JP6567393B2 - 置換されたベンズアミド誘導体 - Google Patents

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Figure 0006567393
［式中、
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｏ−ヘテロシクロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル基は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンで、又は−（ＣＨ２）ｐ−アリールで、場合により置換されている）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｏは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、ＣＦ３であるか、低級アルコキシ若しくはハロゲンで場合により置換されているシクロアルキルであるか、又はインダン−２−イルであるか、ヘテロアリールで場合により置換されているヘテロシクロアルキルであるか、又は、
アリール又はヘテロアリール（ここで芳香族環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−シクロアルキル、ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２Ｃｌ）（ＣＨ３）、Ｓ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニルもしくはシアノから選択される１つもしくは２つの置換基で、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、フェニルもしくは−ＣＨ２−フェニルで、場合により置換されており、そしてここでフェニル環は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルで、場合により置換されていてよく、
あるいは芳香族環は、低級アルキルで場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル、ＯＣＨ２−オキセタン−３−イル又はＯ−テトラヒドロピラン−４−イルで場合により置換されている）であり；
Ｘは、結合、−ＮＲ’−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨＲ”−、−（ＣＨＲ”）ｑ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨＲ”）ｑ−又は−（ＣＨ２）２−であり；
Ｙは、結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ”は、水素、低級アルキル、ＣＦ３、低級アルコキシであり、
ｑは、０、１、２又は３である］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。加えて、式Ｉの化合物のすべての互変異性型もまた、本発明に包含される。
フェニル環上のＲ１の好適な位置は、パラ位である。
式Ｉの化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが今見出された。
本化合物は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、癲癇、偏頭痛、高血圧、物質濫用、並びに代謝性障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置のために使用し得る。
アドレナリン受容体と結合する可能性がある化合物（ＷＯ０２／０７６９５０、ＷＯ９７／１２８７４又はＥＰ ０７１７ ０３７）に関して報告されている生理的効果の幾つか（すなわち、心血管作用、低血圧症、鎮静誘導）は、上記のような中枢神経系の疾患の処置を目的とする薬剤の場合においては、望ましくない副作用であると考えられる場合がある。したがって、アドレナリン受容体よりもＴＡＡＲ１受容体に対して選択性を有する薬剤を得ることが望ましい。本発明の対象物は、アドレナリン受容体よりもＴＡＡＲ１受容体に対して選択性を有し、特に、ヒト及びラットアルファ１及びアルファ２アドレナリン受容体よりも（ＴＡＡＲ１受容体に対して）良好な選択性を示す。
古典的生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質としての重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵、ならびに放出後のそれらの分解及び再取り込みは、厳重に調節されている。生体アミンのレベルの不均衡が、多くの病状下での異常な脳機能に関与していることが知られている［２−５］。第２クラスの内因性アミン化合物、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、古典的生体アミンと、構造、代謝作用及び細胞内局在が著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そしてそれらは、古典的生体アミンより一般的に低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［６］。
それらの調節不全は、総合失調症及び鬱病のような様々な精神病［７］に、そして注意欠陥多動性障害、偏頭痛、パーキンソン病、物質濫用及び摂食障害［８、９］のような他の病状に関して関連づけられてきた。
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づいてのみ仮説が立てられてきた［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的効果は、古典的生体アミンの周知の機構により、すなわちそれらの放出のトリガー、それらの再取り込み阻害、又はそれらの受容体系との「交差反応」のいずれかによって仲介されると考えられてきた［９、１２、１３］。この見解は、新規なＧＰＣＲファミリーである微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）のいくつかのメンバーが最近同定されたことに伴い大きく変化した［７、１４］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含む）、そして同じ染色体セグメント上に互いに隣り合って局在している。受容体遺伝子の系統発生的関係性は、ＧＰＣＲファーマコフォアの類似性の詳細な比較及び薬理学的データに一致しており、これらの受容体が３個の別個のサブファミリーを形成することを示唆している［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトと齧歯類との間で高度に保存されている第一のサブクラスの４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）中にある。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節不全は、鬱病、精神病、注意欠陥多動性障害、物質濫用、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因の一つとなることが示され、したがって、ＴＡＡＲリガンドは、これらの疾患の処置に高い可能性を有する。
したがって、微量アミン関連受容体に関する知識を増やすことに対する幅広い関心がある。
Figure 0006567393
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、それらの薬学的に許容される塩、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置のための薬剤の製造のためのそれらの使用、それらの製造、並びに、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば、統合失調症、神経疾患、例えば、パーキンソン病、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、癲癇、偏頭痛、物質乱用及び代謝性障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害のような病気の制御又は予防における、本発明による化合物に基づく薬剤である。
本発明の化合物を用いる好適な適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、糖尿病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
本明細書において、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する、飽和直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を表す。好適なアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書において、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義したとおりであり、そしてこの基が酸素原子を介して結合している基を示す。
本明細書において、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、上に定義したとおりのアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を示す。
本明細書において、用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義したとおりであり、そしてこの基が酸素原子を介して結合しており、そしてここで少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている基を示す。
用語「アルキニル」は、三重結合及び最大七個、好ましくは最大４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基、例えば、エチニル又は２−プロピニル等を表す。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素環原子を含有するアルキレン環である。
用語「アリール」は、芳香族炭素環、例えば、フェニル又はナフチル環、好ましくはフェニル環に関する。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含みうる、芳香族５〜６員の単環式の環又は９〜１０員の二環式の環、例えば、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル及びイソキノリニルを指す。好適なヘテロアリール基は、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル及びイソキノリニルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含みうる、非芳香族の５〜７員の単環式の環、例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、［１．４］オキサゼパニル、又はチオモルホリニルを指す。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
本発明の１つの実施態様は、ＸがＮＲ’であり、そしてＲ’が水素である式Ｉの化合物、例えば、下記の化合物である：
（ＲＳ）−１−（４−ブチル−２−メチル−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−尿素
（ＲＳ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素
（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素
（ＲＳ）−１−フェニル−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素
（ＲＳ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素
（ＲＳ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素
（ＲＳ）−１−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素
（ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−尿素
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−尿素
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−尿素
（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−尿素
（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−尿素
（ＲＳ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
（ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素
（ＲＳ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−ｐ−トリル尿素
（ＲＳ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素
（ＲＳ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−ｍ−トリル尿素
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素
（ＲＳ）−１−（４−メチルベンジル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素
（Ｒ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、又は
（Ｓ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素。
本発明のさらなる実施態様は、Ｘが結合である化合物、例えば、下記の化合物である：
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（ＲＳ）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミド
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−６−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−プロピル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−エチニル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−シアノ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［３−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミド
（ＲＳ）−６−ピラゾール−１−イル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ニコチンアミド
（ＲＳ）−６−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ニコチンアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（４−メチル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド
（ＲＳ）−キノリン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
（ＲＳ）−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−２−イルメチル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−１−クロロ−イソキノリン−３−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−４−プロピル−ベンズアミド
（ＲＳ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イルメチル−フェニル）−ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド
（ＲＳ）−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−５−エトキシ−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）フェニル）ピコリンアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−４−エチニル−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
（ＲＳ）−５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−４−メチル−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
（ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
（ＲＳ）−２−（４−（６−シアノニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−イウムクロリド
（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−４−エチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｒ）−４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｒ）−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
（ＲＳ）−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
（ＲＳ）−メチル ４−（（４−（４−（モルホリン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート
（ＲＳ）−メチル ２−クロロ−４−（４−（４−（モルホリン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）ベンゾアート
（ＲＳ）−４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
（ＲＳ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
（ＲＳ）−４−（２−クロロメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド
（ＲＳ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
（Ｓ）−３−クロロ−４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−クロロ−３−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｒ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（エチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド
（Ｓ）−６−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド
（ＲＳ）−６−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−５−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−３−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｒ）−３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
（Ｒ）−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
（Ｒ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
（ＲＳ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
（Ｒ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−３−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド
（Ｓ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
（Ｓ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（ピラジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−プロピルニコチンアミド
（Ｓ）−６−エチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
（Ｓ）−４−クロロ−２−ヨード−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，４−オキサゼパン−２−イル）フェニル）−３−クロロベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（４−（（２Ｓ，６Ｓ）−６−メチルモルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）ベンズアミド
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−［４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド、又は
３−クロロ−Ｎ−［４−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド。
本発明のさらなる実施態様は、Ｘが−（ＣＨＲ”）ｑ−Ｏ−である化合物、例えば、下記の化合物である：
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 フェニルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 ２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−フルオロ−ベンジルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 ２−（４−クロロ−フェニル）−エチルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 ２−（３−クロロ−フェニル）−エチルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 ２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 ２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 （ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 ３−（４−クロロ−フェニル）−プロピルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 インダン−２−イルエステル
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸 （ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル、又は
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル ４−（ピペリジン−３−イル）フェニルカルバマート２，２，２−トリフルオロアセタート。
本発明のさらなる実施態様は、Ｘが−Ｏ（ＣＨＲ”）ｑ−である化合物、例えば、
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド、又は
（Ｓ）−４−クロロベンジル ４−（ピペリジン−３−イル）フェニルカルバマートである。
本発明のさらなる実施態様は、Ｘが−ＣＨＲ”−である化合物、例えば、
（ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、又は
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミドである。
本発明のさらなる実施態様は、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物、例えば、
（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド、又は
（ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミドである。
式Ｉ−Ａ：
Figure 0006567393
［式中、
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンで、又は−（ＣＨ２）ｐ−アリールで、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｏは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、アリール又はヘテロアリール（ここで芳香族環は、低級アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、低級アルコキシ、ＣＨ２−低級アルコキシ、低級アルキニル又はシアノから選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されている）であり、；
Ｘは、結合、−ＮＲ’−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨＲ”−、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−、又は−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ”は、水素、低級アルキル、低級アルコキシであり、
ｑは、０、１又は２である］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩は、本発明のさらなる実施態様である。
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、当技術において公知の方法、例えば、以下に記載する方法により調製することができ、その方法は、以下を含む：
ａ） 式：
Figure 0006567393
で示される化合物からＮ−保護基を切断して、式：
Figure 0006567393
で示される化合物
（ここで、
Figure 0006567393
は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選択される複素環式基であり、ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルから選択されるＮ−保護基である）を得て、そして、
所望の場合、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程、又は
ｂ） 式
Figure 0006567393
で示される化合物を、式：
Figure 0006567393
で示される化合物と反応させて、式：
Figure 0006567393
で示される化合物（式中、Ｘは、結合又は−ＣＨ２−であり、その他の定義は、上記のとおりである）を得るか、
所望の場合、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程、又は
ｃ） 式
Figure 0006567393
で示される化合物を、式：
Figure 0006567393
で示される化合物と反応させて、式：
Figure 0006567393
で示される化合物（式中、定義は、上記のとおりである）を得て、そして
所望の場合、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束的合成経路を用いて実施することができる。発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜１７及び３２３個の具体的な実施例の記載において示される。反応の実施及び得られた生成物の精製に必要な技術は、当業者にとって公知である。下記の方法の説明において用いられる置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書に前述した意味を有する。
更に詳細には、式Ｉの化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者にとって公知である。しかし、反応順序はスキーム１〜１７に示したものに限定されず、反応工程の順序は、出発原料及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、自由に変更することができる。出発原料は、市販されているか、あるいは以下に示す方法と類似の方法によって、詳細な説明もしくは実施例に引用されている文献に記載の方法によって、又は当技術で公知の方法によって調製することができる。
一般手順
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは、Ｎ又は−ＣＨ２ＮＨ−である。
工程Ａ：尿素の形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、場合によりトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、アミン３とアルキル又はアリールイソシアナート化合物２とのカップリング反応によって達成することができる。適切なアミン３の例としては、Ｎ−保護された、３−ａ［ＣＡＳ ９０８３３４−２８−１］及び３−ｆ［ＣＡＳ ８８９９４７−５４−０］のようなピロリジン誘導体、３−ｂ［ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１］、３−ｃ［ＣＡＳ １７００１１−５７−１］及び３−ｇ［ＣＡＳ ９０８３３４−２６−９］のようなピペリジン誘導体、３−ｄ［ＣＡＳ １７０９１１−９２−９］のようなピペラジン誘導体及び３−ｅ［ＣＡＳ １００２７２６−９６−６］のようなモルホリン誘導体が挙げられる。
好適な条件は、ジクロロメタン中、室温で３時間である。
工程Ｂ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、０〜８０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは−Ｏ−又は−ＣＨ２Ｏ−である。
工程Ａ：カルバマートの形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、アミン３とアルキル又はアリールクロロホルマート化合物５とのカップリング反応によって達成することができる。適切なアミン３の例としては、Ｎ−保護された、３−ａ［ＣＡＳ ９０８３３４−２８−１］及び３−ｆ［ＣＡＳ ８８９９４７−５４−０］のようなピロリジン誘導体、３−ｂ［ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１］、３−ｃ［ＣＡＳ １７００１１−５７−１］及び３−ｇ［ＣＡＳ ９０８３３４−２６−９］のようなピペリジン誘導体、３−ｄ［ＣＡＳ １７０９１１−９２−９］のようなピペラジン誘導体及び３−ｅ［ＣＡＳ １００２７２６−９６−６］のようなモルホリン誘導体が挙げられる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、室温で１８時間である。
工程Ｂ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そして
Figure 0006567393
は、ヘテロシクロアルキル基であり、これは、さらにＮ、Ｓ又はＯのようなヘテロ原子を幾つか含有する場合がある。
工程Ａ：尿素の形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、アミン３とアルキル又はアリールクロロホルムアミド化合物５−１とのカップリング反応によって達成することができる。適切なアミン３の例としては、Ｎ−保護された、３−ａ［ＣＡＳ ９０８３３４−２８−１］及び３−ｆ［ＣＡＳ ８８９９４７−５４−０］のようなピロリジン誘導体、３−ｂ［ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１］、３−ｃ［ＣＡＳ １７００１１−５７−１］及び３−ｇ［ＣＡＳ ９０８３３４−２６−９］のようなピペリジン誘導体、３−ｄ［ＣＡＳ １７０９１１−９２−９］のようなピペラジン誘導体及び３−ｅ［ＣＡＳ １００２７２６−９６−６］のようなモルホリン誘導体が挙げられる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、室温で１８時間である。
工程Ｂ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは結合又は−ＣＨ２−である。
工程Ａ：アミドの形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、アミン３とアルキル又はアリール酸クロリド化合物５−２とのカップリング反応によって達成することができる。適切なアミン３の例としては、Ｎ−保護された、３−ａ［ＣＡＳ ９０８３３４−２８−１］及び３−ｆ［ＣＡＳ ８８９９４７−５４−０］のようなピロリジン誘導体、３−ｂ［ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１］、３−ｃ［ＣＡＳ １７００１１−５７−１］及び３−ｇ［ＣＡＳ ９０８３３４−２６−９］のようなピペリジン誘導体、３−ｄ［ＣＡＳ １７０９１１−９２−９］のようなピペラジン誘導体及び３−ｅ［ＣＡＳ １００２７２６−９６−６］のようなモルホリン誘導体が挙げられる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、室温で１８時間である。
あるいは、アミドの形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下、アミン３とカルボン酸５−３とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、ＴＢＴＵとＮ−メチルモルホリン、５０℃で１８時間である。
工程Ｂ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは結合、−ＣＨＲ’又は−（ＣＨ２）２−である。
工程Ａ：イソシアナートの形成は、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒中で、アミン３を、トリホスゲン、ジホスゲン又はホスゲンで処理することにより達成することができる。適切なアミン３の例としては、Ｎ−保護された、３−ａ［ＣＡＳ ９０８３３４−２８−１］及び３−ｆ［ＣＡＳ ８８９９４７−５４−０］のようなピロリジン誘導体、３−ｂ［ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１］、３−ｃ［ＣＡＳ １７００１１−５７−１］及び３−ｇ［ＣＡＳ ９０８３３４−２６−９］のようなピペリジン誘導体、３−ｄ［ＣＡＳ １７０９１１−９２−９］のようなピペラジン誘導体及び３−ｅ［ＣＡＳ １００２７２６−９６−６］のようなモルホリン誘導体が挙げられる。
好適な条件は、ジクロロメタン中、トリホスゲン及びトリエチルアミン、４５℃で１８時間である。
工程Ｂ：尿素の形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、場合によりトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、イソシアナート化合物７とアミン８とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ジクロロメタン中、室温で３時間である。
工程Ｃ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
Figure 0006567393
置換基は、上記のとおりである。
工程Ａ：尿素の形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、場合によりトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、イソシアナート化合物７（スキーム５参照）とアミン９とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ジクロロメタン中、室温で３時間である。
工程Ｂ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは結合又は−ＣＨ２−である。
工程Ａ：カルバマートの形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、場合によりトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、イソシアナート化合物７（スキーム５参照）とアルコール１０とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１１０℃で１８時間である。
工程Ｂ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは結合又は−ＣＨ２−である。
工程Ａ：尿素の形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒又はＤＭＦのような極性有機溶媒中、場合によりトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、イソシアナート１１（ＣＡＳ ８７９８９６−３９−６）とアルキル又はアリールアミン８とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ＤＭＦ中、室温で１８時間である。
あるいは、尿素の形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒又はＤＭＦのような極性有機溶媒中、場合によりトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、アミン１３（ＣＡＳ １６１５３−８１−４）とアルキル又はアリールイソシアナート化合物１２とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ＤＭＦ中、室温で２時間である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは結合又は−ＣＨ２−である。
工程Ａ：カルバマートの形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、アミン３をエチルクロロホルマートで処理することによって達成することができる。適切なアミン３の例としては、Ｎ−保護された、３−ａ［ＣＡＳ ９０８３３４−２８−１］のようなピロリジン誘導体、３−ｂ［ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１］及び３−ｃ［ＣＡＳ １７００１１−５７−１］のようなピペリジン誘導体、３−ｄ［ＣＡＳ １７０９１１−９２−９］のようなピペラジン誘導体並びに３−ｅ［ＣＡＳ １００２７２６−９６−６］のようなモルホリン誘導体が挙げられる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、室温で１８時間である。
工程Ｂ：還元は、ＴＨＦ又はジオキサンのようなエーテル性の溶媒中、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、カルバマート１４をＲｅｄ−Ａｌのような水素化アルミニウム還元剤で処理することによって達成することができる。
好適な条件は、ＴＨＦ、室温で５時間、そして次に５０℃で１５分間である。
工程Ｃ：カルバマートの形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、アミン１５とアルキル又はアリールクロロホルマート化合物５とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、室温で１８時間である。
工程Ｄ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは結合、−ＮＲ’−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨＲ”−、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−又は−（ＣＨ２）２−である；
工程Ａ：Ｎ−アルキル化は、ブレンステッド酸又はルイス酸の存在下、アミン化合物Ｉ−８を、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド又はフェニルアセトアルデヒドのようなアルデヒドで処理して、対応するイミン化合物を形成し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤でインサイチューで処理することとを伴う還元アミノ化反応によって達成することができる。
ホルムアルデヒド水溶液を使用する場合の好適な条件は、メタノール中、亜鉛クロリド、酢酸ナトリウム及びシアノホウ水素化ナトリウム、５０℃で一晩である。
アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド又はフェニルアセトアルデヒドを使用する場合の好適な条件は、１，２−ジクロロエタン中、酢酸、酢酸ナトリウム及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、５０℃で一晩である。
工程Ｂ：Ｎ−アリール化は、金属触媒の存在下、例えば、銅介在ウルマン反応又はパラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用いて、アミン化合物Ｉ−８を、ヨウ化アリールで処理することによって達成することができる。
好適な条件は、Guo et al.の手順（Org. Lett. 2008, 10, 4513-4516）に従って、ＤＭＳＯ中、触媒としての酸化鉄、触媒としてのＬ−プロリン及びナトリウム tert−ブトキシド、１３５℃で一晩である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは結合又は−ＣＨ２−である。
工程Ａ：アミドの形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、アリールアミンとアルキル又はアリール酸クロリド５−２とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、室温で４時間である。
あるいは、アミドの形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下、アリールアミンとカルボン酸５−３とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、ＴＢＴＵとＮ−メチルモルホリン、５０℃で１８時間である。
工程Ｂ：Ｏ−アリール化は、金属触媒の存在下、例えば、銅介在ウルマン反応又はパラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用いて、ヨウ化アリール１６をヒドロキシピロリジン誘導体１７（ＣＡＳ １０３０５７−４４−９）で処理することによって達成することができる。
好適な条件は、ブッフバルトと共同研究者（Buchwald and co-workers）の手順（Org. Lett. 2002, 4, 973-976）に従い、さらなる溶媒の非存在下、触媒としてのヨウ化銅（Ｉ）、触媒としての１，１０−フェナントロリン及び炭酸セシウムを用いて、１３０℃で一晩である。
工程Ｃ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは結合又は−ＣＨ２−である。
工程Ａ：ヒドロキシピロリジン誘導体２１は、三フッ化ホウ素エーテラート（boron trifluoride etherate）のようなルイス酸の存在下、４−ブロモ−フェニルリチウムをエポキシド２０（ＣＡＳ １１４２１４−４９−２）に加えることにより調製することができ、ここで、まず４−ブロモ−フェニルリチウムは、１，４−ジブロモベンゼン１９を化学量論的当量のｎ−ブチルリチウムで処理することによりインサイチューで調製する。反応は、ジエチルエーテル又はＴＨＦのようなエーテル性の有機溶媒中で、好ましくは低温度で実施し得る。
好適な条件は、４−ブロモ−フェニルリチウム生成については、ＴＨＦ、−７８℃で３０分間、そして次にエポキシド−開環反応については、−７８℃で２時間である。
工程Ｂ：Ｎ−アリール化は、金属触媒の存在下、例えば、銅介在ウルマン反応又はパラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用いて、アリールブロミド２１をアミド化合物２２で処理することにより、達成することができる。
好適な条件は、ブッフバルトと共同研究者の手順（Org. Lett. 2007, 9, 4749-4751）に従い、ジオキサン中、触媒としてのヨウ化銅（Ｉ）、触媒としてのＮ，Ｎ’ジメチルエチレンジアミン及び炭酸セシウムを用いて、１２０℃で一晩である。
工程Ｃ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
工程Ｄ：アルコール２３のフッ素化は、非プロトン性試薬有機溶媒中、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）のようなフッ素化試薬で処理することにより達成することができる。
好適な条件は、アセトニトリルと１，２−ジクロロエタンとの混合物中のＤＡＳＴ、０℃〜室温の間の温度で１時間である。
工程Ｅ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは結合又は−ＣＨ２−である。
工程Ａ：アリールピロリジンジオン２５は、金属触媒クロスカップリング反応を用いて、例えば、アリールボロン酸エステル２６（ＣＡＳ ３３０７９３−０１−６）のマレイイミド２７（ＣＡＳ １６３１−２６−１）とのロジウム触媒共役付加を用いて、調製することができる。
好適な条件は、Iyer et al.（Tetrahedron. Lett. 2007, 48, 4413-4418）の手順に従い、ジオキサン水溶液中、触媒としての［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、水酸化カリウムを用いて、マイクロ波放射線照射下、９０℃で５分間である。
工程Ｂ：アルキル化は、ＤＭＦのような極性非プロトン性有機溶媒中、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムのような無機塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、臭化アルキル又はヨウ化アルキルでの処理によって達成することができる。
好適な条件は、ＤＭＦ中、ヨウ化メチル及び炭酸セシウムを用いて、室温で１時間である。
工程Ｃ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
工程Ｄ：還元は、ＴＨＦ又はジオキサンのようなエーテル性の溶媒中、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、カルバマート２９を、水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルミニウム還元剤で処理することによって達成することができる。
好適な条件は、ＴＨＦ、７０℃で１時間である。
工程Ｅ：アミドの形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、アミン３０とアルキル又はアリール酸クロリド５−２とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、トリエチルアミンを用いて、室温で３時間である。
あるいは、アミドの形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下、アミン３０とカルボン酸５−３とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、ＴＢＴＵとＮ−メチルモルホリン、５０℃で１８時間である。
工程Ｆ：ベンジル保護基の除去は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦのような溶媒又はそれらの混合物中、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルのような触媒を用いて、常圧もしくは昇圧下の水素での水素化又はギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを水素源として用いる移動水素化により実施することができる。
好適な条件は、ＭｅＯＨ中、パラジウム担持炭の存在下、ギ酸アンモニウム、１００℃で１時間である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは結合又は−ＣＨ２−である。
工程Ａ：ＢＯＣ保護基の導入は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＭＦのような非プロトン性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、又は水、エタノール水溶液もしくはメタノール水溶液のような水性溶媒系中で水酸化ナトリウムもしくは炭酸ナトリウムのような無機塩基を用いて、ベンジル−ピロリジン誘導体３２（ＣＡＳ ３８３１２７−６８−２）を二炭酸ジ−tert−ブチルで処理することによって達成することができる。
好適な条件は、１，２−ジクロロエタン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、室温で１時間である。
工程Ｂ：Ｎ−アリール化は、金属触媒の存在下、例えば、銅介在ウルマン反応又はパラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用いて、臭化アリール３３をアミド化合物３４で処理することにより達成することができる。
好適な条件は、ブッフバルトと共同研究者の手順（Org. Lett. 2007, 9, 4749-4751）に従い、ジオキサン中、触媒としてのヨウ化銅（Ｉ）、触媒としてのＮ，Ｎ‘ジメチルエチレンジアミン及び炭酸セシウムを用いて、１２０℃で一晩である。
工程Ｃ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは結合又は−ＣＨ２−であり、Ｙは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
工程Ａ：ベンジル−置換されたホスホン酸ジアルキルエステル３６（ＣＡＳ ２６０９−４９−６）と、アルデヒド３７（例えば（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル［ＣＡＳ ５９３７９−０２−１］又は（ＲＳ）−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル［ＣＡＳ １１８１５６−９３−７］）とのウィッティヒ・ホーナー（Wittig Horner）反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物のような溶媒中、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡのような塩基を用いて、−７８℃〜８０℃の温度で１５分間〜８時間、そして、適切であれば場合によりクラウンエーテルを加えて、イリドを生成し、そして次に、同じ溶媒中で、０〜８０℃の温度で、１〜２４時間、イリドをカルボニル化合物で縮合することによって達成することができる。あるいは、イリドを予備形成することなく、塩基、カルボニル化合物及び塩基そして任意のクラウンエーテルを、−７８℃〜８０℃の温度で、反応混合物に同時に加えることができる。
好適な条件は、ヘキサン／ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液を塩基として、かつＴＨＦを溶媒として用いて、ホスホン酸エステルを−７８℃で６０分間反応させて、イリドを−７８℃で形成し、そして次に−７８℃でカルボニル成分で縮合し、次に、一晩室温に温まるにまかせる。
工程Ｂ：アルケン及びニトロ官能基の同時還元は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物のような溶媒中、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルのような触媒を用いて、常圧もしくは昇圧下の水素での水素化又はギ酸アンモニウムもしくはシクロヘキサジエンを水素源として用いる移動水素化により実施することができる。あるいは、アルケンの還元は、ＭｅＯＨ中のＭｇにより、又はＴＨＦもしくはジエチルエーテル中のＬｉＡｌＨ４により実施することができる。
好適な条件は、触媒としてのＰｄ／Ｃの存在下、溶媒としてのＭｅＯＨとの存在下での水素化である。
工程Ｃ：アミドの形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、アミン３９とアルキル又はアリール酸クロリド５−２とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、室温で３時間である。
あるいは、アミドの形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒中、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下、アミン３９とカルボン酸５−３とのカップリング反応によって達成することができる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、ＴＢＴＵとＮ−メチルモルホリン、５０℃で１８時間である。
工程Ｄ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
アルデヒド３７の代わりに、アルデヒド３７’（（ＲＳ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル［ＣＡＳ １１７６２５−９０−８］）から出発して、同様に、工程Ａ〜Ｄに従うと、Ｉ−１６の代わりに生成物Ｉ−１６’が得られる。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは、−ＮＨ−又は−ＣＨ２ＮＨ−である。
工程Ａ：尿素の形成は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒、又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくはＴＢＭＥのようなエーテル性溶媒、又はＤＭＦのような極性有機溶媒中、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、アリールアミン３９とトリホスゲン及びアルキル又はアリールアミン４１との反応によって達成することができる。
好適な条件は、ジクロロエタン中、トリホスゲン及びトリエチルアミンて、８０℃で１８時間である。
工程Ｂ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
同様に、アミン３９の代わりにアミン３９’から出発して、工程Ａ及びＢに従うと、Ｉ−１７の代わりに生成物Ｉ−１７’が得られる。
Figure 0006567393
置換基は上記のとおりであり、そしてＸは結合又は−ＣＨ２−である。
工程Ａ：ＢＯＣ保護基の導入は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＭＦのような非プロトン性溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、又は水、エタノール水溶液もしくはメタノール水溶液のような水性溶媒系中で、水酸化ナトリウムもしくは炭酸ナトリウムのような無機塩基を用いて、環状アミン４３をジ−tert−ブチルジカルボナートで処理することによって達成することができる。適切な環状アミン４３の例としては、４３−ａ［ＣＡＳ ３２８５４６−９８−１］のようなピロリジン誘導体、４３−ｂ［ＣＡＳ ７６９９４４−７２−１］のようなピペリジン誘導体、及び４３−ｃ［ＣＡＳ ８３５５５−７３−１］のようなモルホリン誘導体が挙げられる。
好適な条件は、ＴＨＦ中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、室温で１８時間である。
工程Ｂ：Ｎ−アリール化は、金属触媒の存在下、例えば、銅介在ウルマン反応又はパラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用いて、臭化アリール４４をアミド化合物３４で処理することによって達成することができる。
好適な条件は、密閉管内のジオキサン中、触媒としてのヨウ化銅（Ｉ）、触媒としてのＮ，Ｎ’ジメチルエチレンジアミン及び炭酸セシウムを用いて、ブッフバルトと共同研究者の手順（Org. Lett. 2007, 9, 4749-4751)の変形版（マイクロ波加熱）に従って、マイクロ波オーブン内で１８０℃で２時間の加熱である。
工程Ｃ：ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて、０〜８０℃で実施することができる。
好適な条件は、ジオキサン及びＴＨＦ中、４Ｎ ＨＣｌ、６０℃で一晩である。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望の場合、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低／高圧液体クロマトグラフィーのような適切な分離もしくは精製の方法のいずれか、又はこれらの方法の組み合わせによって実施することができる。適切な分離及び単離の方法の具体的な説明は、本明細書の以下に記載の調製及び実施例を参照することで得られる。しかし、他の同等の分離又は単離の方法も、当然、使用することができる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。変換は、少なくとも化学量論的量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等）で処理することによって達成することができる。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等のような不活性有機溶媒に溶解し、そして酸を同様の溶媒に加える。温度は、０℃〜５０℃に維持する。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒を使って溶液から取り出すことができる。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的当量の、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等のような適切な塩基で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
実施例１
（ＲＳ）−１−（４−ブチル−２−メチル−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素；塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルイソシアナートの代わりに、４−ブチル−２−メチル−フェニルイソシアナート（ＣＡＳ ３０６９３５−８１−９）を用いて、実施例６と同様にして、標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：352.4 ([M+H]+)。
実施例２
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−尿素
Figure 0006567393
ＤＭＦ（５ml）中の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（１９５mg、ＣＡＳ １６１５３−８１−４）の撹拌した懸濁液に、３，４−ジクロロフェニルイソシアナート（１９１mgl、ＣＡＳ １０２−３６−３）を加え、そして室温で２時間撹拌を続けた。混合物を次に酢酸エチル（２０ml）及び水（２０ml）に希釈すると、沈殿物が形成された。沈殿物をろ過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させて、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−尿素（３１７mg、８２％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP)：381.1 ([{37Cl}M-H]−)、379.2 ([{37Cl35Cl}M-H]−)、377.0 ([{35Cl}M-H]−)。
実施例３
（ＲＳ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルイソシアナートの代わりに、３，４−ジクロロ−フェニルイソシアナート（ＣＡＳ １０２−３６−３）を用いて、実施例６と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：352.1 ([{37Cl}M-H]−)、350.2 ([{37Cl35Cl}M-H]−)、348.0 ([{35Cl}M-H]−)。
実施例４
１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−尿素
Figure 0006567393
ＤＭＦ（２ml）中の１−（４−イソシアナートフェニル）−４−メチルピペラジン（７５mg、ＣＡＳ ８７９８９６−３９−６）の撹拌した懸濁液に、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリン（５５mg、ＣＡＳ １００８−９５−３）を加え、そして室温で１７時間撹拌を続けた。混合物を、次に酢酸エチル（１０ml）及び水（１０ml）に希釈すると、沈殿物が形成された。沈殿物をろ過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させて、１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−尿素（４１mg、３１％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：376.1 ([M-H]−)。
実施例５
（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルイソシアナートの代わりに、４−クロロ−フェニルイソシアナート（ＣＡＳ １０４−１２−１）を用いて、実施例６と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：318.1 ([{37Cl}M+H]+)、316.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例６
（ＲＳ）−１−フェニル−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−３−［４−（３−フェニル−ウレイド）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（２．５ml）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７０mg、ＣＡＳ ９０８３３４−２８−１）の撹拌した懸濁液に、フェニルイソシアナート（０．０３ml）を加え、室温で３時間撹拌を続けた。混合物を次に真空中で濃縮して、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−［４−（３−フェニル−ウレイド）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０２mg、定量的）を明黄色の固体として得た。MS (ISP)：404.3 ([M+Na]+)、399.2 ([M+NH4]+)、382.2 ([M+H]+)、326.3 ([M+H-C4H8]+)。
ｂ） （ＲＳ）−１−フェニル−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩
ＴＨＦ（２ml）中の（ＲＳ）−３−［４−（３−フェニル−ウレイド）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９２mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．６０ml、４Ｍ溶液）を滴下し、混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を次に０℃に冷却し、そしてジエチルエーテル（５ml）で希釈した。結果生じた結晶をろ過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で６０℃で乾燥させて、（ＲＳ）−１−フェニル−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩（５２mg、６８％）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP)：282.2 ([M+H]+)。
実施例７
（ＲＳ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルイソシアナートの代わりに、２，４−ジクロロ−フェニルイソシアナート（ＣＡＳ ２６１２−５７−９）を用いて、実施例６と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：354.1 ([{37Cl}M+H]+)、352.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+)、350.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例８
（ＲＳ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルイソシアナートの代わりに、３−クロロ−フェニルイソシアナート（ＣＡＳ ２９０９−３８−８）を用いて、実施例６と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：318.1 ([{37Cl}M+H]+)、316.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例９
（ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルイソシアナートの代わりに、ベンジルイソシアナートを用いて、実施例６と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：296.2 ([M+H]+)。
実施例１０
（ＲＳ）−１−シクロヘキシル−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルイソシアナートの代わりに、シクロヘキシルイソシアナートを用いて、実施例６と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：288.2 ([M+H]+)。
実施例１１
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−３−（４−フェノキシカルボニルアミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（２ml）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８０mg、ＣＡＳ ９０８３３４−２８−１）の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（０．０５ml）及びフェニルクロロホルマート（０．０４ml）を順次加え、そして室温で１８時間撹拌を続けた。混合物を次に真空中で濃縮して、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−（４−フェノキシカルボニルアミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０２mg、８７％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：405.3 ([M+Na]+)、400.1 ([M+NH4]+)、327.2 ([M+H-C4H8]+)。
ｂ） （ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル塩酸塩
ＴＨＦ（２ml）中の（ＲＳ）−３−（４−フェノキシカルボニルアミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９８mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．６４ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を次に０℃に冷却し、そしてジエチルエーテル（５ml）で希釈した。結果生じた結晶をろ過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で６０℃で乾燥させて、（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル塩酸塩（５２mg、６８％）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP)：283.1 ([M+H]+)。
実施例１２
（ＲＳ）−２−フェニル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−３−（４−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（２ml）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８０mg、ＣＡＳ ９０８３３４−２８−１）の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（０．０５ml）及びフェニルアセチルクロリド（０．０４ml）を順次加え、そして室温で１８時間撹拌を続けた。混合物を次に真空中で濃縮して、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−（４−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９５mg、８２％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：403.2 ([M+Na]+)、398.2 ([M+NH4]+)、325.3 ([M+H-C4H8]+)。
ｂ） （ＲＳ）−２−フェニル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド塩酸塩
ＴＨＦ（２ml）中の（ＲＳ）−３−（４−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９１mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．６０ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を次に０℃に冷却し、ジエチルエーテル（５ml）で希釈した。結果生じた結晶をろ過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で６０℃で乾燥させて、（ＲＳ）−２−フェニル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド塩酸塩（６３mg、８３％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。MS (ISP)：281.2 ([M+H]+)。
実施例１３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルアセチルクロリドの代わりに、ベンゾイルクロリドを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：267.1 ([M+H]+)。
実施例１４
（ＲＳ）−１−メチル−１−フェニル−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素
Figure 0006567393
フェニルクロロホルマートの代わりに、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロリドを用いて、実施例１１と同様にして標記化合物を得た。無色の油状物。MS (ISP)：296.3 ([M+H]+)。
実施例１５
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルクロロホルマートの代わりに、４−フルオロ−フェニルクロロホルマートを用いて、実施例１１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：301.1 ([M+H]+)。
実施例１６
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルアセチルクロリドの代わりに、４−クロロ−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：303.1 ([{37Cl}M+H]+)、301.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１７
（ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルアセチルクロリドの代わりに、４−クロロ−フェニルアセチルクロリドを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：317.1 ([{37Cl}M+H]+)、315.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１８
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルアセチルクロリドの代わりに、４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：335.1 ([M+H]+)。
実施例１９
（ＲＳ）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルアセチルクロリドの代わりに、２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：339.1 ([{37Cl}M+H]+)、337.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+)、335.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２０
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルアセチルクロリドの代わりに、３−クロロ−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：303.1 ([{37Cl}M+H]+)、301.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２１
（ＲＳ）−モルホリン−４−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルクロロホルマートの代わりに、４−モルホリンカルボニルクロリドを用いて、実施例１１と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：276.2 ([M+H]+)。
実施例２２
（ＲＳ）−メチル−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−３−（４−エトキシカルボニルアミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
フェニルクロロホルマートの代わりに、エチルクロロホルマートを用いて、実施例１１（ａ）と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP): 357.2 ([M+Na]+)、352.2 ([M+NH4]+)、279.2 ([M+H-C4H8]+)。
ｂ） （ＲＳ）−３−（４−メチルアミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（９ml）中の（ＲＳ）−３−（４−エトキシカルボニルアミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６９０mg）の撹拌した溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中、１．７７ml、３．５Ｍ溶液）の溶液を滴下し、そして混合物を次に室温で５時間、そして５０℃で１５分間撹拌した。混合物を次に０℃に冷却し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下することによりクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、次に飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−（４−メチルアミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５８０mg、定量的）を無色の油状物として得た。MS (ISP): 299.4 ([M+Na]+)、221.3 ([M+H-C4H8]+)。
ｃ） （ＲＳ）−３−［４−（メチル−フェノキシカルボニル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−３−（４−メチルアミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例１１（ａ）と同様にして標記化合物を得た。無色の油状物。MS (ISP): 419.3 ([M+Na]+)、414.3 ([M+NH4]+)、341.2 ([M+H-C4H8]+)。
ｄ）（ＲＳ）−メチル−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル
（ＲＳ）−３−（４−フェノキシカルボニルアミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−３−［４−（メチル−フェノキシカルボニル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例１１（ｂ）と同様にして標記化合物を得た。無色の油状物。MS (ISP)：297.3 ([M+NH4]+)。
実施例２３
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルクロロホルマートの代わりに、４−クロロ−フェニルクロロホルマートを用いて、実施例１１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP): 319.1 ([{37Cl}M+H]+)、317.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２４
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
Figure 0006567393
フェニルアセチルクロリドの代わりに、４−トリフルオロメチル−フェニルアセチルクロリドを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を得た。無色の油状物。MS (ISP)：349.2 ([M+H]+)。
実施例２５
（ＲＳ）−２−フェニル−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
フェニルアセチルクロリドの代わりに、２−フェニル−プロピオニルクロリドを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を得た。無色の油状物。MS (ISP)：295.3 ([M+H]+)。
実施例２６
（ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルイソシアナートの代わりに、２−クロロ−５−イソシアナートピリジン（ＣＡＳ １２５１１７−９６−６）を用いて、実施例６と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 319.1 ([{37Cl}M+H]+)、317.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２７
（ＲＳ）−１−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルイソシアナートの代わりに、４−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートを用いて、実施例６と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：250.2 ([M+H]+)。
実施例２８
（ＲＳ）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド
Figure 0006567393
フェニルクロロホルマートの代わりに、１−ピペリジンカルボニルクロリドを用いて、実施例１１と同様にして標記化合物を得た。無色非晶質の固体。MS (ISP)：274.3 ([M+H]+)。
実施例２９
（Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−３−［４−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（２ml）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７０mg、ＣＡＳ ９０８３３４−２８−１）の撹拌した懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ml）、ＴＢＴＵ（１７１mg）及び（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸（６０mg）を順次加え、そして混合物を５０℃で１８時間加熱した。混合物を次に真空中で濃縮して、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−［４−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０７mg、定量的）を無色の油状物として得た。MS (ISP): 417.3 ([M+Na]+)、412.3 ([M+NH4]+)、395.2 ([M+H]+)、339.2 ([M+H-C4H8]+)。
ｂ） （Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド
ＴＨＦ（２ml）中の（ＲＳ）−３−［４−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．９５ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を次に０℃に冷却し、そして、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性にした。混合物を酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で希釈し、そして次に相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド（６３mg、８３％）を無色非晶質の固体として得た。MS (ISP)：295.2 ([M+H]+)。
実施例３０
（Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、（Ｓ）−２−フェニルプロピオン酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得たオフホワイトの固体。MS (ISP)：295.2 ([M+H]+)。
実施例３１
（ＲＳ）−３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−（２−クロロ−フェニル）プロピオン酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。無色非晶質の固体。MS (ISP): 331.1 ([{37Cl}M+H]+)、329.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３２
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
Figure 0006567393
メタノール（５ml）中の（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩（１００mg、実施例１６）の撹拌した懸濁液に、酢酸ナトリウム（２４mg）、ホルムアルデヒド（０．１１ml、３７％水溶液）、亜鉛クロリド（１６２mg）及びシアノホウ水素化ナトリウム（６５mg）を順次加え、そして混合物を５０℃で一晩加熱した。混合物を次に室温に冷まし、そして２５％アンモニア水溶液を加えることにより塩基性にした。混合物を次に真空中で濃縮して、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（Separtis製 Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２；勾配：ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）により精製して、（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（８０mg、８６％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 317.2 ([{37Cl}M+H]+)、315.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３３
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
Figure 0006567393
１，２−ジクロロエタン（６ml）中の（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩（１００mg、実施例１６）の撹拌した懸濁液に、酢酸ナトリウム（２４mg）、アセトアルデヒド（０．０８ml）、酢酸（０．０２ml）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１８９mg）を順次加え、そして混合物を５０℃で一晩加熱した。混合物を、次に室温に冷まし、２５％アンモニア水溶液を加えることにより塩基性化した。混合物を次に真空中で濃縮して、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（Separtis製Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２；勾配：ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）により精製して、（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（８６mg、８８％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 331.3 ([{37Cl}M+H]+)、329.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３４
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
Figure 0006567393
アセトアルデヒドの代わりに、ベンズアルデヒドを用いて、実施例３３と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP): 393.2 ([{37Cl}M+H]+)、391.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３５
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
Figure 0006567393
アセトアルデヒドの代わりに、フェニルアセトアルデヒドを用いて、実施例３３と同様にして標記化合物を得た。無色の油状物。MS (ISP): 407.4 ([{37Cl}M+H]+)、405.4 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３６
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（１−フェニル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
Figure 0006567393
ＤＭＳＯ（３ml）中の（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩（２００mg、実施例１６）の撹拌した溶液に、ヨードベンゼン（２４２mg）、酸化第二鉄（１９mg）、Ｌ−プロリン（２７mg）及びナトリウム tert−ブトキシド（１７１mg）を順次加え、そして混合物を１３５℃で一晩加熱した。混合物を、次に室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。混合物を、水でそして飽和ブラインで順次洗浄し、そして次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（１−フェニル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（２８mg、１３％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP)：407.4 ([{37Cl}M+H]+)、405.4 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３７
（ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ−α−メチルフェニル酢酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の油状物。MS (ISP)：331.1 ([{37Cl}M+H]+)、329.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３８
（ＲＳ）−２−フェニル−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ブチルアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、（ＲＳ）−２−フェニル酪酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の油状物。MS (ISP)：309.2 ([M+H]+)。
実施例３９
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） ４−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−ベンズアミド
ＴＨＦ（２０ml）中の４−ヨードアニリン（１．５０ｇ）の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（１．９０ml）及び４−クロロベンゾイルクロリド（０．８８ml）を順次加え、そして室温で４時間撹拌を続けた。混合物を次に酢酸エチルで希釈し、そして０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和ブライン、０．５Ｎ塩酸水溶液、そして、最後に飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−ベンズアミド（２．５５ｇ、定量的）を明褐色の固体として得た。MS (EI): 359 ({37Cl}M+)、357 (35Cl}M+)、141 ([{37Cl}M-IC6H4NH]+)、139 ([35Cl}M-IC6H4NH]+)。
ｂ） （ＲＳ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−クロロ−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−ベンズアミド（５００mg）、１−ＢＯＣ−３−ヒドロキシピロリジン（２．１０ｇ、ＣＡＳ １０３０５７−４４−９）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７mg）、１−１０−フェナントロリン（５０mg）及び炭酸セシウム（０．９１ｇ）の撹拌した懸濁液を、１３０℃で一晩加熱した。混合物を、次に室温に冷まし、そして酢酸エチルで希釈した。混合物を水で、そして飽和ブラインで、順次洗浄した。次に相を分離し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４７mg、８％）を明褐色の固体として得た。MS (ISP)：436.2 ([{37Cl}M+NH4]+)、434.4 ([{35Cl}M+NH4]+)、363.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、361.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｃ） （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
ＴＨＦ（２ml）中の（ＲＳ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４５mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．４０ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。次に混合物を０℃に冷却し、そしてジエチルエーテル（５ml）で希釈した。結果生じた結晶をろ過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で６０℃で乾燥させて、（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩（３１mg、８１％）を明褐色の結晶質固体として得た。MS (ISP)：319.1 ([{37Cl}M+H]+)、317.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例４０
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−［４−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
密閉管内のジオキサン（４８ml）及び水（８ml）中の４−（ＢＯＣ−アミノ）ベンゼンボロン酸ピナコールエステル（４．４０ｇ、ＣＡＳ ３３０７９３−０１−６）、Ｎ−ベンジルマレイミド（２．８４ｇ、ＣＡＳ １６３１−２６−１）、水酸化カリウム粉体（０．７７ｇ）及び［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．２７ｇ）の撹拌した懸濁液を、マイクロ波放射線照射下、９０℃で５分間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−［４−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．８３ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP)：398.2 ([M+NH4]+)、325.3 ([M+H-C4H8]+)。
ｂ） （ＲＳ）−［４−（１−ベンジル−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（２０ml）中の（ＲＳ）−［４−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．８０ｇ）及び炭酸セシウム（９．７６ｇ）の撹拌した懸濁液に、０℃でＤＭＦ（２ml）中のヨウ化メチル（０．５０ml）の溶液を滴下し、そして次に混合物を室温で１時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた混合物を、水で、そして飽和ブラインで、順次洗浄した。相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−［４−（１−ベンジル−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９５ｇ、２４％）を黄色の固体として得た。MS (ISP)：412.4 ([M+NH4]+)、339.3 ([M+H-C4H8]+)。
ｃ） （ＲＳ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン
ＴＨＦ（１５ml）中の（ＲＳ）−［４−（１−ベンジル−３−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９４ｇ）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（８．９ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を次に０℃に冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。次に混合物を、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性にした。次に相を分離し、そして有機層を飽和ブラインで洗浄した。次に相を分離し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（０．５７ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。MS (ISP)：295.3 ([M+H]+)。
ｄ） （ＲＳ）−４−（１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニルアミン
ＴＨＦ（２０ml）中の（ＲＳ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（０．５６ｇ）の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．２９ｇ）を少しずつ加え、そして次に混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を次に０℃に冷却し、そして４Ｍ塩酸水溶液を滴下することによりクエンチした。次に混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性にし、そして続いて酢酸エチル／ＴＨＦ（２：１）で希釈し、次に飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、（ＲＳ）−４−（１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニルアミン（４２４mg、８４％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP)：267.2 ([M+H]+)。
ｅ） （ＲＳ）−Ｎ−［４−（１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド
ＴＨＦ（５ml）中の（（ＲＳ）−４−（１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニルアミン（４２０mg）の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（０．５５ml）及び４−クロロベンゾイルクロリド（０．３０ml）を順次加え、そして室温で３時間撹拌を続けた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、次に水で、そして飽和ブラインで、順次洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Separtis製 Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２；勾配：ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−［４−（１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド（２６２mg、４１％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP)：407.4 ([{37Cl}M+H]+),405.4 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例４１
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（３−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
Figure 0006567393
メタノール（２ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−［４−（１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド（３６mg）の撹拌した懸濁液に、ギ酸アンモニウム（９０mg）及びパラジウム担持炭（１９mg、１０wt％）を加え、そして混合物を１００℃で１時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、セライトを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして得られた溶液を飽和ブラインで洗浄した。次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Separtis製Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２；勾配：ヘプタン／ジクロロメタン／メタノール）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−［４−（３−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（１２mg、４８％）を黄色の固体として得た。MS (ISP)：281.2 ([M+H]+)。
実施例４２
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ ８６８７３−６０−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：304.1 ([{37Cl}M+H]+)、302.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例４３
（ＲＳ）−６−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−クロロニコチン酸（ＣＡＳ ５３２６−２３−８）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：304.1 ([{37Cl}M+H]+)、302.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例４４
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
フェニルイソシアナートの代わりに、５−クロロ−２−イソシアナートピリジン（ＣＡＳ ９５７３５−６８−５）を用いて、実施例６と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：319.1 ([{37Cl}M+H]+)、317.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例４５
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−３−（４−イソシアナト−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（８ml）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５００mg、ＣＡＳ ９０８３３４−２８−１）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．５３ml）及びトリホスゲン（２０９mg）を順次加え、そして混合物を４５℃で１８時間加熱した。次に混合物を真空中で濃縮して、残留物をジエチルエーテル（１５ml）中に再懸濁し、そして室温で５分間撹拌した。結果として得た結晶を、濾過により除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、（ＲＳ）−３−（４−イソシアナト−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６００mg、定量的）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ｂ） （ＲＳ）−３−［４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１ml）中の（ＲＳ）−３−（４−イソシアナト−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１０mg）の撹拌した懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ml）及び４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（６８mg、ＣＡＳ ２２４１９−３５−８）を順次加え、そして混合物を１１０℃で１８時間加熱した。次に混合物を真空中で濃縮して、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−［４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０mg、１２％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP)：447.4 ([M+Na]+)、442.4 ([M+NH4]+)、369.2 ([M+H-C4H8]+)。
ｃ） （ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル
ＴＨＦ（２ml）中の（ＲＳ）−３−［４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．１８ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を次に０℃に冷却し、そして、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性にした。混合物を酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で希釈し、そして次に相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Separtis製Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２；勾配：ヘプタン／ジクロロメタン／メタノール）により精製して、（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル（１０mg、６５％）を非晶質の黄色の固体として得た。MS (ISP)：325.4 ([M+H]+)。
実施例４６
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルエステル
Figure 0006567393
４，４−ジフルオロシクロヘキサノールの代わりに、４−フルオロ−フェニルエチルアルコールを用いて、実施例４５と同様にして標記化合物を得た。黄色の非晶質の固体。MS (ISP)：329.3 ([M+H]+)。
実施例４７
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸４−フルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
Figure 0006567393
４，４−ジフルオロシクロヘキサノールの代わりに、４−フルオロ−ベンジルアルコールを用いて、実施例４５と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：351.2 ([M+H]+)。
実施例４８
（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、（Ｓ）−α−メトキシフェニル酢酸（ＣＡＳ ２６１６４−２６−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の油状物。MS (ISP)：311.3 ([M+H]+)。
実施例４９
（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸（ＣＡＳ ３９６６−３２−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。無色の油状物。MS (ISP)：311.3 ([M+H]+)。
実施例５０
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、（ＲＳ）−（４−ブロモ−フェニル）−メトキシ−酢酸（ＣＡＳ １６０５３−９０−０）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。無色非晶質の固体。MS (ISP)：391.1 ([{81Br}M+H]+)、389.0 ([{79Br}M+H]+)。
実施例５１
（ＲＳ）−４−メトキシメチル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−メトキシメチル−安息香酸（ＣＡＳ ６７００３−５０−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：311.3 ([M+H]+)。
実施例５２
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−エトキシ−安息香酸（ＣＡＳ ６１９−８６−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：311.3 ([M+H]+)。
実施例５３
（ＲＳ）−４−プロピル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−プロピル−安息香酸（ＣＡＳ ２４３８−０５−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：309.2 ([M+H]+)。
実施例５４
（ＲＳ）−４−エチニル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−エチニル−安息香酸（ＣＡＳ １０６０２−００−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：291.2 ([M+H]+)。
実施例５５
（ＲＳ）−４−シアノ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−シアノ−安息香酸（ＣＡＳ ６１９−６５−８）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：292.1 ([M+H]+)。
実施例５６
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３，４−ジクロロ−安息香酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：339.2 ([{37Cl}M+H]+)、337.2 ([{37Cl35Cl}M+H]+)、335.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例５７
４−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル ４−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸（ＣＡＳ １７００１１−５７−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ−安息香酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：317.1 ([{37Cl}M+H]+)、315.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例５８
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ−安息香酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：317.1 ([{37Cl}M+H]+)、315.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例５９
４−クロロ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル ４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（ＣＡＳ １７０９１１−９２−９、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ−安息香酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：318.1 ([{37Cl}M+H]+)、316.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例６０
（ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、（４−クロロ−フェニル）−メトキシ−酢酸（ＣＡＳ ４６７４−２４−２）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：347.2 ([{37Cl}M+H]+)、345.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例６１
（ＲＳ）−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、（ＲＳ）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（ＣＡＳ ６８７１８−０８−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。無色非晶質の固体。MS (ISP)：363.3 (M+H]+)。
実施例６２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、（ＲＳ）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の非晶質の固体。MS (ISP)：379.3 (M+H]+)。
実施例６３
４−クロロ−Ｎ−［４−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ（３０ml）中の１，４−ジブロモベンゼン（３．４９ｇ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム溶液（９．２５ml、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を滴下し、そして撹拌を３０分間続けた。次に三フッ化ホウ素エーテラート（１．８６ml）を滴下し、そして撹拌をさらに１０分間続けた。次に、ＴＨＦ（４ml）中の（１Ｒ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３７ｇ、ＣＡＳ １１４２１４−４９−２）の溶液を滴下し、そして混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）を滴下することによりクエンチした。混合物を室温に温まるにまかせて、そして次に酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で希釈した。混合物を飽和ブラインで洗浄し、次に相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色非晶質の固体として得た。MS (ISP)：344.0 ([{81Br}M+H]+)、342.0 ([{79Br}M+H]+)、288.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+)、286.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+)。
ｂ） （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
密閉管内のジオキサン（８ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８１０mg）、４−クロロベンズアミド（５５２mg）、炭酸セシウム（１．５４ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０６ml）及びヨウ化銅（Ｉ）（４５mg）の撹拌した懸濁液を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で１８時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を、水で、そして飽和ブラインで、順次洗浄した。次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８００mg、８１％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：441.3 ([{37Cl}M+Na]+)、439.3 ([{35Cl}M+Na]+)、363.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、361.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｃ） ４−クロロ−Ｎ−［４−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
ＴＨＦ（１．５ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４７mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．４２ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を次に０℃に冷却し、そして結果として得た結晶をろ過により収集し、ＴＨＦで１回、及びジエチルエーテルで１回洗浄し、そして真空中で６０℃で乾燥させて、４−クロロ−Ｎ−［４−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩（３１mg、８１％）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP)：319.0 ([{37Cl}M+H]+)、317.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例６４
（ＲＳ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、（ＲＳ）−ケトプロフェン（ＣＡＳ ２２０７１−１５−４）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：399.2 (M+H]+)。
実施例６５
（ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−メトキシ−フェニル酢酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：311.2 (M+H]+)。
実施例６６
（ＲＳ）−２−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−シアノ−フェニル酢酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。無色の油状物。MS (ISP)：306.2 (M+H]+)。
実施例６７
（ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（ＣＡＳ ３１４６−６０−９）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の油状物。MS (ISP)：325.2 (M+H]+)。
実施例６８
（ＲＳ）−２−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の油状物。MS (ISP)：320.2 (M+H]+)。
実施例６９
４−クロロ−Ｎ−［４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロエタン（１５ml）及びアセトニトリル（１５ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７３０mg、実施例６３（ｂ））の撹拌した懸濁液に、０℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．４６ml）を滴下し、次に混合物を室温で１時間撹拌した。次に混合物を真空中で濃縮して、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１２mg、１５％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：438.4 ([{37Cl}M+NH4]+)、436.3 ([{35Cl}M+NH4]+)、365.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、363.0 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｂ） ４−クロロ−Ｎ−［４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
ＴＨＦ（２ml）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１０mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．９８ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。次に混合物を０℃に冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。結果生じた結晶をろ過により収集し、酢酸エチルで２回、及びジエチルエーテルで２回洗浄し、そして次に真空中で６０℃で乾燥させて、４−クロロ−Ｎ−［４−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩（８１mg、８７％）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP)：321.1 ([{37Cl}M+H]+)、319.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例７０
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［３−（ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミド
Figure 0006567393
４−ヨードアニリンの代わりに、３−ヨードアニリンを用いて、実施例３９と同様にして標記化合物を得た。明黄色のガム状物。MS (ISP)：319.2 ([{37Cl}M+H]+)、317.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例７１
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ １００２７２６−９６−６）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ−安息香酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：319.0 ([{37Cl}M+H]+)、317.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例７２
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（３−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（３−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ−安息香酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。無色非晶質の固体。MS (ISP)：319.1 ([{37Cl}M+H]+)、317.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例７３
（ＲＳ）−６−ピラゾール−１−イル−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−ピラゾール−１−イルニコチン酸（ＣＡＳ ２５３３１５−２２−９）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。明褐色の固体。MS (ISP)：334.2 (M+H]+)。
実施例７４
（ＲＳ）−６−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−クロロ−ニコチン酸（ＣＡＳ ５３２６−２３−８）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：318.2 ([{37Cl}M+H]+)、316.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例７５
（ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩（hyrdrochloride）
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３，５−ジフルオロピコリン酸（ＣＡＳ ７４５７８４−０４−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：304.1 (M+H]+)。
実施例７６
（ＲＳ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（ＣＡＳ ２８４９−９３−６）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：307.2 (M+H]+)。
実施例７７
（ＲＳ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：321.1 ([{37Cl}M+H]+)、319.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例７８
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−クロロ−ピコリン酸（ＣＡＳ ８６８７３−６０−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。明黄色の固体。MS (ISP)：318.3 ([{37Cl}M+H]+)、316.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例７９
（ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そしてフェニルイソシアナートの代わりに、２−クロロ−５−イソシアナートピリジン（ＣＡＳ １２５１１７−９６−６）を用いて、実施例６と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：333.1 ([{37Cl}M+H]+)、331.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例８０
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（４−メチル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩の代わりに、４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩（実施例７１）を用いて、実施例３２と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：333.2 ([{37Cl}M+H]+)、331.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例８１
（ＲＳ）−１−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−３−キノリン−８−イル−尿素
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、８−アミノキノリン（ＣＡＳ ５７８−６６−５）、そしてフェニルイソシアナートの代わりに、（ＲＳ）−３−（４−イソシアナト−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４５ａ）を用いて、実施例６と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：333.2 ([M+H]+)。
実施例８２
（ＲＳ）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ １５２１２６−３１−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。明黄色の固体。MS (ISP)：286.2 ([M+H]+)。
実施例８３
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そしてフェニルイソシアナートの代わりに、５−クロロ−２−イソシアナートピリジン（ＣＡＳ ９５７３５−６８−５）を用いて、実施例６と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：333.3 ([{37Cl}M+H]+)、331.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例８４
（ＲＳ）−キノリン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、キナルジン酸（ＣＡＳ ９３−１０−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：318.2 ([M+H]+)。
実施例８５
（ＲＳ）−イソキノリン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、１−イソキノリンカルボン酸（ＣＡＳ ４８６−７３−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：318.2 ([M+H]+)。
実施例８６
（ＲＳ）−４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロピコリン酸（ＣＡＳ ５４７０−２２−４）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：304.1 ([{37Cl}M+H]+)、302.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例８７
（ＲＳ）−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ３０７６６−１１−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：348.2 ([{81Br}M+H]+)、346.0 ([{79Br}M+H]+)。
実施例８８
（ＲＳ）−２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸（ＣＡＳ ３９４−４２−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：315.1 ([M+H]+)。
実施例８９
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（ＣＡＳ １７５２０４−９０−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：366.2 ([M+H]+)。
実施例９０
（ＲＳ）−４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−メトキシ−２−キノリンカルボン酸（ＣＡＳ １５７３３−８３−２）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：348.2 ([M+H]+)。
実施例９１
（ＲＳ）−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ７５４３３−９９−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：348.2 ([M+H]+)。
実施例９２
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−クロロ−安息香酸（ＣＡＳ ５３５−８０−８）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：317.2 ([{37Cl}M+H]+)、315.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例９３
（ＲＳ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（ＣＡＳ ８５２５３２−６４−０）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：324.2 ([M+H]+)。
実施例９４
（ＲＳ）−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ２９０８２−９２−６）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：298.2 ([M+H]+)。
実施例９５
（ＲＳ）−２，６−ジメトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ニコチンアミド
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２，６−ジメトキシ−ニコチン酸（ＣＡＳ １６７２７−４３−８）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。明黄色の油状物。MS (ISP)：328.2 ([M+H]+)。
実施例９６
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３，４−ジクロロ−安息香酸（ＣＡＳ ５１−４４−５）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：353.2 ([{37Cl}M+H]+)、351.3 ([{37Cl35Cl }M+H]+)、349.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例９７
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−エトキシ−安息香酸（ＣＡＳ ６１９−８６−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：325.4 ([M+H]+)。
実施例９８
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−トリフルオロメチル−安息香酸（ＣＡＳ ４５５−２４−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：349.2 ([M+H]+)。
実施例９９
（ＲＳ）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２，４−ジクロロ−安息香酸（ＣＡＳ ５０−８４−０）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：353.2 ([{37Cl}M+H]+)、351.3 ([{37Cl35Cl}M+H]+)、349.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１００
（ＲＳ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸（ＣＡＳ ４４６−３０−０）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：335.3 ([{37Cl}M+H]+)、333.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１０１
（ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（ＣＡＳ ２０１９−３４−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：345.2 ([{37Cl}M+H]+)、343.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１０２
（ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アセトアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−（４−クロロ−フェニル）−酢酸（ＣＡＳ １８７８−６６−６）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：331.2 ([{37Cl}M+H]+)、329.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１０３
（ＲＳ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（ＣＡＳ ９３８−９５−４）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：345.2 ([{37Cl}M+H]+)、343.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１０４
（ＲＳ）−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（ＣＡＳ ６８７１８−０８−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：377.4 ([M+H]+)。
実施例１０５
（ＲＳ）−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。無色のガム状物。MS (ISP)：393.2 ([M+H]+)。
実施例１０６
（ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ７４５７８４−０４−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：318.3 ([M+H]+)。
実施例１０７
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−２−イルメチル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−２−（４−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン（１．００ｇ、ＣＡＳ ３８３１２７−６８−２）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ml）及びジ−tert−ブチルジカルボナート（１．０２ｇ）を順次加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水、希釈塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４１ｇ、定量的）を明黄色の粘性油状物として得た。MS (ISP)：342.1 ([{81Br}M+H]+)、340.2 ([{79Br}M+H]+)、286.1 ([{81Br}M+H-C4H8]+)、284.2 ([{79Br}M+H-C4H8]+)。
ｂ） （ＲＳ）−２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
密閉管内のジオキサン（３ml）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４００mg）、４−クロロベンズアミド（２８０mg）、炭酸セシウム（７６６mg）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０４ml）及びヨウ化銅（Ｉ）（２３mg）の撹拌した懸濁液を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で１８時間加熱した。次に混合物を、室温に冷まし、セライトを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして得られた溶液を、水で、そして飽和ブラインで、順次洗浄した。次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９mg、４％）を明黄色のガム状物として得た。MS (ISP)：417.3 ([{37Cl}M+H]+)、415.3 ([{35Cl}M+H]+)、361.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、359.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｃ） （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−２−イルメチル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
ＴＨＦ（１．５ml）中の（ＲＳ）−２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．１４ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。次に混合物を０℃に冷却し、そして結果として得た結晶をろ過により収集し、酢酸エチルで１回、及びジエチルエーテルで１回洗浄し、真空中で６０℃で乾燥させて、（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−２−イルメチル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩（３mg、２２％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。MS (ISP)：317.1 ([{37Cl}M+H]+)、315.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１０８
（ＲＳ）−１−クロロ−イソキノリン−３−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、１−クロロ−イソキノリン−３−カルボン酸（ＣＡＳ １０４９６０６−８０−５）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：354.2 ([{37Cl}M+H]+)、352.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１０９
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−３−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２０ml）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．３６ml）の撹拌した溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１４．９ml、ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液を滴下し、そして次に反応混合物を、０℃に１５分間温めた。再び−７８℃に冷却した後、テトラヒドロフラン（１０ml）中のジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホナート（５．００ｇ、ＣＡＳ ２６０９−４９−６）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、そして次にテトラヒドロフラン（１０ml）中の（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．０１ｇ、ＣＡＳ ５９３７９−０２−１）の溶液を３０分間かけて滴下した。次に混合物を室温に温まるにまかせ、そして撹拌を室温で１８時間続けた。混合物を次に酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ）水溶液を加えることによりｐＨ６に酸性化した。混合物を水、及び飽和ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（ＲＳ）−３−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．３９ｇ、５８％）を黄色の油状物として得た。
ｂ） （ＲＳ）−３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（２５０ml）中の（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．３９ｇ）の溶液に、パラジウム担持炭（１０％、３４０mg）を加えた。混合物を、水素雰囲気下で７時間激しく撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（ＲＳ）−３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．４４ｇ、７９％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP)：291.2 ([M+H]+)。
ｃ） （ＲＳ）−３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（５ml）中の（ＲＳ）−３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg）の撹拌した懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１５ml）、ＴＢＴＵ（２２１mg）及び４−クロロ−安息香酸（７０mg）を順次加え、そして混合物を５０℃で１８時間加熱した。混合物を次に真空中で濃縮して、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３１mg、８９％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：)：431.3 ([{37Cl}M+H]+)、429.3 ([{35Cl}M+H]+)、375.5([{37Cl}M+H-C4H8]+)、373.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｄ） （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
ＴＨＦ（３ml）中の（ＲＳ）−３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３０mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（１．１４ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を次に０℃に冷却し、そして結果として得た結晶をろ過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空中で６０℃で乾燥させて、（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩（１１１mg、定量的）をオフホワイトの結晶質固体として得た。MS (ISP)：331.3 ([{37Cl}M+H]+)、329.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１１０
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩（hydochloride）
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１８１５６−９３−７）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：345.2 ([{37Cl}M+H]+)、343.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１１１
（ＲＳ）−２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（ＲＳ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（１４１６１−８４−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。無色のガム状物。MS (ISP)：345.2 ([{37Cl}M+H]+)、343.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１１２
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ安息香酸（ＣＡＳ ７４−１１−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：317.3 ([{37Cl}M+H]+)、315.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１１３
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ安息香酸（ＣＡＳ ７４−１１−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：317.3 ([{37Cl}M+H]+)、315.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１１４
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−３−（２−｛４−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロエタン（３ml）中の（ＲＳ）−３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg、実施例１０９（ｂ））の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（０．１０ml）及びトリホスゲン（３８mg）を順次加え、そして混合物を８０℃で３０分間加熱した。得られた混合物に、２−アミノ−５−クロロピリジン（４４mg、ＣＡＳ １０７２−９８−６）を加え、そして混合物を８０℃で１８時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−（２−｛４−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８９mg、５８％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：447.4 ([{37Cl}M+H]+)、445.4 ([{35Cl}M+H]+)、391.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、389.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｂ） （ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−尿素塩酸塩
ＴＨＦ（２ml）中の（ＲＳ）−３−（２−｛４−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８５mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．７２ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を次に０℃に冷却し、そして結果として得た結晶をろ過により収集し、酢酸エチルで２回洗浄し、そして真空中で６０℃で乾燥させて、（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−尿素塩酸塩（７４mg、定量的）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP)：347.2 ([{37Cl}M+H]+)、345.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１１５
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−［４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１８１５６−９３−７）を用いて、実施例１０９工程（ｂ）及び実施例１１４と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：361.2 ([{37Cl}M+H]+)、359.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１１６
（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに、４−クロロ−アニリン（ＣＡＳ １０６−４７−８）を用いて、実施例１１４と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：346.1 ([{37Cl}M+H]+)、344.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１１７
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
４−クロロ−安息香酸の代わりに、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ８６８７３−６０−１）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：332.2 ([{37Cl}M+H]+)、330.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１１８
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１８１５６−９３−７）、そして４−クロロ−安息香酸の代わりに、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ８６８７３−６０−１）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：346.1 ([{37Cl}M+H]+)、344.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１１９
（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−尿素塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１８１５６−９３−７）、そして２−アミノ−５−クロロピリジンの代わりに、４−クロロ−アニリン（ＣＡＳ １０６−４７−８）を用いて、実施例１０９工程（ｂ）及び実施例１１４と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：360.2 ([{37Cl}M+H]+)、358.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１２０
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（４−クロロ−フェニル）−エチルエステル
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロエタン（４ml）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１００mg、ＣＡＳ ９０８３３４−２８−１）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．６２ml）及びトリホスゲン（４４mg）を順次加え、そして混合物を８０℃で１時間加熱した。得られた混合物に、４−クロロフェネチルアルコール（０．０６ml、ＣＡＳ １８７５−８８−３）を加え、そして混合物を１００℃で１８時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、そしてジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄し、次に相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０４mg、６３％）を橙色の固体として得た。MS (ISP)：464.3 ([{37Cl}M+NH4]+)、462.3 ([{35Cl}M+NH4]+)。
391.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+)、389.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｂ） （ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（４−クロロ−フェニル）−エチルエステル
ＴＨＦ（２ml）中の（ＲＳ）−３−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．８４ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を次に０℃に冷却し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性にした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Separtis製 Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２；勾配：ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）により精製して、（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（４−クロロ−フェニル）−エチルエステル（３８mg、４９％）を無色のガム状物として得た。MS (ISP)：347.1 ([{37Cl}M+H]+)、345.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１２１
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（３−クロロ−フェニル）−エチルエステル
Figure 0006567393
４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、３−クロロフェネチルアルコールを用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。無色のガム状物。MS (ISP)：347.1 ([{37Cl}M+H]+)、345.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１２２
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル
Figure 0006567393
４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、４−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコールを用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。無色のガム状物。MS (ISP)：379.3 ([M+H]+)。
実施例１２３
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル
Figure 0006567393
４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、３−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコールを用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。無色のガム状物。MS (ISP)：379.3 ([M+H]+)。
実施例１２４
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステル
Figure 0006567393
４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、２，５−ジフルオロ−フェネチルアルコールを用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。無色のガム状物。MS (ISP)：347.2 ([M+H]+)。
実施例１２５
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルエステル
Figure 0006567393
４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、４−（トリフルオロメトキシ）−フェネチルアルコールを用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。明黄色のガム状物。MS (ISP)：395.2 ([M+H]+)。
実施例１２６
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルエステル
Figure 0006567393
４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、３，４−ジクロロフェネチルアルコールを用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。橙色のガム状物。MS (ISP)：383.1 ([{37Cl}M+H]+)、381.2 ([{37Cl35Cl }M+H]+)、379.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１２７
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルエステル
Figure 0006567393
４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、３−クロロフェネチルアルコールを用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。無定形の無色の固体。MS (ISP)：347.1 ([{37Cl}M+H]+)、345.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１２８
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸３−（４−クロロ−フェニル）−プロピルエステル
Figure 0006567393
４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールを用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：361.2 ([{37Cl}M+H]+)、359.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１２９
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸インダン−２−イルエステル
Figure 0006567393
４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、２−インダノールを用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：323.3 ([M+H]+)。
実施例１３０
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
Figure 0006567393
４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：401.2 ([{37Cl}M+H]+)、399.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１３１
（ＲＳ）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−カルバミン酸（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロピルエステル
Figure 0006567393
４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノールを用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。非晶質の褐色の固体。MS (ISP):317.3 ([M+H]+)。
実施例１３２
（ＲＳ）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
４−クロロ−安息香酸の代わりに、３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ １５２１２６−３１−３）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：314.1 ([M+H]+)。
実施例１３３
（ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
４−クロロ−安息香酸の代わりに、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ７４５７８４−０４−７）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：332.2 ([M+H]+)。
実施例１３４
（ＲＳ）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１８１５６−９３−７）、そして４−クロロ−安息香酸の代わりに、３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ １５２１２６−３１−３）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：328.3 ([M+H]+)。
実施例１３５
（ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１８１５６−９３−７）、そして４−クロロ−安息香酸の代わりに、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ７４５７８４−０４−７）を用いて実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：346.1 ([M+H]+)。
実施例１３６
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−３−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ ９６０４０２−２３−７）、そして５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−クロロ−ベンズアミド（ＣＡＳ ６１９−５６−７）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。明褐色の固体。MS (ISP)：331.2 ([{37Cl}M+H]+)、329.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１３７
（ＲＳ）−Ｎ−（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−４−プロピル−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−ｎ−プロピル−安息香酸（ＣＡＳ ２４３８−０５−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：323.2 ([M+H]+)。
実施例１３８
（ＲＳ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−トリフルオロメチル−２−ピリジン−カルボン酸（ＣＡＳ ８０１９４−６９−０）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：350.2 ([M+H]+)。
実施例１３９
（ＲＳ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−トリフルオロメチル−２−ピリジン−カルボン酸（ＣＡＳ ８０１９４−６９−０）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：336.2 ([M+H]+)。
実施例１４０
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−ピロリジン−３−イル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
Figure 0006567393
（ａ） （ＲＳ）−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−５−ニトロ−ピリジン
ジクロロメタン中の５−ニトロ−２−ビニル−ピリジン（４００mg、ＣＡＳ １１９８３６−８５−０）及び（４−メトキシ−ベンジル）−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（１．４３ｇ、ＣＡＳ ４３３２８９−５９−９）の撹拌した溶液に、０℃で、ジクロロメタン（０．３ml）中のトリフルオロ酢酸（０．０２ml）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、そして２時間撹拌した。混合物を次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（ＲＳ）−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−５−ニトロ−ピリジン（５９２mg、７１％）を橙色の粘性油状物として得た。MS (ISP)：314.2 ([M+H]+)。
（ｂ） （ＲＳ）−６−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルアミン
メタノール（２ml）中の（ＲＳ）−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−５−ニトロ−ピリジン（５８６mg）の溶液に、パラジウム担持炭（１０％、９９mg）を加えた。混合物を、水素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して触媒を除去し、ジクロロメタンでフィルターを洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮して、（ＲＳ）−６−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルアミン（５３２mg、定量的）を赤色の粘性油状物として得た。MS (ISP)：284.3 ([M+H]+)。
（ｃ） （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−｛６−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−６−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルアミン、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ安息香酸（ＣＡＳ ７４−１１−３）を用いて、実施例２９工程（ａ）と同様にして標記化合物を得た。橙色のガム状物。MS (ISP)：424.2 ([{37Cl}M+H]+)、422.2 ([{35Cl}M+H]+)。
（ｄ） （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−ピロリジン−３−イル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ml）中の（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−｛６−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの撹拌した溶液に、０℃で、ピリジン（０．２４ml）及びトリホスゲン（４５５mg）を順次加え、そして得られた混合物を、撹拌を一晩続けながら、室温まで温まるにまかせた。混合物を次に真空中で濃縮して、そして残留物をジオキサン（５ml）及び水（５ml）に溶解した。２滴の濃塩酸を加え、そして得られた混合物を、次に７０℃で１８時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Separtis製Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００：０：０〜０：８０：２０）により精製して、（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（６−ピロリジン−３−イル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（１８mg、８％）を橙色のガム状物として得た。MS (ISP)：304.1 ([{37Cl}M+H]+)、302.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１４１
（ＲＳ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（１２ml）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（１．００ｇ、ＣＡＳ ８３５５５−７３−１）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ml）及びジ−tert−ブチルジカルボナート（１．０８ｇ）を順次加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．３０ｇ、９２％）を無色の油状物として得た。MS (ISP)：344.2 ([{81Br}M+H]+)、342.2 ([{79Br}M+H]+)、288.1 ([{81Br}M+H-C4H8]+)、286.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+)。
ｂ） （ＲＳ）−２−｛４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
密閉管内のジオキサン（１０ml）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（５００mg）、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド（３８９mg、ＣＡＳ ２２２４５−８６−９）、炭酸セシウム（９５２mg）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０４ml）及びヨウ化銅（Ｉ）（２８mg）の撹拌した懸濁液を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波オーブンで１８０℃で２時間加熱した。混合物を、次に室温に冷まし、セライトを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−２−｛４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（３６６mg、５５％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：469.2 ([M+NH4]+)、396.0 ([M+H-C4H8]+)。
ｃ） （ＲＳ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
ＴＨＦ（３ml）中の（ＲＳ）−２−｛４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（３６０mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（２．９９ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を次に０℃に冷却し、そして結果として得た結晶をろ過により収集し、酢酸エチルで２回洗浄し、そして真空中で６０℃で乾燥させて、（ＲＳ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド塩酸塩（２６３mg、８５％）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP)：352.3 ([M+H]+)。
実施例１４２
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１７６２５−９０−８）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：331.1 ([{37Cl}M+H]+)、329.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１４３
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０７ｂ）、そして５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−クロロ−ベンズアミド（ＣＡＳ ６１９−５６−７）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：319.2 ([{37Cl}M+H]+)、317.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１４４
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０８ｂ）、そして５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−クロロ−ベンズアミド（ＣＡＳ ６１９−５６−７）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：319.2 ([{37Cl}M+H]+)、317.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１４５
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ａ） （ＲＳ）−３−（４−アミノ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（５ml）中の（ＲＳ）−３−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０mg、ＣＡＳ １１２１６３４−３９−６）の溶液に、パラジウム担持炭（１０％、１２mg）を加えた。混合物を、水素雰囲気下で１８時間激しく撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、（ＲＳ）−３−（４−アミノ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３mg、５２％）を明黄色の粘性の油状物として得た。MS (ISP)：315.2 ([M+Na]+)。
（ｂ） （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−３−（４−アミノ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ安息香酸（ＣＡＳ ７４−１１−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：333.1 ([{37Cl}M+H]+)、331.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１４６
（ＲＳ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド（ＣＡＳ １０４３２６−９３−４）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：337.3 ([{37Cl}M+H]+)、335.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１４７
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、３，４−ジクロロ−ベンズアミド（ＣＡＳ ２６７０−３８−４）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：355.3 ([{37Cl}M+H]+)、353.2 ([{37Cl35Cl}M+H]+)、351.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１４８
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸アミド（ＣＡＳ ３７０１０４−７２−６）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：320.1 ([{37Cl}M+H]+)、318.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１４９
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イルメチル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−ベンジル）−ピロリジンの代わりに、（ＲＳ）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン（ＣＡＳ １１５８７６４−５６−７）を用いて、実施例１０７と同様にして標記化合物を得た。明褐色の固体。MS (ISP)：317.2 ([{37Cl}M+H]+)、315.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１５０
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ａ） （Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート及び（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６．００ｇ、ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）の鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５ｘ５０cm；溶離剤：１０％エタノール／ヘプタン；圧力：１５bar；流量：３５ml/分）を用いて分離して以下を得た：
（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．７２ｇ、白色の固体）
保持時間＝６２分
（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．６５ｇ、白色の固体）
保持時間＝８８分
（ｂ） ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｒ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３，４−ジクロロ安息香酸（ＣＡＳ ５１−４４−５）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：353.2 ([{37Cl}M+H]+)、351.3 ([{37Cl35Cl }M+H]+)、349.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１５１
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−クロロ安息香酸（ＣＡＳ ５３５−８０−８）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：317.3 ([{37Cl}M+H]+)、315.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１５２
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３，４−ジクロロ安息香酸（ＣＡＳ ５１−４４−５）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：353.2 ([{37Cl}M+H]+)、351.3 ([{37Cl35Cl }M+H]+)、349.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１５３
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−クロロ安息香酸（ＣＡＳ ５３５−８０−８）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：317.2 ([{37Cl}M+H]+)、315.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１５４
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１７６２５−９０−８）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、３，４−ジクロロ安息香酸（ＣＡＳ ５１−４４−５）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：367.1 ([{37Cl}M+H]+)、365.2 ([{37Cl35Cl }M+H]+)、363.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１５５
（ＲＳ）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１７６２５−９０−８）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、４−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ ４５５−２４−３）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：363.3 ([M+H]+)。
実施例１５６
（ＲＳ）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１７６２５−９０−８）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、４−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ ４５６−２２−４）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：313.3 ([M+H]+)。
実施例１５７
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１７６２５−９０−８）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、３−クロロ安息香酸（ＣＡＳ ５３５−８０−８）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：331.2 ([{37Cl}M+H]+)、329.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１５８
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１７６２５−９０−８）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、４−エトキシ安息香酸（ＣＡＳ ６１９−８６−３）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：313.3 ([M+H]+)。
実施例１５９
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピペリジン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ９０８３３４−２６−９）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ安息香酸（ＣＡＳ ７４−１１−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：317.2 ([{37Cl}M+H]+)、315.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１６０
（ＲＳ）−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ３６０７０−８０−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：319.2 ([{37Cl}M+H]+)、317.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１６１
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−クロロ−ニコチン酸（ＣＡＳ ５３２６−２３−８）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：318.2 ([{37Cl}M+H]+)、316.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１６２
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−クロロ−ニコチン酸（ＣＡＳ ５３２６−２３−８）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：318.2 ([{37Cl}M+H]+)、316.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１６３
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ３６０７０−８０−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：305.2 ([{37Cl}M+H]+)、303.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１６４
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１７６２５−９０−８）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ３６０７０−８０−１）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：333.3 ([{37Cl}M+H]+)、331.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１６５
（ＲＳ）−５−シアノ−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−シアノピコリン酸（ＣＡＳ ５３２３４−５５−２）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。明褐色の固体。MS (ISP)：293.2 ([M+H]+)。
実施例１６６
（ＲＳ）−５−フルオロ−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１７６２５−９０−８）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ １０７５０４−０８−５）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：314.2 ([M+H]+)。
実施例１６７
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−クロロ−ピコリン酸（ＣＡＳ ８６８７３−６０−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：318.2 ([{37Cl}M+H]+)、316.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１６８
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−クロロ−ピコリン酸（ＣＡＳ ８６８７３−６０−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：318.2 ([{37Cl}M+H]+)、316.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１６９
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １５７６３４−０２−１）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：345.2 ([{37Cl}M+H]+)、343.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１７０
（ＲＳ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １５７６３４−０２−１）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、４−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ ４５６−２２−４）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：327.2 ([M+H]+)。
実施例１７１
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １５７６３４−０２−１）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ８６８７３−６０−１）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：346.1 ([{37Cl}M+H]+)、344.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１７２
（ＲＳ）−５−エトキシ−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １１７６２５−９０−８）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ９８３５３−０８−３）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。明黄色の固体。MS (ISP)：340.2 ([M+H]+)。
実施例１７３
（ＲＳ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １５７６３４−０２−１）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、６−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ ５３２６−２３−８）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：346.2 ([{37Cl}M+H]+)、344.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１７４
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １５７６３４−０２−１）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ３６０７０−８０−１）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：347.1 ([{37Cl}M+H]+)、345.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１７５
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １５７６３４−０２−１）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、４−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ ４５５−２４−３）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：377.2 ([M+H]+)。
実施例１７６
（ＲＳ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １５７６３４−０２−１）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、３，４−ジクロロ安息香酸（ＣＡＳ ５１−４４−５）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：381.1 ([{37Cl}M+H]+)、379.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+)、377.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１７７
（ＲＳ）−４−エチニル−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １５７６３４−０２−１）、そして４−クロロ安息香酸の代わりに、４−（エチニル）安息香酸（ＣＡＳ １０６０２−００−３）を用いて、実施例１０９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：333.2 ([M+H]+)。
実施例１７８
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（ＣＡＳ １７５２０４−９０−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：380.3 ([M+H]+)。
実施例１７９
（ＲＳ）−５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド；塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ９８３５３−０８−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：326.3 ([M+H]+)。
実施例１８０
（ＲＳ）−５−フルオロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ １０７５０４−０８−５）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。明黄色の固体。MS (ISP)：300.3 ([M+H]+)。
実施例１８１
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ａ） tert−ブチル ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０ml）中の３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３９５mg、ＣＡＳ ６３０１２１−８６−７）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で炭酸カリウム（４３４mg）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３２９mg、ＣＡＳ ８２７６１４−６４−２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．４mg）及び水（２００μｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、そして１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いで、そしてエーテルで抽出した。相を分離し、そして有機層を飽和ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Separtis製Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２；勾配：ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、tert−ブチル ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（３２５mg、４６％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP)：262.2 ([M+H]+)、206.1 ([M+H-C4H8]+)。
（ｂ） （ＲＳ）−tert−ブチル ３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
メタノール（１２ml）中のtert−ブチル ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１４５mg）の溶液に、パラジウム担持炭（１０％、１２mg）を加えた。混合物を水素雰囲気下で４８時間激しく撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を蒸発させて、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１６７mg、定量的）を明黄色の固体として得た。MS (ISP)：264.2 ([M+H]+)、208.2 ([M+H-C4H8]+)。
（ｃ） （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ−安息香酸（ＣＡＳ ７４−１１−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：304.2 ([{37Cl}M+H]+)、302.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１８２
（ＲＳ）−４−メチル−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−メチル安息香酸（ＣＡＳ ９９−９４−５）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：281.3 ([M+H]+)。
実施例１８３
（ＲＳ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ １００−０９−４）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：297.4 ([M+H]+)。
実施例１８４
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、安息香酸（ＣＡＳ ６５−８５−０）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：281.3 ([M+H]+)。
実施例１８５
（ＲＳ）−４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−メチル安息香酸（ＣＡＳ ９９−９４−５）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：295.3 ([M+H]+)。
実施例１８６
（ＲＳ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ １００−０９−４）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：311.3 ([M+H]+)。
実施例１８７
（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（５−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳ １８０６９１−６５−０）を用いて、実施例１８１と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：318.3 ([{37Cl}M+H]+)、316.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１８８
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、ベンズアミド（ＣＡＳ ５５−２１−０）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：283.3 ([M+H]+)。
実施例１８９
（ＲＳ）−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−メチル−ベンズアミド（ＣＡＳ ６１９−５５−６）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：297.4 ([M+H]+)。
実施例１９０
（ＲＳ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−メトキシ−ベンズアミド（ＣＡＳ ３４２４−９３−９）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：313.3 ([M+H]+)。
実施例１９１
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＣＡＳ ８７５７９８−７９−１）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ８８１４０９−５３−６）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。明黄色の固体。MS (ISP)：380.3 ([M+H]+)。
実施例１９２
（ＲＳ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−ベンジルオキシ−ベンズアミド（ＣＡＳ−５６４４２−４３−４）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：389.3 ([M+H]+)。
実施例１９３
（ＲＳ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、６−クロロニコチンアミド（ＣＡＳ−６２７１−７８−９）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：318.0 ([M+H]+)。
実施例１９４
（ＲＳ）−２−（４−（６−シアノニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−イウムクロリド
Figure 0006567393
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに６−シアノ−ニコチンアミド（ＣＡＳ−１４１７８−４５−１）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：309.2 ([M+H]+)。
実施例１９５
（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０７ｂ）、そして５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−メチル−ベンズアミド（ＣＡＳ ６１９−５５−６）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：297.3 ([M+H]+)。
実施例１９６
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０８ｂ）、そして５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−メチル−ベンズアミド（ＣＡＳ ６１９−５５−６）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：297.3 ([M+H]+)。
実施例１９７
（ＲＳ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−エトキシ−ベンズアミド（ＣＡＳ−５５８３６−７１−０）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：327.3 ([M+H]+)。
実施例１９８
（ＲＳ）−４−エチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−エチル−ベンズアミド（ＣＡＳ−３３６９５−５８−８）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：311.3 ([M+H]+)。
実施例１９９
（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（４−ヒドロキシベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（４−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３１mg、６３μmol、実施例１９２からの中間体）を、メタノール（１５ml）に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（１０mg）で処理し、室温で１．５時間水素化した。次に触媒を、濾過により除去し、そして溶媒を真空中で除去し、tert−ブチル ２−（４−（４−ヒドロキシベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＭＳ（ＩＳＰ）：３４３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））２５mgを得て、これを直接次の工程で用いた。
ｂ） （ＲＳ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（４−ヒドロキシベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２４mg、６０．２μmol）を、ＴＨＦ（０．８５ml）に溶解し、そしてジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２３ml、０．９mmol）で処理した。６０℃で３．５時間撹拌した後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、そして結果として得た結晶をろ過により収集し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空内で乾燥させて、（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩（１９mg、９４％）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP)：299.3 ([M+H]+)。
実施例２００
（Ｒ）−４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ ８５７４０−９８−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：347.2 ([{37Cl}M+H]+)、345.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２０１
（Ｓ）−４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ ８５７４０−９８−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：347.1 ([{37Cl}M+H]+)、345.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２０２
（Ｒ）−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−クロロ−４−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ ３７９０８−９６−６）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：347.2 ([{37Cl}M+H]+)、345.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２０３
（Ｓ）−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−クロロ−４−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ ３７９０８−９６−６）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：347.3 ([{37Cl}M+H]+)、345.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２０４
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−３−（４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（ＣＡＳ １７５２０４−９０−７）を用いて、実施例２９工程（ａ）と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：466.2 ([M+H]+)、410.2 ([M+H-C4H8]+)。
ｂ） （Ｒ）−３−（４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（Ｓ）−３−（４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−３−（４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１０mg）の鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５ｘ５０cm；溶離剤：２５％イソプロパノール／ヘプタン；圧力：１５bar；流量：３５ml/分）を用いて分離して以下を得た：
（＋）−（Ｒ）−３−（４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３９mg、白色の固体）
保持時間＝６０分
（−）−（Ｓ）−３−（４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３８mg、白色の固体）
保持時間＝８１分
ｃ） （Ｒ）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩
ＴＨＦ（３ml）中の（Ｒ）−３−（４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３５mg、実施例２０４ｂ）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（１．０９ml、４Ｍ溶液）を滴下し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。次に混合物を０℃に冷却し、そして結果として得た結晶をろ過により収集し、酢酸エチルで２回洗浄し、そして真空中で６０℃で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩（１１３mg、９７％）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP)：366.1 ([M+H]+)。
実施例２０５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（Ｒ）−３−（４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（Ｓ）−３−（４−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２０４ｂ）を用いて、実施例２０４工程（ｃ）と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：366.1 ([M+H]+)。
実施例２０６
（ＲＳ）−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） ４−（４−クロロフェノキシ）ベンズアミド
４−（４−クロロフェノキシ）安息香酸（ＣＡＳ−２１１２０−６７−２）（５００mg、２．０１mmol）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（５０４mg、３．０２mmol）をＤＭＦ（５ml）に溶解し、そして５０℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、２５％水酸化アンモニウム水溶液（４．５１ｇ、４．９６ml、３２．２mmol）を滴下した。３時間撹拌した後、懸濁液を濾別し、そして固体を酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、白色の固体５００mgを得た。MS (ISP)：248.1 ([M+H]+)。
ｂ） （ＲＳ）−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−（４−クロロフェノキシ）ベンズアミドを用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：409.2 ([M+H]+)。
実施例２０７
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン：
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（２．２７ｇ、ＣＡＳ−１１３１２２０−８２−０）の鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IA、８ｘ３２cm；溶離剤：０．１％ＤＥＡを含有するｎ−ヘプタン／エタノール（１：１１））を用いて分離して、以下を得た：
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：７．６分間〜９．４分間で回収
収率：０．９７ｇ（４２．９％）、９７．４％ ee
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：９．８分間〜１３．９分間で回収
収率：０．９９ｇ（４３．６％）、９７．４％ ee
ｂ） （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（６０ml）中の（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン（６ｇ、２４．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８４ｇ、５．１９ml、２９．７mmol）を、ジ−tert−ブチルジカルボナート（６．４９ｇ、２９．７mmol）で処理した。反応混合物を、室温で１７時間撹拌し、真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ−クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質をヘプタン／酢酸エチルから結晶化させて、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート８．４８ｇ（８７％）を白色の固体として得た。MS (ISP)：344.1 ([M+H]+)。
ｃ） （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（５．４ｇ、１５．８mmol）、ジフェニルメタンイミン（３．４３ｇ、３．１７ml、１８．９mmol）、ＢＩＮＡＰ（７３７mg、１．１８mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３６１mg、０．３９mmol）を、アルゴン下で、乾燥及び脱気したトルエン（１０８ml）中に溶解し、ナトリウム tert−ブトキシド（２．１２ｇ、２２．１mmol）で処理した。暗褐色の混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。黄色／褐色の反応混合物をトルエン（１００ml）で希釈し、室温に冷まし、そして水で２回抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン５０mlで希釈し、１時間撹拌し、そして濾別して、黄色の固体（７．４ｇ）を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、５％〜１５％酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。合わせて濃縮した画分を、ヘキサン中に懸濁し、１７時間撹拌し、濾別し、そして高真空中で乾燥させて、黄色の固体６．１５ｇ（８６％）を得た。MS (ISP)：443.4 ([M+H]+)。
ｄ） （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
メタノール（１０３ml）中の（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（６ｇ、１３．６mmol）、ギ酸アンモニウム（１２．８ｇ、２０３mmol）及び５％Ｐｄ／Ｃ（７２１mg、０．３３９mmol）の懸濁液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に溶解した。有機相を０．５Ｍ ＨＣｌで２回抽出した。合わせた水相をを２Ｍ−ＮａＯＨで塩基性化し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で乾燥させて、オフホワイトの固体３．０４ｇを得た。MS (ISP)：279.1 ([M+H]+)。
ｅ） （Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−クロロ−ニコチン酸（ＣＡＳ−５３２６−２３−８）、そしてＴＢＴＵの代わりにＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：318.1 ([M+H]+)。
実施例２０８
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン：
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（２．２７ｇ、ＣＡＳ−１１３１２２０−８２−０）の鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IA、８ｘ３２cm；溶離剤：０．１％ＤＥＡを含有するｎ−ヘプタン／エタノール（１：１１））を用いて分離して以下を得た：
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：７．６分間〜９．４分間で回収
収率：０．９７ｇ（４２．９％）、９７．４％ ee
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：９．８分間〜１３．９分間で回収
収率：０．９９ｇ（４３．６％）、９７．４％ ee
ｂ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
ＴＨＦ（３６０ml）中の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（３６．３ｇ、１５０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｇ、３１．４ml、１８０mmol）を、ジ−tert−ブチルジカルボナート（３９．３ｇ、１８０mmol）で処理した。反応混合物を、室温で１７時間撹拌し、真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１ Ｍ−クエン酸水溶液で洗浄（２ｘ１００ml）し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質をヘキサンから結晶化させて、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート４７．１ｇ（９２％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP)：344.1 ([M+H]+)。
ｃ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４７ｇ、１３７mmol）、ジフェニルメタンイミン（２９．９ｇ、２７．６ｍ、１６５mmol）、ＢＩＮＡＰ（６．４１ｇ、１０．３mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．１４ｇ、３．４３mmol）を、アルゴン下で、乾燥及び脱気したトルエン（９４０ml）に溶解し、そしてナトリウム tert−ブトキシド（１８．５ｇ、１９２mmol）で処理した。暗褐色の混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。黄色／褐色の反応混合物を、トルエン（７００ml）で希釈し、室温に冷まし、水で２回抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。そして粗生成物をヘキサン３００mlで希釈し、１時間撹拌し、そして濾別して、橙色の固体（６８ｇ）を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１．３ｋｇ、２０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。合わせて濃縮した画分を、ヘキサン中に懸濁し、１７時間撹拌し、濾別し、そして高真空中で乾燥させて、黄色の固体５４．１ｇ（８９％）を得た。MS (ISP)：443.3 ([M+H]+)。
ｄ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
メタノール（９３０ml）中の（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（５４．１ｇ、１２２mmol）、ギ酸アンモニウム（１１６ｇ、１．８３mol）及び５％Ｐｄ／Ｃ （６．５ｇ、３．０６mmol）の懸濁液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に溶解した。有機相を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回抽出した。合わせた水相を２M ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で乾燥させて、オフホワイトの固体３１．９５ｇを得た。MS (ISP)：279.1 ([M+H]+)。
ｅ） （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−クロロ−ニコチン酸（ＣＡＳ−５３２６−２３−８）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：318.1 ([M+H]+)。
実施例２０９
（ＲＳ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−クロロ−安息香酸、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：317.1 ([M+H]+)。
実施例２１０
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−クロロニコチン酸、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：318.1 ([M+H]+)。
実施例２１１
（ＲＳ）−メチル ４−（（４−（４−（モルホリン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ）ベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（４−ヒドロキシベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１００mg、０．２５mmol、実施例１９９ａ）、メチル ４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１２９mg、０．５６５mmol）、炭酸カリウム（７８mg、０．５６５mmol）及びヨウ化カリウム（６．２mg、０．０３７mmol）をアセトン（６ml）と合わせて、明褐色の懸濁液を得た。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、水と合わせ、そしてジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗物質をメタノール（１５ml）と合わせ、還流下で１５分間撹拌し、室温に冷まし、そして濾別して、白色の固体９９mgを得た。MS (ISP)：547.2 ([M+H]+)。
ｂ） （ＲＳ）−メチル ４−（（４−（４−（モルホリン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート塩酸塩：
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ）ベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートから出発して、実施例２９（工程ｂ）と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：447.2 ([M+H]+)。
実施例２１２
（ＲＳ）−４−（（４−（４−（モルホリン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）メチル）安息香酸塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−メチル ４−（（４−（４−（モルホリン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート塩酸塩（４０mg、０．０８３mmol、実施例２１１）を、ＴＨＦ（１ml）及びメタノール（０．２５ml）中に懸濁し、そして１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．２０７ml、０．２０７mmol）を加えた。溶液を、室温で１７時間撹拌し、真空中で濃縮し、水（２ml）に懸濁し、そして１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾別し、そして高真空下で乾燥させて、白色の固体３０mgを得た。MS (ISP)：433.2 ([M+H]+)。
実施例２１３
（ＲＳ）−メチル ２−クロロ−４−（４−（４−（モルホリン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）ベンゾアート塩酸塩
Figure 0006567393
ａ ）（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（４−（３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（４−ヒドロキシベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１５０mg、１．１３mmol、実施例１９９ａ）、３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（ＣＡＳ−６０３１２２−８２−３）（２４２mg、１．１３mmol）、酢酸銅（II）（２０５mg、１．１３mmol）及びピリジン（１４９mg、１．８８mmol）を、ジクロロメタン（３ml）と合わせて、青色の懸濁液を得た。反応混合物を４０時間撹拌し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ＳｉＯ２に吸着させて、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘプタン中１０〜３５％酢酸エチル）に付し、無色非晶質の固体７０mgを得た。MS (ISP)：567.3 ([M+H]+)。
ｂ） （ＲＳ）−メチル ２−クロロ−４−（４−（４−（モルホリン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）ベンゾアート塩酸塩：
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（４−（３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートから出発して、実施例２９（工程ｂ）と同様にして標記化合物を得た。
白色の固体。MS (ISP)：467.3 ([M+H]+)。
実施例２１４
（ＲＳ）−４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（４−ヒドロキシベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（６０mg、０．１５mmol、実施例１９９ａ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（４７mg、０．３３９mmol）、炭酸カリウム（４７mg、０．３３９mmol）及びヨウ化カリウム（３．７mg、０．０２３mmol）を、アセトン（４ml）と合わせて、明褐色の懸濁液を得た。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮して、水と合わせ、そしてジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗物質をメタノール（５ml）と合わせ、１５分間撹拌し、そして濾別して、白色の固体４８mgを得た。MS (ISP)：453.3 ([M+H]+)。
ｂ） （ＲＳ）−４−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートから出発して、実施例２９（工程ｂ）と同様にして標記化合物を得た。
白色の固体。MS (ISP)：353.3 ([M+H]+)。
実施例２１５
（ＲＳ）−２−クロロ−４−（４−（４−（モルホリン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）安息香酸塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−メチル ４−（（４−（４−（モルホリン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート塩酸塩を用いて、実施例２１２と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：453.2 ([M+H]+)。
実施例２１６
（ＲＳ）−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−（メチルチオ）安息香酸、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：329.1 ([M+H]+)。
実施例２１７
（ＲＳ）−２−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（ＣＡＳ−３１８２５−９５−３）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。
黄色の固体。MS (ISP)：304.2 ([M+H]+)。
実施例２１８
（ＲＳ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−クロロイソニコチン酸、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：318.1 ([M+H]+)。
実施例２１９
（ＲＳ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５，６−ジクロロニコチン酸、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：352.1 ([M+H]+)。
実施例２２０
（ＲＳ）−４−（２−クロロメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド
Figure 0006567393
（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに、３−ブロモメチル−３−メチルオキセタン（ＣＡＳ−７８３８５−２６−９）を用いて、実施例２１４と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：419.2 ([M+H]+)。
実施例２２１
（ＲＳ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２，６−ジクロロイソニコチン酸（ＣＡＳ−５３９８−４４−７）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵを用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：352.3 ([M+H]+)。
実施例２２２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（ＣＡＳ−１５９７８３−２９−６）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：382.4 ([M+H]+)。
実施例２２３
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（ＣＡＳ １７５２０４−９０−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：380.3 ([M+H]+)。
実施例２２４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（ＣＡＳ １７５２０４−９０−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：380.3 ([M+H]+)。
実施例２２５
（Ｓ）−３−クロロ−４−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−クロロ−４−メチル−安息香酸（ＣＡＳ ５１６２−８２−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：331.3 ([{37Cl}M+H]+)、329.4 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２２６
（Ｓ）−４−クロロ−３−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ−３−メチル−安息香酸（ＣＡＳ ７６９７−２９−２）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：331.3 ([{37Cl}M+H]+)、329.4 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２２７
（Ｓ）−３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３，４−ジメチル−安息香酸（ＣＡＳ ６１９−０４−５）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：309.4 ([M+H]+)。
実施例２２８
（ＲＳ）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0006567393
（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに、３−ブロモメチル−３−メチルオキセタン（ＣＡＳ−７８３８５−２６−９）を用いて、さらに脱保護工程用に、ジクロロメタン中、−１０℃で１０当量のＴＦＡを用いて（１７時間）、実施例２１４と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：383.2 ([M+H]+)。
実施例２２９
（Ｒ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０７ｂ）、そして５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド（ＣＡＳ １０４３２６−９３−４）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：337.1 ([{37Cl}M+H]+)、335.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２３０
（Ｓ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０８ｂ）、そして５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド（ＣＡＳ １０４３２６−９３−４）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：320.1 ([{37Cl}M+H]+)、318.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２３１
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ−１００５８−３８−５）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：366.1 ([M+H]+)。
実施例２３２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ニコチン酸（ＣＡＳ−８８６８５１−５５−４）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：384.2 ([M+H]+)。
実施例２３３
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ−７１１３−１０−２）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：366.2 ([M+H]+)。
実施例２３４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ ４５４−９２−２）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：349.3 ([M+H]+)。
実施例２３５
（Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（ＣＡＳ １２２−８８−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：347.2 ([{37Cl}M+H]+)、345.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２３６
（Ｓ）−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−（メチルチオ）安息香酸（ＣＡＳ １３２０５−４８−６）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：327.3 ([M+H]+)。
実施例２３７
（Ｓ）−４−（エチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−（エチルチオ）安息香酸（ＣＡＳ １３２０５−４９−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：341.3 ([M+H]+)。
実施例２３８
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ３６０７０−８０−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：319.2 ([{37Cl}M+H]+)、317.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２３９
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ３６０７０−８０−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：319.2 ([{37Cl}M+H]+)、317.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２４０
（Ｓ）−４−クロロベンジル ４−（ピペリジン−３−イル）フェニルカルバマート塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、（４−クロロフェニル）メタノール（ＣＡＳ ８７３−７６−７）を用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：347.1 ([{37Cl}M+H]+)、345.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２４１
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−モルホリノニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−モルホリノニコチン酸（ＣＡＳ−１２０８００−５２−４）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：369.1 ([M+H]+)。
実施例２４２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ＣＡＳ ２３１２９１−２２−８）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：350.4 ([M+H]+)。
実施例２４３
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−メチルニコチン酸（ＣＡＳ ３２２２−４７−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：296.4 ([M+H]+)。
実施例２４４
（Ｓ）−６−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（メチルチオ）ニコチン酸（ＣＡＳ ７４４７０−２５−０）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：328.4 ([M+H]+)。
実施例２４５
（ＲＳ）−６−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−エトキシニコチン酸（ＣＡＳ−９７４５５−６５−７）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：328.3 ([M+H]+)。
実施例２４６
（Ｓ）−３−（エチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−（エチルチオ）安息香酸（ＣＡＳ ５５３７−７４−６）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。無色のガム状物。MS (ISP)：341.1 ([M+H]+)。
実施例２４７
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ５５２１−５５−１）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：297.4 ([M+H]+)。
実施例２４８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ １０６０８１４−５０−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：351.4 ([M+H]+)。
実施例２４９
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ−２３０１２−１６−０）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：350.1 ([M+H]+)。
実施例２５０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ １１７４３２３−３６−４）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：381.4 ([M+H]+)。
実施例２５１
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ ８７６１６１−０５−６）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：363.2 ([{81Br}M+H]+)、361.2 ([{79Br}M+H]+)。
実施例２５２
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−ブロモ−ニコチン酸（ＣＡＳ ６３１１−３５−９）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：362.2 ([{81Br}M+H]+)、360.2 ([{79Br}M+H]+)。
実施例２５３
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−メチル安息香酸（ＣＡＳ ９９−０４−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：295.2 ([M+H]+)。
実施例２５４
Cis−（ＲＳ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−メトキシメトキシシクロヘキサンカルボン酸シス／トランス混合物（ＣＡＳ−９５２３３−１２−８）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。シス／トランス異性体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１）を用いて分離した。明褐色の固体。MS (ISP)：319.2 ([M+H]+)。
実施例２５５
trans−（ＲＳ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−メトキシメトキシシクロヘキサンカルボン酸シス／トランス混合物（ＣＡＳ−９５２３３−１２−８）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。シス／トランス異性体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１）を用いて分離した。白色の固体。MS (ISP)：319.2 ([M+H]+)。
実施例２５６
（Ｓ）−６−エトキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−エトキシ−ニコチン酸（ＣＡＳ ９７４５５−６５−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：326.4 ([M+H]+)。
実施例２５７
（Ｓ）−５−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−（メチルチオ）−ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ １１７４３２２−６９−０）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：329.4 ([M+H]+)。
実施例２５８
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル ４−（ピペリジン−３−イル）フェニルカルバマート２，２，２−トリフルオロアセタート
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして４−クロロフェネチルアルコールの代わりに、２−インダノール（ＣＡＳ ４２５４−２９−９）を用いて、実施例１２０と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：337.5([M+H]+)。
実施例２５９
（Ｓ）−３−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−（メチルチオ）−安息香酸（ＣＡＳ ８２５−９９−０）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：327.3 ([M+H]+)。
実施例２６０
（Ｒ）−３，４−ジメチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３，４−ジメチル安息香酸（ＣＡＳ ６１９−０４−５）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：309.5([M+H]+)。
実施例２６１
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ ４５４−９２−２）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：349.3 ([M+H]+)。
実施例２６２
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０７−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−クロロ安息香酸（ＣＡＳ−５３５−８０−８）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：317.1 ([M+H]+)。
実施例２６３
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０８−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−クロロ安息香酸（ＣＡＳ−５３５−８０−８）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：317.1 ([M+H]+)。
実施例２６４
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−メチルニコチン酸（ＣＡＳ ３２２２−４７−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：296.4 ([M+H]+)。
実施例２６５
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ＣＡＳ ２３１２９１−２２−８）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：350.4 ([M+H]+)。
実施例２６６
（Ｒ）−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０７−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−（メチルチオ）安息香酸（ＣＡＳ−１３２０５−４８−６）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵを用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：329.1 ([M+H]+)。
実施例２６７
（Ｓ）−４−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０８−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−（メチルチオ）安息香酸（ＣＡＳ−１３２０５−４８−６）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて実施例２９と同様にして標記化合物を得た。
白色の固体。MS (ISP)：329.1 ([M+H]+)。
実施例２６８
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０７−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（ＣＡＳ−１５９７８３−２９−６）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：382.1 ([M+H]+)。
実施例２６９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０８−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（ＣＡＳ−１５９７８３−２９−６）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵを用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：382.1 ([M+H]+)。
実施例２７０
（Ｒ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０７−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２，６−ジクロロイソニコチン酸（ＣＡＳ−５３９８−４４−７）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：352.1 ([M+H]+)。
実施例２７１
（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０８−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２，６−ジクロロイソニコチン酸（ＣＡＳ−５３９８−４４−７）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：352.1 ([M+H]+)。
実施例２７２
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ＣＡＳ−１５８０６３−６６−２）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：352.2 ([M+H]+)。
実施例２７３
（ＲＳ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ−２５４６２−８５−５）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：332.3 ([M+H]+)。
実施例２７４
（Ｓ）−５−エチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−エチル−ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ １３５３４−７５−３）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：311.4 ([M+H]+)。
実施例２７５
（Ｒ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０７−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−エトキシ安息香酸（ＣＡＳ−６１９−８６−３）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：327.2 ([M+H]+)。
実施例２７６
（Ｓ）−４−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０８−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−エトキシ安息香酸（ＣＡＳ−６１９−８６−３）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：327.2 ([M+H]+)。
実施例２７７
（ＲＳ）−３−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−メチル安息香酸（ＣＡＳ−９９−０４−７）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：297.2 ([M+H]+)。
実施例２７８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−プロピルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、５−プロピル−ピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：325.4 ([M+H]+)。
実施例２７９
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−ピロリジン−１−イル−ニコチン酸（ＣＡＳ−２１０９６３−９５−４）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：353.2 ([M+H]+)。
実施例２８０
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（ＣＡＳ−１３１７４７−４１−６）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：353.2 ([M+H]+)。
実施例２８１
（Ｓ）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２，６−ジクロロイソニコチン酸（ＣＡＳ ５３９８−４４−７）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：354.3 ([{37Cl}M+H]+)、352.3 ([{37Cl35Cl}M+H]+)、350.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２８２
（Ｓ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸（ＣＡＳ ２５４６２−８５−５）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。明黄色の固体。MS (ISP)：332.2 ([{37Cl}M+H]+)、330.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２８３
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０７−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ＣＡＳ−１５８０６３−６６−２）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：352.2 ([M+H]+)。
実施例２８４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０８−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ＣＡＳ−１５８０６３−６６−２）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：352.2 ([M+H]+)。
実施例２８５
（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０７−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ−２５４６２−８５−５）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：332.1 ([M+H]+)。
実施例２８６
（Ｓ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０８−工程ａ〜ｄにおいて調製した）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ−２５４６２−８５−５）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：332.1 ([M+H]+)。
実施例２８７
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（ＣＡＳ−７１２２６１−８１−９）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：368.2 ([M+H]+)。
実施例２８８
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（ピラジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−（ピラジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ−１１５３１１−４４−９）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：368.2 ([M+H]+)。
実施例２８９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−６−プロピルニコチンアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−プロピルニコチン酸（ＣＡＳ ８４７０４６−９６−２）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：324.4 ([M+H]+)。
実施例２９０
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ−１０１４６３１−２６−５）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。明褐色の固体。MS (ISP)：368.2 ([M+H]+)。
実施例２９１
（ＲＳ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）（４００mg; １．４４mmol）、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ−１５４８−１３−６）（３３６mg; １．８mmol)及びトリエチルアミン（１８２mg; １．８mmol）を、ＤＭＦ（１３．３ml）に溶解し、７０℃で１７時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル９０ｇ; ヘプタン/酢酸エチル １：１）により精製して、明黄色の固体４３３mgを得た。MS (ISP)：４１０．２mg([M+H]+−tert−ブチル)。
ｂ） （ＲＳ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１６７mg；０．３５９mmol）を、ジオキサン（１ml）中に溶解し、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（１．３５ml；５．４mmol）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾別し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、白色の固体７４mgを得た。MS (ISP)：366.1 ([M+H]+)。
実施例２９２
（ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素塩酸塩
Figure 0006567393
４−クロロフェニルイソシアナート（ＣＡＳ−１０４−１２−１）の代わりに、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ−１５４８−１３−６）を用いて実施例２９１と同様にして標記化合物を得た。明褐色の固体。MS (ISP)：332.2 ([M+H]+)。
実施例２９３
（ＲＳ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−ｐ−トリル尿素塩酸塩
Figure 0006567393
４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ−１５４８−１３−６）の代わりに、ｐ−トリルイソシアナート（ＣＡＳ−３７４６７５−６４−６）を用いて、実施例２９１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：312.1 ([M+H]+)。
実施例２９４
（ＲＳ）−２−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミドジ塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−メチルイソニコチン酸（ＣＡＳ−４０２１−１１−８）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。明黄色の固体。MS (ISP)：298.4 ([M+H]+)。
実施例２９５
（ＲＳ）−２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミドジ二塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２，６−ジメチルイソニコチン酸（ＣＡＳ−５４２２１−９３−１）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：312.4 ([M+H]+)。
実施例２９６
（ＲＳ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ−１１５２６０５−０７−６）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：370.2 ([M+H]+)。
実施例２９７
（Ｓ）−６−エチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１５０ａ）、そして（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、６−エチルニコチン酸（ＣＡＳ ８０２８２８−８１−５）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：310.4 ([M+H]+)。
実施例２９８
（ＲＳ）−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（ピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−メチル−２−（ピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ−２１６９５９−９２−１）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP)：382.4 ([M+H]+)。
実施例２９９
（ＲＳ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ−４７４７−４６−０）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：349.2 ([M+H]+)。
実施例３００
（ＲＳ）−２−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、２−エトキシイソニコチン酸（ＣＡＳ−９１９４０−８６−２）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵ（室温で１７時間）を用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。明黄色の固体。MS (ISP)：328.2 ([M+H]+)。
実施例３０１
（Ｓ）−４−クロロ−２−ヨード−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０８ｂ）、そして５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、４−クロロ−２−ヨード−ベンズアミド（ＣＡＳ ９４２３１９−２０−２）を用いて、実施例１４１と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：445.0 ([{37Cl}M+H]+)、443.0 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３０２
（ＲＳ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素塩酸塩
Figure 0006567393
４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ−１５４８−１３−６）の代わりに、２−クロロ−５−イソシアナートピリジン（ＣＡＳ−１２５１１７−９６−６）を用いて、実施例２９１と同様にして標記化合物を得た。橙色の固体。MS (ISP)：333.3 ([M+H]+)。
実施例３０３
（ＲＳ）−１−（３−クロロフェニル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素塩酸塩
Figure 0006567393
４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ−１５４８−１３−６）の代わりに、３−クロロフェニルイソシアナート（ＣＡＳ−２９０９−３８−８）を用いて、実施例２９１と同様にして標記化合物を得た。明灰色の固体。MS (ISP)：332.1 ([M+H]+)。
実施例３０４
（ＲＳ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−ｍ−トリル尿素塩酸塩
Figure 0006567393
４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ−１５４８−１３−６）の代わりに、ｍ−トリルイソシアナート（ＣＡＳ−６２１−２９−４）を用いて、実施例２９１と同様にして標記化合物を得た。明灰色の固体。MS (ISP)：312.4 ([M+H]+)。
実施例３０５
（ＲＳ）−１−（２−クロロフェニル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素塩酸塩
Figure 0006567393
４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ−１５４８−１３−６）の代わりに、２−クロロフェニルイソシアナート（ＣＡＳ−３３２０−８３−０）を用いて、実施例２９１と同様にして標記化合物を得た。明灰色の固体。MS (ISP)：332.2 ([M+H]+)。
実施例３０６
（ＲＳ）−１−（４−メチルベンジル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素塩酸塩
Figure 0006567393
４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ−１５４８−１３−６）の代わりに、４−メチルベンジルイソシアナート（ＣＡＳ−５６６５１−５７−１）を用いて、実施例２９１と同様にして標記化合物を得た。明褐色の固体。MS (ISP)：326.3 ([M+H]+)。
実施例３０７
（ＲＳ）−１−シクロヘキシル−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）尿素塩酸塩
Figure 0006567393
４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ−１５４８−１３−６）の代わりに、シクロヘキシルイソシアナート（ＣＡＳ−３１７３−５３−３）を用いて、実施例２９１と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：304.3 ([M+H]+)。
実施例３０８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，４−オキサゼパン−２−イル）フェニル）−３−クロロベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オール
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）オキシラン（５g、３０．３mmol、ＣＡＳ ７８０３８−４２−３）を、イソプロパノール（２．３３ml）と混合し、そして３−アミノプロパン−１−オール（２．２７g、２．３ml、３０．３mmol）を加えた。黄色の懸濁液を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、ブライン１５０mlを加えることによりクエンチした。ジクロロメタンとメタノール（９：１、２００ml)との混合物を加え、有機層を分離し、水相をジクロロメタン/メタノール（９：１）で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、褐色の固体を得て、これを酢酸エチル／ヘプタン／ＴＢＭＥから再結晶させて（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オール（２．７４ｇ、３８％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP)：241.2 ([M+H]+)。
ｂ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバマート
（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オール（２．４ｇ、１０mmol）を、ジクロロメタン８ml中に懸濁した。ジクロロメタン５ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート（２．１８ｇ、１０mmol）の溶液を滴下し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。固体を、ヘプタンと酢酸エチルとの混合物中で撹拌し、そして濾別して、（Ｓ）−tert−ブチル ２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバマート（２．１ｇ、６２％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP)：241.3 (100%、[M−BOC+H]+)、341.1 (20%、[M+H]+)。
ｃ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ニトロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバマート（２ｇ、５．８８mmol）を、ＴＢＭＥ（８．２ml）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１．８５ｇ、７．０５mmol）を加えた。濃白色の懸濁液を得た。ジイソプロピルジアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ、１．５２ｇ、１．４６ml、７．０５mmol）を徐々に加え（固体を溶解）、そして混合物を室温で１７時間撹拌した。反応の間に形成された白色の固体を濾過し、そして濾液を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、勾配９０：１０〜８０：２０）により精製して、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ニトロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート（３６９mg、２０％）を明黄色の油状物として得て、これを直接次の工程で用いた。
ｄ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ニトロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート（０．３６ｇ、１．１２mmol）を、メタノール（４ml）に溶解し、そしてパラジウム担持炭（１０％、３５．７mg、３３．５μmol）を加えた。真空排気後、反応混合物を水素雰囲気下、室温で４５分間撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を蒸発させて、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート（２８８mg、８８％）を、明黄色の油状物として得た。MS (ISP)：193.3 (100%、[M−BOC+H]+)、293.3 (3%、[M+H]+)。
ｅ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート
２５０mlの丸底フラスコ内で、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート（１０６mg、０．３６mmol）、３−クロロ安息香酸（７４mg、０．４７mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（１１０mg、１２０μｌ、１．０９mmol）及びＨＢＴＵ（２０６mg、０．５４４mmol）を、テトラヒドロフラン（５ml）と合わせて、明黄色の懸濁液を得た。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応懸濁液を水（１００ml）に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート（１４３mg、９２％）を明褐色のガム状物として得た。MS (ISP)：431.3 ([{35Cl}M+H]+)、433.3 ([{37Cl}M+H]+)。
ｆ） （Ｓ）−Ｎ−（４−（１，４−オキサゼパン−２−イル）フェニル）−３−クロロベンズアミド塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（３−クロロベンズアミド）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート（０．１４ｇ、０．３２５mmol）をジオキサン（５ml）に溶解し、そしてジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、１．２２ml、４．８７mmol）を加えた。反応混合物を、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をエタノールに溶解した。超音波処理及び加熱後、明黄色の懸濁液を得た。固体を、濾過し、そして真空中で６０℃で乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（４−（１，４−オキサゼパン−２−イル）フェニル）−３−クロロベンズアミド塩酸塩（１１９mg）を明黄色の固体として得た。MS (ISP)：331.2 ([{35Cl}M+H]+)、333.3 ([{37Cl}M+H]+)。
実施例３０９
３−クロロ−Ｎ−（４−（（２Ｓ，６Ｓ）−６−メチルモルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
実施例３０８の工程ａ）における３−アミノプロパノールの代わりに、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて、実施例３０８と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：331.2 ([{35Cl}M+H]+)、333.3 ([{37Cl}M+H]+)。
実施例３１０
６−クロロ−Ｎ−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
実施例３０８の工程ａ）における３−アミノプロパノールの代わりに、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて、実施例３０８と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：332.2 ([{35Cl}M+H]+)、334.3 ([{37Cl}M+H]+)。
実施例３１１
（Ｒ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）の代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０７−工程ａ〜ｄにおいて調製した）を用いて、実施例２９１と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：366.1 ([M+H]+)。
実施例３１２
（Ｓ）−１−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩
Figure 0006567393
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＣＡＳ−１００２７２６−９６−６）の代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２０８−工程ａ〜ｄにおいて調製した）を用いて、実施例２９１と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：366.1 ([M+H]+)。
実施例３１３
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
ａ） （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
ＴＨＦ（３ml）中の（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３４２mg、１mmol、実施例２０７工程ｂ）を、−７４℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（０．９３８ml、１．５mmol、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を滴下して処理し、そして−７４℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ml、１mmol）を滴下し、そして混合物を−７４℃で２時間撹拌し、次に−１０℃まで温まるにまかせた。混合物を次に塩化アンモニウム飽和水溶液（２ml）及び水（２ml）でクエンチし、そして得られた混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ SILICYCLE−シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル４：１）により精製して、オフホワイトの固体１６０mgを得た。MS (ISP)：292.3 ([M+H]+)。
ｂ） （Ｒ，Ｅ）−tert−ブチル ２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１５５mg、０．５３２mmol）を、エタノール（０．９ml）に溶解した。モレキュラーシーブ０．３nm、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（７４mg、１．０６mmol）を加えた。反応混合物を、２時間還流し、室温に冷まし、水とジクロロメタンとに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、オフホワイトの固体１５９mgを得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ｃ） （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（アミノメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
（Ｒ，Ｅ）−tert−ブチル ２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１３８mg、０．４５mmol）を、メタノール（８．２ml）に溶解し、そして５％Ｐｄ／Ｃ（４１mg）で１時間水素化した。反応混合物を濾別し、そして真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、そして０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｘ １．２ml）で抽出した。合わせた水層を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、無色の油状物６３mgを得た。MS (ISP)：293.2 ([M+H]+)。
ｄ） （Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）ベンズアミド塩酸塩
ＴＨＦの代わりに、ＤＭＦ中で、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（アミノメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、３−クロロ安息香酸（ＣＡＳ−５３５−８０−８）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵを６０℃で（１７時間）用いて、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。
無色非晶質の固体。MS (ISP)：331.1 ([M+H]+)。
実施例３１４
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
３−クロロ安息香酸の代わりに、４−クロロ安息香酸（ＣＡＳ−７４−１１−３）を用いて、実施例３１３と同様にして標記化合物を得た。無色非晶質の固体。MS (ISP)：331.1 ([M+H]+)。
実施例３１５
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
３−クロロ安息香酸の代わりに、６−クロロニコチン酸（ＣＡＳ−５３２６−２３−８）を用いて、実施例３１３と同様にして標記化合物を得た。無色非晶質の固体。MS (ISP)：332.2 ([M+H]+)。
実施例３１６
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
３−クロロ安息香酸の代わりに、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（ＣＡＳ−１５９７８３−２９−６）を用いて、実施例３１３と同様にして標記化合物を得た。
無色非晶質の固体。MS (ISP)：396.3 ([M+H]+)。
実施例３１７
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
工程ａ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
ＴＨＦ（４０ml）中の（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（５ｇ、１４．６mmol、実施例２０８ｂ）を、−７４℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（１３．７ml、２１．９mmol、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を滴下して処理し、そして−７４℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（７．３ml、１４．６mmol）を滴下（１５分）し、そして混合物を−７４℃で２時間撹拌し、次に−１０℃に温まるにまかせた。混合物を次に塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ml）及び水（３０ml）でクエンチし、そして得られた混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、粗生成物４．７ｇを得た。MS (ISP)：292.3 ([M+H]+)。
ｂ） （Ｓ，Ｅ）−tert−ブチル ２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ホルミルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．２ｇ、７．５５mmol）を、エタノール（１３ml）に溶解した。モレキュラーシーブ（０．３nm）、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０５、１５．１mmol）を加えた。反応混合物を、２時間還流し、室温に冷まし、水とジクロロメタンとに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、オフホワイトの固体１．７２ｇを得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。MS (ISP)：207.2 ([M+H]+−BOC)。
ｃ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（アミノメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
（Ｓ，Ｅ）−tert−ブチル ２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．６３ｇ、５．３２mmol）を、メタノール（２５ml）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（５４３mg、０．２５５mmol）で１時間水素化した。反応混合物を、濾別し、そして真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｘ１０ml）で抽出した。合わせた水層を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、明黄色の粘性油状物９９１mgを得た。MS (ISP)：293.2 ([M+H]+)。
ｄ） （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）ベンズアミド塩酸塩
ＴＨＦの代わりに、ＤＭＦ中で、（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりに、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（アミノメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート、（Ｒ）−２−フェニルプロピオン酸の代わりに、４−クロロ安息香酸（ＣＡＳ−７４−１１−３）、そしてＴＢＴＵの代わりに、ＨＢＴＵを用いて、６０℃で（４時間）、実施例２９と同様にして標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP)：331.2 ([M+H]+)。
実施例３１８
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
４−クロロ安息香酸の代わりに、３−クロロ安息香酸（ＣＡＳ−５３５−８０−８）を用いて、実施例３１７と同様にして標記化合物を得た。無色非晶質の固体。MS (ISP)：331.2 ([M+H]+)。
実施例３１９
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
４−クロロ安息香酸の代わりに、６−クロロニコチン酸（ＣＡＳ−５３２６−２３−８）を用いて、実施例３１７と同様にして標記化合物を得た。無色非晶質の固体。MS (ISP)：332.1 ([M+H]+)。
実施例３２０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
４−クロロ安息香酸の代わりに、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ＣＡＳ−１５８０６３−６６−２）を用いて、実施例３１７と同様にして標記化合物を得た。無色非晶質の固体。MS (ISP)：366.2 ([M+H]+)。
実施例３２１
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 0006567393
３−クロロ安息香酸の代わりに、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ＣＡＳ−１５８０６３−６６−２）を用いて、実施例３１３と同様にして標記化合物を得た。無色非晶質の固体。MS (ISP)：366.1 ([M+H]+)。
実施例３２２
３−クロロ−Ｎ−［４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
実施例３０８の工程ａ）における３−アミノプロパノールの代わりに、（Ｓ）−２−アミノプロパノールを用いて、実施例３０８と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP)：331.2 ([{35Cl}M+H]+)、333.3 ([{37Cl}M+H]+)。
実施例３２３
３−クロロ−Ｎ−［４−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩
Figure 0006567393
実施例３０８の工程ａ）における３−アミノプロパノールの代わりに、（Ｒ）−２−アミノプロパノールを用いて、実施例３０８と同様にして標記化合物を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３３．４（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、とりわけＴＡＡＲ１に対し良好な親和性を有するということが見出された。
本化合物を以下に示す方法に従って調べた。
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、実質的にはLindemannら［１４］により記載されているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を１．５mM Ｍｇ２＋で使用し、精製されたＰＣＲ生成物を、製造者の使用説明書に従ってｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター（Invitrogen）にクローン化した。ＰＣＲ生成物を、ｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローン化して、発現ベクターを、細胞株に導入する前に配列検証した。
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC#CRL-1573）を、実質的にはLindemannら（２００５）が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株の生成のために、ＨＥＫ２９３細胞を、ＴＡＡＲ１コード配列（上記）を含むｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミドで、Lipofectamine 2000（Invitrogen）を用いて、製造者の使用説明書に従ってトランスフェクトし、そして２４時間のトランスフェクション後、培地に１mg/ml Ｇ４１８(Sigma, Buchs, スイス)を補充した。約１０日の培養期間の後、クローンを単離し、増幅して、そしてcAMP Biotrak Enzyme immunoassay（ＥＩＡ）System(Amersham)を用いて、製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手法に従って微量アミン（化合物はすべてSigmaから購入）に対する応答性に関して試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ５０を示した単クローンの細胞株を、以降のすべての試験に使用した。
ラットＴＡＡＲ１に関する放射性リガンド結合アッセイ
膜の調製及び放射性リガンド結合
ラットＴＡＡＲ１を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱失活した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及びジェネテシン（Gibco）３７５μg/mlを含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で、３７℃及び５％ ＣＯ２で保持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離させ、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１０００rpmでペレット化し、凍結させ、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０ml中に懸濁させ、そしてPolytron（PT 6000、Kinematica）を用いて、１４０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００ｘｇで、４℃で３０分間遠心分離した。次いで、上清を除去廃棄し、そしてペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mlに、Polytron（１４０００rpmで２０秒間）を用いて再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして最終ペレットを０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ中に再懸濁させ、そしてPolytronを用いてホモジナイズした。例によって、膜部分の２mlアリコートを−８０℃で保存した。各々新しい膜バッチで、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって算出した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド ３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＷＯ ２００８／０９８８５７に記載）を、計算値Ｋｄ値に等しい濃度（通常およそ２．３nM）で用い、その結果、放射性リガンドの約０．２％が結合し、そして特異的な結合は、全結合の約８５％であった。非特異的結合は、１０μM非標識リガンドの存在下で結合した ３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義づけられた。すべての化合物を二つ組で、広範な濃度（１０pM〜１０μM)で試験した。試験化合物（２０μl/穴）を９６深穴プレート（TreffLab）に移し、そしてＭｇＣｌ２（１０mM)及びＣａＣｌ２（２mM）（結合緩衝液）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）１８０μl、放射性リガンド ３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μl（３．３ｘ Kd/nM濃度）及び膜（１ml当たりタンパク質５０μgで再懸濁）５００μｌを加えた。９６深穴プレートを、４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、ポリエチレンイミン（０．３％）に１時間予浸したUnifilter−96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）での高速濾過により終了させ、冷結合緩衝液１mlで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μlを加えた後、Unifilter−96プレートを密閉し、１時間後、放射活性を、トップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター（TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company））を用いて計数した。
マウスＴＡＡＲ１に関する放射性リガンド結合アッセイ
膜の調製及び放射性リガンド結合
マウスＴＡＡＲ１を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱失活した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及びジェネテシン（Gibco）３７５μg/mlを含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で、３７℃及び５％ ＣＯ２で保持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離させ、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１０００rpmでペレット化し、凍結させ、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mlに懸濁させ、そしてPolytron（PT 6000、Kinematica）を用いて、１４０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００xgで、４℃で３０分間遠心分離した。次いで、上清を除去廃棄し、そしてペレットを0.1 mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mlにPolytron（１４０００rpmで２０秒間）を用いて再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして最終ペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ中に再懸濁させ、そしてPolytronを用いてホモジナイズした。例によって、膜部分の２mlアリコートを−８０℃で保存した。各々新しい膜バッチで、解離定数(Kd)を飽和曲線によって算出した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド ３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＷＯ ２００８／０９８８５７に記載）を、計算値 Kd値に等しい濃度（通常およそ０．７nM）で用い、その結果、放射性リガンドの約０．５％が結合し、そして特異的な結合は、全結合の約７０％であった。非特異的結合は、１０μM非標識リガンドの存在下で結合した ３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義づけられた。すべての化合物を二つ組で、広範な濃度（１０pM〜１０μM）で試験した。試験化合物（２０μl/穴）を９６深穴プレート（TreffLab）に移し、そしてＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２ｍＭ）（結合緩衝液）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）１８０μl、放射性リガンド ３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μl（３．３ｘ Kd/nM濃度）及び膜（１ml当たりタンパク質６０μgで再懸濁）５００μlを加えた。９６深穴プレートを、４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、ポリエチレンイミン（０．３％）に１時間予浸したUnifilter−96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）での高速濾過により終了させ、冷結合緩衝液１mlで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μlを加えた後、Unifilter−96プレートを密閉し、１時間後、放射活性を、トップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター (Packard Instrument Company)を用いて計数した。
好ましい化合物は、下の表に示されるように、マウス又はラットにおいてＴＡＡＲ１に関して＜０．０１μMの範囲のＫｉ値（μM）を示す。
Figure 0006567393
Figure 0006567393

Figure 0006567393

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Figure 0006567393

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Figure 0006567393

Figure 0006567393
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、薬剤として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する薬剤もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

Claims (5)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0006567393
    ［式中、
    Ｒは、水素であり；
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり；
    ｎは、０であり；
    ｏは、０であり；
    Ｒ２は、ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｓ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシもしくはシアノから選択される１つもしくは２つの置換基で又はフェニルで、場合により置換されており、あるいは該ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルで場合により置換されている）であり；
    Ｘは、結合であり；
    Ｙは、結合であり、
    ここで
    用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含みうる、非芳香族の５〜７員の単環式の環を指し、ここで環は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、［１．４］オキサゼパニル、又はチオモルホリニルであり、
    但し、
    Ｒ２は、ヘテロアリール基として、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群より選択され、そして、
    Ｒ２が、ヘテロアリール基として、ピラゾール環であるとき、ピラゾールの環上のＮ原子は置換されていない］
    で示される化合物であって、但し、Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）フェニル］−ピリジン−２−カルボキサミド及びＮ−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］−ピリジン−４−カルボキサミドではない化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩（但し、Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−６−フェニル−ニコチンアミドを除く）。
  2. 請求項１で定義したとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩の製造方法であって、以下：
    ａ） 式：
    Figure 0006567393
    の化合物からＮ−保護基を切断して、式：
    Figure 0006567393
    の化合物
    （ここで、
    Figure 0006567393
    は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選択される複素環式基であり、ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルから選択されるＮ−保護基であり、そして、Ｒ ２ 、Ｘ、Ｒ、Ｙ、ｎ及びｏは、請求項１に定義したとおりである）を得ること、及び、
    所望の場合、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換すること
    を含む方法。
  3. 請求項１記載の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩並びに薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
  4. 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、高血圧、物質濫用、摂食障害、糖尿病合併症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害からなる群より選択される少なくとも１つの処置における使用のための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩並びに薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
  5. 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、高血圧、物質濫用、摂食障害、糖尿病合併症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害からなる群より選択される少なくとも１つの治療及び／又は予防の処置のための医薬の調製のための請求項１記載の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩の使用。
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