KR20130132656A - 헤테로환 아민 유도체 - Google Patents
헤테로환 아민 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20130132656A KR20130132656A KR1020137027851A KR20137027851A KR20130132656A KR 20130132656 A KR20130132656 A KR 20130132656A KR 1020137027851 A KR1020137027851 A KR 1020137027851A KR 20137027851 A KR20137027851 A KR 20137027851A KR 20130132656 A KR20130132656 A KR 20130132656A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenyl
- amine
- morpholin
- pyrimidin
- chloro
- Prior art date
Links
- XPBMKYOLDUOZRL-ZDUSSCGKSA-N Brc1cnc(Nc2ccc([C@H]3OCCNC3)cc2)nc1 Chemical compound Brc1cnc(Nc2ccc([C@H]3OCCNC3)cc2)nc1 XPBMKYOLDUOZRL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OJUOIAQLCSKDSP-GOSISDBHSA-N C(CNc1ccc([C@@H]2OCCNC2)cc1)c1ccccc1 Chemical compound C(CNc1ccc([C@@H]2OCCNC2)cc1)c1ccccc1 OJUOIAQLCSKDSP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- QWCUCKARYHZERF-QGZVFWFLSA-N C1Cc2cnc(Nc3ccc([C@@H]4OCCNC4)cc3)nc2CC1 Chemical compound C1Cc2cnc(Nc3ccc([C@@H]4OCCNC4)cc3)nc2CC1 QWCUCKARYHZERF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YTCKKVSPGMGACJ-UHFFFAOYSA-N C1NCC(c(cc2)ccc2Nc(cc2)n[n]2-c2ccccc2)OC1 Chemical compound C1NCC(c(cc2)ccc2Nc(cc2)n[n]2-c2ccccc2)OC1 YTCKKVSPGMGACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTXXEQLBRFGLV-ZDUSSCGKSA-N C1NC[C@@H](c(cc2)ccc2Nc2ncccn2)OC1 Chemical compound C1NC[C@@H](c(cc2)ccc2Nc2ncccn2)OC1 GRTXXEQLBRFGLV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WGZPUTANPYGSAB-MRXNPFEDSA-N C1NC[C@H](c(cc2)ccc2Nc2nnc(-c3ccccc3)[o]2)OC1 Chemical compound C1NC[C@H](c(cc2)ccc2Nc2nnc(-c3ccccc3)[o]2)OC1 WGZPUTANPYGSAB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DNPJSZFCXWYUTA-MRXNPFEDSA-N CC(C)Oc1cnc(Nc2ccc([C@@H]3OCCNC3)cc2)nc1 Chemical compound CC(C)Oc1cnc(Nc2ccc([C@@H]3OCCNC3)cc2)nc1 DNPJSZFCXWYUTA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VOVKYXUPYGFRDC-HNNXBMFYSA-N CCOc1cnc(Nc2ccc([C@H]3OCCNC3)cc2F)nc1 Chemical compound CCOc1cnc(Nc2ccc([C@H]3OCCNC3)cc2F)nc1 VOVKYXUPYGFRDC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LYUXEIWGFLVELT-LJQANCHMSA-N CCc1ccc(CNc2ccc([C@@H]3OCCNC3)cc2)cc1 Chemical compound CCc1ccc(CNc2ccc([C@@H]3OCCNC3)cc2)cc1 LYUXEIWGFLVELT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- BTISYLVPHUYZBS-MRXNPFEDSA-N COCCOc1cnc(Nc2ccc([C@@H]3OCCNC3)cc2)nc1 Chemical compound COCCOc1cnc(Nc2ccc([C@@H]3OCCNC3)cc2)nc1 BTISYLVPHUYZBS-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- SVHDGVHSKWSPJW-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)nc(Nc2ccc(C3CNCC3)cc2)n1 Chemical compound Cc1cc(C)nc(Nc2ccc(C3CNCC3)cc2)n1 SVHDGVHSKWSPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEIBCWTWDNPRAD-HNNXBMFYSA-N Cc1cc(C)nc(Nc2ccc([C@H]3OCCNC3)cc2)n1 Chemical compound Cc1cc(C)nc(Nc2ccc([C@H]3OCCNC3)cc2)n1 DEIBCWTWDNPRAD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YFSKTXLIMABDOP-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C2OCCNC2)ccc1Nc(cc1)ccc1Cl Chemical compound Cc1cc(C2OCCNC2)ccc1Nc(cc1)ccc1Cl YFSKTXLIMABDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDKBHYQMOIPDU-UHFFFAOYSA-N Clc(cc1)ccc1Nc1ccc(C2OCCNC2)cc1 Chemical compound Clc(cc1)ccc1Nc1ccc(C2OCCNC2)cc1 HJDKBHYQMOIPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXHBSFCSPVVQY-UHFFFAOYSA-N Clc1cc(C2OCCNC2)ccc1Nc1ncc(C2CC2)cn1 Chemical compound Clc1cc(C2OCCNC2)ccc1Nc1ncc(C2CC2)cn1 XGXHBSFCSPVVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALNGRRMJEIRAFV-ZDUSSCGKSA-N FC(COc(nc(Nc1ccc([C@H]2OCCNC2)c(F)c1)nc1)c1F)(F)F Chemical compound FC(COc(nc(Nc1ccc([C@H]2OCCNC2)c(F)c1)nc1)c1F)(F)F ALNGRRMJEIRAFV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GCGOMBVXSHFRKN-ZDUSSCGKSA-N FC(COc(nc(Nc1ccc([C@H]2OCCNC2)cc1)nc1)c1F)(F)F Chemical compound FC(COc(nc(Nc1ccc([C@H]2OCCNC2)cc1)nc1)c1F)(F)F GCGOMBVXSHFRKN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MQGNMIIJRCNAPE-ZDUSSCGKSA-N FC(COc1ccnc(Nc2ccc([C@H]3OCCNC3)c(F)c2)n1)(F)F Chemical compound FC(COc1ccnc(Nc2ccc([C@H]3OCCNC3)c(F)c2)n1)(F)F MQGNMIIJRCNAPE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JEKYPWQCOHEEPX-QGZVFWFLSA-N Fc1c(CNc2ccc([C@@H]3OCCNC3)cc2)ccc(Cl)c1 Chemical compound Fc1c(CNc2ccc([C@@H]3OCCNC3)cc2)ccc(Cl)c1 JEKYPWQCOHEEPX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- JJBBQXYNZOTPMZ-MRXNPFEDSA-N Fc1cnc(CNc2ccc([C@@H]3OCCNC3)cc2)cc1 Chemical compound Fc1cnc(CNc2ccc([C@@H]3OCCNC3)cc2)cc1 JJBBQXYNZOTPMZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 시아노, 니트로, C3 -6-사이클로알킬, -CH2-C3 -6-사이클로알킬, -O-CH2-C3 -6-사이클로알킬, -O-(CH2)2-O-저급 알킬, S(O)2CH3, SF5, -C(O)NH-저급 알킬, 페닐, -O-피리미디닐이고, 선택적으로 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로 치환되거나 벤질, 옥세타닐 또는 퓨라닐이고;
m은 1 또는 2이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 피리미디닐, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조[d][1.3]다이옥솔릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸리닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CF3)- 또는 -CH(CH3)-이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
A는 CR 또는 N이고; R은 수소, 시아노, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R'는 수소 또는 할로겐이되, R'가 할로겐인 경우 A는 CH이고;
B는 CH 또는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
현재, 상기 화학식 I의 화합물이 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 질환의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 시아노, 니트로, C3 -6-사이클로알킬, -CH2-C3 -6-사이클로알킬, -O-CH2-C3 -6-사이클로알킬, -O-(CH2)2-O-저급 알킬, S(O)2CH3, SF5, -C(O)NH-저급 알킬, 페닐, -O-피리미디닐이고, 선택적으로 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로 치환되거나 벤질, 옥세타닐 또는 퓨라닐이고;
m은 1 또는 2이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 피리미디닐, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조[d][1.3]다이옥솔릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸리닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CF3)- 또는 -CH(CH3)-이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
A는 CR 또는 N이고; R은 수소, 시아노, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R'는 수소 또는 할로겐이되, R'가 할로겐인 경우 A는 CH이고;
B는 CH 또는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
현재, 상기 화학식 I의 화합물이 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 질환의 치료에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 시아노, 니트로, C3 -6-사이클로알킬, -CH2-C3 -6-사이클로알킬, -O-CH2-C3 -6-사이클로알킬, -O-(CH2)2-O-저급 알킬, S(O)2CH3, SF5, -C(O)NH-저급 알킬, 페닐, -O-피리미디닐이고, 선택적으로 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로 치환되거나, 벤질, 옥세타닐 또는 퓨라닐이고;
m은 1 또는 2이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 피리미디닐, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조[d][1.3]다이옥솔릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸리닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y는 결합(bond), -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CF3)- 또는 -CH(CH3)-이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
A는 CR 또는 N이고; R은 수소, 시아노, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R'는 수소 또는 할로겐이되, R'가 할로겐인경우 A는 CH이고;
B는 CH 또는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이에 상응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.
현재, 화학식 I의 화합물이 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 질환의 치료에 사용될 수 있다.
아드레날린 작용성 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대해 보고된 일부 생리학적 효과(즉, 심혈관계 효과, 저혈압, 진정 유도)(국제특허공개 제 02/076950 호, 국제특허공개 제 97/12874 호 또는 유럽특허 제 0717 037 호)는 상기와 같은 중추신경계 질환을 치료하기 위한 약제의 경우에는 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 그러므로, 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대해 선별성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선별성, 특히 인간 및 랫트 알파1 및 알파2 아드레날린 작용성 수용체에 비해 우수한 선별성을 나타내는 것이다.
전통적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다(문헌[1]). 이의 합성 및 저장뿐만 아니라, 방출 후 이의 분해 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 많은 병리학적 질환하에 변경된 뇌 기능을 초래하는 것으로 공지되어 있다(문헌[2] 내지 문헌[5]). 두 번째 부류의 내인성 아민 화합물, 이른바 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포내 위치에 관하여 전통적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하며, 이들은 포유류의 신경계내에 일반적으로 전통적인 생체 아민보다 낮은 수준으로 존재한다(문헌[6]).
이의 조절장애는 다양한 정신의학적 질환, 예컨대 정신분열증 및 우울증(문헌[7]) 및 다른 질환, 예컨대 주의력 결핍 과잉행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 물질 남용 및 섭식 장애(문헌[8] 및 문헌[9])와 관련되어 있다.
오랫동안, TA-특이적 수용체는 인간 및 다른 포유류의 CNS에서 해부학적으로 별개인 고-친화도 TA 결합 부위에 근거하여 단지 가정되어 왔다(문헌[10] 및 문헌[11]). 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생체 아민의 널리 공지된 기전을 통해, 이의 방출을 유발하거나 이의 재흡수를 억제함으로써, 또는 이의 수용체 시스템과 "교차반응"에 의해 조절되는 것으로 여겨진다(문헌[9], 문헌[12] 및 문헌[13]). 이러한 관점은 새로운 G-단백질 결합 수용체(GPCR) 계열의 몇몇 구성원, 예컨대 미량 아민 결합 수용체(TAAR)의 확인에 의해 상당히 변화하였다(문헌[7] 및 문헌[14]). 인간에게는 9개의 TAAR 유전자(3개의 가유전자 포함)가 있으며, 마우스에는 16개의 유전자(1개의 가유전자 포함)가 있다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않으며(한 가지 예외로, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편상에 서로 이웃하여 위치한다. 상세한 GPCR 약물 특이 분자단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생론적 상관관계는 이러한 수용체가 3개의 상이한 아과(subfamily)를 형성함을 시사한다(문헌[7] 및 문헌[14]). TAAR1은 인간과 설치류 사이에서 고도로 보존된 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 제 1 하위부류이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절장애는 다양한 질환, 예컨대 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 기여하는 것으로 나타났고, 이에 따라 TAAR1 리간드는 이러한 질환의 치료에 대한 높은 잠재력을 갖는다.
따라서, 미량 아민 결합 수용체에 대한 지식을 증가시키기 위한 광범위한 관심이 존재한다.
참고문헌:
1. 더치(Deutch, A.Y.) 및 로쓰(Roth, R.H.)의 문헌[(1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press];
2. 웡(Wong, M.L.) 및 리시니오(Licinio, J.) 등의 문헌[(2001) Research and treatment approaches to depression. Nat . Rev . Neurosci . 2, 343-351];
3. 칼슨(Carlsson, A.) 등의 문헌[(2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu . Rev . Pharmacol . Toxicol. 41, 237-260];
4. 튜트(Tuite, P.) 및 리스(Riss, J.)의 문헌[(2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin . Investig. Drugs 12, 1335-1352];
5. 카스텔라노스(Castellanos, F.X.) 및 탄노크(Tannock, R.)의 문헌[(2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat . Rev . Neurosci . 3, 617-628];
6. 우스딘 얼(Usdin, Earl), 샌들러 머톤(Sandler, Merton) 및 편집자의 문헌[Psychopharmacology Series , Vol . 1: Trace amines and the Brain. Proceedings of a Study Group at the 14 th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico (1976)];
7. 린덴만(Lindemann, L.) 및 회너(Hoener, M.)의 문헌[(2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci . 26, 274-281];
8. 브란체크(Branchek, T.A.) 및 블랙번(Blackburn, T.P.)의 문헌[(2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr . Opin . Pharmacol . 3, 90-97];
9. 프레몬트(Premont, R.T.) 등의 문헌[(2001) Following the trace of elusive amines. Proc . Natl . Acad . Sci . U. S. A. 98, 9474-9475];
10. 무소(Mousseau, D.D.) 및 버터워스(Butterworth, R.F.)의 문헌[(1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog . Brain Res . 106, 285-291];
11. 맥코마크(McCormack, J.K.) 등의 문헌[(1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci . 6, 94-101];
12. 딕(Dyck, L.E.)의 문헌[(1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci . 44, 1149-1156];
13. 파커(Parker, E.M.) 및 쿠베두(Cubeddu, L.X.)의 문헌[(1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol . Exp . Ther. 245, 199-210];
14. 린데만 등의 문헌[(2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385].
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염; 이들의 미량 아민 결합 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 용도; 이들의 제조 방법; 및 질환, 예컨대 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 질환의 조절 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 당뇨병, 불안 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예컨대 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되며 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 알킬렌 고리이다.
용어 "아릴"은 방향족 탄소 고리, 예컨대 페닐 또는 나프틸 고리, 바람직하게는 페닐 고리를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 내지 6원 일환형 고리, 또는 9원 내지 10원 이환형 고리, 예컨대 피리미디닐, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조[d][1.3]다이옥솔릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸리닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 또는 유기산, 예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가 염이다:
[화학식 IA]
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 시아노, 니트로, C3 -6-사이클로알킬, S(O)2CH3 또는 페닐이고;
m은 1 또는 2이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 피리미디닐, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조[d][1.3]다이옥솔릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸리닐, 피라졸릴 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CF3)- 또는 -CH(CH3)-이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
A는 CR 또는 N이고; R은 수소, 시아노, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
B는 CH 또는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 A가 CR이고, B가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
이러한 군의 하나의 실시양태는 Y가 결합이고, Ar이 페닐 또는 나프틸인 화학식 I의 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
(RS)-(4-클로로-페닐)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-나프탈렌-2-일-아민;
(S)-4-클로로-2-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아닐린;
(4-클로로-페닐)-메틸-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(4-클로로-페닐)-(2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민; 또는
[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민.
또한, 이러한 군의 하나의 실시양태는 Y가 결합이고, Ar이 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조[d][1.3]다이옥솔릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸리닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴인 화학식 I의 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
(RS)-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-아민; 하이드로클로라이드;
(RS)-(5-클로로-피리딘-2-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(5-클로로-피리미딘-2-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(S)-5-브로모-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(5-메톡시-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-플루오로-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
2-((S)-4-모폴린-2-일-페닐아미노)-피리미딘-5-카보니트릴;
(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-메틸-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민;
(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에톡시-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-클로로-피리딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(S)-4-메톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-6-클로로-5-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-3-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-5-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-3-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-퀴놀린-2-일-아민;
(S)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴놀린-2-아민;
(S)-2-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴놀린-8-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2,8-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민;
(S)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴나졸린-4-아민;
(S)-8-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴놀린-2-아민;
(S)-5-브로모-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴놀린-2-아민;
(S)-4-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴놀린-2-아민;
(2-플루오로-피리딘-3-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(S)-5-브로모-3-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-5-브로모-3-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-3,5-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-3,5-다이브로모-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-5-브로모-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-2,5-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-4-아민;
(S)-4-브로모-5-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-아민;
(S)-5-브로모-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴놀린-8-아민;
(R)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-3-아민;
(R)-5-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(R)-5-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-6-클로로-5-에톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-3-아민;
(5-에틸-4-메틸-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-이소프로필-4-메틸-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-니트로-피리미딘-2-일)-아민;
(RS)-5-브로모-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-5-클로로-3-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(5-메탄설포닐-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(5-클로로-피리딘-2-일)-(2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(5-클로로-피리미딘-2-일)-(2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(S)-5-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-5-클로로-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(RS)-5-클로로-4-메틸-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(RS)-5-브로모-4-메틸-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-5-사이클로프로필-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(RS)-5-에틸-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(RS)-5-브로모-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민;
(5-브로모-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
(RS)-5-클로로-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(RS)-5-에틸-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(RS)-5-사이클로프로필-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(RS)-5-클로로-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(RS)-(5-에톡시-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민;
(RS)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(R)-5-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(S)-5-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(5-에톡시-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((R)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((S)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((R)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((S)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((S)-4-피페리딘-3-일-페닐)-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-아민;
(5-에톡시-피리미딘-2-일)-((S)-4-피페리딘-3-일-페닐)-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-아민;
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
(5-이소프로폭시-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-이소프로폭시-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(S)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(R)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(5-브로모-피리미딘-2-일)-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-브로모-피리미딘-2-일)-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민;
((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민;
(5-클로로-피리미딘-2-일)-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-클로로-피리미딘-2-일)-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에톡시-피리미딘-2-일)-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에톡시-피리미딘-2-일)-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
(RS)-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-퓨란-2-일-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-퓨란-2-일-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-사이클로프로필피리미딘-2-아민;
(RS)-[1-(2,2-다이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-아민;
(RS)-(4-모폴린-2-일-페닐)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-피라진-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-메틸-피라진-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
2-((S)-4-모폴린-2-일-페닐아미노)-피리미딘-5-카복실산 메틸아미드;
2-((R)-4-모폴린-2-일-페닐아미노)-피리미딘-5-카복실산 메틸아미드;
(6-메틸-피리다진-3-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-옥세탄-3-일-피리딘-2-일)-아민;
((R)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
((S)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
((R)-2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
((S)-2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
(R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-사이클로프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-사이클로프로필피리미딘-2-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(R)-5-(5-(다이플루오로메톡시)피리미딘-2-일옥시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(5-(다이플루오로메톡시)피리미딘-2-일옥시)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-퀴나졸린-2-일-아민;
(4-메틸-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(R)-5-(다이플루오로메톡시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(4-클로로-6-메톡시-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
2-((R)-4-모폴린-2-일-페닐아미노)-피리미딘-4-카보니트릴;
(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((R)-2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
(R)-3-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-2,5-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-4-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
[5-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-사이클로프로필-5-플루오로-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-펜타플루오로설파닐-페닐)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(R)-5-사이클로프로필-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
((S)-3-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-아민;
((R)-3-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-아민;
(S)-5-사이클로프로필-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
(R)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-4-아민;
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민;
((R)-3-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-클로로-피리미딘-2-일)-아민;
((R)-3-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
((R)-3-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
(R)-5-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-아민;
(R)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-아민;
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-아민;
(R)-5-플루오로-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-아민;
(R)-5-클로로-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 또는
((R)-3-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민.
이러한 군의 하나의 실시양태는 Y가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CF3)- 또는 -CH(CH3)-이고, Ar이 페닐 또는 나프틸인 화학식 I의 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
[(RS)-1-(4-클로로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에틸]-[(RS)-4-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-페닐]-아민;
[(RS)-[1-(4-클로로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에틸]-[(RS)-4-(2-피페리딘-3-일-에틸)-페닐]-아민;
(RS)-(4-클로로-벤질)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-펜에틸-아민;
(4-메톡시-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-메틸-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
4-[((S)-4-모폴린-2-일-페닐아미노)-메틸]-벤조니트릴;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아민;
(3,4-다이클로로-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-플루오로-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-클로로-2-플루오로-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-에틸-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-브로모-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민; 또는
[(RS)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민.
또한, 이러한 군의 하나의 실시양태는 Y가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CF3)- 또는 -CH(CH3)-이고, Ar이 퓨릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조[d][1.3]다이옥솔릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸리닐 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴인 화학식 I의 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
[(RS)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에틸]-((RS)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-아민;
(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(S)-N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-(모폴린-2-일)아닐린;
(S)-4-(모폴린-2-일)-N-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아닐린;
(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민; 또는
(S)-N-((2-클로로퀴놀린-3-일)메틸)-4-(모폴린-2-일)아닐린.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 A가 N이고, B가 CH이고, Y가 결합이고, Ar이 피리디닐 또는 피리미디닐인 화학식 I의 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
(RS)-5-클로로-N-(5-(모폴린-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민;
(RS)-5-브로모-N-(5-(모폴린-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민;
(RS)-5-사이클로프로필-N-(5-(모폴린-2-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
(R)-5-브로모-N-(5-(모폴린-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민; 또는
(S)-5-브로모-N-(5-(모폴린-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 A가 CR이고, B가 N이고, Y가 결합이고, Ar이 피리디닐인 화학식 I의 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
(RS)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-3-메틸-5-(모폴린-2-일)피리딘-2-아민.
본원의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대
(a) 하기 화학식 A의 화합물로부터 N-보호 기를 절단하여 하기 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계:
[화학식 A]
화학식 I
(상기 식에서, PG는 -C(O)O-tert-부틸로부터 선택된 N-보호 기임)
및, 필요한 경우, 수득된 상기 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성이 하기 반응식 1 내지 11 및 211개의 구체적인 실시예 기술되어 있다. 상기 반응을 수행하고 생성된 산물을 정제하는데 요구되는 기술이 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 상기 방법의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 명시되지 않는 한 상기 제시된 의미를 갖는다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건이 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 하기 반응식 1 내지 11에 도시된 것에 제한되지 않으며, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수되거나, 하기 주어진 방법과 유사한 방법으로, 상세한 설명 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법으로, 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
일반적인 방법
[반응식 1]
Y가 -CH(CF3)-인 경우
상기 반응식에서, 치환기는 상기된 바와 같고, Y는 -CH(CF3)-이다.
단계 A: 트라이플루오로메틸 기를 방향족 알데하이드(2)에 첨가하는 반응을, 플루오라이드 이온 공급원, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재하에 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 0℃에서 30분 및 이어서 실온에서 2시간 동안 용매로서 THF를 사용하는 것이다.
단계 B: 알콜(3)을 상응하는 트라이플레이트 에스터(4)로 전환시키는 반응을, -78℃ 내지 80℃에서 15분 내지 2시간 동안 비-양자성 유기 용매, 예컨대 THF, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, DMF, 벤젠, 톨루엔 또는 이들의 혼합물중에서 염기, 예컨대 NaH, KOtBu, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS 또는 LDA를 사용하여 양성자를 제거하고, 이어서 트라이플루오로메탄설포닐 클로라이드로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 30분 동안 염기로서 나트륨 하이드라이드를 사용하고 용매로서 다이에틸 에터를 사용하여 양성자를 제거하고, 이어서 실온에서 15분 동안 트라이플루오로메탄설포닐 클로라이드로 처리하는 것이다.
단계 C: C-N 결합의 형성을, -78℃ 내지 80℃에서 15분 내지 24시간 동안 비-양자성 유기 용매, 예컨대 THF, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, DMF, 벤젠, 톨루엔 또는 이들의 혼합물중에서 염기, 예컨대 NaH, KOtBu, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS 또는 LDA의 존재하에 트라이플레이트(4)를 아릴 아민(5)으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
적절한 아민(5)의 예는 N-보호된 피롤리딘 유도체, 예컨대 5-a[CAS 908334-28-1] 또는 5-d[실시예 3(b)], 피페리딘 유도체, 예컨대 5-b[CAS 875798-79-1] 또는 5-e[실시예 4], 또는 모폴린 유도체, 예컨대 5-c[CAS 1002726-96-6]를 포함한다.
바람직한 조건은 실온에서 15분 동안 염기로서 나트륨 하이드라이드 및 용매로서 THF를 사용하여 아민(5)의 양성자를 제거하고, 이어서 실온에서 밤새 트라이플레이트(4)로 처리하는 것이다.
단계 D: BOC N-보호기의 제거를, 0 내지 80℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 2시간 동안 수성 아세토니트릴중의 CF3COOH, 또는 60℃에서 4시간 동안 다이옥산 및 THF중의 4N HCl이다.
[반응식 2]
Y가 결합인 경우
상기 반응식에서, 치환기는 상기된 바와 같고, Y는 결합이다.
단계 A: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그(Buchwald-Hartwig) 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 아릴 할라이드(7) 또는 헤테로아릴 할라이드(7)를 아릴 아민(5)으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
적절한 아민(5)의 예는 N-보호된 피롤리딘 유도체, 예컨대 5-a[CAS 908334-28-1], 피페리딘 유도체, 예컨대 5-b[CAS 875798-79-1], 또는 모폴린 유도체, 예컨대 5-c[CAS 1002726-96-6]를 포함한다.
바람직한 조건은 반 리우벤(van Leeuwen) 등의 변형된 방법(문헌[Tetrahedron . Lett. 1999, 40, 3789-3790])에 따라, 밀봉된 관내의 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물, 촉매 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(잔트포스) 및 세슘 카보네이트를 100℃에서 밤새 가열하는 것이다.
아릴 할라이드(7) 또는 헤테로아릴 할라이드(7)가 전자 끄는 치환기, 바람직하게는 트라이플루오로메틸 기의 존재로 인해 친핵성 치환을 겪는 쪽으로 활성화될 경우, 50℃ 내지 140℃에서 1시간 내지 24시간 동안 용매, 예컨대 이소프로판올, 다이옥산, 다이메틸아세트아미드 또는 다이메틸폼아미드중의 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 하이드라이드의 존재하에 이러한 화합물과 반응시킴으로써 아릴 아민(5)과의 커플링을 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 18시간 동안 화합물 (5) 및 (7)의 혼합물을 이소프로판올 또는 다이메틸아세트아미드중의 다이이소프로필에틸아민과 함께 가열하는 것이다.
단계 B: BOC N-보호 기의 제거를, 0 내지 80℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 2시간 동안 수성 아세토니트릴중의 CF3COOH, 또는 60℃에서 16시간 동안 다이옥산 및 THF중의 4 N HCl이다.
[반응식 3]
Y가 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 경우
상기 반응식에서, 치환기는 상기된 바와 같고, Y는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
단계 A: C-N 결합의 형성을, -10 내지 60℃에서 1시간 내지 40시간 동안 활성화 양성자산, 예컨대 HCl 또는 카복실산, 또는 활성화 루이스산, 예컨대 ZnCl2 또는 Ti(OiPr)4의 존재하에, 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, THF, 다이옥산 또는 이들의 혼합물중의 환원제, 예컨대 NaBH4, LiBH4, NaBH(OAc)3 또는 Na(CN)BH3의 존재하에 알데하이드(9)를 아릴 아민(5)으로 처리하는 것을 수반하는 환원적 아미노화 반응을 통해, 달성할 수 있다.
적절한 아민(5)의 예는 N-보호된 피롤리딘 유도체, 예컨대 5-a[CAS 908334-28-1], 피페리딘 유도체, 예컨대 5-b[CAS 875798-79-1], 또는 모폴린 유도체, 예컨대 5-c[CAS 1002726-96-6]를 포함한다.
바람직한 조건은 60℃에서 3시간 동안 아세트산 및 THF중의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드이다.
단계 B: BOC N-보호 기의 제거를, 0 내지 80℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 2시간 동안 수성 아세토니트릴중의 CF3COOH, 또는 60℃에서 16시간 동안 다이옥산 및 THF중의 4 N HCl이다.
[반응식 4]
Y가 결합, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)-인 경우
상기 반응식에서, 치환기는 상기된 바와 같고, Y는 결합, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
단계 A: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에, 아민(11)을 아릴 할라이드(12)로 처리함으로써 달성할 수 있다.
적절한 아릴 할라이드(12)의 예는 N-보호된 피롤리딘 유도체, 예컨대 12-a[CAS 328546-99-2], 피페리딘 유도체, 예컨대 12-b[CAS 769944-73-2], 또는 모폴린 유도체, 예컨대 12-c[CAS 1131220-82-0]를 포함한다.
바람직한 조건은 밀봉된 관내의 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 나트륨 tert-부톡사이드를 120℃에서 밤새 가열하는 것이다.
단계 B: BOC N-보호 기의 제거를, 0 내지 80℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 2시간 동안 수성 아세토니트릴중의 CF3COOH, 또는 60℃에서 16시간 동안 다이옥산 및 THF중의 4 N HCl이다.
[반응식 5]
X가 O이고, Y가 결합이고, A가 C-저급 알킬이고, B가 CH이고, R'가 수소이고, n이 0인 경우
상기 반응식에서, 치환기는 상기된 바와 같고, X는 0이고, Y는 결합이고, A는 C-저급 알킬이고, B는 CH이고, R'는 수소이고, n은 0이다.
단계 A: 알파-할로 케톤(15)을, 먼저 (트라이메틸실릴)다이아조메탄 및 이어서 농축된 브롬화수소산 또는 염산으로 순차적으로 처리하는 것을 수반하는 아실 할라이드(14)[예컨대, hal' = 클로로, 및 알킬 = 메틸, CAS 35675-46-8]의 동족화(homologation) 반응으로 수득할 수 있다. 상기 반응을 0 내지 실온에서 용매로서 아세토니트릴, THF 및 헥산의 혼합물을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 제 1 단계에서 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합하고 이어서 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 제 2 단계에서 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합하고 이어서 실온에서 30분 동안 반응시키는 것이다.
단계 B: 에폭사이드의 형성을, 알파-할로 케톤(15)을 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, THF, 다이옥산중의 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 LiBH4로 처리하여 환원시키고, 이어서 이에 따른 알파-할로 알콜을 상기 동일한 용매중의 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 세슘 카보네이트로 처리하여 환화(cyclisation)시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 5℃ 내지 실온에서 1시간 동안 에탄올중의 NaBH4, 및 이어서 실온에서 16시간 동안 나트륨 메톡사이드로 처리하는 것이다.
단계 C: 친핵성 개환을, 선택적으로 비-양자성 극성 유기 용매, 예컨대 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 에폭사이드(16)를 2-아미노에탄올로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 THF중의 염기로서 과량의 2-아미노에탄올을 사용하는 것이다.
단계 D: 아미노 알콜(17)의 아미노 기의 선별적인 보호를, 선택적으로 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄, 또는 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이-tert-부틸 카보네이트로 처리함으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 염기의 부재하에 THF이다.
단계 E: 환화를, 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이올(18)을 1당량의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 설포네이트 에스터를 형성하고, 이어서 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 비-친핵성 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드로 처리하여 환화시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
제 1 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 트라이에틸아민을 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 부산물인 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거하는 것이다. 제 2 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 30분 동안 반응시키는 것이다.
단계 F: 화합물 (19)의 니트로 기의 환원을, 상압 또는 고압하에 수소로 수소화시키거나, 수소원으로서 암모늄 포메이트 또는 사이클로헥사다이엔을 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물중의 촉매, 예컨대 PtO2, Pd-C 또는 라니(Raney) 니켈과 함께 사용하여 전달 수소화시킴으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 1시간 동안 MeOH중의 활성탄상 팔라듐의 존재하에 암모늄 포메이트이다.
단계 G: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에, 아릴 할라이드(7)를 아릴 아민(20)으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 반 리우벤 등의 변형된 방법(문헌[Tetrahedron . Lett. 1999, 40, 3789-3790])에 따라, 밀봉된 관내의 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물, 촉매 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(잔트포스) 및 세슘 카보네이트를 80℃에서 1시간 동안 가열하는 것이다.
단계 H: BOC N-보호 기의 제거를, 0 내지 80℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 2시간 동안 수성 아세토니트릴중의 CF3COOH, 또는 60℃에서 16시간 동안 다이옥산 및 THF중의 4 N HCl이다.
[반응식 6]
X가 O이고, Y가 결합이고, A가 N이고, B가 CH이고, R'가 수소이고, n이 0인 경우
상기 반응식에서, 치환기는 상기된 바와 같고, X는 0이고, Y는 결합이고, A는 N이고, B는 CH이고, R'는 수소이고, n은 0이다.
단계 A: 알파-할로 케톤(23)을, 먼저 (트라이메틸실릴)다이아조메탄 및 이어서 농축된 브롬화수소산 또는 염산으로 순차적으로 처리하는 것을 수반하는 아실 클로라이드(22)[CAS 58757-38-3]의 동족화 반응으로 수득할 수 있다. 상기 반응을 0℃ 내지 실온에서 용매로서 아세토니트릴, THF 및 헥산의 혼합물을 사용하여 수행한다.
바람직한 조건은 제 1 단계에서 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합하고 이어서 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 제 2 단계에서 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합하고 이어서 실온에서 30분 동안 반응시키는 것이다.
단계 B: 에폭사이드의 형성을, 알파-할로 케톤(23)을 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, THF, 다이옥산중의 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 LiBH4로 처리하여 환원시키고, 이어서 이에 따른 알파-할로 알콜을 상기 동일한 용매중의 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 세슘 카보네이트로 처리하여 환화시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 5℃ 내지 실온에서 1시간 동안 에탄올중의 NaBH4, 및 이어서 실온에서 16시간 동안 나트륨 메톡사이드로 처리하는 것이다.
단계 C: 친핵성 개환을, 선택적으로 비-양자성 극성 유기 용매, 예컨대 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 에폭사이드(24)를 2-아미노에탄올로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 THF중의 염기로서 과량의 2-아미노에탄올을 사용하는 것이다.
단계 D: 아미노 알콜(25)의 아미노 기의 선별적인 보호를, 선택적으로 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄, 또는 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이-tert-부틸 카보네이트로 처리함으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 염기의 부재하에 THF이다.
단계 E: 환화를, 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이올(26)을 1당량의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 설포네이트 에스터를 형성하고, 이어서 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 비-친핵성 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드로 처리하여 환화시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
제 1 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 트라이에틸아민을 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 2.5시간 동안 반응시킨 후, 부산물인 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거하는 것이다. 제 2 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 15분 동안 반응시키는 것이다.
단계 F: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 화합물 (27)을 벤조페논 이민으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 100℃에서 16시간 동안 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 나트륨 tert-부톡사이드이다.
단계 G: 화합물 (28)의 질소 보호 기의 제거를, 상압 또는 고압하에 수소로 수소화시키거나, 수소원으로서 암모늄 포메이트 또는 사이클로헥사다이엔을 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물중의 촉매, 예컨대 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈과 함께 사용하여 전달 수소화시킴으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 1시간 동안 MeOH중의 활성탄상 팔라듐의 존재하에 암모늄 포메이트이다.
단계 H: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 아릴 할라이드(7)를 아릴 아민(29)으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 반 리우벤 등의 변형된 방법(문헌[Tetrahedron . Lett. 1999, 40, 3789-3790])에 따라, 밀봉된 관내의 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물, 촉매 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(잔트포스) 및 세슘 카보네이트를 100℃에서 16시간 동안 가열하는 것이다.
단계 I: BOC N-보호 기의 제거를, 0 내지 80℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 2시간 동안 수성 아세토니트릴중의 CF3COOH, 또는 60℃에서 16시간 동안 다이옥산 및 THF중의 4 N HCl이다.
[반응식 7]
X가 O이고, Y가 결합이고, A가 C-알킬이고, B가 N이고, R'가 수소이고, n이 0인 경우
상기 반응식에서, 치환기는 상기된 바와 같고, X는 O이고, Y는 결합이고, A는 C-알킬이고, B는 N이고, R'는 수소이고, n은 0이다.
단계 A: 에폭사이드의 형성을, 비-양자성 극성 유기 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMF중의 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재하에 알데하이드(31)[예컨대, 알킬 = 메틸, CAS 885167-81-7]를 트라이메틸설포늄 요오다이드로 처리하는 코리-차이코프스키(Corey-Tchaikovsky) 반응으로 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 0℃에서 30분 및 이어서 실온에서 16시간 동안 DMSO중의 나트륨 하이드라이드이다.
단계 B: 친핵성 개환을, 선택적으로 비-양자성 극성 유기 용매, 예컨대 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 에폭사이드(32)를 2-아미노에탄올로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 THF중의 염기로서 과량의 2-아미노에탄올을 사용하는 것이다.
단계 C: 아미노 알콜(33)의 아미노 기의 선별적인 보호를, 선택적으로 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄, 또는 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이-tert-부틸 카보네이트로 처리함으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 7시간 동안 염기의 부재하에 THF이다.
단계 D: 환화를, 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이올(34)을 1당량의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 설포네이트 에스터를 형성하고, 이어서 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 비-친핵성 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드로 처리하여 환화시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
제 1 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 트라이에틸아민을 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 15분 동안 반응시킨 후, 부산물인 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거하는 것이다. 제 2 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 10분 동안 반응시키는 것이다.
단계 E: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 화합물 (35)를 벤조페논 이민으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 100℃에서 16시간 동안 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 나트륨 tert-부톡사이드이다.
단계 F: 화합물 (36)의 질소 보호 기의 제거를, 상압 또는 고압하에 수소로 수소화시키거나, 수소원으로서 암모늄 포메이트 또는 사이클로헥사다이엔을 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물중의 촉매, 예컨대 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈과 함께 사용하여 전달 수소화시킴으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 2시간 동안 MeOH중의 활성탄상 팔라듐의 존재하에 암모늄 포메이트이다.
단계 G: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 아릴 할라이드(7)를 아릴 아민(37)으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 반 리우벤 등의 변형된 방법(문헌[Tetrahedron . Lett. 1999, 40, 3789-3790])에 따라, 밀봉된 관내의 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물, 촉매 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(잔트포스) 및 세슘 카보네이트를 100℃에서 16시간 동안 가열하는 것이다.
단계 H: BOC N-보호 기의 제거를, 0 내지 80℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 3시간 동안 수성 아세토니트릴중의 CF3COOH, 또는 60℃에서 16시간 동안 다이옥산 및 THF중의 4 N HCl이다.
[반응식 8]
X가 O이고, Y가 결합이고, A가 C-F이고, B가 CH이고, R'가 수소이고, n이 0인 경우
상기 반응식에서, 치환기는 상기된 바와 같고, X는 O이고, Y는 결합이고, A는 C-F이고, B는 CH이고, R'는 수소이고, n은 0이다.
단계 A: 알파-할로 케톤(40)을, 먼저 (트라이메틸실릴)다이아조메탄 및 이어서 농축된 브롬화수소산 또는 염산으로 순차적으로 처리하는 것을 수반하는 아실 클로라이드(39)[CAS 695188-21-7]의 동족화 반응으로 수득할 수 있다. 상기 반응을 0℃ 내지 실온에서 용매로서 아세토니트릴, THF 및 헥산의 혼합물을 사용하여 수행한다.
바람직한 조건은 제 1 단계에서 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합하고 이어서 실온에서 30분 동안 반응시키고, 제 2 단계에서 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합하고 이어서 실온에서 1시간 동안 반응시키는 것이다.
단계 B: 에폭사이드의 형성을, 알파-할로 케톤(40)을 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, THF, 다이옥산중의 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 LiBH4로 처리하여 환원시키고, 이어서 이에 따른 알파-할로 알콜을 상기 동일한 용매중의 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 세슘 카보네이트로 처리하여 환화시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 5℃ 내지 실온에서 1시간 동안 에탄올중의 NaBH4, 및 이어서 실온에서 16시간 동안 나트륨 메톡사이드로 처리하고, 이어서 40℃에서 1시간 동안 처리하는 것이다.
단계 C: 친핵성 개환을, 선택적으로 비-양자성 극성 유기 용매, 예컨대 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 에폭사이드(41)를 2-아미노에탄올로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 THF중의 염기로서 과량의 2-아미노에탄올을 사용하는 것이다.
단계 D: 아미노 알콜(42)의 아미노 기의 선별적인 보호를, 선택적으로 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄, 또는 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이-tert-부틸 카보네이트로 처리함으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 염기의 부재하에 다이클로로메탄이다.
단계 E: 환화를, 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이올(43)을 1당량의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 설포네이트 에스터를 형성하고, 이어서 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 비-친핵성 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드로 처리하여 환화시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
제 1 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 트라이에틸아민을 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 30분 동안 반응시킨 후, 부산물인 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거하는 것이다. 제 2 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 1시간 동안 반응시키는 것이다.
단계 F: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 화합물 (44)를 벤조페논 이민으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 100℃에서 1시간 동안 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 나트륨 tert-부톡사이드이다.
단계 G: 화합물 (45)의 질소 보호 기의 제거를, 상압 또는 고압하에 수소로 수소화시키거나, 수소원으로서 암모늄 포메이트 또는 사이클로헥사다이엔을 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물중의 촉매, 예컨대 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈과 함께 사용하여 전달 수소화시킴으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 1시간 동안 MeOH중의 활성탄상 팔라듐의 존재하에 암모늄 포메이트이다.
단계 H: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 아릴 할라이드(7)를 아릴 아민(46)으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 반 리우벤 등의 변형된 방법(문헌[Tetrahedron . Lett. 1999, 40, 3789-3790])에 따라, 밀봉된 관내의 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물, 촉매 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(잔트포스) 및 세슘 카보네이트를 120℃에서 2시간 동안 가열하는 것이다.
단계 H': 별법으로, C-N 결합을 형성하여 바이-아릴 아민(47)을 수득하는 반응을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 아릴 브로마이드(44)를 아릴 아민(11')으로 처리하여 아릴 브로마이드(44)로부터 직접 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 120℃에서 16시간 동안 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 나트륨 tert-부톡사이드이다.
단계 I: BOC N-보호 기의 제거를, 0 내지 80℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 3시간 동안 수성 아세토니트릴중의 CF3COOH, 또는 60℃에서 16시간 동안 다이옥산 및 THF중의 4 N HCl이다.
[반응식 9]
X가 O이고, Y가 결합이고, A가 C-Cl이고, B가 CH이고, R'가 수소이고, n이 0인 경우
상기 반응식에서, 치환기는 상기된 바와 같고, X는 O이고, Y는 결합이고, A는 C-Cl이고, B는 CH이고, R'는 수소이고, n은 0이다.
단계 A: 알파-할로 케톤(49)을, 먼저 (트라이메틸실릴)다이아조메탄 및 이어서 농축된 브롬화수소산 또는 염산으로 순차적으로 처리하는 것을 수반하는 아실 클로라이드(48)[CAS 21900-32-3]의 동족화 반응으로 수득할 수 있다. 상기 반응을 0℃ 내지 실온에서 용매로서 아세토니트릴, THF 및 헥산의 혼합물을 사용하여 수행한다.
바람직한 조건은 제 1 단계에서 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합하고 이어서 실온에서 30분 동안 반응시키고, 제 2 단계에서 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합하고 이어서 실온에서 30분 동안 반응시키는 것이다.
단계 B: 에폭사이드의 형성을, 알파-할로 케톤(49)을 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, THF, 다이옥산중의 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 LiBH4로 처리하여 환원시키고, 이어서 이에 따른 알파-할로 알콜을 상기 동일한 용매중의 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 세슘 카보네이트로 처리하여 환화시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 5℃ 내지 실온에서 90분 동안 에탄올중의 NaBH4, 및 이어서 50℃에서 4시간 동안 나트륨 메톡사이드로 처리하는 것이다.
단계 C: 친핵성 개환을, 선택적으로 비-양자성 극성 유기 용매, 예컨대 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 에폭사이드(50)를 2-아미노에탄올로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 7시간 동안 THF중의 염기로서 과량의 2-아미노에탄올을 사용하는 것이다.
단계 D: 아미노 알콜(51)의 아미노 기의 선별적인 보호를, 선택적으로 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄, 또는 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이-tert-부틸 카보네이트로 처리함으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 염기의 부재하에 다이클로로메탄이다.
단계 E: 환화를, 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이올(52)을 1당량의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 설포네이트 에스터를 형성하고, 이어서 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 비-친핵성 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드로 처리하여 환화시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
제 1 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 트라이에틸아민을 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 부산물인 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거하는 것이다. 제 2 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 30분 동안 반응시키는 것이다.
단계 F: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 화합물 (53)을 벤조페논 이민으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 90℃에서 16시간 동안 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 나트륨 tert-부톡사이드이다.
단계 G: 화합물 (54)의 질소 보호 기의 제거를, 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물중의 염기, 예컨대 나트륨 아세테이트 또는 나트륨 메톡사이드의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 1시간 동안 MeOH중의 나트륨 아세테이트의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드이다.
단계 H: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 아릴 할라이드(7)를 아릴 아민(55)으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 반 리우벤 등의 변형된 방법(문헌[Tetrahedron . Lett. 1999, 40, 3789-3790])에 따라, 밀봉된 관내의 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물, 촉매 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(잔트포스) 및 세슘 카보네이트를 120℃에서 16시간 동안 가열하는 것이다.
단계 H': 별법으로, C-N 결합을 형성하여 바이-아릴 아민(56)을 수득하는 반응을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 아릴 브로마이드(53)를 아릴 아민(11')으로 처리하여 아릴 브로마이드(53)로부터 직접 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 120℃에서 16시간 동안 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 나트륨 tert-부톡사이드이다.
단계 I: BOC N-보호 기의 제거를, 0 내지 80℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 3시간 동안 수성 아세토니트릴중의 CF3COOH, 또는 60℃에서 16시간 동안 다이옥산 및 THF중의 4 N HCl이다.
[반응식 10]
X가 O이고, Y가 결합이고, A가 CH이고, R'가 F이고, B가 CH이고, n이 0인 경우
상기 반응식에서, 치환기는 상기된 바와 같고, X는 O이고, Y는 결합이고, A는 CH이고, R'는 F이고, B는 CH이고, n은 0이다.
단계 A: 알파-할로 케톤(58)을, 먼저 (트라이메틸실릴)다이아조메탄 및 이어서 농축된 브롬화수소산 또는 염산으로 순차적 처리하는 것을 수반하는 아실 클로라이드(57)[CAS 151982-51-3]의 동족화 반응으로 수득할 수 있다. 상기 반응을 0℃ 내지 실온에서 용매로서 아세토니트릴, THF 및 헥산의 혼합물을 사용하여 수행한다.
바람직한 조건은 제 1 단계에서 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합하고 이어서 실온에서 30분 동안 반응시키고, 제 2 단계에서 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합하고 이어서 실온에서 1시간 동안 반응시키는 것이다.
단계 B: 에폭사이드의 형성을, 알파-할로 케톤(58)을 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, THF, 다이옥산중의 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 LiBH4로 처리하여 환원시키고, 이어서 이에 따른 알파-할로 알콜을 상기 동일한 용매중의 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 세슘 카보네이트로 처리하여 환화시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 5℃ 내지 실온에서 1시간 동안 에탄올중의 NaBH4, 및 이어서 실온에서 16시간 동안 나트륨 메톡사이드로 처리하는 것이다.
단계 C: 친핵성 개환을, 선택적으로 비-양자성 극성 유기 용매, 예컨대 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 에폭사이드(59)를 2-아미노에탄올로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 THF중의 염기로서 과량의 2-아미노에탄올을 사용하는 것이다.
단계 D: 아미노 알콜(60)의 아미노 기의 선별적인 보호를, 선택적으로 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄, 또는 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이-tert-부틸 카보네이트로 처리함으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 염기의 부재하에 다이클로로메탄이다.
단계 E: 환화를, 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이올(61)을 1당량의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 설포네이트 에스터를 형성하고, 이어서 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 비-친핵성 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드로 처리하여 환화시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
제 1 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 트라이에틸아민을 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 부산물인 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거하는 것이다. 제 2 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 20분 동안 반응시키는 것이다.
단계 F: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 화합물 (62)를 벤조페논 이민으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 90℃에서 90분 동안 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 나트륨 tert-부톡사이드이다.
단계 G: 화합물 (63)의 질소 보호 기의 제거를, 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물중의 염기, 예컨대 나트륨 아세테이트 또는 나트륨 메톡사이드의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 50℃에서 16시간 동안 MeOH중의 나트륨 아세테이트의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드이다.
단계 H: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 아릴 할라이드(7)를 아릴 아민(64)으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 반 리우벤 등의 변형된 방법(문헌[Tetrahedron . Lett. 1999, 40, 3789-3790])에 따라, 밀봉된 관내의 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물, 촉매 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(잔트포스) 및 세슘 카보네이트를 120℃에서 3시간 동안 가열하는 것이다.
단계 H': 별법으로, C-N 결합을 형성하여 바이-아릴 아민(56)을 수득하는 반응을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 아릴 브로마이드(53)를 아릴 아민(11')으로 처리하여 아릴 브로마이드(53)로부터 직접 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 100℃에서 2시간 동안 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 나트륨 tert-부톡사이드이다.
단계 I: BOC N-보호 기의 제거를, 0 내지 80℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 16시간 동안 수성 아세토니트릴중의 CF3COOH, 또는 60℃에서 16시간 동안 다이옥산 및 THF중의 4 N HCl이다.
[반응식 11]
X가 O이고, Y가 결합이고, A가 CH이고, R'가 Cl이고, B가 CH이고, n이 0인 경우
상기 반응식에서, 치환기는 상기된 바와 같고, X는 O이고, Y는 결합이고, A는 CH이고, R'는 Cl이고, B는 CH이고, n은 0이다.
단계 A: 알파-할로 케톤(67)을, 먼저 (트라이메틸실릴)다이아조메탄 및 이어서 농축된 브롬화수소산 또는 염산으로 순차적으로 처리하는 것을 수반하는 아실 클로라이드(66)[CAS 21900-55-0]의 동족화 반응으로 수득할 수 있다. 상기 반응을 0℃ 내지 실온에서 아세토니트릴, THF 및 헥산의 혼합물을 용매로서 사용하여 수행한다.
바람직한 조건은 제 1 단계에서 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합하고 이어서 실온에서 30분 동안 반응시키고, 제 2 단계에서 0 내지 5℃에서 반응물을 혼합하고 이어서 실온에서 30분 동안 반응시키는 것이다.
단계 B: 에폭사이드의 형성을, 알파-할로 케톤(67)을 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, THF, 다이옥산중의 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 LiBH4로 처리하여 환원시키고, 이어서 이에 따른 알파-할로 알콜을 상기 동일한 용매중의 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 세슘 카보네이트로 처리하여 환화시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 5℃ 내지 실온에서 90분 동안 에탄올중의 NaBH4, 및 이어서 50℃에서 4시간 동안 나트륨 메톡사이드로 처리하는 것이다.
단계 C: 친핵성 개환을, 선택적으로 비-양자성 극성 유기 용매, 예컨대 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 에폭사이드(68)를 2-아미노에탄올로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 7시간 동안 THF중의 염기로서 과량의 2-아미노에탄올을 사용하는 것이다.
단계 D: 아미노 알콜(69)의 아미노 기의 선별적인 보호를, 선택적으로 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄, 또는 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이-tert-부틸 카보네이트로 처리함으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 염기의 부재하에 다이클로로메탄이다.
단계 E: 환화를, 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에 다이올(70)을 1당량의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 설포네이트 에스터를 형성하고, 이어서 에터계 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME중의 비-친핵성 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드로 처리하여 환화시키는 것을 수반하는 단계적 방법으로 달성할 수 있다.
제 1 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 트라이에틸아민을 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 부산물인 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거하는 것이다. 제 2 단계의 바람직한 조건은 0 내지 5℃에서 THF중의 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 반응물과 혼합하고 이어서 실온에서 30분 동안 반응시키는 것이다.
단계 F: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 화합물 (71)을 벤조페논 이민으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 90℃에서 16시간 동안 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 나트륨 tert-부톡사이드이다.
단계 G: 화합물 (72)의 질소 보호 기의 제거를, 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물중의 염기, 예컨대 나트륨 아세테이트 또는 나트륨 메톡사이드의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 1시간 동안 MeOH중의 나트륨 아세테이트의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드이다.
단계 H: C-N 결합의 형성을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 아릴 할라이드(7)를 아릴 아민(73)으로 처리함으로써 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 반 리우벤 등의 변형된 방법(문헌[Tetrahedron . Lett. 1999, 40, 3789-3790])에 따라, 밀봉된 관내의 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물, 촉매 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(잔트포스) 및 세슘 카보네이트를 120℃에서 16시간 동안 가열하는 것이다.
단계 H': 별법으로, C-N 결합을 형성하여 바이-아릴 아민(74)을 수득하는 반응을, 예컨대 팔라듐-촉매 부흐발트-하르트위그 반응을 사용하여, 고온에서 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 아릴 브로마이드(71)를 아릴 아민(11')으로 처리하여 아릴 브로마이드(71)로부터 직접 달성할 수 있다.
바람직한 조건은 100℃에서 2시간 동안 다이옥산중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 나트륨 tert-부톡사이드이다.
단계 I: BOC N-보호 기의 제거를, 0 내지 80℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중의 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 3시간 동안 수성 아세토니트릴중의 CF3COOH, 또는 60℃에서 16시간 동안 다이옥산 및 THF중의 4 N HCl이다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적절한 분리 또는 정제 방법, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 상기 방법의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적절한 분리 및 단리 방법의 구체적인 설명은 하기 본원의 제조예 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 방법이 또한 물론 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이며 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 상기 전환은 화학량론적 양 이상의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콘산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등, 및 유사한 용매에 첨가된 산중에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 보다 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 분리될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 화학량론적 당량 이상의 적절한 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
실시예
1
(
RS
)-(4,6-
다이메틸
-피리미딘-2-일)-(4-
피롤리딘
-3-일-
페닐
)-아민;
하이드로클로라이드
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (RS)-3-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 908334-28-1)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘(CAS 4472-44-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연갈색 고체. MS (ISP): 271.3 ([{37Cl}M+H]+), 269.4 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
2
[(
RS
)-1-(5-
브로모
-피리딘-2-일)-2,2,2-
트라이플루오로
-에틸]-((
RS
)-4-
피롤
리딘-3-일-
페닐
)-아민
(a) (
RS
)-1-(5-
브로모
-피리딘-2-일)-2,2,2-
트라이플루오로
-에탄올
테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(1.0 ml, THF중의 1 M 용액)을 0℃에서 THF(30 ml)중의 5-브로모피리딘-2-카브알데하이드(3.72 g, CAS 31181-90-5) 및 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란(3.56 ml)의 냉각되고 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 N 수성 HCl(20 ml)로 희석하고 추가로 2시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 (RS)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올을 연황색 고체(3.35 g, 65%)로서 수득하였다. MS (ISP): 258.0 ([{81Br}M+H]+), 256.1 ([{79Br}M+H]+).
(b)
트라이플루오로
-
메탄설폰산
(
RS
)-1-(5-
브로모
-피리딘-2-일)-2,2,2-
트라
이플루오로-에틸 에스터
다이에틸 에터(10 ml)중의 (RS)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올(3.06 g) 용액을 아르곤 대기하의 0℃에서 건조 다이에틸 에터(20 ml)중의 나트륨 하이드라이드(765 mg, 무기 오일중의 60% 분산액)의 교반된 현탁액에 한 방울씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 트라이플루오로메탄설포닐 클로라이드(1.4 ml)를 첨가하고, 실온에서 추가의 15분 동안 계속하여 교반하였다. 10% 나트륨 바이카보네이트 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시키고, 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 쿠겔로(Kugelrohr) 증류법(60℃ 오븐 온도, 0.3 mbar)으로 정제하여 트라이플루오로-메탄설폰산 (RS)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터를 백색 고체(3.6 g, 78%)로서 수득하였다. MS (EI): 389 ([{81Br}M]+), 387 ([{79Br}M]+), 320 ([{81Br}M-CF3]+), 318 ([{79Br}M-CF3]+), 256 ([{81Br}M-CF3-SO2]+), 254 ([{79Br}M-CF3-SO2]+), 240 ([{81Br}M-OSO2CF3]+), 238 ([{79Br}M-OSO2CF3]+).
(c) (
RS
)-3-{4-[(
RS
)-1-(5-
브로모
-피리딘-2-일)-2,2,2-
트라이플루오로
-
에틸
아미노]-
페닐
}-
피롤리딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
나트륨 하이드라이드(14 mg, 광유중의 60% 분산액)를 아르곤 대기하에서 건조 THF(0.1 ml)중의 (RS)-3-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(50 mg, CAS 908334-28-1)의 교반된 용액에 첨가하고 15분 동안 계속하여 교반하였다. 이어서, 트라이플루오로-메탄설폰산 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터(74 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 분리하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 (RS)-3-{4-[(RS)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 황색 오일(34 mg, 36%)로서 수득하였다. MS (ISP): 501.9 ([{81Br}M+H]+), 500.2 ([{79Br}M+H]+), 446.2 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 444.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
(d) [(
RS
)-1-(5-
브로모
-피리딘-2-일)-2,2,2-
트라이플루오로
-에틸]-((
RS
)-4-피롤리딘-3-일-
페닐
)-아민
다이옥산(0.20 ml, 4 M 용액)중의 수소 클로라이드 용액을 THF(1 ml)중의 (RS)-3-{4-[(RS)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(27 mg)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트/THF(1:1)로 희석하고 2 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 분리하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄/다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 [(RS)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에틸]-((RS)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-아민을 황색 무정형 고체(12 mg, 56%)로서 수득하였다. MS (ISP): 402.1 ([{81Br}M+H]+), 400.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
3
[(
RS
)-1-(4-
클로로
-
페닐
)-2,2,2-
트라이플루오로
-에틸]-[(
RS
)-4-(2-
피롤리딘
-3-일-에틸)-
페닐
]-아민
(a) (
RS
)-3-[(E)-2-(4-니트로-
페닐
)-비닐]-
피롤리딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
n-부틸리튬(14.9 ml, 헥산중의 1.6 M) 용액을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(20 ml)중의 N,N-다이이소프로필아민(3.36 ml)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 15분 동안 0℃까지 가온하였다. 다시 -78℃까지 냉각시킨 후에, 테트라하이드로퓨란(10 ml)중의 다이에틸 (4-니트로벤질) 포스포네이트(5.00 g, CAS 2609-49-6) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(10 ml)중의 (RS)-3-포밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(4.01 g, CAS 59379-02-1) 용액을 30분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온하고 실온에서 18시간 동안 계속하여 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 염산(1 N)을 첨가하여 pH 6까지 산성화시켰다. 혼합물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 (RS)-3-[(E)-2-(4-니트로-페닐)-비닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 황색 오일(3.39 g, 58%)로서 수득하였다.
(b) (
RS
)-3-[2-(4-아미노-
페닐
)-에틸]-
피롤리딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
활성탄상 팔라듐(10 %, 340 mg)을 메탄올(250 ml)중의 (RS)-3-포밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(3.39 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에서 7시간 동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 (RS)-3-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 황색 오일(2.44 g, 79%)로서 수득하였다. MS (ISP): 291.2 ([M+H]+).
(c) (
RS
)-3-(2-{4-[(
RS
)-1-(4-
클로로
-
페닐
)-2,2,2-
트라이플루오로
-
에틸아미
노]-
페닐
}-에틸)-
피롤리딘
-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
실시예 2와 유사하게, 단계 (c)에서 (RS)-3-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (RS)-3-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 트라이플루오로-메탄설폰산 (RS)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터 대신 트라이플루오로-메탄설폰산 (RS)-1-(4-클로로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터(CAS 1202576-95-1)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 오일. MS (ISP): 429.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 427.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
(d) [(
RS
)-1-(4-
클로로
-
페닐
)-2,2,2-
트라이플루오로
-에틸]-[(
RS
)-4-(2-
피롤
리딘-3-일-에틸)-
페닐
]-아민
실시예 2와 유사하게, 단계 (d)에서 (RS)-3-{4-[(RS)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (RS)-3-(2-{4-[(RS)-1-(4-클로로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노]-페닐}-에틸)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 385.2 ([{37Cl}M+H]+), 383.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
4
(
RS
)-[1-(4-
클로로
-
페닐
)-2,2,2-
트라이플루오로
-에틸]-[(
RS
)-4-(2-피페리딘-3-일-에틸)-
페닐
]-아민
실시예 3과 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-3-포밀-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (RS)-3-포밀-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 118156-93-7)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색 무정형 고체. MS (ISP): 399.1 ([{37Cl}M+H]+), 397.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
5
(
RS
)-(5-
클로로
-피리딘-2-일)-(4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
(a) (
RS
)-2-[4-(5-
클로로
-피리딘-2-
일아미노
)-
페닐
]-
모폴린
-4-
카복실산
tert-부틸 에스터
(RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(60 mg, CAS 1002726-96-6), 2,5-다이클로로피리딘(31.9 mg, CAS 16110-09-1) 및 세슘 카보네이트(105 mg)를 다이옥산(2 ml)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 아르곤을 혼합물에 수 분 동안 발포시켜 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 잔트포스(7.48 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물(6.69 mg)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고 100℃에서 밤새 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공내에서 농축하고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-[4-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 황색 무정형 고체(52 mg, 62%)로서 수득하였다. MS (ISP): 392.0 ([{37Cl}M+H]+), 390.1 ([{35Cl}M+H]+), 336.4 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 334.3 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
(b) (
RS
)-(5-
클로로
-피리딘-2-일)-(4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
다이옥산(0.26 ml, 4 M 용액)중의 수소 클로라이드 용액을 THF(2 ml)중의 (RS)-2-[4-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(50 mg)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(세파티스(Separtis)로부터의 이솔루트(Isolute, 등록상표) 플래쉬(Flash)-NH2; 구배: 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 (RS)-(5-클로로-피리딘-2-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민을 백색 고체(19 mg, 51%)로서 수득하였다. MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
6
( RS)-(5- 클로로 -피리미딘-2-일)-(4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이클로로피리미딘(CAS 22536-67-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 293.1 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
7
( RS)-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-(4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이브로모피리미딘(CAS 32779-37-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 337.1 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
8
(
RS
)-(4-
클로로
-
페닐
)-(4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 2,5-다이클로로피리딘 대신 1-브로모-4-클로로벤젠(CAS 106-39-8)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 291.1 ([{37Cl}M+H]+), 289.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
9
(
RS
)-(4-
클로로
-벤질)-(4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
(a) (
RS
)-2-[4-(4-
클로로
-
벤질아미노
)-
페닐
]-
모폴린
-4-
카복실산
tert
-부틸 에스터
나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(68.5 mg)를 THF(2 ml)중의 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(60 mg, CAS 1002726-96-6), 4-클로로벤즈알데하이드(33.3 mg) 및 AcOH(123 μl) 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 진탕하였다. 이어서, 조질 반응 혼합물을 진공내에서 농축하고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 65% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-[4-(4-클로로-벤질아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 무색 오일(68 mg, 78%)로서 수득하였다. MS (ISP): 405.4 ([{37Cl}M+H]+), 403.4 ([{35Cl}M+H]+).
(b) (
RS
)-(4-
클로로
-벤질)-(4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
다이옥산(0.34 ml, 4 M 용액)중의 수소 클로라이드 용액을 THF(2 ml)중의 (RS)-2-[4-(4-클로로-벤질아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(68 mg)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(세파티스로부터의 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2; 구배: 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 (RS)-(4-클로로-벤질)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민을 백색 고체(36 mg, 70%)로서 수득하였다. MS (ISP): 305.1 ([{37Cl}M+H]+), 303.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
10
(S)-5-
브로모
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이브로모피리딘(CAS 624-28-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 336.1 ([{81Br}M+H]+), 334.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
11
(S)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 50488-42-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 324.1 ([M+H]+).
실시예
12
(5-
메톡시
-피리미딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-메톡시피리미딘(CAS 22536-65-8)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 287.1 ([M+H]+).
실시예
13
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-
펜에틸
-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 페닐아세트알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연갈색 고체. MS (ISP): 283.2 ([M+H]+).
실시예
14
(5-
플루오로
-피리미딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-플루오로피리미딘(CAS 62802-42-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 275.3 ([M+H]+).
실시예
15
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-에틸피리미딘(CAS 111196-81-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 285.3 ([M+H]+).
실시예
16
2-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐아미노
)-피리미딘-5-
카보니트릴
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로피리미딘-5-카보니트릴(CAS 1753-50-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 282.1 ([M+H]+).
실시예
17
(5-
사이클로프로필
-피리미딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(CAS 166740-44-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 297.4 ([M+H]+).
실시예
18
(5-
메틸
-피리미딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-메틸피리미딘(CAS 22536-61-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 271.4 ([M+H]+).
실시예
19
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-일)-아민
(a) (S)-2-[4-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-
일아미노
)-
페닐
]-
모폴린
-4-카복실산
tert
-부틸 에스터
다이옥산(2 ml)중의 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(70 mg, CAS 1131220-37-5) 및 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민(66.7 mg, CAS 69034-08-8)을 10 ml 유리 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(14.3 mg), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(7.49 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(21.6 mg)를 첨가하였다. 상기 바이알의 마개를 막고 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 신터드 유리에 통과시켜 여과하고, 여액을 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 (S)-2-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 회백색 고체(94 mg, 정량적)로서 수득하였다. MS (ISP): 425.2 ([M+H]+).
(b) ((S)-4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-(5- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)-아민
다이옥산(0.77 ml, 4 M 용액)중의 수소 클로라이드 용액을 THF(2 ml)중의 (S)-2-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(87 mg)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(세파티스로부터의 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2; 구배: 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 ((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민을 백색 고체(41 mg, 62%)로서 수득하였다. MS (ISP): 325.3 ([M+H]+).
실시예
20
(4-
메톡시
-벤질)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 4-메톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
실시예
21
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-프로필피리미딘(CAS 219555-98-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 무정형 고체. MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
실시예
22
(4-
메틸
-벤질)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 4-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 283.4 ([M+H]+).
실시예
23
4-[((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐아미노
)-
메틸
]-
벤조니트릴
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 4-시아노-벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 294.2 ([M+H]+).
실시예
24
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(4-
트라이플루오로메틸
-벤질)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 337.4 ([M+H]+).
실시예
25
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(4-
트라이플루오로메톡시
-벤질)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 353.3 ([M+H]+).
실시예
26
(6-
클로로
-
벤조티아졸
-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,6-다이클로로벤조[d]티아졸(CAS 3622-23-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 348.2 ([{37Cl}M+H]+), 346.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
27
(5-
브로모
-피리딘-2-
일메틸
)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 5-브로모피콜린알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 갈색 오일. MS (ISP): 350.1 ([{81Br}M+H]+), 348.2 ([{79Br}M+H]+).
실시예
28
(6-
메톡시
-피리딘-2-
일메틸
)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 6-메톡시피콜린알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 300.2 ([M+H]+).
실시예
29
(5-
에톡시
-피리미딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 2-아미노-5-에톡시피리미딘(CAS 39268-74-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 301.3 ([M+H]+).
실시예
30
(3,4-
다이클로로
-벤질)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 3,4-다이클로로벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 341.3 ([{37Cl}M+H]+), 339.2 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 337.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
31
(4-
플루오로
-벤질)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 287.2 ([M+H]+).
실시예
32
(S)-N-((6-
클로로피리딘
-3-일)
메틸
)-4-(
모폴린
-2-일)아닐린
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 6-클로로니코틴알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 306.1 ([{37Cl}M+H]+), 304.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
33
(S)-4-(
모폴린
-2-일)-N-((6-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-3-일)
메틸
)아닐린
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 6-(트라이플루오로메틸)니코틴알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 338.1 ([M+H]+).
실시예
34
[2-(4-
클로로
-
페닐
)-에틸]-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 (4-클로로-페닐)-아세트알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 319.2 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
35
(4-
클로로
-2-
플루오로
-벤질)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 323.3 ([{37Cl}M+H]+), 321.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
36
(4-에틸-벤질)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 4-에틸벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 297.4 ([M+H]+).
실시예
37
(5-
플루오로
-피리딘-2-
일메틸
)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 5-플루오로피콜린알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 오일. MS (ISP): 288.2 ([M+H]+).
실시예
38
(5-
클로로
-피리딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
39
(S)-4-
메톡시
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-4-메톡시피리딘(CAS 17228-69-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 무정형 고체. MS (ISP): 286.2 ([M+H]+).
실시예
40
(S)-6-
클로로
-5-
플루오로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-3-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘(CAS 831203-13-5)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 310.1 ([{37Cl}M+H]+), 308.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
41
(S)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-3-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 65753-47-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 324.1 ([M+H]+).
실시예
42
(S)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-4-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 81565-18-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 324.1 ([M+H]+).
실시예
43
(S)-5-
플루오로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-3-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 3-브로모-5-플루오로피리딘(CAS 407-20-5)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 274.1 ([M+H]+).
실시예
44
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-나프탈렌-2-일-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-브로모나프탈렌(CAS 580-13-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 주황색 검질. MS (ISP): 305.3 ([M+H]+).
실시예
45
(4-
브로모
-벤질)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 4-브로모-벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 349.2 ([{81Br}M+H]+), 347.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
46
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-퀴놀린-2-일-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 2-아미노퀴놀린(CAS 580-22-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 306.3 ([M+H]+).
실시예
47
(S)-6-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)퀴놀린-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,6-다이클로로퀴놀린(CAS 1810-72-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 342.1 ([{37Cl}M+H]+), 340.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
48
(S)-2-
메틸
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)퀴놀린-8-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 8-브로모-2-메틸퀴놀린(CAS 61047-43-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 무정형 고체. MS (ISP): 320.2 ([M+H]+).
실시예
49
(S)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-2,8-
비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린
-4-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 4-브로모-2,8-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린(CAS 35853-45-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 442.1 ([M+H]+).
실시예
50
(S)-6-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)
퀴나졸린
-4-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 4,6-다이클로로퀴나졸린(CAS 7253-22-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 343.1 ([{37Cl}M+H]+), 341.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
51
(S)-N-((2-
클로로퀴놀린
-3-일)
메틸
)-4-(
모폴린
-2-일)아닐린
실시예 9와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 4-클로로벤즈알데하이드 대신 2-클로로퀴놀린-3-카브알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 356.1 ([{37Cl}M+H]+), 354.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
52
(S)-8-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)퀴놀린-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,8-다이클로로퀴놀린(CAS 4470-83-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 342.1 ([{37Cl}M+H]+), 340.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
53
(S)-5-
브로모
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)퀴놀린-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 5-브로모-2-클로로퀴놀린(CAS 99455-13-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 386.1 ([{81Br}M+H]+), 384.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
54
(S)-4-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)퀴놀린-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,4-다이클로로퀴놀린(CAS 703-61-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 342.1 ([{37Cl}M+H]+), 340.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
55
(2-
플루오로
-피리딘-3-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 3-아미노-2-플루오로피리딘(CAS 1597-33-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 주황색 검질. MS (ISP): 274.3 ([M+H]+).
실시예
56
(S)-5-
브로모
-3-
메틸
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이브로모-3-메틸피리딘(CAS 3430-18-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 350.1 ([{81Br}M+H]+), 348.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
57
(S)-5-
브로모
-3-
플루오로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이브로모-3-플루오로피리딘(CAS 156772-60-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 354.0 ([{81Br}M+H]+), 352.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예
58
(S)-3,5-
다이클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,3,5-트라이클로로피리딘(CAS 16063-70-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 무정형 고체. MS (ISP): 328.1 ([{37Cl}M+H]+), 326.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 324.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
59
(S)-4-
클로로
-2-
플루오로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)아닐린
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 4-클로로-2-플루오로-1-요오도벤젠(CAS 6797-79-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 309.1 ([{37Cl}M+H]+), 307.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
60
(4-
클로로
-
페닐
)-
메틸
-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
(a) (S)-2-[4-(4-
클로로
-
페닐아미노
)-
페닐
]-
모폴린
-4-
카복실산
tert
-부틸 에스터
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 1-브로모-4-클로로벤젠(CAS 106-39-8)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 점성 오일. MS (ISP): 391.3 ([{37Cl}M+H]+), 389.3 ([{35Cl}M+H]+).
(b) (S)-2-{4-[(4-
클로로
-
페닐
)-
메틸
-아미노]-
페닐
}-
모폴린
-4-
카복실산
tert-부틸 에스터
나트륨 하이드라이드(6.2 mg)를 DMF(2 ml)중의 (S)-2-[4-(4-클로로-페닐아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(60 mg)의 교반된 용액에 첨가하고 실온에서 15분 동안 계속하여 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (24.3 mg)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(t = 1시간)가 일부 잔여 출발 물질에서 반응이 종결되지 않았음을 나타냈다. 제 2 분량의 나트륨 하이드라이드(6.2 mg)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 요오도메탄(24.3 mg)을 첨가하였다. 추가의 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, TLC가 반응이 종결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaCl에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 (S)-2-{4-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-페닐}-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 무색 검질(49 mg, 79%)로서 수득하였다. MS (ISP): 405.4 ([{37Cl}M+H]+), 403.4 ([{35Cl}M+H]+).
(c) (4-
클로로
-
페닐
)-
메틸
-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
아세토니트릴(2 ml)중의 (S)-2-{4-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-페닐}-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(45 mg) 용액을 물(4 ml)중의 트라이플루오로아세트산(51.3 μl)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1 M 수성 NaOH에 붓고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(세파티스로부터의 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2; 구배: 헵탄중의 0% 내지 100% EtOAc, 이어서 EtOAc중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 (4-클로로-페닐)-메틸-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민을 무색 검질(9 mg, 27%)로서 수득하였다. MS (ISP): 305.3 ([{37Cl}M+H]+), 303.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
61
(S)-3,5-
다이브로모
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,3,5-트라이브로모피리딘(CAS 75806-85-8)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 무정형 고체. MS (ISP): 415.8 ([{81Br}M+H]+), 413.9 ([{81Br79Br}M+H]+), 412.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예
62
(S)-5-
브로모
-4-
메틸
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이브로모-4-메틸피리딘(CAS 3430-26-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 350.2 ([{81Br}M+H]+), 348.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예
63
(S)-2,5-
다이클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-4-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 4-브로모-2,5-다이클로로피리딘(CAS 1184917-16-5)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 무정형 고체. MS (ISP): 328.1 ([{37Cl}M+H]+), 326.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 324.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
64
(S)-4-
브로모
-5-
메틸
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 4-브로모-2-클로로-5-메틸피리딘(CAS 867279-13-8)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 350.1 ([{81Br}M+H]+), 348.2 ([{79Br}M+H]+).
실시예
65
(S)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)
벤조
[d][1,3]
다이옥솔
-5-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 5-요오도벤조[d][1,3]다이옥솔(CAS 5876-51-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 갈색 무정형 고체. MS (ISP): 299.1 ([M+H]+).
실시예
66
(S)-5-
브로모
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)퀴놀린-8-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 5,8-다이브로모퀴놀린(CAS 81278-86-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 무정형 고체. MS (ISP): 386.1 ([{81Br}M+H]+), 384.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
67
(R)-6-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-3-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 5-브로모-2-클로로피리딘(CAS 53939-30-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 무정형 고체. MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
68
(R)-5-에틸-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-에틸피리미딘(CAS 111196-81-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 285.2 ([M+H]+).
실시예
69
(R)-5-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이클로로피리딘(CAS 16110-09-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 무정형 고체. MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
70
[(
RS
)-1-(4-
클로로
-
페닐
)-에틸]-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 (RS)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민(CAS 6299-02-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검질. MS (ISP): 319.2 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
71
(S)-6-
클로로
-5-
에톡시
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-3-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 5-브로모-2-클로로-3-에톡시피리딘(CAS 1241752-29-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 336.1 ([{37Cl}M+H]+), 334.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
72
(5-에틸-4-
메틸
-피리미딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 2-아미노-5-에틸-4-메틸-피리미딘(CAS 861031-36-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 검질. MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
실시예
73
(5-이소프로필-4-
메틸
-피리미딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 4-메틸-5-(1-메틸에틸)-피리미딘(CAS 1071763-86-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 검질. MS (ISP): 313.3 ([M+H]+).
실시예
74
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5,6,7,8-
테트라하이드로
-
퀴나졸린
-2-일)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 2-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린(CAS 2305-85-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 311.4 ([M+H]+).
실시예
75
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-니트로-피리미딘-2-일)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-니트로-피리미딘(CAS 10320-42-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 302.3 ([M+H]+).
실시예
76
(
RS
)-5-
브로모
-N-(2-
메틸
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
(a) 2-
브로모
-1-(3-
메틸
-4-
니트로페닐
)
에탄온
및 2-
클로로
-1-(3-
메틸
-4-
니트로페닐
)에탄온
(트라이메틸실릴)다이아조메탄(16.5 ml, 헥산중의 2 M 용액)을 0 내지 5℃에서 아세토니트릴(70 ml) 및 THF(70 ml)중의 3-메틸-4-니트로벤조일 클로라이드(5.85 g, CAS 35675-46-8)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이어서, 브롬화수소산(9.29 g)을 0 내지 5℃에서 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 Na2CO3 수용액, 물 및 포화 염수로 연속하여 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 2-브로모-1-(3-메틸-4-니트로페닐)에탄온 및 2-클로로-1-(3-메틸-4-니트로페닐)에탄온의 약 1:1 혼합물을 갈색 고체(6.23 g)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (EI): 163.9 ([M1-CH2Cl]+ & [M2-CH2Br]+).
(b) (
RS
)-2-(3-
메틸
-4-
니트로페닐
)
옥시란
NaBH4(913 mg)를 5℃에서 에탄올(100 ml)중의 2-브로모-1-(3-메틸-4-니트로페닐)에탄온 및 2-클로로-1-(3-메틸-4-니트로페닐)에탄온(6.23 g) 혼합물의 교반된 현탁액에 5분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 진황색 용액을 수득하였다. TLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이어서, 나트륨 메톡사이드(652 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석이 소량의 출발 물질이 남아있음을 나타내어서 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 포화 염수로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 (RS)-2-(3-메틸-4-니트로페닐)옥시란을 황색 오일(4.63 g, 2개 단계에 걸쳐 94%)로서 수득하였다. MS (EI): 179 (M+), 164 ([M-CH3]+), 162 [M-OH]+), 132 [M-OH-NO]+), 103, 77.
(c) (
RS
)-2-(2-
하이드록시에틸아미노
)-1-(3-
메틸
-4-
니트로페닐
)에탄올
2-아미노에탄올(15.5 ml)을 THF(15 ml)중의 (RS)-2-(3-메틸-4-니트로페닐)옥시란(4.63 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc/THF(1:1)에 붓고 포화 염수로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 (RS)-2-(2-하이드록시에틸아미노)-1-(3-메틸-4-니트로페닐)에탄올을 갈색 오일(6.84 g, 정량적)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 241.1 ([M+H]+).
(d)
tert
-부틸 (
RS
)-2-
하이드록시
-2-(3-
메틸
-4-
니트로페닐
)에틸(2-하이드록시에틸)
카바메이트
Boc2O(6.52 g)를 THF(50 ml)중의 (RS)-2-(2-하이드록시에틸아미노)-1-(3-메틸-4-니트로페닐)에탄올(6.84 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공내에서 농축하고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄/CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트를 황색 오일(6.55 g, 2개 단계에 걸쳐 74%)로서 수득하였다. MS (ISP): 385.2 ([M+HCOO-]-).
(e)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(3-
메틸
-4-
니트로페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
메탄설포닐 클로라이드(1.65 ml)를 0 내지 5℃에서 THF(50 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-하이드록시-2-(3-메틸-4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(6.55 g) 및 트라이에틸아민(3.22 ml)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. TLC 분석이 소량의 출발 물질이 남아있음을 나타내어서 추가 분취량의 트라이에틸아민(0.5 ml) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 추가로 교반하고, 이어서 여과하여 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 필터를 THF(20 ml)로 세척하였다. 여액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(17.0 ml, 톨루엔중의 1.7 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc에 붓고 물 및 포화 염수로 연속하여 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(3-메틸-4-니트로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 황색 오일(2.21 g, 36%)로서 수득하였다. MS (ISP): 223.1 ([M+H-C5H8O2]+).
(f)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(4-아미노-3-
메틸페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
암모늄 포메이트(6.48 g)를 메탄올(100 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(3-메틸-4-니트로페닐)모폴린-4-카복실레이트(2.21 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 아르곤을 혼합물에 수 분 동안 발포시켜 반응 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 활성화된 활성탄상 10% 팔라듐(219 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc에 붓고, 물 및 포화 염수로 연속하여 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 tert-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트를 무색 오일(1.99 g, 99%)로서 수득하였다. MS (EI): 292 (M+), 235 ([M-C4H9]+), 219 ([M-C4H9O]+), 191, 136, 57 ([C4H9]+).
(g)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(4-(5-
브로모피리딘
-2-
일아미노
)-3-
메틸페닐
)
모폴린
-4-카
복실레이
트
tert-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트(60 mg), 2,5-다이브로모피리딘(48.6 mg, CAS 624-28-2) 및 세슘 카보네이트(100 mg)를 다이옥산(2 ml)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 아르곤을 혼합물에 수 분 동안 발포시켜 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 잔트포스(7.12 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물(6.37 mg)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공내에서 농축하고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(4-(5-브로모피리딘-2-일아미노)-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트를 무색 무정형 고체(40 mg, 44%)로서 수득하였다. MS (ISP): 450.2 ([{81Br}M+H]+), 448.1 ([{79Br}M+H]+), 394.3 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 392.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
(h) (
RS
)-5-
브로모
-N-(2-
메틸
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
아세토니트릴(2 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(4-(5-브로모피리딘-2-일아미노)-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트(39 mg) 용액을 물(6 ml)중의 트라이플루오로아세트산(67.0 μl)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc/THF(1:1)에 붓고 1 M 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(세파티스로부터의 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2; 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 (RS)-5-브로모-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민을 연황색 무정형 고체(17 mg, 56%)로서 수득하였다. MS (ISP): 350.1 ([{81Br}M+H]+), 348.2 ([{79Br}M+H]+).
실시예
77
(S)-5-
클로로
-3-
플루오로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이클로로-3-플루오로피리딘(CAS 103999-77-5)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 무정형 고체. MS (ISP): 310.2 ([{37Cl}M+H]+), 308.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
78
(5-
메탄설포닐
-피리미딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
(a) (S)-2-[4-(5-
메틸설파닐
-피리미딘-2-
일아미노
)-
페닐
]-
모폴린
-4-
카복실산
tert-부틸 에스터
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-메틸설파닐피리미딘(CAS 115581-36-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 403.3 ([M+H]+), 347.1 ([M+H-C4H8]+).
(b) (S)-2-[4-(5-
메탄설포닐
-피리미딘-2-
일아미노
)-
페닐
]-
모폴린
-4-
카복실산
tert-부틸 에스터
3-클로로퍼옥시벤조산(77.2 mg)을 다이클로로메탄(5 ml)중의 (S)-2-[4-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(72 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 수용액에 붓고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 (S)-2-[4-(5-메탄설포닐-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 연갈색 포말(84 mg, 정량적)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 435.2 ([M+H]+), 379.2 ([M+H-C4H8]+).
(c) (5-
메탄설포닐
-피리미딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 60과 유사하게, 단계 (c)에서 (S)-2-{4-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-페닐}-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-[4-(5-메탄설포닐-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 335.3 ([M+H]+).
실시예
79
(
RS
)-(4-
클로로
-
페닐
)-(2-
메틸
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 76과 유사하게, 단계 (g)에서 2,5-다이브로모피리딘 대신 1-브로모-4-클로로벤젠(CAS 106-39-8)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 검질. MS (ISP): 305.3 ([{37Cl}M+H]+), 303.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
80
(
RS
)-(5-
클로로
-피리딘-2-일)-(2-
메틸
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 76과 유사하게, 단계 (g)에서 2,5-다이브로모피리딘 대신 2-브로모-5-클로로피리딘(CAS 40473-01-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 검질. MS (ISP): 306.2 ([{37Cl}M+H]+), 304.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
81
( RS)-(5- 클로로 -피리미딘-2-일)-(2- 메틸 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-아민
실시예 76과 유사하게, 단계 (g)에서 2,5-다이브로모피리딘 대신 2,5-다이클로로피리미딘(CAS 22536-67-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검질. MS (ISP): 307.2 ([{37Cl}M+H]+), 305.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
82
(S)-5-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-4-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 89719-92-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 360.1 ([{37Cl}M+H]+), 358.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
83
(S)-5-
클로로
-4-
메틸
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이클로로-4-메틸피리딘(CAS 886365-00-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 306.1 ([{37Cl}M+H]+), 304.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
84
(
RS
)-5-
클로로
-4-
메틸
-N-(2-
메틸
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 76과 유사하게, 단계 (g)에서 2,5-다이브로모피리딘 대신 2,5-다이클로로-4-메틸피리딘(CAS 886365-00-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색 무정형 고체. MS (ISP): 320.1 ([{37Cl}M+H]+), 318.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
85
(
RS
)-5-
브로모
-4-
메틸
-N-(2-
메틸
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리딘-2-아민
실시예 76과 유사하게, 단계 (g)에서 2,5-다이브로모피리딘 대신 2,5-다이브로모-4-메틸피리딘(CAS 3430-26-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 무정형 고체. MS (ISP): 364.1 ([{81Br}M+H]+), 362.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
86
(5-
사이클로프로필
-피리미딘-2-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(CAS 166740-44-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 297.4 ([M+H]+).
실시예
87
(
RS
)-5-
사이클로프로필
-N-(2-
메틸
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 76과 유사하게, 단계 (g)에서 2,5-다이브로모피리딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(CAS 166740-44-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 311.2 ([M+H]+).
실시예
88
(
RS
)-5-에틸-N-(2-
메틸
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 76과 유사하게, 단계 (g)에서 2,5-다이브로모피리딘 대신 2-클로로-5-에틸피리미딘(CAS 111196-81-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 오일. MS (ISP): 299.2 ([M+H]+).
실시예
89
(
RS
)-5-
브로모
-N-(2-
메틸
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 76과 유사하게, 단계 (g)에서 2,5-다이브로모피리딘 대신 2,5-다이브로모피리미딘(CAS 32779-37-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 무정형 고체. MS (ISP): 351.1 ([{81Br}M+H]+), 349.2 ([{79Br}M+H]+).
실시예
90
(
RS
)-5-
클로로
-N-(5-(
모폴린
-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민
(a) 2-
브로모
-1-(6-
클로로피리딘
-3-일)
에탄온
및 2-
클로로
-1-(6-
클로로피리딘
-3-일)
에탄온
(트라이메틸실릴)다이아조메탄(15.9 ml, 다이에틸 에터중의 2 M 용액)을 0 내지 5℃에서 아세토니트릴(70 ml) 및 THF(70 ml)중의 6-클로로니코틴오일 클로라이드(5.83 g, CAS 58757-38-3)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이어서, 브롬화수소산(5.98 ml)을 0 내지 5℃에서 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 Na2CO3 수용액, 물 및 포화 염수로 연속하여 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 2-브로모-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온 및 2-클로로-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온의 약 1:1 혼합물을 갈색 고체(5.6 g)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (EI): 142 ([{37Cl}M1-CH2Cl]+ & [{37Cl}M2-CH2Br]+), 140 ([{35Cl}M1-CH2Cl]+ & [{35Cl}M2-CH2Br]+), 114 ([{37Cl}M1-CH2Cl-CO]+ & [{37Cl}M2-CH2Br-CO]+), 112 ([{35Cl}M1-CH2Cl-CO]+ & [{35Cl}M2-CH2Br-CO]+).
(b) (
RS
)-2-
클로로
-5-(
옥시란
-2-일)피리딘
NaBH4(904 mg)를 5℃에서 에탄올(100 ml)중의 2-브로모-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온 및 2-클로로-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온(5.6 g) 혼합물의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 연황색 용액을 수득하였다. TLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이어서, 나트륨 메톡사이드(645 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석이 소량의 출발 물질이 남아있음을 나타내서 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 (RS)-2-클로로-5-(옥시란-2-일)피리딘을 황색 오일(4.04 g)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 158.0 ([{37Cl}M+H]+), 156.0 ([{35Cl}M+H]+).
(c) (
RS
)-1-(6-
클로로피리딘
-3-일)-2-(2-
하이드록시에틸아미노
)에탄올
2-아미노에탄올(15.4 ml)을 THF(15 ml)중의 (RS)-2-클로로-5-(옥시란-2-일)피리딘(4.0 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc/THF(1:1)에 붓고, 혼합물을 포화 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 (RS)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올을 황색 고체(5.05 g)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 219.3 ([{37Cl}M+H]+), 217.2 ([{35Cl}M+H]+), 201.3 ([{37Cl}M+H-H2O]+), 199.1 ([{35Cl}M+H-H2O]+).
(d)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(6-
클로로피리딘
-3-일)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)
카바메이트
Boc2O(5.34 g)를 THF(50 ml)중의 (RS)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올(5.05 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 1 M 수성 HCl, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: MeOH/다이클로로메탄/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트를 황색 오일(4.68 g, 4개 단계에 걸쳐 45%)로서 수득하였다. MS (ISP): MS (ISP): 319.1 ([{37Cl}M+H]+), 317.1 ([{35Cl}M+H]+), 263.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 261.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
(e)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(6-
클로로피리딘
-3-일)
모폴린
-4-
카복실레이트
메탄설포닐 클로라이드(1.84 ml)를 0 내지 5℃에서 THF(50 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(4.68 g) 및 트라이에틸아민(3.5 ml)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 필터를 THF(10 ml)로 세척하였다. 여액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(15.6 ml, 톨루엔중의 1.7 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc에 붓고 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(6-클로로피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트를 황색 고체(1.16 g, 26%)로서 수득하였다. MS (ISP): 301.2 ([{37Cl}M+H]+), 299.1 ([{35Cl}M+H]+), 245.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 243.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
(f)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(6-(
다이페닐메틸렌
아미노)피리딘-3-일)
모폴린
-4-
카
복실레이트
나트륨 tert-부톡사이드(597 mg)를 톨루엔(35 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(6-클로로피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트(1.16 g) 및 벤조페논 이민(977 μl)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(242 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(107 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(6-(다이페닐메틸렌아미노)피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트를 황색 오일(374 mg, 22%)로서 수득하였다. MS (ISP): 444.2 ([M+H]+).
(g)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(6-
아미노피리딘
-3-일)
모폴린
-4-
카복실레이트
암모늄 포메이트(789 mg)를 메탄올(20 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(6-(다이페닐메틸렌아미노)피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트(370 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 아르곤을 혼합물에 수 분 동안 발포시켜 반응 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 활성화된 활성탄상 10% 팔라듐(44 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc에 붓고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄/다이클로로메탄/MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(6-아미노피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트를 연황색 오일(171 mg, 73%)로서 수득하였다. MS (ISP): 280.2 ([M+H]+).
(h)
tert
-부틸 2-(6-(5-
클로로피리딘
-2-
일아미노
)피리딘-3-일)
모폴린
-4-
카복
실레이트
tert-부틸 (RS)-2-(6-아미노피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트(55 mg), 2,5-다이클로로피리딘(29 mg, CAS 16110-09-1) 및 세슘 카보네이트(96 mg)를 다이옥산(2 ml)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 아르곤을 혼합물에 수 분 동안 발포시켜 반응 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 잔트포스(6.84 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물(6.11 mg)을 첨가하엿다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고 100℃에서 밤새 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공내에서 농축하고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 2-(6-(5-클로로피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트를 황색 고체(22 mg, 29%)로서 수득하였다. MS (ISP): 393.2 ([{37Cl}M+H]+), 391.2 ([{35Cl}M+H]+).
(i) (
RS
)-5-
클로로
-N-(5-(
모폴린
-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민
트라이플루오로아세트산(43 μl)을 아세토니트릴(1.5 ml) 및 물(4.5 ml)중의 tert-부틸 2-(6-(5-클로로피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트(22 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc/THF(1:1)에 붓고 1 M 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(세파티스로부터의 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2; 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 (RS)-5-클로로-N-(5-(모폴린-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민을 무색 무정형 고체(15 mg, 92%)로서 수득하였다. MS (ISP): 293.1 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
91
(
RS
)-5-
브로모
-N-(5-(
모폴린
-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민
실시예 90과 유사하게, 단계 (h)에서 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이브로모피리딘(CAS 624-28-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 337.1 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
92
(
RS
)-5-
사이클로프로필
-N-(5-(
모폴린
-2-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 90과 유사하게, 단계 (h)에서 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(CAS 166740-44-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색. MS (ISP): 298.2 ([M+H]+).
실시예
93
((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-프로필피리미딘(CAS 219555-98-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
실시예
94
(5-
브로모
-피리미딘-2-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이브로모피리미딘(CAS 32779-37-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 337.3 ([{81Br}M+H]+), 335.3 ([{79Br}M+H]+).
실시예
95
((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-일)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 325.3 ([M+H]+).
실시예
96
(
RS
)-5-
클로로
-N-(2-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
(a) 2-
브로모
-1-(4-
브로모
-3-
플루오로
-
페닐
)-
에탄온
및 2-
클로로
-1-(4-
브로모
-3-
플루오로
-
페닐
)-
에탄온
(트라이메틸실릴)다이아조메탄(13.6 ml, 다이에틸 에터중의 2 M 용액)을 0 내지 5℃에서 아세토니트릴(60 ml) 및 THF(60ml)중의 4-브로모-3-플루오로벤조일 클로라이드(5.4 g, CAS 695188-21-7)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이어서, 브롬화수소산(5.15 ml)을 0 내지 5℃에서 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 Na2CO3 수용액, 물 및 포화 염수로 연속하여 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 2-브로모-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에탄온 및 2-클로로-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에탄온의 약 1:1 혼합물을 연황색 고체(6.16 g)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (EI): 203.2 ([{81Br}M1-CH2Cl]+ & [{81Br}M2-CH2Br]+), 201.2 ([{79Br}M1-CH2Cl]+ & [{79Br}M2-CH2Br]+).
(b) (
RS
)-2-(4-
브로모
-3-
플루오로
-
페닐
)-
옥시란
NaBH4(788 mg)를 5℃에서 에탄올(100 ml)중의 2-브로모-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에탄온 및 2-클로로-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에탄온(6.16 g)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 연황색 용액을 수득하였다. TLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이어서, 나트륨 메톡사이드(562 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석이 소량의 출발 물질이 남아있음을 나타내서 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-옥시란을 황색 오일(4.69 g)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(c) (
RS
)-1-(4-
브로모
-3-
플루오로
-
페닐
)-2-(2-
하이드록시
-
에틸아미노
)-에탄올
2-아미노에탄올(13.2 ml)을 THF(11 ml)중의 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-옥시란(4.69 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 (RS)-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올을 황색 점성 오일(5.37 g)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 280.2 ([{81Br}M+H]+), 278.1 ([{79Br}M+H]+).
(d) (
RS
)-[2-(4-
브로모
-3-
플루오로
-
페닐
)-2-
하이드록시
-에틸]-(2-
하이드록시
-에틸)-
카밤산
tert
-부틸 에스터
Boc2O(4.00 g)를 다이클로로메탄(60 ml)중의 (RS)-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올(5.37 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 1 M 수성 HCl, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 (RS)-[2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2-하이드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 연황색 점성 오일(3.89 g, 4개 단계에 걸쳐 45%)로서 수득하였다. MS (ISP): 380.1 ([{81Br}M+H]+), 378.2 ([{79Br}M+H]+).
(e) (
RS
)-2-(4-
브로모
-3-
플루오로
-
페닐
)-
모폴린
-4-
카복실산
tert
-부틸 에스터
메탄설포닐 클로라이드(873 μl)를 0 내지 5℃에서 THF(40 ml)중의 (RS)-[2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2-하이드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(3.88 g) 및 트라이에틸아민(1.71 ml)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 필터를 THF(6 ml)로 세척하였다. 여액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(9.05 ml, 톨루엔중의 1.7 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 주황색 점성 오일(1.73 g, 47%)로서 수득하였다. MS (ISP): 306.1 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 304.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+), 262.0 ([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+), 260.1 ([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+).
(f) (
RS
)-2-[4-(
벤즈하이드릴리덴
-아미노)-3-
플루오로
-
페닐
]-
모폴린
-4-
카복실산
tert
-부틸 에스터
나트륨 tert-부톡사이드(691 mg)를 톨루엔(40 ml)중의 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(1.57 g) 및 벤조페논 이민(1.15 ml)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(280 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(120 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-[4-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-플루오로-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 황색 점성 오일(2.215 g, 정량적)로서 수득하였다. MS (ISP): 461.3 ([M+H]+), 405.4 ([M+H-C4H8]+), 361.3 ([M+H-C4H8-CO2]+).
(g) (
RS
)-2-(4-아미노-3-
플루오로
-
페닐
)-
모폴린
-4-
카복실산
tert
-부틸 에스터
암모늄 포메이트(4.54 g)를 메탄올(40 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-[4-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-플루오로-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(2.21 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 아르곤을 혼합물에 수 분 동안 발포시켜 반응 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 활성화된 활성탄상 10% 팔라듐(255 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 1 M 수성 NaOH에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 백색 고체(1.42 g, 74%)로서 수득하였다. MS (ISP): 319.2 ([M+Na]+), 297.3 ([M+H]+), 241.2 ([M+H-C4H8]+), 197.2 ([M+H-C4H8-CO2]+).
(h)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(4-(5-
클로로피리미딘
-2-
일아미노
)-3-
플루오로페닐
)
모
폴린-4-
카복실레이트
(RS)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(60 mg), 2,5-다이클로로피리미딘(30.2 mg, CAS 22536-67-0) 및 세슘 카보네이트(99 mg)를 다이옥산(2 ml)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 아르곤을 혼합물에 수 분 동안 발포시켜 반응 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 잔트포스(7.03 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물(6.29 mg)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공내에서 농축하고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(4-(5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 무색 무정형 고체(26 mg, 31%)로서 수득하였다. MS (ISP): 411.3 ([{37Cl}M+H]+), 409.2 ([{35Cl}M+H]+), 355.3 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 353.3 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
(i) (
RS
)-5-
클로로
-N-(2-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
트라이플루오로아세트산(49.0 μl)을 아세토니트릴(1.5 ml) 및 물(4.5 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(4-(5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트(26 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc/THF(1:1)에 붓고 1 M 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(세파티스로부터의 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2; 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 (RS)-5-클로로-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민을 백색 고체(14 mg, 71%)로서 수득하였다. MS (ISP): 311.1 ([{37Cl}M+H]+), 309.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
97
(
RS
)-5-에틸-N-(2-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 96과 유사하게, 단계 (h)에서 2,5-다이클로로피리미딘 대신 2-클로로-5-에틸피리미딘(CAS 111196-81-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 303.2 ([M+H]+).
실시예
98
(
RS
)-5-
사이클로프로필
-N-(2-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 96과 유사하게, 단계 (h)에서 2,5-다이클로로피리미딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(CAS 166740-44-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 315.2 ([M+H]+).
실시예
99
( RS)-5- 클로로 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )피리딘-2-아민
실시예 96과 유사하게, 단계 (h)에서 2,5-다이클로로피리미딘 대신 2,5-다이클로로피리딘(CAS 16110-09-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 310.1 ([{37Cl}M+H]+), 308.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
100
(
RS
)-(5-
에톡시
-피리미딘-2-일)-(2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
(a) (
RS
)-2-[4-(5-
에톡시
-피리미딘-2-
일아미노
)-3-
플루오로
-
페닐
]-
모폴린
-4-카복실산
tert
-부틸 에스터
다이옥산(2 ml)중의 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(70 mg, 실시예 96(e)) 및 5-에톡시-2-피리미딘아민(40.6 mg, CAS 39268-74-1)을 10 ml 유리 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(13.6 mg), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(7.12 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(21.0 mg)를 첨가하였다. 상기 바이알의 마개를 막고 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 신터드 유리에 통과시켜 여과하고, 여액을 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-[4-(5-에톡시-피리미딘-2-일아미노)-3-플루오로-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 황색 검질(15 mg, 18%)로서 수득하였다. MS (ISP): 441.4 ([M+Na]+), 419.3 ([M+H]+).
(b) (
RS
)-(5-
에톡시
-피리미딘-2-일)-(2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
트라이플루오로아세트산(22.0 μl)을 아세토니트릴(1.5 ml) 및 물(3 ml)중의 (RS)-2-[4-(5-에톡시-피리미딘-2-일아미노)-3-플루오로-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(12 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고, 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc에 붓고 1 M 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(세파티스로부터의 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2; 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 (RS)-(5-에톡시-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민을 회백색 고체(10 mg, 정량적)로서 수득하였다. MS (ISP): 319.2 ([ M+H]+).
실시예
101
(
RS
)-(2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민
실시예 96과 유사하게, 단계 (h)에서 2,5-다이클로로피리미딘 대신 2-클로로-5-프로필피리미딘(CAS 219555-98-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 317.2 ([M+H]+).
실시예
102
(
RS
)-(5-
브로모
-피리미딘-2-일)-(2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 96과 유사하게, 단계 (h)에서 2,5-다이클로로피리미딘 대신 2,5-다이브로모피리미딘(CAS 32779-37-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 355.3 ([{81Br}M+H]+), 353.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
103
(R)-5-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이클로로피리미딘(CAS 22536-67-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 293.1 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
104
(S)-5-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이클로로피리미딘(CAS 22536-67-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 293.0 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
105
(5-
에톡시
-피리미딘-2-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 5-에톡시-2-피리미딘아민(CAS 39268-74-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 301.3 ([M+H]+).
실시예
106
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((R)-2-
메틸
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
(a) (R)-
tert
-부틸 2-(4-아미노-3-
메틸페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
및 (S)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-
메틸페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD, 5 x 50 cm; 용리액: 5 % 이소프로판올/헵탄; 압력: 18 바(bar); 유속: 35 ml/분)를 사용하여 tert-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트(1.18 g, 실시예 76(f))의 거울상 이성질체를 분리하여 다음을 수득하였다:
(+)-(R)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트(453 mg, 황색 오일)
체류 시간 = 120분
(-)-(S)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트(464 mg, 황색 오일)
체류 시간 = 152분
(b) (5-에틸-피리미딘-2-일)-((R)-2-
메틸
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 76의 단계 (g) 내지 (h)와 유사하게, 단계 (g)에서 (RS)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, 2,5-다이브로모피리딘 대신 2-클로로-5-에틸피리미딘(CAS 111196-81-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연갈색 점성 오일. MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
실시예
107
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((S)-2-
메틸
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 106과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (-)-(S)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 주황색 점성 오일. MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
실시예
108
(R)-5-
브로모
-N-(5-(
모폴린
-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민
(a) (R)-
tert
-부틸 2-(6-
아미노피리딘
-3-일)
모폴린
-4-
카복실레이트
및 (S)-tert-부틸 2-(6-
아미노피리딘
-3-일)
모폴린
-4-
카복실레이트
키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리액: 5 % 이소프로판올/헵탄; 압력: 18 바; 유속: 35 ml/분)를 사용하여 (RS)-tert-부틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트(430 mg, 실시예 90(g))의 거울상 이성질체를 분리하여 다음을 수득하였다:
(+)-(R)-tert-부틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트(157 mg, 연황색 무정형 고체)
체류 시간 = 93분
(-)-(S)-tert-부틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트(157 mg, 연황색 무정형 고체)
체류 시간 = 112분
(b) (R)-5-
브로모
-N-(5-(
모폴린
-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민
실시예 90의 단계 (h) 내지 (i)와 유사하게, 단계 (h)에서 (RS)-tert-부틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트 대신 (+)-(R)-tert-부틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이브로모피리딘(CAS 32779-37-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 무정형 고체. MS (ISP): 337.0 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
109
(S)-5-
브로모
-N-(5-(
모폴린
-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민
실시예 108과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트 대신 (-)-(S)-tert-부틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 무정형 고체. MS (ISP): 337.0 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
110
(5-
사이클로프로필
-피리미딘-2-일)-((R)-2-
메틸
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 106과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트, 및 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(CAS 166740-44-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 311.4 ([M+H]+).
실시예
111
(5-
사이클로프로필
-피리미딘-2-일)-((S)-2-
메틸
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 106과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (-)-(S)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(CAS 166740-44-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 311.4 ([M+H]+).
실시예
112
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((S)-4-피페리딘-3-일-
페닐
)-아민
실시예 5과 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1171197-20-8)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-에틸피리미딘(CAS 111196-81-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 283.4 ([M+H]+).
실시예
113
(S)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-
페닐
-1H-
피라졸
-3-아민
실시예 19과 유사하게, 단계 (a)에서 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 5-페닐-1H-피라졸-3-아민(CAS 1572-10-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 주황색 고체. MS (ISP): 321.1 ([M+H]+).
실시예
114
(5-
에톡시
-피리미딘-2-일)-((S)-4-피페리딘-3-일-
페닐
)-아민
실시예 5과 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1171197-20-8)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-에톡시피리미딘(CAS 82153-68-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 299.3 ([M+H]+).
실시예
115
(S)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-
페닐
-1,3,4-
옥사다이아졸
-2-아민
실시예 19과 유사하게, 단계 (a)에서 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-아민(CAS 1612-76-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 323.3 ([M+H]+).
실시예
116
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((R)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
(a) (+)-(R)-2-(4-아미노-3-
플루오로
-
페닐
)-
모폴린
-4-
카복실산
tert
-부틸 에스터 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-
플루오로
-
페닐
)-
모폴린
-4-
카복실산
tert
-부틸 에스터
키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리액: 10 % 이소프로판올/헵탄; 압력: 18 바; 유속: 35 ml/분)를 사용하여 (RS)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(520 mg, 실시예 96(g))의 거울상 이성질체를 분리하여 다음을 수득하였다:
(+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(146 mg, 연황색 고체)
체류 시간 = 62분
(-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(153 mg, 회백색 고체)
체류 시간 = 74분
(b) (5-에틸-피리미딘-2-일)-((R)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 96의 단계 (h) 내지 (i)와 유사하게, 단계 (h)에서 (RS)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 2,5-다이클로로피리미딘 대신 2-클로로-5-에틸피리미딘(CAS 111196-81-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 303.3 ([M+H]+).
실시예
117
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((S)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 303.3 ([M+H]+).
실시예
118
(5-
사이클로프로필
-피리미딘-2-일)-((R)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터, 및 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(CAS 166740-44-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
실시예
119
(5-
사이클로프로필
-피리미딘-2-일)-((S)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(CAS 166740-44-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
실시예
120
(
RS
)-N-(5-
브로모피리딘
-2-일)-3-
메틸
-5-(
모폴린
-2-일)피리딘-2-아민
(a) (
RS
)-2-
브로모
-3-
메틸
-5-(
옥시란
-2-일)피리딘
DMSO(20 ml)중의 트라이메틸설포늄 요오다이드(4.69 g) 용액을 THF(20 ml)중의 나트륨 하이드라이드(1.01 g)의 교반된 현탁액에 5분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. THF(15 ml)중의 6-브로모-5-메틸니코틴알데하이드(4.6 g, CAS 885167-81-7) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc/Et2O(1:1)에 붓고 포화 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-브로모-3-메틸-5-(옥시란-2-일)피리딘을 무색 오일(1.26 g, 26%)로서 수득하였다. MS (ISP): 216.1 ([{81Br}M+H]+), 214.1 ([{79Br}M+H]+).
(b) (
RS
)-1-(6-
브로모
-5-
메틸피리딘
-3-일)-2-(2-
하이드록시에틸아미노
)에탄올
2-아미노에탄올(3.92 ml)을 THF(6 ml)중의 (RS)-2-브로모-3-메틸-5-(옥시란-2-일)피리딘(1.4 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc/THF(1:1)에 붓고, 혼합물을 포화 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 (RS)-1-(6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올을 회백색 고체(1.76 g)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 277.0 ([{81Br}M+H]+), 275.0 ([{79Br}M+H]+), 258.9 ([{81Br}M+H-H2O]+), 257.0 ([{79Br}M+H-H2O]+).
(c)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(6-
브로모
-5-
메틸피리딘
-3-일)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)
카바메이트
Boc2O(1.54 g)를 THF(20 ml)중의 (RS)-1-(6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올(1.76 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 혼합물을 희석된 수성 NaOH 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 tert-부틸 (RS)-2-(6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트를 무색 오일(2.57 g)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): MS (ISP): 377.2 ([{81Br}M+H]+), 375.2 ([{79Br}M+H]+), 321.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 319.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
(d)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(6-
브로모
-5-
메틸피리딘
-3-일)
모폴린
-4-
카복실레이트
메탄설포닐 클로라이드(546 μl)를 0 내지 5℃에서 THF(30 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(2.57 g) 및 트라이에틸아민(1.51 ml)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 필터를 THF(10 ml)로 세척하였다. 여액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(5.62 ml, 톨루엔중의 1.7 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc에 붓고 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트를 무색 오일(1.7 g, 3개 단계에 걸쳐 73%)로서 수득하였다. MS (ISP): 359.0 ([{81Br}M+H]+), 357.0 ([{79Br}M+H]+), 303.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 301.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
(e)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(6-(
다이페닐메틸렌아미노
)-5-
메틸피리딘
-3-일)
모폴린
-4-카
복실레이
트
나트륨 tert-부톡사이드(732 mg)를 톨루엔(20 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트(1.7 g) 및 벤조페논 이민(1.2 ml)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(296 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(131 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 75% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(6-(다이페닐메틸렌아미노)-5-메틸피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트를 황색 포말(1.01 g, 46%)로서 수득하였다. MS (ISP): 458.3 ([M+H]+).
(f)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(6-아미노-5-
메틸피리딘
-3-일)
모폴린
-4-
카복실레이트
암모늄 포메이트(14 g)를 에탄올(100 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(6-(다이페닐메틸렌아미노)-5-메틸피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트(1.0 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 아르곤을 혼합물에 수 분 동안 발포시켜 반응 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 활성화된 활성탄상 10% 팔라듐(2.56 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc에 붓고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄/다이클로로메탄/MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트를 무색 오일(246 mg, 38%)로서 수득하였다. MS (ISP): 294.2 ([M+H]+).
(g)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(6-(5-
브로모피리딘
-2-
일아미노
)-5-
메틸피리딘
-3-일)모폴린-4-
카복실레이트
tert-부틸 (RS)-2-(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트(60 mg), 2,5-다이브로모피리딘(72.7 mg, CAS 624-28-2) 및 세슘 카보네이트(100 mg)를 다이옥산(2 ml)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 아르곤을 혼합물에 수 분 동안 발포시켜 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 잔트포스(14.1 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물(12.6 mg)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고 100℃에서 밤새 교반하고 이어서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공내에서 농축하고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(6-(5-브로모피리딘-2-일아미노)-5-메틸피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트를 황색 무정형 고체(26 mg, 28%)로서 수득하였다. MS (ISP): 451.1 ([{81Br}M+H]+), 449.1 ([{79Br}M+H]+).
(h) (
RS
)-N-(5-
브로모피리딘
-2-일)-3-
메틸
-5-(
모폴린
-2-일)피리딘-2-아민
트라이플루오로아세트산(45 μl)을 아세토니트릴(1.5 ml) 및 물(4.5 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(6-(5-브로모피리딘-2-일아미노)-5-메틸피리딘-3-일)모폴린-4-카복실레이트(26 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc/THF(1:1)에 붓고 1 M 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(세파티스로부터의 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2; 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 (RS)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-3-메틸-5-(모폴린-2-일)피리딘-2-아민을 무색 무정형 고체(11 mg, 54%)로서 수득하였다. MS (ISP): 351.1 ([{81Br}M+H]+), 349.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
121
( RS)-(2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-(5- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)-아민
(a) (
RS
)-2-[3-
플루오로
-4-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-
일아미노
)-
페
닐]-
모폴린
-4-
카복실산
tert
-부틸 에스터
다이옥산(5 ml)중의 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(200 mg, 실시예 96(e)) 및 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민(145 mg, CAS 69034-08-8)을 20 ml 유리 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(38.9 mg), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(20.3 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(59.9 mg)를 첨가하였다. 상기 바이알의 마개를 막고 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 신터드 유리에 통과시켜 여과하고, 여액을 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-[3-플루오로-4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 황색 검질(115 mg, 47%)로서 수득하였다. MS (ISP): 441.4 ([M-H]-).
(b) (
RS
)-(2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-일)-아민
트라이플루오로아세트산(190 μl)을 아세토니트릴(2 ml) 및 물(4 ml)중의 (RS)-2-[3-플루오로-4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(110 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1 M 수성 NaOH에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(세파티스로부터의 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2; 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 (RS)-(2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민을 백색 고체(23 mg, 27%)로서 수득하였다. MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
실시예
122
(5-
이소프로폭시
-피리미딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(1-메틸에톡시)-피리미딘(CAS 169677-67-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
실시예
123
(5-
이소프로폭시
-피리미딘-2-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(1-메틸에톡시)-피리미딘(CAS 169677-67-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
실시예
124
(S)-5-(
사이클로프로필메톡시
)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-피리미딘(CAS 169677-66-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 327.2 ([M+H]+).
실시예
125
(R)-5-(
사이클로프로필메톡시
)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-피리미딘(CAS 169677-66-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 327.2 ([M+H]+).
실시예
126
(5-
브로모
-피리미딘-2-일)-((R)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터, 및 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2,5-다이브로모피리미딘(CAS 32779-37-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 355.0 ([{81Br}M+H]+), 353.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예
127
(5-
브로모
-피리미딘-2-일)-((S)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2,5-다이브로모피리미딘(CAS 32779-37-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 355.0 ([{81Br}M+H]+), 353.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예
128
((R)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터, 및 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-n-프로필피리미딘(CAS 219555-98-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 317.2 ([M+H]+).
실시예
129
((S)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-n-프로필피리미딘(CAS 219555-98-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 317.3 ([M+H]+).
실시예
130
(5-
클로로
-피리미딘-2-일)-((R)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터, 및 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2,5-다이클로로피리미딘(CAS 22536-67-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 309.3 ([M+H]+).
실시예
131
(5-
클로로
-피리미딘-2-일)-((S)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2,5-다이클로로피리미딘(CAS 22536-67-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 309.3 ([M+H]+).
실시예
132
(5-
에톡시
-피리미딘-2-일)-((R)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터, 및 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-에톡시피리미딘(CAS 82153-68-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 319.2 ([M+H]+).
실시예
133
(5-
에톡시
-피리미딘-2-일)-((S)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-에톡시피리미딘(CAS 82153-68-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 319.2 ([M+H]+).
실시예
134
((R)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-일)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터, 및 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리미딘(CAS 69034-12-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
실시예
135
((S)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-일)-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리미딘(CAS 69034-12-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
실시예
136
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-[5-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘(CAS 145948-01-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 355.2 ([M+H]+).
실시예
137
((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-[5-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘(CAS 145948-01-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 355.2 ([M+H]+).
실시예
138
[5-(2-
메톡시
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(2-메톡시에톡시)피리미딘(CAS 61533-68-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 331.2 ([M+H]+).
실시예
139
[5-(2-
메톡시
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(2-메톡시에톡시)피리미딘(CAS 61533-68-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 331.2 ([M+H]+).
실시예
140
(
RS
)-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-(4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (RS)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 3-아미노-1-메틸피라졸(CAS 1904-31-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 259.2 ([M+H]+).
실시예
141
[5-(3,4-
다이메톡시
-
페닐
)-피리미딘-2-일]-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘(CAS 76972-10-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 393.2 ([M+H]+).
실시예
142
[5-(3,4-
다이메톡시
-
페닐
)-피리미딘-2-일]-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘(CAS 76972-10-6)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 393.2 ([M+H]+).
실시예
143
( RS)-(4- 브로모 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-(4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (RS)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 3-아미노-4-브로모-1-메틸피라졸(CAS 146941-72-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 339.1 ([{81Br}M+H]+), 337.2 ([{81Br}M+H]+).
실시예
144
((R)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-[5-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터, 및 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘(CAS 145948-01-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 373.1 ([M+H]+).
실시예
145
((S)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-[5-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘(CAS 145948-01-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 373.1 ([M+H]+).
실시예
146
(
RS
)-(1-
사이클로프로필메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-(4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (RS)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 [1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일]아민(CAS 899899-07-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 299.3 ([M+H]+).
실시예
147
(5-
퓨란
-2-일-피리미딘-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(2-퓨라닐)-피리미딘(CAS 63558-66-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 323.2 ([M+H]+).
실시예
148
(5-
퓨란
-2-일-피리미딘-2-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(2-퓨라닐)-피리미딘(CAS 63558-66-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 323.2 ([M+H]+).
실시예
149
(
RS
)-N-(2-
클로로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-
사이클로프로필피리미딘
-2-아민
(a) 2-
브로모
-1-(4-
브로모
-3-
클로로페닐
)
에탄온
및 2-
클로로
-1-(4-
브로모
-3-클로로페닐)
에탄온
(트라이메틸실릴)다이아조메탄(38.8 ml, 다이에틸 에터중의 2 M 용액)을 0 내지 5℃에서 아세토니트릴(80 ml) 및 THF(120ml)중의 4-브로모-3-클로로벤조일 클로라이드(16.4 g, CAS 21900-32-3)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이어서, 브롬화수소산(14.6 ml)을 0 내지 5℃에서 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 Na2CO3 수용액, 물 및 포화 염수로 연속하여 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 2-브로모-1-(4-브로모-3-클로로페닐)에탄온 및 2-클로로-1-(4-브로모-3-클로로페닐)에탄온의 약 1:1 혼합물을 갈색 고체(18.4 g)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b) (
RS
)-2-(4-
브로모
-3-
클로로
-
페닐
)-
옥시란
NaBH4(2.23 g)를 5℃에서 에탄올(200 ml)중의 2-브로모-1-(4-브로모-3-클로로페닐)에탄온 및 2-클로로-1-(4-브로모-3-클로로페닐)에탄온(18.4 g)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. TLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이어서, 나트륨 메톡사이드(1.59 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 TBME에 붓고 포화 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 (RS)-2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-옥시란을 갈색 오일(15.2 g)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(c) (
RS
)-1-(4-
브로모
-3-
클로로페닐
)-2-(2-
하이드록시에틸아미노
)에탄올
2-아미노에탄올(35.1 ml)을 THF(40 ml)중의 (RS)-2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-옥시란(15.2 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc/THF(1:1)에 붓고 포화 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 (RS)-1-(4-브로모-3-클로로페닐)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올을 황색 오일(19.0 g)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 298.1 ([{81Br37Cl}M+H]+), 296.0 ([{81Br35Cl 또는 79Br37Cl }M+H]+), 293.9 ([{79Br35Cl}M+H]+).
(d)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(4-
브로모
-3-
클로로페닐
)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)
카바메이트
Boc2O(14.1 g)를 0℃에서 다이클로로메탄(200 ml)중의 (RS)-1-(4-브로모-3-클로로페닐)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올(19.0 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 혼합물을 희석된 수성 나트륨 하이드록사이드 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 이어서 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: MeOH/다이클로로메탄 20/1)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(4-브로모-3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트를 황색 오일(12.7 g, 4개 단계에 걸쳐 50%)로서 수득하였다. MS (ISP): 398.0 ([{81Br37Cl}M+H]+), 395.9 ([{81Br35Cl 또는 79Br37Cl }M+H]+), 393.9 ([{79Br35Cl}M+H]+).
(e)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(4-
브로모
-3-
클로로페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
메탄설포닐 클로라이드(2.76 ml)를 0 내지 5℃에서 THF(150 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(4-브로모-3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(12.7 g) 및 트라이에틸아민(6.72 ml)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 필터를 THF(20 ml)로 세척하였다. 여액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(28.4 ml, 톨루엔중의 1.7 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc에 붓고 희석된 수성 HCl 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(4-브로모-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 황색 오일(9.32 g, 77%)로서 수득하였다. MS (ISP): 324.0 ([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+), 321.9 ([{81Br35Cl 또는 79Br37Cl}M+H-C4H8]+), 319.9 ([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+), 279.9 ([{81Br37Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 277.9 ([{81Br35Cl 또는 79Br37Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 276.0 ([{79Br35Cl}M+H-C4H8-CO2]+).
(f)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(3-
클로로
-4-(
다이페닐메틸렌아미노
)
페닐
)
모폴린
-4-
카
복실레이트
나트륨 tert-부톡사이드(204 mg)를 톨루엔(5 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(4-브로모-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트(0.50 g) 및 벤조페논 이민(253 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(82.7 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(36.5 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 희석된 수성 HCl, 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 진공내서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(3-클로로-4-(다이페닐메틸렌아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트를 황색 오일(639 mg, 정량적)로서 수득하였다. MS (ISP): 479.1 ([{37Cl}M+H]+), 477.1 ([{35Cl}M+H]+).
(g)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(4-아미노-3-
클로로페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
나트륨 아세테이트(325 mg) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(202 mg)를 메탄올(8 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(3-클로로-4-(다이페닐메틸렌아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(0.63 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 백색 고체(345 mg, 84%)로서 수득하였다. MS (ISP): 337.2 ([{37Cl}M+Na]+), 335.1 ([{35Cl}M+Na]+), 314.9 ([{37Cl}M+H]+), 313.0 ([{35Cl}M+H]+), 259.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 257.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+), 215.3 ([{37Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 213.0 ([{35Cl}M+H-C4H8-CO2]+).
(h)
tert
-부틸 (
RS
)-2-(3-
클로로
-4-(5-
사이클로프로필피리미딘
-2-
일아미노
)페닐)
모폴린
-4-
카복실레이트
tert-부틸 (RS)-2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트(70 mg), 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(45.0 mg, CAS 166740-44-9) 및 세슘 카보네이트(109 mg)를 다이옥산(2 ml)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 아르곤을 혼합물에 수 분 동안 발포시켜 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 잔트포스(7.77 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물(6.95 mg)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공내에서 농축하고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 75% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (RS)-2-(3-클로로-4-(5-사이클로프로필피리미딘-2-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트를 무색 무정형 고체(48 mg, 50%)로서 수득하였다. MS (ISP): 433.2 ([{37Cl}M+H]+), 431.2 ([{35Cl}M+H]+).
(i) (
RS
)-N-(2-
클로로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-
사이클로프로필피리미딘
-2-아민
트라이플루오로아세트산(77.3 μl)을 아세토니트릴(1.5 ml) 및 물(4.5 ml)중의 tert-부틸 (RS)-2-(3-클로로-4-(5-사이클로프로필피리미딘-2-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(35 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc/THF(1:1)에 붓고 1 M 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(세파티스로부터의 이솔루트 플래쉬-NH2; 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 (RS)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-사이클로프로필피리미딘-2-아민을 백색 고체(28 mg, 76%)로서 수득하였다. MS (ISP): 333.1 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
150
( RS)-[1-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-(4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (RS)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 1-(2,2-다이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일아민(CAS 1006462-38-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 309.4 ([M+H]+).
실시예
151
((R)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-[5-(2-
메톡시
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터, 및 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-(2-메톡시에톡시)피리미딘(CAS 61533-68-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검질. MS (ISP): 349.2 ([M+H]+).
실시예
152
((S)-2-
플루오로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-[5-(2-
메톡시
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 116과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-(2-메톡시에톡시)피리미딘(CAS 61533-68-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검질. MS (ISP): 349.2 ([M+H]+).
실시예
153
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(2-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-5-일)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 5-클로로-2-트라이플루오로메틸피리미딘(CAS 845618-08-8)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 325.3 ([M+H]+).
실시예
154
((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(2-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-5-일)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 5-클로로-2-트라이플루오로메틸피리미딘(CAS 845618-08-8)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 325.3 ([M+H]+).
실시예
155
(
RS
)-(4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(1H-
피라졸
-3-일)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (RS)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 3-아미노피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 863504-84-1)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 주황색 검질. MS (ISP): 245.3 ([M+H]+).
실시예
156
(5-
메틸
-피라진-2-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-메틸피라진(CAS 59303-10-5)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 271.4 ([M+H]+).
실시예
157
(5-
메틸
-피라진-2-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-메틸피라진(CAS 59303-10-5)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 271.4 ([M+H]+).
실시예
158
2-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐아미노
)-피리미딘-5-
카복실산
메틸아미드
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-N-메틸피리미딘-5-카복스아미드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 314.2 ([M+H]+).
실시예
159
2-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐아미노
)-피리미딘-5-
카복실산
메틸아미드
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-N-메틸피리미딘-5-카복스아미드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 314.2 ([M+H]+).
실시예
160
(6-
메틸
-
피리다진
-3-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 3-클로로-6-메틸피리다진(CAS 1121-79-5)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 271.4 ([M+H]+).
실시예
161
(1-벤질-1H-
피라졸
-3-일)-((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 1-벤질-1H-피라졸-3-일아민(CAS 21377-09-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 335.4 ([M+H]+).
실시예
162
(1-벤질-1H-
피라졸
-3-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 1-벤질-1H-피라졸-3-일아민(CAS 21377-09-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 335.4 ([M+H]+).
실시예
163
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(1-
페닐
-1H-
피라졸
-3-일)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(CAS 1128-56-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 321.2 ([M+H]+).
실시예
164
((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(1-
페닐
-1H-
피라졸
-3-일)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민 대신 1-페닐-1H-피라졸-3-일아민(CAS 1128-56-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 321.2 ([M+H]+).
실시예
165
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
옥세탄
-3-일-피리딘-2-일)-아민
(a) 2-
클로로
-5-
옥세탄
-3-일-피리딘
니켈 요오다이드(18.8 mg), 트랜스-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(9.21 mg) 및 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(387 mg)를 10 ml 마이크로파 바이알내의 이소프로판올(2 ml)중의 2-클로로피리딘-5-보론산(315 mg, CAS 444120-91-6) 용액에 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물에 5분 동안 발포시켰다. 이어서, 이소프로판올(0.25 ml)중의 3-요오도-옥세탄(190 mg, CAS 26272-85-5) 용액을 첨가하였다. 이어서, 상기 바이알의 마개를 막고 마이크로파에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. TLC(t = 20분)가 반응이 종결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOH로 희석하고 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH로 세척하고, 여액을 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 2-클로로-5-옥세탄-3-일-피리딘을 백색 고체(40 mg, 24%)로서 수득하였다.
(b) ((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
옥세탄
-3-일-피리딘-2-일)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-옥세탄-3-일-피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연갈색 고체. MS (ISP): 312.3 ([M+H]+).
실시예
166
((R)-2-
메틸
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-일)-아민
실시예 106과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트, 및 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리미딘(CAS 69034-12-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 339.3 ([M+H]+).
실시예
167
((S)-2-
메틸
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-일)-아민
실시예 106과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (-)-(S)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-메틸페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, 2-클로로-5-에틸피리미딘 대신 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리미딘(CAS 69034-12-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 339.3 ([M+H]+).
실시예
168
((R)-2-
클로로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-일)-아민
(a) (
RS
)-2-[3-
클로로
-4-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-
일아미노
)-
페닐
]-
모폴린
-4-
카복실산
tert
-부틸 에스터
실시예 149와 유사하게, 단계 (h)에서 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘 대신 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리미딘(CAS 69034-12-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검질. MS (ISP): 461.3 ([{37Cl}M+H]+), 459.3 ([{35Cl}M+H]+), 405.3 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 403.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
(b) (+)-(R)-2-[3-
클로로
-4-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-
일아미노
)-
페닐
]-
모폴린
-4-
카복실산
tert
-부틸 에스터 및 (-)-(S)-2-[3-
클로로
-4-(5-
트라이플루
오로메틸-피리미딘-2-
일아미노
)-
페닐
]-
모폴린
-4-
카복실산
tert
-부틸 에스터
키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리액: 30 % 이소프로판올/헵탄; 압력: 18 바; 유속: 35 ml/분)를 사용하여 (RS)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(130 mg)의 거울상 이성질체를 분리하여 다음을 수득하였다:
(+)-(R)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(35 mg, 백색 고체)
체류 시간 = 62분
(-)-(S)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(33 mg, 백색 고체)
체류 시간 = 92분
(c) ((R)-2-
클로로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-일)-아민
실시예 149와 유사하게, 단계 (i)에서 (RS)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (+)-(R)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 361.1 ([{37Cl}M+H]+), 359.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
169
((S)-2-
클로로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-일)-아민
실시예 168과 유사하게, 단계 (c)에서 (+)-(R)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (-)-(S)-2-[3-클로로-4-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검질. MS (ISP): 361.1 ([{37Cl}M+H]+), 359.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
170
(R)-N-(2-
클로로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-
사이클로프로필피리미딘
-2-아민
(a) (+)-(R)-
tert
-부틸 2-(4-아미노-3-
클로로페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
및 (-)-(S)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-
클로로페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리액: 10 % 이소프로판올/헵탄; 압력: 18 바; 유속: 35 ml/분)를 사용하여 (RS)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트(2.0 g, 실시예 149(g))의 거울상 이성질체를 분리하여 다음을 수득하였다:
(+)-(R)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트(894 mg, 백색 고체)
체류 시간 = 60분
(-)-(S)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트(934 mg, 백색 고체)
체류 시간 = 76분
(b) (R)-N-(2-
클로로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-
사이클로프로필피리미딘-2-아
민
실시예 149의 단계 (h) 내지 (i)와 유사하게, 단계 (h)에서 (RS)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 333.1 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
171
(S)-N-(2-
클로로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-
사이클로프로필피리미딘
-2-아민
실시예 170과 유사하게, 단계 (b)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (-)-(S)-tert-부틸 2-(4-아미노-3-클로로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 333.1 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
172
((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘(CAS 935252-67-8)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 355.1 ([M+H]+).
실시예
173
(R)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-4-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-4-트라이플루오로메틸피리미딘(CAS 33034-67-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 325.1 ([M+H]+).
실시예
174
(R)-5-(5-(
다이플루오로메톡시
)피리미딘-2-
일옥시
)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
(a) 2-
클로로
-5-(5-(
다이플루오로메톡시
)피리미딘-2-
일옥시
)피리미딘
2-클로로피리미딘-5-올(0.5 g)을 DMF(5 ml)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이어서, K2CO3(582 mg) 및 에틸 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(534 μl)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 2-클로로-5-(5-(다이플루오로메톡시)피리미딘-2-일옥시)피리미딘을 황색 고체(154 mg, 15%)로서 수득하였다. MS (ISP): 277.0 ([{37Cl}M+H]+), 275.0 ([{35Cl}M+H]+).
(b) (R)-5-(5-(
다이플루오로메톡시
)피리미딘-2-
일옥시
)-N-(4-(
모폴린
-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(5-(다이플루오로메톡시)피리미딘-2-일옥시)피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 417.1 ([M+H]+).
실시예
175
(R)-N-(2-
클로로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-(5-(
다이플루오로메톡시
)피리미딘-2-일
옥
시)피리미딘-2-아민
실시예 170과 유사하게, 단계 (b)에서 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘 대신 2-클로로-5-(5-(다이플루오로메톡시)피리미딘-2-일옥시)피리미딘(실시예 174(a))을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 무색 무정형 고체. MS (ISP): 453.1 ([{37Cl}M+H]+), 451.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
176
(R)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-피리미딘(CAS 1722-12-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 257.1 ([M+H]+).
실시예
177
((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-
퀴나졸린
-2-일-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로퀴나졸린(CAS 6141-13-5)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 307.2 ([M+H]+).
실시예
178
(4-
메틸
-6-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 4-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(CAS 5734-63-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 339.1 ([M+H]+).
실시예
179
(R)-5-(
다이플루오로메톡시
)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
(a) (R)-
tert
-부틸 2-(4-(5-(벤질옥시)피리미딘-2-
일아미노
)
페닐
)
모폴린
-4-
카
복실레이트
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-(페닐메톡시)-피리미딘(CAS 138274-14-3)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 463.2 ([M+H]+), 407.3 ([M+H-C4H8]+).
(b) (R)-
tert
-부틸 2-(4-(5-
하이드록시피리미딘
-2-
일아미노
)
페닐
)
모폴린
-4-카복실레이트
(R)-tert-부틸 2-(4-(5-(벤질옥시)피리미딘-2-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(0.36 g)를 MeOH(15 ml) 및 THF(5 ml)와 합하여 연갈색 용액을 수득하였다. 혼합물에 아르곤을 통해 수 분 동안 발포시켜 탈기하였다. 활성탄상 팔라듐(41.4 mg, 10%)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 충전하여 팽창하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 진공내에서 농축하여 (R)-tert-부틸 2-(4-(5-하이드록시피리미딘-2-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트를 연갈색 포말(311 mg, 정량적)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 373.2 ([M+H]+).
(c) (R)-
tert
-부틸 2-(4-(5-(
다이플루오로메톡시
)피리미딘-2-
일아미노
)
페닐
)모폴린-4-
카복실레이트
(R)-tert-부틸 2-(4-(5-하이드록시피리미딘-2-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(0.24 g) 및 K2CO3(124 mg)을 DMF(2 ml)와 합하여 갈색 용액을 수득하였다. 이어서, 에틸 2-클로로-2,2-다이플루오로아세테이트(152 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80에서 1.5시간 동안 교반하여 진갈색 현탁액을 수득하였다. TLC 및 HPLC가 반응이 종결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(4-(5-(다이플루오로메톡시)피리미딘-2-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트를 황색 오일(60 mg, 24%)로서 수득하였다. MS (ISP): 423.1 ([M+H]+), 367.0 ([M+H-C4H8]+).
(d) (R)-5-(
다이플루오로메톡시
)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
(R)-tert-부틸 2-(4-(5-(다이플루오로메톡시)피리미딘-2-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(58 mg)를 아세토니트릴(2 ml) 및 물(6 ml)과 합하였다. 트라이플루오로아세트산(138 μl)을 첨가하였다. 바이알의 마개를 막고 80℃에서 4시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc/THF(1:1)에 붓고 1 M 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(세파티스로부터의 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2; 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH)로 정제하여 (R)-5-(다이플루오로메톡시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민을 백색 고체(31 mg, 70%)로서 수득하였다. MS (ISP): 323.1 ([M+H]+).
실시예
180
(4-
클로로
-6-
메톡시
-피리미딘-2-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-아미노-4-클로로-6-메톡시피리미딘(CAS 5734-64-5)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 323.3 ([{37Cl}M+H]+), 321.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
181
2-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐아미노
)-피리미딘-4-
카보니트릴
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로피리미딘-4-카보니트릴(CAS 75833-38-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 282.2 ([M+H]+).
실시예
182
(4,6-
다이메틸
-피리미딘-2-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘(CAS 4472-44-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 285.1 ([M+H]+).
실시예
183
(4,6-
다이메톡시
-피리미딘-2-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-4,6-다이메톡시피리미딘(CAS 13223-25-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 317.1 ([M+H]+).
실시예
184
((R)-2-
클로로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-[5-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 170과 유사하게, 단계 (b)에서 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘 대신 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘(CAS 145948-01-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 391.3 ([{37Cl}M+H]+), 389.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
185
(R)-3-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,3-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS 69045-84-7)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 358.1 ([{35Cl}M+H]+), 360.1 ([{37Cl}M+H]+).
실시예
186
(S)-2,5-
다이클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-4-아민
(a) (S)-
tert
-부틸 2-(4-(2,5-
다이클로로피리미딘
-4-
일아미노
)
페닐
)
모폴린
-4-카
복실레이
트
(S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(100 mg, 0.36 mmol), 2,4,5-트라이클로로피리미딘(66 mg, 0.36 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(70 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 2-프로판올(1.5 ml)중에 용해시키고 80℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 대부분의 용매를 증발시키고, 이어서 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(20 g 실리카 겔, 헵탄중의 10 내지 30 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(141 mg, 92%)로서 수득하였다. MS (ISP): 425.1 ([{35Cl}M+H]+), 427.1 ([{37Cl}M+H]+).
(
b) (S)-2,5-
다이클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-4-아민
하이드로
클로라이드
(S)-tert-부틸 2-(4-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(45 mg, 0.106 mmol)를 다이옥산(0.5 ml)중에 용해시키고, 다이옥산(4 M, 0.3 ml, 1.27 mmol)중의 HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 에터(2 ml)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 이를 에터로 세척하고 진공내에서 건조시켜 (S)-2,5-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드를 백색 고체(38 mg, 99%)로서 수득하였다. MS (ISP): 325.1 ([{35Cl}M+H]+), 327.1 ([{37Cl}M+H]+).
실시예
187
((S)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (S)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-43-6)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘(CAS 935252-67-8)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 355.2 ([M+H]+).
실시예
188
[5-
플루오로
-4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
(a) 2-
클로로
-5-
플루오로
-4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘
2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘(100 mg, CAS 2927-71-1)을 트라이플루오로에탄올(1.09 ml)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 칼륨 카보네이트(82.8 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC(t = 30분)가 반응이 종결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 신터드 유리에 통과시켜 여과하고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 다이에틸 에터로 마쇄하고, 이어서 신터드 유리에 통과시켜 여과하고 진공내에서 건조시켰다.
(b) [5-
플루오로
-4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-((R)-4-모폴린-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-5-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 373.2 ([M+H]+).
실시예
189
(4-
사이클로프로필
-피리미딘-2-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-4-사이클로프로필피리미딘(CAS 954237-31-1)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 297.3 ([M+H]+).
실시예
190
(4-
사이클로프로필
-5-
플루오로
-피리미딘-2-일)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2-클로로-4-사이클로프로필-5-플루오로-피리미딘(CAS 1312535-71-9)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 315.2 ([M+H]+).
실시예
191
(4-
펜타플루오로설파닐
-
페닐
)-((R)-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-아민
실시예 19와 유사하게, 단계 (a)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 4-(펜타플루오로설파닐)아닐린 (CAS 2993-24-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 381.2 ([M+H]+).
실시예
192
(R)-5-
사이클로프로필
-N-(3-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
(a) 1-(4-
브로모
-2-
플루오로페닐
)-2-
클로로에탄온
(트라이메틸실릴)다이아조메탄(83.4 ml, 헥산중의 2 M 용액)을 0 내지 5℃에서 아세토니트릴(150 ml) 및 THF(150 ml)중의 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(33 g, CAS 151982-51-3)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이어서, 37% 염산(23.2 ml)을 0 내지 5℃에서 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고 Na2CO3 수용액, 물 및 포화 염수로 연속하여 추출하였다. 이어서 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 2-브로모-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에탄온 및 2-클로로-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에탄온의 약 1:1 혼합물을 황색 고체(34.4 g, 98%)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (EI): 203 ([{81Br}M-CH2Cl]+, 201 ([{79Br}M-CH2Cl]+).
(b) (
RS
)-2-(4-
브로모
-2-
플루오로페닐
)
옥시란
NaBH4(838 mg)를 5℃에서 에탄올(100 ml)중의 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-클로로에탄온(5.57 g)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 연황색 용액을 수득하였다. TLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이어서, 나트륨 메톡사이드(2.06 ml, 메탄올중의 30% 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄중의 5% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)옥시란 을 연황색 오일(1.35 g, 28%)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (EI): 218 ([{81Br}M]+, 216 ([{79Br}M]+).
(c) (
RS
)-1-(4-
브로모
-2-
플루오로페닐
)-2-(2-
하이드록시에틸아미노
)에탄올
2-아미노에탄올(33.9 ml)을 THF(40 ml)중의 (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)옥시란(12.3 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc/THF(3:1)에 붓고 포화 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 수성 NH3이 수 방울 함유된 다이클로로메탄중의 0% 내지 35% MeOH)로 정제하여 (RS)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올을 갈색 오일(12.0 g, 76%)로서 수득하였다. MS (ISP): 280.0 ([{81Br}M+H]+), 278.0 ([{79Br}M+H]+).
(d) (
RS
)-
tert
-부틸 2-(4-
브로모
-2-
플루오로페닐
)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)
카바메이트
Boc2O(10.4 g)를 THF(70 ml)중의 (RS)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올(12.0 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 혼합물을 1 M NaOH 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하여 (RS)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트를 황색 오일(15.5 g, 95%)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 380.0 ([{81Br}M+H]+), 378.0 ([{79Br}M+H]+).
(e) (
RS
)-
tert
-부틸 2-(4-
브로모
-2-
플루오로페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
메탄설포닐 클로라이드(3.35 ml)를 0 내지 5℃에서 THF(120 ml)중의 (RS)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(15.5 g) 및 트라이에틸아민(9.85 ml)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고, 필터를 THF(20 ml)로 세척하였다. 여액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(36.2 ml, 톨루엔중의 1.7 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 EtOAc에 붓고 1 M 수성 HCl, 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 (RS)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 황색 오일(6.46 g, 44%)로서 수득하였다. MS (EI): 305 ([{81Br}M-C4H8]+), 303 ([{79Br}M-C4H8]+), 260 ([{81Br}M-C4H8-CO2H]+), 258 ([{79Br}M-C4H8-CO2H]+).
(f) (-)-(S)-
tert
-부틸 2-(4-
브로모
-2-
플루오로페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
및 (+)-(R)-
tert
-부틸 2-(4-
브로모
-2-
플루오로페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리액: 4% 이소프로판올/헵탄; 압력: 18 바; 유속: 35 ml/분)를 사용하여 (RS)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트(6.46 g)의 거울상 이성질체를 분리하여 다음을 수득하였다:
(-)-(S)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트(2.79 g, 연황색 고체)
체류 시간 = 28분
(+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트(2.84 g, 백색 고체)
체류 시간 = 35분
(g) (R)-
tert
-부틸 2-(4-(
다이페닐메틸렌아미노
)-2-
플루오로페닐
)
모폴린
-4-카복실레이트
나트륨 tert-부톡사이드(1.84 g)를 톨루엔(20 ml)중의 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트(4.3 g) 및 벤조페논 이민(2.2 ml)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(743 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(328 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(4-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 황색 무정형 고체(5.95 g, 정량적)로서 수득하였다. MS (ISP): 461.2 ([M+H]+).
(h) (R)-
tert
-부틸 2-(4-아미노-2-
플루오로페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
나트륨 아세테이트(2.93 g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.82 g)를 메탄올(50 ml)중의 (R)-tert-부틸 2-(4-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트(5.95 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 신터드 유리에 통과시켜 여과하고, 여액을 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 황색 고체(3.0 g, 85%)로서 수득하였다. MS (ISP): 296 ([M]+), 240 ([M-C4H8]+), 195 ([M+H-C4H8-CO2H]+).
(i) (R)-
tert
-부틸 2-(4-(5-
사이클로프로필피리미딘
-2-
일아미노
)-2-
플루오로페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
(R)-tert-부틸 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트(300 mg), 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(188 mg, CAS 166740-44-9) 및 세슘 카보네이트(495 mg)를 다이옥산(8 ml)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 아르곤을 혼합물에 수 분 동안 발포시켜 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 잔트포스(35.1 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물(31.4 mg)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공내에서 농축하고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산중의 0% 내지 55% EtOAc)로 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(4-(5-사이클로프로필피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 황색 고체(180 mg, 43%)로서 수득하였다. MS (ISP): 415.2 ([M+H]+).
(j) (R)-5-
사이클로프로필
-N-(3-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
트라이플루오로아세트산(335 μl)을 아세토니트릴(2 ml) 및 물(6 ml)중의 (R)-tert-부틸 2-(4-(5-사이클로프로필피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트(180 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc에 붓고 4 M 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: CH2Cl2/MeOH/수성 NH3)로 정제하여 (R)-5-사이클로프로필-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민을 회백색 고체(57 mg, xx%)로서 수득하였다. MS (ISP): 315.2 ([M+H]+).
실시예
193
((S)-3-
클로로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
사이클로프로필
-피리미딘-2-일)-아민
실시예 192와 유사하게, 단계 (a)에서 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 대신 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드(CAS 21900-55-0)를 사용하고, 단계 (g)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (-)-(S)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 333.2 ([{37Cl}M+H]+), 331.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
194
((R)-3-
클로로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
사이클로프로필
-피리미딘-2-일)-아민
실시예 192와 유사하게, 단계 (a)에서 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 대신 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드(CAS 21900-55-0)를 사용하고, 단계 (g)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 333.2 ([{37Cl}M+H]+), 331.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
195
(S)-5-
사이클로프로필
-N-(3-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 192와 유사하게, 단계 (g)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (-)-(S)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 315.2 ([M+H]+).
실시예
196
(R)-N-(3-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-2-아민
(a) (R)-
tert
-부틸 2-(2-
플루오로
-4-(5-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-2-
일아미노
)
페닐
)
모폴린
-4-
카복실레이트
다이옥산(5 ml)중의 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트(300 mg, 실시예 192(f)) 및 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아민(156 mg, CAS 69034-08-8)을 25 ml 유리 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(58.3 mg), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(30.5 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(89.8 mg)를 첨가하였다. 상기 바이알의 마개를 막고 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 신터드 유리에 통과시켜 여과하고, 여액을 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄중의 0% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트를 무정형 황색 고체(304 mg, 83%)로서 수득하였다. MS (ISP): 441.2 ([M-H]-).
(b) (R)-N-(3-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-2-아민
트라이플루오로아세트산(522 μl)을 아세토니트릴(2 ml) 및 물(6 ml)중의 (R)-tert-부틸 2-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(300 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 마개를 막고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 4 M 수성 NaOH에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/수성 NH3)로 정제하여 (R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민을 회백색 고체(171 mg, 74%)로서 수득하였다. MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
실시예
197
(S)-N-(3-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-2-아민
실시예 196과 유사하게, 단계 (a)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (-)-(S)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
실시예
198
(R)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-6-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-4-아민
(a) (R)-
tert
-부틸 2-(4-(6-
트라이플루오로메틸피리미딘
-4-
일아미노
)
페닐
)
모
폴린-4-
카복실레이트
(S)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(100 mg, 0.36 mmol), 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘(72 mg, 0.4 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(70 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 다이메틸아세트아미드(1.3 ml)중에 용해시키고 80℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(10 g 실리카 겔, 헵탄중의 20 내지 40 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(135 mg, 89%)를 수득하였다. MS (ISP): 425.2 ([M+H]+).
(b) (R)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-6-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드
(R)-tert-부틸 2-(4-(6-트라이플루오로메틸피리미딘-4-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(130 mg, 0.3 mmol)를 다이옥산(1.2 ml)중에 용해시키고, 다이옥산(4 M, 1.15 ml, 4.59 mmol)중의 HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 에터(2 ml)를 첨가하고 고체를 여과하였다. 이를 에터로 세척하고 진공내에서 건조시켜 (R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드를 연황색 고체(96 mg, 87%)로서 수득하였다. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
실시예
199
(R)-6-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-4-아민
실시예 198과 유사하게, 단계 (a)에서 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘 대신 4,6-다이클로로피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 291.1 ([{35Cl}M+H]+), 293.2 ([{37Cl}M+H]+).
실시예
200
(R)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-2-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-4-아민
실시예 198과 유사하게, 단계 (a)에서 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘 대신 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
실시예
201
(R)-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-(
트라이플루오로메틸
)피라진-2-아민
실시예 198과 유사하게, 단계 (a)에서 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피라진을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
실시예
202
((R)-3-
클로로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
클로로
-피리미딘-2-일)-아민
실시예 192와 유사하게, 단계 (a)에서 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 대신 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드(CAS 21900-55-0)를 사용하고, 단계 (g)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, 단계 (i)에서 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘 대신 2,5-다이클로로-피리미딘(CAS 22536-67-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 325.4 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 323.4([{35Cl}M+H]+).
실시예
203
((R)-3-
클로로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-[5-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 192와 유사하게, 단계 (a)에서 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 대신 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드(CAS 21900-55-0)를 사용하고, 단계 (g)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, 단계 (i)에서 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘 대신 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘(CAS 145948-01-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 389.4 ([{37Cl}M+H]+), 387.5 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
204
((R)-3-
클로로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-(5-
트라이플루오로메틸
-피리미딘-2-일)-아민
실시예 192와 유사하게, 단계 (a)에서 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 대신 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드(CAS 21900-55-0)를 사용하고, 단계 (g)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, 단계 (i)에서 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘 대신 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(CAS 69034-12-4)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 359.4 ([{37Cl}M+H]+), 357.4 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
205
(R)-5-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피라진-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,5-다이클로로-피라진을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 연황색. MS (ISP): 291.4 ([{35Cl}M+H]+), 293.4 ([{37Cl}M+H]+).
실시예
206
(R)-6-
클로로
-N-(4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피라진-2-아민
실시예 5와 유사하게, 단계 (a)에서 (RS)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 (R)-2-(4-아미노-페닐)-모폴린-4-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 1260220-42-5)를 사용하고, 2,5-다이클로로피리딘 대신 2,6-다이클로로-피라진을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 주황색 고체. MS (ISP): 291.4 ([{35Cl}M+H]+), 293.4 ([{37Cl}M+H]+).
실시예
207
(R)-N-(3-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)피리미딘-2-아민
실시예 192와 유사하게, 단계 (i)에서 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘 대신 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘(CAS 145948-01-2)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 373.1 ([M+H]+).
실시예
208
(R)-N-(3-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-4-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)피리미딘-2-아민
실시예 192와 유사하게, 단계 (i)에서 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘 대신 2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘(CAS 935252-67-8)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 373.1 ([M+H]+).
실시예
209
(R)-5-
플루오로
-N-(3-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)-4-(2,2,2-
트라이플루오
로에톡시)피리미딘-2-아민
실시예 192와 유사하게, 단계 (i)에서 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘 대신 2-클로로-5-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘(실시예 188(a))을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 391.1 ([M+H]+).
실시예
210
(R)-5-
클로로
-N-(3-
플루오로
-4-(
모폴린
-2-일)
페닐
)피리미딘-2-아민
실시예 192와 유사하게, 단계 (i)에서 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘 대신 2,5-다이클로로-피리미딘(CAS 22536-67-0)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 311.1 ([{37Cl}M+H]+), 309.1 ([{37Cl}M+H]+).
실시예
211
((R)-3-
클로로
-4-
모폴린
-2-일-
페닐
)-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘-2-일]-아민
실시예 192와 유사하게, 단계 (a)에서 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 대신 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드(CAS 21900-55-0)를 사용하고, 단계 (g)에서 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (+)-(R)-tert-부틸 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, 단계 (i)에서 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘 대신 2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘(CAS 935252-67-8)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 389.5 ([{37Cl}M+H]+), 387.6 ([{35Cl}M+H]+).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하기 주어진 시험에 따라 화합물을 조사하였다.
재료 및 방법
TAAR
발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구축
발현 플라스미드의 구축을 위해, 인간, 랫트 및 마우스 TAAR1의 암호화 서열을 본질적으로 린데만(Lindemann) 등의 문헌(문헌[14])에 기술된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭하였다. 익스팬드 하이 피델리티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System)(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg2 +와 함께 사용하고, 정제한 PCR 산물을 제조사의 지시에 따라 pCR2.1-토포(TOPO) 클로닝 벡터(인비트로젠(Invitrogen))에 클로닝했다. PCR 산물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔 알토 소재 BD 클론테크(Clontech))에 서브클로닝하고, 발현 벡터의 서열을 세포주에 도입하기 전에 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 린데만 등의 문헌(2005)에 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위해, HEK293 세포를 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로젠)을 사용하여 (상기와 같은) TAAR 암호화 서열을 함유한 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염 24시간 후 배양 배지에 1 mg/ml G418(스위스 부흐 소재 시그마(Sigma))을 보충하였다. 약 10일 동안 배양한 후, 클론을 단리하고, 확장하고, 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 면역분석(EIA) 방법에 따라 cAMP 바이오트랙(Biotrak) 효소 EIA 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민(모두 시그마로부터 구입함)에 대한 반응성에 대해 시험하였다. 15회 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일 클론 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
랫트
TAAR1
에 대한
방사성리간드
결합 분석
막 제조 및
방사성리간드
결합
랫트 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃ 및 5% CO2하에 DMEM 고농도 글루코스 배지(소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화시킴), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/ml 제네티신(깁코(Gibco)) 함유)내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 회수하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 비함유)로 2회 세척하고, 4℃하의 1,000 rpm에서 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 20 ml HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 10 mM EDTA를 함유)에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 6000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 14,000 rpm에서 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃하에 48,000 x g에서 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rpm에서 20초)을 사용하여 20 ml HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁시켰다. 상기 절차를 반복하고, 최종 펠렛을 HEPES-NaOH(0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁시키고 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 ml의 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배치(batch)에 대해, 해리 상수(Kd)를 포화 곡선을 통해 측정하였다. TAAR1 방사성리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(국제특허공개 제 2008/098857 호에 기술되어 있음)을 계산된 Kd 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 2.3 nM)로 사용하였으며, 그 결과 결합은 방사성리간드의 약 0.2%를 나타냈고, 특이적 결합은 총 결합의 약 85%를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 이중으로 시험하였다. 시험 화합물(20 μl/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩(TreffLab))로 옮기고, 180 μl의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM) 함유, 결합 완충액), 300 μl의 방사성 리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd의 nM 농도) 및 500 μl의 막(50 μg/ml 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리를 유니필터(Unifilter)-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 컴파니(Packard Instrument Company))에 통과시켜 급속 여과하여 종결시키고, 유리 필터인 GF/C(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)를 폴리에틸렌이민(0.3%)에 1시간 동안 예비침지시키고, 1 ml의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 45 μl의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고 1시간 후에 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(패커드 인스트루먼트 컴파니)를 사용하여 계수하였다.
마우스
TAAR1
에 대한
방사성리간드
결합 분석
막 제조 및
방사성리간드
결합
마우스 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃ 및 5% CO2하에 DMEM 고농도 글루코스 배지(소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화시킴), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/ml 제네티신(깁코) 함유)내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 회수하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 비함유)로 2회 세척하고, 4℃하에 1,000 rpm에서 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 20 ml HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 10 mM EDTA를 함유)에 현탁시키고, 폴리트론(PT 6000, 키네마티카)을 사용하여 14,000 rpm에서 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃하에 48,000 x g에서 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rpm에서 20초)을 사용하여 20 ml HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4, 0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁시켰다. 상기 절차를 반복하고, 최종 펠렛을 HEPES-NaOH(0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁시키고 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 ml의 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배치에 대해, 해리 상수(Kd)를 포화 곡선을 통해 측정하였다. TAAR1 방사성리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(국제특허공개 제 2008/098857 호에 기술되어 있음)을 계산된 Kd 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 0.7 nM)로 사용하였으며, 그 결과 결합은 방사성리간드의 약 0.5%를 나타냈고, 특이적 결합은 총 결합의 약 70%를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 이중으로 시험하였다. 시험 화합물(20 μl/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩)로 옮기고, 180 μl의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM) 함유, 결합 완충액), 300 μl의 방사성 리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd의 nM 농도) 및 500 μl의 막(50 μg/ml 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리를 유니필터-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 컴파니)에 통과시켜 급속 여과하여 종결시키고, 유리 필터인 GF/C(퍼킨 엘머)를 폴리에틸렌이민(0.3%)에 1시간 동안 예비침지시키고, 1 ml의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 45 μl의 마이크로신트 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고 1시간 후에 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(패커드 인스트루먼트 컴파니)를 사용하여 계수하였다.
바람직한 화합물은 TAAR1에 대해 마우스 또는 랫트에서 0.1 μM 미만의 범위의 Ki 값(μM)을 나타냈다. 하기 표 1에 실시예 1 내지 211의 데이터를 나타냈다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체에 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체는 예컨대 식물성유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는, 활성 물질의 성질에 따라 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조를 위한 적절한 담체는 예컨대, 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성유 등이다. 좌약을 위한 적절한 담체는 예컨대, 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제, 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 약학 제제는 기타 약학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유한 약제, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계의 장애를 포함하며, 예컨대 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료 및 예방이다.
투여량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞춰져야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 1일 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 약학적으로 허용되는 이의 염으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 권고 제시되는 경우에 본원에 주어진 상한치를 초과할 수 있다.
정제 제형화(습윤
과립화
)
| 항목 | 성분 | mg/정제 | |||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1 | 화학식 I의 화합물 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2 | 무수 락토스 DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3 | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4 | 미세결정 셀룰로스 | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5 | 마그네슘 스테아레이트 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 합계 | 167 | 167 | 167 | 831 | |
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적절한 밀링 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고, 적절한 압착기상에서 압축시킨다.
캡슐
제형화
| 항목 | 성분 | mg/캡슐 | |||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1 | 화학식 I의 화합물 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2 | 수화 락토스 | 159 | 123 | 148 | --- |
| 3 | 옥수수 전분 | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4 | 활석 | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5 | 마그네슘 스테아레이트 | 1 | 2 | 2 | 5 |
| 합계 | 200 | 200 | 300 | 600 | |
제조 방법
1. 항목 1, 2 및 3을 적절한 혼합기내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 충전한다.
Claims (25)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가 염:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 시아노, 니트로, C3 -6-사이클로알킬, -CH2-C3 -6-사이클로알킬, -O-CH2-C3 -6-사이클로알킬, -O-(CH2)2-O-저급 알킬, S(O)2CH3, SF5, -C(O)NH-저급 알킬, 페닐, -O-피리미디닐이되, 선택적으로 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로 치환된 것, 벤질, 옥세타닐 또는 퓨라닐이고;
m은 1 또는 2이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 피리미디닐, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조[d][1.3]다이옥솔릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸리닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y는 결합(bond), -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CF3)- 또는 -CH(CH3)-이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
A는 CR 또는 N이고; R은 수소, 시아노, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R'는 수소 또는 할로겐이되, R'가 할로겐일 경우 A는 CH이고;
B는 CH 또는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 결합, -CH2- 또는 -O-이다. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가 염:
화학식 IA
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 시아노, 니트로, C3 -6-사이클로알킬, S(O)2CH3 또는 페닐이고;
m은 1 또는 2이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 피리미디닐, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조[d][1.3]다이옥솔릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸리닐, 피라졸릴 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CF3)- 또는 -CH(CH3)-이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
A는 CR 또는 N이고; R은 수소, 시아노, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
B는 CH 또는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 결합, -CH2- 또는 -O-이다. - A가 CR이고, B가 CH인 화학식 I의 화합물.
- 제 3 항에 있어서,
Y가 결합이고, Ar이 페닐 또는 나프틸인 화학식 I의 화합물. - 제 4 항에 있어서,
(RS)-(4-클로로-페닐)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-나프탈렌-2-일-아민;
(S)-4-클로로-2-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아닐린;
(4-클로로-페닐)-메틸-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(4-클로로-페닐)-(2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민; 또는
[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민
인 화학식 I의 화합물. - 제 3 항에 있어서,
Y가 결합이고, Ar이 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조[d][1.3]다이옥솔릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸리닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴인 화학식 I의 화합물. - 제 6 항에 있어서,
(RS)-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-아민; 하이드로클로라이드;
(RS)-(5-클로로-피리딘-2-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(5-클로로-피리미딘-2-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(S)-5-브로모-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(5-메톡시-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-플루오로-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
2-((S)-4-모폴린-2-일-페닐아미노)-피리미딘-5-카보니트릴;
(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-메틸-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민;
(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에톡시-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-클로로-피리딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(S)-4-메톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-6-클로로-5-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-3-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-5-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-3-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-퀴놀린-2-일-아민;
(S)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴놀린-2-아민;
(S)-2-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴놀린-8-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2,8-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-아민;
(S)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴나졸린-4-아민;
(S)-8-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴놀린-2-아민;
(S)-5-브로모-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴놀린-2-아민;
(S)-4-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴놀린-2-아민;
(2-플루오로-피리딘-3-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(S)-5-브로모-3-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-5-브로모-3-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-3,5-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-3,5-다이브로모-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-5-브로모-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-2,5-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-4-아민;
(S)-4-브로모-5-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-아민;
(S)-5-브로모-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)퀴놀린-8-아민;
(R)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-3-아민;
(R)-5-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(R)-5-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-6-클로로-5-에톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-3-아민;
(5-에틸-4-메틸-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-이소프로필-4-메틸-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-니트로-피리미딘-2-일)-아민;
(RS)-5-브로모-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(S)-5-클로로-3-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(5-메탄설포닐-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(5-클로로-피리딘-2-일)-(2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(5-클로로-피리미딘-2-일)-(2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(S)-5-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-5-클로로-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(RS)-5-클로로-4-메틸-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(RS)-5-브로모-4-메틸-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-5-사이클로프로필-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(RS)-5-에틸-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(RS)-5-브로모-N-(2-메틸-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민;
(5-브로모-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
(RS)-5-클로로-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(RS)-5-에틸-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(RS)-5-사이클로프로필-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(RS)-5-클로로-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리딘-2-아민;
(RS)-(5-에톡시-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민;
(RS)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(R)-5-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(S)-5-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(5-에톡시-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((R)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((S)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((R)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((S)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((S)-4-피페리딘-3-일-페닐)-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-아민;
(5-에톡시-피리미딘-2-일)-((S)-4-피페리딘-3-일-페닐)-아민;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-아민;
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에틸-피리미딘-2-일)-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
(5-이소프로폭시-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-이소프로폭시-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(S)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(R)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(5-브로모-피리미딘-2-일)-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-브로모-피리미딘-2-일)-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민;
((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민;
(5-클로로-피리미딘-2-일)-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-클로로-피리미딘-2-일)-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에톡시-피리미딘-2-일)-((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-에톡시-피리미딘-2-일)-((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
(RS)-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-퓨란-2-일-피리미딘-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-퓨란-2-일-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(RS)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-사이클로프로필피리미딘-2-아민;
(RS)-[1-(2,2-다이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((R)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-일)-아민;
(RS)-(4-모폴린-2-일-페닐)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-피라진-2-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(5-메틸-피라진-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
2-((S)-4-모폴린-2-일-페닐아미노)-피리미딘-5-카복실산 메틸아미드;
2-((R)-4-모폴린-2-일-페닐아미노)-피리미딘-5-카복실산 메틸아미드;
(6-메틸-피리다진-3-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-옥세탄-3-일-피리딘-2-일)-아민;
((R)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
((S)-2-메틸-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
((R)-2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
((S)-2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
(R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-사이클로프로필피리미딘-2-아민;
(S)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-사이클로프로필피리미딘-2-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(R)-5-(5-(다이플루오로메톡시)피리미딘-2-일옥시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(2-클로로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(5-(다이플루오로메톡시)피리미딘-2-일옥시)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-퀴나졸린-2-일-아민;
(4-메틸-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(R)-5-(다이플루오로메톡시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(4-클로로-6-메톡시-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
2-((R)-4-모폴린-2-일-페닐아미노)-피리미딘-4-카보니트릴;
(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((R)-2-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
(R)-3-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-2,5-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-4-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
[5-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-사이클로프로필-5-플루오로-피리미딘-2-일)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-펜타플루오로설파닐-페닐)-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(R)-5-사이클로프로필-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
((S)-3-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-아민;
((R)-3-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-아민;
(S)-5-사이클로프로필-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
(R)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-4-아민;
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민;
((R)-3-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-클로로-피리미딘-2-일)-아민;
((R)-3-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민;
((R)-3-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민;
(R)-5-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-아민;
(R)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-아민;
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-아민;
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-아민;
(R)-5-플루오로-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-아민;
(R)-5-클로로-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 또는
((R)-3-클로로-4-모폴린-2-일-페닐)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-일]-아민
인 화학식 I의 화합물. - 제 3 항에 있어서,
Y가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CF3)- 또는 -CH(CH3)-이고, Ar이 페닐 또는 나프틸인 화학식 I의 화합물. - 제 8 항에 있어서,
[(RS)-1-(4-클로로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에틸]-[(RS)-4-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-페닐]-아민;
(RS)-[1-(4-클로로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에틸]-[(RS)-4-(2-피페리딘-3-일-에틸)-페닐]-아민;
(RS)-(4-클로로-벤질)-(4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-펜에틸-아민;
(4-메톡시-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-메틸-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
4-[((S)-4-모폴린-2-일-페닐아미노)-메틸]-벤조니트릴;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아민;
((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아민;
(3,4-다이클로로-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-플루오로-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-클로로-2-플루오로-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-에틸-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(4-브로모-벤질)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민; 또는
[(RS)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민
인 화학식 I의 화합물. - 제 3 항에 있어서,
Y가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CF3)- 또는 -CH(CH3)-이고, Ar이 퓨릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조[d][1.3]다이옥솔릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸리닐 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴인 화학식 I의 화합물. - 제 10 항에 있어서,
[(RS)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에틸]-((RS)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-아민;
(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민;
(S)-N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-(모폴린-2-일)아닐린;
(S)-4-(모폴린-2-일)-N-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아닐린;
(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-아민; 또는
(S)-N-((2-클로로퀴놀린-3-일)메틸)-4-(모폴린-2-일)아닐린
인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
A가 N이고, B가 CH이고, Y가 결합이고, Ar이 피리디닐 또는 피리미디닐인 화학식 I의 화합물. - 제 12 항에 있어서,
(RS)-5-클로로-N-(5-(모폴린-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민;
(RS)-5-브로모-N-(5-(모폴린-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민;
(RS)-5-사이클로프로필-N-(5-(모폴린-2-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
(R)-5-브로모-N-(5-(모폴린-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민; 또는
(S)-5-브로모-N-(5-(모폴린-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-아민
인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
A가 CR이고, B가 N이고, Y가 결합이고, Ar이 피리디닐인 화학식 I의 화합물. - 제 14 항에 있어서,
(RS)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-3-메틸-5-(모폴린-2-일)피리딘-2-아민
인 화학식 I의 화합물. - (a) 하기 화학식 A의 화합물로부터 N-보호 기를 절단하여 화학식 I의 화합물을 생성하고, 필요한 경우, 수득된 상기 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 A
(상기 식에서, PG는 -C(O)O-tert-부틸로부터 선택된 N-보호 기임)
화학식 I
- 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
제 16 항의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
- 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기(circadian rhythm) 장애 및 심혈관계 질환의 치료에 유용한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 질환의 치료에서 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 물질 남용 또는 편두통으로부터 선택된 중추신경계(CNS) 질환의 치료에서 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증 또는 비만으로부터 선택된 대사 장애의 치료에서 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 본원에 전술된 발명.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11159566 | 2011-03-24 | ||
| EP11159566.6 | 2011-03-24 | ||
| PCT/EP2012/054939 WO2012126922A1 (en) | 2011-03-24 | 2012-03-21 | Heterocyclic amine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20130132656A true KR20130132656A (ko) | 2013-12-04 |
| KR101518660B1 KR101518660B1 (ko) | 2015-05-07 |
Family
ID=45855803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020137027851A KR101518660B1 (ko) | 2011-03-24 | 2012-03-21 | 헤테로환 아민 유도체 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8802673B2 (ko) |
| EP (1) | EP2688870B1 (ko) |
| JP (1) | JP5716128B2 (ko) |
| KR (1) | KR101518660B1 (ko) |
| CN (1) | CN103443074B (ko) |
| AR (1) | AR085478A1 (ko) |
| AU (1) | AU2012230378B2 (ko) |
| BR (1) | BR112013024312A2 (ko) |
| CA (1) | CA2828283A1 (ko) |
| CL (1) | CL2013002664A1 (ko) |
| CO (1) | CO6801736A2 (ko) |
| CR (1) | CR20130419A (ko) |
| EA (1) | EA023237B1 (ko) |
| EC (1) | ECSP13012896A (ko) |
| HK (1) | HK1190703A1 (ko) |
| IL (1) | IL228246A (ko) |
| MA (1) | MA35062B1 (ko) |
| MX (1) | MX351918B (ko) |
| PE (1) | PE20140425A1 (ko) |
| SG (1) | SG193556A1 (ko) |
| UA (1) | UA113167C2 (ko) |
| WO (1) | WO2012126922A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201306757B (ko) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2554843T3 (es) * | 2012-01-12 | 2015-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados heterocíclicos como receptores asociados de trazas de amina (TAARs) |
| RU2015118290A (ru) * | 2012-11-07 | 2016-12-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиразина |
| ES2672328T3 (es) | 2012-12-07 | 2018-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Proceso de transaminación biocatalítica |
| PL3080284T3 (pl) * | 2013-12-11 | 2018-05-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Sposób wytwarzania chiralnej 2-(4-aminofenylo)morfoliny |
| AU2015249497A1 (en) | 2014-04-25 | 2016-10-20 | Pfizer Inc. | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands |
| JP6564394B2 (ja) | 2014-04-28 | 2019-08-21 | ファイザー・インク | 複素環式化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用 |
| WO2015165085A1 (en) | 2014-04-30 | 2015-11-05 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Morpholin-pyridine derivatives |
| LT3149002T (lt) * | 2014-05-28 | 2018-07-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-oksa-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-4-ilo ir 5-oksa-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-4-ilo dariniai kaip taar1 moduliatoriai |
| MA44859A (fr) * | 2016-05-04 | 2019-03-13 | Purdue Pharma Lp | Pseudodimères d'oxazoline, compositions pharmaceutiques et utilisation correspondantes |
| ES2926255T3 (es) | 2017-04-24 | 2022-10-24 | Tesaro Inc | Métodos de fabricación de niraparib |
| IL278013B2 (en) | 2018-04-18 | 2024-01-01 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Modulators of secondary methyl enzymes, preparations and uses thereof |
| EP3797108B1 (en) | 2018-05-21 | 2022-07-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
| EP3856737B1 (en) | 2018-09-27 | 2023-05-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease |
| CN114042070A (zh) | 2018-09-30 | 2022-02-15 | 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 | 作为神经元组胺受体-3拮抗剂的化合物及其用途 |
| WO2022053541A1 (en) * | 2020-09-10 | 2022-03-17 | Eracal Therapeutics Ltd. | Compounds for use as appetite suppressant |
| TW202413637A (zh) | 2022-07-15 | 2024-04-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 具有增加的酮還原酶活性的突變型酮還原酶以及涉及其之方法及用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9425211D0 (en) | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| GB9520150D0 (en) | 1995-10-03 | 1995-12-06 | Orion Yhtymae Oy | New imidazole derivatives |
| US6841684B2 (en) | 1997-12-04 | 2005-01-11 | Allergan, Inc. | Imidiazoles having reduced side effects |
| AR050865A1 (es) * | 2004-09-09 | 2006-11-29 | Sanofi Aventis | Derivados de 2- morfolino-4-pirimidona |
| KR101222412B1 (ko) | 2007-02-15 | 2013-01-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린 |
| CA2695071A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders |
| AR077969A1 (es) | 2009-08-31 | 2011-10-05 | Abbott Healthcare Products Bv | Derivados de (tio)morfolina comomoduladores de s1p |
| TW201206893A (en) * | 2010-07-09 | 2012-02-16 | Abbott Healthcare Products Bv | Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators |
| US9132136B2 (en) * | 2010-08-02 | 2015-09-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical combination |
-
2012
- 2012-03-20 US US13/424,406 patent/US8802673B2/en active Active
- 2012-03-21 CN CN201280014644.5A patent/CN103443074B/zh active Active
- 2012-03-21 EA EA201391341A patent/EA023237B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-21 MA MA36362A patent/MA35062B1/fr unknown
- 2012-03-21 JP JP2014500358A patent/JP5716128B2/ja active Active
- 2012-03-21 UA UAA201312080A patent/UA113167C2/uk unknown
- 2012-03-21 EP EP12709643.6A patent/EP2688870B1/en active Active
- 2012-03-21 CA CA2828283A patent/CA2828283A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-21 WO PCT/EP2012/054939 patent/WO2012126922A1/en active Application Filing
- 2012-03-21 KR KR1020137027851A patent/KR101518660B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2012-03-21 MX MX2013010954A patent/MX351918B/es active IP Right Grant
- 2012-03-21 AU AU2012230378A patent/AU2012230378B2/en not_active Ceased
- 2012-03-21 PE PE2013002120A patent/PE20140425A1/es active IP Right Grant
- 2012-03-21 SG SG2013070776A patent/SG193556A1/en unknown
- 2012-03-21 BR BR112013024312A patent/BR112013024312A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-22 AR ARP120100939A patent/AR085478A1/es unknown
-
2013
- 2013-08-28 CR CR20130419A patent/CR20130419A/es unknown
- 2013-08-30 CO CO13206293A patent/CO6801736A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-09-02 IL IL228246A patent/IL228246A/en active IP Right Grant
- 2013-09-11 ZA ZA2013/06757A patent/ZA201306757B/en unknown
- 2013-09-16 CL CL2013002664A patent/CL2013002664A1/es unknown
- 2013-09-24 EC ECSP13012896 patent/ECSP13012896A/es unknown
-
2014
- 2014-04-18 HK HK14103750.8A patent/HK1190703A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR085478A1 (es) | 2013-10-02 |
| CA2828283A1 (en) | 2012-09-27 |
| MX351918B (es) | 2017-11-03 |
| JP2014508790A (ja) | 2014-04-10 |
| WO2012126922A1 (en) | 2012-09-27 |
| MX2013010954A (es) | 2013-10-07 |
| KR101518660B1 (ko) | 2015-05-07 |
| SG193556A1 (en) | 2013-11-29 |
| AU2012230378B2 (en) | 2016-09-15 |
| ECSP13012896A (es) | 2013-11-29 |
| AU2012230378A1 (en) | 2013-09-12 |
| MA35062B1 (fr) | 2014-04-03 |
| JP5716128B2 (ja) | 2015-05-13 |
| UA113167C2 (xx) | 2016-12-26 |
| CN103443074B (zh) | 2016-04-13 |
| IL228246A (en) | 2017-10-31 |
| EA023237B1 (ru) | 2016-05-31 |
| BR112013024312A2 (pt) | 2016-07-19 |
| CR20130419A (es) | 2013-10-09 |
| CO6801736A2 (es) | 2013-11-29 |
| ZA201306757B (en) | 2015-04-29 |
| CN103443074A (zh) | 2013-12-11 |
| NZ616150A (en) | 2014-09-26 |
| EP2688870B1 (en) | 2017-02-01 |
| HK1190703A1 (zh) | 2014-07-11 |
| CL2013002664A1 (es) | 2014-05-09 |
| US8802673B2 (en) | 2014-08-12 |
| EA201391341A1 (ru) | 2014-06-30 |
| US20120245172A1 (en) | 2012-09-27 |
| PE20140425A1 (es) | 2014-03-28 |
| EP2688870A1 (en) | 2014-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101518660B1 (ko) | 헤테로환 아민 유도체 | |
| TWI439451B (zh) | 雜環胺衍生物 | |
| US10023559B2 (en) | Substituted azetidine derivatives | |
| EP3174886B1 (en) | 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl derivatives | |
| US9840501B2 (en) | Morpholin-pyridine derivatives | |
| US9487501B2 (en) | Pyrazole carboxamide compounds and uses thereof | |
| US8673950B2 (en) | Dihydrooxazol-2-amine derivatives | |
| US10316036B2 (en) | Substituted pyrazino[2,2-a]isoquinoline derivatives | |
| NZ616150B2 (en) | Heterocyclic amine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180329 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |