EA023237B1 - Производные гетероциклических аминов - Google Patents

Производные гетероциклических аминов Download PDF

Info

Publication number
EA023237B1
EA023237B1 EA201391341A EA201391341A EA023237B1 EA 023237 B1 EA023237 B1 EA 023237B1 EA 201391341 A EA201391341 A EA 201391341A EA 201391341 A EA201391341 A EA 201391341A EA 023237 B1 EA023237 B1 EA 023237B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
amine
morpholin
morpholine
tert
Prior art date
Application number
EA201391341A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391341A1 (ru
Inventor
Гуидо Галлей
Роджер Норкросс
Филипп Пфлигер
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45855803&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023237(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201391341A1 publication Critical patent/EA201391341A1/ru
Publication of EA023237B1 publication Critical patent/EA023237B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)где Rпредставляет собой водород, Cалкил, галоген, Cалкил, замещенный галогеном, Cалкокси, Cалкокси, замещенный галогеном, циано, нитро, C-циклоалкил, -CH-C-циклоалкил, -O-CH-C-циклоалкил, -O-(CH)-O-Cалкил, S(O)CH, SF, -C(O)NH-Cалкил, фенил, -O-пиримидинил, возможно замещенный Cалкокси, замещенным галогеном, или представляет собой бензил, оксетанил или фуранил; m представляет собой 1 или 2; Ar представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, пиримидинила, пиридинила, бензотиазолила, хинолинила, хиназолинила, бензо[d][1.3]диоксолила, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинила, пиразолила, пиразинила, пиридазинила или 1,3,4-оксадиазолила; Y представляет собой связь, -CH-, -CHCH-, -CH(CF)- или -CH(CH)-; Rпредставляет собой водород или Cалкил; A представляет собой CR или N и R представляет собой водород, циано, галоген или Cалкил; R' представляет собой водород или галоген; при условии, что когда R' представляет собой галоген, тогда А представляет собой CH; B представляет собой CH или N; n представляет собой 0, 1 или 2; X представляет собой связь, -CH- или -O-; или к их фармацевтическим активным кислотно-аддитивным солям за исключением следующих соединений: (2,6-дихлорбензил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин, N-(4-((2S)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин, N-метил-N-(4-((2S)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин и (2,6-дихлорфенил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин. Установлено, что соединения формулы I обладают хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAARs), особенно к TAAR1. Соединения могут быть использованы для лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения,

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
где К1 представляет собой водород, низший алкил, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси, низший алкокси, замещенный галогеном, циано, нитро, С3-6-циклоалкил, -СН2-С3-6циклоалкил, -О-СН2-С3-6-циклоалкил, -О-(СН2)2-О-низший алкил, 8(О)2СН3, §Р5, -С(О)НН-низший алкил, фенил, -О-пиримидинил, возможно замещенный низшим алкокси, замещенным галогеном, или представляет собой бензил, оксетанил или фуранил;
т представляет собой 1 или 2;
Аг представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, пиримидинила, пиридинила, бензотиазолила, хинолинила, хиназолинила, бензо[й][1,3]диоксолила, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинила, пиразолила, пиразинила, пиридазинила или 1,3,4-оксадиазолила;
Υ представляет собой связь, -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СР3)- или -СН(СН3)-;
К2 представляет собой водород или низший алкил;
А представляет собой СК или Ν; К представляет собой водород, циано, галоген или низший алкил;
К' представляет собой водород или галоген; при условии, что когда К' представляет собой галоген, тогда А представляет собой СН;
В представляет собой СН или Ν; η представляет собой 0, 1 или 2;
X представляет собой связь, -СН2- или -О-;
или к их фармацевтическим активным кислотно-аддитивным солям.
Изобретение включает все рацемические смеси, все соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры. Кроме того, настоящее изобретение также охватывает все таутомерные формы соединений формулы I.
Установлено, что соединения формулы I обладают хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (ТААК от 1гасе атше а88ОС1а1ей гсесрЮгЦ. особенно к ТААК1.
Соединения могут быть использованы для лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертонии, наркотической зависимости и метаболических расстройств, таких как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройства расхода и поглощения энергии, расстройства и нарушение гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
Некоторые из физиологических эффектов (т.е. сердечно-сосудистые эффекты, гипотония, индукция седативного эффекта), о которых сообщалось в отношении соединений, которые могут быть связаны с адренергическими рецепторами (\УО 02/076950, \УО 97/12874 или ЕР 0717037), могут рассматриваться как нежелательные подобные эффекты в случае лекарств, нацеленных на лечение заболеваний центральной нервной системы, как описано выше. Следовательно, желательно получить лекарства, обладающие селективностью к рецептору ТААК1 по сравнению с адренергическими рецепторами. Объекты настоящего изобретения демонстрируют избирательность к рецептору ТААК1 относительно адренергических рецепторов, в частности хорошую селективность по сравнению с адренергическими рецепторами α1 и α2 человека и крысы.
Классические биогенные амины (серотонин, норэпинефрин, эпинефрин, дофамин, гистамин) выполняют важные функции в качестве нейромедиаторов в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и хранение, а также их разрушение и повторное поглощение после высвобождения строго регламентированы. Известно, что дисбаланс в уровнях биогенных аминов ответственен за измененную функцию головного мозга при многих патологических состояниях [2-5]. Второй класс эндогенных аминных соединений, так называемых следовых аминов (ТА§ от Часе атшек), значительно совпадает с классическими биогенными аминами в отношении стуктуры, метаболизма и подклеточной локализации. ТА5 включают п-тирамин, β-фенилэтиламин, триптамин и октопамин, и они присутствуют в нервной системе млекопитающих, как правило, на более низких уровнях, чем классические биогенные амины [6].
Их дисрегуляция связана с разными психиатрическими заболеваниями, подобными шизофрении и депрессии [7], и другими состояниями, подобными синдрому дефицита внимания с гиперактивностью, мигрени, болезни Паркинсона, наркотической зависимости и расстройств приема пищи [8, 9].
В течение длительного времени ТА-специфические рецепторы только предполагались, исходя из анатомически дискретных сайтов связывания с высоким сродстом к ТА в ЦНС людей и других млекопитающих [10, 11]. Таким образом, считалось, что фармакологические эффекты ТА§ опосредованы широко
- 1 023237 известным механизмом классических биогенных аминов, либо инициированием их высвобождения, либо ингибированием их обратного захвата, либо кросс-взаимодействием с их системами рецепторов [9, 12, 13]. Данная точка зрения претерпела значительные изменения, связанные с определением нескольких членов нового семейства ОРСК8, рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (ΤΑΑΚδ) [7, 14]. Сущестсвует 9 генов ΤΑΛΚ у человека (включая 3 псевдогена) и 16 генов у мыши (включая 1 псевдоген). Гены ΤΑΛΚ не содержат интронов (за одним исключением ΤΑΛΚ2 содержит 1 интрон) и располагаются рядом друг с другом на одном и том же хромосомном участке. Сравнение филогенетической взаимосвязи генов рецепторов в соответствии с глубоким сходством с фармакофором ОРСК и фармакологические данные указывают на то, что эти рецепторы образуют три отчетливых подсемейства [7, 14]. ΤΑΑΚ1 входит в первый подкласс четырех генов (ΤΑΑΚ1-4), высококонсервативных среди человека и грызунов. ΤΑδ активируют ΤΑΑΚ1 посредством Са8. Показано, что дисрегуляция ΤΑδ влияет на этиологию разных заболеваний, подобных депрессии, психозу, синдрому дефицита внимания с гиперактивностью, наркотической зависимости, болезни Паркинсона, мигрени, расстройствам приема пищи, метаболическим расстройствам и, следовательно, лиганды ΤΑΑΚ1 обладают высоким потенциалом в лечении этих заболеваний.
Следовательно, существует большой интерес к увеличению знаний о рецепторах, ассоциированных со следовыми аминами.
Используемые ссылки
ОеиЗсИ, Α.Υ. апР ВоИз, Н.Н. (1999) НеигоКапзтШегз. 1п Рипдатеп1а1 №игозаепсе (2^ еРп) (Здтопр, МШ., ЕМоот, Р.Е., Ι-θηΡίδ, 8.С., ВоЬейз, ά.ί, апР Зцшге, ГВ., еРз.), рр. 193-234, АсаРетю Ргезз;
УУопд, МТ. апс! ίίοίηίο, ά. (2001) ВезеагсК апР 1геа1теп1 арргоасИез Ю Рергеззюп. ΝβΙ. Ββν. Ыеигоза. 2,343-351;
СаРззоп, Α. βί а/. (2001) 1п1егасИопз ЬеМееп топоаттез, д1и(ата1е, апР ΘΑΒΑ ίη зсН12орИгеп1а: педа еуйепсе. Аппи. Ββν. РРагтасо/. ΤοχϊοοΙ. 41,237-260;
Тийе, Р. апс1 Βίβε, ά. (2003) Весеп! Реуе1ортеп1з ίη Изе р!загтасо1од1са1 (геа(теп( οί Рагк1пзоп'з Р|зеазе. ЕхреЛ Ορίη. /пуезИд. Огидз 12,1335-1352,
Саз1е11апоз, Р.Х. апй Таппоск, В. (2002) Неигозаепсе οί аПепНопРеПс|Мзурегас1м1у Р|зогрег; Изе зеагс1з 1ог епРор1зепо1урез. №1. Ββν. №июзсК 3,
617-628;
изсИп, ЕаИ; 5апР1ег, МегЗоп; ЕРИогз. РзусПорРагтасо1оду Зепез, νοΙ. 1: Тгасе Апнпез апс) 1Ре Вга/п. [РгосеесИпдз οί а 81ис1у Огоир а? ίίιβ 14ΙΪ) Аппиа! МееНпд οί ίίιβ Атепсап СоНеде οί №игорзус!юрагтасо1оду, Зап ϋυβη, Риейо Βίοο] (1976);
ипРетапп, Ь. апР Ноепег, М. (2005) А гепа13запсе ίη 1гасе ат1пез ίηερίΓβΡ Ьу а ηονβΙ ОРСВ 1апзИу. Тгепдз от РРагтасо!. За. 26,274-281;
ВгапсЬек, Т.А. апР В1аскЬигп, Т.Р. (2003) Тгасе атоте гесерйгз аз 1агде1з Тог ηονβΙ ИзегареиНсз: 1едепР, туИз апй Тас1. Сигг. Ορίη. РРагтасо!. 3,90-97;
РгепзоШ, В.Т. е( а/. (2001) РоНозлИлд №е 1гасе οί θΐυείνβ аттез. Ргос. №11. Асад.
За. и. 3. А. 98, 9474-9475;
Моиззеаи, О.О. апР ВиНеплгогНз, В,Р. (1995) А ЫдЬ-аГОпйу [ЗН] 1гур1атте ЫпсИпд зИе ίη 1зитап Ьга1п. Ргод. Вгат Вез. 106,285-291;
МсСогтаск, ТК. е! а/. (1986) Аи(огаРюдгар1и'с 1осаНгаИоп οί 1гур1атоте Ьотротд зкез ίη Изе га! апР Род сеп(га! пеп/оиз зуз1ет. Р. Л/еигозс/. 6, 94-101;
Оуск, Ь.Е. (1989) Ве1еазе οί зопзе епРодепоиз 1гасе атотез 1гопз гаТ з(па1а1 зНсез ίη Изе ргезепсе апР аЬзепсе οί а топоаггппе ояРазе ίηίιίόίίοΓ. Ше За. 44,
1149-1156;
Рагкег, Е.М. апР СиЬеРРи, 1_.Х. (1988) СотрагаНуе еНес(з οί атр(зе1атте, рТзепу1еИзу1апгнпе апР ге1а1еР Ргидз оп Роратюе еН1их, Роратте ир!аке апР тагШРо! ЫпРтд. Р. РРагтасо/. Ехр. ТРег. 245,199-210;
ипРетапп, ί. е( а/, (2005) Тгасе аггнпе аззос1а1еР гесер1огз 1огт з(гис1ига11у апР 1ипсИопа11у Ρίβΐίηοΐ зиЫат|Пез οί ηονβί <3 рго1ею-соир1еР гесерЗогз. (Зепогтсз 85,
372-385.
- 2 023237
Предметами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, их применение для изготовления лекарств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами, их изготовление и лекарства на основе соединения согласно изобретению при регулировании или предотвращении заболеваний, таких как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства, обусловленные стрессом, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, наркотическая зависимость и метаболические расстройства, такие как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройства расхода и поглощения энергии, расстройства и нарушение гомеостаза температуры тела, расстройства сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые расстройства.
Предпочтительными показаниями применения соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, диабет, тревога и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).
Как используется здесь, термин низший алкил обозначает насыщенную неразветвленную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и подобные. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.
Как используется здесь, термин низший алкокси обозначает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, и который присоединен через атом кислорода.
Как используется здесь, термин низший алкил, замещенный галогеном обозначает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водород замещен галогеном, например СРз, СНР2, СЩР, СН2СР3, СН2СН2СР3, СН2СР2СР3 и подобные.
Как используется здесь, термин низший алкокси, замещенный галогеном обозначает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, и который присоединен через атом кислорода, и где по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном.
Термин галоген обозначает хлор, йод, фтор и бром.
Термин циклоалкил представляет собой алкиленовое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.
Термин арил относится к ароматическому углеродному кольцу, такому как фенильное или нафтильное кольцо, предпочтительно фенильное кольцо.
Термин гетероарил относится к ароматическому 5-6-членному моноциклическому кольцу или 910-членному бициклическому кольцу, которое может включать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как пиримидинил, пиридинил, бензотиазолил, хинолинил, хиназолинил, бензо[4][1.3]диоксолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, пиразолил, пиразинил, пиридазинил или 1,3,4-оксадиазолил.
Термин фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные.
Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы
где К1 представляет собой водород, низший алкил, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси, низший алкокси, замещенный галогеном, циано, нитро, С3-6-циклоалкил, 8(О)2СН3 или фенил;
т представляет собой 1 или 2;
Аг представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, пиримидинила, пиридинила, бензотиазолила, хинолинила, хиназолинила, бензо[4][1.3]диоксолила, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинила, пиразолила или 1,3,4-оксадиазолила;
Υ представляет собой связь, -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СР3)- или -СН(СН3)-;
К2 представляет собой водород или низший алкил;
А представляет собой СК или N и К представляет собой водород, циано, галоген или низший алкил;
В представляет собой СН или Ν; η представляет собой 0, 1 или 2;
X представляет собой связь, -СН2- или -О-;
или их фармацевтические активные кислотно-аддитивные соли.
Одним дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где А пред- 3 023237 ставляет собой СК и В представляет собой СН.
Воплощением данной группы являются соединения формулы I, где Υ представляет собой связь и Аг представляет собой фенил или нафтил, например следующие соединения:
(В8М4-Хлор-фенил)-(4-морфолии-2-ил-фенил)-амин ((8)-4-Морфолин-2-ил-фанил)-нафталин-2-ил-амин (3)-4-Хлор-2-фтор-Н-(4-(морфОлин-2-ил)фенил)анилин (4-Хлор-фенил)-метил-({8)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (АЗН4-Хлор-фемил)-(2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин [5-(3,4-Диметокси-фенил}-пиримидин-2-ил]-({8)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин или [5-(3,4-Диметокси-фенил)-пиримидин-2-ил]-((Н)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин.
Воплощением данной группы, кроме того, являются соединения формулы I, где Υ представляет собой связь и Аг представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразолил, бензотиазолил, хинолинил, хиназолинил, бензо[б][1.3]диоксолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, пиразинил, пиридазинил или 1,3,4оксадиазолил, например следующие соединения:
(В8)-(4,6-Диметил-пиримидин-2-ил)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)-амина гидрохлорид (ВЗ)-(5-Хлор-пиридин-2-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (Н8)-(5-Хлор-пиримцдин-2-ип)-(4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (ПЗ)-(5-Бром-пиримидин-2-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (3)-5-Бром-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (8)-Ы-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (5-Метокси-пиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Фтор-пиримидин-2-ил)-((3)-4-морфопин-2-ил-фенил)-амин (5-Этил-пиримидин-2-ил)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин
2-((3)-4-Морфолин-2-ил-фениламино)-пиримидин-5-карбонитрил {5-Циклолропил-пиримидин-2-ил)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Метил-пиримцдин-2-ил)-{(3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-{5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин {{8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-пропил-пиримцдин-2-ип)-амин {6-Хлор-бензогиазол-2-ил)-((5)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин {5-Этокси-пиримидин-2-ил)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин {5-Хлор-пиридин-2-ил)-({3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин {3)-4-Метокси-М-(4-{морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
- 4 023237 (3)-6-Хлор-5-фтор-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-3-амин (3)-М-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-3-(трифторгшетил)пиридин-2-амин (3)-М-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (8)-5-Фтор-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-3-амин {(8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-хинолин-2-ил-амин (8)-6-Хлор-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)хинолин-2-амин (8)-2-Метил-1Ч-(4-(морфопин-2-ип)фенип)хинолин-8-амин (8)-М-(4-(Морфолин-2-ил )фенил)-2,8-бис(тр ифторметил,хинолин-4-амин {3)-6-Хлор-1Ч-(4-(морфолин-2-ил)фенил)хиназолин-4-амин (3)-8-Хлор-1\1-(4-(морфолин-2-ил)фенил)хинолин-2-амин (8)-5-Бром-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)хинолин-2-амин (3)-4-Хлор-1\1-(4-(морфолин-2-ил)фенил)хинолин-2-амин (2-Фтор-пиридин-3-ил)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (3)-5-Бром-3-метил-М-(4-(морфолик-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (5)-5-Бром-3-фтор-М-(4-{м°РФолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (3)-3,5-Дихлор-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (8)-3,5-Дибром-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (3)-5-Бром-4-метил-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (3)-2,5- Дихлор-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-4-амин (3)-4-Бром-5-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (3)-М-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)бензо[0][1,3]диоксол-5-амин (8)-5-Бром-14-(4-(морфолик-2-ил)фенил)хинолин-8-амин (В)-6-Хлор-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-3-амин (В)-5-Этил-14-(4-(морфолик-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин (В)-5-Хлор-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (3)-6-Хлор-5-этокси-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-3-амин (5-Этил-4-метил-пиримидин-2-ил)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Изопропил-4-метил-пиримидин-2-ил)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5,6,7,8-тетрагидро-хиназолин-2-ил)-амин ((3)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-нитро-пиримидин-2-ил)-амин (ВЗ)-5-Бром-1\1-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (3)-5-Хлор-3-фтор-1Ч-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (5-Мегансульфонил-пиримидин-2-ил)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (ВЗ)-(5-Хлор-пиридин-2-ил)-(2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (ВЗ)-(5-Хлор-пиримцдин-2-ил)-(2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (8)-5-Хлор-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
- 5 023237 (3)-5-Хлор-4-метил-Ы-{4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (ПЗ)-5-Хлор-4-метил-М-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (Н5)-5-Бром-4-метил-М-(2-метил-4-(морфопин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (5-Циклоп ропил-пиримидин-2-ил)-((Н)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (НЗ)-5-Циклопропил-М-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин (ВЗ)-5-Этил-М-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин (ВЗ)-5-Бром-М-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин ((В)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-пропил-пиримидин-2-ил)-амин (5-Бром-пиримидин-2-ил)-((В)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин ((В)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметил-пиримцдин-2-ил)-амин (ВЗ)-5-Хлор-Ы-{2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин (ВЗ)-5-Этил-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)лиримидин-2-амин (В5)-5-Циклопропил-М-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримцдин-2-амик (ВЗ)-5-Хлор-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин (ВЗ)-(5-Этокси-пиримидин-2-ил)-(2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (ВЗ)-(2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-пропил-пиримидин-2-ил)-амин (КЗ)-(5-Бром-пиримидин-2-ил)-(2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (В)-5-Хлор-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин (5 )-5-Хлор-М-(4-(морфолин-2-ил)фени л)пи римиди н-2-амин (5-Этокси-пиримидин-2-ил)-((Н)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Зтил-пиримидин-2-ил)-((Н)-2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Этил-пиримидин-2-ил)-((5)-2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Циклопропил-пиримидин-2-ил)-((В)-2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Циклопропил-пиримидин-2-ил)-((3)-2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Зтил-пиримидин-2-ил)-((3)-4-пиперидин-3-ил-фенил)-амин (5)-М-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-амин (5- Этокси-пиримидин-2-ил)-((3)-4-пиперидин-3- ил-фен ил)-амин (3)-Ν- (4-(Морфолин-2-ил)фенил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-амин (5-Этил-пиримидин-2-ил)-((В)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Этил-пиримидин-2-ил)-((3)-2-фгор-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Циклопропил-пиримидин-2-ил)-((В)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Циклопропил-пиримидин-2-ил)-((8)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (ВЗ)-(2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин (5-Изопропокси-пиримцдин-2-ил)-((5)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Изопропокси-лиримидин-2-ил)-((В)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5)-5-(Циклопропилметокси)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)лиримидин-2-амин
- 6 023237 (В)-5-(Циклопропилметокси)-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримцдин-2-амин (5-Бром-пиримидин-2-ил)-{(В)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Бром-пиримидин-2-ил)-((3)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин {(В)-2-Фгор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-пропил-пиримцдин-2-ил)-амин {(5)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-пропил-пиримцдин-2-ил)-амин (5-Хлор-пиримидин-2-ил)-((В)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Хлор-пиримидин-2-ил)-{(3)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Этокси-пиримидин-2-ил)-((В)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Этокси-пиримидин-2-ил)-((5)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин ((В)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин ((3)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-{5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин ((5)-4-Морфопин-2- ил-фенил)-[5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиримид ин-2-ил]-амин ((В)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиримидин-2-ил]-амин [5-{2-Метокси-этокси)-пиримидин-2-ил]-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин [5-(2-Метокси-этокси)-пиримидин-2-ил]-((П)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (ВЗ)-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)-амин {ВЗ)-(4-6ром-1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)-амин ((В)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2,2,2-трифтор-зтокси)-пиримцдин-2-ип]амин ({3)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиримидин-2-ил]амин (В5)-(1-Циклопропилметил-1Н-пиразол-3-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Фуран-2-ил-пиримидин-2-ил)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Фуран-2-ил-пиримидин-2-ил)-((В)-4-морфолин-2-ип-фенил)-амин (К5)-М-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-циклопропилпиримидин-2-амин (В5)-[1-(2,2-Дифтор-этил)-1Н-пиразол-3-ил]-(4-морфолин-2-ил-фенил)-амин ((В)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2-метокси-этокси)-пиримидин-2-ил]-амин ((3)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2-метокси-этокси)-пиримидин-2-ил]-амин ((3)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)-амин {(К)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(2-трифторметил-пиримцдин-5-ил)-амин {ВЗ)-(4-Морфолин-2-ил-фенил)-(1Н-пиразол-3-ил)-амин {5-Метил-пиразин-2-ил)-«8)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5-Метил-пиразин-2-ил)-((В)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин
Метиламид 2-((3)-4-морфолин-2-ил-фениламино)-пиримцдин-5-карбоновой кислоты
- 7 023237
Метиламид 2-({В)-4-морфолин-2-ил-фениламино)-пиримидин-5-карбоновой кислоты (6-Метил-пирцдазин-3-ил)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (1-Бензил-1Н-пиразол-3-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (1 -Бензил-1 Н-пиразол-3-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин <(5)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(1 -фенил-1 Н-пиразол-3-ил)-амин ((В)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(1-фен ил-1 Н-пиразол-3-ил)-амин ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-оксеган-3-ил-пиридин-2-ил)-амин ((В)-2-Метил-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин ((5)-2-Метил-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин ((Н)-2-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин ((5)-2-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин (В)-М-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-циклопропилпиримидин-2-амин (8)-М-(2-Хпор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-циклопропилпиримидин-2-амин ((В)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиримидин-2-ил]-амин (В)-М-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин (В)-5-(5-(Дифторметокси)пиримидин-2-илокси)-М-(4-(морфолин-2ил)фенил)пиримидин-2-амин (В)-М-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(5-(дифторметокси)пиримидин-2илокси)пиримидин-2-амин (Н)-М-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)пиримцдин-2-амин ((Н)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-хиназолин-2-ил-амин (4-Метил-6-трифторметил-лиримидин-2-ил)-((В)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (В)-5-(Дифторметокси)-Ы-(4-(морфолин-2-ип)фенил)пиримидин-2-амин (4-Хлор-6-мегокси-пиримцдин-2-ил)-((В)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин
2-((В)-4-Морфолин-2-ил-фениламино)-пиримидин-4-карбонитрил (4,6-Диметил-лиримидин-2-ил)-((В)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (4,6-Диметокси-пиримидин-2-ил)-((В)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин ((В)-2-Хлор-4-морфОлин-2-ил-фенил)-[5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиримцдик-2-ил]амин (В)-3-Хлор-1Ч-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (8)-2,5-Дихлор-М-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-4-амин ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиримидин-2-ил]-амин [5-Фтор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиримидин-2-ил]-((В)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин (4-Циклопропил-пиримидин-2-ил)-((В)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин
- 8 023237 (4-Цикпопропил-5-фтор-пиримидин-2-ил)-((В)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (4-Пентафто рсульфанил-фенил)-((В)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (В)-5-Циклопропип-М-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин ((3)-3-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-циклопропил-пиримидин-2-ил)-амин ((Р)-3-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-циклопропил-пиримидин-2-ил)-амин (3)-5-Циклопропил-М-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пирим11дин-2-амин (В)-М-(3-Фтор-4-(морфопин-2-ип)фенил)-5-{трифторметил)лиримидин-2-амин (3)-М-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин (П)-М-{4-{Морфолин-2-ил)фенил)-6-(трифторметил)пиримид ин-4 -амин (В)-6-Хлор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-4-амин (П)-М-(4-(Морфолин-2-ил}фенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин (Н)-1М-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-амин ((Н)-3-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-хлор-пиримидин-2-ил)-амин ((Н)-3-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил )-[5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиримидин-2-ил]амин ((В)-3-Хлор-4-морфолин-2-ип-фенил)-(5-трифторметил-пиримидин-2-ил)-амин (Н)-5-Хлор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиразин-2-амин (Β)-6-Χπορ-Ν- (4-(морфолин-2-ил)фен ил)пиразин-2-амин (В)-М-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-амин (П)-М-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-амин (В)-5-Фтор-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин2-амин (Β)-5-Χπορ-Ν-(3-φτορ-4-( морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин или ((В)-3-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиримидин-2-ил]амин.
Воплощением данной группы являются соединения формулы I, где Υ представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СРз)- или -СН(СН3)- и Аг представляет собой фенил или нафтил, например следующие соединения:
[(П8)-1-(4-Хлор-фенил)-2,2,2-трифтор-этил]-[(П8)-4-(2-пирролидин-3-ил-этил)фенил]-амин (Н8)-[1-(4-Хлор-фенил)-2,2,2-трифтор-этил]-[{В5)-4-{2-пиперидин-3-ил-этил)фенилфамин (В8)-(4-Хлор-бензил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)-амин ({3)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-фенэтил-амин (4-Метокси-бензил)-((5)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (4-Метил-бензил)-((5)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин
4-[((5)-4-Морфолин-2-ил-фениламино)-метил]-бензонитрил {(3)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(4-трифторметил-бензил)-амин ((3)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-{4-трифторметокси-бензил)-амин (3,4-Дихпор-бензип)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (4-Фгор-бензил)-((3)-4-морфолин-2-ил -фенил )-амин [2-(4-Хлор-фенил)-этил]-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин {4-Хлор-2-фтор-бензил)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (4-Этил-бенэил)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (4-Бром-бензил)-((3)-4-морфолин*2-ил-фенил)-амин или [{П8)-1-{4-Хлор-фенил)-этип]-({3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин.
Дополнительным воплощением данной группы являются, кроме того, соединения формулы I, где Υ представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СР3)- или -СН(СН3)- и Аг представляет собой фурил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, бензотиазолил, хинолинил, хиназолинил, бензо[б][1.3]диоксолил, 5,6,7,8тетрагидрохиназолинил или 1,3,4-оксадиазолил, например следующие соединения:
- 9 023237 [(В5)-1 (5-Бром-пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-этил]-((В5)-4-пирролидин-3фенил)-амин (5-Бром-пиридин-2-илметил)-((3)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (6-Метокси-пиридин-2-илметил)-((5)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин (5)-14-((6-Хлорпиридин-3-ил)мегил)-4-(морфолин-2-ил)анилин (8)-4-{Морфолин-2-ил)-М-{(6-(трифторметил)пирцдин-3-ил)метил)анилин (5-Фтор-пиридин-2-илметил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)-амин или (3)-Ы-((2-Хлорхинолин-3-ил)метил)-4-(морфолин-2-ил)анилин.
Одним дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где А представляет собой Ν, В представляет собой СН, Υ представляет собой связь и Аг представляет собой пиридинил, пиримидинил, например следующие соединения:
(ВЗ)-5-Хлор-М-(5-{морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин (ВЗ)-5-Бром-М-(5-{морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин (ВЗ)-5-Циклопропил4\1-(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин (В)-5-Бром-14-(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин или (5)-5-Бром-М-(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пирцдин-2-амин.
Одним дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где А представляет собой СК, В представляет собой Ν, Υ представляет собой связь и Аг представляет собой пиридинил, например следующее соединение (К8)-Ы-(5-бромпиридин-2-ил)-3-метил-5-(морфолин-2ил)пиридин-2-амин.
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены известными в данной области техники способами, например в ходе описанных ниже процессов, согласно которым
а) отщепляют Ν-защитную группу от соединений формулы
до соединения формулы
РО представляет собой Ν-защитную группу, выбранную из -С(О)О-трет-бутила, и при желании переводят полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть выполнено с помощью последовательных или сходящихся синтетических подходов. Синтезы соединений по изобретению показаны на следующих схемах 1-11 и в описании 211 конкретных примеров. Знания, необходимые для проведения реакций и очистки полученных в результате продуктов, известны квалифицированным специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют приведенные выше значения, если не указано иное.
Более подробно соединения формулы I можно получить способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие реакционные условия для отдельных стадий реакций известны квалифицированному специалисту в данной области техники. Последовательность реакций не ограничивается изображенной на схемах 1-11, однако в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности последовательность стадий реакций может быть свободно изменена. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, либо способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, либо способами, известными в данной области техники.
- 10 023237
Общая методика
Схема 1
Заместители являются такими, как описано выше, и Υ представляет собой -СН(СР3)-.
Стадия А. Добавление трифторметильной группы к ароматическому альдегиду 2 может быть выполнено путем обработки (трифторметил)триметилсиланом в присутствии источника ионов фторида, такого как тетрабутиламмония фторид.
Предпочтительными условиями являются применение ТГФ в качестве растворителя при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч.
Стадия В. Превращение спирта 3 в соответствующий трифлат 4 может быть выполнено путем депротонирования с основанием, таким как ЫаН, КО1Ви, и-ВиЫ, ЫНМОЗ, ΝαΗΜΩδ. ΚΗΜΌ8 или ЬОА, в непротонных органических растворителях, таких как ТГФ, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ДМФА, бензол, толуол или их смеси, при температурах от -78 до 80°С в течение 15 мин - 2 ч с последующей обработкой трифторметансульфонилхлоридом.
Предпочтительными условиями являются депротонирование при комнатной температуре в течение 30 мин с использованием гидрида натрия в качестве основания и диэтилового эфира в качестве растворителя с последующей обработкой трифторметансульфонилхлоридом при комнатной температуре в течение 15 мин.
Стадия С. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки трифлата 4 ариламином 5 в присутствии основания, такого как ΝαΗ, КОШи, и-Вии, ЫНМОЗ, ΝαΗΜΩδ, ΚΗΜΌ8 или БОА, в непротонных органических растворителях, таких как ТГФ, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ДМФА, бензол, толуол или их смеси, при температурах от -78 до 80°С в течение 15 мин - 24 ч.
Примеры подходящих аминов 5 включают Ν-защищенные производные пирролидина, такие как 5-а [СА8 908334-28-1] или 5-6 [пример 3(Ь)], производные пиперидина, такие как 5-Ь [СА8 875798-79-1] или 5-е [пример 4], или производные морфолина, такие как 5-с [СА8 1002726-96-6].
Предпочтительными условиями являются депротонирование амина 5 при комнатной температуре в течение 15 мин с использованием гидрида натрия в качестве основания и ТГФ в качестве растворителя с последующей обработкой трифлатом 4 при комнатной температуре в течение ночи.
Стадия Ό. Удаление Ν-защитной группы ВОС может быть выполнено с неорганическими кислотами, такими как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органическими кислотами, такими как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТГФ, МеОН, ЕЮН или Н2О, при от 0 до 80°С.
Предпочтительными условиями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 2 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТГФ при 60°С в течение 4 ч.
- 11 023237
Заместители являются такими, как описано выше, и Υ представляет собой связь.
Стадия А. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки арилгалида 7 или гетероарилгалида 7 ариламином 5 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Примеры подходящих аминов 5 включают Ν-защищенные производные пирролидина, такие как 5-а [СА8 908334-28-1], производные пиперидина, такие как 5-Ь [СА8 875798-79-1], или производные морфолина, такие как 5-с [СА8 1002726-96-6].
Предпочтительными условиями являются каталитический комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа, каталитический 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (ксантфос) и карбонат цезия в диоксане в закрытой пробирке, нагретой при 100°С в течение ночи, согласно модификации процедуры от уап Бссшусп с сотрудниками (ТетраЬейгоп. Ье11. 1999, 40, 3789-3790).
В случае, если арилгалид 7 или гетероарилгалид 7 активируют, подвергая нуклеофильному замещению вследствие присутствия электроноакцепторных заместителей, предпочтительно в присутствии трифторметильной группы, то объединение с ариламином 5 может быть выполнено в ходе реакции этих соединений в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, карбонат калия или гидрид натрия, в растворителе, таком как изопропанол, диоксан, диметилацетамид или диметилформамид, при температуре между 50 и 140°С в течение от 1 до 24 ч.
Предпочтительными условиями являются нагревание смеси 5 и 7 с диизопропилэтиламином в изопропаноле или диметилацетамиде при 80°С в течение 18 ч.
Стадия В. Удаление Ν-защитной группы ВОС может быть выполнено с неорганическими кислотами, такими как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органическими кислотами, такими как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТГФ, МеОН, ЕЮН или Н2О, при от 0 до 80°С.
Предпочтительными условиями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 2 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТГФ при 60°С в течение 16 ч.
- 12 023237
Заместители являются такими, как описано выше, и Υ представляет собой -СН2- или -СН2СН2-.
Стадия А. Образование связи С-Ν может быть выполнено в ходе реакции восстановительного аминирования, включая обработку альдегида 9 ариламином 5 в присутствии восстановителя, такого как ΝαΒΗ.·|. ЫВН4, ЫаВН(ОАс)3 или Ыа(СЫ)ВН3, в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, дихлорметан, 1,2дихлорэтан, ТГФ, диоксан или их смеси, в присутствии активированной протонсодержащей кислоты, такой как НС1 или карбоновая кислота, или активированной кислоты Льюиса, такой как ΖηΟ2 или Τί(ΟίΡτ)4, при температуре от -10 до 60°С в течение 1-40 ч.
Примеры подходящих аминов 5 включают Ν-защищенные производные пирролидина, такие как 5-а [СА§ 908334-28-1], производные пиперидина, такие как 5-Ь [СА§ 875798-79-1], или производные морфолина, такие как 5-с [СА§ 1002726-96-6].
Предпочтительными условиями являются триацетоксиборгидрид натрия в уксусной кислоте и ТГФ при 60°С в течение 3 ч.
Стадия В. Удаление Ν-защитной группы ВОС может быть выполнено с неорганическими кислотами, такими как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органическими кислотами, такими как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТГФ, МеОН, ЕЮН или Н2О, при от 0 до 80°С.
Предпочтительными условиями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 2 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТГФ при 60°С в течение 16 ч.
Заместители являются такими, как описано выше, и Υ представляет собой связь, -СН2-, -СН2СН2или -СН(СН3)-.
- 13 023237
Стадия А. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки амина 11 арилгалидом 12 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Примеры подходящих арилгалидов 12 включают Ν-защищенные производные пирролидина, такие как 12-а [СА§ 328546-99-2], производные пиперидина, такие как 12-Ь [СА§ 769944-73-2], или производные морфолина, такие как 12-с [СА§ 1131220-82-0].
Предпочтительными условиями являются каталитический трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), каталитический 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил и трет-бутилат натрия в диоксане в закрытой пробирке, нагретой при 120°С в течение ночи.
Стадия В. Удаление Ν-защитной группы ВОС может быть выполнено с неорганическими кислотами, такими как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органическими кислотами, такими как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТГФ, МеОН, ЕЮН или Н2О, при от 0 до 80°С.
Предпочтительными условиями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 2 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТГФ при 60°С в течение 16 ч.
Заместители являются такими, как описано выше, и X представляет собой О, Υ представляет собой связь, А представляет собой С-низший алкил, В представляет собой СН, К' представляет собой водород и η представляет собой 0.
Стадия А. α-Галокетоны 15 могут быть получены в ходе реакции гомологизации ацилгалида 14 [например гал' = хлор и алкил = метил, СА§ 35675-46-8], включая последовательную обработку сначала (триметилсилил)диазометаном и затем обработку концентрированной бромисто-водородной кислотой или хлористо-водородной кислотой. Реакцию проводят, используя смесь ацетонитрила, ТГФ и гексана в качестве растворителя при температурах между 0°С и комнатной температурой.
Предпочтительными условиями являются смешивание реагентов при 0-5°С с последующим взаимодействием в течение 1 ч при комнатной температуре для первой стадии, и смешивание реагентов при 0-5°С с последующим взаимодействием в течение 30 мин при комнатной температуре для второй стадии.
Стадия В. Образование эпоксида можно выполнить в ходе постадийного способа, включающего восстановление α-галокетонов 15 в ходе обработки восстановителем, таким как №1ВН4 или ЫВН4, в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, ТГФ, диоксан, с последующей циклизацией будущего α-галоспирта в
- 14 023237 ходе обработки основанием, таким как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в том же растворителе.
Предпочтительными условиями являются №ιΒΗ.·| в этаноле при 5°С до комнатной температуры в течение 1 ч с последующей обработкой метилатом натрия при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия С. Нуклеофильное раскрытие кольца может быть выполнено обработкой эпоксида 16 2аминоэтанолом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в непротонном полярном органическом растворителе, таком как эфир, ТГФ, диоксан или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются использование избытка 2-аминоэтанола в качестве основания в ТГФ при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия Ό. Избирательная защита аминогруппы аминоспирта 17 может быть выполнена при обработке ди-трет-бутилкарбонатом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в галогензамещенных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются ТГФ в отсутствии основания при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия Е. Циклизацию можно выполнить в ходе постадийного процесса, включающего образование сульфоната при обработке диола 18 одним эквивалентом метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ, с последующей циклизацией при обработке ненуклеофильным основанием, таким как трет-бутилат калия или 2-метил-2-бутилат калия, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями для первой стадии являются триэтиламин в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С, и затем взаимодействие в течение 1 ч при комнатной температуре, затем удаление побочного продукта гидрохлорида триэтиламина в ходе фильтрации. Предпочтительными условиями для второй стадии являются 2-метил-2-бутилат калия в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С, и затем взаимодействие в течение 30 мин при комнатной температуре.
Стадия Р. Восстановление нитрогруппы 19 можно выполнить при гидрировании водородом при нормальном или повышенном давлении или в ходе трансферного гидрирования, используя формиат аммония или циклогексадиен в качестве источника водорода, с катализатором, таким как РЮ2. Рй-С или никель Ренея, в растворителях, таких как МеОН, ЕЮН, Н2О, диоксан, ТГФ, НОАс, ЕЮАс СН2С12, СНС13, ДМФА, или их смеси.
Предпочтительными условиями являются формиат аммония в присутствии палладия на угле в МеОН при 60°С в течение 1 ч.
Стадия С. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки арилгалида 7 ариламином 20 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа, каталитический 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (ксантфос) и карбонат цезия в диоксане в закрытой пробирке, нагретой при 80°С в течение 1 ч, согласно модификации процедуры по уаи Ьееитеи с сотрудниками (Тетрайейгоп. Ьей. 1999, 40, 3789-3790).
Стадия Н. Удаление Ν-защитной группы ВОС может быть выполнено с неорганическими кислотами, такими как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органическими кислотами, такими как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТГФ, МеОН, ЕЮН или Н2О, при от 0 до 80°С.
Предпочтительными условиями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 2 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТГФ при 60°С в течение 16 ч.
- 15 023237
Заместители являются такими, как описано выше, и X представляет собой О, Υ представляет собой связь, А представляет собой Ν, В представляет собой СН, К' представляет собой водород и η представляет собой 0.
Стадия А. α-Галокетоны 23 могут быть получены в ходе реакции гомологизации ацилхлорида 22 [СА§ 58757-38-3], включая последовательную обработку сначала (триметилсилил)диазометаном и затем обработку концентрированной бромисто-водородной кислотой или хлористо-водородной кислотой. Реакцию проводят, используя смесь ацетонитрила, ТГФ и гексана в качестве растворителя при температурах между 0°С и комнатной температурой.
Предпочтительными условиями являются смешивание реагентов при 0-5°С с последующим взаимодействием в течение 1 ч при комнатной температуре для первой стадии и смешивание реагентов при 0-5°С с последующим взаимодействием в течение 30 мин при комнатной температуре для второй стадии.
Стадия В. Образование эпоксида можно выполнить в ходе постадийного способа, включающего восстановление α-галокетонов 23 в ходе обработки восстановителем, таким как NаВН4 или ЫВН4, в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, ТГФ, диоксан, с последующей циклизацией будущего α-галоспирта в ходе обработки основанием, таким как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в том же растворителе.
Предпочтительными условиями являются NаВН4 в этаноле при 5°С до комнатной температуры в течение 1 ч с последующей обработкой метилатом натрия при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия С. Нуклеофильное раскрытие кольца может быть выполнено обработкой эпоксида 24 2аминоэтанолом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в непротонном полярном органическом растворителе, таком как эфир, ТГФ, диоксан или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются использование избытка 2-аминоэтанола в качестве основания в ТГФ при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия Ό. Избирательная защита аминогруппы аминоспирта 25 может быть выполнена при обра- 16 023237 ботке ди-трет-бутилкарбонатом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в галогензамещенных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются ТГФ в отсутствии основания при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия Е. Циклизацию можно выполнить в ходе постадийного процесса, включающего образование сульфоната при обработке диола 26 одним эквивалентом метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ, с последующей циклизацией при обработке ненуклеофильным основанием, таким как трет-бутилат калия или 2-метил-2-бутилат калия, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями для первой стадии являются триэтиламин в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С, и затем взаимодействие в течение 2,5 ч при комнатной температуре, затем удаление побочного продукта гидрохлорида триэтиламина в ходе фильтрации. Предпочтительными условиями для второй стадии являются 2-метил-2-бутилат калия в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С, и затем взаимодействие в течение 15 мин при комнатной температуре.
Стадия Р. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки 27 бензофенонимином в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), каталитический (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и трет-бутилат натрия в диоксане при 100°С в течение 16 ч.
Стадия О. Удаление азот-защитной группы 28 можно выполнить при гидрировании водородом при нормальном или повышенном давлении или в ходе трансферного гидрирования, используя формиат аммония или циклогексадиен в качестве источника водорода, с катализатором, таким как РЮ2, Ρά-С или никель Ренея, в растворителях, таких как МеОН, ЕЮН, Н2О, диоксан, ТГФ, НОАс, ЕЮАс, СН2С12, СНС13, ДМФА или их смеси.
Предпочтительными условиями являются формиат аммония в присутствии палладия на угле в МеОН при 60°С в течение 1 ч.
Стадия Н. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки арилгалида 7 ариламином 29 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа, каталитический 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (ксантфос) и карбонат цезия в диоксане в закрытой пробирке, нагретой при 100°С в течение 16 ч, согласно модификации процедуры по уаи Беешуеп с сотрудниками (ТетраЬебгоп. Ьей. 1999, 40, 3789-3790).
Стадия I. Удаление Ν-защитной группы ВОС может быть выполнено с неорганическими кислотами, такими как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органическими кислотами, такими как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТГФ, МеОН, ЕЮН или Н2О, при от 0 до 80°С.
Предпочтительными условиями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 2 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТГФ при 60°С в течение 16 ч.
- 17 023237
Заместители являются такими, как описано выше, и X представляет собой О, Υ представляет собой связь, А представляет собой С-алкил, В представляет собой Ν, К' представляет собой водород и η представляет собой 0.
Стадия А. Образование эпоксида может быть выполнено в ходе реакции Кори-Чайковского альдегидов 31 [например алкил = метил, СА8 885167-81-7] при обработке иодидом триметилсульфония в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в непротонном полярном органическом растворителе, таком как ДМСО или ДМФА.
Предпочтительными условиями являются гидрид натрия в ДМСО при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия В. Нуклеофильное раскрытие кольца может быть выполнено обработкой эпоксида 32 2аминоэтанолом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в непротонном полярном органическом растворителе, таком как эфир, ТГФ, диоксан или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются использование избытка 2-аминоэтанола в качестве основания в ТГФ при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия С. Избирательная защита аминогруппы аминоспирта 33 может быть выполнена при обработке ди-трет-бутилкарбонатом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в галогензамещенных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются ТГФ в отсутствии основания при комнатной температуре в течение 7 ч.
Стадия Ό. Циклизацию можно выполнить в ходе постадийного процесса, включающего образование сульфоната при обработке диола 34 одним эквивалентом метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ, с последующей циклизацией при обработке ненуклеофильным основанием, таким как трет-бутилат калия или 2-метил-2-бутилат калия, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями для первой стадии являются триэтиламин в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С, и затем взаимодействие в течение 15 мин при комнатной температуре, затем удале- 18 023237 ние побочного продукта гидрохлорида триэтиламина в ходе фильтрации. Предпочтительными условиями для второй стадии являются 2-метил-2-бутилат калия в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С и затем взаимодействие в течение 10 мин при комнатной температуре.
Стадия Е. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки 35 бензофенонимином в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), каталитический (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и трет-бутилат натрия в диоксане при 100°С в течение 16 ч.
Стадия Р. Удаление азот-защитной группы 36 можно выполнить при гидрировании водородом при нормальном или повышенном давлении или в ходе трансферного гидрирования, используя формиат аммония или циклогексадиен в качестве источника водорода, с катализатором, таким как РЮ2, Рб-С или никель Ренея, в растворителях, таких как МеОН, ЕЮН, Н2О, диоксан, ТГФ, НОАс, ЕЮАс, СН2С12, СНС13, ДМФА или их смеси.
Предпочтительными условиями являются формиат аммония в присутствии палладия на угле в МеОН при 80°С в течение 2 ч.
Стадия С. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки арилгалида 7 ариламином 37 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа, каталитический 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (ксантфос) и карбонат цезия в диоксане в закрытой пробирке, нагретой при 100°С в течение 16 ч, согласно модификации процедуры по уаи Ьееитеи с сотрудниками (ТетраЬебтои. Ьеб. 1999, 40, 3789-3790).
Стадия Н. Удаление Ν-защитной группы ВОС может быть выполнено с неорганическими кислотами, такими как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органическими кислотами, такими как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТГФ, МеОН, ЕЮН или Н2О, при от 0 до 80°С.
Предпочтительными условиями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 3 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТГФ при 60°С в течение 16 ч.
Заместители являются такими, как описано выше, и X представляет собой О, Υ представляет собой
- 19 023237 связь, А представляет собой С-Р, В представляет собой СН, К' представляет собой водород и η представляет собой 0.
Стадия А. α-Галокетоны 40 могут быть получены в ходе реакции гомологизации ацилхлорида 39 [СА§ 695188-21-7], включая последовательную обработку сначала (триметилсилил)диазометаном и затем обработку концентрированной бромисто-водородной кислотой или хлористо-водородной кислотой. Реакцию проводят, используя смесь ацетонитрила, ТГФ и гексана в качестве растворителя при температурах между 0°С и комнатной температурой.
Предпочтительными условиями являются смешивание реагентов при 0-5°С с последующим взаимодействием в течение 30 мин при комнатной температуре для первой стадии и смешивание реагентов при 0-5°С с последующим взаимодействием в течение 1 ч при комнатной температуре для второй стадии.
Стадия В. Образование эпоксида можно выполнить в ходе постадийного способа, включающего восстановление α-галокетонов 40 в ходе обработки восстановителем, таким как №1ВН4 или ЫВН4, в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, ТГФ, диоксан, с последующей циклизацией будущего α-галоспирта в ходе обработки основанием, таким как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в том же растворителе.
Предпочтительными условиями являются NаВН4 в этаноле при 5°С до комнатной температуры в течение 1 ч с последующей обработкой метилатом натрия при комнатной температуре в течение 16 ч и затем при 40°С в течение 1 ч.
Стадия С. Нуклеофильное раскрытие кольца может быть выполнено обработкой эпоксида 41 2аминоэтанолом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в непротонном полярном органическом растворителе, таком как эфир, ТГФ, диоксан или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются использование избытка 2-аминоэтанола в качестве основания в ТГФ при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия И. Избирательная защита аминогруппы аминоспирта 42 может быть выполнена при обработке ди-трет-бутилкарбонатом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в галогензамещенных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются дихлорметан в отсутствии основания при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия Е. Циклизацию можно выполнить в ходе постадийного процесса, включающего образование сульфоната при обработке диола 43 1 экв. метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ, с последующей циклизацией при обработке ненуклеофильным основанием, таким как трет-бутилат калия или 2-метил-2-бутилат калия, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями для первой стадии являются триэтиламин в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С и затем взаимодействие в течение 30 мин при комнатной температуре, затем удаление побочного продукта гидрохлорида триэтиламина в ходе фильтрации. Предпочтительными условиями для второй стадии являются 2-метил-2-бутилат калия в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С, и затем взаимодействие в течение 1 ч при комнатной температуре.
Стадия Р. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки 44 бензофенонимином в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), каталитический (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и трет-бутилат натрия в диоксане при 100°С в течение 1 ч.
Стадия О. Удаление азот-защитной группы 45 можно выполнить при гидрировании водородом при нормальном или повышенном давлении или в ходе трансферного гидрирования, используя формиат аммония или циклогексадиен в качестве источника водорода, с катализатором, таким как РЮ2, Ρά-С или никель Ренея, в растворителях, таких как МеОН, ЕЮН, Н2О, диоксан, ТГФ, НОАс, ЕЮАс, СН2С12, СНС13, ДМФА или их смеси.
Предпочтительными условиями являются формиат аммония в присутствии палладия на угле в МеОН при 60°С в течение 1 ч.
Стадия Н. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки арилгалида 7 ариламином 46 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический комплекс трис(дибензилиденацетон)ди- 20 023237 палладия хлороформа, каталитический 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (ксантфос) и карбонат цезия в диоксане в закрытой пробирке, нагретой при 120°С в течение 2 ч, согласно модификации процедуры по уап Ьееитееп с сотрудниками (ТетраЬейгоп. Ьей. 1999, 40, 3789-3790).
Стадия Н'. Образование С-Ν связи, что дает би-ариламин 47, альтернативно может быть выполнено непосредственно из арилбромида 44 при обработке арилбромида 44 ариламином 11' в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), каталитический 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил и трет-бутилат натрия в диоксане при 120°С в течение 16 ч.
Стадия I. Удаление Ν-защитной группы ВОС может быть выполнено с неорганическими кислотами, такими как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органическими кислотами, такими как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТГФ, МеОН, ЕЮН или Н2О, при от 0 до 80°С.
Предпочтительными условиями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 3 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТГФ при 60°С в течение 16 ч.
Заместители являются такими, как описано выше, и X представляет собой О, Υ представляет собой связь, А представляет собой С-С1, В представляет собой СН, К' представляет собой водород и η представляет собой 0.
Стадия А. α-Галокетоны 49 могут быть получены в ходе реакции гомологизации ацилхлорида 48 [СА8 21900-32-3], включая последовательную обработку сначала (триметилсилил)диазометаном и затем обработку концентрированной бромисто-водородной кислотой или хлористо-водородной кислотой. Реакцию проводят, используя смесь ацетонитрила, ТГФ и гексана в качестве растворителя при температурах между 0°С и комнатной температурой.
Предпочтительными условиями являются смешивание реагентов при 0-5°С с последующим взаимодействием в течение 30 мин при комнатной температуре для первой стадии и смешивание реагентов при 0-5°С с последующим взаимодействием в течение 30 мин при комнатной температуре для второй стадии.
- 21 023237
Стадия В. Образование эпоксида можно выполнить в ходе постадийного способа, включающего восстановление α-галокетонов 49 в ходе обработки восстановителем, таким как №1ВН4 или ЫВН4, в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, ТГФ, диоксан, с последующей циклизацией будущего α-галоспирта в ходе обработки основанием, таким как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в том же растворителе.
Предпочтительными условиями являются NаВН4 в этаноле при 5°С до комнатной температуры в течение 90 мин с последующей обработкой метилатом натрия при 50°С в течение 4 ч.
Стадия С. Нуклеофильное раскрытие кольца может быть выполнено обработкой эпоксида 50 2аминоэтанолом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в непротонном полярном органическом растворителе, таком как эфир, ТГФ, диоксан или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются использование избытка 2-аминоэтанола в качестве основания в ТГФ при комнатной температуре в течение 7 ч.
Стадия Ό. Избирательная защита аминогруппы аминоспирта 51 может быть выполнена при обработке ди-трет-бутилкарбонатом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в галогензамещенных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются дихлорметан в отсутствии основания при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия Е. Циклизацию можно выполнить в ходе постадийного процесса, включающего образование сульфоната при обработке диола 52 одним эквивалентом метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ, с последующей циклизацией при обработке ненуклеофильным основанием, таким как трет-бутилат калия или 2-метил-2-бутилат калия, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями для первой стадии являются триэтиламин в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С, и затем взаимодействие в течение 1 ч при комнатной температуре, затем удаление побочного продукта гидрохлорида триэтиламина в ходе фильтрации. Предпочтительными условиями для второй стадии являются 2-метил-2-бутилат калия в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С, и затем взаимодействие в течение 30 мин при комнатной температуре.
Стадия Р. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки 53 бензофенонимином в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), каталитический (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и трет-бутилат натрия в диоксане при 90°С в течение 16 ч.
Стадия О. Удаление азот-защитной группы 54 можно выполнить при обработке гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии основания, такого как ацетат натрия или метилат натрия, в растворителях, таких как МеОН, ЕЮН, Н2О, диоксан, ТГФ, НОАс, ЕЮАс, СН2С12, СНС13, ДМФА или их смеси.
Предпочтительными условиями являются гидрохлорид гидроксиламина в присутствии ацетата натрия в МеОН при 60°С в течение 1 ч.
Стадия Н. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки арилгалида 7 ариламином 55 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа, каталитический 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (ксантфос) и карбонат цезия в диоксане в закрытой пробирке, нагретой при 120°С в течение 16 ч, согласно модификации процедуры по уап Ьееитеп с сотрудниками (ТетраЬейгоп. Ьей. 1999, 40, 3789-3790).
Стадия Н'. Образование С-Ν связи, что дает би-ариламин 56, альтернативно может быть выполнено непосредственно из арилбромида 53 при обработке арилбромида 53 ариламином 11' в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), каталитический 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил и трет-бутилат натрия в диоксане при 120°С в течение 16 ч.
Стадия I. Удаление Ν-защитной группы ВОС может быть выполнено с неорганическими кислотами, такими как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органическими кислотами, такими как СР3СООН, СНС12СООН,
- 22 023237
НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТГФ, МеОН, ЕЮН или Н2О, при от 0 до 80°С.
Предпочтительными условиями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 3 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТГФ при 60°С в течение 16 ч.
Заместители являются такими, как описано выше, и X представляет собой О, Υ представляет собой связь, А представляет собой СН, К' представляет собой Р, В представляет собой СН и п представляет собой 0.
Стадия А. α-Галокетоны 58 могут быть получены в ходе реакции гомологизации ацилхлорида 57 [СА§ 151982-51-3], включая последовательную обработку сначала (триметилсилил)диазометаном и затем обработку концентрированной бромисто-водородной кислотой или хлористо-водородной кислотой. Реакцию проводят, используя смесь ацетонитрила, ТГФ и гексана в качестве растворителя при температурах между 0°С и комнатной температурой.
Предпочтительными условиями являются смешивание реагентов при 0-5°С с последующим взаимодействием в течение 30 мин при комнатной температуре для первой стадии и смешивание реагентов при 0-5°С с последующим взаимодействием в течение 1 ч при комнатной температуре для второй стадии.
Стадия В. Образование эпоксида можно выполнить в ходе постадийного способа, включающего восстановление α-галокетонов 58 в ходе обработки восстановителем, таким как NаВН4 или ЫВН4, в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, ТГФ, диоксан, с последующей циклизацией будущего α-галоспирта в ходе обработки основанием, таким как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в том же растворителе.
Предпочтительными условиями являются NаВН4 в этаноле при 5°С до комнатной температуры в течение 1 ч с последующей обработкой метилатом натрия при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия С. Нуклеофильное раскрытие кольца может быть выполнено обработкой эпоксида 59 2аминоэтанолом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в непротонном полярном органическом растворителе, таком как эфир, ТГФ, диоксан или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются использование избытка 2-аминоэтанола в качестве основания в ТГФ при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия И. Избирательная защита аминогруппы аминоспирта 60 может быть выполнена при обра- 23 023237 ботке ди-трет-бутилкарбонатом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в галогензамещенных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются дихлорметан в отсутствие основания при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия Е. Циклизацию можно выполнить в ходе постадийного процесса, включающего образование сульфоната при обработке диола 61 1 экв. метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ, с последующей циклизацией при обработке ненуклеофильным основанием, таким как трет-бутилат калия или 2-метил-2-бутилат калия, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями для первой стадии являются триэтиламин в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С, и затем взаимодействие в течение 1 ч при комнатной температуре, затем удаление побочного продукта гидрохлорида триэтиламина в ходе фильтрации. Предпочтительными условиями для второй стадии являются 2-метил-2-бутилат калия в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С, и затем взаимодействие в течение 20 мин при комнатной температуре.
Стадия Р. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки 62 бензофенонимином в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), каталитический (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и трет-бутилат натрия в диоксане при 90°С в течение 90 мин.
Стадия С. Удаление азот-защитной группы 63 можно выполнить при обработке гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии основания, такого как ацетат натрия или метилат натрия, в растворителях, таких как МеОН, ЕЮН, Н2О, диоксан, ТГФ, НОАс, ЕЮАс, СН2С12, СНС13, ДМФА или их смеси.
Предпочтительными условиями являются гидрохлорид гидроксиламина в присутствии ацетата натрия в МеОН при 50°С в течение 16 ч.
Стадия Н. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки арилгалида 7 ариламином 64 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа, каталитический 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (ксантфос) и карбонат цезия в диоксане в закрытой пробирке, нагретой при 120°С в течение 3 ч, согласно модификации процедуры по уаи Ьееитеи с сотрудниками (ТетраЬебгои. ЬеР. 1999, 40, 3789-3790).
Стадия Н'. Образование С-Ν связи, что дает би-ариламин 56, альтернативно может быть выполнено непосредственно из арилбромида 53 при обработке арилбромида 53 ариламином 11' в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), каталитический 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил и трет-бутилат натрия в диоксане при 100°С в течение 2 ч.
Стадия I. Удаление Ν-защитной группы ВОС может быть выполнено с неорганическими кислотами, такими как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органическими кислотами, такими как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТГФ, МеОН, ЕЮН или Н2О, при от 0 до 80°С.
Предпочтительными условиями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 16 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТГФ при 60°С в течение 16 ч.
- 24 023237
Заместители являются такими, как описано выше, и X представляет собой О, Υ представляет собой связь, А представляет собой СН, К' представляет собой С1, В представляет собой СН и η представляет собой 0.
Стадия А. α-Галокетоны 67 могут быть получены в ходе реакции гомологизации ацилхлорида 66 [СА§ 21900-55-0], включая последовательную обработку сначала (триметилсилил)диазометаном и затем обработку концентрированной бромисто-водородной кислотой или хлористо-водородной кислотой. Реакцию проводят, используя смесь ацетонитрила, ТГФ и гексана в качестве растворителя при температурах между 0°С и комнатной температурой.
Предпочтительными условиями являются смешивание реагентов при 0-5°С с последующим взаимодействием в течение 30 мин при комнатной температуре для первой стадии и смешивание реагентов при 0-5°С с последующим взаимодействием в течение 30 мин при комнатной температуре для второй стадии.
Стадия В. Образование эпоксида можно выполнить в ходе постадийного способа, включающего восстановление α-галокетонов 67 в ходе обработки восстановителем, таким как №)ВН4 или ЫВН4, в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН, ТГФ, диоксан, с последующей циклизацией будущего α-галоспирта в ходе обработки основанием, таким как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в том же растворителе.
Предпочтительными условиями являются №ВН4 в этаноле при 5°С до комнатной температуры в течение 90 мин с последующей обработкой метилатом натрия при 50°С в течение 4 ч.
Стадия С. Нуклеофильное раскрытие кольца может быть выполнено обработкой эпоксида 68 2аминоэтанолом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в непротонном полярном органическом растворителе, таком как эфир, ТГФ, диоксан или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются использование избытка 2-аминоэтанола в качестве основания в ТГФ при комнатной температуре в течение 7 ч.
Стадия Ό. Избирательная защита аминогруппы аминоспирта 69 может быть выполнена при обработке ди-трет-бутилкарбонатом возможно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в галогензамещенных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан,
- 25 023237
ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями являются дихлорметан в отсутствие основания при комнатной температуре в течение 16 ч.
Стадия Е. Циклизацию можно выполнить в ходе постадийного процесса, включающего образование сульфоната при обработке диола 70 1 экв. метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ, с последующей циклизацией при обработке ненуклеофильным основанием, таким как трет-бутилат калия или 2-метил-2-бутилат калия, в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ или ТБМЭ.
Предпочтительными условиями для первой стадии являются триэтиламин в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С, и затем взаимодействие в течение 1 ч при комнатной температуре, затем удаление побочного продукта гидрохлорида триэтиламина в ходе фильтрации. Предпочтительными условиями для второй стадии являются 2-метил-2-бутилат калия в ТГФ, смешанном с реагентами при 0-5°С, и затем взаимодействие в течение 30 мин при комнатной температуре.
Стадия Р. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки 71 бензофенонимином в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), каталитический (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и трет-бутилат натрия в диоксане при 90°С в течение 16 ч.
Стадия О. Удаление азот-защитной группы 72 можно выполнить при обработке гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии основания, такого как ацетат натрия или метилат натрия, в растворителях, таких как МеОН, ЕЮН, Н2О, диоксан, ТГФ, НОАс, ЕЮАс, СН2С12, СНС13, ДМФА или их смеси.
Предпочтительными условиями являются гидрохлорид гидроксиламина в присутствии ацетата натрия в МеОН при 60°С в течение 1 ч.
Стадия Н. Образование связи С-Ν может быть выполнено путем обработки арилгалида 7 ариламином 73 в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа, каталитический 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (ксантфос) и карбонат цезия в диоксане в закрытой пробирке, нагретой при 120°С в течение 16 ч, согласно модификации процедуры по уап Ьееитеп с сотрудниками (ТетраЬейгоп. Ьей. 1999, 40, 3789-3790).
Стадия Н'. Образование С-Ν связи, что дает би-ариламин 74, альтернативно может быть выполнено непосредственно из арилбромида 71 при обработке арилбромида 71 ариламином 11' в присутствии палладиевого или медного катализатора, лиганда и основания в растворителях, таких как диоксан, ДМЭ, ТГФ, толуол, ДМФА и ДМСО, при повышенных температурах, например используя катализируемую палладием реакцию Бухвальда-Хартвига.
Предпочтительными условиями являются каталитический трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), каталитический 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил и трет-бутилат натрия в диоксане при 100°С в течение 2 ч.
Стадия I. Удаление Ν-защитной группы ВОС может быть выполнено с неорганическими кислотами, такими как НС1, Н2§О4 или Н3РО4, или органическими кислотами, такими как СР3СООН, СНС12СООН, НОАс или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителях, таких как СН2С12, СНС13, ТГФ, МеОН, ЕЮН или Н2О, при от 0 до 80°С.
Предпочтительными условиями являются СР3СООН в водном ацетонитриле при 80°С в течение 3 ч или 4н. НС1 в диоксане и ТГФ при 60°С в течение 16 ч.
Выделение и очистка соединений
Выделение и очистку соединений и промежуточных соединений, описанных здесь, можно выполнить, при необходимости, в ходе любой подходящей процедуры разделения или очистки, такой как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, хроматография в толстом слое, препаративная жидкостная хроматография при низком или высоком давлении или комбинации этих процедур. Конкретные иллюстрации подходящих процессов разделения и выделения могут быть выполнены в соответствии с получениями и примерами ниже. Однако, конечно, также можно использовать другие эквивалетные процедуры разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с использованием хиральной ВЭЖХ.
Соли соединений формулы I
Соединения формулы I являются основными и могут быть преобразованы в соответствующие кислотно-аддитивные соли. Превращение выполняют при обработке, по меньшей мере, стехиометрическим количеством подходящей кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кисло- 26 023237 та, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лионная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и подобные. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и подобные, и добавляют кислоту в этом же растворителе. Температуру поддерживают между 0 и 50°С. Полученная в результате соль осаждается самопроизвольно или может быть выделена из раствора с менее полярным растворителем.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I могут быть преобразованы в соответствующие свободные основания при обработке, по меньшей мере, стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, аммиак и подобные.
Пример 1. (К8)-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)амина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К8)-3-(4-аминофенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (СА8 908334-28-1) вместо третбутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-4,6-диметилпиримидин (СА8 4472-44-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Светло-коричневое твердое вещество. МС (ИСП): 271,3 ([{37С1}М+Н]+), 269,4 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 2. [(К8)-1-(5-Бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил]-((К8)-4-пирролидин-3-ил-фенил)амин
a) (К8)-1-(5-Бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанол.
К охлажденному перемешиваемому раствору 5-бромпиридин-2-карбальдегида (3,72 г, СА8 3118190-5) и (трифторметил)триметилсилана (3,56 мл) в ТГФ (30 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор тетрабутиламмония фторида (1,0 мл, 1 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь потом разбавляли 1н. водн. НС1 (20 мл) и продолжали перемешивать в течение дополнительных 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δίθ2; градиент: гептан/ЕЮАс), что давало (К8)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанол в виде светло-желтого твердого вещества (3,35 г, 65%). МС (ИСП): 258,0 ([{81Вг}М+Н]+), 256,1 ([{79Вг}М+Н]+).
b) (К8)-1-(5-Бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (765 мг, 60% дисперсия в минеральном масле) в безводном диэтиловом эфире (20 мл) в атмосфере аргона при 0°С добавляли по каплям раствор (К8)-1-(5бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанола (3,06 г) в диэтиловом эфире (10 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Трифторметансульфонилхлорид (1,4 мл) добавляли и продолжали перемешивать в течение дополнительных 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили, добавляя 10% водн. раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали в ходе дистилляции с помощью Киде1тоЬт (температура печи 60°С, 0,3 мбар), что давало (К8)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (3,6 г, 78%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭИ): 389 ([{81Вг}М]+), 387 ([{79Вг}М]+), 320 ([{81Вт}М-СР3]+), 318 ([{79Вт}М-СР3]+), 256 ([{81Вт}М-СР3-8О2]+), 254 ([{79Вт}М-СР3-8О2]+), 240 ([{81Вт}М-О8О2СР3]+), 238 ([{79Вт}М-О8О2СР3]+).
c) трет-Бутиловый эфир (К8)-3-(4-[(К8)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтиламино]фенил) пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (К8)-3-(4-аминофенил)пирролидин-1карбоновой кислоты (50 мг, СА8 908334-28-1) в безводном ТГФ (0,1 мл) в атмосфере аргона добавляли гидрид натрия (14 мг, 60% дисперсия в минеральном масле) и продолжали перемешивать в течение 15 мин. Затем 1-(5-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (74 мг) добавляли и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь
- 27 023237 разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: гептан/ЕЮАс), что давало третбутиловый эфир (К§)-3-{4-[(К§)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтиламино]фенил}пирролидин-1карбоновой кислоты (34 мг, 36%) в виде желтого масла. МС (ИСП): 501,9 ([{81Вг}М+Н]+), 500,2 ([{79Вг}М+Н]+), 446,2 ([{81Вг}М+Н-С4Н8]+), 444,1 ([{79Вг}М+Н-С4Н8]+).
ά) [(К§)-1-(5-Бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил]-((К§)-4-пирролидин-3-ил-фенил)амин.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (К§)-3-{4-[(К§)-1-(5-бромпиридин-2-ил)2,2,2-трифторэтиламино]фенил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (27 мг) в ТГФ (1 мл) добавляли по каплям раствор хлороводорода в диоксане (0,20 мл, 4 М раствор) и смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Потом смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом/ТГФ (1:1) и промывали последовательно 2н. водн. раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором. Органических фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: гептан/дихлорметан/метанол), что давало [(К§)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил]-((К§)-4-пирролидин-3-ил-фенил)амин (12 мг, 56%) в виде желтого аморфного твердого вещества. МС (ИСП): 402,1 ([{81Вг}М+Н]+), 400,1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 3. [(К§)-1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил]-[(К§)-4-(2-пирролидин-3-ил-этил)фенил]амин
a) трет-Бутиловый эфир (К§)-3-[(Е)-2-(4-нитрофенил)винил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору Ν,Ν-диизопропиламина (3,36 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор н-бутиллития (14,9 мл, 1,6 М в гексане) и реакционную смесь потом нагревали до 0°С в течение 15 мин. После повторного охлаждения до -78°С добавляли по каплям раствор диэтил-(4-нитробензил)фосфоната (5,00 г, СА§ 2609-49-6) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 60 мин и затем добавляли по каплям раствор трет-бутилового эфира (К§)-3формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (4,01 г, СА§ 59379-02-1) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 30 мин. Потом смесь нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом и подкисляли до рН 6, добавляя водную соляную кислоту (1н.). Смесь промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, градиент: гептан/ЕЮАс), что давало трет-бутиловый эфир (К§)-3[(Е)-2-(4-нитрофенил)винил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,39 г, 58%) в виде желтого масла.
b) трет-Бутиловый эфир (К§)-3-[2-(4-аминофенил)этил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (К§)-3-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (3,39 г) в метаноле (250 мл) добавляли палладий на угле (10%, 340 мг). Смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода в течение 7 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: гептан/ЕЮАс), что давало трет-бутиловый эфир (К§)-3-[2-(4-аминофенил)этил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (2,44 г, 79%) в виде желтого масла. МС (ИСП): 291,2 ([М+Н]+).
c) трет-Бутиловый эфир (К§)-3-(2-{4-[(К§)-1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтиламино]фенил)этил) пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со стадией (с) примера 2, используя третбутиловый эфир (К§)-3-[2-(4-аминофенил)этил]пирролидин-1-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (К§)-3-(4-аминофенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты и (К§)-1-(4-хлорфенил)2,2,2-трифторэтиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (СА§ 1202576-95-1) вместо (К§)-1-(5бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтилового эфира трифторметансульфоновой кислоты. Желтое масло. МС (ИСП): 429,2 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+), 427,1 ([{35С1}М+Н-С4Н8]+).
ά) [((К§)-1-(4-Хлорфенил)-2.2.2-трифторэтил]-[(К§)-4-(2-пирролидин-3-ил-этил)фенил]амин. Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со стадией (ά) примера 2, используя третбутиловый эфир (К§)-3-(2-{4-[(К§)-1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтиламино]фенил}этил)пирролидин-1карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (К§)-3-{4-[(К§)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-2,2,2трифторэтиламино]фенил}пирролидин-1-карбоновой кислоты. Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 385,2 ([{37С1}М+Н]+), 383,2 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 4. (К§)-[1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил]-[(К§)-4-(2-пиперидин-3-ил-этил)фенил]амин
- 28 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 3, используя трет-бутиловый эфир (КЗ)-3-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты (САЗ 118156-93-7) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-3-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты на стадии (а). Бесцветное аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 399,1 ([{37С1}М+Н]+), 397,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 5. (КЗ)-(5-Хлорпиридин-2-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин
a) трет-Бутиловый эфир (КЗ)-2-[4-(5-хлорпиридин-2-иламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (60 мг, САЗ 100272696-6), 2,5-дихлорпиридин (31,9 мг, САЗ 16110-09-1) и карбонат цезия (105 мг) объединяли с диоксаном (2 мл), что давало желтую суспензию. Смесь дегазировали, барботируя аргоном смесь в течение нескольких минут. Потом добавляли ксантфос (7,48 мг) и комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа (6,69 мг). Реакционную смесь затем закрывали и перемешивали при 100°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 70% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутиловый эфир (КЗ)-2-[4-(5-хлорпиридин-2иламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (52 мг, 62%) в виде желтого аморфного твердого вещества. МС (ИСП): 392,0 ([{37С1}М+Н]+), 390,1 ([{35С1}М+Н]+), 336,4 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+), 334,3 ([{35С1}М+Н-С4Н8]+).
b) (КЗ)-(5-Хлорпиридин-2-ил)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (КЗ)-2-[4-(5-хлорпиридин-2-иламино)фенил] морфолин-4-карбоновой кислоты (50 мг) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям раствор хлороводорода в диоксане (0,26 мл, 4 М раствор) и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 1 М водн. раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные органические слои сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (18о1и1е® Р1а8Й-ИН2 от ЗерагЮ; градиент: гептан/этилацетат/метанол), что давало (КЗ)-(5-хлорпиридин-2-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил) амин (19 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. МС (ИСП): 292,1 ([{37С1}М+Н]+), 290,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 6. (КЗ)-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя 2,5дихлорпиримидин (САЗ 22536-67-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 293,1 ([{37С1}М+Н]+), 291,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 7. (КЗ)-(5-Бромпиримидин-2-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя 2,5дибромпиримидин (САЗ 32779-37-6) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 337,1 ([{81Вг}М+Н]+), 335,1 ([{79Вг}М+Н]+).
- 29 023237
Пример 8. (К§)-(4-Хлорфенил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя 1-бром-4хлорбензол (СА§ 106-39-8) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 291,1 ([{37С1}М+Н]+), 289,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 9. (К§)-(4-Хлорбензил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин
a) трет-Бутиловый эфир (К§)-2-[4-(4-хлорбензиламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты.
К смеси трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (60 мг, СА§ 1002726-96-6), 4-хлорбензальдегида (33,3 мг) и АсОН (123 мкл) в ТГФ (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (68,5 мг). Затем реакционную смесь закрывали и смесь встряхивали при 60°С в течение 3 ч. Потом неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 65% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутиловый эфир (К§)-2-[4-(4-хлорбензиламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (68 мг, 78%) в виде бесцветного масла. МС (ИСП): 405,4 ([{37С1}М+Н]+), 403,4 ([{35С1}М+Н]+).
b) (К§)-(4-Хлорбензил)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (К§)-2-[4-(4-хлорбензиламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (68 мг) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям раствор хлороводорода в диоксане (0,34 мл, 4 М раствор) и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 1 М водн. раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (1§о1и1е® Р1а8Б-НН2 от Зерагйк; градиент: гептан/этилацетат/метанол), что давало (К§)-(4-хлорбензил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин (36 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. МС (ИСП): 305,1 ([{37С1}М+Н]+), 303,2 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 10. (§)-5-Бром-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дибромпиридин (СА§ 624-28-2) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 336,1 ([{81Вг}М+Н]+), 334,1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 11. (§)-Ы-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-бром-5-(трифторметил)пиридин (СА§ 50488-42-1) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП):
324,1 ([М+Н]+).
Пример 12. (5-Метоксипиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
- 30 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-метоксипиримидин (СА§ 22536-65-8) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП):
287,1 ([М+Н]+).
Пример 13. ((§)-4-Морфолин-2-ил-фенил)фенэтиламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и фенилацетальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Светло-коричневое твердое вещество. МС (ИСП): 283,2 ([М+Н]+).
Пример 14. (5-Фторпиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-фторпиримидин (СА§ 6280242-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 275,3 ([М+Н]+).
Пример 15. (5-Этилпиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-этилпиримидин (СА§ 11119681-7) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 285,3 ([М+Н]+).
Пример 16. 2-((§)-4-Морфолин-2-ил-фениламино)пиримидин-5-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлорпиримидин-5-карбонитрил (СА§ 1753-50-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 282,1 ([М+Н]+).
Пример 17. (5-Циклопропилпиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
- 31 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-{4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-циклопропилпиримидин (СА8 166740-44-9) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 297,4 ([М+Н]+).
Пример 18. (5-Метилпиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-метилпиримидин (СА8 2253661-4) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 271,4 ([М+Н]+).
Пример 19. ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин
a) трет-Бутиловый эфир (8)-2-[4-(5-трифторметилпиримидин-2-ил-амино)фенил]морфолин-4карбоновой кислоты.
В 10 мл стеклянную пробирку добавляли трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-бромфенил)морфолин-4карбоновой кислоты (70 мг, СА8 1131220-37-5) и 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амин (66,7 мг, СА8 69034-08-8) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь продували аргоном в течение 5 мин. Затем добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (14,3 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (7,49 мг) и трет-бутилат натрия (21,6 мг). Пробирку закрывали и нагревали при 120°С в течение 16 ч. Потом реакционную смесь фильтровали через спеченное стекло и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 50% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутиловый эфир (8)-2-[4-(5-трифторметилпиримидин-2-ил-амино) фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (94 мг, колич.) в виде твердого вещества белого оттенка. МС (ИСП): 425,2 ([М+Н]+).
b) ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (8)-2-[4-(5-трифторметилпиримидин-2-иламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (87 мг) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям раствор хлороводорода в диоксане (0,77 мл, 4 М раствор) и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 1 М водн. раствор гидроксида натрия. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (18о1и1е® Р1а§ЬΝΥ от 8ерагЙ8; градиент: гептан/этилацетат/метанол), что давало ((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5трифторметилпиримидин-2-ил)амин (41 мг, 62%) в виде белого твердого вещества. МС (ИСП): 325,3 ([М+Н]+).
Пример 20. (4-Метоксибензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-метоксибензальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 299,4 ([М+Н]+).
Пример 21. ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-пропилпиримидин-2-ил)амин
- 32 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-пропилпиримидин (СА§ 219555-98-3) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Аморфное твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 299,4 ([М+Н]+).
Пример 22. (4-Метилбензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-метилбензальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП): 283,4 ([М+Н]+).
Пример 23. 4-[((§)-4-Морфолин-2-ил-фениламино)метил]бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-цианобензальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 294,2 ([М+Н]+).
Пример 24. ((§)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(4-трифторметилбензил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-(трифторметил)бензальдегид вместо 4-хлорбензальдегида на стадии (а). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП): 337,4 ([М+Н]+).
Пример 25. ((§)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(4-трифторметоксибензил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-(трифторметокси)бензальдегид вместо 4-хлорбензальдегида на стадии (а). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП): 353,3 ([М+Н]+).
Пример 26. (6-Хлорбензотиазол-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
- 33 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СЛ§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,6-дихлорбензо[Ф]тиазол (СЛ§ 362223-9) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 348,2 ([{37С1}М+Н]+), 346,0 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 27. (5-Бромпиридин-2-ил-метил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СЛ§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К5)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5-бромпиколинальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Коричневое масло. МС (ИСП): 350,1 ([{81Вг}М+Н]+), 348,2 (Н79Вг}М+Н]+).
Пример 28. (6-Метоксипиридин-2-ил-метил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СЛ§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КБ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 6-метоксипиколинальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Бесцветное масло. МС (ИСП): 300,2 ([М+Н]+).
Пример 29. (5-Этоксипиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя 2-амино-5этоксипиримидин (СЛ§ 39268-74-1) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 301,3 ([М+Н]+).
Пример 30. (3,4-Дихлорбензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СЛ§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КБ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 3,4-дихлорбензальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 341,3 ([{37С1}М+Н]+),
339,2 ([{37С135С1}М+Н]+), 337,3 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 31. (4-Фторбензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
- 34 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-фторбензальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 287,2 ([М+Н]+).
Пример 32. (8)-И-((6-Хлорпиридин-3 -ил)метил)-4-(морфолин-2-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 6-хлорникотинальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 306,1 ([{37С1}М+Н]+), 304,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 33. (8)-4-(Морфолин-2-ил)-Н-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 6-(трифторметил)никотинальдегид вместо 4-хлорбензальдегида на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 338,1 ([М+Н]+).
Пример 34. [2-(4-Хлорфенил)этил]-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и (4-хлорфенил)ацетальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 319,2 ([{37С1}М+Н]+),
317,2 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 35. (4-Хлор-2-фторбензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-хлор-2-фторбензальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 323,3 {[{37С1}М+Н]+),
321,2 ([{35С1}М+Н]+).
- 35 023237
Пример 36. (4-Этилбензил)-((З)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-этилбензальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 297,4 ([М+Н]+).
Пример 37. (5-Фторпиридин-2-ил-метил)-((З)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (З)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5-фторпиколинальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Желтое масло. МС (ИСП): 288,2 ([М+Н]+).
Пример 38. (5-Хлорпиридин-2-ил)-((З)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (З)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты на стадии (а). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 292,1 ([{37С1}М+Н]+), 290,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 39. (З)-4-Метокси-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (З)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-4-метоксипиридин (САЗ 1722869-2) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 286,2 ([М+Н]+).
Пример 40. (З)-6-Хлор-5-фтор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-3-амин
Сг N
О
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (З)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5-бром-2-хлор-3-фторпиридин (САЗ 831203-13-5) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 310,1 ([{37С1}М+Н]+), 308,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 41. (З)-Л-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-3 -(трифторметил)пиридин-2-амин
- 36 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-3-(трифторметил)пиридин (СА§ 65753-47-1) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Бесцветное масло. МС (ИСП): 324,1 ([М+Н]+).
Пример 42. (§)-Ы-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-4-(трифторметил)пиридин (СА§ 81565-18-6) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 324,1 ([М+Н]+).
Пример 43. (§)-5-Фтор-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 3-бром-5-фторпиридин (СА§ 407-20-5) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 274,1 ([М+Н]+).
Пример 44. ((§)-4-Морфолин-2-ил-фенил)нафталин-2-ил-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-бромнафталин (СА§ 580-13-2) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Оранжевая смола. МС (ИСП): 305,3 ([М+Н]+).
Пример 45. (4-Бромбензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-бромбензальдегид вместо 4хлорбензальдегида на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 349,2 ([{81Вг}М+Н]+), 347,1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 46. ((§)-4-Морфолин-2-ил-фенил)хинолин-2-ил-амин
- 37 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя 2-аминохинолин (СА§ 580-22-3) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП): 306,3 ([М+Н]+).
Пример 47. (§)-6-Хлор^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)хинолин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,6-дихлорхинолин (СА§ 1810-72-6) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 342,1 ([{37С1}М+Н]+),
340,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 48. (§)-2-Метил^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)хинолин-8-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 8-бром-2-метилхинолин (СА§ 61047-436) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 320,2 ([М+Н]+).
Пример 49. (§)-^(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-2,8-бис(трифторметил)хинолин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-бром-2,8-бис(трифторметил)хинолин (СА§ 35853-45-3) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 442,1 ([М+Н]+).
Пример 50. (§)-6-Хлор^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)хиназолин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4,6-дихлорхиназолин (СА§ 7253-22-7) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 343,1 ([{37С1}М+Н]+),
341,1 ([{35С1}М+Н]+).
- 38 023237
Пример 51. (З)-И-((2-Хлорхинолин-3 -ил)метил)-4-(морфолин-2-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 9, используя трет-бутиловый эфир (З)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлорхинолин-3-карбальдегид вместо 4-хлорбензальдегида на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 356,1 ([{37С1}М+Н]+), 354,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 52. (З)-8-Хлор-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)хинолин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (З)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,8-дихлорхинолин (САЗ 4470-83-1) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 342,1 ([{37С1}М+Н]+),
340,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 53. (З)-5-Бром-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)хинолин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (З)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5-бром-2-хлорхинолин (САЗ 99455-137) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 386,1 ([{81Вг}М+Н]+),
384,1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 54. (З)-4-Хлор-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)хинолин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (З)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,4-дихлорхинолин (САЗ 703-61-7) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 342,1 ([{37С1}М+Н]+), 340,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 55. (2-Фторпиридин-3-ил)-((З)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя 3-амино-2фторпиридин (САЗ 1597-33-7) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Оранжевая смола. МС (ИСП): 274,3 ([М+Н]+).
Пример 56. (З)-5-Бром-3-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
- 39 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дибром-3-метилпиридин (СА8 343018-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 350,1 ([{81Вг}М+Н]+), 348,1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 57. (8)-5-Бром-3-фтор-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дибром-3-фторпиридин (СА8 156772-60-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 354,0 ([{81Вг}М+Н]+), 352,0 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 58. (8)-3,5-Дихлор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,3,5-трихлорпиридин (СА8 16063-70-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 328,1 ([{37С1}М+Н]+), 326,1 ([{37С135С1}М+Н]+), 324,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 59. (8)-4-Хлор-2-фтор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-хлор-2-фтор-1-йодбензол (СА8 679779-1) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 309,1 ([{37С1}М+Н]+), 307,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 60. (4-Хлорфенил)метил-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
а) трет-Бутиловый эфир (8)-2-[4-(4-хлорфениламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со стадией (а) примера 5, используя третбутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо третбутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 1-бром-4-хлорбензол (СА8
- 40 023237
106-39-8) вместо 2,5-дихлорпиридина. Желтое вязкое масло. МС (ИСП): 391,3 ([{37С1}М+Н]+), 389,3 ([{35С1}М+Н]+).
b) трет-Бутиловый эфир (З)-2-(4-[(4-хлорфенил)метиламино]фенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (З)-2-[4-(4-хлорфениламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (60 мг) в ДМФА (2 мл) добавляли гидрид натрия (6,2 мг) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 15 мин. Йодметан (24,3 мг) затем добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТСХ через 1 = 1 ч показала, что реакция завершилась с некоторым остатком исходных веществ. Добавляли вторую часть гидрида натрия (6,2 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли йодметан (24,3 мг). Продолжали перемешивать в течение дополнительного часа. Затем ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. ЫаС1 и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 50% ЕЮАс в гептане), что давало трет-бутиловый эфир (З)-2-{4-[(4-хлорфенил)метиламино]фенил}морфолин-4карбоновой кислоты (49 мг, 79%) в виде бесцветной смолы. МС (ИСП): 405,4 ([{37С1}М+Н]+), 403,4 ([{35С1}М+Н]+).
c) (4-Хлорфенил)метил-((З)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
К перемешиваемому раствору трифторуксусной кислоты (51,3 мкл) в воде (4 мл) добавляли раствор трет-бутилового эфира (З)-2-{4-[(4-хлорфенил)метиламино]фенил}морфолин-4-карбоновой кислоты (45 мг) в ацетонитриле (2 мл). Затем реакционную смесь закрывали и смесь встряхивали при 80°С в течение 2 ч. Потом реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 1 М водн. ЫаОН, полученную в результате смесь экстрагировали дважды ЕЮАс. Органические слои сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (18о1и1е® Р1а8Й-ХН2 от ЗераШк; градиент: 0% до 100% ЕЮАс в гептане, затем от 0 до 10% МеОН в ЕЮАс), что давало (4-хлорфенил)метил-((З)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин (9 мг, 27%) в виде бесцветной смолы. МС (ИСП): 305,3 ([{37С1}М+Н]+), 303,3 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 61. (З)-3,5-Дибром-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (З)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,3,5-трибромпиридин (САЗ 75806-858) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 415,8 ([{81Вг}М+Н]+), 413,9 ([{81Вг79Вг}М+Н]+), 412,0 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 62. (З)-5-Бром-4-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (З)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дибром-4-метилпиридин (САЗ 343026-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 350,2 ([{81Вг}М+Н]+), 348,0 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 63. (З)-2,5-Дихлор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (З)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-бром-2,5-дихлорпиридин (САЗ 1184917-16-5) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое аморфное твердое вещество. МС (ИСП):
- 41 023237
328,1 ([{37С1}М+Н]+), 326,1 ([{37С135С1}М+Н]+), 324,2 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 64. (§)-4-Бром-5-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-бром-2-хлор-5-метилпиридин (СА§ 867279-13-8) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 350,1 ([{81Вг}М+Н]+), 348,2 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 65. (§)-Ы-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)бензо[й][1,3]диоксол-5-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5-йодбензо[б][1,3]диоксол (СА§ 587651-7) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Коричневое аморфное твердое вещество. МС (ИСП):
299,1 ([М+Н]+).
Пример 66. (§)-5-Бром-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)хинолин-8-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5,8-дибромхинолин (СА§ 81278-86-6) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 386,1 ([{81Вг}М+Н]+), 384,1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 67. (К)-6-Хлор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5-бром-2-хлорпиридин (СА§ 53939-303) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 292,1 ([{37С1}М+Н]+), 290,1 ([{35С1}М+Н]+)Пример 68. (К)-5-Этил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-этилпиримидин (СА§ 11119681-7) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 285,2 ([М+Н]+).
Пример 69. (К)-5-Хлор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
- 42 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СЛ§ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дихлорпиридин (СЛ§ 16110-09-1) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 292,1 ([{37С1}М+Н]+), 290,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 70. [(К§)-1-(4-Хлорфенил)этил]-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя (К§)-1-(4хлорфенил)этиламин (СЛ§ 6299-02-1) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Бесцветная смола. МС (ИСП): 319,2 ([{37С1}М+Н]+), 317,2 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 71. (§)-6-Хлор-5-этокси-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СЛ§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5-бром-2-хлор-3-этоксипиридин (СЛ§ 1241752-29-3) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 336,1 ([{37С1}М+Н]+), 334,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 72. (5 -Этил-4 -метилпиримидин-2 -ил)-((8)-4-морфолин-2 -ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя 2-амино-5-этил4-метилпиримидин (СЛ§ 861031-36-9) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-иламина на стадии (а). Светло-желтая смола. МС (ИСП): 299,4 ([М+Н]+).
Пример 73. (5-Изопропил-4-метилпиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя 4-метил-5-(1метилэтил)пиримидин (СЛ§ 1071763-86-4) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Светло-желтая смола. МС (ИСП): 313,3 ([М+Н]+).
Пример 74. ((§)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-ил)амин
н
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя 2-амино-5,6,7,8- 43 023237 тетрагидрохиназолин (СА8 2305-85-3) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-иламина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 311,4 ([М+Н]+).
Пример 75. ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-нитропиримидин-2-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-{4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-нитропиримидин (СА8 1032042-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 302,3 ([М+Н]+).
Пример 76. (К§)-5-Бром-Ы-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
a) 2-Бром-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанон и 2-хлор-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанон.
К перемешиваемому раствору 3-метил-4-нитробензоилхлорида (5,85 г, СА8 35675-46-8) в ацетонитриле (70 мл) и ТГФ (70 мл) при 0-5°С добавляли по каплям (триметилсилил)диазометан (16,5 мл, 2 М раствор в гексане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТСХ анализ показал, что реакция завершилась. Затем добавляли по каплям бромисто-водородную кислоту (9,29 г) при 0-5°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Потом реакционную смесь выливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водн. раствором Ыа2СО3, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой потом сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, что давало приблизительно 1:1 смесь 2-бром-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанона и 2-хлор-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанона (6,23 г) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭИ): 163,9 ([М3-СН2С1]+ и [М2СН2Вг]+).
b) (К8)-2-(3-Метил-4-нитрофенил)оксиран.
К перемешиваемой суспензии смеси 2-бром-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанона и 2-хлор-1-(3-метил4-нитрофенил)этанона (6,23 г) в этаноле (100 мл) при 5°С добавляли частями в течение 5 мин ЫаВН4 (913 мг). Потом реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, что давало темно-желтый раствор. ТСХ анализ показал, что реакция завершилась. Затем добавляли метилат натрия (652 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ анализ показал небольшое количество оставшегося исходного вещества и, таким образом, реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Потом реакционную смесь выливали в ЕЮАс и экстрагировали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, что давало (К8)-2-(3-метил-4-нитрофенил)оксиран (4,63 г, 94% в ходе 2 стадий) в виде желтого масла. МС (ЭИ): 179 (М+), 164 ([М-СН3]+), 162 [М-ОН]+), 132 [М-ОН-ЫО]+), 103, 77.
c) (К8)-2-(2-Гидроксиэтиламино)-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанол.
К перемешиваемому раствору (К8)-2-(3-метил-4-нитрофенил)оксирана (4,63 г) в ТГФ (15 мл) добавляли 2-аминоэтанол (15,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в ЕЮАс/ТГФ (1:1) и экстрагировали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме, что давало (К8)-2-(2гидроксиэтиламино)-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанол (6,84 г, колич.) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИСП): 241,1 ([М+Н]+).
ά) трет-Бутил (К8)-2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенил)этил(2-гидроксиэтил)карбамат.
К перемешиваемому раствору (К8)-2-(2-гидроксиэтиламино)-1-(3-метил-4-нитрофенил)этанола (6,84 г) в ТГФ (50 мл) добавляли Вос2О (6,52 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Потом реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: гептан/СН2С12/МеОН), что давало трет-бутил (К8)2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамат (6,55 г, 74% в ходе 2 стадий) в виде желтого масла. МС (ИСП): 385,2 ([М+НСОО-]-).
е) трет-Бутил (К8)-2-(3-метил-4-нитрофенил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (К8)-2-гидрокси-2-(3-метил-4-нитрофенил)этил-(2гидроксиэтил)карбамата (6,55 г) и триэтиламина (3,22 мл) в ТГФ (50 мл) при 0-5°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,65 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в
- 44 023237 течение 30 мин, что давало желтую суспензию. ТСХ анализ показал небольшое количество оставшегося исходного вещества и, таким образом, добавляли дополнительные аликвоты триэтиламина (0,5 мл) и метансульфонилхлорида (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 20 мин и потом фильтровали, чтобы удалить триэтиламина гидрохлорид, промывая фильтр ТГФ (20 мл). Фильтрат охлаждали до 0-5°С и добавляли 2-метил-2-бутилат калия (17,0 мл, 1,7 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 70% ЕЮАс в гексанах), что давало третбутил (К8)-2-(3-метил-4-нитрофенил)морфолин-4-карбоксилат (2,21 г, 36%) в виде желтого масла. МС (ИСП): 223,1 ([М+Н-С5ЩО2Г).
ί) трет-Бутил (К8)-2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (К8)-2-(3-метил-4-нитрофенил)морфолин-4-карбоксилата (2,21 г) в метаноле (100 мл) добавляли формиат аммония (6,48 г). Реакционную смесь дегазировали, барботируя аргоном смесь в течение нескольких минут. Затем добаляли 10% палладий на активированном угле (219 мг) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Потом реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, что давало трет-бутил (К8)-2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4карбоксилат (1,99 г, 99%) в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): 292 (М+), 235 ([М-С4Н9]+), 219 ([МС4Н9ОГ), 191, 136, 57 ([С4Н9]+).
д) трет-Бутил (К8)-2-(4-(5-бромпиридин-2-иламино)-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат третбутил (К8)-2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат (60 мг), 2,5-дибромпиридин (48,6 мг, СА8 624-28-2) и карбонат цезия (100 мг) объединяли с диоксаном (2 мл), что давало желтую суспензию. Смесь дегазировали, барботируя аргоном в течение нескольких минут. Потом добавляли ксантфос (7,12 мг) и комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа (6,37 мг). Потом реакционную смесь закрывали и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 80% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутил (К8)-2-(4-(5-бромпиридин-2-иламино)-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат (40 мг, 44%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС (ИСП): 450,2 ([{81Вг}М+Н]+), 448,1 ([{79Вг}М+Н]+), 394,3 ([{81Вг}М+Н-С4Н8]+), 392,1 ([{79Вг}М+Н-С4Н8]+).
1ι) (К8)-5-Бром-Ы-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин.
К перемешиваемому раствору трифторуксусной кислоты (67,0 мкл) в воде (6 мл) добавляли раствор трет-бутил (К8)-2-(4-(5-бромпиридин-2-иламино)-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилата (39 мг) в ацетонитриле (2 мл). Потом реакционную смесь закрывали и смесь встряхивали при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ЕЮАс/ТГФ (1:1), и промывали 1 М водн. ЫаОН. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (коМе® Р1а8Ь-ЫН2 от §ерат118; градиент: гептан/ЕЮАс/МеОН), что давало (К8)-5-бром-Ы-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин2-амин (17 мг, 56%) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества. МС (ИСП): 350,1 ([{81Вг}М+Н]+), 348,2 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 77. (8)-5-Хлор-3-фтор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дихлор-3-фторпиридин (СА8 103999-77-5) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Желтое аморфное твердое вещество. МС (ИСП):
310,2 ([{37С1}М+Н]+), 308,2 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 78. (5-Метансульфонилпиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
а) трет-Бутиловый эфир (8)-2-[4-(5-метилсульфанилпиримидин-2-иламино)фенил]морфолин-4- 45 023237 карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со стадией (а) примера 5, используя третбутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо третбутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-метилсульфанилпиримидин (СА§ 115581-36-7) вместо 2,5-дихлорпиридина. Желтое твердое вещество. МС (ИСП):
403,3 ([М+Н]+), 347,1 ([М+Н-С4Н8]+).
b) трет-Бутиловый эфир (§)-2-[4-(5-метансульфонилпиримидин-2-ил-амино)фенил]морфолин-4карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (8)-2-[4-(5-метилсульфанилпиримидин-2-иламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (72 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли 3хлорпероксибензойную кислоту (77,2 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный водн. раствор №-ь8О3 и экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме, что давало трет-бутиловый эфир (§)-2-[4-(5-метансульфонилпиримидин-2-ил-амино)фенил] морфолин-4-карбоновой кислоты (84 мг, колич.) в виде светло-коричневой пены, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИСП): 435,2 ([М+Н]+), 379,2 ([М+Н-С4Н8]+).
c) (5-Метансульфонилпиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со стадией (с) примера 60, используя третбутиловый эфир (§)-2-[4-(5-метансульфонилпиримидин-2-ил-амино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (8)-2-{4-[(4-хлорфенил)метиламино]фенил}морфолин-4карбоновой кислоты. Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 335,3 ([М+Н]+).
Пример 79. (К§)-(4-Хлорфенил)-(2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 76, используя 1-бром-4хлорбензол (СА§ 106-39-8) вместо 2,5-дибромпиридина на стадии (§). Светло-желтая смола. МС (ИСП):
305,3 ([{37С1}М+Н]+), 303,3 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 80. (К§)-(5-Хлорпиридин-2-ил)-(2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 76, используя 2-бром-5хлорпиридин (СА§ 40473-01-6) вместо 2,5-дибромпиридина на стадии (§). Светло-желтая смола. МС (ИСП): 306,2 ([{37С1}М+Н]+), 304,2 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 81. (К§)-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-(2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 76, используя 2,5дихлорпиримидин (СА§ 22536-67-0) вместо 2,5-дибромпиридина на стадии (§). Бесцветная смола. МС (ИСП): 307,2 ([{37С1}М+Н]+), 305,2 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 82. (§)-5-Хлор-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дихлор-4-(трифторметил)пиридин
- 46 023237 (СА§ 89719-92-6) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП): 360,1 ([{37С1}М+Н]+), 358,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 83. (§)-5-Хлор-4-метил-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дихлор-4-метилпиридин (СА§ 886365-00-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 306,1 ([{37С1}М+Н]+), 304,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 84. (К§)-5-Хлор-4-метил-Ы-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 76, используя 2,5-дихлор-4метилпиридин (СА§ 886365-00-0) вместо 2,5-дибромпиридина на стадии (§). Бесцветное аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 320,1 ([{37С1}М+Н]+), 318,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 85. (К§)-5-Бром-4-метил-Ы-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 76, используя 2,5-дибром-4метилпиридин (СА§ 3430-26-0) вместо 2,5-дибромпиридина на стадии (§). Светло-желтое аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 364,1 ([{81Вг}М+Н]+), 362,1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 86. (5-Циклопропилпиримидин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-циклопропилпиримидин (СА§ 166740-44-9) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 297,4 ([М+Н]+).
Пример 87. (К§)-5-Циклопропил-Ы-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 76, используя 2-хлор-5циклопропилпиримидин (СА§ 166740-44-9) вместо 2,5-дибромпиридина на стадии (§). Бесцветное масло. МС (ИСП): 311,2 ([М+Н]+).
Пример 88. (К§)-5-Этил-И-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
- 47 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 76, используя 2-хлор-5этилпиримидин (СА8 111196-81-7) вместо 2,5-дибромпиридина на стадии (§). Желтое масло. МС (ИСП):
299,2 ([М+Н]+).
Пример 89. (К8)-5-Бром-Н-(2-метил-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 76, используя 2,5дибромпиримидин (СА8 32779-37-6) вместо 2,5-дибромпиридина на стадии (§). Аморфное твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 351,1 ([{81Вг}М+Н]+), 349,2 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 90. (К8)-5-Хлор-Н-(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин
а) 2-Бром-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанон и 2-хлор-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанон.
К перемешиваемому раствору 6-хлорникотиноилхлорида (5,83 г, СА8 58757-38-3) в ацетонитриле (70 мл) и ТГФ (70 мл) при 0-5°С добавляли по каплям (триметилсилил)диазометан (15,9 мл, 2 М раствор в диэтиловом эфире). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ ТСХ показал, что реакция завершилась. Бромисто-водородную кислоту (5,98 мл) потом добавляли по каплям при 0-5°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь выливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водн. раствором №-ьСО3,. водой и насыщенным солевым раствором. Потом органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме, что давало приблизительно 1:1 смесь 2-бром-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона и 2-хлор-1(6-хлорпиридин-3-ил)этанона (5,6 г) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭИ): 142 ([{37С1}М!-СН2С1]+ и [{37С1}М2-СН2Вг]+), 140 ([{35С1}М!-СН2С1]+ и [{35С1}М2-СН2Вг]+), 114 ([{^аМ-СЮСКСО]4 и [{37С1}М2-СН2Вг-СО]+), 112 ([{35С1}М!-СН2С1-СО]+ и [{35С1}М2-СН2Вг-СО]+).
b) (К8)-2-Хлор-5-(оксиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору смеси 2-бром-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона и 2-хлор-1-(6хлорпиридин-3-ил)этанона (5,6 г) в этаноле (100 мл) при 5°С добавляли частями в течение 5 мин NаВН4 (904 мг). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, что давало светло-желтый раствор. Анализ ТСХ показал, что реакция завершилась. Затем добавляли метилат натрия (645 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ показал небольшое количество оставшегося исходного вещества и, таким образом, реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Nа28О4 и концентрировали в вакууме, что давало (К8)-2-хлор-5-(оксиран-2-ил)пиридин (4,04 г) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИСП): 158,0 ([{37С1}М+Н]+), 156,0 ([{35С1}М+Н]+).
c) (К8) -1 -(6-Хлорпиридин-3 -ил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанол.
К перемешиваемому раствору (К8)-2-хлор-5-(оксиран-2-ил)пиридина (4,0 г) в ТГФ (15 мл) добавляли 2-аминоэтанол (15,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в ЕЮАс/ТГФ (1:1) и смесь промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме, что давало (К8)-1-(6хлорпиридин-3-ил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанол (5,05 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИСП): 219,3 ([{37С1}М+Н]+), 217,2 ([{35С1}М+Н]+), 201,3 ([{37С1}М+Н-Н2О]+), 199,1 ([{35С1}М+Н-Н2О]+).
й] трет-Бутил (К8)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил(2-гидроксиэтил)карбамат.
К перемешиваемому раствору (К8)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанола (5,05
г) в ТГФ (50 мл) добавляли Вос2О (5,34 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
- 48 023237 ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали последовательно 1 М водн. НС1, насыщ. водн. раствором ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: МеОН/дихлорметан/гептан), что давало трет-бутил (КЗ)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил(2-гидроксиэтил)карбамат (4,68 г, 45% в ходе 4 стадий) в виде желтого масла. МС (ИСП): 319,1 ([{37С1}М+Н]+), 317,1 ([{35С1}М+Н]+), 263,1 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+),
261,1 ([{35С1}М+Н-С4Н8]+).
е) трет-Бутил (КЗ)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (КЗ)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил(2гидроксиэтил)карбамата (4,68 г) и триэтиламина (3,5 мл) в ТГФ (50 мл) при 0-5°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,84 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, что давало желтую суспензию. Потом реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить триэтиламина гидрохлорид, промывая фильтр ТГФ (10 мл). Фильтрат охлаждали до 0-5°С и добавляли 2метил-2-бутилат калия (15,6 мл, 1,7 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем выливали в ЕЮАс, и промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 70% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутил (КЗ)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат (1,16 г, 26%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИСП): 301,2 ([{37С1}М+Н]+), 299,1 ([{35С1}М+Н]+), 245,2 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+), 243,2 ([{35С1}М+Н-С4Н8]+).
ί) трет-Бутил (КЗ)-2-(6-(дифенилметиленамино)пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (КЗ)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилата (1,16 г) и бензофенонимина (977 мкл) в толуоле (35 мл) добавляли трет-бутилат натрия (597 мг). Реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил (242 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (107 мг) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали дважды ЕЮАс. Органические слои сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 30% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутил (КЗ)-2-(6-(дифенилметиленамино)пиридин-3ил)морфолин-4-карбоксилат (374 мг, 22%) в виде желтого масла. МС (ИСП): 444,2 ([М+Н]+).
д) трет-Бутил (КЗ)-2-(6-аминопиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (КЗ)-2-(6-(дифенилметиленамино)пиридин-3ил)морфолин-4-карбоксилата (370 мг) в метаноле (20 мл) добавляли формиат аммония (789 мг). Реакционную смесь дегазировали, барботируя аргоном смесь в течение нескольких минут. Затем добавляли 10% палладий на активированном угле (44 мг) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Потом реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток переносили в ЕЮАс и смесь промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: гептан/дихлорметан/МеОН), что давало трет-бутил (КЗ)-2-(6-аминопиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат (171 мг, 73%) в виде светло-желтого масла. МС (ИСП): 280,2 ([М+Н]+).
1ι) трет-Бутил 2-(6-(5-хлорпиридин-2-ил-амино)пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат. трет-Бутил (КЗ)-2-(6-аминопиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат (55 мг), 2,5-дихлорпиридин (29 мг, САЗ 16110-09-1) и карбонат цезия (96 мг) объединяли с диоксаном (2 мл), что давало желтую суспензию. Смесь дегазировали, барботируя аргоном в течение нескольких минут. Затем добавляли ксантфос (6,84 мг) и комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа (6,11 мг). Потом реакционную смесь закрывали и перемешивали при 100°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 80% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутил 2-(6-(5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат (22 мг, 29%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИСП): 393,2 ([{37С1}М+Н]+), 391,2 ([{35С1}М+Н]+).
ί) (КЗ)-5-Хлор-Ы-(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 2-(6-(5-хлорпиридин-2-иламино)пиридин-3-ил)морфолин4-карбоксилата (22 мг) в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (4,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (43 мкл). Затем реакционную смесь закрывали и смесь встряхивали при 80°С в течение 3 ч. Потом реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ЕЮАс/ТГФ (1:1), и промывали 1 М водн. №ЮН. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (коЮе® Р1а8Ь-МН2 от Зератйк; градиент: гептан/ЕЮАс/МеОН), что давало (КЗ)-5-хлор-Ы-(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин (15 мг, 92%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС (ИСП): 293,1 ([{37С1}М+Н]+), 291,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 91. (КЗ)-5-Бром-Н-(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин
- 49 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 90, используя 2,5дибромпиридин (СА8 624-28-2) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (И). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП): Пример 92.
337,1 ([{ Вг}М+Н]+), 335,1 ([{'9Вг}М+Н]+).
(К§)-5-Циклопропил-Ы-(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 90, используя 2-хлор-5циклопропилпиримидин (СА8 166740-44-9) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (И). Белое. МС (ИСП):
298,2 ([М+Н]+).
Пример 93. ((К)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-пропилпиримидин-2-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-пропилпиримидин (СА8 219555-98-3) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП):
299,4 ([М+Н]+).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дибромпиримидин (СА8 32779-376) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 337,3 ([{81Вг}М+Н]+),
335,3 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 95. ((К)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (8)-2-(4бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 325,3 ([М+Н]+).
Пример 96. (К§)-5-Хлор-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
- 50 023237
a) 2-Бром-1-(4-бром-3-фторфенил)этанон и 2-хлор-1-(4-бром-3-фторфенил)этанон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-3-фторбензоилхлорида (5,4 г, САЗ 695188-21-7) в ацетонитриле (60 мл) и ТГФ (60 мл) при 0-5°С добавляли по каплям (триметилсилил)диазометан (13,6 мл, 2 М раствор в диэтиловом эфире). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Анализ ТСХ показал, что реакция завершилась. Бромистоводородную кислоту (5,15 мл) затем добавляли по каплям при 0-5°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Потом реакционную смесь выливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водн. раствором №-ьСО3,. водой и насыщенным солевым раствором. Затем органический слой сушили над №2ЗО4 и концентрировали в вакууме, что давало приблизительно 1:1 смесь 2-бром-1-(4-бром-3-фторфенил)этанона и 2-хлор-1-(4-бром-3-фторфенил)этанона (6,16 г) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭИ): 203,2 ([{81Вг}М1-СН2С1]+ и [{81Вг}М2-СН2Вг]+), 201,2 ([{79Вг}М!-СН2С1]+ и [{79Вг}М2-СН2Вг]+).
b) (КЗ)-2-(4-Бром-3-фторфенил)оксиран.
К перемешиваемому раствору смеси 2-бром-1-(4-бром-3-фторфенил)этанона и 2-хлор-1-(4-бром-3фторфенил)этанона (6,16 г) в этаноле (100 мл) при 5°С добавляли частями в течение 5 мин NаВН4 (788 мг). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, что давало светло-желтый раствор. Анализ ТСХ показал, что реакция завершилась. Затем добавляли метилат натрия (562 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ показал небольшое количество оставшегося исходного вещества и, таким образом, реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Потом реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над №2ЗО4 и концентрировали в вакууме, что давало (КЗ)-2-(4-бром-3-фторфенил)оксиран (4,69 г) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
c) (КЗ)-1-(4-Бром-3-фторфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанол.
К перемешиваемому раствору (КЗ)-2-(4-бром-3-фторфенил)оксирана (4,69 г) в ТГФ (11 мл) добавляли 2-аминоэтанол (13,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в солевой раствор и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над №2ЗО4 и концентрировали в вакууме, что давало (КЗ)-1-(4-бром-3-фторфенил)-2-(2-гидрокси-этиламино)-этанол (5,37 г) в виде желтого вязкого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИСП): 280,2 ([{81Вг}М+Н]+), 278,1 ([{79Вг}М+Н]+).
й) трет-Бутиловый эфир (КЗ)-[2-(4-бром-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору (КЗ)-1-(4-бром-3-фторфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанола (5,37 г) в дихлорметане (60 мл) добавляли Вос2О (4,00 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали последовательно 1 М водн. НС1, насыщ. водн. раствором NаНСΟз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над №2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 10% МеОН в дихлорметане), что давало трет-бутиловый эфир (КЗ)-[2-(4-бром-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (3,89 г, 45% в ходе 4 стадий) в виде светло-желтого вязкого масла. МС (ИСП): 380,1 ([{81Вг}М+Н]+), 378,2 ([{79Вг}М+Н]+).
е) трет-Бутиловый эфир (КЗ)-2-(4-бром-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (КЗ)-[2-(4-бром-3-фторфенил)-2гидроксиэтил]-(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (3,88 г) и триэтиламина (1,71 мл) в ТГФ (40 мл) при 0-5°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (873 мкл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, что давало белую суспензию. Потом реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить триэтиламина гидрохлорид, промывая фильтр ТГФ (6 мл). Фильтрат охлаждали до 0-5°С и добавляли 2-метил-2-бутилат калия (9,05 мл, 1,7 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливали в воду и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над №2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 30% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутиловый эфир (КЗ)-2-(4-бром-3-фторфенил)морфолин-4карбоновой кислоты (1,73 г, 47%) в виде оранжевого вязкого масла. МС (ИСП): 306,1 ([{81Вг}М+НС4Н8]+), 304,1 ([{79Вг}М+Н-С4Н8]+), 262,0 ([{81Вг}М+Н-С4Н8-СО2]+), 260,1 ([{79Вг}М+Н-С4Н8-СО2]+).
ί) трет-Бутиловый эфир (КЗ)-2-[4-(бензгидрилиденамино)-3-фторфенил]морфолин-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-бром-3-фторфенил)морфолин-4карбоновой кислоты (1,57 г) и бензофенонимина (1,15 мл) в толуоле (40 мл) добавляли трет-бутилат натрия (691 мг). Реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли (К)-(+)-2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (280 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (120 мг) и реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дважды ЕЮАс. Органические слои сушили над №2ЗО4 и концентрировали в вакуу- 51 023237 ме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 30% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутиловый эфир (К8)-2-[4-(бензгидрилиденамино)-3-фторфенил] морфолин-4-карбоновой кислоты (2,215 г, колич.) в виде желтого вязкого масла. МС (ИСП): 461,3 ([М+Н]+), 405,4 ([М+Н-С4Н8]+), 361,3 ([М+Н-С4Н8-СО2]+).
д) трет-Бутиловый эфир (К8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (К8)-2-[4-(бензгидрилиденамино)-3фторфенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (2,21 г) в метаноле (40 мл) добавляли формиат аммония (4,54 г). Реакционную смесь дегазировали, барботируя аргоном в течение нескольких минут. Затем добавляли 10% палладий на активированном угле (255 мг) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Потом реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат выливали в 1 М водн. №ЮН и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 30% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутиловый эфир (К8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин4-карбоновой кислоты (1,42 г, 74%) в виде белого твердого вещества. МС (ИСП): 319,2 ([М+Н]+), 297,3 ([М+Н]+), 241,2 ([М+Н-С4Н8]+), 197,2 ([М+Н-С4Н8-СО2]+).
И) трет-Бутил (К8)-2-(4-(5-хлорпиримидин-2-иламино)-3-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат. трет-Бутиловый эфир (К8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (60 мг), 2,5дихлорпиримидин (30,2 мг, СА8 22536-67-0) и карбонат цезия (99 мг) объединяли с диоксаном (2 мл), что давало желтую суспензию. Смесь дегазировали, барботируя аргоном смесь в течение нескольких минут. Затем добавляли ксантфос (7,03 мг) и комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа (6,29 мг). Потом реакционную смесь закрывали и перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0 до 80% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутил (К8)-2-(4-(5-хлорпиримидин-2-ил-амино)-3фторфенил)морфолин-4-карбоксилат (26 мг, 31%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС (ИСП): 411,3 ([{37С1}М+Н]+), 409,2 ([{35С1}М+Н]+), 355,3 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+), 353,3 ([{35С1}М+НС4Н8]+).
ί) (К8)-5-Хлор-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (К8)-2-(4-(5-хлорпиримидин-2-ил-амино)-3-фторфенил)морфолин-4-карбоксилата (26 мг) в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (4,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (49,0 мкл). Затем реакционную смесь закрывали и смесь встряхивали при 80°С в течение 3 ч. Потом реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ЕЮАс/ТГФ (1:1) и промывали 1 М водн. №ЮН. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (1§о1и1е® Р1а8Ь-МН2 от 8ерагЙ8; градиент: гептан/ЕЮАс/МеОН), что давало (К8)-5-хлор-И-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил) пиримидин-2-амин (14 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. МС (ИСП): 311,1 ([{37С1}М+Н]+), 309,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 97. (К8)-5-Этил-И-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 96, используя 2-хлор-5этилпиримидин (СА8 111196-81-7) вместо 2,5-дихлорпиримидина на стадии (И). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 303,2 ([М+Н]+).
Пример 98. (К8)-5-Циклопропил-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 96, используя 2-хлор-5циклопропилпиримидин (СА8 166740-44-9) вместо 2,5-дихлорпиримидина на стадии (И). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 315,2 ([М+Н]+).
Пример 99. (К8)-5-Хлор-Ы-(2-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин
- 52 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 96, используя 2,5дихлорпиридин (СА§ 16110-09-1) вместо 2,5-дихлорпиримидина на стадии (И). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 310,1 ([{37С1}М+Н]+), 308,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 100. (К§)-(5-Этоксипиримидин-2-ил)-(2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
а) трет-Бутиловый эфир (К§)-2-[4-(5-этоксипиримидин-2-ил-амино)-3-фторфенил]морфолин-4карбоновой кислоты.
В 10 мл стеклянную пробирку добавляли трет-бутиловый эфир (К§)-2-(4-бром-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (70 мг, пример 96(е)) и 5-этокси-2-пиримидинамин (40,6 мг, СА§ 39268-741) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь продували аргоном в течение 5 мин. Затем добавляли 2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (13,6 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (7,12 мг) и трет-бутилат натрия (21,0 мг). Пробирку закрывали и нагревали при 120°С в течение 16 ч. Потом реакционную смесь фильтровали через спеченное стекло и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 50% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутиловый эфир (К§)-2-[4-(5-этоксипиримидин-2-иламино)-3-фторфенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (15 мг, 18%) в виде желтой смолы. МС (ИСП): 441,4 ([М+№]+), 419,3 ([М+Н]+).
Ь) К§)-5-Этоксипиримидин-2-ил)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (К§)-2-[4-(5-этоксипиримидин-2-иламино)-3фторфенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (12 мг) в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (22,0 мкл). Затем реакционную смесь закрывали и смесь встряхивали при 80°С в течение 3,5 ч. Потом реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ЕЮАс и промывали 1 М водн. №ЮН. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (1§о1и1е® Р1азНΝΉ2 от §ерагЙ8; градиент: гептан/ЕЮАс/МеОН), что давало (К§)-(5-этоксипиримидин-2-ил)-(2-фтор-4морфолин-2-ил-фенил)амин (10 мг, колич.) в виде твердого вещества белого оттенка. МС (ИСП): 319,2 ([М+Н]+).
Пример 101. (К§)-(2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-пропилпиримидин-2-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 96, используя 2-хлор-5пропилпиримидин (СА§ 219555-98-3) вместо 2,5-дихлорпиримидина на стадии (И). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 317,2 ([М+Н]+).
Пример 102. (К§)-(5-Бромпиримидин-2-ил)-(2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 96, используя 2,5дибромпиримидин (СА§ 32779-37-6) вместо 2,5-дихлорпиримидина на стадии (И). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 355,3 ([{81Вг}М+Н]+), 353,1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 103. (К)-5-Хлор-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
- 53 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (ΟΆδ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дихлорпиримидин (ΟΆδ 22536-67-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 293,1 ([{37С1}М+Н]+),
291,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 104. (8)-5-Хлор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (ΟΆδ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дихлорпиримидин (ΟΆδ 22536-67-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 293,0 ([{37С1}М+Н]+), 291,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 105. (5-Этоксипиримидин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (8)-2-(4бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5-этокси-2-пиримидинамин (ί'Άδ 39268-74-1) вместо 5трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 301,3 ([М+Н]+).
Пример 106. (5-Этилпиримидин-2-ил)-((К)-2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
a) (К)-трет-Бутил 2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат и (8)-трет-бутил 2-(4-амино-3метилфенил)морфолин-4-карбоксилат.
Энантиомеры трет-бутил (К8)-2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилата (1,18 г, пример 76(£)) разделяли, используя хиральную ВЭЖХ (колонка: СШга1рак ΑΌ, 5x50 см; элюент: 5% изопропанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин), получая (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат (453 мг, желтое масло).
Время удерживания = 120 мин, (-)-(8)-трет-бутил 2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат (464 мг, желтое масло).
Время удерживания = 152 мин.
b) (5-Этилпиримидин-2-ил)-((К)-2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 76(§)-(Н), используя (+)-(К)трет-бутил 2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (К8)-трет-бутил 2-(4-амино-3метилфенил)морфолин-4-карбоксилата и 2-хлор-5-этилпиримидин (ί'Άδ 111196-81-7) вместо 2,5дибромпиридина на стадии (§). Светло-коричневое вязкое масло. МС (ИСП): 299,4 ([М+Н]+).
Пример 107. (5-Этилпиримидин-2-ил)-((8)-2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
- 54 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 106, используя (-)-(8)-третбутил 2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-амино-3метилфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (Ь). Оранжевое вязкое масло. МС (ИСП): 299,4 ([М+Н]+).
Пример 108. (К)-5-Бром-Н-(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин
a) (К)-трет-Бутил 2-(6-аминопиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат и (З)-трет-бутил 2-(6-аминопиридин-3 -ил)морфолин-4 -карбоксилат.
Энантиомеры (КЗ)-трет-бутил 2-(6-аминопиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилата (430 мг, пример 90(д)) разделяли, используя хиральную ВЭЖХ (колонка: СШга1рак ΆΌ, 5x50 см; элюент: 5% изопропанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин), получая (+)-(К)-трет-бутил 2-(6-аминопиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат (157 мг, светло-желтое аморфное твердое вещество).
Время удерживания = 93 мин, (-)-(8)-трет-бутил 2-(6-аминопиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат (157 мг, светло-желтое аморфное твердое вещество).
Время удерживания =112 мин.
b) (К)-5-Бром-Ы-(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 90(1ι)-(ί), используя (+)-(К)трет-бутил 2-(6-аминопиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат вместо (К§)-трет-бутил 2-(6-аминопиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилата и 2,5-дибромпиридин (СЛ§ 32779-37-6) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (Ь). Желтое аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 337,0 ([{81Вг}М+Н]+), 335,1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 109. (§)-5-Бром-Ы-(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 108, используя (-)-(8)-третбутил 2-(6-аминопиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(6-аминопиридин3-ил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (Ь). Желтое аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 337,0 ([{81Вг}М+Н]+), 335,1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 110. (5-Циклопропилпиримидин-2-ил)-((К)-2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 106, используя (+)-(К)-третбутил 2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат и 2-хлор-5-циклопропилпиримидин (СЛ§ 166740-44-9) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 311,4 ([М+Н]+).
Пример 111. (5-Циклопропилпиримидин-2-ил)-((8)-2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
- 55 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 106, используя (-)-(8)-третбутил 2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-амино-3метилфенил)морфолин-4-карбоксилата и 2-хлор-5-циклопропилпиримидин (СА§ 166740-44-9) вместо 2хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 311,4 ([М+Н]+).
Пример 112. (5-Этилпиримидин-2-ил)-((8)-4-пиперидин-3-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-4-(4-аминофенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (СА§ 1171197-20-8) вместо третбутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-этилпиримидин (СА§ 111196-81-7) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 283,4 ([М+Н]+).
Пример 113. (§)-И-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя 5-фенил-1Нпиразол-3-амин (СА§ 1572-10-7) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-иламина на стадии (а). Оранжевое твердое вещество. МС (ИСП): 321,1 ([М+Н]+).
Пример 114. (5-Этоксипиримидин-2-ил)-((8)-4-пиперидин-3-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-4-(4-аминофенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (СА§ 1171197-20-8) вместо третбутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-этоксипиримидин (СА§ 82153-68-2) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 299,3 ([М+Н]+).
Пример 115. (§)-И-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя 5-фенил-1,3,4оксадиазол-2-амин (СА§ 1612-76-6) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 323,3 ([М+Н]+).
Пример 116. (5-Этилпиримидин-2-ил)-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
a) трет-Бутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и третбутиловый эфир (-)-(З)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Энантиомеры трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (520 мг, пример 96(д)) разделяли, используя хиральную ВЭЖХ (колонка: СНиа1рак ΆΌ, 5x50 см; элюент: 10 % изопропанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин), получая трет-бутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (146 мг, светло-желтое твердое вещество).
Время удерживания = 62 мин, трет-Бутиловый эфир (-)-(З)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (153 мг, твердое вещество белого оттенка).
Время удерживания = 74 мин.
b) (5-Этилпиримидин-2-ил)-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 96(Η)-(ί), используя третбутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (КЗ)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-этилпиримидин (САЗ 111196-81-7) вместо 2,5-дихлорпиримидина на стадии (Н). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 303,3 ([М+Н]+).
Пример 117. (5-Этилпиримидин-2-ил)-((З)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (-)-(З)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты на стадии (Ь). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 303,3 ([М+Н]+).
Пример 118. (5-Циклопропилпиримидин-2-ил)-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-циклопропилпиримидин (САЗ 166740-44-9) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 315,1 ([М+Н]+).
Пример 119. (5-Циклопропилпиримидин-2-ил)-((З)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (-)-(З)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5циклопропилпиримидин (САЗ 166740-44-9) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 315,1 ([М+Н]+).
Пример 120. (КЗ)-Ы-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-метил-5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-амин
а) (КЗ)-2-Бром-3-метил-5-(оксиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (1,01 г) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин раствор триметилсульфония иодида (4,69 г) в ДМСО (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в
- 57 023237 течение 5 мин и затем охлаждали до 0°С. Раствор 6-бром-5-метилникотинальдегида (4,6 г, СА§ 88516781-7) в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение ночи. Потом смесь выливали в ЕЮАс/ЕьО (1:1) и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 50% ЕЮАс в гексанах), что давало (К§)-2-бром-3-метил-5-(оксиран-2-ил)пиридин (1,26 г, 26%) в виде бесцветного масла. МС (ИСП): 216,1 ([{81Вг}М+Н]+), 214,1 ([{79Вг}М+Н]+).
b) (К§)-1-(6-Бром-5-метилпиридин-3-ил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанол.
К перемешиваемому раствору (К§)-2-бром-3-метил-5-(оксиран-2-ил)пиридина (1,4 г) в ТГФ (6 мл) добавляли 2-аминоэтанол (3,92 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в ЕЮАс/ТГФ (1:1) и смесь промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, что давало (К§)-1-(6бром-5-метилпиридин-3-ил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанол (1,76 г) в виде твердого вещества белого оттенка, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИСП): 277,0 ([{81Вг}М+Н]+), 275,0 ([{79Вг}М+Н]+), 258,9 ([{81Вг}М+Н-Н2О]+), 257,0 ([{79Вг}М+Н-Н2О]+).
c) трет-Бутил (К§)-2-(6-бром-5-метилпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил(2-гидроксиэтил)карбамат.
К перемешиваемому раствору (К§)-1-(6-бром-5-метилпиридин-3-ил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанола (1,76 г) в ТГФ (20 мл) добавляли Вос2О (1,54 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь выливали в ЕЮАс и смесь промывали последовательно разбавленным водн. ЫаОН и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, что давало трет-бутил (К§)-2-(6-бром-5-метилпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил(2-гидроксиэтил)карбамат (2,57 г) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИСП): 377,2 ([{81Вг}М+Н]+), 375,2 ([{79Вг}М+Н]+), 321,0 ([{81Вг}М+НС4Н8]+), 319,0 ([{79Вг}М+Н-С4Н8]+).
ά) трет-Бутил (К§)-2-(6-бром-5-метилпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (К§)-2-(6-бром-5-метилпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил-(2гидроксиэтил)карбамата (2,57 г) и триэтиламина (1,51 мл) в ТГФ (30 мл) при 0-5°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (546 мкл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, что давало белую суспензию. Потом реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить триэтиламина гидрохлорид, промывая фильтр ТГФ (10 мл). Фильтрат охлаждали до 0-5°С и добавляли 2метил-2-бутилат калия (5,62 мл, 1,7 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем выливали в ЕЮАс и промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 70% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутил (К§)-2-(6-бром-5-метилпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат (1,7 г, 73% в ходе 3 стадий) в виде бесцветного масла. МС (ИСП): 359,0 ([{81Вг}М+Н]+), 357,0 ([{79Вг}М+Н]+), 303,0 ([{81Вг}М+Н-С4Н8]+), 301,0 ([{79Вг}М+Н-С4Н8]+).
е) трет-Бутил (К§)-2-(6-(дифенилметиленамино)-5-метилпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (К§)-2-(6-бром-5-метилпиридин-3-ил)морфолин-4карбоксилата (1,7 г) и бензофенонимина (1,2 мл) в толуоле (20 мл) добавляли трет-бутилат натрия (732 мг). Реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли (К)-(+)-2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (296 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (131 мг) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали дважды ЕЮАс. Органические слои сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 75% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутил (К§)-2-(6(дифенилметиленамино)-5-метилпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат (1,01 г, 46%) в виде желтой пены. МС (ИСП): 458,3 ([М+Н]+).
ί) трет-Бутил (К§)-2-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (К§)-2-(6-(дифенилметиленамино)-5-метилпиридин-3ил)морфолин-4-карбоксилата (1,0 г) в этаноле (100 мл) добавляли формиат аммония (14 г). Реакционную смесь дегазировали, барботируя аргоном смесь в течение нескольких минут. Затем добавляли 10% палладий на активированном угле (2,56 мг) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Потом реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток переносили в ЕЮАс и смесь промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: гептан/дихлорметан/МеОН), что давало трет-бутил (К§)-2(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат (246 мг, 38%) в виде бесцветного масла. МС (ИСП): 294,2 ([М+Н]+).
с|) трет-Бутил (К§)-2-(6-(5-бромпиридин-2-иламино)-5-метилпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат трет-бутил (К§)-2-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат (60 мг), 2,5-дибромпиридин (72,7 мг, СА§ 624-28-2) и карбонат цезия (100 мг) объединяли с диоксаном (2 мл), что давало
- 58 023237 желтую суспензию. Смесь дегазировали, барботируя аргоном смесь в течение нескольких минут. Потом добавляли ксантфос (14,1 мг) и комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа (12,6 мг). Потом реакционную смесь закрывали и перемешивали при 100°С в течение ночи и затем при 120°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 100% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутил (К§)-2-(6-(5-бромпиридин2- ил-амино)-5-метилпиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат (26 мг, 28%) в виде желтого аморфного твердого вещества. МС (ИСП): 451,1 ([{81Вг}М+Н]+), 449,1 ([{79Вг}М+Н]+).
И) (К§)-Н-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-метил-5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-амин.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (К§)-2-(6-(5-бромпиридин-2-ил-амино)-5-метилпиридин3- ил)морфолин-4-карбоксилата (26 мг) в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (4,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (45 мкл). Затем реакционную смесь закрывали и смесь встряхивали при 80°С в течение 3 ч. Потом реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ЕЮАс/ТГФ (1:1) и промывали 1 М водн. №ЮН. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (1ко1и1е® ИакЬ-КЩ от Зерагйк; градиент: гептан/ЕЮАс/МеОН), что давало (К§)-И-(5-бромпиридин-2-ил)-3-метил-5-(морфолин-2ил)пиридин-2-амин (11 мг, 54%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС (ИСП): 351,1 ([{81Вг}М+Н]+), 349,1 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 121. (К§)-(2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин
a) трет-Бутиловый эфир (К§)-2-[3-фтор-4-(5-трифторметилпиримидин-2-ил-амино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты.
В 20 мл стеклянную пробирку добавляли трет-бутиловый эфир (К§)-2-(4-бром-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (200 мг, пример 96(е)) и 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амин (145 мг, СА§ 69034-08-8) в диоксане (5 мл). Реакционную смесь продували аргоном в течение 5 мин. Затем добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (38,9 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (20,3 мг) и трет-бутилат натрия (59,9 мг). Пробирку закрывали и нагревали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь потом фильтровали через спеченное стекло и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 50% ЕЮАс в гептане), что давало трет-бутиловый эфир (К§)-2-[3-фтор-4-(5-трифторметилпиримидин-2ил-амино)-фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (115 мг, 47%) в виде желтой смолы. МС (ИСП): 441,4 ([М-Н]-).
b) (К§)-(2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (К§)-2-[3-фтор-4-(5-трифторметилпиримидин-2-ил-амино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (110 мг) в ацетонитриле (2 мл) и воде (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (190 мкл). Затем реакционную смесь закрывали и смесь встряхивали при 80°С в течение 4 ч. Потом реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 1 М водн. №ЮН и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (ЕокПе® ИакИ-ИЩ от Зерагйк; градиент: гептан/ЕЮАс) до (К§)-(2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амина (23 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. МС (ИСП): 343,1 ([М+Н]+).
Пример 122. (5-Изопропоксипиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(1-метилэтокси)пиримидин (СА§ 169677-67-2) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 315,1 ([М+Н]+).
Пример 123. (5-Изопропоксипиримидин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
- 59 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(1-метилэтокси)пиримидин (СА8 169677-67-2) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 315,1 ([М+Н]+).
Пример 124. (8)-5-(Циклопропилметокси)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(циклопропилметокси)пиримидин (СА8 169677-66-1) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП):
327,2 ([М+Н]+).
Пример 125. (К)-5-(Циклопропилметокси)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(циклопропилметокси)пиримидин (СА8 169677-66-1) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП):
327,2 ([М+Н]+).
Пример 126. (5-Бромпиримидин-2-ил)-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дибромпиримидин (СА8 32779-37-6) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 355,0 ([{81Вг}М+Н]+), 353,0 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 127. (5-Бромпиримидин-2-ил)-((8)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5дибромпиримидин (СА8 32779-37-6) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 355,0 ([{81Вг}М+Н]+), 353,0 ([{79Вг}М+Н]+).
Пример 128. ((К)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-пропилпиримидин-2-ил)амин
- 60 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-нпропилпиримидин (СА8 219555-98-3) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 317,2 ([М+Н]+).
Пример 129. ((8)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-пропилпиримидин-2-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-нпропилпиримидин (СА8 219555-98-3) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 317,3 ([М+Н]+).
Пример 130. (5-Хлорпиримидин-2-ил)-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5дихлорпиримидин (СА8 22536-67-0) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 309,3 ([М+Н]+).
Пример 131. (5-Хлорпиримидин-2-ил)-((8)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дихлорпиримидин (СА8 22536-67-0) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 309,3 ([М+Н]+).
Пример 132. (5-Этоксипиримидин-2-ил)-((К)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5этоксипиримидин (СА8 82153-68-2) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 319,2 ([М+Н]+).
Пример 133. (5-Этоксипиримидин-2-ил)-((8)-2-фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
- 61 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5этоксипиримидин (ί'Άδ 82153-68-2) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 319,2 ([М+Н]+).
Пример 134. ((К)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5(трифторметил)пиримидин (ί'Άδ 69034-12-4) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 343,1 ([М+Н]+).
Пример 135. ((8)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5(трифторметил)пиримидин (ί'Άδ 69034-12-4) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Желтое твердое вещество. МС (ИСП): 343,1 ([М+Н]+).
Пример 136. ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (ΟΆδ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин (ΟΆδ 145948-01-2) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП):
355,2 ([М+Н]+).
Пример 137. ((К)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (ΟΆδ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин (ΟΆδ 145948-01-2) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП):
355,2 ([М+Н]+).
Пример 138. [5-(2-Метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
- 62 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(2-метоксиэтокси)пиримидин (СА8 61533-68-4) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 331,2 ([М+Н]+).
Пример 139. [5-(2-Метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(2-метоксиэтокси)пиримидин (СА8 61533-68-4) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 331,2 ([М+Н]+).
Пример 140. (К8)-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя трет-бутиловый эфир (К8)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (8)-2-(4бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 3-амино-1-метилпиразол (СА8 1904-31-0) вместо 5трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 259,2 ([М+Н]+).
Пример 141. [5-(3,4-Диметоксифенил)пиримидин-2-ил]-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин (СА8 76972-10-6) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП):
393,2 ([М+Н]+).
Пример 142. [5-(3,4-Диметоксифенил)пиримидин-2-ил]-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин (СА8 76972-10-6) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП):
393,2 ([М+Н]+).
Пример 143. (К8)-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин
- 63 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя трет-бутиловый эфир (К8)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (8)-2-(4бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 3-амино-4-бром-1-метилпиразол (СА8 146941-72-2) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 339,1 ([{81Вг}М+Н]+), 337,2 ([{81Вг}М+Н]+).
Пример 144. ((К)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(2,2,2трифторэтокси)пиримидин (СА8 145948-01-2) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 373,1 ([М+Н]+).
Пример 145. ((8)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (-)-(8)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(2,2,2трифторэтокси)пиримидин (СА8 145948-01-2) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 373,1 ([М+Н]+).
Пример 146. (К8)-( 1 -Циклопропилметил-1Н-пиразол-3 -ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя трет-бутиловый эфир (К8)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (8)-2-(4бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и [1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-3-ил]амин (СА8 899899-07-1) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 299,3 ([М+Н]+).
Пример 147. (5-Фуран-2-ил-пиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(2-фуранил)пиримидин (СА8 63558-66-7) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 323,2 ([М+Н]+).
Пример 148. (5-Фуран-2-ил-пиримидин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
- 64 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(2-фуранил)пиримидин (СА§ 63558-66-7) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 323,2 ([М+Н]+).
Пример 149. (К§)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-циклопропилпиримидин-2-амин
a) 2-Бром-1-(4-бром-3-хлорфенил)этанон и 2-хлор-1-(4-бром-3-хлорфенил)этанон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-3-хлорбензоилхлорида (16,4 г, СА§ 21900-32-3) в ацетонитриле (80 мл) и ТГФ (120 мл) при 0-5°С добавляли по каплям (триметилсилил)диазометан (38,8 мл, 2 М раствор в диэтиловом эфире). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Анализ ТСХ показал, что реакция завершилась. Бромисто-водородную кислоту (14,6 мл) затем добавляли по каплям при 0-5°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Потом реакционную смесь выливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водн. раствором Ыа2СОз, водой и насыщенным солевым раствором. Затем органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, что давало приблизительно 1:1 смесь 2-бром-1-(4-бром-3-хлорфенил)этанона и 2-хлор-1-(4-бром-3-хлорфенил)этанона (18,4 г) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
b) (К§)-2-(4-Бром-3-хлорфенил)оксиран.
К перемешиваемому раствору смеси 2-бром-1-(4-бром-3-хлорфенил)этанона и 2-хлор-1-(4-бром-3хлорфенил)этанона (18,4 г) в этаноле (200 мл) при 5°С добавляли частями в течение 5 мин ЫаВН4 (2,23 г). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, что давало желтый раствор. Анализ ТСХ показал, что реакция завершилась. Затем добавляли метилат натрия (1,59 г) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Анализ ТСХ показал, что реакция завершилась. Потом реакционную смесь выливали в ТБМЭ и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, затем сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, что давало (К§)-2-(4бром-3-хлорфенил)оксиран (15,2 г) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
c) (К§)-1 -(4-Бром-3 -хлорфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанол.
К перемешиваемому раствору (К§)-2-(4-бром-3-хлорфенил)оксирана (15,2 г) в ТГФ (40 мл) добавляли 2-аминоэтанол (35,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь выливали в ЕЮАс/ТГФ (1:1) и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли и затем сушили над Ыа28О4, и концентрировали в вакууме, что давало (К§)-1-(4бром-3-хлорфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанол (19,0 г) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИСП): 298,1 ([{81Вг37С1}М+Н]+), 296,0 ([{81Вг35С1 или 79Вг37С1}М+Н]+), 293,9 ([{79Вг35С1}М+НП.
ά) трет-Бутил (К§)-2-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил(2-гидроксиэтил)карбамат.
К перемешиваемому раствору (К§)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанола (19,0 г) в дихлорметане (200 мл) при 0°С добавляли Вос2О (14,1 г) и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Потом реакционную смесь выливали в ЕЮАс и смесь промывали последовательно разбавленным водн. гидроксидом натрия и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли и затем сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: МеОН/дихлорметан 20/1), что давало третбутил (К§)-2-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил(2-гидроксиэтил)карбамат (12,7 г, 50% в ходе 4 стадий) в виде желтого масла. МС (ИСП): 398,0 ([{81Вг37С1}М+Н]+), 395,9 ([{81Вг35С1 или 79Вг37С1}М+Н]+), 393,9 ([{79Вг35С1}М+Н]+).
е) трет-Бутил (К§)-2-(4-бром-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (К§)-2-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил-(2гидроксиэтил)карбамата (12,7 г) и триэтиламина (6,72 мл) в ТГФ (150 мл) при 0-5°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (2,76 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, что давало белую суспензию. Потом реакционную смесь фильтровали, чтобы уда- 65 023237 лить триэтиламина гидрохлорид, промывая фильтр ТГФ (20 мл). Фильтрат охлаждали до 0-5°С и добавляли 2-метил-2-бутилат калия (28,4 мл, 1,7 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выливали в ЕЮАс и промывали последовательно разбавленной водн. НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли и затем сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель; градиент: 0% до 50% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутил (К§)-2-(4бром-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат (9,32 г, 77%) в виде желтого масла. МС (ИСП): 324,0 ([{81Вг37С1}М+Н-С4Н8]+), 321,9 ([{81Вг35С1 или 79Вг37С1}М+Н-С4Н8]+), 319,9 ([{79Вг35С1}М+Н-С4Н8]+), 279,9 ([{81Вг37С1}М+Н-С4Н8-СО2]+), 277,9 ([{81Вг35С1 или 79Вг37С1}М+Н-С4Н8-СО2]+), 276,0 ([{79Вг35С1}М+Н-С4Н8-СО2]+).
ί) трет-Бутил (К§)-2-(3-хлор-4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору полученного трет-бутил (К§)-2-(4-бром-3-хлорфенил)морфолин-4карбоксилата (0,50 г) и бензофенонимина (253 мг) в толуоле (5 мл) добавляли трет-бутилат натрия (204 мг). Реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли (К)-(+)-2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (82,7 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (36,5 мг) и реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в ЕЮАс и промывали последовательно разбавленной водн. НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли и затем сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 50% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутил (К§)-2-(3-хлор-4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилат (639 мг, колич.) в виде желтого масла. МС (ИСП): 479,1 ([{37С1}М+Н]+), 477,1 ([{35С1}М+Н]+).
ср трет-Бутил (К§)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (К§)-2-(3-хлор-4-(дифенилметиленамино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (0,63 г) в метаноле (8 мл) добавляли ацетат натрия (325 мг) и гидроксиламина гидрохлорид (202 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь потом охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 70% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутил (К§)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4карбоксилат (345 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. МС (ИСП): 337,2 ([{37С1}М+Ыа]+), 335,1 ([{35С1}М+Ыа]+), 314,9 ([{37С1}М+Н]+), 313,0 (Н35С1}М+Н]+), 259,1 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+), 257,1 ([{35С1}М+Н-С4Н8]+), 215,3 ([{37С1}М+Н-С4Н8-СО2]+), 213,0 ([{35С1}М+Н-С4Н8-СО2]+).
Ь) трет-Бутил (К§)-2-(3-хлор-4-(5-циклопропилпиримидин-2-ил-амино)фенил)морфолин-4карбоксилат.
трет-Бутил (К§)-2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат (70 мг), 2-хлор-5циклопропилпиримидин (45,0 мг, СА8 166740-44-9) и карбонат цезия (109 мг) объединяли с диоксаном (2 мл), что давало желтую суспензию. Смесь дегазировали, барботируя аргоном смесь в течение нескольких минут. Затем добавляли ксантфос (7,77 мг) и комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа (6,95 мг). Потом реакционную смесь закрывали и перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 75% ЕЮАс в гексанах), что давало трет-бутил (К§)-2-(3-хлор-4-(5циклопропилпиримидин-2-ил-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилат (48 мг, 50%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС (ИСП): 433,2 ([{37С1}М+Н]+), 431,2 ([{35С1}М+Н]+).
ί) (К§)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-циклопропилпиримидин-2-амин.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (К§)-2-(3-хлор-4-(5-циклопропилпиримидин-2-иламино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (35 мг) в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (4,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (77,3 мкл). Потом реакционную смесь закрывали и смесь встряхивали при 80°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ЕЮАс/ТГФ (1:1) и промывали 1 М водн. ЫаОН. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (ЕокПе® Р1а8Ь-МН2 от §ерагЙ8; градиент: гептан/ЕЮАс/МеОН), что давало (К8)-И-(2-хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5циклопропилпиримидин-2-амин (28 мг, 76%) в виде белого твердого вещества. МС (ИСП): 333,1 ([{37С1}М+Н]+), 331,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 150. (К§)-[1 -(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-3 -ил] -(4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя трет-бутиловый эфир (К§)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (8)-2-(4- 66 023237 бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил-амин (САЗ 100646238-9) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 309,4 ([М+Н]+).
Пример 151. ((К)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(2метоксиэтокси)пиримидин (САЗ 61533-68-4) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Бесцветная смола. МС (ИСП): 349,2 ([М+Н]+).
Пример 152. ((З)-2-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил]амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 116, используя третбутиловый эфир (-)-(З)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо третбутилового эфира (+)-(К)-2-(4-амино-3-фторфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(2метоксиэтокси)пиримидин (САЗ 61533-68-4) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Бесцветная смола. МС (ИСП): 349,2 ([М+Н]+).
Пример 153. ((З)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (З)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-трифторметилпиримидин (САЗ 845618-08-8) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 325,3 ([М+Н]+).
Пример 154. ((К)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 5-хлор-2-трифторметилпиримидин (САЗ 845618-08-8) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 325,3 ([М+Н]+).
Пример 155. (КЗ)-(4-Морфолин-2-ил-фенил)-(1Н-пиразол-3-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя трет-бутиловый эфир (КЗ)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (8)-2-(4бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир 3-аминопиразол-1-карбоновой ки- 67 023237 слоты (СА§ 863504-84-1) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-иламина на стадии (а). Оранжевая смола. МС (ИСП): 245,3 ([М+Н]+).
Пример 156. (5-Метилпиразин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-метилпиразин (СА§ 59303-105) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 271,4 ([М+Н]+).
Пример 157. (5-Метилпиразин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К5)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-метилпиразин (СА§ 59303-105) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 271,4 ([М+Н]+).
Пример 158. Метиламид 2-((§)-4-морфолин-2-ил-фениламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КБ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-Л-метилпиримидин-5карбоксамид вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 314.2 ([М+Н]+).
Пример 159. Метиламид 2-((К)-4-морфолин-2-ил-фениламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (КБ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-Л-метилпиримидин-5карбоксамид вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 314,2 ([М+Н]+).
Пример 160. (6-Метилпиридазин-3-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (§)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА§ 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (КБ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 3-хлор-6-метилпиридазин (СА§ 112179-5) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 271,4 ([М+Н]+).
Пример 161. (1 -Бензил-1Н-пиразол-3 -ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
- 68 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя 1-бензил-1Нпиразол-3-ил-амин (СА8 21377-09-3) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 335,4 ([М+Н]+).
Пример 162. (1-Бензил-1Н-пиразол-3-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (8)-2-(4бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 1-бензил-1Н-пиразол-3-ил-амин (СА8 21377-09-3) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 335,4 ([М+Н]+).
Пример 163. ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя 1-фенил-1Нпиразол-3-ил-амин (СА8 1128-56-9) вместо 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 321,2 ([М+Н]+).
Пример 164. ((К)-4-Морфолин-2-ил-фенил) -(1 -фенил-1 Н-пиразол-3 -ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (8)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 1-фенил-1Н-пиразол-3-ил-амин (СА8 1128-56-9) вместо 5трифторметилпиримидин-2-ил-амина на стадии (а). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП): 321,2 ([М+Н]+).
Пример 165. ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-(5-оксетан-3-ил-пиридин-2-ил)амин
а) 2-Хлор-5-оксетан-3-ил-пиридин.
К раствору 2-хлорпиридин-5-бороновой кислоты (315 мг, СА8 444120-91-6) в изопропаноле (2 мл) в 10 мл микроволновой пробирке добавляли иодид никеля (18,8 мг), трет-2-аминоциклогексанола гидрохлорид (9,21 мг) и бис(триметилсилил)амид натрия (387 мг). Аргоном барботировали реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 3-йодоксетана (190 мг, СА8 26272-85-5) в изопропаноле (0,25 мл). Потом пробирку закрывали и нагревали в условиях микроволнового излучения при 80°С в течение 20 мин. ТСХ при ΐ = 20 мин показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли ЕЮН и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали ЕЮН и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 50% ЕЮАс в гептане), что давало 2-хлор-5-оксетан-3-ил-пиридин (40 мг, 24%) в виде белого твердого вещества.
- 69 023237
Ь) ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-5-оксетан-3-ил-пиридин-2-ил)амин.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-оксетан-3-ил-пиридин вместо
2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Светло-коричневое твердое вещество. МС (ИСП): 312,3 ([М+Н]+).
Пример 166. ((Ц)-2-Метил-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 106, используя (+)-(К)-третбутил 2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (СА8 69034-12-4) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 339,3 ([М+Н]+).
Пример 167. ((8)-2-Метил-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 106, используя (-)-(8)-третбутил 2-(4-амино-3-метилфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-амино-3метилфенил)морфолин-4-карбоксилата и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (СА8 69034-12-4) вместо 2-хлор-5-этилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 339,3 ([М+Н]+).
Пример 168. ((К)-2-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин
a) трет-Бутиловый эфир (К8)-2-[3-хлор-4-(5-трифторметилпиримидин-2-ил-амино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со стадией (И) примера 149, используя 2хлор-5-(трифторметил)пиримидин (СА8 69034-12-4) вместо 2-хлор-5-циклопропилпиримидина. Бесцветная смола. МС (ИСП): 461,3 ([{37С1}М+Н}+), 459,3 ([{35С1}М+Н]+), 405,3 ([{37С1}М+Н-С4Н8]+), 403,2 ([{35С1}М+Н-С4Н8]+).
b) трет-Бутиловый эфир (+)-(К)-2-[3-хлор-4-(5-трифторметилпиримидин-2-ил-амино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир (-)-(8)-2-[3-хлор-4-(5-трифторметилпиримидин-2-иламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты.
Энантиомеры трет-бутилового эфира (К8)-2-[3-хлор-4-(5-трифторметилпиримидин-2-иламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (130 мг) разделяли, используя хиральную ВЭЖХ (колонка: СНиа1рак ΆΌ, 5x50 см; элюент: 30% изопропанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин), получая трет-бутиловый эфир (+)-(К)-2-[3-хлор-4-(5-трифторметилпиримидин-2-ил-амино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты (35 мг, белое твердое вещество).
Время удерживания = 62 мин, трет-бутиловый эфир (-)-(8)-2-[3-хлор-4-(5-трифторметилпиримидин-2-ил-амино)фенил]морфолин4-карбоновой кислоты (33 мг, белое твердое вещество).
Время удерживания = 92 мин.
c) ((К)-2-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со стадией (ί) примера 149, используя трет-бутиловый эфир (+)-(К)-2-[3-хлор-4-(5-трифторметилпиримидин-2-ил-амино)фенил]морфолин-4карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-[3-хлор-4-(5-трифторметилпиримидин-2-иламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество. МС (ИСП): 361,1 ([{37С1}М+Н]+), 359,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 169. ((8)-2-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин
- 70 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 168, используя третбутиловый эфир (-)-(8)-2-[3-хлор-4-(5-трифторметилпиримидин-2-ил-амино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (+)-(К)-2-[3-хлор-4-(5-трифторметилпиримидин-2-иламино)фенил]морфолин-4-карбоновой кислоты на стадии (с). Бесцветная смола. МС (ИСП): 361,1 ([{37С1}М+Н]+), 359,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 170. (К)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-циклопропилпиримидин-2-амин
a) (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат и (-)-(8)-трет-бутил 2-(4амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат.
Энантиомеры (К8)-трет-бутил 2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата (2,0 г, пример 149(д)) разделяли, используя хиральную ВЭЖХ (колонка: СШга1рак ΛΌ, 5x50 см; элюент: 10% изопропанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин), получая (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат (894 мг, белое твердое вещество).
Время удерживания = 60 мин, (-)-(8)-трет-бутил 2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат (934 мг, белое твердое вещество).
Время удерживания = 76 мин.
b) (К)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-циклопропилпиримидин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 149(Η)-(ΐ), используя (+)-(К)трет-бутил 2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (К8)-трет-бутил 2-(4-амино-3хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (И). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 333,1 ([{37С1}М+Н]+), 331,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 171. (8)-И-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-циклопропилпиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 170, используя (-)-(8)-третбутил 2-(4-амино-3-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-амино-3хлорфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (Ь). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 333,1 ([{37С1}М+Н]+), 331,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 172. ((К)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-[4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин (СА8 935252-67-8) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 355,1 ([М+Н]+).
Пример 173. (К)-Ы-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
- 71 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-4-трифторметилпиримидин (САЗ 33034-67-2) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 325,1 ([М+Н]+).
Пример 174. (К)-5-(5-(Дифторметокси)пиримидин-2-илокси)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
a) 2-Хлор-5-(5-(дифторметокси)пиримидин-2-илокси)пиримидин.
2-Хлорпиримидин-5-ол (0,5 г) объединяли с ДМФА (5 мл), что давало бесцветный раствор. Затем добавляли К2СО3 (582 мг) и этил 2-хлор-2,2-дифторацетат (534 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи, что давало коричневую суспензию. Потом реакционную смесь выливали в ЕЮАс и промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над №2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 60% ЕЮАс в гексанах), что давало 2-хлор-5-(5(дифторметокси)пиримидин-2-илокси)пиримидин (154 мг, 15%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИСП): 277,0 ([{37С1}М+Н]+), 275,0 ([{35С1}М+Н]+).
b) (К)-5-(5-(Дифторметокси)пиримидин-2-илокси)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(5-(дифторметокси)пиримидин-2-илокси)пиримидин вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 417,1 ([М+Н]+).
Пример 175. (К)-Ы-(2-Хлор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(5-(дифторметокси)пиримидин-2-илокси) пиримидин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 170, используя 2-хлор-5-(5(дифторметокси)пиримидин-2-илокси)пиримидин (пример 174(а)) вместо 2-хлор-5-циклопропилпиримидина на стадии (Ь). Бесцветное аморфное твердое вещество. МС (ИСП): 453,1 ([{37С1}М+Н]+),
451,1 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 176. (К)-Ы-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый
- 72 023237 эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлорпиримидин (СА8 1722-12-9) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 257,1 ([М+Н]+).
Пример 177. ((К)-4-Морфолин-2-ил-фенил)хиназолин-2-ил-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлорхиназолин (СА8 6141-13-5) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП): 307,2 ([М+Н]+).
Пример 178. (4-Метил-6-трифторметилпиримидин-2 -ил) -((К)-4 -морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (8)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-амин (СА8 5734-63-4) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 339,1 ([М+Н]+).
Пример 179. (К)-5-(Дифторметокси)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
a) (К)-трет-Бутил 2-(4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-иламино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-(фенилметокси)пиримидин (СА8 138274-14-3) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 463,2 ([М+Н]+), 407,3 ([М+Н-С4Н8]+).
b) (К)-трет-Бутил 2-(4-(5-гидроксипиримидин-2-ил-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
(К)-трет-Бутил 2-(4-(5-(бензилокси)пиримидин-2-ил-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилат (0,36 г) объединяли с МеОН (15 мл) и ТГФ (5 мл), что давало светло-коричневый раствор. Смесь дегазировали, барботируя аргоном в течение нескольких минут. Добавляли палладий на угле (41,4 мг, 10%). Затем реакционную смесь перемешивали под баллоном, заполненном аргоном, в течение ночи. Потом реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, что давало (К)-трет-бутил 2-(4-(5гидроксипиримидин-2-ил-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилат (311 мг, колич.) в виде светлокоричневой пены, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИСП):
373,2 ([М+Н]+).
c) (К)-трет-Бутил 2-(4-(5-(дифторметокси)пиримидин-2-ил-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
(К)-трет-Бутил 2-(4-(5-гидроксипиримидин-2-ил-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилат (0,24 г) и
К2СО3 (124 мг) объединяли с ДМФА (2 мл), что давало коричневый раствор. Затем добавляли этил 2хлор-2,2-дифторацетат (152 мг). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч, что давало темно-коричневую суспензию. ТСХ и ВЭЖХ показали, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливали в ЕЮАс и промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 70% ЕЮАс в гексанах), что давало (К)трет-бутил 2-(4-(5-(дифторметокси)пиримидин-2-ил-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилат (60 мг, 24%) в виде желтого масла. МС (ИСП): 423,1 ([М+Н]+), 367,0 ([М+Н-С4Н8]+).
ά) (К)-5-(Дифторметокси)-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин.
(К)-трет-Бутил 2-(4-(5-(дифторметокси)пиримидин-2-ил-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилат (58 мг) объединяли с ацетонитрилом (2 мл) и водой (6 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (138 мкл). Пробирку закрывали и встряхивали при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливали в
- 73 023237
ЕЮАс/ТГФ (1:1) и промывали 1 М водн. ЫаОН. Органический слой отделяли, сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (18о1и1е® Р1а8Ь-МН2 от Зерагбк; градиент: гептан/ЕЮЛс/МеОН), что давало (К)-5-(дифторметокси)-Ы-(4(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин (31 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. МС (ИСП): 323,1 ([М+Н]+).
Пример 180. (4-Хлор-6-метоксипиримидин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (З)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-амино-4-хлор-6-метоксипиримидин (САЗ 5734-64-5) вместо
2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 323,3 ([{37С1}М+Н]+), 321,2 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 181. 2-((К)-4-Морфолин-2-ил-фениламино)пиримидин-4-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлорпиримидин-4-карбонитрил (САЗ 75833-38-4) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП):
282,2 ([М+Н]+).
Пример 182. (4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-4,6-диметилпиримидин (САЗ 4472-44-0) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 285,1 ([М+Н]+).
Пример 183. (4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (САЗ 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (КЗ)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-4,6-диметоксипиримидин (САЗ 13223-25-1) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 317,1 ([М+Н]+).
Пример 184. ((К)-2-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]амин
- 74 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 170, используя 2-хлор-5(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин (СА8 145948-01-2) вместо 2-хлор-5-циклопропилпиримидина на стадии (Ь). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 391,3 {[{37С1}М+Н]+), 389,2 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 185. (К)-3 -Хлор-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)-5 -(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,3-дихлор-5-(трифторметил)пиридин (СА8 69045-84-7) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 358,1 ([{35С1}М+Н]+), 360,1 ([{37С1}М+Н]+).
Пример 186. (8)-2,5-Дихлор-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-4-амин
a) (8)-трет-Бутил 2-(4-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилат.
Смесь (8)-трет-бутил 2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (100 мг, 0,36 ммоль), 2,4,5трихлорпиримидина (66 мг, 0,36 ммоль) и диизопропилэтиламина (70 мг, 0,54 ммоль) растворяли в 2пропаноле (1,5 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. В ходе обработки большую часть растворителя выпаривали, затем добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Водную фазу дважды повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г силикагеля, 10 до 30% этилацетата в гептане), что давало белое твердое вещество (141 мг, 92%). МС (ИСП): 425,1 ([{35С1}М+Н]+), 427,1 ([{37С1}М+Н]+).
b) (8)-2,5-Дихлор^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-4-амина гидрохлорид.
(8)-трет-Бутил 2-(4-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилат (45 мг,
0,106 ммоль) растворяли в диоксане (0,5 мл) и добавляли раствор НС1 в диоксане (4 М, 0,3 мл, 1,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли эфир (2 мл) и твердое вещество отфильтровывали. Его промывали эфиром и сушили в вакууме, что давало (8)2,5-дихлор^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-4-амина гидрохлорид (38 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. МС (ИСП): 325,1 ([{35С1}М+Н]+), 327,1 ([{37С1}М+Н]+).
Пример 187. ((8)-4-Морфолин-2-ил-фенил)-[4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-43-6) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин (СА8 935252-67-8) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП):
355,2 ([М+Н]+).
Пример 188. [5-Фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
а) 2-Хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин.
2,4-Дихлор-5-фторпиримидин (100 мг, СА8 2927-71-1) объединяли с трифторэтанолом (1,09 мл), что давало бесцветный раствор. Добавляли карбонат калия (82,8 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ТСХ при ΐ = 30 мин показала, что реакция завершилась.
- 75 023237
Реакционную смесь фильтровали через спеченное стекло и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, затем фильтровали через спеченное стекло и сушили в вакууме.
Ь) [5-Фтор-4-(2.2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси) пиримидин вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 373,2 ([М+Н]+).
Пример 189. (4-Циклопропилпиримидин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-4-циклопропилпиримидин (СА8 954237-31-1) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП):
297,3 ([М+Н]+).
Пример 190. (4-Циклопропил-5-фторпиримидин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2-хлор-4-циклопропил-5-фторпиримидин (СА8 1312535-71-9) вместо 2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 315,2 ([М+Н]+).
Пример 191. (4-Пентафторсульфанилфенил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 19, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (8)-2-(4бромфенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-(пентафторсульфанил)анилин (СА8 2993-24-0) вместо
2,5-дихлорпиридина на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 381,2 ([М+Н]+).
Пример 192. (К)-5-Циклопропил-И-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
а) 1-(4-Бром-2-фторфенил)-2-хлорэтанон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2-фторбензоилхлорида (33 г, СА8 151982-51-3) в ацетонитриле (150 мл) и ТГФ (150 мл) при 0-5°С добавляли по каплям (триметилсилил)диазометан (83,4 мл, 2 М раствор в гексане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Анализ ТСХ показал, что реакция завершилась. Затем добавляли по каплям 37% соляную кислоту (23,2 мл) при 0-5°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем выливали в ЕЮАс и экстрагировали последовательно водн. раствором №-ьСО3,, водой и насыщенным солевым раствором. Потом органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме, что давало приблизительно 1:1 смесь 2-бром-1-(4-бром-3-фторфенил)этанона и 2-хлор-1-(4бром-3-фторфенил)этанона (34,4 г, 98%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭИ): 203 ([{81Вг}М-СН2С1]+, 201 ([{79Вг}М- 76 023237
СН2С1]+).
b) (К8)-2-(4-Бром-2-фторфенил)оксиран.
К перемешиваемому раствору 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-хлорэтанона (5,57 г) в этаноле (100 мл) при 5°С добавляли частями в течение 5 мин ЫаВН4 (838 мг). Потом реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, что давало светло-желтый раствор. Анализ ТСХ показал, что реакция завершилась. Затем добавляли метилат натрия (2,06 мл, 30% раствор в метаноле) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ показал, что реакция завершилась. Потом реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дважды ΕΐΟΑο. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 5% до 40% ΕΐΟΑο в гептане), что давало (К8)-2-(4-бром-2-фторфенил)оксиран (1,35 г, 28%) в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭИ): 218 ([{81Вг}М]+, 216 ([{79Вг}М]+).
c) (К8)-1-(4-Бром-2-фторфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанол.
К перемешиваемому раствору (К8)-2-(4-бром-2-фторфенил)оксирана (12,3 г) в ТГФ (40 мл) добавляли 2-аминоэтанол (33,9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Потом реакционную смесь выливали в ΕΐΟΑ^ΈΓΦ (3:1) и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над Νη2δΟ.1 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 35% МеОН в дихлорметане, содержащем несколько капель водн. ΝΉ3), что давало (К8)-1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанол (12,0 г, 76%) в виде коричневого масла. МС (ИСП): 280,0 ([{81Вг}М+Н]+), 278,0 ([{79Вг}М+Н]+).
Р) (К8)-трет-Бутил 2-(4-бром-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил-(2-гидроксиэтил)карбамат.
К перемешиваемому раствору (К8)-1-(4-бром-2-фторфенил)-2-(2-гидроксиэтиламино)этанола (12,0 г) в ТГФ (70 мл) при 0°С добавляли Вос2О (10,4 г) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Потом реакционную смесь выливали в ΕΐΟΑс и смесь промывали последовательно 1 М водн. раствором №ЮН и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Νη2δΟ.·ι и концентрировали в вакууме, что давало (К8)-трет-бутил 2-(4-бром-2-фторфенил)-2гидроксиэтил-(2-гидроксиэтил)карбамат (15,5 г, 95%) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИСП): 380,0 ([{81Вг}М+Н]+), 378,0 ([{79Вг}М+Н]+).
е) (К8)-трет-Бутил 2-(4-бром-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору (К8)-трет-бутил 2-(4-бром-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил-(2гидроксиэтил)карбамата (15,5 г) и триэтиламина (9,85 мл) в ТГФ (120 мл) при 0-5°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (3,35 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, что давало белую суспензию. Потом реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить триэтиламина гидрохлорид, промывая фильтр ТГФ (20 мл). Фильтрат охлаждали до 0-5°С и добавляли 2метил-2-бутилат калия (36,2 мл, 1,7 М раствор в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем выливали в ΕΐΟΑс и промывали последовательно 1 М водн. НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли, сушили над Ν32δΟ2 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 30% ΕΐΟΑс в гексанах), что давало (К8)-трет-бутил 2-(4-бром-2-фторфенил)морфолин4-карбоксилат (6,46 г, 44%) в виде желтого масла. МС (ЭИ): 305 ([{81Вг}М-С4Н8]+), 303 ([{79Вг}МС4Н8]+), 260 ([{^ВОМ-ОДт^И]*), 258 ([{4^^4^-^2^+).
ί) (-)-(8)-трет-Бутил 2-(4-бром-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат и (+)-(К)-трет-бутил 2-(4бром-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат.
Энантиомеры (К8)-трет-бутил 2-(4-бром-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилата (6,46 г) разделяли, используя хиральную ВЭЖХ (колонка: СНиа1рак ΑΌ, 5x50 см; элюент: 4% изопропанол/гептан; давление: 18 бар; скорость потока: 35 мл/мин), получая (-)-(8)-трет-бутил 2-(4-бром-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат (2,79 г, светло-желтое твердое вещество).
Время удерживания = 28 мин, (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-бром-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат (2,84 г, белое твердое вещество).
Время удерживания = 35 мин.
д) (К)-трет-Бутил 2-(4-(дифенилметиленамино)-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-бром-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилата (4,3 г) и бензофенонимина (2,2 мл) в толуоле (20 мл) добавляли трет-бутилат натрия (1,84 г). Реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил (743 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (328 мг), и реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дважды ΕΐΑα Органические слои сушили над Ν2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 40% ΕΐΟΑс в гексанах), что да- 77 023237 вало (К)-трет-бутил 2-(4-(дифенилметиленамино)-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат (5,95 г, колич.) в виде желтого аморфного твердого вещества. МС (ИСП): 461,2 ([М+Н]+).
И) (К)-бутил-Бутил 2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил 2-(4-(дифенилметиленамино)-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилата (5,95 г) в метаноле (50 мл) добавляли ацетат натрия (2,93 г) и гидроксиламина гидрохлорид (1,82 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через спеченное стекло и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 60% ЕЮАс в гексанах), что давало (К)-трет-бутил 2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат (3,0 г, 85%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИСП): 296 ([М]+), 240 ([М-С4ЩГ), 195 ([М+Н-С4Н8-СО2НЦ.
ί) (К)-трет-Бутил 2-(4-(5-ииклопропилпиримидин-2-ил-амино)-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат.
(К)-трет-Бутил 2-(4-амино-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат (300 мг), 2-хлор-5циклопропилпиримидин (188 мг, СА§ 166740-44-9) и карбонат цезия (495 мг) объединяли с диоксаном (8 мл), что давало желтую суспензию. Смесь дегазировали, барботируя аргоном смесь в течение нескольких минут. Затем добавляли ксантфос (35,1 мг) и комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа (31,4 мг). Потом реакционную смесь закрывали и перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 55% ЕЮАс в гексанах), что давало (К)-трет-бутил 2-(4-(5-циклопропилпиримидин-2-иламино)-2фторфенил)морфолин-4-карбоксилат (180 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИСП): 415,2 ([М+Н]+).
_)) (К)-5-Циклопропил-М-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин.
К перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил 2-(4-(5-циклопропилпиримидин-2-иламино)-2фторфенил)морфолин-4-карбоксилата (180 мг) в ацетонитриле (2 мл) и воде (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (335 мкл). Затем реакционную смесь закрывали и смесь встряхивали при 80°С в течение 16 ч. Потом реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ЕЮАс и промывали 4 М водн. №ЮН. Органический слой сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: СН2С12/МеОН/водн. ΝΉ3), что давало (К)-5-циклопропил-М-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин (57 мг, хх%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС (ИСП): 315,2 ([М+Н]+).
Пример 193. ((§)-3-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 192, используя 4-бром-2хлорбензоилхлорид (СА§ 21900-55-0) вместо 4-бром-2-фторбензоилхлорида на стадии (а) и (-)-(§)-третбутил 2-(4-бром-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-бром-2фторфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (д). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 333,2 ([{37С1}М+Н]+), 331,2 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 194. ((К)-3 -Хлор-4 -морфолин-2 -ил-фенил)-(5 -циклопропилпиримидин-2 -ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 192, используя 4-бром-2хлорбензоилхлорид (СА§ 21900-55-0) вместо 4-бром-2-фторбензоилхлорида на стадии (а) и (+)-(К)-третбутил 2-(4-бром-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-бром-2фторфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (д). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 333,2 ([{37С1}М+Н]+), 331,2 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 195. (§)-5-Циклопропил-М-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
- 78 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 192, используя (-)-(З)-третбутил 2-(4-бром-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-бром-2фторфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (д). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 315,2 ([М+Н]+).
Пример 196. (К)-Ы-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин
a) (К)-трет-Бутил 2-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил-амино)фенил)морфолин-4карбоксилат.
В 25 мл стеклянную пробирку добавляли {+)-(К)-трет-бутил 2-(4-бром-2-фторфенил)морфолин-4карбоксилат (300 мг, пример 192(1)) и 5-трифторметилпиримидин-2-ил-амин (156 мг, САЗ 69034-08-8) в диоксане (5 мл). Реакционную смесь продували аргоном в течение 5 мин. Затем добавляли 2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (58,3 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (30,5 мг) и трет-бутилат натрия (89,8 мг). Пробирку закрывали и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Потом реакционную смесь фильтровали через спеченное стекло и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент: 0% до 60% ЕЮАс в гептане), что давало (К)-трет-бутил 2-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил-амино)фенил)морфолин4-карбоксилат (304 мг, 83%) в виде аморфного желтого твердого вещества. МС (ИСП): 441,2 ([М-Н]-).
b) (К)-Ы-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин.
К перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил 2-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)морфолин-4-карбоксилата (300 мг) в ацетонитриле (2 мл) и воде (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (522 мкл). Потом реакционную смесь закрывали и смесь встряхивали при 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 4 М водн. ЫаОН и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, СН2С12/МеОН/водн. ΝΉ3), что давало (К)-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин (171 мг, 74%) в виде твердого вещества белого оттенка. МС (ИСП): 343,1 ([М+Н]+).
Пример 197. (З)-^(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 196, используя (-)-(З)-третбутил 2-(4-бром-2-фторфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-бром-2фторфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (а). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 343,1 ([М+Н]+).
Пример 198. (К)-^(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-амин
а) (К)-трет-Бутил 2-(4-(6-трифторметилпиримидин-4-ил-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилат. Смесь (З)-трет-бутил 2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (100 мг, 0,36 ммоль), 4-хлор-6(трифторметил)пиримидина (72 мг, 0,4 ммоль) и диизопропилэтиламина (70 мг, 0,54 ммоль) растворяли в диметилацетамиде (1,3 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. В ходе обработки добавляли воду и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (МдЗО4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (10 г силикагеля, 20 до 40% этилацетата в гептане), что давало белое твердое вещество (135 мг, 89%). МС (ИСП): 425,2 ([М+Н]+).
- 79 023237
Ь) (К)-Ы-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-амина гидрохлорид. (К)-трет-бутил 2-(4-(6-трифторметилпиримидин-4-ил-амино)фенил)морфолин-4-карбоксилат (130 мг, 0,3 ммоль) растворяли в диоксане (1,2 мл) и добавляли раствор НС1 в диоксане (4 М, 1,15 мл, 4,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли эфир (2 мл) и твердое вещество отфильтровывали. Его промывали эфиром и сушили в вакууме, что давало (Κ)-Ν(4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-амина гидрохлорид (96 мг, 87%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИСП): 325,2 ([М+Н]+).
Пример 199. (К)-6-Хлор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 198, используя 4,6дихлорпиримидин вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии а). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП): 291,1 ([{35С1}М+Н]+), 293,2 ([{37С1}М+Н]+).
Пример 200. (К)-Ы-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 198, используя 4-хлор-6(трифторметил)пиримидин вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии а). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП): 325,2 ([М+Н]+).
Пример 201. (К)-Ы-(4-(Морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 198, используя 2-хлор-5(трифторметил)пиразин вместо 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина на стадии а). Твердое вещество белого оттенка. МС (ИСП): 325,2 ([М+Н]+).
Пример 202. ((К)-3-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-хлорпиримидин-2-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 192, используя 4-бром-2хлорбензоилхлорид (СА8 21900-55-0) вместо 4-бром-2-фторбензоилхлорида на стадии (а), (+)-(К)-третбутил 2-(4-бром-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-бром-2фторфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (д) и 2,5-дихлорпиримидин (СА8 22536-67-0) вместо 2хлор-5-циклопропилпиримидина на стадии (ί). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 325,4 ([{37С135С1}М+Н]+), 323,4([{35С1}М+Н]+).
Пример 203. ((К)-3-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 192, используя 4-бром-2хлорбензоилхлорид (СА8 21900-55-0) вместо 4-бром-2-фторбензоилхлорида на стадии (а), (+)-(К)-третбутил 2-(4-бром-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-бром-2фторфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (д) и 2-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин (СА8 145948-01-2) вместо 2-хлор-5-циклопропилпиримидина на стадии (ί). Белое твердое вещество. МС
- 80 023237 (ИСП): 389,4 ([{37С1}М+Н]+), 387,5 ([{35С1}М+Н]+).
Пример 204. ((К)-3-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 192, используя 4-бром-2хлорбензоилхлорид (СА8 21900-55-0) вместо 4-бром-2-фторбензоилхлорида на стадии (а), (+)-(К)-третбутил 2-(4-бром-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-бром-2фторфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (д) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (СА8 6903412-4) вместо 2-хлор-5-циклопропилпиримидина на стадии (ί). Светло-желтое твердое вещество. МС (ИСП): 359,4 ([{37С1}М+Н]+), 357,4 {[{35С1}М+Н]+).
Пример 205. (К)-5-Хлор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиразин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,5-дихлорпиразин вместо 2,5дихлорпиридина на стадии (а). Светло-желтое. МС (ИСП): 291,4 ([{35С1}М+Н]+), 293,4 ([{37С1}М+Н]+).
Пример 206. (К)-6-Хлор-Ы-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиразин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 5, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты (СА8 1260220-42-5) вместо трет-бутилового эфира (К8)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоновой кислоты и 2,6-дихлорпиразин вместо 2,5дихлорпиридина на стадии (а). Оранжевое твердое вещество. МС (ИСП): 291,4 ([{35С1}М+Н]+), 293,4 ([{37С1}М+Н]+).
Пример 207. (К)-Ы-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 192, используя 2-хлор-5(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин (СА8 145948-01-2) вместо 2-хлор-5-циклопропилпиримидина на стадии (ί). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 373,1 ([М+Н]+).
Пример 208. (К)-Ы-(3-Фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 192, используя 2-хлор-4(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин (СА8 935252-67-8) вместо 2-хлор-5-циклопропилпиримидина на стадии (ί). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 373,1 ([М+Н]+).
Пример 209. (К)-5-Фтор-И-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2амин
- 81 023237
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 192, используя 2-хлор-5-фтор4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин (пример 188(а)) вместо 2-хлор-5-циклопропилпиримидина на стадии (ί). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 391,1 ([М+Н]+).
Пример 210. (К)-5-Хлор-Ы-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 192, используя 2,5-дихлорпиримидин (СА§ 22536-67-0) вместо 2-хлор-5-циклопропилпиримидина на стадии (ί). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 311,1 ([{37С1}М+Н]+), 309,1 ([{37С1}М+Н]+).
Пример 211. ((К)-3-Хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 192, используя 4-бром-2хлорбензоилхлорид (СА§ 21900-55-0) вместо 4-бром-2-фторбензоилхлорида на стадии (а), (+)-(К)-третбутил 2-(4-бром-2-хлорфенил)морфолин-4-карбоксилат вместо (+)-(К)-трет-бутил 2-(4-бром-2фторфенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (д) и 2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин (СА§ 935252-67-8) вместо 2-хлор-5-циклопропилпиримидина на стадии (ί). Белое твердое вещество. МС (ИСП): 389,5 ([{37С1}М+Н]+), 387,6 ([{35С1}М+Н]+).
Соединения формулы I и их фармацевтически пригодные соли присоединения обладают ценными фармакологическими свойствами. А именно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают хорошим сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (ТААК5), особенно к ТААК1.
Соединения исследовали в соответствии с приведенным ниже тестом.
Вещества и способы
Конструкция плазмидов экспрессии ТААК и стабильно трансфицированных клеточных линий.
Для конструкции плазмидов экспрессии кодирующие последовательности ТААК 1 человека, крысы и мыши амплифицировали из геномной ДНК, в основном, как описано у Ьтйетапи с1 а1. [14]. Систему полимеразной цепной реакции с высокой точностью воспроизведения (Ехраий ШдЬ РШеШу РСК §у51ет (КоСНе О|адпо511С5)) использовали с 1,5 мМ Мд2+ и очищенные продукты ПЦР клонировали в рСК2.1ТОРО клонирующий вектор ДиуЬгодеи), следуя инструкциям производителя. Продукты ПЦР субклонировали в р1КЕ§иео2 вектор (ΒΌ С1оШеСН. Ра1о А11о. СаЫогша) и векторы экспрессии последовательно проверяли перед введением в клеточные линии.
Клетки НЕК293 (АТСС # СКЬ-1573) выращивали, в основном как описано у Ьшйетапп е1 а1. (2005). Для генерации стабильно трансфицированных клеточных линий клетки НЕК293 трансфицировали с плазмидами экспрессии р1КЕ§иео2, содержащими кодирующие последовательности ТААК (описанные выше), с липофектамином 2000 ДпуПгодеп) согласно инструкциям производителя, и через 24 ч после трансфекции культуральную среду дополняли 1 мг/мл 0418 (Шдта, ВиСН5, 5>\\Ц/ег1ап0). После культивирования приблизительно 10 ά клонов выделяли, расширяли и исследовали на чувствительность к следовым аминам (все соединения приобретены у Шдта) с цАМФ системой иммуноферментного анализа Вю1гак (Е1А от Еп/уте 1ттипоа55ау) (АтегеЬат), следуя Е1А процедуре неацетилирования, предоставленной производителем. Моноклинальные клеточные линии, которые показывали стабильную ЕС50 в течение периода культивирования 15 пассажей, использовали для всех последующих иследований.
Анализ радиолигандного связывания на ТААК1 крысы
Получение мембран и радиолигандное связывание.
Клетки НЕК293, стабильно экспрессирующие ТААК1 крысы, выдерживали при 37°С и 5% СО2 в среде ЭМЕМ с высоким содержанием глюкозы, содержащей эмбриональную телячью сыворотку (10%, термоинактивированная в течение 30 мин при 56°С), пенициллин/стрептомицин (1%) и 375 мкг/мл генетицин (ОтЪсо). Клетки выделяли из колб с культурами, используя трипсин/ЭДТА, собирали, промывали
- 82 023237 дважды ледяным ФБСР (без Са2+ и Мд2+), осаждали при 1'000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, замораживали и хранили при -80°С. Замороженные осадки суспендировали в 20 мл НЕРЕ§-ЫаОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего 10 мМ ЭДТА, и гомогенизировали с помощью Ро1у!гои (РТ 6000, Кшетайса) при 14'000 об/мин в течение 20 с. Гомогенат центрифугировали при 48'000/д в течение 30 мин при 4°С. Затем над осадочную жидкость удаляли и отбрасывали, и осадок ресуспендировали в 20 мл НЕРЕ§-ЫаОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего 0,1 мМ ЭДТА, используя Ро1у!гои (20 с при 14'000 об/мин). Эту процедуру повторяли и конечный осадок ресуспендировали в НЕРЕ§-ЫаОН, содержащем 0,1 мМ ЭДТА и гомогенизировали, используя Ро1у!гои. Обычно аликвоты по 2 мл мембранных частей хранили при -80°С. Для каждой новой партии мембран определяли константу диссоциации (Κά) с использованием кривой насыщения. Радиолиганд ТААК1 3[Н]-(§)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин (описанный в \УО 2008/098857) использовали при концентрации, равной рассчитанному значению Κά, которое обычно составляло около 2,3 нМ, полученному в результате связывания приблизительно 0,2% радиолиганда, и специфическое связывание составляло приблизительно 85% от общего связывания. Неспецифическое связывание определяли как количество 3[Н]-(§)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5дигидро-оксазол-2-иламина, связанного в присутствии 10 мкМ немеченого лиганда. Все соединения исследовали в широком диапазоне концентраций (10 пМ до 10 мкМ) в двух опытах. Исследуемые соединения (20 мкл/лунка) трансфицировали в 96-луночных глубоких планшетах (ТгейРаЬ) и добавляли 180 мкл НЕРЕ§-ЫаОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего МдС12 (10 мМ) и СаС12 (2 мМ) (связывающий буфер), 300 мкл радиолиганда 3[Н]-(§)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина при концентрации 3,3/ Κά в нМ и 500 мкл мембран (ресуспендированных при 50 мкг белка на 1 мл). 96 луночные глубокие планшеты инкубировали в течение 1 ч при 4°С. Инкубации завершали быстрой фильтрацией через ип|П1(ег-96 для планшетов (РаскаМ 1п51гитеШ Сотрапу) и стеклянные фильтры ОР/С (Регкш Е1тег), предварительно замоченные в течение 1 ч в полиэтиленимине (0,3%), и промывали 3 раза 1 мл холодного связывающего буфера. После добавления 45 мкл Мюгоксш! 40 (Регк1иЕ1тег) итйЙег-96 для планшетов герметизировали и через 1 ч радиоактивность считывали, используя сцинтилляционный счетчик для микропланшетов ТорСоип! (РаскаМ 1п51гитеп1 Сотрапу).
Анализ радиолигандного связывания на ТААК1 мыши
Получение мембран и радиолигандное связывание.
Клетки НЕК293, стабильно экспрессирующие ТААК1 мыши, выдерживали при 37°С и 5% СО2 в среде ЭМЕМ с высоким содержанием глюкозы, содержащей эмбриональную телячью сыворотку (10%, термоинактивированная в течение 30 мин при 56°С), пенициллин/стрептомицин (1%) и 375 мкг/мл генетицин (Οΐ-Ьсо). Клетки выделяли из колб с культурами, используя трипсин/ЭДТА, собирали, промывали дважды ледяным ФБСР (без Са2+ и Мд2'), осаждали при 1'000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, замораживали и хранили при -80°С. Замороженные осадки суспендировали в 20 мл НЕРЕ§-ЫаОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего 10 мМ ЭДТА, и гомогенизировали с помощью Ро1у!гоп (РТ 6000, Кшетайса) при 14'000 об/мин в течение 20 с. Гомогенат центрифугировали при 48000/д в течение 30 мин при 4°С. Затем надосадочную жидкость удаляли и отбрасывали, и осадок ресуспендировали в 20 мл НЕРЕ§-ЫаОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего 0,1 мМ ЭДТА, используя Ро1у!гоп (20 с при 14'000 об/мин). Эту процедуру повторяли и конечный осадок ресуспендировали в НЕРЕ§-ЫаОН, содержащем 0,1 мМ ЭДТА, и гомогенизировали, используя Ро1у!гоп. Обычно аликвоты по 2 мл мембранных частей хранили при -80°С. Для каждой новой партии мембран определяли константу диссоциации (Κά) с использованием кривой насыщения. Радиолиганд ТААК1 3[Н]-(§)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин (описанный в \УО 2008/098857) использовали при концентрации, равной рассчитанному значению Κά, которое обычно составляло около 0,7 нМ, полученному в результате связывания приблизительно 0,5% радиолиганда, и специфическое связывание составляло приблизительно 70% от общего связывания. Неспецифическое связывание определяли как количество 3[Н]-(§)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5дигидро-оксазол-2-иламина, связанного в присутствии 10 мкМ немеченого лиганда. Все соединения исследовали в широком диапазоне концентраций (10 пМ до 10 мкМ) в двух опытах. Исследуемые соединения (20 мкл/лунка) трансфицировали в 96 луночных глубоких планшетах (ТгейРаЬ), и добавляли 180 мкл НЕРЕ§-ЫаОН (20 мМ, рН 7,4), содержащего МдС12 (10 мМ) и СаС12 (2 мМ) (связывающий буфер), 300 мкл радиолиганда 3[Н]-(§)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина при концентрации 3,3/ Κά в нМ и 500 мкл мембран (ресуспендированных при 60 мкг белка на мл). 96-луночные глубокие планшеты инкубировали в течение 1 ч при 4°С. Инкубации завершали быстрой фильтрацией через ип|П1(ег-96 для планшетов (РаскаМ ЕШгитеШ Сотрапу) и стеклянные фильтры ОР/С (Регкш Е1тег), предварительно замоченные в течение 1 ч в полиэтиленимине (0,3 %), и промывали 3 раза 1 мл холодного связывающего буфера. После добавления 45 мкл Мюгоксш! 40 (Регк1пЕ1тег) ишП11ег-96 для планшетов герметизировали и через 1 ч радиоактивность считывали, используя сцинтилляционный счетчик для микропланшетов ТорСоип! (РаскаМ ЕШгитет Сотрапу).
Предпочтительные соединения показывают значение Κι (мкМ) у мыши или крысы на ТААК1 в диапазоне <0,1 мкМ. В таблице ниже показаны данные примеров 1-211.
- 83 023237
Пример Κί (мкМ) мыши/крысы Пример Κί (мкМ) мыши/крысы Пример Κί (мкМ) мыши/крысы
1 0.074/1.5108 72 0.0171/0.22 143 0.4185/0.2836
2 4.2857/3.5145 73 0.0096/0.035 144 0.0042/0.0049
3 0.0157/0.0251 74 0.0059/0.0295 145 0.0034/0.0067
4 0.1223/0.0785 75 0.0141/0.228 146 0.0046/0.1404
5 0.0011/0.029 76 0.0024/0.045 147 0.0009/0.0197
6 0.0133/0.2322 77 0.0053/0.1304 148 0.0017/0.0083
7 0.0033/0.0425 78 0.11/3.1921 149 0.0011/0.0014
8 0.0005/0.0325 79 0.0047/0.0716 150 0.0134/0.1486
9 0.0181/0.0893 80 0.0026/0.0626 151 0.048/0.0954
10 0.0015/0.0337 81 0.0162/0.2027 152 0.0196/0.2677
11 0.0015/0.0233 82 0.0008/0.0101 153 0.007/0.8397
12 0.0055/0.2588 83 0.0006/0.0222 154 0.0096/0.8627
13 0.0266/0.1085 84 0.0015/0.057 155 0.6002/-
14 0.0122/0.504 85 0.0014/0.0194 156 0.0093/0.8327
15 0.0028/0.0466 86 0.0024/0.009 157 0.0132/>10
16 0.0276/0.4483 87 0.0071/0.037 158 1.0168/1.8542
17 0.0017/0.0131 88 0.008/0.0874 159 1.3362/1.7562
18 0.0054/0.3133 89 0.0139/0.1767 160 0.0061/2.749
19 0.0056/0.0236 90 0.0196/0.2324 161 0.0016/0.2229
20 0.0453/0.7641 91 0.0081/0.1233 162 0.002/0.1273
21 0.002/0.0245 92 0.0229/0.2748 163 0.0026/0.0332
22 0.0375/0.468 93 0.005/0.0222 164 0.0006/0.025
23 0.0514/1.644 94 0.0035/0.0489 165 0.011/0.3395
24 0.0119/0.149 95 0.0057/0.0223 166 0.0301/0.1589
25 0.0124/0.0705 96 0.0062/0.0216 167 0.1115/1.3539
26 0.002/0.0083 97 0.0029/0.0056 168 0.0077/0.0065
27 0.0438/0.8083 98 0.0028/0.0033 169 0.0243/0.0397
28 0.2762/0.561 99 0.0008/0.0185 170 0.0016/0.0012
29 0.0042/0.1555 100 0.0053/0.0164 171 0.0008/0.0011
30 0.0051/0.0417 101 0.0032/0.0041 172 0.0035/0.0162
31 0.0452/0.2222 102 0.0047/0.0126 173 0.0044/0.0625
32 0.0357/1.2375 103 0.0044/0.05 174 0.0088/0.0628
33 0.047/0.5444 104 0.0041/0.1048 175 0.006/0.0066
34 0.0042/0.0181 105 0.0116/0.1265 176 0.1516/>10
35 0.0096/0.1883 106 0.0086/0.0814 177 0.0028/0.0299
36 0.0288/0.1633 107 0.005/0.0877 178 0.0043/0.0298
37 0.1292/1.1738 108 0.0122/0.2157 179 0.0047/0.0517
38 0.0011/0.0544 109 0.0077/0.3624 180 0.0058/0.033
39 0.004/0.2514 110 0.0026/0.0306 181 0.0084/0.3981
40 0.0026/0.1882 111 0.0044/0.0322 182 0.0144/0.4465
41 0.2704/1.0809 112 0.0038/0.1966 183 0.0094/0.1737
42 0.0023/0.0518 113 0.0011/0.0877 184 0.002/0.002
43 0.0269/0.6484 114 0.0212/0.9959 185 0.0549/0.0888
44 0.0007/0.0118 115 0.0079/0.2349 186 0.138/1.1018
- 84 023237
45 0.0061/0.1261 116 0.0039/0.007 187 0.0021/0.01
46 0.0008/0.0643 117 0.0034/0.0104 188 0.0016/0.0033
47 0.0012/0.0067 118 0.0038/0.003 189 0.1089/0.0605
48 0.1218/0.2336 119 0.0025/0.0051 190 0.0031/0.0422
49 0.0266/0.1038 120 0.0058/0.0364 191 0.001/0.0032
50 0.005/0.0608 121 0.0058/0.0096 192 0.0025/0.0026
51 0.0363/0.2803 122 0.0079/0.0847 193 0.0038/0.0196
52 0.0005/0.0084 123 0.0174/0.0796 194 0.0021/0.0011
53 0.0012/0.0045 124 0.0036/0.0348 195 0.0017/0.0252
54 0.0008/0.0138 125 0.0045/0.0278 196 0.0049/0.004
55 0.7376/1.9843 126 0.004/0.0096 197 0.0031/0.0315
56 0.0372/0.211 127 0.003/0.0165 198 0.0419/0.1628
57 0.0023/0.0866 128 0.0049/0.0039 199 0.0231/0.056
58 0.0704/0.5844 129 0.0043/0.0068 200 0.0089/0.0588
59 0.0049/0.2073 130 0.0051/0.0199 201 0.008/0.0626
60 0.0222/0.7582 131 0.0028/0.0379 202 0.0032/0.0065
61 0.0591/0.5024 132 0.0047/0.0182 203 0.0022/0.0017
62 0.0005/0.0094 133 0.0052/0.0387 204 0.0038/0.0021
63 0.3728/1.4897 134 0.0069/0.0079 205 0.0026/0.1621
64 0.0027/0.101 135 0.0057/0.0198 206 0.005/0.0963
65 0.0131/0.6291 136 0.0051/0.0494 207 0.0043/0.0102
66 0.2169/0.2569 137 0.0037/0.0026 208 0.003/0.0035
67 0.0074/0.2917 138 0.0641/1.3566 209 0.0032/0.0025
68 0.0094/0.0751 139 0.0667/1.0607 210 0.0047/0.0266
69 0.0014/0.0438 140 0.0386/5.251 211 0.0042/0.0011
70 0.5235/4.0665 141 0.0027/0.0129
71 0.0118/0.168 142 0.0027/0.0146
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть использованы в качестве лекарств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть ректальное введение, например в форме суппозиториев, или парентеральное, например в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы I могут быть объединены с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и подобные можно использовать, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и подобные. Однако в зависимости от природы активного вещества для мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются. Подходящими носителями для производства растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, глицерин, растительное масло и подобные. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и подобные.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Также они могут содержать еще и другие терапевтически ценные вещества.
Лекарства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются предметом настоящего изобретения, как и способ их получения, согласно которому одно или более соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и, если требуется, одно или более других терапевтически ценных веществ объединяют в галеновую форму введения вместе с одним или более терапевтически инертными носителями.
Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются те, которые включают расстройства центральной нервной системы, например лечение или предотвращение депрессии, психоза, болезни Паркинсона, тревоги и синдрома дефицита внимания с гиперактивнотью (СДВГ).
- 85 023237
Дозировка может изменяться в широких пределах и должна быть, конечно, подобрана по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может изменяться от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг на день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или дробными дозами и, кроме того, верхний предел также может быть превышен, когда для этого имеются показания.
Изготовление таблеток (влажная грануляция)
Пункт Ингредиенты мг/таблетка
5 мг 25 мг 100 мг 500 мг
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Безводная лактоза ОТО 125 105 30 150
3. 51а-Вх 1500 6 6 6 30
4. Микрокристаллическая целлюлоза 30 30 30 150
5. Стеарат магния 1 1 1 1
Всего 167 167 167 831
Процесс изготовления.
1. Смешивают ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулируют с очищенной водой.
2. Сушат гранулы при 50°С.
3. Пропускают гранулы через подходящее помольное оборудование.
4. Добавляют ингредиент 5 и смешивают в течение 3 мин; сжимают на подходящем прессе. Изготовление капсул.
Пункт 1. Ингредиенты Соединение формулы I 5 мг 5 мг/капсула
25 мг 25 100 мг 100 500 мг 500
2. Водная лактоза 159 123 148 ...
3. Кукурузный крахмал 25 35 40 70
4. Тальк 10 15 10 25
5. Стеарат магния 1 2 2 5
Всего 200 200 300 600
Процесс изготовления.
1. Смешивают ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем смесительном аппарате в течение 30 мин.
2. Добавляют ингредиенты 4 и 5 и смешивают в течение 3 мин.
3. Заполняют подходящую капсулу.
1. Соединения формулы

Claims (24)

  1. где К1 представляет собой водород, Сиалкил, галоген, Сиалкил, замещенный галогеном, С^алкокси, С1-7алкокси, замещенный галогеном, циано, нитро, С3-6-циклоалкил, -СН2-С3-6-циклоалкил, -О-СН2-С3-6циклоалкил, -О-(СН2)2-О-С1-7алкил, З(О)2СН3, ЗР5, -С(О)НН-С]--алкил. фенил, -О-пиримидинил, возможно замещенный С1-7алкокси, замещенным галогеном, или представляет собой бензил, оксетанил или фуранил;
    т представляет собой 1 или 2;
    Аг представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, пиримидинила, пиридинила, бензотиазолила, хинолинила, хиназолинила, бензо[б][1.3]диоксолила, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинила, пиразолила, пиразинила, пиридазинила или 1,3,4-оксадиазолила;
    Υ представляет собой связь, -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СР3)- или -СН(СН3)-;
    К2 представляет собой водород или С3-7алкил;
    А представляет собой СК или Ν;
    К представляет собой водород, циано, галоген или Сиалкил;
    К' представляет собой водород или галоген; при условии, что когда К' представляет собой галоген, тогда А представляет собой СН;
    В представляет собой СН или Ν; η представляет собой 0, 1 или 2;
    - 86 023237
    X представляет собой связь, -СН2- или -О-;
    или их фармацевтические активные кислотно-аддитивные соли за исключением следующих соединений: (2,6-дихлорбензил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин, Ы-(4-((2§)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин, Ы-метил-Н-(4-((2§)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин и (2,6-дихлорфенил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
  2. 2. Соединения формулы 1А по п.1 где К1 представляет собой водород, С^-алкил. галоген, С^-алкил. замещенный галогеном, С1-7алкокси, С3-7алкокси, замещенный галогеном, циано, нитро, С3-6-циклоалкил, 8(О)2СН3 или фенил;
    т представляет собой 1 или 2;
    Аг представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, пиримидинила, пиридинила, бензотиазолила, хинолинила, хиназолинила, бензо[й][1.3]диоксолила, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинила, пиразолила или 1,3,4-оксадиазолила;
    Υ представляет собой связь, -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СР3)- или -СН(СН3)-;
    К2 представляет собой водород или С1-7алкил;
    А представляет собой СК или Ν;
    К представляет собой водород, циано, галоген или С1-7алкил;
    В представляет собой СН или Ν; η представляет собой 0, 1 или 2;
    X представляет собой связь, -СН2- или -О-;
    или их фармацевтические активные кислотно-аддитивные соли, за исключением следующих соединений:
    (2,6-дихлорбензил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин, ^(4-((2§)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин, ^метил^-(4-((2§)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин и (2,6-дихлорфенил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
  3. 3. Соединения формулы I по п.1, где А представляет собой СК и В представляет собой СН, за исключением следующих соединений:
    (2,6-дихлорбензил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин, ^(4-((2§)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин, ^метил^-(4-((2§)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин и (2,6-дихлорфенил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
  4. 4. Соединения формулы I по п.3, где Υ представляет собой связь и Аг представляет собой фенил или нафтил, за исключением (2,6-дихлорфенил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амина.
  5. 5. Соединения формулы I по п.4, где соединения представляют собой (К§)-(4-хлорфенил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин, ((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)нафталин-2-ил-амин, (8)-4-хлор-2-фтор-^(4-(морфолин-2-ил)фенил)анилин, (4-хлорфенил)метил-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (К§)-(4-хлорфенил)-(2-метил-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, [5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-2-ил]-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин или [5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-2-ил]-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
  6. 6. Соединения формулы I по п.3, где Υ представляет собой связь и Аг представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразолил, бензотиазолил, хинолинил, хиназолинил, бензо[й][1.3]диоксолил, 5,6,7,8тетрагидрохиназолинил, пиразинил, пиридазинил или 1,3,4-оксадиазолил, за исключением ^(4-((2§)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амина и ^метил^-(4-((2§)-морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амина.
  7. 7. Соединения формулы I по п.6, где соединения представляют собой (К§)-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-(4-пирролидин-3-ил-фенил)амина гидрохлорид, (К§)-(5-хлорпиридин-2-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (К§)-(5-хлорпиримидин-2-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (К§)-(5-бромпиримидин-2-ил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (8)-5-бром^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиридин-2-амин, (8)^-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин, (5-метоксипиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (5-фторпиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин,
    - 87 023237 (5-этилпиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин,
    2-((8)-4-морфолин-2-ил-фениламино)пиримидин-5-карбонитрил, (5-циклопропилпиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (5-метилпиримидин-2-ил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, ((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин, ((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-пропилпиримидин-2-ил)амин, [5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (4-циклопропилпиримидин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (4-циклопропил-5-фторпиримидин-2-ил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (4-пентафторсульфанилфенил)-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (К)-5-циклопропил-И-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин, ((8)-3-хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)амин, ((К)-3-хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)амин, (8)-5-циклопропил-Н-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин, (К)-Н-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин, (8)-И-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин, (К)-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-амин, (К)-6-хлор-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-4-амин, (К)-Н-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин, (К)-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-амин, ((К)-3-хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-хлорпиримидин-2-ил)амин, ((К)-3-хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]амин, ((К)-3-хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)амин, (К)-5-хлор-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиразин-2-амин, (К)-6-хлор-И-(4-(морфолин-2-ил)фенил)пиразин-2-амин, (К)-Н-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-амин, (К)-Н-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-амин, (К)-5-фтор-И-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-амин, (К)-5-хлор-Н-(3-фтор-4-(морфолин-2-ил)фенил)пиримидин-2-амин или ((К)-3-хлор-4-морфолин-2-ил-фенил)-[4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил]амин.
  8. 8. Соединения формулы I по п.3, где Υ представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СР3)- или -СН(СН3)- и Аг представляет собой фенил или нафтил, за исключением (2,6-дихлорбензил)-(4-морфолин2-ил-фенил)амина.
  9. 9. Соединения формулы I по п.8, где соединения представляют собой [(К8)-1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил]-[(К8)-4-(2-пирролидин-3-ил-этил)фенил]амин, (К8)-[1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил]-[(К8)-4-(2-пиперидин-3-ил-этил)фенил]амин, (К8)-(4-хлорбензил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)амин, ((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)фенэтиламин, (4-метоксибензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (4-метилбензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин,
    4-[((8)-4-морфолин-2-ил-фениламино)метил]бензонитрил, ((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)-(4-трифторметилбензил)амин, ((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)-(4-трифторметоксибензил)амин, (3,4-дихлорбензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (4-фторбензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, [2-(4-хлорфенил)этил]-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (4-хлор-2-фторбензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (4-этилбензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (4-бромбензил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин или [(К8)-1-(4-хлорфенил)этил]-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
  10. 10. Соединения формулы I по п.3, где Υ представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СР3)- или -СН(СН3)- и Аг представляет собой фурил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, бензотиазолил, хинолинил, хиназолинил, бензо[й][1.3]диоксолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил или 1,3,4-оксадиазолил.
  11. 11. Соединения формулы I по п. 10, где соединения представляют собой [(К8)-1 -(5 -бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил] -((К8)-4-пирролидин-3 -ил-фенил)амин, (5-бромпиридин-2-ил-метил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (6-метоксипиридин-2-ил-метил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин, (8)-Н-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-4-(морфолин-2-ил)анилин, (8)-4-(морфолин-2-ил)-И-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)анилин, (5-фторпиридин-2-ил-метил)-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин или (8)-И-((2-хлорхинолин-3-ил)метил)-4-(морфолин-2-ил)анилин.
  12. 12. Соединение формулы I по п.1, где А представляет собой Ν, В представляет собой СН, Υ пред- 88 023237 ставляет собой связь и Аг представляет собой пиридинил, пиримидинил.
  13. 13. Соединения формулы I по п.12, где соединения представляют собой (К8)-5-хлор-^(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин, (К8)-5-бром-^(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин, (К8)-5-циклопропил^-(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиримидин-2-амин, (К)-5-бром-^(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин или (8)-5-бром-^(5-(морфолин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2-амин.
  14. 14. Соединение формулы I по п.1, где А представляет собой СК, В представляет собой Ν, Υ представляет собой связь и Аг представляет собой пиридинил.
  15. 15. Соединение формулы I по п.14, где соединение представляет собой (К8)^-(5-бромпиридин-2ил)-3 -метил-5 -(морфолин-2-ил)пиридин-2-амин.
  16. 16. Соединение, которое представляет собой [5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-2-ил]-((8)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин или [5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-2-ил]-((К)-4-морфолин-2-ил-фенил)амин.
  17. 17. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-15, согласно которому а) отщепляют Ν-защитную группу от соединений формулы до соединения формулы
    РО представляет собой Ν-защитную группу, выбранную из -С(О)О-трет-бутила.
  18. 18. Фармацевтическая композиция для связывания с рецепторами, ассоциированными со следовыми аминами 1 (ТААК1), включающая соединение по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, для лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертонии, наркотической зависимости, метаболических расстройств, расстройств приема пищи, диабета, диабетических осложнений, ожирения, дислипидемии, расстройств расхода и поглощения энергии, расстройств и нарушения гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-16 в качестве терапевтически активных веществ, обладающих сродством к ТААК1.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-16 в качестве терапевтически активных веществ в лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, наркотической зависимости, метаболических расстройств, расстройств приема пищи, диабета, диабетических осложнений, ожирения, дислипидемии, расстройств расхода и поглощения энергии, расстройств и нарушения гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
  22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-16 в качестве терапевтически активных веществ в лечении заболеваний ЦНС, выбранных из депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, наркотической зависимости или мигрени.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-16 в качестве терапевтически активных веществ в лечении метаболических расстройств, выбранных из расстройств приема пищи, диабета, диабетических осложнений или ожирения.
  24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-16 для изготовления лекарств для терапевтического и/или профилактического лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств, обусловленных стрессом, психоти- 89 023237 ческих расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, наркотической зависимости, метаболических расстройств, расстройств приема пищи, диабета, диабетических осложнений, ожирения, дислипидемии, расстройств расхода и поглощения энергии, расстройств и нарушения гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
EA201391341A 2011-03-24 2012-03-21 Производные гетероциклических аминов EA023237B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11159566 2011-03-24
PCT/EP2012/054939 WO2012126922A1 (en) 2011-03-24 2012-03-21 Heterocyclic amine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391341A1 EA201391341A1 (ru) 2014-06-30
EA023237B1 true EA023237B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=45855803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391341A EA023237B1 (ru) 2011-03-24 2012-03-21 Производные гетероциклических аминов

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8802673B2 (ru)
EP (1) EP2688870B1 (ru)
JP (1) JP5716128B2 (ru)
KR (1) KR101518660B1 (ru)
CN (1) CN103443074B (ru)
AR (1) AR085478A1 (ru)
AU (1) AU2012230378B2 (ru)
BR (1) BR112013024312A2 (ru)
CA (1) CA2828283A1 (ru)
CL (1) CL2013002664A1 (ru)
CO (1) CO6801736A2 (ru)
CR (1) CR20130419A (ru)
EA (1) EA023237B1 (ru)
EC (1) ECSP13012896A (ru)
HK (1) HK1190703A1 (ru)
IL (1) IL228246A (ru)
MA (1) MA35062B1 (ru)
MX (1) MX351918B (ru)
PE (1) PE20140425A1 (ru)
SG (1) SG193556A1 (ru)
UA (1) UA113167C2 (ru)
WO (1) WO2012126922A1 (ru)
ZA (1) ZA201306757B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9181230B2 (en) 2012-01-12 2015-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Morpholine compounds and uses thereof
US20160272626A1 (en) * 2012-11-07 2016-09-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives
PT2928865T (pt) 2012-12-07 2018-06-11 Merck Sharp & Dohme Processo de transaminação biocatalítica
ES2653559T3 (es) * 2013-12-11 2018-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparación de una 2-(4-aminofenil)morfolina quiral
CN107074843A (zh) 2014-04-25 2017-08-18 辉瑞公司 杂芳族化合物及其作为多巴胺d1配体的用途
JP6564394B2 (ja) 2014-04-28 2019-08-21 ファイザー・インク 複素環式化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
WO2015165085A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
HUE039262T2 (hu) * 2014-05-28 2018-12-28 Hoffmann La Roche 5-oxa-2-azabiciklo [2.2.2] oktán-4-il- és 5-oxa-2-azabiciklo [2.2.1] heptán-4-il-származékok TAAR1 modulátorokként
CN109071518A (zh) * 2016-05-04 2018-12-21 普渡制药公司 噁唑啉假二聚体、药物组合物及其用途
IL270068B (en) 2017-04-24 2022-06-01 Tesaro Inc Manufacturing methods of Niraprib
CA3098428A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA3100977A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
GB201809102D0 (en) * 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
CN112752755A (zh) 2018-09-27 2021-05-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的杂环基化合物
WO2020062251A1 (en) 2018-09-30 2020-04-02 Xw Laboratories, Inc. Compounds as neuronal histamine receptor-3 antagonists and uses thereof
WO2022053541A1 (en) * 2020-09-10 2022-03-17 Eracal Therapeutics Ltd. Compounds for use as appetite suppressant
WO2024013383A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Mutant ketoreductase with increased ketoreductase activity as well as methods and uses involving the same

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006028290A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Mitsubishi Pharma Corporation 2-morpholino-4-pyrimidone compound
WO2009016088A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
WO2011023795A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. (thio)morpholine derivatives as s1p modulators
WO2012004375A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Abbott Healthcare Products B.V. Bisaryl (thio)morpholine derivatives as s1p modulators
WO2012016879A1 (en) * 2010-08-02 2012-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations comprising atypical antipsychotics and taar1 agonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
CA2676944C (en) 2007-02-15 2016-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006028290A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Mitsubishi Pharma Corporation 2-morpholino-4-pyrimidone compound
WO2009016088A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
WO2011023795A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. (thio)morpholine derivatives as s1p modulators
WO2012004375A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Abbott Healthcare Products B.V. Bisaryl (thio)morpholine derivatives as s1p modulators
WO2012016879A1 (en) * 2010-08-02 2012-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations comprising atypical antipsychotics and taar1 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013010954A (es) 2013-10-07
CN103443074B (zh) 2016-04-13
SG193556A1 (en) 2013-11-29
KR20130132656A (ko) 2013-12-04
MX351918B (es) 2017-11-03
CA2828283A1 (en) 2012-09-27
IL228246A (en) 2017-10-31
EA201391341A1 (ru) 2014-06-30
PE20140425A1 (es) 2014-03-28
CO6801736A2 (es) 2013-11-29
AU2012230378B2 (en) 2016-09-15
CR20130419A (es) 2013-10-09
HK1190703A1 (zh) 2014-07-11
MA35062B1 (fr) 2014-04-03
AR085478A1 (es) 2013-10-02
JP2014508790A (ja) 2014-04-10
KR101518660B1 (ko) 2015-05-07
AU2012230378A1 (en) 2013-09-12
ECSP13012896A (es) 2013-11-29
EP2688870B1 (en) 2017-02-01
WO2012126922A1 (en) 2012-09-27
JP5716128B2 (ja) 2015-05-13
CL2013002664A1 (es) 2014-05-09
BR112013024312A2 (pt) 2016-07-19
CN103443074A (zh) 2013-12-11
ZA201306757B (en) 2015-04-29
US8802673B2 (en) 2014-08-12
EP2688870A1 (en) 2014-01-29
NZ616150A (en) 2014-09-26
UA113167C2 (xx) 2016-12-26
US20120245172A1 (en) 2012-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023237B1 (ru) Производные гетероциклических аминов
TWI439451B (zh) 雜環胺衍生物
US20170144994A1 (en) Substituted azetidine derivatives
RU2690154C2 (ru) Производные морфолин-пиридина
JP2017122103A (ja) うつ病、糖尿病及びパーキンソン病のような幾つかの障害の処置において使用するためのｔａａｒ調節薬としてのピラゾールカルボキサミド誘導体
RU2587512C2 (ru) Производные дигидрооксазол-2-амина
US10316036B2 (en) Substituted pyrazino[2,2-a]isoquinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU