JP5716128B2 - 複素環アミン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6−シクロアルキル、−CH2−C3−6−シクロアルキル、−O−CH2−C3−6−シクロアルキル、−O−(CH2)2−O−低級アルキル、S(O)2CH3、SF5、−C(O)NH−低級アルキル、フェニル、−O−ピリミジニル(ハロゲンで置換されている低級アルコキシで場合により置換されている)であるか、又はベンジル、オキセタニルもしくはフラニルであり;
mは、1又は2であり;
Arは、フェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ[d][1.3]ジオキソリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、もしくは1,3,4−オキサジアゾリルからなる群より選択される、アリール又はヘテロアリールであり;
Yは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CF3)−又は−CH(CH3)−であり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
Aは、CR又はNであり;そしてRは、水素、シアノ、ハロゲン又は低級アルキルであり;
R’は、水素又はハロゲンであるが;但し、R’がハロゲンの場合、Aは、CHであり;
Bは、CH又はNであり;
nは、0、1又は2であり;
Xは、結合、−CH2−又は−O−である]で示される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩に関する。
[式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6−シクロアルキル、S(O)2CH3又はフェニルであり;
mは、1又は2であり;
Arは、フェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ[d][1.3]ジオキソリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリニル、ピラゾリルもしくは1,3,4−オキサジアゾリルからなる群より選択される、アリール又はヘテロアリールであり;
Yは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CF3)−又は−CH(CH3)−であり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
Aは、CR又はNであり;そしてRは、水素、シアノ、ハロゲン又は低級アルキルであり;
Bは、CH又はNであり;
nは、0、1又は2であり;
Xは、結合、−CH2−又は−O−である]で示される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩である。
(RS)−(4−クロロ−フェニル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ナフタレン−2−イル−アミン
(S)−4−クロロ−2−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)アニリン
(4−クロロ−フェニル)−メチル−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(4−クロロ−フェニル)−(2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン、又は
[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミンである。
(RS)−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミン;塩酸塩
(RS)−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(S)−5−ブロモ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
(5−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
2−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(S)−4−メトキシ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−6−クロロ−5−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
(S)−5−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−キノリン−2−イル−アミン
(S)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−2−アミン
(S)−2−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−8−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2,8−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン
(S)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キナゾリン−4−アミン
(S)−8−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−2−アミン
(S)−5−ブロモ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−2−アミン
(S)−4−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−2−アミン
(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(S)−5−ブロモ−3−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−5−ブロモ−3−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−3,5−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−3,5−ジブロモ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−5−ブロモ−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−2,5−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−4−アミン
(S)−4−ブロモ−5−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン
(S)−5−ブロモ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−8−アミン
(R)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−アミン
(R)−5−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(R)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−6−クロロ−5−エトキシ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−アミン
(5−エチル−4−メチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−イソプロピル−4−メチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−ニトロ−ピリミジン−2−イル)−アミン
(RS)−5−ブロモ−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−5−クロロ−3−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(5−メタンスルホニル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(S)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
(S)−5−クロロ−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(RS)−5−クロロ−4−メチル−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(RS)−5−ブロモ−4−メチル−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−5−シクロプロピル−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(RS)−5−エチル−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(RS)−5−ブロモ−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(RS)−5−クロロ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(RS)−5−エチル−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(RS)−5−シクロプロピル−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(RS)−5−クロロ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(RS)−(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−(2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(RS)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(R)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(S)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−アミン
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(5−イソプロポキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−イソプロポキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(S)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(R)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(RS)−(1−シクロプロピルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−フラン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−フラン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−シクロプロピルピリミジン−2−アミン
(RS)−[1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−アミン
(RS)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
(5−メチル−ピラジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−メチル−ピラジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
2−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルアミド
2−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルアミド
(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−オキセタン−3−イル−ピリジン−2−イル)−アミン
((R)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((S)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((R)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((S)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−シクロプロピルピリミジン−2−アミン
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−シクロプロピルピリミジン−2−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
(R)−5−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イルオキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イルオキシ)ピリミジン−2−アミン
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−キナゾリン−2−イル−アミン
(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(R)−5−(ジフルオロメトキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(4−クロロ−6−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
2−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−カルボニトリル
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((R)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(R)−3−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
(S)−2,5−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−4−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[5−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−シクロプロピル−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(R)−5−シクロプロピル−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
((S)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(S)−5−シクロプロピル−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(R)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
(R)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−4−アミン
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(R)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−アミン
(R)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−アミン
(R)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン
(R)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン
(R)−5−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン
(R)−5−クロロ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン、又は
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミンである。
[(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]−[(RS)−4−(2−ピロリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−アミン
(RS)−[1−(4−クロロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]−[(RS)−4−(2−ピペリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−アミン
(RS)−(4−クロロ−ベンジル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−フェネチル−アミン
(4−メトキシ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−メチル−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
4−[((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−メチル]−ベンゾニトリル
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン
(3,4−ジクロロ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−フルオロ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−エチル−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−ブロモ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン、又は
[(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミンである。
[(RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]−((RS)−4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミン
(5−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(S)−N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−4−(モルホリン−2−イル)アニリン
(S)−4−(モルホリン−2−イル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)アニリン
(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン、又は
(S)−N−((2−クロロキノリン−3−イル)メチル)−4−(モルホリン−2−イル)アニリンである。
(RS)−5−クロロ−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
(RS)−5−ブロモ−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
(RS)−5−シクロプロピル−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
(R)−5−ブロモ−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン、又は
(S)−5−ブロモ−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミンである。
a) 式:
で示される化合物からN−保護基を開裂させて、式(I):
で示される化合物にすること、
PGは、−C(O)O−tert−ブチルより選択されるN−保護基であり、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
本明細書に記載した化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順によって実行することができる。適切な分離及び単離手順の具体的な例示は、本明細書において以下の調製例及び実施例を参照することにより得ることができる。しかし当然ながら、他の同等の分離又は単離手順もまた、使用することができる。式(I)のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルHPLCを使用して分離することができる。
式(I)の化合物は、塩基性であり、そして対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等)及び有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等)を用いた処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等)及び同様の溶媒に加えられた酸に溶解する。温度は、0℃〜50℃の間に維持する。得られた塩を自然に沈殿させるか、又は極性のより小さい溶媒を用いて溶液から生じさせることができる。
(RS)−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミン;塩酸塩
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、(RS)−3−(4−アミノ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 908334-28-1)を用い、且つ2,5−ジクロロピリジンの代わりに2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン(CAS 4472-44-0)を使用して得た。明褐色の固体。MS (ISP): 271.3 ([{37Cl}M+H]+), 269.4 ([{35Cl}M+H]+).
THF(30mL)中の5−ブロモピリジン−2−カルボアルデヒド(3.72g、CAS 31181-90-5)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(3.56mL)の冷却し、撹拌した溶液に、0℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(1.0mL、THF中1M 溶液)を滴下した。反応混合物を、0℃で30分間、そして次に室温で2時間撹拌した。次に混合物を1N HCl水溶液(20mL)で希釈し、撹拌をさらに2時間続けた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2; 勾配:ヘプタン/EtOAc)により精製して、(RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノールを明黄色の固体(3.35g、65%)として得た。MS (ISP): 258.0 ([{81Br}M+H]+), 256.1 ([{79Br}M+H]+).
乾燥ジエチルエーテル(20mL)中の水素化ナトリウム(765mg、鉱油中60%分散)の撹拌した懸濁液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、ジエチルエーテル(10mL)中の(RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(3.06g)の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド(1.4mL)を加え、撹拌を室温でさらに15分間続けた。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、混合物をジエチルエーテルで抽出した。相を分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をKugelrohr蒸留(60℃のオーブン温度、0.3mbar)により精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸(RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル(3.6g、78%)を白色の固体として得た。MS (EI): 389 ([{81Br}M]+), 387 ([{79Br}M]+), 320 ([{81Br}M-CF3]+), 318 ([{79Br}M-CF3]+), 256 ([{81Br}M-CF3-SO2]+), 254 ([{79Br}M-CF3-SO2]+), 240 ([{81Br}M-OSO2CF3]+), 238 ([{79Br}M-OSO2CF3]+).
乾燥THF(0.1mL)中の(RS)−3−(4−アミノ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(50mg、CAS 908334-28-1)の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(14mg、鉱油中60%分散)を加え、撹拌を15分間続けた。次にトリフルオロ−メタンスルホン酸 1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル(74mg)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で、及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン/EtOAc)により精製して、(RS)−3−{4−[(RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(34mg、36%)を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 501.9 ([{81Br}M+H]+), 500.2 ([{79Br}M+H]+), 446.2 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 444.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
THF(1mL)中の(RS)−3−{4−[(RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(27mg)の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液(0.20mL、4M 溶液)を滴下し、混合物を60℃で4時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし,酢酸エチル/THF(1:1)で希釈し、そして2N 水酸化ナトリウム水溶液で、及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン/ジクロロメタン/メタノール)により精製して、[(RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]−((RS)−4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミン(12mg、56%)を黄色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 402.1 ([{81Br}M+H]+), 400.1 ([{79Br}M+H]+).
テトラヒドロフラン(20mL)中のN,N−ジイソプロピルアミン(3.36mL)の撹拌した溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウムの溶液(14.9mL、ヘキサン中1.6M )を滴下し、次に反応混合物を0℃に15分間温めた。−78℃に再冷却後、テトラヒドロフラン(10mL)中の(4−ニトロベンジル)ホスホン酸ジエチル(5.00g、CAS 2609-49-6)の溶液を滴下した。混合物を−78℃で60分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン(10mL)中の(RS)−3−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.01g、CAS 59379-02-1)の溶液を30分間かけて滴下した。次に混合物を室温に温まるにまかせ、撹拌を室温で18時間続けた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液(1N )の添加によりpH6に酸性化した。混合物を水で、及び飽和ブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘプタン/EtOAc)により精製して、(RS)−3−[(E)−2−(4−ニトロ−フェニル)−ビニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.39g、58%)を黄色の油状物として得た。
メタノール(250mL)中の(RS)−3−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.39g)の溶液に、パラジウム担持炭(10%、340mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下、7時間激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン/EtOAc)により精製して、(RS)−3−[2−(4−アミノ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.44g、79%)を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 291.2 ([M+H]+).
標記化合物を、実施例2工程(c)と同様にして、(RS)−3−[2−(4−アミノ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを(RS)−3−(4−アミノ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つトリフルオロ−メタンスルホン酸(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル(CAS 1202576-95-1)をトリフルオロ−メタンスルホン酸(RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルエステルの代わりに使用して得た。黄色の油状物。MS (ISP): 429.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 427.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
標記化合物を、実施例2工程(d)と同様にして、(RS)−3−(2−{4−[(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを(RS)−3−{4−[(RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 385.2 ([{37Cl}M+H]+), 383.2 ([{35Cl}M+H]+).
(RS)−[1−(4−クロロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]−[(RS)−4−(2−ピペリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例3と同様にして、工程(a)において(RS)−3−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(RS)−3−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 118156-93-7)を使用して得た。無色の無定形の固体。MS (ISP): 399.1 ([{37Cl}M+H]+), 397.1 ([{35Cl}M+H]+).
(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(60mg、CAS 1002726-96-6)、2,5−ジクロロピリジン(31.9mg、CAS 16110-09-1)及び炭酸セシウム(105mg)を、ジオキサン(2mL)と合わせて、黄色の懸濁液を得た。アルゴンを混合物中に数分間泡立て入れることにより、混合物を脱気した。次にキサントホス(7.48mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(6.69mg)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、100℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜70%EtOAc)により精製して、(RS)−2−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(52mg、62%)を黄色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 392.0 ([{37Cl}M+H]+), 390.1 ([{35Cl}M+H]+), 336.4 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 334.3 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
THF(2mL)中の(RS)−2−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(50mg)の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液(0.26mL、4M 溶液)を滴下し、混合物を60℃で一晩加熱した。次に混合物を室温に冷まし、1M 水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)Flash-NH2 Separtis製; 勾配:ヘプタン/酢酸エチル/メタノール)により精製して、(RS)−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン(19mg、51%)を白色の固体として得た。MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
(RS)−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において2,5−ジクロロピリジンの代わりに2,5−ジクロロピリミジン(CAS 22536-67-0)を使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 293.1 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
(RS)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において2,5−ジクロロピリジンの代わりに2,5−ジブロモピリミジン(CAS 32779-37-6)を使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 337.1 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+).
(RS)−(4−クロロ−フェニル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において2,5−ジクロロピリジンの代わりに1−ブロモ−4−クロロベンゼン(CAS 106-39-8)を使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 291.1 ([{37Cl}M+H]+), 289.1 ([{35Cl}M+H]+).
THF(2mL)中の(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(60mg、CAS 1002726-96-6)、4−クロロベンズアルデヒド(33.3mg)及びAcOH(123μL)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(68.5mg)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を60℃で3時間振盪した。次に粗反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜65%EtOAc)により精製して、(RS)−2−[4−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(68mg、78%)を無色の油状物として得た。MS (ISP): 405.4 ([{37Cl}M+H]+), 403.4 ([{35Cl}M+H]+).
THF(2mL)中の(RS)−2−[4−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(68mg)の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液(0.34mL、4M 溶液)を滴下し、混合物を60℃で一晩加熱した。次に混合物を室温に冷まし、1M 水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)Flash-NH2 Separtis製; 勾配:ヘプタン/酢酸エチル/メタノール)により精製して、(RS)−(4−クロロ−ベンジル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン(36mg、70%)を白色の固体として得た。MS (ISP): 305.1 ([{37Cl}M+H]+), 303.2 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−5−ブロモ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジブロモピリジン(CAS 624-28-2)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 336.1 ([{81Br}M+H]+), 334.1 ([{79Br}M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(CAS 50488-42-1)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 324.1 ([M+H]+).
(5−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−メトキシピリミジン(CAS 22536-65-8)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS(ISP): 287.1 ([M+H]+).
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−フェネチル−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つフェニルアセトアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。明褐色の固体。MS (ISP): 283.2 ([M+H]+).
(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−フルオロピリミジン(CAS 62802-42-0)を2,5−ジクロロピリジンに代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 275.3 ([M+H]+).
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−エチルピリミジン(CAS 111196-81-7)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 285.3 ([M+H]+).
2−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロピリミジン−5−カルボニトリル(CAS 1753-50-0)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 282.1 ([M+H]+).
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(CAS 166740-44-9)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 297.4 ([M+H]+).
(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−メチルピリミジン(CAS 22536-61-4)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 271.4 ([M+H]+).
10mL容量のガラス製バイアルに、ジオキサン(2mL)中の(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(70mg、CAS 1131220-37-5)及び5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミン(66.7mg、CAS 69034-08-8)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージした。次に2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(14.3mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.49mg)及びナトリウムtert−ブトキシド(21.6mg)を加えた。バイアルに蓋をし、120℃で16時間加熱した。次に反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜50%EtOAc)により精製して、(S)−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(94mg、定量)をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 425.2 ([M+H]+).
THF(2mL)中の(S)−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(87mg)の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液(0.77mL、4M 溶液)を滴下し、混合物を60℃で一晩加熱した。次に混合物を室温に冷まし、1M 水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)Flash-NH2Separtis製; 勾配:ヘプタン/酢酸エチル/メタノール)により精製して、((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン(41mg、62%)を白色の固体として得た。MS (ISP): 325.3 ([M+H]+).
(4−メトキシ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−メトキシ−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−プロピルピリミジン(CAS 219555-98-3)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの無定形の固体として得た。MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
(4−メチル−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−メチル−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 283.4 ([M+H]+).
4−[((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−メチル]−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−シアノ−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 294.2 ([M+H]+).
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 337.4 ([M+H]+).
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 353.3 ([M+H]+).
(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,6−ジクロロベンゾ[d]チアゾール(CAS 3622-23-9)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 348.2 ([{37Cl}M+H]+), 346.0 ([{35Cl}M+H]+).
(5−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ5−ブロモピコリンアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。褐色の油状物。MS (ISP): 350.1 ([{81Br}M+H]+), 348.2 ([{79Br}M+H]+).
(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ6−メトキシピコリンアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。無色の油状物。MS (ISP): 300.2 ([M+H]+).
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において2−アミノ−5−エトキシピリミジン(CAS 39268-74-1)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 301.3 ([M+H]+).
(3,4−ジクロロ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ3,4−ジクロロベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 341.3 ([{37Cl}M+H]+), 339.2 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 337.3 ([{35Cl}M+H]+).
(4−フルオロ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−フルオロ−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 287.2 ([M+H]+).
(S)−N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−4−(モルホリン−2−イル)アニリン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ6−クロロニコチンアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 306.1 ([{37Cl}M+H]+), 304.1 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−4−(モルホリン−2−イル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)アニリン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ6−(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 338.1 ([M+H]+).
[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ(4−クロロ−フェニル)−アセトアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 319.2 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 323.3 ([{37Cl}M+H]+), 321.2 ([{35Cl}M+H]+).
(4−エチル−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−エチルベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 297.4 ([M+H]+).
(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ5−フルオロピコリンアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。黄色の油状物。MS (ISP): 288.2 ([M+H]+).
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−4−メトキシ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−4−メトキシピリジン(CAS 17228-69-2)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 286.2 ([M+H]+).
(S)−6−クロロ−5−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ5−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロピリジン(CAS 831203-13-5)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 310.1 ([{37Cl}M+H]+), 308.1 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(CAS 65753-47-1)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。無色の油状物。MS (ISP): 324.1 ([M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(CAS 81565-18-6)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 324.1 ([M+H]+).
(S)−5−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ3−ブロモ−5−フルオロピリジン(CAS 407-20-5)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 274.1 ([M+H]+).
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ナフタレン−2−イル−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−ブロモナフタレン(CAS 580-13-2)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。橙色のガム状物。MS (ISP): 305.3 ([M+H]+).
(4−ブロモ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−ブロモ−ベンズアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 349.2 ([{81Br}M+H]+), 347.1 ([{79Br}M+H]+).
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−キノリン−2−イル−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において2−アミノキノリン(CAS 580-22-3)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 306.3 ([M+H]+).
(S)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,6−ジクロロキノリン(CAS 1810-72-6)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 342.1 ([{37Cl}M+H]+), 340.1 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−2−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−8−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ8−ブロモ−2−メチルキノリン(CAS 61047-43-6)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 320.2 ([M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2,8−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−ブロモ−2,8−ビス(トリフルオロメチル)キノリン(CAS 35853-45-3)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 442.1 ([M+H]+).
(S)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キナゾリン−4−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4,6−ジクロロキナゾリン(CAS 7253-22-7)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 343.1 ([{37Cl}M+H]+), 341.1 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−N−((2−クロロキノリン−3−イル)メチル)−4−(モルホリン−2−イル)アニリン
標記化合物を、実施例9と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロキノリン−3−カルボアルデヒドを4−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 356.1 ([{37Cl}M+H]+), 354.1 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−8−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,8−ジクロロキノリン(CAS 4470-83-1)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 342.1 ([{37Cl}M+H]+), 340.1 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−5−ブロモ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ5−ブロモ−2−クロロキノリン(CAS 99455-13-7)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 386.1 ([{81Br}M+H]+), 384.1 ([{79Br}M+H]+).
(S)−4−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,4−ジクロロキノリン(CAS 703-61-7)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 342.1 ([{37Cl}M+H]+), 340.1 ([{35Cl}M+H]+).
(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を実施例19と同様にして、工程(a)において3−アミノ−2−フルオロピリジン(CAS 1597-33-7)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。橙色のガム状物。MS (ISP): 274.3 ([M+H]+).
(S)−5−ブロモ−3−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジブロモ−3−メチルピリジン(CAS 3430-18-0)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 350.1 ([{81Br}M+H]+), 348.1 ([{79Br}M+H]+).
(S)−5−ブロモ−3−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジブロモ−3−フルオロピリジン(CAS 156772-60-0)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 354.0 ([{81Br}M+H]+), 352.0 ([{79Br}M+H]+).
(S)−3,5−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,3,5−トリクロロピリジン(CAS 16063-70-0)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の無定形の固体。MS (ISP): 328.1 ([{37Cl}M+H]+), 326.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 324.1 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−4−クロロ−2−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)アニリン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−クロロ−2−フルオロ−1−ヨードベンゼン(CAS 6797-79-1)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 309.1 ([{37Cl}M+H]+), 307.1 ([{35Cl}M+H]+).
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ1−ブロモ−4−クロロベンゼン(CAS 106-39-8)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の粘性油状物。MS (ISP): 391.3 ([{37Cl}M+H]+), 389.3 ([{35Cl}M+H]+).
DMF(2mL)中の(S)−2−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(60mg)の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム(6.2mg)を加え、撹拌を室温で15分間続けた。次にヨードメタン(24.3mg)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。t=1時間の時点でのTLCは、幾分の残留出発物質が有り、反応が不完全であることを示した。水素化ナトリウム(6.2mg)の2番目の部分を加えた。室温で15分間の撹拌の後、ヨードメタン(24.3mg)を加えた。撹拌をさらに1時間続けた。次にTLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaCl水溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中0%〜50%EtOAc)により精製して、(S)−2−{4−[(4−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(49mg、79%)を無色のガム状物として得た。MS (ISP): 405.4 ([{37Cl}M+H]+), 403.4 ([{35Cl}M+H]+).
水(4mL)中のトリフルオロ酢酸(51.3μL)の撹拌した溶液に、アセトニトリル(2mL)中の(S)−2−{4−[(4−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(45mg)の溶液を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を80℃で2時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、1M NaOH水溶液に注ぎ、得られた混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)Flash-NH2Separtis製; 勾配:ヘプタン中0%〜100%EtOAc、次にEtOAc中0%〜10%MeOH)により精製して、(4−クロロ−フェニル)−メチル−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン(9mg、27%)を無色のガム状物として得た。MS (ISP): 305.3 ([{37Cl}M+H]+), 303.3 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−3,5−ジブロモ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,3,5−トリブロモピリジン(CAS 75806-85-8)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の無定形の固体。MS (ISP): 415.8 ([{81Br}M+H]+), 413.9 ([{81Br79Br}M+H]+), 412.0 ([{79Br}M+H]+).
(S)−5−ブロモ−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジブロモ−4−メチルピリジン(CAS 3430-26-0)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 350.2 ([{81Br}M+H]+), 348.0 ([{79Br}M+H]+).
(S)−2,5−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−4−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−ブロモ−2,5−ジクロロピリジン(CAS 1184917-16-5)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の無定形の固体。MS (ISP): 328.1 ([{37Cl}M+H]+), 326.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 324.2 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−4−ブロモ−5−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−ブロモ−2−クロロ−5−メチルピリジン(CAS 867279-13-8)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 350.1 ([{81Br}M+H]+), 348.2 ([{79Br}M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ5−ヨードベンゾ[d][1,3]ジオキソール(CAS 5876-51-7)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。褐色の無定形の固体。MS (ISP): 299.1 ([M+H]+).
(S)−5−ブロモ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−8−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ5,8−ジブロモキノリン(CAS 81278-86-6)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 386.1 ([{81Br}M+H]+), 384.1 ([{79Br}M+H]+).
(R)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ5−ブロモ−2−クロロピリジン(CAS 53939-30-3)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
(R)−5−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−エチルピリミジン(CAS 111196-81-7)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 285.2 ([M+H]+).
(R)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジクロロピリジン(CAS 16110-09-1)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
[(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を実施例19と同様にして、工程(a)において(RS)−1−(4−クロロフェニル)−エチルアミン(CAS 6299-02-1)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。無色のガム状物。MS (ISP): 319.2 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−6−クロロ−5−エトキシ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ5−ブロモ−2−クロロ−3−エトキシピリジン(CAS 1241752-29-3)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 336.1 ([{37Cl}M+H]+), 334.1 ([{35Cl}M+H]+).
(5−エチル−4−メチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において2−アミノ−5−エチル−4−メチル−ピリミジン(CAS 861031-36-9)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。明黄色のガム状物。MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
(5−イソプロピル−4−メチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において4−メチル−5−(1−メチルエチル)−ピリミジン(CAS 1071763-86-4)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。明黄色のガム状物。MS (ISP): 313.3 ([M+H]+).
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン(CAS 2305-85-3)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 311.4 ([M+H]+).
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−ニトロ−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン(CAS 10320-42-0)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 302.3 ([M+H]+).
アセトニトリル(70mL)及びTHF(70mL)中の3−メチル−4−ニトロベンゾイルクロリド(5.85g、CAS 35675-46-8)の撹拌した溶液に、0〜5℃で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(16.5mL、ヘキサン中2M 溶液)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。次に臭化水素酸(9.29g)を0〜5℃で滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に反応混合物をEtOAcに注ぎ、そしてNa2CO3水溶液、水及び飽和ブラインで順次抽出した。次に有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−ブロモ−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノンと2−クロロ−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノンとの約1:1の混合物(6.23g)を褐色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (EI): 163.9 ([M1-CH2Cl]+及び [M2-CH2Br]+).
エタノール(100mL)中の2−ブロモ−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノンと2−クロロ−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノンとの混合物(6.23g)の撹拌した懸濁液に、5℃で、NaBH4(913mg)を5分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合物を室温で1時間撹拌して、暗黄色の溶液を得た。TLC分析は、反応が完了したことを示した。次にナトリウムメトキシド(652mg)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC分析は、少量の残留出発物質を示したので、反応混合物を40℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をEtOAcに注ぎ、飽和ブラインで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(RS)−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)オキシラン(4.63g、2工程を経て94%)を黄色の油状物として得た。MS (EI): 179 (M+), 164 ([M-CH3]+), 162 [M-OH]+), 132 [M-OH-NO]+), 103, 77.
THF(15mL)中の(RS)−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)オキシラン(4.63g)の撹拌した溶液に、2−アミノエタノール(15.5mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をEtOAc/THF(1:1)に注ぎ、飽和ブラインで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(RS)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノール(6.84g、定量)を褐色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 241.1 ([M+H]+).
THF(50mL)中の(RS)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノール(6.84g)の撹拌した溶液に、Boc2O(6.52g)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン/CH2Cl2/MeOH)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(6.55g、2工程を経て74%)を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 385.2 ([M+HCOO-]-).
THF(50mL)中のtert−ブチル(RS)−2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(6.55g)及びトリエチルアミン(3.22mL)の撹拌した溶液に、0〜5℃でメタンスルホニルクロリド(1.65mL)を滴下した。次に反応混合物を室温で30分間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。TLC分析は、少量の残留出発物質を示したので、トリエチルアミン(0.5mL)及びメタンスルホニルクロリド(0.2mL)のさらなるアリコートを加えた。反応混合物を室温でさらに20分間撹拌し、次に濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、フィルターをTHF(20mL)で洗浄した。濾液を0〜5℃に冷却し、カリウム 2−メチル−2−ブトキシド(17.0mL、トルエン中1.7M 溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にEtOAcに注ぎ、そして水で及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜70%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(2.21g、36%)を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 223.1 ([M+H-C5H8O2]+).
メタノール(100mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(2.21g)の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム(6.48g)を加えた。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより反応混合物を脱気した。次に10%パラジウム担持活性炭(219mg)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに取り、そして水で及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(1.99g、99%)を無色の油状物として得た。MS (EI): 292 (M+), 235 ([M-C4H9]+), 219 ([M-C4H9O]+), 191, 136, 57 ([C4H9]+).
tert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(60mg)、2,5−ジブロモピリジン(48.6mg、CAS 624-28-2)及び炭酸セシウム(100mg)を、ジオキサン(2mL)と合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。次にキサントホス(7.12mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(6.37mg)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、80℃で1時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜80%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(4−(5−ブロモピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(40mg、44%)を無色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 450.2 ([{81Br}M+H]+), 448.1 ([{79Br}M+H]+), 394.3 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 392.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
水(6mL)中のトリフルオロ酢酸(67.0μL)の撹拌した溶液に、アセトニトリル(2mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(4−(5−ブロモピリジン−2−イルアミノ)−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(39mg)の溶液をを加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を80℃で2時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、EtOAc/THF(1:1)に注ぎ、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)Flash-NH2Separtis製; 勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)により精製して、(RS)−5−ブロモ−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン(17mg、56%)を明黄色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 350.1 ([{81Br}M+H]+), 348.2 ([{79Br}M+H]+).
(S)−5−クロロ−3−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジクロロ−3−フルオロピリジン(CAS 103999-77-5)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 310.2 ([{37Cl}M+H]+), 308.2 ([{35Cl}M+H]+).
標記化合物を、実施例5工程(a)と同様にして、(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−メチルスルファニルピリミジン(CAS 115581-36-7)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 403.3 ([M+H]+), 347.1 ([M+H-C4H8]+).
ジクロロメタン(5mL)中の(S)−2−[4−(5−メチルスルファニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(72mg)の撹拌した溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(77.2mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和Na2SO3水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)−2−[4−(5−メタンスルホニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(84mg、定量)を明褐色の泡状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 435.2 ([M+H]+), 379.2 ([M+H-C4H8]+).
標記化合物を、実施例60工程(c)と同様にして、(S)−2−[4−(5−メタンスルホニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−{4−[(4−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 335.3 ([M+H]+).
(RS)−(4−クロロ−フェニル)−(2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例76と同様にして、工程(g)において1−ブロモ−4−クロロベンゼン(CAS 106-39-8)を2,5−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。明黄色のガム状物。MS (ISP): 305.3 ([{37Cl}M+H]+), 303.3 ([{35Cl}M+H]+).
(RS)−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例76と同様にして、工程(g)において2−ブロモ−5−クロロピリジン(CAS 40473-01-6)を2,5−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。明黄色のガム状物。MS (ISP): 306.2 ([{37Cl}M+H]+), 304.2 ([{35Cl}M+H]+).
(RS)−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例76と同様にして、工程(g)において2,5−ジクロロピリミジン(CAS 22536-67-0)を2,5−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。無色のガム状物。MS (ISP): 307.2 ([{37Cl}M+H]+), 305.2 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(CAS 89719-92-6)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 360.1 ([{37Cl}M+H]+), 358.1 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−5−クロロ−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジクロロ−4−メチルピリジン(CAS 886365-00-0)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 306.1 ([{37Cl}M+H]+), 304.1 ([{35Cl}M+H]+).
(RS)−5−クロロ−4−メチル−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例76と同様にして、工程(g)において2,5−ジクロロ−4−メチルピリジン(CAS 886365-00-0)を2,5−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。無色の無定形の固体。MS (ISP): 320.1 ([{37Cl}M+H]+), 318.1 ([{35Cl}M+H]+).
(RS)−5−ブロモ−4−メチル−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例76と同様にして、工程(g)において2,5−ジブロモ−4−メチルピリジン(CAS 3430-26-0)を2,5−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。明黄色の無定形の固体。MS (ISP): 364.1 ([{81Br}M+H]+), 362.1 ([{79Br}M+H]+).
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(CAS 166740-44-9)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 297.4 ([M+H]+).
(RS)−5−シクロプロピル−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例76と同様にして、工程(g)において2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(CAS 166740-44-9)を2,5−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。無色の油状物。MS (ISP): 311.2 ([M+H]+).
(RS)−5−エチル−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例76と同様にして、工程(g)において2−クロロ−5−エチルピリミジン(CAS 111196-81-7)を2,5−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。黄色の油状物。MS (ISP): 299.2 ([M+H]+).
(RS)−5−ブロモ−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例76と同様にして、工程(g)において2,5−ジブロモピリミジン(CAS 32779-37-6)を2,5−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの無定形の固体。MS (ISP): 351.1 ([{81Br}M+H]+), 349.2 ([{79Br}M+H]+).
アセトニトリル(70mL)及びTHF(70mL)中の6−クロロニコチノイルクロリド(5.83g、CAS 58757-38-3)の撹拌した溶液に、0〜5℃で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(15.9mL、ジエチルエーテル中の2M 溶液)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。次に臭化水素酸(5.98mL)を0〜5℃で滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に反応混合物をEtOAcに注ぎ、そしてNa2CO3水溶液、水及び飽和ブラインで順次抽出した。次に有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−ブロモ−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノンと2−クロロ−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノンとの約1:1の混合物(5.6g)を褐色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (EI): 142 ([{37Cl}M1-CH2Cl]+及び [{37Cl}M2-CH2Br]+), 140 ([{35Cl}M1-CH2Cl]+ 及び [{35Cl}M2-CH2Br]+), 114 ([{37Cl}M1-CH2Cl-CO]+ 及び [{37Cl}M2-CH2Br-CO]+), 112 ([{35Cl}M1-CH2Cl-CO]+ 及び [{35Cl}M2-CH2Br-CO]+).
エタノール(100mL)中の2−ブロモ−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノンと2−クロロ−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノンとの混合物(5.6g)の撹拌した溶液に、5℃で、NaBH4(904mg)を5分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合物を室温で1時間撹拌して、明黄色の溶液を得た。TLC分析は、反応が完了したことを示した。次にナトリウムメトキシド(645mg)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC分析は、少量の残留出発物質を示したので、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をEtOAcに注ぎ、飽和ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(RS)−2−クロロ−5−(オキシラン−2−イル)ピリジン(4.04g)を黄色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 158.0 ([{37Cl}M+H]+), 156.0 ([{35Cl}M+H]+).
THF(15mL)中の(RS)−2−クロロ−5−(オキシラン−2−イル)ピリジン(4.0g)の撹拌した溶液に、2−アミノエタノール(15.4mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をEtOAc/THF(1:1)に注ぎ、混合物を飽和ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(RS)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(5.05g)を黄色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 219.3 ([{37Cl}M+H]+), 217.2 ([{35Cl}M+H]+), 201.3 ([{37Cl}M+H-H2O]+), 199.1 ([{35Cl}M+H-H2O]+).
THF(50mL)中の(RS)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(5.05g)の撹拌した溶液に、Boc2O(5.34g)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:MeOH/ジクロロメタン/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(4.68g、4工程を経て45%)を黄色の油状物として得た。MS (ISP): MS (ISP): 319.1 ([{37Cl}M+H]+), 317.1 ([{35Cl}M+H]+), 263.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 261.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
THF(50mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(4.68g)及びトリエチルアミン(3.5mL)の撹拌した溶液に、0〜5℃で、メタンスルホニルクロリド(1.84mL)を滴下した。次に反応混合物を室温で2.5時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。次にフィルターをTHF(10mL)で洗浄しながら、反応混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を0〜5℃に冷却し、カリウム 2−メチル−2−ブトキシド(15.6mL、トルエン中1.7M 溶液)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次にEtOAcに注ぎ、そして水で及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜70%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(1.16g、26%)を黄色の固体として得た。MS (ISP): 301.2 ([{37Cl}M+H]+), 299.1 ([{35Cl}M+H]+), 245.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 243.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
トルエン(35mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(1.16g)及びベンゾフェノンイミン(977μL)の撹拌した溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(597mg)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージした。(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(242mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(107mg)を加え、反応混合物を100℃で一晩加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜30%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(6−(ジフェニルメチレンアミノ)ピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(374mg、22%)を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 444.2 ([M+H]+).
メタノール(20mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(6−(ジフェニルメチレンアミノ)ピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(370mg)の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム(789mg)を加えた。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより反応混合物を脱気した。次に10%パラジウム担持活性炭(44mg)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに取り、そして混合物を水で及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン/ジクロロメタン/MeOH)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(171mg、73%)を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): 280.2 ([M+H]+).
tert−ブチル(RS)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(55mg)、2,5−ジクロロピリジン(29mg、CAS 16110-09-1)及び炭酸セシウム(96mg)を、ジオキサン(2mL)と合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。次にキサントホス(6.84mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(6.11mg)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、100℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜80%EtOAc)により精製して、tert−ブチル 2−(6−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(22mg、29%)を黄色の固体として得た。MS (ISP): 393.2 ([{37Cl}M+H]+), 391.2 ([{35Cl}M+H]+).
アセトニトリル(1.5mL)及び水(4.5mL)中のtert−ブチル 2−(6−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(22mg)の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(43μL)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を80℃で3時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、EtOAc/THF(1:1)に注ぎ、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)Flash-NH2Separtis製; 勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)により精製して、(RS)−5−クロロ−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(15mg、92%)を無色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 293.1 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
(RS)−5−ブロモ−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例90と同様にして、工程(h)において2,5−ジブロモピリジン(CAS 624-28-2)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 337.1 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+).
(RS)−5−シクロプロピル−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例90と同様にして、工程(h)において2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(CAS 166740-44-9)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色。MS (ISP): 298.2 ([M+H]+).
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−プロピルピリミジン(CAS 219555-98-3)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジブロモピリミジン(CAS 32779-37-6)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 337.3 ([{81Br}M+H]+), 335.3 ([{79Br}M+H]+).
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 325.3 ([M+H]+).
アセトニトリル(60mL)及びTHF(60mL)中の4−ブロモ−3−フルオロベンゾイルクロリド(5.4g、CAS 695188-21-7)の撹拌した溶液に、0〜5℃で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(13.6mL、ジエチルエーテル中の2M 溶液)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。次に臭化水素酸(5.15mL)を0〜5℃で滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に反応混合物をEtOAcに注ぎ、そしてNa2CO3水溶液、水及び飽和ブラインで順次抽出した。次に有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−ブロモ−1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−エタノンと2−クロロ−1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−エタノンとの約1:1の混合物(6.16g)を明黄色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (EI): 203.2 ([{81Br}M1-CH2Cl]+及び [{81Br}M2-CH2Br]+), 201.2 ([{79Br}M1-CH2Cl]+ 及び [{79Br}M2-CH2Br]+).
エタノール(100mL)中の2−ブロモ−1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−エタノンと2−クロロ−1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−エタノンとの混合物(6.16g)の撹拌した溶液に、5℃で、NaBH4(788mg)を5分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合物を室温で1時間撹拌して、明黄色の溶液を得た。TLC分析は、反応が完了したことを示した。次にナトリウムメトキシド(562mg)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC分析は、少量の残留出発物質を示したので、反応混合物を40℃で1時間撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(RS)−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−オキシラン(4.69g)を黄色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。
THF(11mL)中の(RS)−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−オキシラン(4.69g)の撹拌した溶液に、2−アミノエタノール(13.2mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をブラインに注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(RS)−1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノール(5.37g)を黄色の粘性油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 280.2 ([{81Br}M+H]+), 278.1 ([{79Br}M+H]+).
ジクロロメタン(60mL)中の(RS)−1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノール(5.37g)の撹拌した溶液に、Boc2O(4.00g)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ジクロロメタン中の0%〜10%MeOH)により精製して、(RS)−[2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.89g、4工程を経て45%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS (ISP): 380.1 ([{81Br}M+H]+), 378.2 ([{79Br}M+H]+).
THF(40mL)中の(RS)−[2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.88g)及びトリエチルアミン(1.71mL)の撹拌した溶液に、0〜5℃で、メタンスルホニルクロリド(873μL)を滴下した。次に反応混合物を室温で30分間撹拌して、白色の懸濁液を得た。次にフィルターをTHF(6mL)で洗浄しながら、反応混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を0〜5℃に冷却し、カリウム 2−メチル−2−ブトキシド(9.05mL、トルエン中1.7M 溶液)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜30%EtOAc)により精製して、(RS)−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.73g、47%)を橙色の粘性油状物として得た。MS (ISP): 306.1 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 304.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+), 262.0 ([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+), 260.1 ([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+).
トルエン(40mL)中の(RS)−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.57g)及びベンゾフェノンイミン(1.15mL)の撹拌した溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(691mg)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージした。(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(280mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(120mg)を加え、反応混合物を100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜30%EtOAc)により精製して、(RS)−2−[4−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−3−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.215g、定量)を黄色の粘性油状物として得た。MS (ISP): 461.3 ([M+H]+), 405.4 ([M+H-C4H8]+), 361.3 ([M+H-C4H8-CO2]+).
メタノール(40mL)中のtert−ブチル(RS)−2−[4−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−3−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.21g)の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム(4.54g)を加えた。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより反応混合物を脱気した。次に10%パラジウム担持活性炭(255mg)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を1M NaOH水溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜30%EtOAc)により精製して、(RS)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.42g、74%)を白色の固体として得た。MS (ISP): 319.2 ([M+Na]+), 297.3 ([M+H]+), 241.2 ([M+H-C4H8]+), 197.2 ([M+H-C4H8-CO2]+).
(RS)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(60mg)、2,5−ジクロロピリミジン(30.2mg、CAS 22536-67-0)及び炭酸セシウム(99mg)を、ジオキサン(2mL)と合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。次キサントホス(7.03mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(6.29mg)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、120℃で2時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜80%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(4−(5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−3−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(26mg、31%)を無色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 411.3 ([{37Cl}M+H]+), 409.2 ([{35Cl}M+H]+), 355.3 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 353.3 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
アセトニトリル(1.5mL)及び水(4.5mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(4−(5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−3−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(26mg)の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(49.0μL)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を80℃で3時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、EtOAc/THF(1:1)に注ぎ、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)Flash-NH2Separtis製; 勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)により精製して、(RS)−5−クロロ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン(14mg、71%)を白色の固体として得た。MS (ISP): 311.1 ([{37Cl}M+H]+), 309.1 ([{35Cl}M+H]+).
(RS)−5−エチル−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例96と同様にして、工程(h)において2−クロロ−5−エチルピリミジン(CAS 111196-81-7)を2,5−ジクロロピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 303.2 ([M+H]+).
(RS)−5−シクロプロピル−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例96と同様にして、工程(h)において2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(CAS 166740-44-9)を2,5−ジクロロピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 315.2 ([M+H]+).
(RS)−5−クロロ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例96と同様にして、工程(h)において2,5−ジクロロピリジン(CAS 16110-09-1)を2,5−ジクロロピリミジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 310.1 ([{37Cl}M+H]+), 308.1 ([{35Cl}M+H]+).
10mL容量のガラス製バイアルに、ジオキサン(2mL)中の(RS)−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(70mg、実施例96(e))及び5−エトキシ−2−ピリミジンアミン(40.6mg、CAS 39268-74-1)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージした。次に2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(13.6mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.12mg)及びナトリウムtert−ブトキシド(21.0mg)を加えた。バイアルに蓋をし、120℃で16時間加熱した。次に反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜50%EtOAc)により精製して、(RS)−2−[4−(5−エトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(15mg、18%)を黄色のガム状物として得た。MS (ISP): 441.4 ([M+Na]+), 419.3 ([M+H]+).
アセトニトリル(1.5mL)及び水(3mL)中の(RS)−2−[4−(5−エトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(12mg)の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(22.0μL)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を80℃で3.5時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、EtOAcに注ぎ、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)Flash-NH2Separtis製; 勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)により精製して、(RS)−(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−(2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン(10mg、定量)をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 319.2 ([ M+H]+).
(RS)−(2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例96と同様にして、工程(h)において2−クロロ−5−プロピルピリミジン(CAS 219555-98-3)を2,5−ジクロロピリミジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 317.2 ([M+H]+).
(RS)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例96と同様にして、工程(h)において2,5−ジブロモピリミジン(CAS 32779-37-6)を2,5−ジクロロピリミジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 355.3 ([{81Br}M+H]+), 353.1 ([{79Br}M+H]+).
(R)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジクロロピリミジン(CAS 22536-67-0)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 293.1 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジクロロピリミジン(CAS 22536-67-0)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 293.0 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ5−エトキシ−2−ピリミジンアミン(CAS 39268-74-1)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 301.3 ([M+H]+).
tert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(1.18g、実施例76(f))のエナンチオマーを、キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、5×50cm; 溶離剤:5%イソプロパノール/ヘプタン; 圧力:18bar; 流速:35mL/分)を使用して分離し、下記を得た:
(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(453mg、黄色の油状物)
保持時間=120分
(−)−(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(464mg、黄色の油状物)
保持時間=152分
標記化合物を、実施例76(g)〜(h)と同様にして、(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを(RS)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに、且つ工程(g)において2−クロロ−5−エチルピリミジン(CAS 111196-81-7)を2,5−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。明褐色の粘性油状物。MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例106と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに使用して得た。橙色の粘性油状物。MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
(RS)−tert−ブチル 2−(6−アミノピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(430mg、実施例90(g))のエナンチオマーを、キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、5×50cm; 溶離剤:5%イソプロパノール/ヘプタン; 圧力:18bar; 流速:35mL/分)を使用して分離し、下記を得た:
(+)−(R)−tert−ブチル 2−(6−アミノピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(157mg、明黄色の無定形の固体)
保持時間=93分
(−)−(S)−tert−ブチル 2−(6−アミノピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(157mg、明黄色の無定形の固体)
保持時間=112分
標記化合物を、実施例90(h)〜(i)と同様にして、(+)−(R)−tert−ブチル 2−(6−アミノピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラートを(RS)−tert−ブチル 2−(6−アミノピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに、且つ工程(h)において2,5−ジブロモピリジン(CAS 32779-37-6)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 337.0 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+).
(S)−5−ブロモ−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例108と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−tert−ブチル 2−(6−アミノピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(6−アミノピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに使用して得た。黄色の定形の固体。MS (ISP): 337.0 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+).
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例106と同様にして、工程(b)において(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを使用し、そして2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(CAS 166740-44-9)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 311.4 ([M+H]+).
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例106と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに、且つ2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(CAS 166740-44-9)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 311.4 ([M+H]+).
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−4−(4−アミノ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1171197-20-8)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−エチルピリミジン(CAS 111196-81-7)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 283.4 ([M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において5−フェニル−1H−ピラゾール−3−アミン(CAS 1572-10-7)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。橙色の固体。MS (ISP): 321.1 ([M+H]+).
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−4−(4−アミノ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1171197-20-8)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−エトキシピリミジン(CAS 82153-68-2)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 299.3 ([M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(CAS 1612-76-6)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 323.3 ([M+H]+).
(RS)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(520mg、実施例96(g))のエナンチオマーを、キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、5×50cm; 溶離剤:10%イソプロパノール/ヘプタン; 圧力:18bar; 流速:35mL/分)を使用して分離し、下記を得た:
(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(146mg、明黄色の固体)
保持時間=62分
(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(153mg、オフホワイトの固体)
保持時間=74分
標記化合物を、実施例96(h)〜(i)と同様にして、(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(RS)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ工程(h)において2−クロロ−5−エチルピリミジン(CAS 111196-81-7)を2,5−ジクロロピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS(ISP): 303.3([M+H]+).
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 303.3 ([M+H]+).
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(CAS 166740-44-9)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(CAS 166740-44-9)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
THF(20mL)中の水素化ナトリウム(1.01g)の撹拌した懸濁液に、DMSO(20mL)中のトリメチルヨウ化スルホニウム(4.69g)の溶液を5分間かけて滴下した。反応混合物を5分間撹拌し、次に0℃に冷却した。THF(15mL)中の6−ブロモ−5−メチルニコチンアルデヒド(4.6g、CAS 885167-81-7)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で30分間、そして次に室温で一晩撹拌した。次に混合物をEtOAc/Et2O(1:1)に注ぎ、飽和ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜50%EtOAc)により精製して、(RS)−2−ブロモ−3−メチル−5−(オキシラン−2−イル)ピリジン(1.26g、26%)を無色の油状物として得た。MS (ISP): 216.1 ([{81Br}M+H]+), 214.1 ([{79Br}M+H]+).
THF(6mL)中の(RS)−2−ブロモ−3−メチル−5−(オキシラン−2−イル)ピリジン(1.4g)の撹拌した溶液に、2−アミノエタノール(3.92mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をEtOAc/THF(1:1)に注ぎ、混合物を飽和ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(RS)−1−(6−ブロモ−5−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(1.76g)をオフホワイトの固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 277.0 ([{81Br}M+H]+), 275.0 ([{79Br}M+H]+), 258.9 ([{81Br}M+H-H2O]+), 257.0 ([{79Br}M+H-H2O]+).
THF(20mL)中の(RS)−1−(6−ブロモ−5−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(1.76g)の撹拌した溶液に、Boc2O(1.54g)を加え、混合物を室温で7時間撹拌した。次に反応混合物をEtOAcに注ぎ、そして混合物を希NaOH水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(RS)−2−(6−ブロモ−5−メチルピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(2.57g)を無色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): MS (ISP): 377.2 ([{81Br}M+H]+), 375.2 ([{79Br}M+H]+), 321.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 319.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
THF(30mL)中tert−ブチル(RS)−2−(6−ブロモ−5−メチルピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(2.57g)及びトリエチルアミン(1.51mL)の撹拌した溶液に、0〜5℃で、メタンスルホニルクロリド(546)を滴下した。次に反応混合物を室温で15分間撹拌して、白色の懸濁液を得た。次にフィルターをTHF(10mL)で洗浄しながら、反応混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を0〜5℃に冷却し、カリウム 2−メチル−2−ブトキシド(5.62mL、トルエン中1.7M 溶液)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次にEtOAcに注ぎ、そして水で及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜70%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(6−ブロモ−5−メチルピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(1.7g、3工程を経て73%)を無色の油状物として得た。MS (ISP): 359.0 ([{81Br}M+H]+), 357.0 ([{79Br}M+H]+), 303.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 301.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
トルエン(20mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(6−ブロモ−5−メチルピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(1.7g)及びベンゾフェノンイミン(1.2mL)の撹拌した溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(732mg)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージした。(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(296mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(131mg)を加え、反応混合物を100℃で一晩加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜75%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(6−(ジフェニルメチレンアミノ)−5−メチルピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(1.01g、46%)を黄色の泡状物として得た。MS (ISP): 458.3 ([M+H]+).
エタノール(100mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(6−(ジフェニルメチレンアミノ)−5−メチルピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(1.0g)の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム(14g)を加えた。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより反応混合物を脱気した。次に10%パラジウム担持活性炭(2.56mg)を加え、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに取り、そして混合物を水で及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン/ジクロロメタン/MeOH)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(246mg、38%)を無色の油状物として得た。MS (ISP): 294.2 ([M+H]+).
tert−ブチル(RS)−2−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(60mg)、2,5−ジブロモピリジン(72.7mg、CAS 624-28-2)及び炭酸セシウム(100mg)を、ジオキサン(2mL)と合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。次にキサントホス(14.1mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(12.6mg)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、100℃で一晩そして次に120℃で2時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜100%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(6−(5−ブロモピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(26mg、28%)を黄色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 451.1 ([{81Br}M+H]+), 449.1 ([{79Br}M+H]+).
アセトニトリル(1.5mL)及び水(4.5mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(6−(5−ブロモピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルピリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(26mg)の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(45μL)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を80℃で3時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、EtOAc/THF(1:1)に注ぎ、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)Flash-NH2Separtis製; 勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)により精製して、(RS)−N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−メチル−5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−アミン(11mg、54%)を無色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 351.1 ([{81Br}M+H]+), 349.1 ([{79Br}M+H]+).
20mL容量のガラス製バイアルに、ジオキサン(5mL)中の(RS)−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、実施例96(e))及び5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミン(145mg、CAS 69034-08-8)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージした。次に2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(38.9mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20.3mg)及びナトリウムtert−ブトキシド(59.9mg)を加えた。バイアルに蓋をし、120℃で16時間加熱した。次に反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中0%〜50%EtOAc)により精製して、(RS)−2−[3−フルオロ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(115mg、47%)を黄色のガム状物として得た。MS(ISP): 441.4([M-H]-).
アセトニトリル(2mL)及び水(4mL)中の(RS)−2−[3−フルオロ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(110mg)の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(190μL)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を80℃で4時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、1M NaOH水溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)Flash-NH2Separtis製; 勾配:ヘプタン/EtOAc)により精製して、(RS)−(2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン(23mg、27%)を白色の固体として得た。MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
(5−イソプロポキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(1−メチルエトキシ)−ピリミジン(CAS 169677-67-2)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
(5−イソプロポキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(1−メチルエトキシ)−ピリミジン(CAS 169677-67-2)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
(S)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシ)−ピリミジン(CAS 169677-66-1)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 327.2 ([M+H]+).
(R)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシ)−ピリミジン(CAS 169677-66-1)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 327.2 ([M+H]+).
(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして2,5−ジブロモピリミジン(CAS 32779-37-6)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 355.0 ([{81Br}M+H]+), 353.0 ([{79Br}M+H]+).
(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジブロモピリミジン(CAS 32779-37-6)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 355.0 ([{81Br}M+H]+), 353.0 ([{79Br}M+H]+).
((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして2−クロロ−5−n−プロピルピリミジン(CAS 219555-98-3)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 317.2 ([M+H]+).
((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−n−プロピルピリミジン(CAS 219555-98-3)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 317.3 ([M+H]+).
(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして2,5−ジクロロピリミジン(CAS 22536-67-0)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 309.3 ([M+H]+).
(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジクロロピリミジン(CAS 22536-67-0)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 309.3 ([M+H]+).
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして2−クロロ−5−エトキシピリミジン(CAS 82153-68-2)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 319.2 ([M+H]+).
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−エトキシピリミジン(CAS 82153-68-2)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 319.2 ([M+H]+).
((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン(CAS 69034-12-4)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン(CAS 69034-12-4)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(CAS 145948-01-2)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 355.2 ([M+H]+).
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(CAS 145948-01-2)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 355.2 ([M+H]+).
[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン(CAS 61533-68-4)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 331.2 ([M+H]+).
[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン(CAS 61533-68-4)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 331.2 ([M+H]+).
(RS)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において(RS)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ3−アミノ−1−メチルピラゾール(CAS 1904-31-0)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 259.2 ([M+H]+).
[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリミジン(CAS 76972-10-6)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 393.2 ([M+H]+).
[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリミジン(CAS 76972-10-6)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 393.2 ([M+H]+).
(RS)−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において(RS)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ3−アミノ−4−ブロモ−1−メチルピラゾール(CAS 146941-72-2)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 339.1 ([{81Br}M+H]+), 337.2 ([{81Br}M+H]+).
((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして2−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(CAS 145948-01-2)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 373.1 ([M+H]+).
((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(CAS 145948-01-2)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS(ISP): 373.1 ([M+H]+).
(RS)−(1−シクロプロピルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において(RS)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミン(CAS 899899-07-1)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 299.3 ([M+H]+).
(5−フラン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(2−フラニル)−ピリミジン(CAS 63558-66-7)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 323.2 ([M+H]+).
(5−フラン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(2−フラニル)−ピリミジン(CAS 63558-66-7)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 323.2 ([M+H]+).
アセトニトリル(80mL)及びTHF(120mL)中の4−ブロモ−3−クロロベンゾイルクロリド(16.4g、CAS 21900-32-3)の撹拌した溶液に、0〜5℃で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(38.8mL、ジエチルエーテル中の2M 溶液)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。次に臭化水素酸(14.6mL)を0〜5℃で滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に反応混合物をEtOAcに注ぎ、そしてNa2CO3水溶液、水及び飽和ブラインで順次抽出した。次に有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−ブロモ−1−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)エタノンと2−クロロ−1−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)エタノンとの約1:1の混合物(18.4g)を褐色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。
エタノール(200mL)中の2−ブロモ−1−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)エタノンと2−クロロ−1−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)エタノンとの混合物(18.4g)の撹拌した溶液に、5℃で、NaBH4(2.23g)を5分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合物を室温で90分間撹拌して、黄色の溶液を得た。TLC分析は、反応が完了したことを示した。次にナトリウムメトキシド(1.59g)を加え、反応混合物を50℃で4時間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。次に反応混合物をTBMEに注ぎ、飽和ブラインで洗浄した。有機層を分離し、次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(RS)−2−(4−ブロモ−3−クロロ−フェニル)−オキシラン(15.2g)を褐色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。
THF(40mL)中の(RS)−2−(4−ブロモ−3−クロロ−フェニル)−オキシラン(15.2g)の撹拌した溶液に、2−アミノエタノール(35.1mL)を加え、混合物を室温で7時間撹拌した。次に反応混合物をEtOAc/THF(1:1)に注ぎ、飽和ブラインで洗浄した。有機層を分離し、次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(RS)−1−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(19.0g)を黄色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 298.1 ([{81Br37Cl}M+H]+), 296.0 ([{81Br35Cl 又は 79Br37Cl }M+H]+), 293.9 ([{79Br35Cl}M+H]+).
ジクロロメタン(200mL)中の(RS)−1−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(19.0g)の撹拌した溶液に、0℃で、Boc2O(14.1g)を加え、次に混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をEtOAcに注ぎ、混合物を希水酸化ナトリウム水溶液で、及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:MeOH/ジクロロメタン 20/1)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(12.7g,4工程を経て50%)を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 398.0 ([{81Br37Cl}M+H]+), 395.9 ([{81Br35Cl 又は 79Br37Cl }M+H]+), 393.9 ([{79Br35Cl}M+H]+).
THF(150mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(12.7g)及びトリエチルアミン(6.72mL)の撹拌した溶液に、0〜5℃で、メタンスルホニルクロリド(2.76mL)を滴下した。次に反応混合物を室温で60分間撹拌して、白色の懸濁液を得た。次にフィルターをTHF(20mL)で洗浄しながら、反応混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を0〜5℃に冷却し、カリウム 2−メチル−2−ブトキシド(28.4mL、トルエン中1.7M 溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にEtOAcに注ぎ、そして希HCl水溶液、水及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜50%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(9.32g、77%)を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 324.0 ([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+), 321.9 ([{81Br35Cl又は79Br37Cl}M+H-C4H8]+), 319.9 ([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+), 279.9 ([{81Br37Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 277.9 ([{81Br35Cl又は79Br37Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 276.0 ([{79Br35Cl}M+H-C4H8-CO2]+).
トルエン(5mL)中の得られたtert−ブチル(RS)−2−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(0.50g)及びベンゾフェノンイミン(253mg)の撹拌した溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(204mg)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージした。(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(82.7mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(36.5mg)を加え、反応混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、そして希HCl水溶液、水及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜50%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(3−クロロ−4−(ジフェニルメチレンアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(639mg、定量)を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 479.1 ([{37Cl}M+H]+), 477.1 ([{35Cl}M+H]+).
メタノール(8mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(3−クロロ−4−(ジフェニルメチレンアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(0.63g)の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム(325mg)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(202mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間、そして次に60℃で1時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜70%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(345mg、84%)を白色の固体として得た。MS (ISP): 337.2 ([{37Cl}M+Na]+), 335.1 ([{35Cl}M+Na]+), 314.9 ([{37Cl}M+H]+), 313.0 ([{35Cl}M+H]+), 259.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 257.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+), 215.3 ([{37Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 213.0 ([{35Cl}M+H-C4H8-CO2]+).
tert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(70mg)、2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(45.0mg、CAS 166740-44-9)及び炭酸セシウム(109mg)を、ジオキサン(2mL)と合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。次にキサントホス(7.77mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(6.95mg)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、120℃で16時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜75%EtOAc)により精製して、tert−ブチル(RS)−2−(3−クロロ−4−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(48mg、50%)を無色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 433.2 ([{37Cl}M+H]+), 431.2 ([{35Cl}M+H]+).
アセトニトリル(1.5mL)及び水(4.5mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(3−クロロ−4−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(35mg)の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(77.3μL)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を80℃で3時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、EtOAc/THF(1:1)に注ぎ、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)Flash-NH2Separtis製; 勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)により精製して、(RS)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−シクロプロピルピリミジン−2−アミン(28mg、76%)を白色の固体として得た。MS (ISP): 333.1 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}M+H]+).
(RS)−[1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において(RS)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(CAS 1006462-38-9)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 309.4 ([M+H]+).
((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして2−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン(CAS 61533-68-4)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。無色のガム状物。MS (ISP): 349.2 ([M+H]+).
((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例116と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)ピリミジン(CAS 61533-68-4)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。無色のガム状物。MS (ISP): 349.2 ([M+H]+).
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ5−クロロ−2−トリフルオロメチルピリミジン(CAS 845618-08-8)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 325.3 ([M+H]+).
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ5−クロロ−2−トリフルオロメチルピリミジン(CAS 845618-08-8)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 325.3 ([M+H]+).
(RS)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において(RS)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ3−アミノピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 863504-84-1)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。橙色のガム状物。MS (ISP): 245.3 ([M+H]+).
(5−メチル−ピラジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−メチルピラジン(CAS 59303-10-5)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 271.4 ([M+H]+).
(5−メチル−ピラジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−メチルピラジン(CAS 59303-10-5)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 271.4 ([M+H]+).
2−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルアミド
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミドを2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 314.2 ([M+H]+).
2−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルアミド
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミドを2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 314.2 ([M+H]+).
(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ3−クロロ−6−メチルピリダジン(CAS 1121-79-5)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 271.4 ([M+H]+).
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(CAS 21377-09-3)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 335.4 ([M+H]+).
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(CAS 21377-09-3)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 335.4 ([M+H]+).
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(CAS 1128-56-9)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 321.2 ([M+H]+).
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(CAS 1128-56-9)を5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 321.2 ([M+H]+).
10mL容量のマイクロ波用バイアル中のイソプロパノール(2mL)中の2−クロロピリジン−5−ボロン酸(315mg、CAS 444120-91-6)の溶液に、ヨウ化ニッケル(18.8mg)、trans−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(9.21mg)及びナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(387mg)を加えた。アルゴンを反応混合物に5分間泡立て入れた。次にイソプロパノール(0.25mL)中の3−ヨード−オキセタン(190mg、CAS 26272-85-5)の溶液を加えた。次にバイアルに蓋をし、マイクロ波で80℃にて20分間加熱した。t=20分でのTLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOHで希釈し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをEtOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中0%〜50%EtOAc)により精製して、2−クロロ−5−オキセタン−3−イル−ピリジン(40mg、24%)を白色の固体として得た。
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−オキセタン−3−イル−ピリジンを2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明褐色の固体。MS (ISP): 312.3 ([M+H]+).
((R)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例106と同様にして、工程(b)において(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを使用し、そして2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン(CAS 69034-12-4)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 339.3 ([M+H]+).
((S)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例106と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに、且つ2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン(CAS 69034-12-4)を2−クロロ−5−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 339.3 ([M+H]+).
標記化合物を、実施例149工程(h)と同様にして、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−ピリミジン(CAS 69034-12-4)を2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。無色のガム状物。MS (ISP): 461.3 ([{37Cl}M+H]+), 459.3 ([{35Cl}M+H]+), 405.3 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 403.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
(RS)−2−[3−クロロ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(130mg)のエナンチオマーを、キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、5×50cm; 溶離剤:30%イソプロパノール/ヘプタン; 圧力:18bar; 流速:35mL/分)を使用して分離し、下記を得た:
(+)−(R)−2−[3−クロロ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(35mg、白色の固体)
保持時間=62分
(−)−(S)−2−[3−クロロ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(33mg、白色の固体)
保持時間=92分
標記化合物を、実施例149工程(i)と同様にして、(+)−(R)−2−[3−クロロ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(RS)−2−[3−クロロ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 361.1 ([{37Cl}M+H]+), 359.1 ([{35Cl}M+H]+).
((S)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例168と同様にして、工程(c)において(−)−(S)−2−[3−クロロ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(+)−(R)−2−[3−クロロ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。無色のガム状物。MS (ISP): 361.1 ([{37Cl}M+H]+), 359.1 ([{35Cl}M+H]+).
(RS)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(2.0g、実施例149(g))のエナンチオマーを、キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、5×50cm; 溶離剤:10%イソプロパノール/ヘプタン; 圧力:18bar; 流速:35mL/分)を使用して分離し、下記を得た:
(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(894mg、白色の固体)
保持時間=60分
(−)−(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(934mg、白色の固体)
保持時間=76分
標記化合物を、実施例149(h)〜(i)と同様にして、工程(h)において(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを(RS)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 333.1 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−シクロプロピルピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例170と同様にして、工程(b)において(−)−(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 333.1 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}M+H]+).
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(CAS 935252-67-8)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 355.1 ([M+H]+).
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジン(CAS 33034-67-2)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 325.1 ([M+H]+).
2−クロロピリミジン−5−オール(0.5g)を、DMF(5mL)と合わせて、無色の溶液を得た。次にK2CO3(582mg)及び2−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(534μL)を加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌して、褐色の懸濁液を得た。次に反応混合物をEtOAcに注ぎ、そして水で及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜60%EtOAc)により精製して、2−クロロ−5−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イルオキシ)ピリミジン(154mg、15%)を黄色の固体として得た。MS (ISP): 277.0 ([{37Cl}M+H]+), 275.0 ([{35Cl}M+H]+).
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イルオキシ)ピリミジンを2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 417.1 ([M+H]+).
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イルオキシ)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例170と同様にして、工程(b)において2−クロロ−5−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イルオキシ)ピリミジン(実施例174(a))を2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。無色の無定形の固体。MS (ISP): 453.1 ([{37Cl}M+H]+), 451.1 ([{35Cl}M+H]+).
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−ピリミジン(CAS 1722-12-9)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 257.1 ([M+H]+).
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−キナゾリン−2−イル−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロキナゾリン(CAS 6141-13-5)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 307.2 ([M+H]+).
(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(CAS 5734-63-4)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 339.1 ([M+H]+).
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−5−(フェニルメトキシ)−ピリミジン(CAS 138274-14-3)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 463.2 ([M+H]+), 407.3 ([M+H-C4H8]+).
(R)−tert−ブチル 2−(4−(5−(ベンジルオキシ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(0.36g)を、MeOH(15mL)及びTHF(5mL)と合わせて、明褐色の溶液を得た。アルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。パラジウム担持炭(41.4mg、10%)を加えた。次にアルゴンを充填したバルーン下、反応混合物を一晩撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、(R)−tert−ブチル 2−(4−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(311mg、定量)を明褐色の泡状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 373.2 ([M+H]+).
(R)−tert−ブチル 2−(4−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(0.24g)及びK2CO3(124mg)を、DMF(2mL)と合わせて、褐色の溶液を得た。次に2−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(152mg)を加えた。反応混合物を80℃で1.5時間撹拌して、暗褐色の懸濁液を得た。TLC及びHPLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、そして水で及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜70%EtOAc)により精製して、(R)−tert−ブチル 2−(4−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(60mg、24%)を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 423.1 ([M+H]+), 367.0 ([M+H-C4H8]+).
(R)−tert−ブチル 2−(4−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(58mg)を、アセトニトリル(2mL)及び水(6mL)と合わせた。トリフルオロ酢酸(138μL)を加えた。バイアルに蓋をし、80℃で4時間振盪した。次に反応混合物をEtOAc/THF(1:1)に注ぎ、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)Flash-NH2 Separtis製; 勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)により精製して、(R)−5−(ジフルオロメトキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン(31mg、70%)を白色の固体として得た。MS (ISP): 323.1 ([M+H]+).
(4−クロロ−6−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−アミノ−4−クロロ−6−メトキシピリミジン(CAS 5734-64-5)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 323.3 ([{37Cl}M+H]+), 321.2 ([{35Cl}M+H]+).
2−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−カルボニトリル
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロピリミジン−4−カルボニトリル(CAS 75833-38-4)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 282.2 ([M+H]+).
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン(CAS 4472-44-0)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 285.1 ([M+H]+).
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−4,6−ジメトキシピリミジン(CAS 13223-25-1)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 317.1 ([M+H]+).
((R)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例170と同様にして、工程(b)において2−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(CAS 145948-01-2)を2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 391.3 ([{37Cl}M+H]+), 389.2 ([{35Cl}M+H]+).
(R)−3−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(CAS 69045-84-7)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 358.1 ([{35Cl}M+H]+), 360.1 ([{37Cl}M+H]+).
(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(100mg、0.36mmol)、2,4,5−トリクロロピリミジン(66mg、0.36mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(70mg、0.54mmol)の混合物を、2−プロパノール(1.5mL)に溶解し、80℃で一晩撹拌した。後処理のため、溶媒の大部分を蒸発させ、次に塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20gシリカゲル、ヘプタン中10〜30%酢酸エチル)により精製して、白色の固体(141mg、92%)を得た。MS (ISP): 425.1 ([{35Cl}M+H]+), 427.1 ([{37Cl}M+H]+).
(S)−tert−ブチル 2−(4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(45mg、0.106mmol)を、ジオキサン(0.5mL)に溶解し、ジオキサン中のHClの溶液(4M、0.3mL、1.27mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。冷却後、エーテル(2mL)を加え、固体を濾別した。それをエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、(S)−2,5−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−4−アミン塩酸塩(38mg、99%)を白色の固体として得た。MS (ISP): 325.1 ([{35Cl}M+H]+), 327.1 ([{37Cl}M+H]+).
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(S)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-43-6)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(CAS 935252-67-8)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 355.2 ([M+H]+).
2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(100mg、CAS 2927-71-1)を、トリフルオロエタノール(1.09mL)と合わせて、無色の溶液を得た。炭酸カリウム(82.8mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。t=30分でのTLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、次に焼結ガラスを通して濾過し、減圧下で乾燥させた。
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わり、且つ2−クロロ−5−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジンを2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 373.2 ([M+H]+).
(4−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2−クロロ−4−シクロプロピルピリミジン(CAS 954237-31-1)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 297.3 ([M+H]+).
(4−シクロプロピル−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わり、且つ2−クロロ−4−シクロプロピル−5−フルオロ−ピリミジン(CAS 1312535-71-9)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 315.2 ([M+H]+).
(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例19と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ4−(ペンタフルオロスルファニル)アニリン(CAS 2993-24-0)を2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 381.2 ([M+H]+).
アセトニトリル(150mL)及びTHF(150mL)中の4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド(33g、CAS 151982-51-3)の撹拌した溶液に、0〜5℃で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(83.4mL、ヘキサン中2M 溶液)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。次に37%塩酸(23.2mL)を0〜5℃で滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に反応混合物をEtOAcに注ぎ、そしてNa2CO3水溶液、水及び飽和ブラインで順次抽出した。次に有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−ブロモ−1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−エタノンと2−クロロ−1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−エタノンとの約1:1の混合物(34.4g、98%)を黄色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (EI): 203 ([{81Br}M-CH2Cl]+, 201 ([{79Br}M-CH2Cl]+).
エタノール(100mL)中の1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−クロロエタノン(5.57g)の撹拌した溶液に、5℃で、NaBH4(838mg)を5分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合物を室温で1時間撹拌して、明黄色の溶液を得た。TLC分析は、反応が完了したことを示した。次にナトリウムメトキシド(2.06mL、メタノール中30%溶液)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。次に反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中5%〜40%EtOAc)により精製して、(RS)−2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)オキシラン(1.35g、28%)を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (EI): 218 ([{81Br}M]+, 216 ([{79Br}M]+).
THF(40mL)中の(RS)−2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)オキシラン(12.3g)の撹拌した溶液に、2−アミノエタノール(33.9mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をEtOAc/THF(3:1)に注ぎ、飽和ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:数滴のNH3水溶液を含有するジクロロメタン中の0%〜35%MeOH)により精製して、(RS)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(12.0g、76%)を褐色の油状物として得た。MS (ISP): 280.0 ([{81Br}M+H]+), 278.0 ([{79Br}M+H]+).
THF(70mL)中の(RS)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(12.0g)の撹拌した溶液に、0℃で、Boc2O(10.4g)を加え、混合物を0℃で1時間、そして次に室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をEtOAcに注ぎ、そして混合物を1M NaOH水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(RS)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(15.5g、95%)を黄色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 380.0 ([{81Br}M+H]+), 378.0 ([{79Br}M+H]+).
THF(120mL)中の(RS)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(15.5g)及びトリエチルアミン(9.85mL)の撹拌した溶液に、0〜5℃で、メタンスルホニルクロリド(3.35mL)を滴下した。次に反応混合物を室温で1時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。次にフィルターをTHF(20mL)で洗浄しながら、反応混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を0〜5℃に冷却し、カリウム 2−メチル−2−ブトキシド(36.2mL、トルエン中1.7M 溶液)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次にEtOAcに注ぎ、そして1M HCl水溶液、水及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜30%EtOAc)により精製して、(RS)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(6.46g、44%)を黄色の油状物として得た。MS (EI): 305 ([{81Br}M-C4H8]+), 303 ([{79Br}M-C4H8]+), 260 ([{81Br}M-C4H8-CO2H]+), 258 ([{79Br}M-C4H8-CO2H]+).
得られた(RS)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(6.46g)のエナンチオマーを、キラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、5×50cm; 溶離剤:4%イソプロパノール/ヘプタン; 圧力:18bar; 流速:35mL/分)を使用して分離し、下記を得た:
(−)−(S)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(2.79g、明黄色の固体)
保持時間=28分
(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(2.84g、白色の固体)
保持時間=35分
トルエン(20mL)中の(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(4.3g)及びベンゾフェノンイミン(2.2mL)の撹拌した溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(1.84g)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージした。(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(743mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(328mg)を加え、反応混合物を90℃に加熱し、90分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜40%EtOAc)により精製して、(R)−tert−ブチル 2−(4−(ジフェニルメチレンアミノ)−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(5.95g、定量)を黄色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 461.2 ([M+H]+).
メタノール(50mL)中の(R)−tert−ブチル 2−(4−(ジフェニルメチレンアミノ)−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(5.95g)の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム(2.93g)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.82g)を加えた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜60%EtOAc)により精製して、(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(3.0g、85%)を黄色の固体として得た。MS (ISP): 296 ([M]+), 240 ([M-C4H8]+), 195 ([M+H-C4H8-CO2H]+).
(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(300mg)、2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(188mg、CAS 166740-44-9)及び炭酸セシウム(495mg)を、ジオキサン(8mL)と合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。次にキサントホス(35.1mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(31.4mg)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、120℃で3時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘキサン中0%〜55%EtOAc)により精製して、(R)−tert−ブチル 2−(4−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(180mg、43%)を黄色の固体として得た。MS (ISP): 415.2 ([M+H]+).
アセトニトリル(2mL)及び水(6mL)中の(R)−tert−ブチル 2−(4−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(180mg)の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(335μL)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を80℃16時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、EtOAcに注ぎ、4M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液)により精製して、(R)−5−シクロプロピル−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン(57mg、xx%)をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 315.2 ([M+H]+).
((S)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例192と同様にして、工程(a)において4−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロリド(CAS 21900-55-0)を4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、且つ工程(g)において(−)−(S)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 333.2 ([{37Cl}M+H]+), 331.2 ([{35Cl}M+H]+).
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例192と同様にして、工程(a)において4−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロリド(CAS 21900-55-0)を4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、且つ工程(g)において(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 333.2 ([{37Cl}M+H]+), 331.2 ([{35Cl}M+H]+).
(S)−5−シクロプロピル−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例192と同様にして、工程(g)において(−)−(S)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 315.2 ([M+H]+).
25mL容量のガラス製バイアルに、ジオキサン(5mL)中の(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(300mg、実施例192(f))及び5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミン(156mg、CAS 69034-08-8)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージした。次に2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(58.3mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(30.5mg)及びナトリウムtert−ブトキシド(89.8mg)を加えた。バイアルに蓋をし、100℃で2時間加熱した。次に反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 勾配:ヘプタン中0%〜60%EtOAc)により精製して、(R)−tert−ブチル 2−(2−フルオロ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(304mg、83%)を無定形の黄色の固体として得た。MS (ISP): 441.2 ([M-H]-).
アセトニトリル(2mL)及び水(6mL)中の(R)−tert−ブチル 2−(2−フルオロ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(300mg)の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(522μL)を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を80℃で16時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、4M NaOH水溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液)により精製して、(R)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(171mg、74%)をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例196と同様にして、工程(a)において(−)−(S)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(100mg、0.36mmol)、4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(72mg、0.4mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(70mg、0.54mmol)の混合物を、ジメチルアセトアミド(1.3mL)に溶解し、80℃で一晩撹拌した。後処理のため、水を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10g シリカゲル、ヘプタン中20〜40%酢酸エチル)により精製して、白色の固体(135mg、89%)を得た。MS (ISP): 425.2 ([M+H]+).
(R)−tert−ブチル 2−(4−(6−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(130mg、0.3mmol)を、ジオキサン(1.2mL)に溶解し、ジオキサン中のHClの溶液(4M 、1.15mL、4.59mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。冷却後、エーテル(2mL)を加え、固体を濾別した。それをエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン塩酸塩(96mg、87%)を明黄色の固体として得た。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
(R)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−4−アミン
標記化合物を、実施例198と同様にして、工程a)において4,6−ジクロロピリミジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 291.1 ([{35Cl}M+H]+), 293.2 ([{37Cl}M+H]+).
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
標記化合物を、実施例198と同様にして、工程a)において4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−ピリミジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン
標記化合物を、実施例198と同様にして、工程a)において2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−ピラジンを4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例192と同様にして、工程(a)において4−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロリド(CAS 21900-55-0)を4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、工程(g)において(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに、且つ工程(i)において2,5−ジクロロ−ピリミジン(CAS 22536-67-0)を2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 325.4 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 323.4([{35Cl}M+H]+).
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例192と同様にして、工程(a)において4−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロリド(CAS 21900-55-0)を4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、工程(g)において(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに、且つ工程(i)において2−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(CAS 145948-01-2)を2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 389.4 ([{37Cl}M+H]+), 387.5 ([{35Cl}M+H]+).
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例192と同様にして、工程(a)において4−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロリド(CAS 21900-55-0)を4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、工程(g)において(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに、且つ工程(i)において2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(CAS 69034-12-4)を2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 359.4 ([{37Cl}M+H]+), 357.4 ([{35Cl}M+H]+).
(R)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,5−ジクロロ−ピラジンを2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明黄色。MS (ISP): 291.4 ([{35Cl}M+H]+), 293.4 ([{37Cl}M+H]+).
(R)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−アミン
標記化合物を、実施例5と同様にして、工程(a)において(R)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 1260220-42-5)を(RS)−2−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ2,6−ジクロロ−ピラジンを2,5−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。橙色の固体。MS (ISP): 291.4 ([{35Cl}M+H]+), 293.4 ([{37Cl}M+H]+).
(R)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例192と同様にして、工程(i)において2−クロロ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(CAS 145948-01-2)を2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 373.1 ([M+H]+).
(R)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例192と同様にして、工程(i)において2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(CAS 935252-67-8)を2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 373.1 ([M+H]+).
(R)−5−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例192と同様にして、工程(i)において2−クロロ−5−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン(実施例188(a))を2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 391.1 ([M+H]+).
(R)−5−クロロ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
標記化合物を、実施例192と同様にして、工程(i)において2,5−ジクロロ−ピリミジン(CAS 22536-67-0)を2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 311.1 ([{37Cl}M+H]+), 309.1 ([{37Cl}M+H]+).
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例192と同様にして、工程(a)において4−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロリド(CAS 21900-55-0)を4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、工程(g)において(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボキシラートを(+)−(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに、且つ工程(i)において2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(CAS 935252-67-8)を2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 389.5 ([{37Cl}M+H]+), 387.6 ([{35Cl}M+H]+).
TAAR発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのTAAR1のコード配列を、基本的にLindemannら[14]により記載された方法により、ゲノムDNAから増幅した。Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics)を1.5mM Mg2+で使用し、製造者の使用説明書に従って、精製されたPCR生成物をpCR2.1−TOPOクローニングベクター(Invitrogen)にクローン化した。PCR生成物を、pIRESneo2ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローン化して、発現ベクターを、細胞株に導入する前に配列検証した。
膜の調製及び放射性リガンド結合
ラットTAAR1を安定的に発現しているHEK−293細胞を、ウシ胎仔血清(10%、56℃で30分間熱失活した)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)及びジェネテシン(Gibco)375μg/mLを含有するDMEM高グルコース培地中で、37℃及び5% CO2で保持した。細胞を、トリプシン/EDTAを用いて培養フラスコから剥離させ、回収し、氷冷PBS(Ca2+及びMg2+を含まない)で2回洗浄し、4℃で5分間、1000rpmでペレット化し、凍結させ、そして−80℃で保存した。凍結ペレットを、10mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)20mL中に懸濁させ、そしてPolytron(PT 6000、Kinematica)を用いて、14000rpmで20秒間ホモジナイズした。ホモジネートを48,000xgで、4℃にて30分間遠心分離した。次いで、上清を除去廃棄し、そしてペレットを、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)20mLに、Polytron(14000rpmで20秒間)を用いて再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして最終ペレットを、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH中に再懸濁させ、そしてPolytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜部分の2mLアリコートを−80℃で保存した。各々新しい膜バッチで、解離定数(Kd)を飽和曲線によって算出した。TAAR1放射性リガンド 3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(WO 2008/098857に記載)を、計算値Kd値に等しい濃度(通常およそ2.3nM )で用い、その結果、放射性リガンドの約0.2%が結合し、そして特異的な結合は、全結合の約85%であった。非特異的結合は、10μM 非標識リガンドの存在下で結合した 3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量として定義づけられた。すべての化合物を二連で、広範な濃度(10pM〜10μM)で試験した。試験化合物(20μL/穴)を96深穴プレート(TreffLab)に移し、そしてMgCl2(10mM )及びCaCl2(2mM )(結合緩衝液)を含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)180μL、放射性リガンド 3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン300μL(3.3×Kd/nM 濃度)及び膜(1mL当たりタンパク質50μgで再懸濁)500μLを加えた。96深穴プレートを、4℃で1時間インキュベートした。インキュベーションを、ポリエチレンイミン(0.3%)に1時間予浸したUnifilter−96プレート(Packard Instrument Company)及びガラスフィルターGF/C(Perkin Elmer)での高速濾過により終了させ、冷結合緩衝液1mLで3回洗浄した。Microscint 40(PerkinElmer)45μLを加えた後、Unifilter−96プレートを密閉し、1時間後、放射活性を、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)を用いて計数した。
膜の調製及び放射性リガンド結合
マウスTAAR1を安定的に発現しているHEK−293細胞を、ウシ胎仔血清(10%、56℃で30分間熱失活した)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)及びジェネテシン(Gibco)375μg/mLを含有するDMEM高グルコース培地中で、37℃及び5% CO2で保持した。細胞を、トリプシン/EDTAを用いて培養フラスコから剥離させ、回収し、氷冷PBS(Ca2+及びMg2+を含まない)で2回洗浄し、4℃で5分間、1000rpmでペレット化し、凍結させ、そして−80℃で保存した。凍結ペレットを、10mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)20mLに懸濁させ、そしてPolytron(PT 6000、Kinematica)を用いて、14000rpmで20秒間ホモジナイズした。ホモジネートを48,000xgで、4℃で30分間遠心分離した。次いで、上清を除去廃棄し、そしてペレットを、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)20mLに、Polytron(14000rpmで20秒間)を用いて再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして最終ペレットを、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH中に再懸濁させ、そしてPolytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜部分の2mLアリコートを−80℃で保存した。各々新しい膜バッチで、解離定数(Kd)を飽和曲線によって算出した。TAAR1放射性リガンド 3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(WO 2008/098857に記載)を、計算値Kd値に等しい濃度(通常およそ0.7nM )で用い、その結果、放射性リガンドの約0.5%が結合し、そして特異的な結合は、全結合の約70%であった。非特異的結合は、10μM 非標識リガンドの存在下で結合した 3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量として定義づけられた。すべての化合物を二連で、広範な濃度(10pM〜10μM )で試験した。試験化合物(20μL/穴)を96深穴プレート(TreffLab)に移し、そしてMgCl2(10mM )及びCaCl2(2mM)(結合緩衝液)を含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)180μL、放射性リガンド 3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン300μL(3.3×Kd/nM 濃度)及び膜(1mL当たりタンパク質60μgで再懸濁)500μLを加えた。96深穴プレートを、4℃で1時間インキュベートした。インキュベーションを、ポリエチレンイミン(0.3%)に1時間予浸したUnifilter−96プレート(Packard Instrument Company)及びガラスフィルターGF/C(Perkin Elmer)での高速濾過により終了させ、冷結合緩衝液1mLで3回洗浄した。Microscint 40(PerkinElmer)45μLを加えた後、Unifilter−96プレートを密閉し、1時間後、放射活性を、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)を用いて計数した。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式(I)の化合物 5 25 100 500
2. 無水ラクトース DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶質セルロース 30 30 30 150
5. ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1. 品目1、2、3及び4を混合し、そして精製水と共に造粒する。
2. 顆粒を50℃で乾燥させる。
3. 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4. 品目5を加え、そして3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式(I)の化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 −−−
3. トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4. タルク 10 15 10 25
5. ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1. 品目1、2及び3を適切なミキサー内で30分間混合する。
2. 品目4及び5を加え、そして3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
Claims (23)
- 式(I):
[式中、
R1は、水素、C1−7アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されているC1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロゲンで置換されているC1−7アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6−シクロアルキル、−CH2−C3−6−シクロアルキル、−O−CH2−C3−6−シクロアルキル、−O−(CH2)2−O−C1−7アルキル、S(O)2CH3、SF5、−C(O)NH−C1−7アルキル、フェニル、−O−ピリミジニル(ハロゲンで置換されているC1−7アルコキシで場合により置換されている)であるか、又はベンジル、オキセタニルもしくはフラニルであり;
mは、1又は2であり;
Arは、フェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ[d][1.3]ジオキソリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、もしくは1,3,4−オキサジアゾリルからなる群より選択される、アリール又はヘテロアリールであり;
Yは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CF3)−又は−CH(CH3)−であり;
R2は、水素又はC1−7アルキルであり;
Aは、CR又はNであり;そしてRは、水素、シアノ、ハロゲン又はC1−7アルキルであり;
R’は、水素又はハロゲンであるが;但し、R’がハロゲンの場合、Aは、CHであり;
Bは、CH又はNであり;
nは、0、1又は2であり;
Xは、結合、−CH2−又は−O−である]で示される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩;ただし、以下の化合物を除く:
(2,6−ジクロロベンジル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
N−(4−((2S)−モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
N−メチル−N−(4−((2S)−モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(2,6−ジクロロ−フェニル)−(4−モルホリン−2−イルフェニル)−アミン 及び
(2,6−ジメチル−フェニル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン。 - 式(IA):
[式中、
R1は、水素、C1−7アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されているC1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロゲンで置換されているC1−7アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3−6−シクロアルキル、S(O)2CH3又はフェニルであり;
mは、1又は2であり;
Arは、フェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ[d][1.3]ジオキソリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリニル、ピラゾリルもしくは1,3,4−オキサジアゾリルからなる群より選択される、アリール又はヘテロアリールであり;
Yは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CF3)−又は−CH(CH3)−であり;
R2は、水素又はC1−7アルキルであり;
Aは、CR又はNであり;そしてRは、水素、シアノ、ハロゲン又はC1−7アルキルであり;
Bは、CH又はNであり;
nは、0、1又は2であり;
Xは、結合、−CH2−又は−O−である]で示される請求項1記載の化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩;ただし、以下の化合物を除く:
(2,6−ジクロロベンジル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
N−(4−((2S)−モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
N−メチル−N−(4−((2S)−モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(2,6−ジクロロ−フェニル)−(4−モルホリン−2−イルフェニル)−アミン 及び
(2,6−ジメチル−フェニル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン。 - AがCRであり、そしてBがCHである、請求項1記載の式(I)で示される化合物;ただし、以下の化合物を除く:
(2,6−ジクロロベンジル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
N−(4−((2S)−モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
N−メチル−N−(4−((2S)−モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(2,6−ジクロロ−フェニル)−(4−モルホリン−2−イルフェニル)−アミン 及び
(2,6−ジメチル−フェニル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン。 - Yが結合であり、そしてArがフェニル又はナフチルである、請求項3記載の式(I)で示される化合物;ただし、(2,6−ジクロロ−フェニル)−(4−モルホリン−2−イルフェニル)−アミン及び(2,6−ジメチル−フェニル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミンを除く。
- 化合物が、下記:
(RS)−(4−クロロ−フェニル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ナフタレン−2−イル−アミン
(S)−4−クロロ−2−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)アニリン
(4−クロロ−フェニル)−メチル−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(4−クロロ−フェニル)−(2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン、又は
[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
である、請求項4記載の式(I)で示される化合物。 - Yが結合であり、そしてArが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ[d][1.3]ジオキソリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリニル、ピラジニル、ピリダジニル又は1,3,4−オキサジアゾリルである、請求項3記載の式(I)で示される化合物;ただし、N−(4−((2S)−モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン及び
N−メチル−N−(4−((2S)−モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミンを除く。 - 化合物が、下記:
(RS)−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−(4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミン;塩酸塩
(RS)−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(S)−5−ブロモ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
(5−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
2−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(S)−4−メトキシ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−6−クロロ−5−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
(S)−5−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−キノリン−2−イル−アミン
(S)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−2−アミン
(S)−2−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−8−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2,8−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−アミン
(S)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キナゾリン−4−アミン
(S)−8−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−2−アミン
(S)−5−ブロモ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−2−アミン
(S)−4−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−2−アミン
(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(S)−5−ブロモ−3−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−5−ブロモ−3−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−3,5−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−3,5−ジブロモ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−5−ブロモ−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−2,5−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−4−アミン
(S)−4−ブロモ−5−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン
(S)−5−ブロモ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)キノリン−8−アミン
(R)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−アミン
(R)−5−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(R)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−6−クロロ−5−エトキシ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−アミン
(5−エチル−4−メチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−イソプロピル−4−メチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−ニトロ−ピリミジン−2−イル)−アミン
(RS)−5−ブロモ−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(S)−5−クロロ−3−フルオロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(5−メタンスルホニル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−(2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(S)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
(S)−5−クロロ−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(RS)−5−クロロ−4−メチル−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(RS)−5−ブロモ−4−メチル−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−5−シクロプロピル−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(RS)−5−エチル−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(RS)−5−ブロモ−N−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(RS)−5−クロロ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(RS)−5−エチル−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(RS)−5−シクロプロピル−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(RS)−5−クロロ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン
(RS)−(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−(2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(RS)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(R)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(S)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−アミン
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−アミン
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(5−イソプロポキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−イソプロポキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(S)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(R)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(RS)−(1−シクロプロピルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−フラン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−フラン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(RS)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−シクロプロピルピリミジン−2−アミン
(RS)−[1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−アミン
(RS)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
(5−メチル−ピラジン−2−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(5−メチル−ピラジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
2−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルアミド
2−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸メチルアミド
(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−オキセタン−3−イル−ピリジン−2−イル)−アミン
((R)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((S)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((R)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((S)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−シクロプロピルピリミジン−2−アミン
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−シクロプロピルピリミジン−2−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
(R)−5−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イルオキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イルオキシ)ピリミジン−2−アミン
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−キナゾリン−2−イル−アミン
(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(R)−5−(ジフルオロメトキシ)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(4−クロロ−6−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
2−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−カルボニトリル
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((R)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
(R)−3−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
(S)−2,5−ジクロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−4−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
[5−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−シクロプロピル−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−((R)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(R)−5−シクロプロピル−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
((S)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(S)−5−シクロプロピル−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
(R)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
(R)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−4−アミン
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミン
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
(R)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−アミン
(R)−6−クロロ−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−アミン
(R)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン
(R)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン
(R)−5−フルオロ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−アミン
(R)−5−クロロ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン、又は
((R)−3−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミンである、
請求項6記載の式(I)で示される化合物。 - Yが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CF3)−又は−CH(CH3)−であり、そしてArが、フェニル又はナフチルである、請求項3記載の式(I)で示される化合物;ただし、(2,6−ジクロロベンジル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミンを除く。
- 化合物が、下記:
[(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]−[(RS)−4−(2−ピロリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−アミン
(RS)−[1−(4−クロロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]−[(RS)−4−(2−ピペリジン−3−イル−エチル)−フェニル]−アミン
(RS)−(4−クロロ−ベンジル)−(4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−フェネチル−アミン
(4−メトキシ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−メチル−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
4−[((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニルアミノ)−メチル]−ベンゾニトリル
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン
(3,4−ジクロロ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−フルオロ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−エチル−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(4−ブロモ−ベンジル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン、又は
[(RS)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミンである、
請求項8記載の式(I)で示される化合物。 - Yが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CF3)−又は−CH(CH3)−であり、そしてArが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ[d][1.3]ジオキソリル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリニル又は1,3,4−オキサジアゾリルである、請求項3記載の式(I)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
[(RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]−((RS)−4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−アミン
(5−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(6−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン
(S)−N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−4−(モルホリン−2−イル)アニリン
(S)−4−(モルホリン−2−イル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)アニリン
(5−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−((S)−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミン、又は
(S)−N−((2−クロロキノリン−3−イル)メチル)−4−(モルホリン−2−イル)アニリンである、
請求項10記載の式(I)で示される化合物。 - AがNであり、BがCHであり、Yが結合であり、そしてArが、ピリジニル、ピリミジニルである、請求項1記載の式(I)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
(RS)−5−クロロ−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
(RS)−5−ブロモ−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
(RS)−5−シクロプロピル−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
(R)−5−ブロモ−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン、又は
(S)−5−ブロモ−N−(5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミンである、
請求項12記載の式(I)で示される化合物。 - AがCRであり、BがNであり、Yが結合であり、そしてArがピリジニルである、請求項1記載の式(I)で示される化合物。
- 化合物が、(RS)−N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−メチル−5−(モルホリン−2−イル)ピリジン−2−アミンである、請求項14記載の式(I)で示される化合物。
- 請求項1〜15のいずれか一項記載の式(I)又は式(IA)で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む、医薬組成物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、ならびに心血管障害の処置における使用のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の式(I)又は式(IA)で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む、医薬組成物。
- 治療上活性物質としての使用のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の式(I)又は式(IA)で示される化合物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、ならびに心血管障害の処置における治療上活性物質としての使用のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の式(I)又は式(IA)で示される化合物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、物質乱用又は片頭痛より選択されるCNS(中枢神経)疾患の処置における治療上活性物質としての使用のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の式(I)又は式(IA)で示される化合物。
- 摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症又は肥満症より選択される代謝障害の処置における治療上活性物質としての使用のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の式(I)又は式(IA)で示される化合物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、ならびに心血管障害の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の式(I)又は式(IA)で示される化合物の使用。
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