06 mmol)於甲醇(930 ml)中之懸浮液攪拌2小時。過濾並濃縮反應混合物。將殘餘物溶於乙酸乙酯及水中。有機相用0.5 M HCl水溶液萃取兩次。經合併水相用2 M NaOH水溶液來鹼化並用二氯甲烷萃取兩次。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中乾燥以產生31.95 g灰白色固體。MS(ISP): 279.1([M+H]+ )。
e)(S)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，6-氯-菸鹼酸(CAS-5326-23-8)代替(R)-2-苯基丙酸，且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 318.1([M+H]+ )。
實例209 (RS)-3-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，3-氯-苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 317.1([M+H]+ )。
實例210 (RS)-5-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，5-氯菸鹼酸代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 318.1([M+H]+ )。
實例211 (RS)-4-((4-(4-(嗎啉-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
a)(RS)-2-(4-(4-(4-(甲氧基羰基)苯甲基氧基)苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
使(RS)-2-(4-(4-羥基苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(100 mg，0.25 mmol，實例199a)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(129 mg，0.565 mmol)、碳酸鉀(78 mg，0.565 mmol)及碘化鉀(6.2 mg，0.037 mmol)與丙酮(6 ml)合併以產生淺棕色懸浮液。在60℃下將反應混合物攪拌17小時。粗反應混合物在真空中濃縮，與水合併並用二氯甲烷萃取(3x)。有機層經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。粗物質與甲醇(15 ml)合併，在回流下攪拌15分鐘，冷卻至室溫並濾出以產生99 mg白色固體。MS(ISP): 547.2([M+H]+ )。
b)(RS)-4-((4-(4-(嗎啉-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽：
標題化合物自(RS)-2-(4-(4-(4-(甲氧基羰基)苯甲基氧基)苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯起始以與實例29(步驟b)類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 447.2([M+H]+ )。
實例212 (RS)-4-((4-(4-(嗎啉-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸鹽酸鹽
將(RS)-4-((4-(4-(嗎啉-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(40 mg，0.083 mmol，實例211)懸浮於THF(1 ml)及甲醇(0.25 ml)中並添加1 M LiOH水溶液(0.207 ml，0.207 mmol)。溶液在室溫下攪拌17小時，在真空中濃縮，懸浮於水(2 ml)中並用1 M HCl水溶液酸化。沈澱經濾出並在高真空下乾燥以產生30 mg白色固體。MS(ISP): 433.2([M+H]+ )。
實例213 (RS)-2-氯-4-(4-(4-(嗎啉-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
a)(RS)-2-(4-(4-(3-氯-4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
使(RS)-2-(4-(4-羥基苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(150 mg，1.13 mmol，實例199a)、3-氯-4-(甲氧基羰基)苯基酸(CAS-603122-82-3)(242 mg，1.13 mmol)、乙酸銅(II)(205 mg，1.13 mmol)及吡啶(149 mg，1.88 mmol)與二氯甲烷(3 ml)合併以產生藍色懸浮液。反應混合物攪拌40小時，經矽藻土過濾並濃縮。殘餘物溶於二氯甲烷中，吸附在SiO2 上並經層析(20 g矽膠，於庚烷中之10至35%乙酸乙酯)，從而產生70 mg無色非晶固體。MS(ISP): 567.3([M+H]+ )。
b)(RS)-2-氯-4-(4-(4-(嗎啉-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽：
標題化合物自(RS)-2-(4-(4-(3-氯-4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯起始以與實例29(步驟b)類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 467.3([M+H]+ )。
實例214 (RS)-4-環丙基甲氧基- N -(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
a)(RS)-2-(4-(4-(環丙基甲氧基)苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
使(RS)-2-(4-(4-羥基苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(60 mg，0.15 mmol，實例199a)、(溴甲基)環丙烷(47 mg，0.339 mmol)、碳酸鉀(47 mg，0.339 mmol)及碘化鉀(3.7 mg，0.023 mmol)與丙酮(4 ml)合併以產生淺棕色懸浮液。在60℃下將反應混合物攪拌17小時。粗反應混合物在真空中濃縮，與水合併並用二氯甲烷萃取(3x)。有機層經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。粗物質與甲醇(5 ml)合併，攪拌15分鐘並濾出以產生48 mg白色固體。MS(ISP): 453.3([M+H]+ )。
b)(RS)-4-環丙基甲氧基- N -(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物自(RS)-2-(4-(4-(環丙基甲氧基)苯甲醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯起始以與實例29(步驟b)類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 353.3([M+H]+ )。
實例215 (RS)-2-氯-4-(4-(4-(嗎啉-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)苯甲酸鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-4-((4-(4-(嗎啉-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽以與實例212類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 453.2([M+H]+ )。
實例216 (RS)-4-(甲硫基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，4-(甲硫基)苯甲酸代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 329.1([M+H]+ )。
實例217 (RS)-2-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用2-甲基噻唑-4-甲醯胺(CAS-31825-95-3)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 304.2([M+H]+ )。
實例218 (RS)-2-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-氯異菸鹼酸代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 318.1([M+H]+ )。
實例219 (RS)-5,6-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，5,6-二氯菸鹼酸代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 352.1([M+H]+ )。
實例220 (RS)-4-(2-氯甲基-3-羥基-2-甲基-丙氧基)- N -(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺
標題化合物使用3-溴甲基-3-甲基氧雜環丁烷(CAS-78385-26-9)代替(溴甲基)環丙烷以與實例214類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 419.2([M+H]+ )。
實例221 (RS)-2,6-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2,6-二氯異菸鹼酸(CAS-5398-44-7)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 352.3([M+H]+ )。
實例222 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(CAS-159783-29-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 382.4([M+H]+ )。
實例223 (R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(CAS 175204-90-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP)：380.3([M+H]+)。
實例224 (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(CAS 175204-90-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP)：380.3([M+H]+ )。
實例225 (S)-3-氯-4-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-氯-4-甲基-苯甲酸(CAS 5162-82-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP)：331.3([{37 Cl}M+H]+ ),329.4([{35 Cl}M+H]+ )。
實例226 (S)-4-氯-3-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-氯-3-甲基-苯甲酸(CAS 7697-29-2)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 331.3([{37 Cl}M+H]+ ),329.4([{35 Cl}M+H]+ )。
實例227 (S)-3,4-二甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3,4-二甲基-苯甲酸(CAS 619-04-5)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 309.4([M+H]+ )。
實例228 (RS)-4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
標題化合物使用3-溴甲基-3-甲基氧雜環丁烷(CAS-78385-26-9)代替(溴甲基)環丙烷以與實例214類似之方式且對於脫除保護基步驟在-10℃下使用10當量TFA於二氯甲烷中(17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 383.2([M+H]+ )。
實例229 (R)-4-氯-2-氟-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例207b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯且4-氯-2-氟-苯甲醯胺(CAS 104326-93-4)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 337.1([{3 7Cl}M+H]+ ),335.1([{35 Cl}M+H]+ )。
實例230 (S)-4-氯-2-氟-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例208b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯且4-氯-2-氟-苯甲醯胺(CAS 104326-93-4)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 320.1([{37 Cl}M+H]+ ),318.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例231 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-苯基噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-苯基-噻唑-5-甲酸(CAS-10058-38-5)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。MS(ISP): 366.1([M+H]+ )。
實例232 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)菸鹼酸(CAS-886851-55-4)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 384.2([M+H]+ )。
實例233 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-苯基噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-苯基噻唑-4-甲酸(CAS-7113-10-2)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 366.2([M+H]+ )。
實例234 (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS 454-92-2)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 349.3([M+H]+ )。
實例235 (S)-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且2-(4-氯苯氧基)乙酸(CAS 122-88-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 347.2([{37 Cl}M+H]+ ),345.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例236 (S)-4-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-(甲硫基)苯甲酸(CAS 13205-48-6)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 327.3([M+H]+ )。
實例237 (S)-4-(乙硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且4-(乙硫基)苯甲酸(CAS 13205-49-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 341.3([M+H]+ )。
實例238 5-氯-吡嗪-2-甲酸((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氯-吡嗪-2-甲酸(CAS 36070-80-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 319.2([{37 Cl}M+H]+ ),317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例239 5-氯-吡嗪-2-甲酸((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-氯-吡嗪-2-甲酸(CAS 36070-80-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 319.2([{37 Cl}M+H]+ ),317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例240 (S)-4-(哌啶-3-基)苯基胺基甲酸4-氯苯甲酯鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且(4-氯苯基)甲醇(CAS 873-76-7)代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 347.1([{37 Cl}M+H]+ ),345.2([{35 Cl}M+H]+ )。
實例241 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(N-嗎啉基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，6-(N-嗎啉基)菸鹼酸(CAS-120800-52-4)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 369.1([M+H]+ )。
實例242 (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-(三氟甲基)菸鹼酸(CAS 231291-22-8)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 350.4([M+H]+ )。
實例243 (S)-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-甲基菸鹼酸(CAS 3222-47-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 296.4([M+H]+ )。
實例244 (S)-6-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-(甲硫基)菸鹼酸(CAS 74470-25-0)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 328.4([M+H]+ )。
實例245 (RS)-6-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，6-乙氧基菸鹼酸(CAS-97455-65-7)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 328.3([M+H]+ )。
實例246 (S)-3-(乙硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-(乙硫基)苯甲酸(CAS 5537-74-6)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。無色膠狀物。MS(ISP): 341.1([M+H]+ )。
實例247 (S)-5-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-甲基-吡嗪-2-甲酸(CAS 5521-55-1)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 297.4([M+H]+ )。
實例248 (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1060814-50-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 351.4([M+H]+ )。
實例249 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-苯基噁唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-苯基噁唑-4-甲酸(CAS-23012-16-0)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 350.1([M+H]+ )。
實例250 (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1174323-36-4)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 381.4([M+H]+ )。
實例251 (S)-5-溴-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-溴-吡嗪-2-甲酸(CAS 876161-05-6)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 363.2([{81 Br}M+H]+ ),361.2([{79 Br}M+H]+ )。
實例252 (S)-6-溴-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-溴-菸鹼酸(CAS 6311-35-9)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 362.2([{81 Br}M+H]+ ),360.2([{79 Br}M+H]+ )。
實例253 (S)-3-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-甲基苯甲酸(CAS 99-04-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 295.2([M+H]+ )。
實例254 順-(RS)-4-甲氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，4-甲氧基環己烷甲酸順/反混合物(CAS-95233-12-8)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。順/反異構體藉由使用矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯1:1)來分離。淺棕色固體。MS(ISP): 319.2([M+H]+ )。
實例255 反-(RS)-4-甲氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，4-甲氧基環己烷甲酸順/反混合物(CAS-95233-12-8)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。順/反異構體藉由使用矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯1:1)來分離。白色固體。MS(ISP): 319.2([M+H]+ )。
實例256 (S)-6-乙氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-乙氧基-菸鹼酸(CAS 97455-65-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 326.4([M+H]+ )。
實例257 (S)-5-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-(甲硫基)-吡嗪-2-甲酸(CAS 1174322-69-0)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 329.4([M+H]+ )。
實例258 (S)-4-(哌啶-3-基)苯基胺基甲酸2,3-二氫-1H-茚-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且2-茚滿醇(CAS 4254-29-9)代替4-氯苯乙基醇以與實例120類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 337.5([M+H]+ )。
實例259 (S)-3-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-(甲硫基)-苯甲酸(CAS 825-99-0)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 327.3([M+H]+ )。
實例260 (R)-3,4-二甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3,4-二甲基苯甲酸(CAS 619-04-5)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 309.5([M+H]+ )。
實例261 (R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS 454-92-2)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP):349.3([M+H]+ )。
實例262 (R)-3-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例207步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，3-氯苯甲酸(CAS-535-80-8)代替(R)-2-苯基丙酸，且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 317.1([M+H]+ )。
實例263 (S)-3-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例208步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，3-氯苯甲酸(CAS-535-80-8)代替(R)-2-苯基丙酸，且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 317.1([M+H]+ )。
實例264 (R)-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-甲基菸鹼酸(CAS 3222-47-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP):296.4([M+H]+ )。
實例265 (R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-(三氟甲基)菸鹼酸(CAS 231291-22-8)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP):350.4([M+H]+ )。
實例266 (R)-4-(甲硫基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例207步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，4-(甲硫基)苯甲酸(CAS-13205-48-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 329.1([M+H]+ )。
實例267 (S)-4-(甲硫基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例208步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，4-(甲硫基)苯甲酸(CAS-13205-48-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。
白色固體。MS(ISP): 329.1([M+H]+ )。
實例268 (R)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例207步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(CAS-159783-29-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 382.1([M+H]+ )。
實例269 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例208步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(CAS-159783-29-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 382.1([M+H]+ )。
實例270 (R)-2,6-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例207步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2,6-二氯異菸鹼酸(CAS-5398-44-7)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 352.1([M+H]+ )。
實例271 (S)-2,6-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例208步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2,6-二氯異菸鹼酸(CAS-5398-44-7)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 352.1([M+H]+ )。
實例272 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，6-(三氟甲基)菸鹼酸(CAS-158063-66-2)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 352.2([M+H]+ )。
實例273 (RS)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(CAS-25462-85-5)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 332.3([M+H]+ )。
實例274 (S)-5-乙基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-乙基-吡嗪-2-甲酸(CAS 13534-75-3)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 311.4([M+H]+ )。
實例275 (R)-4-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例207步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，4-乙氧基苯甲酸(CAS-619-86-3)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 327.2([M+H]+ )。
實例276 (S)-4-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例208步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，4-乙氧基苯甲酸(CAS-619-86-3)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 327.2([M+H]+ )。
實例277 (RS)-3-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，3-甲基苯甲酸(CAS-99-04-7)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 297.2([M+H]+ )。
實例278 (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-丙基吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且5-丙基-吡嗪-2-甲酸代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。黃色固體。MS(ISP): 325.4([M+H]+ )。
實例279 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，6-吡咯啶-1-基-菸鹼酸(CAS-210963-95-4)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 353.2([M+H]+ )。
實例280 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-(三氟甲基)異菸鹼酸(CAS-131747-41-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 353.2([M+H]+ )。
實例281 (S)-2,6-二氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且2,6-二氯異菸鹼酸(CAS 5398-44-7)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 354.3([{37 Cl}M+H]+ ),352.3([{37 Cl35 Cl}M+H]+ ),350.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例282 (S)-2-氯-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且2-氯-6-甲基異菸鹼酸(CAS 25462-85-5)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。淡黃色固體。MS(ISP): 332.2([{37 Cl}M+H]+ ),330.3([{35 Cl}M+H]+ )。
實例283 (R)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例207步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，6-(三氟甲基)菸鹼酸(CAS-158063-66-2)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 352.2([M+H]+ )。
實例284 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例208步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，6-(三氟甲基)菸鹼酸(CAS-158063-66-2)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 352.2([M+H]+ )。
實例285 (R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例207步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(CAS-25462-85-5)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 332.1([M+H]+ )。
實例286 (S)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例208步驟a至d中製備)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(CAS-25462-85-5)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 332.1([M+H]+ )。
實例287 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸鹽酸鹽(CAS-712261-81-9)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 368.2([M+H]+ )。
實例288 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-甲酸(CAS-115311-44-9)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。黃色固體。MS(ISP): 368.2([M+H]+ )。
實例289 (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-丙基菸鹼醯胺
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-丙基菸鹼酸(CAS 847046-96-2)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 324.4([M+H]+ )。
實例290 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(嘧啶-2-基)噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-(嘧啶-2-基)噻唑-4-甲酸(CAS-1014631-26-5)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。淺棕色固體。MS(ISP): 368.2([M+H]+ )。
實例291 (RS)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲鹽酸鹽
a)(RS)-2-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯 將(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)(400 mg；1.44 mmol)、異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)(336 mg；1.8 mmol)及三乙胺(182 mg；1.8 mmol)溶於DMF(13.3 ml)中並在70℃下攪拌17小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物傾倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(90 g矽膠；庚烷/乙酸乙酯1:1)來純化，從而產生433 mg淡黃色固體。MS(ISP): 410.2 mg([M+H]+ -第三丁基)。
b)(RS)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲鹽酸鹽
將(RS)-2-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(167 mg；0.359 mmol)溶於二噁烷(1 ml)中，用於二噁烷中之4 M HCl(1.35 ml；5.4 mmol)處理並在室溫下攪拌2小時。濾出所得懸浮液並用乙醚洗滌，從而產生74 mg白色固體。MS(ISP): 366.1([M+H]+ )。
實例292 (RS)-1-(4-氯苯基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸4-氯苯酯(CAS-104-12-1)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)以與實例291類似之方式來獲得。淺棕色固體。MS(ISP): 332.2([M+H]+ )。
實例293 (RS)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-對甲苯基脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸對甲苯酯(CAS-374675-64-6)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)以與實例291類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 312.1([M+H]+ )。
實例294 (RS)-2-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-甲基異菸鹼酸(CAS-4021-11-8)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。淡黃色固體。MS(ISP): 298.4([M+H]+ )。
實例295 (RS)-2,6-二甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2,6-二甲基異菸鹼酸(CAS-54221-93-1)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。黃色固體。MS(ISP): 312.4([M+H]+ )。
實例296 (RS)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酸(CAS-1152605-07-6)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。白色固體。MS(ISP): 370.2([M+H]+ )。
實例297 (S)-6-乙基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺
標題化合物使用(S)-3-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實例150a)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯且6-乙基菸鹼酸(CAS 802828-81-5)代替(R)-2-苯基丙酸以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 310.4([M+H]+ )。
實例298 (RS)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，4-甲基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-甲酸(CAS-216959-92-1)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。黃色固體。MS(ISP): 382.4([M+H]+ )。
實例299 (RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS-4747-46-0)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 349.2([M+H]+ )。
實例300 (RS)-2-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，2-乙氧基異菸鹼酸(CAS-91940-86-2)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU以與實例29類似之方式(在室溫下17小時)來獲得。淡黃色固體。MS(ISP): 328.2([M+H]+ )。
實例301 (S)-4-氯-2-碘-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺
標題化合物使用(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例208b)代替(RS)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯且4-氯-2-碘-苯甲醯胺(CAS 942319-20-2)代替5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸醯胺以與實例141類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 445.0([{37 Cl}M+H]+ ),443.0([{35 Cl}M+H]+ )。
實例302 (RS)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
標題化合物使用2-氯-5-異氰酸酯基吡啶(CAS-125117-96-6)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)以與實例291類似之方式來獲得。橙色固體。MS(ISP): 333.3([M+H]+ )。
實例303 (RS)-1-(3-氯苯基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸3-氯苯酯(CAS-2909-38-8)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)以與實例291類似之方式來獲得。淡灰色固體。MS(ISP): 332.1([M+H]+ )。
實例304 (RS)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-間甲苯基脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸間甲苯酯(CAS-621-29-4)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)以與實例291類似之方式來獲得。淡灰色固體。MS(ISP): 312.4([M+H]+ )。
實例305 (RS)-1-(2-氯苯基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸2-氯苯酯(CAS-3320-83-0)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)以與實例291類似之方式來獲得。淡灰色固體。MS(ISP): 332.2([M+H]+ )。
實例306 (RS)-1-(4-甲基苯甲基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸4-甲基苯甲酯(CAS-56651-57-1)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)以與實例291類似之方式來獲得。淺棕色固體。MS(ISP): 326.3([M+H]+ )。
實例307 (RS)-1-環己基-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
標題化合物使用異氰酸環己酯(CAS-3173-53-3)代替異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS-1548-13-6)以與實例291類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：304.3([M+H]+ )。
實例308 (S)-N-(4-(1，4-氧氮雜環庚烷-2-基)苯基)-3-氯苯甲醯胺鹽酸鹽
a)(S)-3-(2-羥基-2-(4-硝基苯基)乙胺基)丙-1-醇
將(S)-2-(4-硝基苯基)環氧乙烷(5 g，30.3 mmol，CAS 78038-42-3)與異丙醇(2.33 ml)混合，並添加3-胺基丙-1-醇(2.27 g，2.3 ml，30.3 mmol)。在室溫下將黃色懸浮液攪拌17小時。反應混合物藉由添加150 ml鹽水來淬滅。添加二氯甲烷與甲醇(9:1，200 ml)之混合物，將有機層分離並用二氯甲烷/甲醇(9:1)萃取水相兩次。有機層經MgSO4 乾燥並蒸發以產生棕色固體，其自乙酸乙酯/庚烷/TBME再結晶以產生呈淡黃色固體狀之(S)-3-(2-羥基-2-(4-硝基苯基)乙胺基)丙-1-醇(2.74 g，38%)。MS(ISP): 241.2([M+H]+ )。
b)(S)-2-羥基-2-(4-硝基苯基)乙基(3-羥丙基)胺基甲酸第三丁酯
將(S)-3-(2-羥基-2-(4-硝基苯基)乙胺基)丙-1-醇(2.4 g，10 mmol)懸浮於8 ml二氯甲烷中。逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(2.18 g，10 mmol)於5 ml二氯甲烷中之溶液並在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水洗滌混合物，有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並蒸發。固體於庚烷與乙酸乙酯之混合物中攪拌並濾出以產生呈淡黃色固體狀之(S)-2-羥基-2-(4-硝基苯基)乙基(3-羥丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.1 g，62%)。MS(ISP): 241.3(100%,[M-BOC+H]+ ),341.1(20%,[M+H]+ )。
c)(S)-2-(4-硝基苯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-羥基-2-(4-硝基苯基)乙基(3-羥丙基)胺基甲酸第三丁酯(2 g，5.88 mmol)溶於TBME(8.2 ml)中並添加三苯基膦(1.85 g，7.05 mmol)。獲得黏稠白色懸浮液。緩慢添加重氮二甲酸二異丙酯(DIAD，1.52 g，1.46 ml，7.05 mmol)(固體溶解)並在室溫下攪拌混合物17小時。過濾在反應期間形成之白色固體並蒸發濾液。粗物質藉由急驟層析(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，梯度自90:10至80:20)來純化以產生呈淡黃色油狀之(S)-2-(4-硝基苯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯(369 mg，20%)，其直接用於下一步驟。
d)(S)-2-(4-胺基苯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(4-硝基苯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯(0.36 g，1.12 mmol)溶於甲醇(4 ml)中並添加鈀/碳(10%，35.7 mg，33.5 μmol)。在抽真空之後，在室溫下在氫氣氛圍下將反應混合物攪拌45分鐘。濾出觸媒並蒸發濾液以產生呈淡黃色油狀之(S)-2-(4-胺基苯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯(288 mg，88%)。MS(ISP): 193.3(100%,[M-BOC+H]+ ),293.3(3%,[M+H]+ )。
e)(S)-2-(4-(3-氯苯甲醯胺基)苯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯
在250 ml圓底燒瓶中，使(S)-2-(4-胺基苯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯(106 mg，0.36 mmol)、3-氯苯甲酸(74 mg，0.47 mmol)、N-甲基嗎啉(110 mg，120 μl，1.09 mmol)及HBTU(206 mg，0.544 mmol)與四氫呋喃(5 ml)合併以產生淡黃色懸浮液。在室溫下攪拌反應混合物17小時。將反應懸浮液傾倒入水(100 ml)中並用乙酸乙酯萃取兩次。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化以產生呈淺棕色膠狀之(S)-2-(4-(3-氯苯甲醯胺基)苯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯(143 mg，92%)。MS(ISP): 431.3([{35 Cl}M+H]+ ),433.3([{37 Cl}M+H]+ )。
f)(S)-N-(4-(1,4-氧氮雜環庚烷-2-基)苯基)-3-氯苯甲醯胺鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(3-氯苯甲醯胺基)苯基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯(0.14 g，0.325 mmol)溶於二噁烷(5 ml)中並添加HCl於二噁烷中之溶液(4 M，1.22 ml，4.87 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑並將殘餘物溶於乙醇中。在音波處理及加熱之後，獲得淡黃色懸浮液。固體經過濾並在60℃下在真空中乾燥以產生呈淡黃色固體狀之(S)-N-(4-(1,4-氧氮雜環庚烷-2-基)苯基)-3-氯苯甲醯胺鹽酸鹽(119 mg)。MS(ISP): 331.2([{35 Cl}M+H]+ ),333.3([{37 Cl}M+H]+ )。
實例309 3-氯-N-(4-((2S,6S)-6-甲基嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-1-胺基丙-2-醇代替步驟a)中之3-胺基丙醇以與實例308類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 331.2([{35 Cl}M+H]+ ),333.3([{37 Cl}M+H]+ )。
實例310 6-氯-N-(4-((2S,6R)-6-甲基嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-1-胺基丙-2-醇代替步驟a)中之3-胺基丙醇以與實例308類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 332.2([{35 Cl}M+H]+ ),334.3([{37 Cl}M+H]+ )。
實例311 (R)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例207步驟a至d中製備)代替(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)以與實例291類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 366.1([M+H]+ )。
實例312 (S)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(於實例208步驟a至d中製備)代替(RS)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS-1002726-96-6)以與實例291類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 366.1([M+H]+ )。
實例313 (R)-3-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
a)(R)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
使於THF(3 ml)中之(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(342 mg，1 mmol，實例207步驟b)冷卻至-74℃並用n-BuLi(0.938 ml，1.5 mmol，於己烷中之1.6 M溶液)逐滴處理且在-74℃下攪拌30分鐘。逐滴添加DMF(0.5 ml，1 mmol)且在-74℃下將混合物攪拌2小時並接著使其升溫至-10℃。混合物接著用飽和氯化銨水溶液(2 ml)及水(2 ml)來淬滅且所得混合物分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟層析(20 g SILICYCLE-矽膠，庚烷/乙酸乙酯4:1)來純化，從而產生160 mg灰白色固體。MS(ISP): 292.3([M+H]+ )。
b)(R,E)-2-(4-((羥亞胺基)甲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
將(R)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(155 mg，0.532 mmol)溶於乙醇(0.9 ml)中。依次添加0.3 nm分子篩、羥胺鹽酸鹽(74 mg，1.06 mmol)。反應混合物回流2小時，冷卻至室溫並分配於水與二氯甲烷之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，從而產生159 mg灰白色固體，其不經進一步純化而用於下一步驟中。
c)(R)-2-(4-(胺基甲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
將(R,E)-2-(4-((羥亞胺基)甲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(138 mg，0.45 mmol)溶於甲醇(8.2 ml)中並經5% Pd/C(41 mg)氫化1小時。將反應混合物濾出並在真空中濃縮，溶於乙酸乙酯中並用0.5 M HCl水溶液萃取(2×1.2 ml)。經合併水層用1 M NaOH水溶液來鹼化至pH值10並用二氯甲烷萃取兩次。經合併有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮以產生63 mg無色油狀物。MS(ISP): 293.2([M+H]+ )。
d)(R)-3-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-(4-(胺基甲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，3-氯苯甲酸(CAS-535-80-8)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU，在60℃下(17小時)，於DMF而非THF中，以與實例29類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP): 331.1([M+H]+ )。
實例314 (R)-4-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用4-氯苯甲酸(CAS-74-11-3)代替3-氯苯甲酸以與實例313類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP): 331.1([M+H]+ )。
實例315 (R)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用6-氯菸鹼酸(CAS-5326-23-8)代替3-氯苯甲酸以與實例313類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP): 332.2([M+H]+ )。
實例316 (R)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(CAS-159783-29-6)代替3-氯苯甲酸以與實例313類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP): 396.3([M+H]+ )。
實例317 (S)-4-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
步驟a)(S)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
將於THF(40 ml)中之(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(5 g，14.6 mmol，實例208b)冷卻至-74℃且用n-BuLi(13.7 ml，21.9 mmol，於己烷中之1.6 M溶液)逐滴處理並在-74℃下攪拌30分鐘。逐滴添加DMF(7.3 ml，14.6 mmol)(15分鐘)且在-74℃下攪拌2小時並接著使其升溫至-10℃。混合物接著用飽和氯化銨水溶液(30 ml)及水(30 ml)來淬滅且所得混合物分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，從而產生4.7 g粗產物。MS(ISP): 292.3([M+H]+ )。
b)(S,E)-2-(4-((羥亞胺基)甲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
將(S)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(2.2 g，7.55 mmol)溶於乙醇(13 ml)中。依次添加分子篩(0.3 nm)、羥胺鹽酸鹽(1.05，15.1 mmol)。反應混合物回流2小時，冷卻至室溫並分配於水與二氯甲烷之間。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，從而產生1.72 g灰白色固體，其不經進一步純化而用於下一步驟中。MS(ISP): 207.2([M+H]+ -BOC)。
c)(S)-2-(4-(胺基甲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯：
將(S,E)-2-(4-((羥亞胺基)甲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.63 g，5.32 mmol)溶於甲醇(25 ml)中並經5% Pd/C(543 mg，0.255 mmol)氫化1小時。將反應混合物濾出並在真空中濃縮，溶於乙酸乙酯中並用0.5 M HCl水溶液萃取(2×10 ml)。經合併水層用1 M NaOH水溶液來鹼化至pH值10並用二氯甲烷萃取兩次。經合併有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮以產生991 mg淡黃色黏性油狀物。MS(ISP): 293.2([M+H]+ )。
d)(S)-4-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-(4-(胺基甲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，4-氯苯甲酸(CAS-74-11-3)代替(R)-2-苯基丙酸且HBTU代替TBTU，在60℃下(4小時)，於DMF而非THF中，以與實例29類似之方式來獲得。白色固體。MS(ISP): 331.2([M+H]+ )。
實例318 (S)-3-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用3-氯苯甲酸(CAS-535-80-8)代替4-氯苯甲酸以與實例317類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP): 331.2([M+H]+ )。
實例319 (S)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用6-氯菸鹼酸(CAS-5326-23-8)代替4-氯苯甲酸以與實例317類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP): 332.1([M+H]+ )。
實例320 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用6-(三氟甲基)菸鹼酸(CAS-158063-66-2)代替4-氯苯甲酸以與實例317類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP): 366.2([M+H]+ )。
實例321 (R)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用6-(三氟甲基)菸鹼酸(CAS-158063-66-2)代替3-氯苯甲酸以與實例313類似之方式來獲得。無色非晶固體。MS(ISP): 366.1([M+H]+ )。
實例322 3-氯-N-[4-((2S,5S)-5-甲基-嗎啉-2-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(S)-2-胺基丙醇代替步驟a)中之3-胺基丙醇以與實例308類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 331.2([{35 Cl}M+H]+ ),333.3([{37 Cl}M+H]+ )。
實例323 3-氯-N-[4-((2S,5R)-5-甲基-嗎啉-2-基)-苯基]-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物使用(R)-2-胺基丙醇代替步驟a)中之3-胺基丙醇以與實例308類似之方式來獲得。灰白色固體。MS(ISP): 331.2([{35 Cl}M+H]+ ),333.4([{37 Cl}M+H]+ )。
式I化合物及其醫藥學上可用之加成鹽具有有價值的藥理學性質。具體言之，已發現本發明化合物對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其對TAAR1具有良好親和力。
根據下文給出之測試研究化合物。
材料及方法 TAAR表現質體及穩定轉染細胞株之構築
為了構築表現質體，基本上如由Lindemann等人[14]所述自基因組DNA來擴增人類、大鼠及小鼠TAAR 1之編碼序列。擴大高保真度PCR系統(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)與1.5 mM Mg2+ 一起使用並根據製造商說明書將純化PCR產物選殖入pCR2.1-TOPO選殖載體(Invitrogen)中。將PCR產物次選殖入pIRESneo2載體(BD Clontech，Palo Alto,California)中且表現載體在引入於細胞株中之前經序列驗證。
基本上如由Lindemann等人(2005)所述來培養HEK293細胞(ATCC #CRL-1573)。為了產生穩定轉染細胞株，根據製造商說明書使用脂染胺(Lipofectamine)2000(Invitrogen)以含有TAAR編碼序列之pIRESneo2表現質體(上述)來轉染HEK293細胞，且轉染後24小時以1 mg/ml G418(Sigma，Buchs,Switzerland)來補充培養基。在約10天之培養期之後，純系經分離，擴大並根據製造商提供之非乙醯化EIA程序，用cAMP Biotrak酶免疫檢定(EIA)系統(Amersham)來測試對痕量胺(所有化合物皆購自Sigma)之反應性。持續15次傳代之培養期顯示穩定EC50 之單株細胞株用於所有隨後研究。
利用大鼠TAAR1進行之放射性配位體結合檢定 膜製備及放射性配位體結合
在37℃及5% CO2 下，於含有胎牛血清(10%，在56℃下加熱失活30分鐘)、青黴素/鏈黴素(streptomycin)(1%)及375 μg/ml遺傳黴素(geneticin)(Gibco)之DMEM高葡萄糖培養基中供養穩定表現大鼠TAAR1的HEK-293細胞。細胞使用胰蛋白酶/EDTA而自培養瓶釋放，收集，用冰冷PBS(無Ca2+ 及Mg2+ )洗滌兩次，在4℃下在1'000 rpm下離心5分鐘集結成塊，冷凍並儲存在-80℃下。冷凍集結粒懸浮於20 ml含有10 mM EDTA之HEPES-NaOH(20 mM，pH值7.4)中並在14'000 rpm下用Polytron(PT 6000，Kinematica)均質化20秒。在4℃下，在48'000×g下將均質物離心30分鐘。隨後，移除並丟棄上清液，使用Polytron(在14'000 rpm下20秒)將集結粒再懸浮於含有0.1 mM EDTA之20 ml HEPES-NaOH(20 mM，pH值7.4)中。重複進行此程序且將最終集結粒再懸浮於含有0.1 mM EDTA之HEPES-NaOH中並使用Polytron來均質化。通常，將2 ml膜部分之等分試樣儲存在-80℃下。利用各新膜批次，經由飽和曲線來確定解離常數(Kd)。使用等於所計算Kd值(通常約2.3 nM)之濃度的TAAR1放射性配位體3 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(描述於WO 2008/098857中)，從而導致約0.2%放射性配位體之結合及占總結合度約85%之特異性結合。非特異性結合定義為在10 μM未標記配位體存在下之3 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺結合量。所有化合物皆一式兩份在寬濃度範圍(10 pM至10 μM)下測試。將測試化合物(每孔20 μl)轉移入96深孔板(TreffLab)中，並添加180 μl含有MgCl2 (10 mM)及CaCl2 (2 mM)之HEPES-NaOH(20 mM，pH值7.4)(結合緩衝液)、300 μl濃度為3.3×Kd(以nM計)之放射性配位體3 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及500 μl膜(依每毫升50微克蛋白質再懸浮)。在4℃下將96深孔板培育1小時。藉由經過聚伸乙基亞胺(0.3%)中預浸漬1小時並用1 ml冷結合緩衝液洗滌3次之Unifilter-96板(Packard Instrument Company)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)快速過濾來終止培育。在添加45 μl Microscint 40(PerkinElmer)之後，將Unifilter-96板密封且在1小時後，使用TopCount微定量盤閃爍計數器(Packard Instrument Company)來計數放射活性。
利用小鼠TAAR1進行之放射性配位體結合檢定 膜製備及放射性配位體結合
在37℃及5% CO2 下，於含有胎牛血清(10%，在56℃下加熱失活30分鐘)、青黴素/鏈黴素(1%)及375 μg/ml遺傳黴素(Gibco)之DMEM高葡萄糖培養基中供養穩定表現小鼠TAAR1的HEK-293細胞。細胞使用胰蛋白酶/EDTA而自培養瓶釋放，收集，用冰冷PBS(無Ca2+ 及Mg2+ )洗滌兩次，在4℃下在1'000 rpm下離心5分鐘集結成塊，冷凍並儲存在-80℃下。冷凍集結粒懸浮於20 ml含有10 mM EDTA之HEPES-NaOH(20 mM，pH值7.4)中並在14'000 rpm下用Polytron(PT 6000，Kinematica)均質化20秒。在4℃下在48'000×g下將均質物離心30分鐘。隨後，移除並丟棄上清液，使用Polytron(在14'000 rpm下20秒)將集結粒再懸浮於含有0.1 mM EDTA之20 ml HEPES-NaOH(20 mM，pH值7.4)中。重複進行此程序且將最終集結粒再懸浮於含有0.1 mM EDTA之HEPES-NaOH中並使用Polytron來均質化。通常，將2 ml膜部分之等分試樣儲存在-80℃下。利用各新膜批次，經由飽和曲線來確定解離常數(Kd)。使用等於所計算Kd值(通常約0.7 nM)之濃度的TAAR1放射性配位體3 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(描述於WO 2008/098857中)，從而導致約0.5%放射性配位體之結合及占總結合度約70%之特異性結合。非特異性結合定義為在10 μM未標記配位體存在下之3 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺結合量。所有化合物皆一式兩份在寬濃度範圍(10 pM至10 μM)下測試。將測試化合物(每孔20 μl)轉移入96深孔板(TreffLab)中，並添加180 μl含有MgCl2 (10 mM)及CaCl2 (2 mM)之HEPES-NaOH(20mM，pH值7.4)(結合緩衝液)、300 μl濃度為3.3×Kd(以nM計)之放射性配位體3 [H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及500 μl膜(以每毫升60微克蛋白質再懸浮)。在4℃下將96深孔板培育1小時。藉由經於聚伸乙基亞胺(0.3%)中預浸漬1小時並用1 ml冷結合緩衝液洗滌3次之Unifilter-96板(Packard Instrument Company)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)快速過濾來終止培育。在添加45 μl Microscint 40(PerkinElmer)之後，將Unifilter-96板密封且在1小時後，使用TopCount微定量盤閃爍計數器(Packard Instrument Company)來計數放射活性。
較佳化合物展示如下表中所示之於小鼠或大鼠中對TAAR1在<0.01 μM範圍內的Ki值(μM)。
式I化合物及式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可例如以醫藥製劑之形式用作藥劑。醫藥製劑可例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸(drages)、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，投藥亦可例如以栓劑形式經直腸，或例如以注射溶液形式非經腸來實現。
式I化合物可與醫藥學上惰性、無機或有機載劑一起加工以產生醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可例如用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之此等載劑。軟明膠膠囊之適合載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物。然而，視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情況下通常無需載劑。用於產生溶液及糖漿之適合載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。栓劑之適合載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物質。
含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性載劑之藥劑亦為本發明之目標，其產生方法亦為本發明之目標，該方法包含將一或多種式I化合物及/或醫藥學上可接受之酸加成鹽及必要時一或多種其他有治療價值之物質連同一或多種治療上惰性載劑一起引入草本製劑投藥形式中。
根據本發明之最佳適應症為包括中樞神經系統病症之適應症，例如治療或預防抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮及注意力不足過動症(ADHD)。
劑量可在寬限度內變化，且將當然必須適應各特定病例中之個別要求。在口服投藥之情況下，成人劑量之範圍可為每日約0.01 mg至約1000 mg通式I之化合物或其相應量之醫藥學上可接受之鹽。可以單次劑量或以分次劑量形式投與每日劑量，且此外當發現指明需超過上限時亦可超過上限。
製造程序
1.　混合項目1、2、3及4，並用純水造粒。
2.　在50℃下將顆粒乾燥。
3.　使顆粒穿過適合研磨設備。
4.　添加項目5並混合3分鐘；在適合壓力機上壓縮。
製造程序
1.　在適合混合器中混合項目1、2及3 30分鐘。
2.　添加項目4及5並混合3分鐘。
3.　填充入適合膠囊中。

Claims (20)

  1. 一種下式化合物， 其中R 為氫或低碳烷基；R1 為-(CH2 )n -(O)o -雜環烷基或-C(O)-雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經低碳烷基、羥基、鹵素或-(CH2 )p -芳基取代；n 為0、1或2；o 為0或1；p 為0、1或2；R2 為CF3 、視情況經低碳烷氧基或鹵素取代之環烷基，或為茚滿-2-基，或為視情況經雜芳基取代之雜環烷基，或為芳基或雜芳基，其中芳環視情況經一或兩個選自低碳烷基、鹵素、雜芳基、羥基、CF3 、OCF3 、OCH2 CF3 、OCH2 -環烷基、OCH2 C(CH2 OH)(CH2 Cl)(CH3 )、S-低碳烷基、低碳烷氧基、CH2 -低碳烷氧基、低碳炔基或氰基之取代基或經-C(O)-苯基、-O-苯基、-O-CH2 -苯基、苯基或-CH2 -苯基取代，且其中苯環可視情況經鹵素、-C(O)-低碳烷基、-C(O)OH或-C(O)O-低碳烷基取代，或該等芳環視情況經雜環烷基、視情況經低碳烷基取代之OCH2 -氧雜環丁烷-3-基或O-四氫哌喃-4- 基取代；其中雜環烷基係指可包含1、2或3個選自氮、氧及/或硫之雜原子的非芳族5至7員單環且雜芳基係指可包含1、2或3個選自氮、氧及/或硫之雜原子的芳族5員至6員單環或9員至10員雙環；X 為鍵、-NR'-、-CH2 NH-、-CHR"-、-(CHR")q -O-、-O-(CHR")q -或-(CH2 )2 -；Y 為鍵或-CH2 -R' 為氫或低碳烷基，R" 為氫、低碳烷基、CF3 、低碳烷氧基，q 為0、1、2或3；或其醫藥學上適合之酸加成鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中X為NR'且R'為氫。
  3. 如請求項2之式I化合物，其中該等化合物為(RS)-1-(4-丁基-2-甲基-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲1-(3,4-二氯-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲(RS)-1-(3,4-二氯-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲(RS)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲(RS)-1-苯基-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲(RS)-1-(2,4-二氯-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲(RS)-1-(3-氯-苯基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲(RS)-1-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-哌啶-3-基-苯基)-脲 (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-哌啶-3-基-苯基)-脲(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-脲(RS)-1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-脲(RS)-1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-脲(RS)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(RS)-1-(4-氯苯基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(RS)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-對甲苯基脲(RS)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(RS)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-間甲苯基脲(RS)-1-(2-氯苯基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(RS)-1-(4-甲基苯甲基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲(R)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲或(S)-1-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。
  4. 如請求項1之式I化合物，其中X為鍵。
  5. 如請求項4之式I化合物，其中該等化合物為(RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺(RS)-2,4-二氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-3-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-4-氯-N-[4-(1-甲基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(RS)-4-氯-N-[4-(1-乙基-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺 (RS)-4-氯-N-[4-(吡咯啶-3-基氧基)-苯基]-苯甲醯胺(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺(RS)-6-氯-吡啶-3-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺(RS)-4-乙氧基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-4-丙基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-4-乙炔基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-4-氰基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-3,4-二氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺4-氯-N-(4-哌啶-4-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-4-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺4-氯-N-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯甲醯胺4-氯-N-[4-((3RS,4RS)-4-氟-吡咯啶-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(RS)-4-氯-N-[3-(吡咯啶-3-基氧基)-苯基]-苯甲醯胺(RS)-6-吡唑-1-基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-菸鹼醯胺(RS)-6-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-菸鹼醯胺(RS)-4-氯-2-氟-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺(RS)-4-氯-N-[4-(4-甲基-嗎啉-2-基)-苯基]-苯甲醯胺(RS)-喹啉-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺(RS)-異喹啉-1-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺(RS)-4-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺(RS)-5-溴-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺(RS)-2-氟-4-甲氧基-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺 (RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺(RS)-6-甲氧基-喹啉-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺(RS)-3-氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-3,4-二氯-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-4-乙氧基-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺(RS)-4-氯-2-氟-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-2-基甲基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-1-氯-異喹啉-3-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺(RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺(RS)-4-氯-N-[4-(2-哌啶-3-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺4-氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(2-吡咯啶-3-基-乙基)-苯基]-醯胺(RS)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-4-丙基-苯甲醯胺(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺(RS)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺(RS)-4-氯-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺4-氯-N-((R)-4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺4-氯-N-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-4-氯-N-[4-(吡咯啶-3-基氧基甲基)-苯基]-苯甲醯胺(RS)-4-氯-2-氟-N-(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺 (RS)-3,4-二氯-N-(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-嗎啉-2-基-苯基)-醯胺(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基甲基-苯基)-苯甲醯胺3,4-二氯-N-((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(R)-3-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺3,4-二氯-N-((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺(S)-3-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-3,4-二氯-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺(RS)-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺(RS)-4-氟-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺(RS)-3-氯-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺(RS)-4-乙氧基-N-[4-(2-吡咯啶-2-基-乙基)-苯基]-苯甲醯胺(RS)-5-氯-吡嗪-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺(S)-6-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺(R)-5-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(S)-5-氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡啶醯胺(RS)-4-氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲醯胺(RS)-5-乙氧基-N-(4-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)苯基)吡啶醯胺(RS)-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺 (RS)-3,4-二氯-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲醯胺(RS)-4-乙炔基-N-(4-(2-(哌啶-2-基)乙基)苯基)苯甲醯胺(RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(RS)-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸(4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺(RS)-4-甲基-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-4-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-4-甲氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶醯胺(RS)-4-(苯甲基氧基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺氯化(RS)-2-(4-(6-氰基菸鹼醯胺基)苯基)嗎啉-4-鎓(R)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(S)-4-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-4-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-4-乙基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(R)-4-氯-3-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(S)-4-氯-3-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(R)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(S)-3-氯-4-甲氧基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺 (R)-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(S)-N-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(RS)-4-(4-氯苯氧基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(R)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺(S)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺(RS)-3-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-5-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺(RS)-4-((4-(4-(嗎啉-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(RS)-2-氯-4-(4-(4-(嗎啉-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)苯甲酸甲酯(RS)-4-環丙基甲氧基-N -(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-4-(甲硫基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-2-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(RS)-5,6-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺(RS)-4-(2-氯甲基-3-羥基-2-甲基-丙氧基)-N -(4-嗎啉-2-基-苯基)-苯甲醯胺(RS)-2,6-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺 (S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(S)-3-氯-4-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(S)-4-氯-3-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(S)-3,4-二甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(R)-4-氯-2-氟-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(S)-4-氯-2-氟-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-苯基噻唑-5-甲醯胺(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-苯基噻唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(S)-4-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(S)-4-(乙硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺5-氯-吡嗪-2-甲酸((S)-4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺5-氯-吡嗪-2-甲酸((R)-4-哌啶-3-基-苯基)-醯胺(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(S)-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺(S)-6-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺(RS)-6-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-苯基噁唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺(S)-5-溴-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(S)-6-溴-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺2,2,2-三氟乙 酸鹽(S)-3-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(S)-5-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺(S)-3-(甲硫基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(R)-3,4-二甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)苯甲醯胺(R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(R)-3-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(S)-3-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(R)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(R)-4-(甲硫基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(S)-4-(甲硫基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(R)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(R)-2,6-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(S)-2,6-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(RS)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(R)-4-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(S)-4-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-3-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(S)-2,6-二氯-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺 (S)-2-氯-6-甲基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺(R)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(S)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-甲醯胺(S)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)-6-丙基菸鹼醯胺(S)-6-乙基-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺(RS)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺(RS)-2-乙氧基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺(S)-4-氯-2-碘-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(S)-N-(4-(1,4-氧氮雜環庚烷-2-基)苯基)-3-氯苯甲醯胺3-氯-N-(4-((2S,6S)-6-甲基嗎啉-2-基)苯基)苯甲醯胺(R)-4-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)苯甲醯胺(R)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯甲基)菸鹼醯胺3-氯-N-[4-((2S,5S)-5-甲基-嗎啉-2-基)-苯基]-苯甲醯胺或3-氯-N-[4-((2S,5R)-5-甲基-嗎啉-2-基)-苯基]-苯甲醯胺。
  6. 如請求項1之式I化合物，其中X為-(CH2 )q -O-。
  7. 如請求項6之式I化合物，其中該等化合物為(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸苯酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸4-氟-苯酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸4-氯-苯酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-氟-苯基)-乙酯 (RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸4-氟-苯甲酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-氯-苯基)-乙酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(3-氯-苯基)-乙酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(2,5-二氟-苯基)-乙酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸2-(3,4-二氯-苯基)-乙酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸3-(4-氯-苯基)-丙酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸茚滿-2-基酯(RS)-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-胺基甲酸(RS)-1-(4-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酯或(S)-4-(哌啶-3-基)苯基胺基甲酸2,3-二氫-1H-茚-2-基酯2,2,2-三氟乙酸鹽。
  8. 如請求項1之式I化合物，其中X為-O(CHR")q -。
  9. 如請求項8之式I化合物，其中該等化合物為(S)-2-(4-氯苯氧基)-N-(4-(哌啶-3-基)苯基)乙醯胺或 (S)-4-(哌啶-3-基)苯基胺基甲酸4-氯苯甲酯。
  10. 如請求項1之式I化合物，其中X為-CHR"-。
  11. 如請求項10之式I化合物，其中該等化合物為(RS)-2-(4-氯-苯基)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-乙醯胺(RS)-N-((RS)-4-吡咯啶-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙醯胺或(RS)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙醯胺。
  12. 如請求項1之式I化合物，其中X為-CH2 CH2 -。
  13. 如請求項12之式I化合物，其中該等化合物為(RS)-3-(2-氯-苯基)-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-丙醯胺或(RS)-3-(4-氯-苯基)-N-(4-哌啶-3-基-苯基)-丙醯胺。
  14. 一種製造如請求項1至13中任一項之式I化合物之方法，該方法包含a)自下式化合物裂解N-保護基 以產生下式化合物 其中為選自哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基或硫嗎啉基之雜環基，PG為選自-C(O)O-第三丁基之N-保護基且必要時，將所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽，或b)使下式化合物 與下式化合物反應 以產生下式化合物 其中X為鍵或-CH2 -且其他定義如請求項1中所述，或必要時，將所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽或c)使下式化合物 與下式化合物反應 以產生下式化合物 其中定義如請求項1中所述，且必要時，將所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物，其由如請求項14之方法來製造。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑，用於治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症(bipolar disorder)、注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、壓力相關病症、精神病症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、神經退化性病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用、代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化病症、體溫恆定之病症及功能障礙、睡眠及晝夜節律之病症、及心血管病症。
  18. 如請求項1至13中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  19. 如請求項1至13中任一項之化合物，其用作治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神病症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化性病症、阿茲海默氏病、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用、代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化病症、體溫恆定之病症及功能障礙、睡眠及晝夜節律之病症、及心血管病症的治療活性物質。
  20. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其用於製備治療性及/或預防性治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神病症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化性病症、阿茲海默氏病、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用、代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化病症、體溫恆定之病症及功能障礙、睡眠及晝夜節律之病症、及心血管病症的藥劑。
TW099144833A 2009-12-22 2010-12-20 經取代之苯甲醯胺衍生物 TWI409261B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09180504 2009-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201130828A TW201130828A (en) 2011-09-16
TWI409261B true TWI409261B (zh) 2013-09-21

Family

ID=43544985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099144833A TWI409261B (zh) 2009-12-22 2010-12-20 經取代之苯甲醯胺衍生物

Country Status (25)

Country Link
US (4) US9452980B2 (zh)
EP (2) EP2516392A1 (zh)
JP (2) JP6109575B2 (zh)
KR (1) KR101461296B1 (zh)
CN (2) CN102686563A (zh)
AR (1) AR079542A1 (zh)
AU (1) AU2010335277B2 (zh)
BR (1) BR112012015168B1 (zh)
CA (1) CA2780161C (zh)
CL (1) CL2012001673A1 (zh)
CO (1) CO6531470A2 (zh)
CR (1) CR20120275A (zh)
EC (1) ECSP12011999A (zh)
IL (1) IL219437A (zh)
MA (1) MA33855B1 (zh)
MX (1) MX2012007409A (zh)
MY (1) MY176030A (zh)
NZ (1) NZ599577A (zh)
PE (1) PE20121395A1 (zh)
RU (1) RU2595902C2 (zh)
SG (1) SG181874A1 (zh)
TW (1) TWI409261B (zh)
UA (1) UA113141C2 (zh)
WO (1) WO2011076678A1 (zh)
ZA (1) ZA201203137B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI511728B (zh) * 2010-08-02 2015-12-11 Hoffmann La Roche 包含非典型抗精神病藥物及taar1激動劑之醫藥組合

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
MX354815B (es) 2012-01-12 2018-03-22 Hoffmann La Roche Derivados heterociclicos como receptores asociados con las aminas traza (taars).
PL2895477T3 (pl) * 2012-09-14 2018-03-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Pochodne pirazolokarboksyamidu jako modulatory taar do stosowania w leczeniu kilku zaburzeń, takich jak depresja, cukrzyca i choroba parkinsona
ES2605632T3 (es) * 2012-09-17 2017-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados triazol carboxamida
CN108250128A (zh) * 2012-09-27 2018-07-06 江苏先声药业有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
EP2917211A1 (en) * 2012-11-07 2015-09-16 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazine derivatives
US9045477B2 (en) * 2013-03-15 2015-06-02 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
CN103242191B (zh) * 2013-05-06 2015-05-20 暨南大学 一种防治老年痴呆症的化合物及其制备方法和用途
WO2015165085A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
CA2943889A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.2]octan-4-yl and 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl derivatives as taar1 modulators
WO2016015333A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 F.Hoffmann-La Roche Ag 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl derivatives
CN104292143A (zh) * 2014-08-17 2015-01-21 湖南华腾制药有限公司 一种2-(4-溴苄基)吡咯烷的制备方法
CN104478798B (zh) * 2014-12-18 2017-01-18 武汉华纳联合药业有限公司 N‑氨基烷基磺酰基‑3‑吡啶甲酰胺衍生物及其在制备治疗心脑血管病药物中的应用
SG11201807516UA (en) 2016-03-17 2018-09-27 Hoffmann La Roche 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
US20190201410A1 (en) * 2016-06-02 2019-07-04 Purdue Pharma L.P. Trace amine associated receptor 1 agonists and partial agonists for pain treatment
CN106432057A (zh) * 2016-09-17 2017-02-22 青岛云天生物技术有限公司 一种制备(3s)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的方法
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
WO2022087630A1 (en) * 2020-10-23 2022-04-28 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Inhibitors of amino acid transport
CN114478360B (zh) * 2022-02-10 2023-08-15 江苏海洋大学 一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用
WO2023235844A2 (en) * 2022-06-03 2023-12-07 Axsome Therapeutics Carbamoyl phenylalaninol compounds as taar1 agonists

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090036420A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Guido Galley Benzamide derivatives and their use for treating cns disorders

Family Cites Families (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US440195A (en) * 1890-11-11 Press for bundle-wrapping
US609558A (en) * 1898-08-23 Lantern
US2731471A (en) 1956-01-17 Nxg hi
US661266A (en) * 1899-11-27 1900-11-06 Francis T Roots Triple sign.
US2161938A (en) 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2457047A (en) 1946-02-13 1948-12-21 Monsanto Chemicals 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same
DE842065C (de) 1950-07-30 1952-06-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung stickstoffhaltiger heterocyclischer Verbindungen
US2778836A (en) 1954-04-02 1957-01-22 Union Chimique Belge Sa Substituted 2-methyl-delta2 imidazolines
US2744909A (en) 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-phenylbenzyl) imidazoline and acid addition salts
US2744910A (en) 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2919274A (en) 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
GB877306A (en) 1958-04-21 1961-09-13 Pfizer & Co C Halogenated derivatives of tetrahydro-1-naphthyl cyclic amidines
DE1083803B (de) 1958-05-30 1960-06-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Anthranil-N-carbonsaeure
DE1121054B (de) 1960-11-23 1962-01-04 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen
US3202660A (en) 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
FR1355049A (fr) 1962-04-12 1964-03-13 Merck Ag E Agent pour le traitement préalable de la peau en vue du rasage
DE1150180B (de) 1962-04-12 1963-06-12 Merck Ag E Mittel zur Vorbehandlung der Haut fuer die Rasur
US3459763A (en) 1966-01-25 1969-08-05 Geigy Chem Corp Certain amino imidazole derivatives
ES323985A1 (es) 1966-02-26 1966-12-16 Blade Pique Juan Procedimiento para la obtenciën de derivados del imidazol
GB1180794A (en) 1966-08-05 1970-02-11 Boehringer Sohn Ingelheim Novel Arylhydrazino-Imidazolines and Preparation Thereof
US3377247A (en) 1967-04-28 1968-04-09 Dow Chemical Co Antidepressant method
US3586695A (en) 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
US3577415A (en) 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-substituted phenoxypyrrolidines
US3577428A (en) 1969-04-14 1971-05-04 Colgate Palmolive Co 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines
BE754935A (fr) 1969-08-13 1971-02-17 Hoechst Ag 2-(thienyl-3'-amino)-1,3-diazacycloalcenes et leur preparation
US3622579A (en) 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US3818094A (en) 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
US3660423A (en) 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
GB1333471A (en) 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
DE2123246C2 (de) 1971-05-11 1982-11-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-[p-(&beta;-Phenyläthylaminoacetylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3)
DE2253555A1 (de) 1972-11-02 1974-05-09 Hoechst Ag Oxazolo-pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
US3981814A (en) 1973-09-18 1976-09-21 Givaudan Corporation Bacteriostatic substituted benzanilide compositions and methods for their use
CH609558A5 (en) 1973-09-18 1979-03-15 Givaudan & Cie Sa Antibacterial composition
DE2446758C3 (de) 1974-10-01 1979-01-04 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie
US4125620A (en) 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US3992403A (en) 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
GB1538097A (en) 1976-01-26 1979-01-10 Lafon Labor Substituted phenyl-amidines
US4323570A (en) 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
DE2849537C2 (de) 1978-11-15 1983-03-17 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AU518569B2 (en) 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
US4311840A (en) 1980-11-13 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
US4735959A (en) 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3133887A1 (de) 1981-08-27 1983-03-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-arylhydrazino-2-imidazoline, deren acylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endo- und ektoparasiten
ES518818A0 (es) 1982-01-27 1984-06-16 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de una composicion ectoparasiticida, especialmente acaricida, o antihelmintica.
DE3302021A1 (de) 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
US4540705A (en) 1983-03-14 1985-09-10 Sterling Drug Inc. Antidepressant imidazolines and related compounds
DE3583900D1 (de) 1984-06-06 1991-10-02 Abbott Lab Adrenergische verbindungen.
DK302185A (da) 1984-07-05 1986-01-06 Rolland Sa A 2-amino-oxazoliner samt fremgangsmaade til deres fremstilling
JPS61233678A (ja) 1985-04-09 1986-10-17 Maruko Seiyaku Kk ベンジルピペラジン誘導体
US4665095A (en) 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
GB2215206B (en) 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
DE3830054A1 (de) 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2645860B1 (fr) 1989-04-14 1991-07-26 Sarget Lab Nouvelles aryloxymethyl-5 amino-2 oxazolines, syntheses et applications therapeutiques
FI894911A0 (fi) 1989-10-17 1989-10-17 Farmos Oy En terapeutiskt vaerdefull foerening.
EP0440195B1 (en) 1990-01-31 1997-07-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide color photographic material
ES2245782T3 (es) 1993-10-13 2006-01-16 H. Joseph Horacek Formula de clonidina de liberacion prolongada.
EP0661266A1 (en) 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
DE19514579A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5610174A (en) 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
ATE201016T1 (de) 1995-06-09 2001-05-15 Hoffmann La Roche Pyrimidindion-, pyrimidintrion-, triazindion- derivate als alpha-1-adrenergische rezeptorantagonisten
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
TR199900314T2 (xx) * 1996-08-15 1999-05-21 Schering Corporation Eter muskarinik antagonistleri.
US5969137A (en) 1996-09-19 1999-10-19 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
GB9625145D0 (en) 1996-12-03 1997-01-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2229123A1 (en) 1997-02-11 1998-08-11 Mitchell Irvin Steinberg Pharmaceutical agents
US5866579A (en) 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
NZ331480A (en) * 1997-09-04 2000-02-28 F 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions
US6184242B1 (en) 1997-09-04 2001-02-06 Syntex Usa (Llc) 2-(substituted-phenyl)amino-imidazoline derivatives
RU2235092C2 (ru) 1997-12-04 2004-08-27 Оллерган Инк. Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
ZA9811672B (en) 1997-12-19 2000-06-19 Lilly Co Eli Hypoglycemic imidazoline compounds.
DE69924717T2 (de) 1998-04-23 2006-03-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung
DE19826517B4 (de) 1998-06-15 2006-03-23 Baxter Healthcare S.A. Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette
ES2150378B1 (es) 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
CA2246027A1 (en) 1998-08-27 2000-02-27 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
WO2000026191A1 (fr) * 1998-11-04 2000-05-11 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives de picolinamide et pesticides contenant ces derives comme ingredient actif
AU770042B2 (en) 1998-12-18 2004-02-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6777428B1 (en) 1999-02-10 2004-08-17 Eli Lilly And Company 5-HT1f agonist
NZ513726A (en) * 1999-03-17 2001-09-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
DE60023128T2 (de) * 1999-05-12 2006-07-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazolcarboxamide zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen
US6355660B1 (en) * 1999-07-20 2002-03-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP2001151742A (ja) 1999-11-26 2001-06-05 Mitsui Chemicals Inc アニリド誘導体及びそれを含有する抗不整脈剤
FR2802533B1 (fr) 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2001302643A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
EP1319070A2 (en) 2000-09-12 2003-06-18 Oregon Health &amp; Science University Mammalian receptor genes and uses
ATE305002T1 (de) 2000-11-14 2005-10-15 Hoffmann La Roche Substituierte 2-phenylaminoimidazolin-phenyl- ketonderivate als ip-antagonisten
US7141590B2 (en) 2000-12-29 2006-11-28 Ucb Sa Pharmaceutical uses and synthesis of nicotinanilide-N-oxides
MXPA03006666A (es) 2001-01-25 2004-05-31 Guilford Pharm Inc Compuestos de union de ciclofilina carbociclicos trisubstituidos y su uso.
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
IL147921A0 (en) 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
KR20040097375A (ko) * 2002-04-23 2004-11-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제
TW200306783A (en) 2002-04-29 2003-12-01 Fmc Corp Pesticidal heterocycles
US7202244B2 (en) 2002-05-29 2007-04-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chk-1 inhibitors
UA77536C2 (en) 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
DE10250743A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2004054977A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Cytopia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
AU2003299797A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
US7179832B2 (en) * 2003-01-23 2007-02-20 Crystalgenomics, Inc. Glycogen synthase kinase 3β inhibitor, composition and process for the preparation thereof
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1610753A4 (en) 2003-02-20 2007-07-04 Encysive Pharmaceuticals Inc UROTENSIN-II RECEPTOR ANTAGONISTS OF PHENYLENEDIAMINE AND ANTAGONISTS OF CCR-9
AU2004232799A1 (en) 2003-04-18 2004-11-04 Eli Lilly And Company (Piperidinyloxy)phenyl, (piperidinyloxy)pyridinyl, (piperidinylsulfanyl)phenyl and (piperidinylsulfanyl)pyridinyl compounds as 5-HT1F agonists
WO2005014554A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
US20050197364A1 (en) * 2003-10-07 2005-09-08 Kelly Michael G. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
TW200526631A (en) 2003-10-07 2005-08-16 Renovis Inc Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
DE602004010419T2 (de) 2003-10-23 2008-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazaspiropiperidinderivate zur verwendung als glyt-1-inhibitoren bei der behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen
CN101837125B (zh) * 2003-12-26 2014-02-26 萩原正敏 Sr蛋白质的磷酸化控制方法以及以包含sr蛋白质活性控制剂的试剂为有效成分的抗病毒剂
WO2005087217A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
PL1761520T3 (pl) 2004-06-23 2008-12-31 Lilly Co Eli Inhibitory kinazy
US20070249620A1 (en) 2004-07-02 2007-10-25 Hitoshi Kurata Urea Derivative
JP2008509982A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 プロシディオン・リミテッド アリール尿素誘導体
DE102004039789A1 (de) * 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE602005026546D1 (de) * 2004-09-29 2011-04-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Der tau-proteinkinase-1
WO2006051851A1 (ja) * 2004-11-10 2006-05-18 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. ２，３，４，５－テトラヒドロ－１ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン誘導体、及び、医薬組成物
US20060111392A1 (en) 2004-11-23 2006-05-25 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
WO2006070878A1 (ja) 2004-12-28 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. カルボン酸誘導体またはその塩
GB0611907D0 (en) * 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
US20080161355A1 (en) 2005-01-21 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Combinations of Pyrazole Kinase Inhibitors and Further Antitumor Agents
WO2006107923A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzylimidazoles useful for the treatment of inflammatory diseases
WO2006119411A1 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Bayer Cropscience Ag Insecticidal substituted aminoalkyl heterocyclic and heteroaryl derivatives
WO2007003967A2 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Cambridge Semiconductor Limited Switch mode power supply control systems
JP2007051121A (ja) 2005-07-22 2007-03-01 Taiho Yakuhin Kogyo Kk プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するピリミジン化合物
US20100152188A1 (en) 2005-08-05 2010-06-17 Akella Satya Surya Visweswara Srinivas Novel Heterocyclic Compounds
KR20080039982A (ko) 2005-08-25 2008-05-07 쉐링 코포레이션 작용 선택적 알파2ｃ 아드레날린성 수용체 효능제로서의이미다졸 유도체
CA2621364A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
KR20080059634A (ko) 2005-10-06 2008-06-30 유니버시티 오브 매사추세츠 Ｈｉｖ 복제를 억제하기 위한 시약의 조성물 및 합성법
US20070197529A1 (en) 2005-12-01 2007-08-23 Viviana Braude Isolated desfluoro-linezolid, preparation thereof and its use as a reference marker and standard
JP2007191471A (ja) 2005-12-21 2007-08-02 Sankyo Co Ltd ウレア誘導体を含有する医薬
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
JP2009524616A (ja) 2006-01-27 2009-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｎｓ疾患のための４−イミダゾール誘導体の使用
EP2009005A4 (en) 2006-04-19 2010-06-02 Astellas Pharma Inc AZOLECARBOXAMIDE DERIVATIVE
TW200808705A (en) * 2006-06-15 2008-02-16 Sanofi Aventis Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
DE602007006019D1 (de) 2006-06-28 2010-06-02 Glaxo Group Ltd Für die behandlung von durch den gpr38-rezeptor vermittelten krankheiten geeignete piperazinylderivate
AU2007312390B2 (en) 2006-10-19 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminomethyl-4-imidazoles
EP2078003B1 (en) 2006-10-31 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
US20080221104A1 (en) 2006-11-03 2008-09-11 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis
ES2375522T3 (es) * 2006-12-26 2012-03-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevo derivado de n-(2-aminofenil)benzamida con estructura urea.
US7470684B2 (en) * 2007-01-03 2008-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Spiropiperidine derivatives as NK3 antagonists
JP5248528B2 (ja) 2007-02-02 2013-07-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｎｓ疾患用のｔａａｒ１リガンドとしての新規２−アミノオキサゾリン
CA2676944C (en) 2007-02-15 2016-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
EP2155687A1 (en) 2007-05-22 2010-02-24 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8058299B2 (en) * 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EP2166858A4 (en) 2007-06-07 2011-08-03 Intra Cellular Therapies Inc NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ITS USE
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CA2687754C (en) 2007-06-08 2015-12-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors
AU2008285795A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as TAAR1 ligands
US8093428B2 (en) 2007-10-26 2012-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synthesis of quaternary salt compounds
CN101434570B (zh) 2007-11-16 2011-02-02 上海医药工业研究院 吡咯烷衍生物及其制备方法和应用
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
CN102083805A (zh) 2008-07-24 2011-06-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 4,5-二氢-唑-2-基衍生物
CA2771226A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 James Madden New bradykinin b1 antagonists
EP2351744B1 (en) 2008-10-17 2015-01-07 Shionogi & Co., Ltd. Acetic acid amide derivative having inhibitory activity on vascular endothelial lipase
US8415333B2 (en) 2009-02-24 2013-04-09 Respiratorious Ab Bronchodilating diazaheteroaryls
US20100248365A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Zacharon Pharmaceuticals, Inc. Ganglioside biosynthesis modulators
JP5381257B2 (ja) 2009-04-09 2014-01-08 ユニマテック株式会社 含フッ素ボロン酸エステル化合物の製造方法
WO2010118347A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Zacharon Pharmaceuticals, Inc. O-linked glycan biosynthesis modulators
WO2011056440A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as ccr1 receptor antagonists
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090036420A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Guido Galley Benzamide derivatives and their use for treating cns disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI511728B (zh) * 2010-08-02 2015-12-11 Hoffmann La Roche 包含非典型抗精神病藥物及taar1激動劑之醫藥組合

Also Published As

Publication number Publication date
JP6567393B2 (ja) 2019-08-28
JP2016041740A (ja) 2016-03-31
CL2012001673A1 (es) 2012-11-23
ECSP12011999A (es) 2012-07-31
BR112012015168B1 (pt) 2021-11-03
US20210061760A1 (en) 2021-03-04
WO2011076678A1 (en) 2011-06-30
SG181874A1 (en) 2012-07-30
RU2012129737A (ru) 2014-01-27
US20160264596A1 (en) 2016-09-15
IL219437A (en) 2015-07-30
CR20120275A (es) 2012-07-04
AU2010335277B2 (en) 2016-07-07
MY176030A (en) 2020-07-22
US20110152245A1 (en) 2011-06-23
JP6109575B2 (ja) 2017-04-05
JP2013515026A (ja) 2013-05-02
CN102686563A (zh) 2012-09-19
EP3187490A1 (en) 2017-07-05
EP3187490B1 (en) 2022-04-06
NZ599577A (en) 2014-05-30
CA2780161C (en) 2017-09-26
KR101461296B1 (ko) 2014-11-12
MX2012007409A (es) 2012-07-17
RU2595902C2 (ru) 2016-08-27
AU2010335277A1 (en) 2012-06-07
KR20120110123A (ko) 2012-10-09
US20200048194A1 (en) 2020-02-13
CN105254623A (zh) 2016-01-20
PE20121395A1 (es) 2012-10-26
CA2780161A1 (en) 2011-06-30
TW201130828A (en) 2011-09-16
US9452980B2 (en) 2016-09-27
IL219437A0 (en) 2012-06-28
ZA201203137B (en) 2013-01-30
AR079542A1 (es) 2012-02-01
US10501411B2 (en) 2019-12-10
BR112012015168A2 (pt) 2016-03-29
MA33855B1 (fr) 2012-12-03
EP2516392A1 (en) 2012-10-31
CO6531470A2 (es) 2012-09-28
US11697636B2 (en) 2023-07-11
UA113141C2 (xx) 2016-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI409261B (zh) 經取代之苯甲醯胺衍生物
US8802673B2 (en) Heterocyclic amine derivatives
TWI439451B (zh) 雜環胺衍生物
TWI583687B (zh) ２－氧雜－５－氮雜雙環［２．２．１］庚－３－基衍生物
RU2569887C2 (ru) Производные оксазолинов для лечения расстройств цнс
CN107001259B (zh) 作为taar配体的取代的氮杂环丁烷衍生物
US9416127B2 (en) Triazole carboxamides and uses thereof
US9487501B2 (en) Pyrazole carboxamide compounds and uses thereof
TWI576345B (zh) 嗎啉－吡啶衍生物
US9663530B2 (en) 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.2]OCTAN-4-yl and 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl derivatives