KR20120110123A - 치환된 벤즈아마이드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure pct00374

상기 식에서,
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 -(CH2)n-(O)o-헤테로사이클로알킬 또는 -C(O)-헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 임의적으로, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 또는 -(CH2)p-아릴로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R2는 CF3; 임의적으로 저급 알콕시- 또는 할로겐-치환된 사이클로알킬; 인단-2-일; 임의적으로 헤테로아릴-치환된 헤테로사이클로알킬; 또는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 방향족 고리는 임의적으로, 저급 알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 하이드록시, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCH2-사이클로알킬, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-저급 알킬, 저급 알콕시, CH2-저급 알콕시, 저급 알킨일, 시아노, -C(O)-페닐, -O-페닐, -O-CH2-페닐, 페닐 및 -CH2-페닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고, 이때 페닐 고리는 임의적으로, 할로겐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)OH 또는 -C(O)O-저급 알킬로 치환될 수 있거나,
방향족 고리는 임의적으로, 헤테로사이클로알킬, OCH2-옥세탄-3-일, 또는 임의적으로 저급 알킬-치환된 O-테트라하이드로피란-4-일로 치환되고;
X는 결합, -NR'-, -CH2NH-, -CHR''-, -(CHR'')q-O-, -O-(CHR'')q- 또는 -(CH2)2-이고;
Y는 결합 또는 -CH2-이고;
R'은 수소 또는 저급 알킬이고;
R''은 수소, 저급 알킬, CF3, 저급 알콕시이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 관련 수용체 (TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병 장애, 예컨대 정신분열증, 신경 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능장애, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애 치료에 사용될 수 있다.

Description

치환된 벤즈아마이드 유도체{SUBSTITUTED BENZAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 -(CH2)n-(O)o-헤테로사이클로알킬 또는 -C(O)-헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 임의적으로, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 또는 -(CH2)p-아릴로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R2는 CF3; 임의적으로 저급 알콕시- 또는 할로겐-치환된 사이클로알킬; 인단-2-일; 임의적으로 헤테로아릴-치환된 헤테로사이클로알킬; 또는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 방향족 고리는 임의적으로, 저급 알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 하이드록시, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCH2-사이클로알킬, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-저급 알킬, 저급 알콕시, CH2-저급 알콕시, 저급 알킨일, 시아노, -C(O)-페닐, -O-페닐, -O-CH2-페닐, 페닐 및 -CH2-페닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고, 이때 페닐 고리는 임의적으로, 할로겐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)OH 또는 -C(O)O-저급 알킬로 치환될 수 있거나,
방향족 고리는 임의적으로, 헤테로사이클로알킬, OCH2-옥세탄-3-일, 또는 임의적으로 저급 알킬-치환된 O-테트라하이드로피란-4-일로 치환되고;
X는 결합, -NR'-, -CH2NH-, -CHR''-, -(CHR'')q-O-, -O-(CHR'')q- 또는 -(CH2)2-이고;
Y는 결합 또는 -CH2-이고;
R'은 수소 또는 저급 알킬이고;
R''은 수소, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 모든 라세미체 혼합물, 그의 대응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명에 포함된다.
페닐 고리 상의 R1의 바람직한 위치는 파라 위치이다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병 장애, 예컨대 정신분열증, 신경 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능장애, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애 치료에 사용될 수 있다.
아드레날린 작용성 수용체에 결합될 수 있는 화합물에 대해 보고된 일부 생리학적 효과(즉, 심혈관 효과, 저혈압, 진정 작용의 유도)(국제특허공개공보 제 WO02/076950 호, 제 WO97/12874 호 또는 유럽특허 제 EP 0 717 037 호)는 전술된 바와 같은 중추 신경계(CNS) 질병을 치료하기 위한 약제의 경우에는 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 따라서, 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선택성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선택성, 특히 인간 및 래트 알파1 및 알파2 아드레날린 작용성 수용체에 비해 양호한 선택성을 나타내는 것이다.
전통적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다[문헌 1]. 이들의 합성 및 저장, 및 방출 후 이의 변성 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 많은 병리학적 이상상태하에 변형된 뇌 기능을 초래하는 것으로 공지되어 있다[문헌 2 내지 5]. 두 번째 부류의 내인성 아민 화합물, 이른바 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포내 위치에 있어서 전통적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하고, 이들은 포유동물 신경계내에 전통적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 존재한다[문헌 6].
이들의 조절 장애는 다양한 정신의학적 질병, 예컨대 정신분열증 및 우울증[문헌 7], 및 다른 증상, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 약물 남용 및 섭식 장애[문헌 8 및 9]와 관련된다.
오랫동안, TA-특이적인 수용체는 인간 및 다른 포유동물의 CNS에서의 해부학적으로 별개인 고-친화력 TA 결합 부위에 근거하여 단지 가정되어 왔다[문헌 10 및 11]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생체 아민의 널리 공지된 기전을 통해, 이의 방출을 유발하거나 이의 재흡수를 억제함으로써, 또는 이의 수용체 시스템과의 "교차반응"에 의해 조절되는 것으로 여겨진다[문헌 9, 12 및 13]. 이러한 관점은 최근에 미량 아민 관련 수용체(TAAR)와 같은 신규한 계열의 GPCR의 수개의 구성원의 확인에 의해 상당히 변했다[문헌 7 및 14]. 인간내의 9개의 TAAR 유전자(3개의 가유전자를 포함함) 및 마우스내의 16개의 유전자(1개의 가유전자를 포함함)가 존재한다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않고(하나의 예외로, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편상에 서로 이웃하여 위치한다. 상세한 GPCR 약물작용 발생단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생론적 상관관계는 이러한 수용체가 3개의 별개의 아과를 형성함을 시사한다[문헌 7 및 14]. TAAR1은 인간과 설치류 간에 고도로 보존되는 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 제 1 하위부류이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절곤란은 다양한 질병, 예컨대 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 공헌하는 것으로 나타나고, 이에 따라 TAAR1 리간드는 상기 질병의 치료에 대한 높은 잠재력을 가진다.
따라서, 미량 아민 관련 수용체에 대한 지식을 증가시키기 위한 광범위한 관심이 존재한다.
참고 문헌
[문헌 1] Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L., and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
[문헌 2] Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
[문헌 3] Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
[문헌 4] Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352;
[문헌 5] Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;
[문헌 6] Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace amines and the brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
[문헌 7] Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
[문헌 8] Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
[문헌 9] Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475;
[문헌 10] Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
[문헌 11] McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
[문헌 12] Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
[문헌 13] Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
[문헌 14] Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은, 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염; 미량 아민 관련 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 상기 화합물의 제조 방법; 및 질병, 예컨대 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신병 장애, 예컨대 정신분열증, 신경 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능장애, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애의 제어 또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 증상은 우울증, 정신병, 파킨슨병, 당뇨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에서 "저급 알킬"이라는 용어는, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타내며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, 3급-부틸 등이다. 바람직한 알킬 기는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에서 "저급 알콕시"라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔부가 산소 원자를 통해 부착된 기를 나타낸다.
본원에서 "할로겐-치환된 저급 알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(예컨대, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등)으로 대체된 것이다.
본원에서 "할로겐-치환된 저급 알콕시"라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔부가 산소 원자를 통해 부착되고 여기서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 기를 나타낸다.
"알킨일"이라는 용어는, 삼중 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔부를 나타내며, 예컨대 에틴일 또는 2-프로핀일이다.
"할로겐"이라는 용어는, 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 알킬렌 고리이다.
"아릴"이라는 용어는, 방향족 탄소 고리, 예컨대 페닐 또는 나프틸 고리, 바람직하게는 페닐 고리에 관한 것이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 내지 6원 일환형 고리 또는 9원 내지 10원 이환형 고리를 지칭하며, 예컨대 퓨릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 아이속사졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 티아다이아졸일, 벤조이미다졸일, 인돌일, 인단일, 인다졸일, 벤조티아졸일, 벤조아이소티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조아이속사졸일, 퀴놀린일 및 아이소퀴놀린일이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일, 피라졸일, 피리미딘일, 벤조이미다졸일, 퀴놀린일 및 아이소퀴놀린일이다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 비방향족 5원 내지 7원 일환형 고리를 지칭하며, 예컨대 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, [1.4]옥사제판일 또는 티오모폴린일이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이라는 용어는, 무기산 및 유기산(예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 화학식 I에서 X가 NR'이고 R'이 수소인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
(RS)-1-(4-부틸-2-메틸-페닐)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
1-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아,
(RS)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
(RS)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
(RS)-1-페닐-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
(RS)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
(RS)-1-(3-클로로-페닐)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
(RS)-1-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-우레아,
(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
(RS)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(4-피페리딘-3-일-페닐)-우레아,
(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-피페리딘-3-일-페닐)-우레아,
(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-[4-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-페닐]-우레아,
(RS)-1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-페닐]-우레아,
(RS)-1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-3-일-에틸)-페닐]-우레아,
(RS)-1-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아,
(RS)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
(RS)-1-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-p-톨릴우레아,
(RS)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
(RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
(RS)-1-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-m-톨릴우레아,
(RS)-1-(2-클로로페닐)-3-(4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
(RS)-1-(4-메틸벤질)-3-(4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
(R)-1-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아 또는
(S)-1-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아.
본 발명의 다른 실시양태는, X가 결합인 화학식 I의 화합물, 예를 들어,
(RS)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
(RS)-2,4-다이클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-3-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-4-클로로-N-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤즈아마이드,
(RS)-4-클로로-N-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤즈아마이드,
(RS)-4-클로로-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤즈아마이드,
(RS)-5-클로로-피리딘-2-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(RS)-6-클로로-피리딘-3-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(RS)-4-에톡시-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-4-프로필-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-4-에틴일-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-4-시아노-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-3,4-다이클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
4-클로로-N-(4-피페리딘-4-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-4-클로로-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
4-클로로-N-(4-피페라진-1-일-페닐)-벤즈아마이드,
4-클로로-N-[4-((3RS,4RS)-4-플루오로-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤즈아마이드,
(RS)-4-클로로-N-[3-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤즈아마이드,
(RS)-6-피라졸-1-일-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-니코틴아마이드,
(RS)-6-클로로-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-니코틴아마이드,
(RS)-4-클로로-2-플루오로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-5-클로로-피리딘-2-카복실산 (4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(RS)-4-클로로-N-[4-(4-메틸-모폴린-2-일)-페닐]-벤즈아마이드,
(RS)-퀴놀린-2-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(RS)-아이소퀴놀린-1-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(RS)-4-클로로-피리딘-2-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(RS)-5-브로모-피리딘-2-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(RS)-2-플루오로-4-메톡시-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
(RS)-6-메톡시-퀴놀린-2-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(RS)-3-클로로-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-3,4-다이클로로-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-4-에톡시-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
(RS)-4-클로로-2-플루오로-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-2-일메틸-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-1-클로로-아이소퀴놀린-3-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(RS)-4-클로로-N-[4-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
(RS)-4-클로로-N-[4-(2-피페리딘-3-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
4-클로로-N-((R)-4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-5-클로로-피리딘-2-카복실산 [4-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-페닐]-아마이드,
(RS)-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-4-프로필-벤즈아마이드,
(RS)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(RS)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(RS)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
(RS)-4-클로로-N-[4-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
4-클로로-N-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
4-클로로-N-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-4-클로로-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시메틸)-페닐]-벤즈아마이드,
(RS)-4-클로로-2-플루오로-N-(4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-3,4-다이클로로-N-(4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-5-클로로-피리딘-2-카복실산 (4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
(RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일메틸-페닐)-벤즈아마이드,
3,4-다이클로로-N-((R)-4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(R)-3-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
3,4-다이클로로-N-((S)-4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
(S)-3-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-3,4-다이클로로-N-[4-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
(RS)-N-[4-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
(RS)-4-플루오로-N-[4-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
(RS)-3-클로로-N-[4-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
(RS)-4-에톡시-N-[4-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
(RS)-5-클로로-피라진-2-카복실산 (4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(S)-6-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)니코틴아마이드,
(R)-5-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)피콜린아마이드,
(S)-5-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)피콜린아마이드,
(RS)-4-클로로-N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-5-에톡시-N-(4-(2-(피롤리딘-2-일)에틸)페닐)피콜린아마이드,
(RS)-N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
(RS)-3,4-다이클로로-N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-4-에틴일-N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
(RS)-5-에톡시-피리딘-2-카복실산 (4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(RS)-4-메틸-N-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-4-메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-4-메톡시-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-4-메톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
(RS)-4-(벤질옥시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
(RS)-2-(4-(6-시아노니코틴아마이도)페닐)모폴린-4-윰 클로라이드,
(R)-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(S)-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-4-에톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-4-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(R)-4-클로로-3-메톡시-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(S)-4-클로로-3-메톡시-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(R)-3-클로로-4-메톡시-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(S)-3-클로로-4-메톡시-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(R)-N-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
(S)-N-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
(RS)-4-(4-클로로페녹시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(R)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
(S)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
(RS)-3-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-5-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
(RS)-메틸 4-((4-(4-(모폴린-2-일)페닐카밤오일)페녹시)메틸)벤조에이트,
(RS)-메틸 2-클로로-4-(4-(4-(모폴린-2-일)페닐카밤오일)페녹시)벤조에이트,
(RS)-4-사이클로프로필메톡시-N-(4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-4-(메틸티오)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-2-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
(RS)-5,6-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
(RS)-4-(2-클로로메틸-3-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-N-(4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
(RS)-2,6-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
(RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
(R)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
(S)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
(S)-3-클로로-4-메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(S)-4-클로로-3-메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(S)-3,4-다이메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(R)-4-클로로-2-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(S)-4-클로로-2-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2-페닐티아졸-5-카복스아마이드,
(RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2-페닐티아졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
(S)-4-(메틸티오)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(S)-4-(에틸티오)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
5-클로로-피라진-2-카복실산 ((S)-4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드,
5-클로로-피라진-2-카복실산 ((R)-4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드,
(S)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아마이드,
(S)-6-메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)니코틴아마이드,
(S)-6-(메틸티오)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)니코틴아마이드,
(RS)-6-에톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
(RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2-페닐옥사졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아마이드,
(S)-5-브로모-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)피라진-2-카복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트,
(S)-6-브로모-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)니코틴아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트,
(S)-3-메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(S)-5-(메틸티오)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)피라진-2-카복스아마이드,
(S)-3-(메틸티오)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(R)-3,4-다이메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
(R)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
(R)-3-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(S)-3-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(R)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아마이드,
(R)-4-(메틸티오)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(S)-4-(메틸티오)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
(R)-2,6-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
(S)-2,6-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
(RS)-2-클로로-6-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
(R)-4-에톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(S)-4-에톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-3-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(피롤리딘-1-일)니코틴아마이드,
(RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아마이드,
(S)-2,6-다이클로로-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
(S)-2-클로로-6-메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아마이드,
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아마이드,
(R)-2-클로로-6-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
(S)-2-클로로-6-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
(RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2-(피라진-2-일)티아졸-4-카복스아마이드,
(S)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-6-프로필니코틴아마이드,
(S)-6-에틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)니코틴아마이드,
(RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
(RS)-2-에톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
(S)-4-클로로-2-요오도-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(S)-N-(4-(1,4-옥사제판-2-일)페닐)-3-클로로벤즈아마이드,
3-클로로-N-(4-((2S,6S)-6-메틸모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
(R)-4-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)벤질)벤즈아마이드,
(R)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)벤질)니코틴아마이드,
3-클로로-N-[4-((2S,5S)-5-메틸-모폴린-2-일)-페닐]-벤즈아마이드 또는
3-클로로-N-[4-((2S,5R)-5-메틸-모폴린-2-일)-페닐]-벤즈아마이드이다.
본 발명의 다른 실시양태는, X가 -(CHR'')q-O-인 화학식 I의 화합물, 예를 들어,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 페닐 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(4-플루오로-페닐)-에틸 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 4-플루오로-벤질 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(4-클로로-페닐)-에틸 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(3-클로로-페닐)-에틸 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에틸 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 (RS)-1-(4-클로로-페닐)-에틸 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 3-(4-클로로-페닐)-프로필 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 인단-2-일 에스터,
(RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 (RS)-1-(4-클로로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터 또는
(S)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일 4-(피페리딘-3-일)페닐카바메이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트이다.
본 발명의 다른 실시양태는, X가 -O(CHR'')q-인 화학식 I의 화합물, 예를 들어, (S)-2-(4-클로로페녹시)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)아세트아마이드 또는 (S)-4-클로로벤질 4-(피페리딘-3-일)페닐카바메이트이다.
본 발명의 다른 실시양태는, X가 -CHR''-인 화학식 I의 화합물, 예를 들어, (RS)-2-(4-클로로-페닐)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-아세트아마이드, (RS)-N-((RS)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드 또는 (RS)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피온아마이드이다.
본 발명의 다른 실시양태는, X가 -CH2CH2-인 화학식 I의 화합물, 예를 들어, (RS)-3-(2-클로로-페닐)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-프로피온아마이드 또는 (RS)-3-(4-클로로-페닐)-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-프로피온아마이드이다.
하기 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염이 본 발명의 다른 실시양태이다.
Figure pct00002
상기 식에서,
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은, 임의적으로 저급 알킬-, 하이드록시-, 할로겐-, 또는 -(CH2)p-아릴-치환된 -(CH2)n-(O)o-헤테로사이클로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R2는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 방향족 고리는 임의적으로, 저급 알킬, 할로겐, 헤테로아릴, CF3, OCF3, OCH2CF3, 저급 알콕시, CH2-저급 알콕시, 저급 알킨일 및 시아노로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고;
X는 결합, -NR'-, -CH2NH-, -CHR''-, -(CH2)q-O- 또는 -(CH2)2-이고;
R'은 수소 또는 저급 알킬이고;
R''은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 공지된 방법에 의해, 예를 들어 후술되는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 방법은,
(a) 하기 화학식 A의 화합물로부터 N-보호기를 제거(cleaving off)하여 하기 화학식 B의 화합물을 형성하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
Figure pct00003
Figure pct00004
[상기 식에서,
Figure pct00005
는, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일 및 티오모폴린일로부터 선택되는 헤테로환형 기이고,
PG는, -C(O)O-3급-부틸로부터 선택되는 N-보호기임],
(b) 하기 화학식 C의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 D의 화합물을 형성하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
Figure pct00006
Figure pct00008
[상기 식에서,
X는 결합 또는 -CH2-이고,
나머지 정의는 전술된 바와 같음], 또는
(c) 하기 화학식 12의 화합물을 하기 화학식 E의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 D의 화합물을 형성하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
[상기 식에서, 치환기들은 전술된 바와 같음]
를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 17 및 하기 323개의 특정 실시예의 설명에서 제시된다. 반응을 수행하는데 필요한 기술 및 결과 생성물의 정제 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 상기 방법의 하기 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 달리 지시되지 않는 한 상기 제시된 의미를 갖는다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은, 하기 제시되는 방법, 실시예에 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계에 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 절차는 하기 반응식 1 내지 17에 도시되는 것에 제한되지 않으며, 출발 물질들 및 그들 각각의 반응성에 따라, 반응 단계는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시되는 방법과 유사한 방법, 상세한 설명 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법, 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
일반 절차
[반응식 1]
Figure pct00012
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 N 또는 -CH2NH-이다.
단계 A: 우레아 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서, 임의적으로 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아민(3)과 알킬 또는 아릴 아이소시아네이트 화합물(2) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다. 적합한 아민(3)의 예는 N-보호된 피롤리딘 유도체, 예컨대 3-a[CAS 908334-28-1] 및 3-f[CAS 889947-54-0]; 피페리딘 유도체, 예컨대 3-b[CAS 875798-79-1], 3-c[CAS 170011-57-1] 및 3-g[CAS 908334-26-9]; 피페라진 유도체, 예컨대 3-d[CAS 170911-92-9]; 및 모폴린 유도체, 예컨대 3-e[CAS 1002726-96-6]를 포함한다.
바람직한 조건은 실온에서 3시간 동안 다이클로로메탄을 사용하는 것이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
[반응식 2]
Figure pct00013
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 -O- 또는 -CH2O-이다.
단계 A: 카바메이트 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아민(3)과 알킬 또는 아릴 클로로포메이트 화합물(5) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다. 적합한 아민(3)의 예는 N-보호된 피롤리딘 유도체, 예컨대 3-a[CAS 908334-28-1] 및 3-f[CAS 889947-54-0]; 피페리딘 유도체, 예컨대 3-b[CAS 875798-79-1], 3-c[CAS 170011-57-1] 및 3-g[CAS 908334-26-9]; 피페라진 유도체, 예컨대 3-d[CAS 170911-92-9]; 및 모폴린 유도체, 예컨대 3-e[CAS 1002726-96-6]를 포함한다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간 동안 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
[반응식 3]
Figure pct00014
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고,
Figure pct00015
는, 몇몇 추가의 헤테로원자(예컨대, N, S 또는 O)를 함유할 수 있는 헤테로사이클로알킬 기이다.
단계 A: 우레아 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아민(3)과 알킬 또는 아릴 클로로폼아마이드 화합물(5-1) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다. 적합한 아민(3)의 예는 N-보호된 피롤리딘 유도체, 예컨대 3-a[CAS 908334-28-1] 및 3-f[CAS 889947-54-0]; 피페리딘 유도체, 예컨대 3-b[CAS 875798-79-1], 3-c[CAS 170011-57-1] 및 3-g[CAS 908334-26-9]; 피페라진 유도체, 예컨대 3-d[CAS 170911-92-9]; 및 모폴린 유도체, 예컨대 3-e[CAS 1002726-96-6]를 포함한다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간 동안 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
[반응식 4]
Figure pct00016
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 결합 또는 -CH2-이다.
단계 A: 아마이드 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아민(3)과 알킬 또는 아릴 산 클로라이드 화합물(5-2) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다. 적합한 아민(3)의 예는 N-보호된 피롤리딘 유도체, 예컨대 3-a[CAS 908334-28-1] 및 3-f[CAS 889947-54-0]; 피페리딘 유도체, 예컨대 3-b[CAS 875798-79-1], 3-c[CAS 170011-57-1] 및 3-g[CAS 908334-26-9]; 피페라진 유도체, 예컨대 3-d[CAS 170911-92-9]; 및 모폴린 유도체, 예컨대 3-e[CAS 1002726-96-6]를 포함한다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간 동안 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
다르게는, 아마이드 형성은, 커플링제(예컨대, DCC, EDC, TBTU 또는 HATU)의 존재 하에 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린)의 존재 하에, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서 아민(3)과 카복실산(5-3) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 50℃에서 18시간 동안 THF 중의 N-메틸모폴린 및 TBTU를 사용하는 것이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
[반응식 5]
Figure pct00017
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 결합, -CHR' 또는 -(CH2)2-이다.
단계 A: 아이소시아네이트 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 중에서 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아민(3)을 트라이포스젠, 다이포스젠 또는 포스젠으로 처리함으로써 달성될 수 있다. 적합한 아민(3)의 예는 N-보호된 피롤리딘 유도체, 예컨대 3-a[CAS 908334-28-1] 및 3-f[CAS 889947-54-0]; 피페리딘 유도체, 예컨대 3-b[CAS 875798-79-1], 3-c[CAS 170011-57-1] 및 3-g[CAS 908334-26-9]; 피페라진 유도체, 예컨대 3-d[CAS 170911-92-9]; 및 모폴린 유도체, 예컨대 3-e[CAS 1002726-96-6]를 포함한다.
바람직한 조건은 45℃에서 18시간 동안 다이클로로메탄 중의 트라이포스젠 및 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
단계 B: 우레아 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서, 임의적으로 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아이소시아네이트 화합물(7)과 아민(8) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 3시간 동안 다이클로로메탄을 사용하는 것이다.
단계 C: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
[반응식 6]
Figure pct00018
상기 반응식에서, 치환기들은 전술된 바와 같다.
단계 A: 우레아 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서, 임의적으로 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 아이소시아네이트 화합물(7)(상기 반응식 5 참조)과 아민(9) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 3시간 동안 다이클로로메탄을 사용하는 것이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
[반응식 7]
Figure pct00019
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 결합 또는 -CH2-이다.
단계 A: 카바메이트 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서, 임의적으로 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 아이소시아네이트 화합물(7)(상기 반응식 5 참조)과 알코올(10) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 110℃에서 18시간 동안 THF 중의 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 사용하는 것이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
[반응식 8]
Figure pct00020
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 결합 또는 -CH2-이다.
단계 A: 우레아 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 또는 극성 유기 용매(예컨대, DMF) 중에서, 임의적으로 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 아이소시아네이트(11)(CAS 879896-39-6)와 알킬 또는 아릴 아민(8) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간 동안 DMF를 사용하는 것이다.
다르게는, 우레아 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME), 또는 극성 유기 용매(예컨대, DMF) 중에서, 임의적으로 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 아민(13)(CAS 16153-81-4)과 알킬 또는 아릴 아이소시아네이트 화합물(12) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 2시간 동안 DMF를 사용하는 것이다.
[반응식 9]
Figure pct00021
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 결합 또는 -CH2-이다.
단계 A: 카바메이트 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아민(3)을 에틸 클로로포메이트로 처리함으로써 달성될 수 있다. 적합한 아민(3)의 예는 N-보호된 피롤리딘 유도체, 예컨대 3-a[CAS 908334-28-1]; 피페리딘 유도체, 예컨대 3-b[CAS 875798-79-1] 및 3-c[CAS 170011-57-1]; 피페라진 유도체, 예컨대 3-d[CAS 170911-92-9]; 및 모폴린 유도체, 예컨대 3-e[CAS 1002726-96-6]를 포함한다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간 동안 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
단계 B: 환원은, 에터성 용매(예컨대, THF 또는 다이옥산) 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 카바메이트(14)를 알루미늄 하이드라이드 환원제(예컨대, Red-Al)로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 5시간 동안 및 이어서 50℃에서 15분 동안 THF를 사용하는 것이다.
단계 C: 카바메이트 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아민(15)과 알킬 또는 아릴 클로로포메이트 화합물(5) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간 동안 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
단계 D: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
[반응식 10]
Figure pct00022
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 결합, -NR'-, -CH2NH-, -CHR''-, -(CH2)q-O- 또는 -(CH2)2-이다.
단계 A: N-알킬화는, 브뢴스테드 또는 루이스 산의 존재 하에 아민 화합물(I-8)을 알데하이드(예컨대, 폼알데하이드, 아세트알데하이드, 벤즈알데하이드 또는 페닐아세트알데하이드)로 처리하여 대응 이민 화합물을 형성하고 동일 반응계 내에서 환원제(예컨대, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)로 처리하는 것을 포함하는 환원성 아미노화에 의해 달성될 수 있다.
폼알데하이드 수용액의 사용시 바람직한 조건은 50℃에서 밤새도록 메탄올 중의 아연 클로라이드, 나트륨 아세테이트 및 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하는 것이다.
아세트알데하이드, 벤즈알데하이드 또는 페닐아세트알데하이드의 사용시 바람직한 조건은 50℃에서 밤새도록 1,2-다이클로로에탄 중의 아세트산, 나트륨 아세테이트 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 사용하는 것이다.
단계 B: N-아릴화는, 금속 촉매의 존재 하에, 예를 들어 구리-매개된 울만(Ullmann) 반응 또는 팔라듐-촉진된 부흐발트-하르티비크(Buchwald-Hartwig) 반응을 이용하여, 아민 화합물(I-8)을 아릴 요오다이드로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 문헌[Guo et al. (Org. Lett. 2008, 10, 4513-4516)]의 절차에 따라, 135℃에서 밤새도록 DMSO 중의 산화 제2 철 촉매, L-프롤린 촉매 및 나트륨 3급-부톡사이드를 사용하는 것이다.
[반응식 11]
Figure pct00023
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 결합 또는 -CH2-이다.
단계 A: 아마이드 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서, 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아릴 아민과 알킬 또는 아릴 산 클로라이드(5-2)의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 4시간 동안 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
다르게는, 아마이드 형성은, 커플링제(예컨대, DCC, EDC, TBTU 또는 HATU)의 존재 하에 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린)의 존재 하에, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서 아릴 아민과 카복실산(5-3) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 50℃에서 18시간 동안 THF 중의 N-메틸모폴린 및 TBTU를 사용하는 것이다.
단계 B: O-아릴화는, 구리-매개된 울만 반응 또는 팔라듐-촉진된 부흐발트-하르티비크 반응을 이용하여, 금속 촉매의 존재 하에 아릴 요오다이드(16)를 하이드록시피롤리딘 유도체(17)(CAS 103057-44-9)로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 문헌[Buchwald and co-workers, Org. Lett. 2002, 4, 973-976)]의 절차에 따라, 130℃에서 밤새도록 추가의 용매의 부재 하에 구리(I) 요오다이드 촉매, 1,10-페난트롤린 촉매 및 세슘 카보네이트를 사용하는 것이다.
단계 C: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
[반응식 12]
Figure pct00024
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 결합 또는 -CH2-이다.
단계 A: 하이드록시 피롤리딘 유도체(21)는, 루이스 산(예컨대, 붕소 트라이플루오라이드 에터레이트)의 존재 하에 4-브로모-페닐리튬을 에폭사이드(20)(CAS 114214-49-2)에 가하여 제조될 수 있으며, 4-브로모-페닐리튬은 동일 반응계에서 1,4-다이브로모벤젠(19)을 화학량론적 당량의 n-부틸리튬으로 처리함으로써 먼저 제조될 수 있다. 이 반응은, 에터성 유기 용매(예컨대, 다이에틸 에터 또는 THF) 중에서, 바람직하게는 저온에서 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 4-브로모-페닐리튬 생성을 위해 -78℃에서 30분 동안 및 이어서 에폭사이드-개환 반응을 위해 -78℃에서 2시간 동안 THF를 사용하는 것이다.
단계 B: N-아릴화는, 금속 촉매의 존재 하에, 예를 들어 구리-매개된 울만 반응 또는 팔라듐-촉진된 부흐발트-하르티비크 반응을 이용하여, 아릴 브로마이드(21)를 아마이드 화합물(22)로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 문헌[Buchwald and co-workers, Org. Lett. 2007, 9, 4749-4751]의 절차에 따라 120℃에서 밤새도록 다이옥산 중의 구리(I) 요오다이드 촉매, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 촉매 및 세슘 카보네이트를 사용하는 것이다.
단계 C: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
단계 D: 알코올(23)의 불소화는, 비-양성자성 유기 용매 중에서 불소화제(예컨대, 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST))로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 아세토나이트릴과 1,2-다이클로로에탄의 혼합물 중의 DAST를 사용하는 것이다.
단계 E: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
[반응식 13]
Figure pct00025
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 결합 또는 -CH2-이다.
단계 A: 아릴 피롤리딘다이온(25)은, 금속-촉진된 교차-커플링 반응을 이용하여, 예를 들어 아릴 보론산 에스터(26)(CAS 330793-01-6) 및 말레이미드(27)(CAS 1631-26-1)의 로듐-촉진된 공액 첨가를 이용하여 제조될 수 있다.
바람직한 조건은 문헌[Iyer et al., Tetrahedron. Lett. 2007, 48, 4413-4418]의 절차에 따라, 마이크로파 조사 하에 90℃에서 5분 동안 [RhCl(cod)]2 촉매 및 수성 다이옥산 중의 수산화칼륨을 사용하는 것이다.
단계 B: 알킬화는, 무기 염기(예컨대, 탄산나트륨 또는 세슘 카보네이트)의 존재 하에 극성 비-양성자성 유기 용매(예컨대, DMF) 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1시간 동안 DMF 중의 메틸 요오다이드 및 세슘 카보네이트를 사용하는 것이다.
단계 C: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
단계 D: 환원은, 에터성 용매(예컨대, THF 또는 다이옥산) 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 카바메이트(29)를 알루미늄 하이드라이드 환원제(예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라이드)로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 70℃에서 1시간 동안 THF를 사용하는 것이다.
단계 E: 아마이드 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서, 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아민(30)과 알킬 또는 아릴 산 클로라이드(5-2) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 3시간 동안 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
다르게는, 아마이드 형성은, 커플링제(예컨대, DCC, EDC, TBTU 또는 HATU)의 존재 하에 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린)의 존재 하에, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서 아민(30)과 카복실산(5-3) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 50℃에서 18시간 동안 THF 중의 N-메틸모폴린 및 TBTU를 사용하는 것이다.
단계 F: 벤질 보호기의 제거는,상압 또는 승압 하에 수소를 사용하는 수소화에 의해, 또는 용매(예컨대, MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물) 중에서 촉매(예컨대, PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈)와 함께 수소 공급원으로서 암모늄 포메이트 또는 사이클로헥사다이엔을 사용하는 전달 수소화에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 100℃에서 1시간 동안 Pd/C의 존재 하에 MeOH 중의 암모늄 포메이트를 사용하는 것이다.
[반응식 14]
Figure pct00026
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 결합 또는 -CH2-이다.
단계 A: BOC 보호기의 도입은, 유기 염기(예컨대, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에 비-양성자성 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 다이옥산, THF 또는 DMF) 중에서, 또는 수성 용매 시스템(예컨대, 물, 수성 에탄올 또는 수성 메탄올) 중에서 무기 염기(예컨대, 수산화나트륨 또는 탄산나트륨)를 사용하여, 벤질-피롤리딘 유도체(32)(CAS 383127-68-2)를 다이-3급-부틸 다이카보네이트로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1시간 동안 1,2-다이클로로에탄 중의 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 사용하는 것이다.
단계 B: N-아릴화는, 금속 촉매의 존재 하에, 예를 들어 구리-매개된 울만 반응 또는 팔라듐-촉진된 부흐발트-하르티비크 반응을 이용하여, 아릴 브로마이드(33)를 아마이드 화합물(34)로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 문헌[Buchwald and co-workers, Org. Lett. 2007, 9, 4749-4751]의 절차에 따라, 120℃에서 밤새도록 다이옥산 중의 구리(I) 요오다이드 촉매, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 촉매 및 세슘 카보네이트를 사용하는 것이다.
단계 C: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
[반응식 15]
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 결합 또는 -CH2-이고, Y는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
단계 A: 벤질-치환된 포스폰산 다이알킬 에스터(36)(CAS 2609-49-6)와 알데하이드(37)(예를 들어 (RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터[CAS 59379-02-1] 또는 (RS)-3-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터[CAS 118156-93-7]) 간의 위티그 아너 반응은, 용매(예컨대, THF, 다이옥산, 아세토나이트릴, 1,2-다이메톡시에탄, DMF, 벤젠, 톨루엔 또는 이들의 혼합물) 중에서 -78℃ 내지 80℃의 온도에서 15분 내지 8시간 동안 염기(예컨대, NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA)를 사용하고, 필요한 경우, 일라이드 생성을 위해 크라운 에터를 적합하게 첨가하고, 이어서 동일한 용매 중에서 0 내지 80℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 상기 일라이드를 카보닐 화합물로 축합함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 -78℃에서 염기로서 헥산/THF 중의 LDA 용액 및 용매로서 THF를 사용하여 일라이드를 형성하고, 포스폰산 에스터를 -78℃에서 60분 동안 반응시키고, 이어서 -78℃에서 카보닐 성분과 축합하고, 이어서 실온으로 밤새도록 가온하는 것이다.
단계 B: 알켄과 나이트로 작용기의 동시 환원은, 상압 또는 승압 하에 수소를 사용하는 수소화에 의해, 또는 용매(예컨대, MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물) 중에서 촉매(예컨대, PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈)와 함께 수소 공급원으로서 암모늄 포미에이트 또는 사이클로헥사다이엔을 사용하는 전달 수소화에 의해 수행될 수 있다. 다르게는, 알켄의 환원은, MeOH 중의 Mg에 의해 또는 THF 또는 다이에틸에터 중의 LiAlH4에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 촉매로서 Pd/C의 존재 하에 용매로서 MeOH를 사용하는 수소화이다.
단계 C: 아마이드 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서, 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아민(39)과 알킬 또는 아릴 산 클로라이드(5-2) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 3시간 동안 THF 중의 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
다르게는, 아마이드 형성은, 커플링제(예컨대, DCC, EDC, TBTU 또는 HATU)의 존재 하에 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린)의 존재 하에, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 중에서 아민(39)과 카복실산(5-3) 간의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 50℃에서 18시간 동안 THF 중의 N-메틸모폴린 및 TBTU를 사용하는 것이다.
단계 D: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4N HCl을 사용하는 것이다.
유사한 방식으로, 상기 단계 A 내지 D에 따라, 알데하이드(37) 대신 알데하이드(37')((RS)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터[CAS 117625-90-8])로부터 출발하여, 화합물 I-16 대신 생성물 I-16'를 제공할 수 있다.
[반응식 16]
Figure pct00028
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 -NH- 또는 -CH2NH-이다.
단계 A: 우레아 형성은, 할로겐화된 용매(예컨대, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄) 또는 에터성 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME) 또는 극성 유기 용매(예컨대, DMF) 중에서, 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 아릴 아민(39)을 트라이포스젠 및 알킬 또는 아릴 아민(41)과 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 18시간 동안 다이클로로에탄 중의 트라이포스젠 및 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4 N HCl을 사용하는 것이다.
유사한 방식으로, 상기 단계 A 및 B를 따라, 아민(39) 대신 아민(39')으로부터 출발하여 화합물 I-17 대신 생성물 I-17'를 제공할 수 있다.
[반응식 17]
Figure pct00029
상기 반응식에서, 다른 치환기들은 전술된 바와 같고, X는 결합 또는 -CH2-이다.단계 A: BOC 보호기의 도입은, 유기 염기(예컨대, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에 비-양성자성 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 다이옥산, THF 또는 DMF) 중에서, 또는 수성 용매 시스템(예컨대, 물, 수성 에탄올 또는 수성 메탄올) 중에서 무기 염기(예컨대, 수산화나트륨 또는 탄산나트륨)를 사용하여, 환형 아민(43)을 다이-3급-부틸 다이카보네이트로 처리함으로써 달성될 수 있다. 적합한 환형 아민(43)의 예는 피롤리딘 유도체, 예컨대 43-a[CAS 328546-98-1]; 피페리딘 유도체, 예컨대 43-b[CAS 769944-72-1]; 및 모폴린 유도체, 예컨대 43-c[CAS 83555-73-1]를 포함한다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간 동안 THF 중의 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 사용하는 것이다.
단계 B: N-아릴화는, 금속 촉매의 존재 하에, 예를 들어 구리-매개된 울만 반응 또는 팔라듐-촉진된 부흐발트-하르티비크 반응을 이용하여, 아릴 브로마이드(44)를 아마이드 화합물(34)로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 문헌[Buchwald and co-workers, Org. Lett. 2007, 9, 4749-4751]의 절차의 변형(초음파 가열)에 따라, 마이크로파 오븐 내의 가열되고 밀봉된 튜브 내에서 180℃에서 2시간 동안 다이옥산 중의 구리(I) 요오다이드 촉매, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 촉매 및 세슘 카보네이트를 사용하는 것이다.
단계 C: BOC N-보호기의 제거는, 용매(예컨대, CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O) 중에서 0 내지 80℃에서 무기산(예컨대, HCl, H2SO4 또는 H3PO4) 또는 유기산(예컨대, CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 밤새도록 다이옥산 및 THF 중의 4 N HCl을 사용하는 것이다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요한 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정(예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합)에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적인 설명은 하기 본원의 제조예 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 절차가 또한 당연히 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 대응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 화학량론적 양 이상의 적합한 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등)을 사용하는 처리에 의해 달성된다. 전형적으로, 자유 염기는 비활성 유기 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올, 메탄올 등) 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃에서 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 또는 보다 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 석출될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 화학량론적 당량 이상의 적합한 염기(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등)를 사용하여 처리함으로써 대응하는 자유 염기로 전환될 수 있다.
[실시예]
실시예 1
( RS )-1-(4-부틸-2- 메틸 - 페닐 )-3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아 ; 하이드로클로라이드
Figure pct00030
페닐 아이소시아네이트 대신 4-부틸-2-메틸-페닐 아이소시아네이트(CAS 306935-81-9)를 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 352.4 ([M+H]+).
실시예 2
1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 우레아
Figure pct00031
DMF(5 mL) 중의 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(195 mg, CAS 16153-81-4)의 교반된 현탁액에 3,4-다이클로로페닐 아이소시아네이트(191 mg, CAS 102-36-3)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하자, 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 회백색 고체로서 1-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아(317 mg, 82%)를 수득하였다. MS (ISP): 381.1 ([{37Cl}M-H]-), 379.2 ([{37Cl35Cl }M-H]-), 377.0 ([{35Cl}M-H]-).
실시예 3
( RS )-1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00032
페닐 아이소시아네이트 대신 3,4-다이클로로-페닐 아이소시아네이트(CAS 102-36-3)를 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 352.1 ([{37Cl}M-H]-), 350.2 ([{37Cl35Cl }M-H]-), 348.0 ([{35Cl}M-H]-).
실시예 4
1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-3-(4- 옥사졸 -5-일- 페닐 )- 우레아
Figure pct00033
DMF(2 mL) 중의 1-(4-아이소시아네이토페닐)-4-메틸피페라진(75 mg, CAS 879896-39-6)의 교반된 현탁액에 4-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린(55 mg, CAS 1008-95-3)을 가하고, 실온에서 17시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하자, 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 백색 고체로서 1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-(4-옥사졸-5-일-페닐)-우레아(41 mg, 31%)를 수득하였다. MS (ISP): 376.1 ([M-H]-).
실시예 5
( RS )-1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00034
페닐 아이소시아네이트 대신 4-클로로-페닐 아이소시아네이트(CAS 104-12-1)를 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 318.1 ([{37Cl}M+H]+), 316.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 6
( RS )-1- 페닐 -3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00035
a) ( RS )-3-[4-(3- 페닐 -유레이도)- 페닐 ]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄(2.5 mL) 중의 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(70 mg, CAS 908334-28-1)의 교반된 현탁액에 페닐 아이소시아네이트(0.03 mL)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 연황색 고체로서 (RS)-3-[4-(3-페닐-유레이도)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(102 mg, 정량적)를 수득하였다. MS (ISP): 404.3 ([M+Na]+), 399.2 ([M+NH4]+), 382.2 ([M+H]+), 326.3 ([M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-1- 페닐 -3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
THF(2 mL) 중의 (RS)-3-[4-(3-페닐-유레이도)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(92 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(0.60 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 다이에틸 에터(5 mL)로 희석하였다. 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 60℃에서 진공 중에서 건조하여, 백색 결정질 고체로서 (RS)-1-페닐-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아 하이드로클로라이드(52 mg, 68%)를 수득하였다. MS (ISP): 282.2 ([M+H]+).
실시예 7
( RS )-1-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00036
페닐 아이소시아네이트 대신 2,4-다이클로로-페닐 아이소시아네이트(CAS 2612-57-9)를 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 354.1 ([{37Cl}M+H]+), 352.1 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 350.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 8
( RS )-1-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00037
페닐 아이소시아네이트 대신 3-클로로-페닐 아이소시아네이트(CAS 2909-38-8)를 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 318.1 ([{37Cl}M+H]+), 316.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 9
( RS )-1-벤질-3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00038
페닐 아이소시아네이트 대신 벤질 아이소시아네이트를 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 296.2 ([M+H]+).
실시예 10
( RS )-1- 사이클로헥실 -3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00039
페닐 아이소시아네이트 대신 사이클로헥실 아이소시아네이트를 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 288.2 ([M+H]+).
실시예 11
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 페닐 에스터 하이드로클로라이드
Figure pct00040
a) ( RS )-3-(4- 페녹시카보닐아미노 - 페닐 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
THF(2 mL) 중의 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(80 mg, CAS 908334-28-1)의 교반된 현탁액에 순차적으로 트라이에틸아민(0.05 mL) 및 페닐 클로로포메이트(0.04 mL)를 가하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 백색 고체로서 (RS)-3-(4-페녹시카보닐아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(102 mg, 87%)를 수득하였다. MS (ISP): 405.3 ([M+Na]+), 400.1 ([M+NH4]+), 327.2 ([M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 페닐 에스터 하이드로클로라이드
THF(2 mL) 중의 (RS)-3-(4-페녹시카보닐아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(98 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(0.64 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 다이에틸 에터(5 mL)로 희석하였다. 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 60℃에서 진공 중에서 건조하여, 백색 결정질 고체로서 (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 페닐 에스터 하이드로클로라이드(52 mg, 68%)를 수득하였다. MS (ISP): 283.1 ([M+H]+).
실시예 12
( RS )-2- 페닐 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00041
a) ( RS )-3-(4- 페닐아세틸 아미노- 페닐 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
THF(2 mL) 중의 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(80 mg, CAS 908334-28-1)의 교반된 현탁액에 순차적으로 트라이에틸아민(0.05 mL) 및 페닐아세틸 클로라이드(0.04 mL)를 가하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 백색 고체로서 (RS)-3-(4-페닐아세틸아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(95 mg, 82%)를 수득하였다. MS (ISP): 403.2 ([M+Na]+), 398.2 ([M+NH4]+), 325.3 ([M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-2- 페닐 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아마이드 하이드로클로라이 드
THF(2 mL) 중의 (RS)-3-(4-페닐아세틸아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(91 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(0.60 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 다이에틸 에터(5 mL)로 희석하였다. 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 60℃에서 진공 중에서 건조하여, 회백색 결정질 고체로서 (RS)-2-페닐-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-아세트아마이드 하이드로클로라이드(63 mg, 83%)를 수득하였다. MS (ISP): 281.2 ([M+H]+).
실시예 13
( RS )-N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00042
페닐아세틸 클로라이드 대신 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 267.1 ([M+H]+).
실시예 14
( RS )-1- 메틸 -1- 페닐 -3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아
Figure pct00043
페닐 클로로포메이트 대신 N-메틸-N-페닐카밤오일 클로라이드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 296.3 ([M+H]+).
실시예 15
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터 하이드로클로라이드
Figure pct00044
페닐 클로로포메이트 대신 4-플루오로-페닐 클로로포메이트를 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 301.1 ([M+H]+).
실시예 16
( RS )-4- 클로로 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00045
페닐아세틸 클로라이드 대신 4-클로로-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 303.1 ([{37Cl}M+H]+), 301.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 17
( RS )-2-(4- 클로로 - 페닐 )-N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00046
페닐아세틸 클로라이드 대신 4-클로로-페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 317.1 ([{37Cl}M+H]+), 315.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 18
( RS )-N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00047
페닐아세틸 클로라이드 대신 4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 335.1 ([M+H]+).
실시예 19
( RS )-2,4- 다이클로로 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00048
페닐아세틸 클로라이드 대신 2,4-다이클로로-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 339.1 ([{37Cl}M+H]+), 337.1 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 335.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 20
( RS )-3- 클로로 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00049
페닐아세틸 클로라이드 대신 3-클로로-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 303.1 ([{37Cl}M+H]+), 301.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 21
( RS )- 모폴린 -4- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00050
페닐 클로로포메이트 대신 4-모폴린카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 276.2 ([M+H]+).
실시예 22
( RS )- 메틸 -(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 페닐 에스터
Figure pct00051
a) ( RS )-3-(4- 에톡시카보닐아미노 - 페닐 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
페닐 클로로포메이트 대신 에틸 클로로포메이트를 사용하여 실시예 11(a)와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 357.2 ([M+Na]+), 352.2 ([M+NH4]+), 279.2 ([M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-3-(4- 메틸아미노 - 페닐 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
THF(9 mL) 중의 (RS)-3-(4-에톡시카보닐아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(690 mg)의 교반된 용액에 Red-Al(1.77 mL, 톨루엔 중의 3.5 M 용액)의 용액을 적가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 및 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M 수산화나트륨 수용액을 적가하여 켄칭시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 포화된 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 무색 오일로서 (RS)-3-(4-메틸아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(580 mg, 정량적)를 수득하였다. MS (ISP): 299.4 ([M+Na]+), 221.3 ([M+H-C4H8]+).
c) ( RS )-3-[4-( 메틸 - 페녹시카보닐 -아미노)- 페닐 ]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3-(4-메틸아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 실시예 11(a)와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 419.3 ([M+Na]+), 414.3 ([M+NH4]+), 341.2 ([M+H-C4H8]+).
d) ( RS )- 메틸 -(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 페닐 에스터
(RS)-3-(4-페녹시카보닐아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-3-[4-(메틸-페녹시카보닐-아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 실시예 11(b)와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 297.3 ([M+NH4]+).
실시예 23
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 4- 클로로 - 페닐 에스터 하이드로클로라이드
Figure pct00052
페닐 클로로포메이트 대신 4-클로로-페닐 클로로포메이트를 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 319.1 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 24
( RS )-N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )-2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00053
페닐아세틸 클로라이드 대신 4-트라이플루오로메틸-페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 349.2 ([M+H]+).
실시예 25
( RS )-2- 페닐 -N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00054
페닐아세틸 클로라이드 대신 2-페닐-프로피온일 클로라이드를 사용하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 295.3 ([M+H]+).
실시예 26
( RS )-1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00055
페닐 아이소시아네이트 대신 2-클로로-5-아이소시아네이토피리딘(CAS 125117-96-6)을 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 319.1 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 27
( RS )-1-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )-3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00056
페닐 아이소시아네이트 대신 4-트라이플루오로메틸-페닐 아이소시아네이트를 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 250.2 ([M+H]+).
실시예 28
( RS )-피페리딘-1- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드
Figure pct00057
페닐 클로로포메이트 대신 1-피페리딘카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 274.3 ([M+H]+).
실시예 29
(R)-2- 페닐 -N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00058
a) ( RS )-3-[4-((R)-2- 페닐 - 프로피온일아미노 )- 페닐 ]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
THF(2 mL) 중의 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(70 mg, CAS 908334-28-1)의 교반된 현탁액에 순차적으로 N-메틸모폴린(0.12 mL), TBTU(171 mg) 및 (R)-2-페닐프로피온산(60 mg)을 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 무색 오일로서 (RS)-3-[4-((R)-2-페닐-프로피온일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(107 mg, 정량적)를 수득하였다. MS (ISP): 417.3 ([M+Na]+), 412.3 ([M+NH4]+), 395.2 ([M+H]+), 339.2 ([M+H-C4H8]+).
b) (R)-2- 페닐 -N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 프로피온아마이드
THF(2 mL) 중의 (RS)-3-[4-((R)-2-페닐-프로피온일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(100 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(0.95 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5 M 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 만들었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트/THF(1:1)로 희석하고, 이어서 상들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 무색 비정질 고체로서 (R)-2-페닐-N-((RS)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-프로피온아마이드(63 mg, 83%)를 수득하였다. MS (ISP): 295.2 ([M+H]+).
실시예 30
(S)-2- 페닐 -N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00059
(R)-2-페닐프로피온산 대신 (S)-2-페닐프로피온산을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 295.2 ([M+H]+).
실시예 31
( RS )-3-(2- 클로로 - 페닐 )-N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00060
(R)-2-페닐프로피온산 대신 3-(2-클로로-페닐)프로피온산을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 331.1 ([{37Cl}M+H]+), 329.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 32
( RS )-4- 클로로 -N-[4-(1- 메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]- 벤즈아마이드
Figure pct00061
메탄올(5 mL) 중의 (RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(100 mg, 실시예 16)의 교반된 현탁액에 순차적으로 나트륨 아세테이트(24 mg), 폼알데하이드(0.11 mL, 37% 수성 용액), 아연 클로라이드(162 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(65 mg)를 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 25% 암모니아 수용액을 적가하여 염기성을 만들었다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(세파르티스(Separtis)로부터의 아이솔루트플래시(Isolute Flash)-NH2; 구배: 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올), 백색 고체로서 (RS)-4-클로로-N-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤즈아마이드(80 mg, 86%)를 수득하였다. MS (ISP): 317.2 ([{37Cl}M+H]+), 315.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 33
( RS )-4- 클로로 -N-[4-(1-에틸- 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]- 벤즈아마이드
Figure pct00062
1,2-다이클로로에탄(6 mL) 중의 (RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(100 mg, 실시예 16)의 교반된 현탁액에 순차적으로 나트륨 아세테이트(24 mg), 아세트알데하이드(0.08 mL), 아세트산(0.02 mL) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(189 mg)를 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 25% 암모니아 수용액을 가하여 염기성으로 만들었다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(스파르티스로부터의 아이솔루트 플래시-NH2; 구배: 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올), 회백색 고체로서 (RS)-4-클로로-N-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤즈아마이드(86 mg, 88%)를 수득하였다. MS (ISP): 331.3 ([{37Cl}M+H]+), 329.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 34
( RS )-N-[4-(1-벤질- 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]-4- 클로로 - 벤즈아마이드
Figure pct00063
아세트알데하이드 대신 벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 33과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 393.2 ([{37Cl}M+H]+), 391.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 35
( RS )-N-[4-(1-벤질- 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]-4- 클로로 - 벤즈아마이드
Figure pct00064
아세트알데하이드 대신 페닐아세트알데하이드를 사용하여 실시예 33과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 407.4 ([{37Cl}M+H]+), 405.4 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 36
( RS )-4- 클로로 -N-[4-(1- 페닐 - 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]- 벤즈아마이드
Figure pct00065
DMSO(3 mL) 중의 (RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(200 mg, 실시예 16)의 교반된 용액에 순차적으로 요오도벤젠(242 mg), 산화 제2 철(19 mg), L-프롤린(27 mg) 및 나트륨 3급-부톡사이드(171 mg)를 가하고, 이 혼합물을 135℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 순차적으로 물 및 포화된 염수로 세척하고, 이어서, 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 연황색 고체로서 (RS)-4-클로로-N-[4-(1-페닐-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤즈아마이드(28 mg, 13%)를 수득하였다. MS (ISP): 407.4 ([{37Cl}M+H]+), 405.4 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 37
( RS )-2-(4- 클로로 - 페닐 )-N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00066
(R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로-알파-메틸페닐아세트산을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 오일. MS (ISP): 331.1 ([{37Cl}M+H]+), 329.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 38
( RS )-2- 페닐 -N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 부티르아마이드
Figure pct00067
(R)-2-페닐프로피온산 대신 (RS)-2-페닐부티르산을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 오일. MS (ISP): 309.2 ([M+H]+).
실시예 39
( RS )-4- 클로로 -N-[4-( 피롤리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00068
a) 4- 클로로 -N-(4- 요오도 - 페닐 )- 벤즈아마이드
THF(20 mL) 중의 4-요오도아닐린(1.50 g)의 교반된 현탁액에 순차적으로 트라이에틸아민(1.90 mL) 및 4-클로로벤조일 클로라이드(0.88 mL)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 순차적으로 0.5 N 수산화나트륨 수용액, 포화된 염수, 0.5 N 수성 염산 및 최종적으로 포화된 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 연갈색 고체로서 4-클로로-N-(4-요오도-페닐)-벤즈아마이드(2.55 g, 정량적)를 수득하였다. MS (EI): 359 ({37Cl}M+), 357 (35Cl}M+), 141 ([{37Cl}M-IC6H4NH]+), 139 ([35Cl}M-IC6H4NH]+).
b) ( RS )-3-[4-(4- 클로로 - 벤조일아미노 )- 페녹시 ]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
4-클로로-N-(4-요오도-페닐)-벤즈아마이드(500 mg), 1-BOC-3-하이드록시피롤리딘(2.10 g, CAS 103057-44-9), 구리(I) 요오다이드(27 mg), 1-10-페난트롤린(50 mg) 및 세슘 카보네이트(0.91 g)의 교반된 현탁액을 130℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 순차적으로 물 및 포화된 염수로 세척하였다. 이어서, 상들을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 연갈색 고체로서 (RS)-3-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(47 mg, 8%)를 수득하였다. MS (ISP): 436.2 ([{37Cl}M+NH4]+), 434.4 ([{35Cl}M+NH4]+), 363.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 361.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
c) ( RS )-4- 클로로 -N-[4-( 피롤리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
THF(2 mL) 중의 (RS)-3-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(45 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(0.40 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 다이에틸 에터(5 mL)로 희석하였다. 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 60℃에서 진공 중에서 건조하여, 연갈색 결정질 고체로서 (RS)-4-클로로-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(31 mg, 81%)를 수득하였다. MS (ISP): 319.1 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 40
( RS )-N-[4-(1-벤질-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]-4- 클로로 - 벤즈아마이드
Figure pct00069
a) ( RS )-[4-(1-벤질-2,5- 다이옥소 - 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]- 카밤산 3급-부틸 에스터
밀봉된 튜브 내에서 마이크로파 조사 하에 다이옥산(48 mL) 및 물(8 mL) 중의 4-(BOC-아미노)벤젠보론산 피나콜 에스터(4.40 g, CAS 330793-01-6), N-벤질말레이미드(2.84 g, CAS 1631-26-1), 수산화칼륨 분말(0.77 g) 및 [RhCl(cod)]2(0.27 g)의 교반된 현탁액을 90℃에서 5분 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 회백색 고체로서 (RS)-[4-(1-벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(3.83 g, 73%)를 수득하였다. MS (ISP): 398.2 ([M+NH4]+), 325.3 ([M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-[4-(1-벤질-3- 메틸 -2,5-다이옥소- 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]- 카밤산 3급-부틸 에스터
0℃에서 DMF(20 mL) 중의 (RS)-[4-(1-벤질-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(3.80 g) 및 세슘 카보네이트(9.76 g)의 교반된 현탁액에 DMF(2 mL) 중의 메틸 요오다이드(0.50 mL)의 용액을 적가하하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성 혼합물을 순차적으로 물 및 포화된 염수로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 황색 고체로서 (RS)-[4-(1-벤질-3-메틸-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(0.95 g, 24%)를 수득하였다. MS (ISP): 412.4 ([M+NH4]+), 339.3 ([M+H-C4H8]+).
c) ( RS )-3-(4-아미노- 페닐 )-1-벤질-3- 메틸 - 피롤리딘 -2,5-다이온
THF(15 mL) 중의 (RS)-[4-(1-벤질-3-메틸-2,5-다이옥소-피롤리딘-3-일)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(0.94 g)의 교반된 용액에 다이옥산(8.9 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 5 M 수산화나트륨 수용액을 가하여 이 혼합물을 염기성으로 만들었다. 이어서, 상들을 분리하고, 유기 층을 포화된 염수로 세척하였다. 이어서, 상들을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 황색 고체로서 (RS)-3-(4-아미노-페닐)-1-벤질-3-메틸-피롤리딘-2,5-다이온(0.57 g, 81%)을 수득하였다. MS (ISP): 295.3 ([M+H]+).
d) ( RS )-4-(1-벤질-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 페닐아민
THF(20 mL) 중의 (RS)-3-(4-아미노-페닐)-1-벤질-3-메틸-피롤리딘-2,5-다이온(0.56 g)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.29 g)를 적가하고, 이어서 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4 M 수성 염산을 적가하여 켄칭시켰다. 이어서, 5 N 수산화나트륨 수용액을 가하여 이 혼합물을 염기성으로 만들고, 후속적으로 에틸 아세테이트/THF(2:1)로 희석하고, 이어서 포화된 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 황색 오일로서 (RS)-4-(1-벤질-3-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐아민(424 mg, 84%)을 수득하였다. MS (ISP): 267.2 ([M+H]+).
e) ( RS )-N-[4-(1-벤질-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]-4- 클로로 - 벤즈아마이드
THF(5 mL) 중의 ((RS)-4-(1-벤질-3-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐아민(420 mg)의 교반된 현탁액에 순차적으로 트라이에틸아민(0.55 mL) 및 4-클로로벤조일 클로라이드(0.30 mL)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 순차적으로 물 및 포화된 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(스파르티스로부터의 아이솔루트 플래시-NH2; 구배: 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올), 회백색 고체로서 (RS)-N-[4-(1-벤질-3-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-클로로-벤즈아마이드(262 mg, 41%)를 수득하였다. MS (ISP): 407.4 ([{37Cl}M+H]+), 405.4 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 41
( RS )-N-[4-(3- 메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]- 벤즈아마이드
Figure pct00070
메탄올(2 mL) 중의 (RS)-N-[4-(1-벤질-3-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-클로로-벤즈아마이드(36 mg)의 교반된 현탁액에 암모늄 포메이트(90 mg) 및 Pd/C(19 mg, 10 중량%)를 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 취하고, 생성 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(스파르티스로부터의 아이솔루트 플래시-NH2; 구배: 헵탄/다이클로로메탄/메탄올), 황색 고체로서 (RS)-N-[4-(3-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤즈아마이드(12 mg, 48%)를 수득하였다. MS (ISP): 281.2([M+H]+).
실시예 42
( RS )-5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00071
(R)-2-페닐프로피온산 대신 5-클로로-2-피리딘카복실산(CAS 86873-60-1)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 304.1 ([{37Cl}M+H]+), 302.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 43
( RS )-6- 클로로 -피리딘-3- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00072
(R)-2-페닐프로피온산 대신 6-클로로니코틴산(CAS 5326-23-8)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 304.1 ([{37Cl}M+H]+), 302.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 44
( RS )-1-(5- 클로로 -피리딘-2-일)-3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00073
페닐 아이소시아네이트 대신 5-클로로-2-아이소시아네이토피리딘(CAS 95735-68-5)을 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 319.1 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 45
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 4,4- 다이플루오로 - 사이클로헥실 에스터
Figure pct00074
a) ( RS )-3-(4- 아이소시아네이토 - 페닐 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄(8 mL) 중의 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, CAS 908334-28-1)의 교반된 용액에 순차적으로 트라이에틸아민(0.53 mL) 및 트라이포스젠(209 mg)을 가하고, 이 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 다이에틸 에터(15 mL)에 재현탁시키고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 생성 결정을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 황색 오일로서 (RS)-3-(4-아이소시아네이토-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(600 mg, 정량적)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b) ( RS )-3-[4-(4,4- 다이플루오로 - 사이클로헥실옥시카보닐아미노 )- 페닐 ]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
THF(1 mL) 중의 (RS)-3-(4-아이소시아네이토-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(110 mg)의 교반된 현탁액에 순차적으로 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.13 mL) 및 4,4-다이플루오로사이클로헥산올(68 mg, CAS 22419-35-8)을 가하고, 이 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 회백색 고체로서 (RS)-3-[4-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실옥시카보닐아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(20 mg, 12%)를 수득하였다. MS (ISP): 447.4 ([M+Na]+), 442.4 ([M+NH4]+), 369.2 ([M+H-C4H8]+).
c) ( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 4,4- 다이플루오로 - 사이클로헥실 에스터
THF(2 mL) 중의 (RS)-3-[4-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실옥시카보닐아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(20 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(0.18 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5 M 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 만들었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트/THF(1:1)로 희석하고, 이어서 상들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(스파르티스로부터의 아이솔루트 플래시-NH2; 구배: 헵탄/다이클로로메탄/메탄올), 비정질 황색 고체로서 (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 4,4-다이플루오로-사이클로헥실 에스터(10 mg, 65%)를 수득하였다. MS (ISP): 325.4 ([M+H]+).
실시예 46
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸 에스터
Figure pct00075
4,4-다이플루오로사이클로헥산올 대신 4-플루오로-페닐에틸 알코올을 사용하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 비정질 고체. MS (ISP): 329.3 ([M+H]+).
실시예 47
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 4- 플루오로 -벤질 에스터 하이드로클로라이드
Figure pct00076
4,4-다이플루오로사이클로헥산올 대신 4-플루오로-벤질 알코올을 사용하여 실시예 45와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 351.2 ([M+H]+).
실시예 48
(S)-2- 메톡시 -2- 페닐 -N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00077
(R)-2-페닐프로피온산 대신 (S)-알파-메톡시페닐아세트산(CAS 26164-26-1)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 오일. MS (ISP): 311.3 ([M+H]+).
실시예 49
(R)-2- 메톡시 -2- 페닐 -N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00078
(R)-2-페닐프로피온산 대신 (R)-알파-메톡시페닐아세트산(CAS 3966-32-3)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 311.3 ([M+H]+).
실시예 50
( RS )-2-(4- 브로모 - 페닐 )-2- 메톡시 -N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00079
(R)-2-페닐프로피온산 대신 (RS)-(4-브로모-페닐)-메톡시-아세트산(CAS 16053-90-0)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 391.1 ([{81Br}M+H]+), 389.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예 51
( RS )-4- 메톡시메틸 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00080
(R)-2-페닐프로피온산 대신 4-메톡시메틸-벤조산(CAS 67003-50-3)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 311.3 ([M+H]+).
실시예 52
( RS )-4- 에톡시 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00081
(R)-2-페닐프로피온산 대신 4-에톡시-벤조산(CAS 619-86-3)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 311.3 ([M+H]+).
실시예 53
( RS )-4-프로필-N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00082
(R)-2-페닐프로피온산 대신 4-프로필-벤조산(CAS 2438-05-3)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 309.2 ([M+H]+).
실시예 54
( RS )-4- 에틴일 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00083
(R)-2-페닐프로피온산 대신 4-에틴일-벤조산(CAS 10602-00-3)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 291.2 ([M+H]+).
실시예 55
( RS )-4- 시아노 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00084
(R)-2-페닐프로피온산 대신 4-시아노-벤조산(CAS 619-65-8)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 292.1 ([M+H]+).
실시예 56
( RS )-3,4- 다이클로로 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00085
(R)-2-페닐프로피온산 대신 3,4-다이클로로-벤조산을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 339.2 ([{37Cl}M+H]+), 337.2 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 335.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 57
4- 클로로 -N-(4-피페리딘-4-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00086
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 3급-부틸 4-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 170011-57-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로-벤조산을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 317.1 ([{37Cl}M+H]+), 315.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 58
( RS )-4- 클로로 -N-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00087
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로-벤조산을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 317.1 ([{37Cl}M+H]+), 315.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 59
4- 클로로 -N-(4-피페라진-1-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00088
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 3급-부틸 4-(4-아미노페닐)-1-피페라진카복실레이트(CAS 170911-92-9)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로-벤조산을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 318.1 ([{37Cl}M+H]+), 316.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 60
( RS )-2-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메톡시 -N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00089
(R)-2-페닐프로피온산 대신 (4-클로로-페닐)-메톡시-아세트산(CAS 4674-24-2)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 347.2 ([{37Cl}M+H]+), 345.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 61
( RS )-N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )-2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00090
(R)-2-페닐프로피온산 대신 (RS)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산(CAS 68718-08-1)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 363.3 (M+H]+).
실시예 62
( RS )-N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00091
(R)-2-페닐프로피온산 대신 (RS)-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피온산을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 비정질 고체. MS (ISP): 379.3 (M+H]+).
실시예 63
4- 클로로 -N-[4-((3 RS ,4 SR )-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00092
a) (3 RS ,4 SR )-3-(4- 브로모 - 페닐 )-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
-78℃에서 아르곤 대기 하에 건조 THF(30 mL) 중의 1,4-다이브로모벤젠(3.49 g)의 교반된 용액에 n-부틸리튬 용액(9.25 mL, 헥산 중의 1.6 M 용액)을 적가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 붕소 트라이플루오라이드 에터레이트(1.86 mL)를 적가하고, 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 이어서, THF(4 mL) 중의 (1R,5S)-6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 3급-부틸 에스터(1.37 g, CAS 114214-49-2)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 수용액(20 mL)을 적가하여 켄칭시켰다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 에틸 아세테이트/THF(1:1)로 희석하였다. 이 혼합물을 포화된 염수로 세척하고, 이어서 상들을 분리하고, 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 무색 비정질 고체로서 (3RS,4SR)-3-(4-브로모-페닐)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 수득하였다. MS (ISP): 344.0 ([{81Br}M+H]+), 342.0 ([{79Br}M+H]+), 288.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 286.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
b) (3 RS ,4 SR )-3-[4-(4- 클로로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-카 복실 산 3급-부틸 에스터
아르곤 대기 하에 밀봉된 튜브 내에서, 다이옥산(8 mL) 중의 (3RS,4SR)-3-(4-브로모-페닐)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(810 mg), 4-클로로벤즈아마이드(552 mg), 세슘 카보네이트(1.54 g), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.06 mL) 및 구리(I) 요오다이드(45 mg)의 교반된 현탁액을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 취하고, 생성 용액을 순차적으로 물 및 포화된 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 백색 고체로서 (3RS,4SR)-3-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(800 mg, 81%)를 수득하였다. MS (ISP): 441.3 ([{37Cl}M+Na]+), 439.3 ([{35Cl}M+Na]+), 363.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 361.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
c) 4- 클로로 -N-[4-((3 RS ,4 SR )-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
THF(1.5 mL) 중의 (3RS,4SR)-3-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(47 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(0.42 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, THF로 1회 및 다이에틸 에터로 1회 세척하고, 60℃에서 진공 중에서 건조하여, 백색 결정질 고체로서 4-클로로-N-[4-((3RS,4SR)-4-하이드록시-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(31 mg, 81%)를 수득하였다. MS (ISP): 319.0 ([{37Cl}M+H]+), 317.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 64
( RS )-2-(3- 벤조일 - 페닐 )-N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00093
(R)-2-페닐프로피온산 대신 (RS)-케토프로펜(CAS 22071-15-4)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 399.2 (M+H]+).
실시예 65
( RS )-2-(3- 메톡시 - 페닐 )-N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00094
(R)-2-페닐프로피온산 대신 3-메톡시-페닐아세트산을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 311.2 (M+H]+).
실시예 66
( RS )-2-(3- 시아노 - 페닐 )-N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00095
(R)-2-페닐프로피온산 대신 3-시아노-페닐아세트산을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 오일. MS (ISP): 306.2 (M+H]+).
실시예 67
( RS )-2-(3- 메톡시 - 페닐 )-N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00096
(R)-2-페닐프로피온산 대신 2-(3-메톡시-페닐)-프로피온산(CAS 3146-60-9)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 오일. MS (ISP): 325.2 (M+H]+).
실시예 68
( RS )-2-(3- 시아노 - 페닐 )-N-(( RS )-4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00097
(R)-2-페닐프로피온산 대신 2-(3-시아노-페닐)-프로피온산을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 오일. MS (ISP): 320.2 (M+H]+).
실시예 69
4- 클로로 -N-[4-((3 RS ,4 RS )-4- 플루오로 - 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00098
a) (3 RS ,4 RS )-3-[4-(4- 클로로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-4- 플루오로 - 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
0℃에서, 다이클로로에탄(15 mL) 및 아세토나이트릴(15 mL) 중의 (3RS,4SR)-3-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(730 mg, 실시예 63(b))의 교반된 현탁액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(0.46 mL)를 적가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 백색 고체로서 (3RS,4RS)-3-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(112 mg, 15%)를 수득하였다. MS (ISP): 438.4 ([{37Cl}M+NH4]+), 436.3 ([{35Cl}M+NH4]+), 365.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 363.0 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
b) 4- 클로로 -N-[4-((3 RS ,4 RS )-4- 플루오로 - 피롤리딘 -3-일)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
THF(2 mL) 중의 (3RS,4RS)-3-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(110 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(0.98 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 2회 및 다이에틸 에터로 2회 세척하고, 이어서 60℃에서 진공 중에서 건조하여, 백색 결정질 고체로서 4-클로로-N-[4-((3RS,4RS)-4-플루오로-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(81 mg, 87%)를 수득하였다. MS (ISP): 321.1 ([{37Cl}M+H]+), 319.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 70
( RS )-4- 클로로 -N-[3-( 피롤리딘 -3- 일옥시 )- 페닐 ]- 벤즈아마이드
Figure pct00099
4-요오도아닐린 대신 3-요오도아닐린을 사용하여 실시예 39와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 검. MS (ISP): 319.2 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 71
( RS )-4- 클로로 -N-(4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00100
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS 1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로-벤조산을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 319.0 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 72
( RS )-4- 클로로 -N-(3- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00101
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(3-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로-벤조산을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 319.1 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 73
( RS )-6- 피라졸 -1-일-N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00102
(R)-2-페닐프로피온산 대신 6-피라졸-1-일니코틴산(CAS 253315-22-9)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연갈색 고체. MS (ISP): 334.2 (M+H]+).
실시예 74
( RS )-6- 클로로 -N-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00103
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-클로로-니코틴산(CAS 5326-23-8)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 318.2 ([{37Cl}M+H]+), 316.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 75
( RS )-3,5- 다이플루오로 -피리딘-2- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00104
(R)-2-페닐프로피온산 대신 3,5-다이플루오로피콜린산(CAS 745784-04-7)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 304.1 (M+H]+).
실시예 76
( RS )-1H-벤조이미 다졸 -2- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00105
(R)-2-페닐프로피온산 대신 1H-벤즈이미다졸-2-카복실산(CAS 2849-93-6)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 307.2 (M+H]+).
실시예 77
( RS )-4- 클로로 -2- 플루오로 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00106
(R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로-2-플루오로-벤조산을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 321.1 ([{37Cl}M+H]+), 319.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 78
( RS )-5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 (4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00107
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-클로로-피콜린산(CAS 86873-60-1)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 318.3 ([{37Cl}M+H]+), 316.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 79
( RS )-1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-3-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00108
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, 페닐 아이소시아네이트 대신 2-클로로-5-아이소시아네이토피리딘(CAS 125117-96-6)을 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 333.1 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 80
( RS )-4- 클로로 -N-[4-(4- 메틸 - 모폴린 -2-일)- 페닐 ]- 벤즈아마이드
Figure pct00109
(RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드 하이드로클로라이드 대신 4-클로로-N-(4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(실시예 71)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 333.2 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 81
( RS )-1-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )-3-퀴놀린-8-일- 우레아
Figure pct00110
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 8-아미노퀴놀린(CAS 578-66-5)을 사용하고, 페닐 아이소시아네이트 대신 (RS)-3-(4-아이소시아네이토-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 45a)를 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 333.2 ([M+H]+).
실시예 82
( RS )-3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00111
(R)-2-페닐프로피온산 대신 3-플루오로-피리딘-2-카복실산(CAS 152126-31-3)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 286.2 ([M+H]+).
실시예 83
( RS )-1-(5- 클로로 -피리딘-2-일)-3-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00112
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, 페닐 아이소시아네이트 대신 5-클로로-2-아이소시아네이토피리딘(CAS 95735-68-5)을 사용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 333.3 ([{37Cl}M+H]+), 331.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 84
( RS )-퀴놀린-2- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00113
(R)-2-페닐프로피온산 대신 퀴날딘산(CAS 93-10-7)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 318.2 ([M+H]+).
실시예 85
( RS )- 아이소퀴놀린 -1- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00114
(R)-2-페닐프로피온산 대신 1-아이소퀴놀린 카복실산(CAS 486-73-7)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 318.2 ([M+H]+).
실시예 86
( RS )-4- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00115
(R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로피콜린산(CAS 5470-22-4)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 304.1 ([{37Cl}M+H]+), 302.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 87
( RS )-5- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00116
(R)-2-페닐프로피온산 대신 5-브로모-피리딘-2-카복실산(CAS 30766-11-1)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 348.2 ([{81Br}M+H]+), 346.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예 88
( RS )-2- 플루오로 -4- 메톡시 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00117
(R)-2-페닐프로피온산 대신 2-플루오로-4-메톡시-벤조산(CAS 394-42-3)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
실시예 89
( RS )-N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00118
(R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(CAS 175204-90-7)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 366.2 ([M+H]+).
실시예 90
( RS )-4- 메톡시 -퀴놀린-2- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00119
(R)-2-페닐프로피온산 대신 4-메톡시-2-퀴놀린카복실산(CAS 15733-83-2)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 348.2 ([M+H]+).
실시예 91
( RS )-6- 메톡시 -퀴놀린-2- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00120
(R)-2-페닐프로피온산 대신 6-메톡시-퀴놀린-2-카복실산(CAS 75433-99-7)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 348.2 ([M+H]+).
실시예 92
( RS )-3- 클로로 -N-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00121
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-클로로-벤조산(CAS 535-80-8)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 317.2 ([{37Cl}M+H]+), 315.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 93
( RS )- 티에노 [2,3-c]피리딘-7- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00122
(R)-2-페닐프로피온산 대신 티에노[2,3-c]피리딘-7-카복실산(CAS 852532-64-0)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 324.2 ([M+H]+).
실시예 94
( RS )-5- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00123
(R)-2-페닐프로피온산 대신 5-메톡시-피리딘-2-카복실산(CAS 29082-92-6)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 298.2 ([M+H]+).
실시예 95
( RS )-2,6-다이메 톡시 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 니코틴아마이드
Figure pct00124
(R)-2-페닐프로피온산 대신 2,6-다이메톡시-니코틴산(CAS 16727-43-8)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 오일. MS (ISP): 328.2 ([M+H]+).
실시예 96
( RS )-3,4- 다이클로로 -N-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00125
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3,4-다이클로로-벤조산(CAS 51-44-5)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 353.2 ([{37Cl}M+H]+), 351.3 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 349.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 97
( RS )-4- 에톡시 -N-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00126
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-에톡시-벤조산(CAS 619-86-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 325.4 ([M+H]+).
실시예 98
( RS )-N-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00127
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-트라이플루오로메틸-벤조산(CAS 455-24-3)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 349.2 ([M+H]+).
실시예 99
( RS )-2,4- 다이클로로 -N-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00128
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2,4-다이클로로-벤조산(CAS 50-84-0)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 353.2 ([{37Cl}M+H]+), 351.3 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 349.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 100
( RS )-4- 클로로 -2- 플루오로 -N-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00129
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로-2-플루오로-벤조산(CAS 446-30-0)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 335.3 ([{37Cl}M+H]+), 333.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 101
( RS )-3-(4- 클로로 - 페닐 )-N-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 프로피온아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00130
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-(4-클로로-페닐)-프로피온산(CAS 2019-34-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 345.2 ([{37Cl}M+H]+), 343.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 102
( RS )-2-(4- 클로로 - 페닐 )-N-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00131
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-(4-클로로-페닐)-아세트산(CAS 1878-66-6)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 331.2 ([{37Cl}M+H]+), 329.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 103
( RS )-2-(4- 클로로 - 페닐 )-N-(( RS )-4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00132
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-(4-클로로-페닐)-프로피온산(CAS 938-95-4)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 345.2 ([{37Cl}M+H]+), 343.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 104
( RS )-N-(( RS )-4-피페리딘-3-일- 페닐 )-2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00133
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산(CAS 68718-08-1)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 377.4 ([M+H]+).
실시예 105
( RS )-N-(( RS )-4-피페리딘-3-일- 페닐 )-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 프로피온아마이드
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피온산을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 393.2 ([M+H]+).
실시예 106
( RS )-3,5- 다이플루오로 -피리딘-2- 카복실산 (4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00135
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3,5-다이플루오로피리딘-2-카복실산(CAS 745784-04-7)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 318.3 ([M+H]+).
실시예 107
( RS )-4- 클로로 -N-(4- 피롤리딘 -2- 일메틸 - 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00136
a) ( RS )-2-(4- 브로모 -벤질)- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
1,2-다이클로로에탄(10 mL) 중의 (RS)-2-(4-브로모-벤질)-피롤리딘(1.00 g, CAS 383127-68-2)의 교반된 용액에 순차적으로 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.79 mL) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(1.02 g)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 순차적으로 물, 묽은 수성 염산, 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 포화된 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 연황색 점성 오일로서 (RS)-2-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.41 g, 정량적)를 수득하였다. MS (ISP): 342.1 ([{81Br}M+H]+), 340.2 ([{79Br}M+H]+), 286.1 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 284.2 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-2-[4-(4- 클로로 - 벤조일아미노 )-벤질]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
아르곤 대기 하에 밀봉된 튜브 내에서, 다이옥산(3 mL) 중의 (RS)-2-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(400 mg), 4-클로로벤즈아마이드(280 mg), 세슘 카보네이트(766 mg), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.04 mL) 및 구리(I) 요오다이드(23 mg)의 교반된 현탁액을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 취하고, 생성 용액을 순차적으로 물 및 포화된 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 연황색 검으로서 (RS)-2-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(19 mg, 4%)를 수득하였다. MS (ISP): 417.3 ([{37Cl}M+H]+), 415.3 ([{35Cl}M+H]+), 361.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 359.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
c) ( RS )-4- 클로로 -N-(4- 피롤리딘 -2- 일메틸 - 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
THF(1.5 mL) 중의 (RS)-2-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-벤질]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(16 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(0.14 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 1회 및 다이에틸 에터로 1회 세척하고, 60℃에서 진공 중에서 건조하여, 회백색 결정질 고체로서 (RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-2-일메틸-페닐)-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(3 mg, 22%)를 수득하였다. MS (ISP): 317.1 ([{37Cl}M+H]+), 315.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 108
( RS )-1- 클로로 - 아이소퀴놀린 -3- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00137
(R)-2-페닐프로피온산 대신 1-클로로-아이소퀴놀린-3-카복실산(CAS 1049606-80-5)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 354.2 ([{37Cl}M+H]+), 352.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 109
( RS )-4- 클로로 -N-[4-(2- 피롤리딘 -3-일-에틸)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00138
a) ( RS )-3-[(E)-2-(4-나이트로- 페닐 )-비닐]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
-78℃에서, 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 N,N-다이아이소프로필아민(3.36 mL)의 교반된 용액에 n-부틸리튬(14.9 mL, 헥산 중의 1.6 M)의 용액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 이어서 15분 동안 0℃로 가온하였다. -78℃로 재냉각시킨 후, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 다이에틸 (4-나이트로벤질) 포스포네이트(5.00 g, CAS 2609-49-6)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 (RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(4.01 g, CAS 59379-02-1)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산(1 N)을 가하여 pH 6으로 산성화시켰다. 이 혼합물을 물 및 포화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄/EtOAc 구배), 황색 오일로서 (RS)-3-[(E)-2-(4-나이트로-페닐)-비닐]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(3.39 g, 58%)를 수득하였다.
b) ( RS )-3-[2-(4-아미노- 페닐 )-에틸]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올(250 mL) 중의 (RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(3.39 g)의 용액에 Pd/C(10%, 340 mg)를 가했다. 이 혼합물을 수소 대기 하에 7시간 동안 격렬히 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄/EtOAc 구배), 황색 오일로서 (RS)-3-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(2.44 g, 79%)를 수득하였다. MS (ISP): 291.2 ([M+H]+).
c) ( RS )-3-{2-[4-(4- 클로로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-에틸}- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
THF(5 mL) 중의 (RS)-3-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(100 mg)의 교반된 현탁액에 순차적으로 N-메틸모폴린(0.15 mL), TBTU(221 mg) 및 4-클로로-벤조산(70 mg)을 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 백색 고체로서 (RS)-3-{2-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(131 mg, 89%)를 수득하였다. MS (ISP): 431.3 ([{37Cl}M+H]+), 429.3 ([{35Cl}M+H]+), 375.5 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 373.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
d) ( RS )-4- 클로로 -N-[4-(2- 피롤리딘 -3-일-에틸)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
THF(3 mL) 중의 (RS)-3-{2-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(130 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(1.14 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 60℃에서 진공 중에서 건조하여, 회백색 결정질 고체로서 (RS)-4-클로로-N-[4-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드 하이드로클로라이드(111 mg, 정량적)를 수득하였다. MS (ISP): 331.3 ([{37Cl}M+H]+), 329.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 110
( RS )-4- 클로로 -N-[4-(2-피페리딘-3-일-에틸)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00139
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-3-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 118156-93-7)를 사용하여 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 345.2 ([{37Cl}M+H]+), 343.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 111
( RS )-2-(3- 클로로 - 페닐 )-N-(( RS )-4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 프로피온아마이드
Figure pct00140
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-(3-클로로-페닐)-프로피온산(CAS 14161-84-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 345.2 ([{37Cl}M+H]+), 343.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 112
4- 클로로 -N-((S)-4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드
Figure pct00141
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로벤조산(CAS 74-11-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 317.3 ([{37Cl}M+H]+), 315.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 113
4- 클로로 -N-((R)-4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드
Figure pct00142
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로벤조산(CAS 74-11-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 317.3 ([{37Cl}M+H]+), 315.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 114
( RS )-1-(5- 클로로 -피리딘-2-일)-3-[4-(2- 피롤리딘 -3-일-에틸)- 페닐 ]- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00143
a) ( RS )-3-(2-{4-[3-(5- 클로로 -피리딘-2-일)- 유레이도 ]- 페닐 }-에틸)- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
다이클로로에탄(3 mL) 중의 (RS)-3-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(100 mg, 실시예 109(b))의 교반된 현탁액에 순차적으로 트라이에틸아민(0.10 mL) 및 트라이포스젠(38 mg)을 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성 혼합물에 2-아미노-5-클로로피리딘(44 mg, CAS 1072-98-6)을 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 백색 고체로서 (RS)-3-(2-{4-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-유레이도]-페닐}-에틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(89 mg, 58%)를 수득하였다. MS (ISP): 447.4 ([{37Cl}M+H]+), 445.4 ([{35Cl}M+H]+), 391.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 389.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-1-(5- 클로로 -피리딘-2-일)-3-[4-(2- 피롤리딘 -3-일-에틸)- 페닐 ]- 우레아 하이드로클로라이드
THF(2 mL) 중의 (RS)-3-(2-{4-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-유레이도]-페닐}-에틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(85 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(0.72 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 60℃에서 진공 중에서 건조하여, 백색 결정질 고체로서 (RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-[4-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-페닐]-우레아 하이드로클로라이드(74 mg, 정량적)를 수득하였다. MS (ISP): 347.2 ([{37Cl}M+H]+), 345.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 115
( RS )-1-(5- 클로로 -피리딘-2-일)-3-[4-(2-피페리딘-3-일-에틸)- 페닐 ]- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00144
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-3-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 118156-93-7)를 사용하여 실시예 109의 단계 (b) 및 실시예 114와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 361.2 ([{37Cl}M+H]+), 359.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 116
( RS )-1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4-(2- 피롤리딘 -3-일-에틸)- 페닐 ]- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00145
2-아미노-5-클로로피리딘 대신 4-클로로-아닐린(CAS 106-47-8)을 사용하여 실시예 114와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 117
( RS )-5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [4-(2- 피롤리딘 -3-일-에틸)- 페닐 ]- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00146
4-클로로-벤조산 대신 5-클로로-피리딘-2-카복실산(CAS 86873-60-1)을 사용하여 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 332.2 ([{37Cl}M+H]+), 330.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 118
( RS )-5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [4-(2-피페리딘-3-일-에틸)- 페닐 ]- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00147
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-3-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 118156-93-7)를 사용하고, 4-클로로-벤조산 대신 5-클로로-피리딘-2-카복실산(CAS 86873-60-1)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 119
( RS )-1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4-(2-피페리딘-3-일-에틸)- 페닐 ]- 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00148
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-3-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 118156-93-7)를 사용하고, 2-아미노-5-클로로피리딘 대신 4-클로로-아닐린(CAS 106-47-8)을 사용하여, 실시예 109의 단계 (b) 및 실시예 114와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 360.2 ([{37Cl}M+H]+), 358.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 120
( RS)-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸 에스터
Figure pct00149
a) ( RS )-3-{4-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 에톡시카보닐아미노 ]- 페닐 }- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
다이클로로에탄(4 mL) 중의 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(100 mg, CAS 908334-28-1)의 교반된 용액에 순차적으로 트라이에틸아민(0.62 mL) 및 트라이포스젠(44 mg)을 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물에 4-클로로펜에틸 알코올(0.06 mL, CAS 1875-88-3)을 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄으로 희석하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고, 이어서 상들을 분리하고, 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 오렌지색 고체로서 (RS)-3-{4-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(104 mg, 63%)를 수득하였다. MS (ISP): 464.3 ([{37Cl}M+NH4]+), 462.3 ([{35Cl}M+NH4]+). 391.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 389.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸 에스터
THF(2 mL) 중의 (RS)-3-{4-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(100 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(0.84 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 만들었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(스파르티스로부터의 아이솔루트 플래시-NH2; 구배: 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올), 무색 검으로서 (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(4-클로로-페닐)-에틸 에스터(38 mg, 49%)를 수득하였다. MS (ISP): 347.1 ([{37Cl}M+H]+), 345.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 121
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸 에스터
Figure pct00150
4-클로로펜에틸 알코올 대신 3-클로로펜에틸 알코올을 사용하여 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 347.1 ([{37Cl}M+H]+), 345.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 122
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸 에스터
Figure pct00151
4-클로로펜에틸 알코올 대신 4-(트라이플루오로메틸)펜에틸 알코올을 사용하여 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 379.3 ([M+H]+).
실시예 123
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸 에스터
Figure pct00152
4-클로로펜에틸 알코올 대신 3-(트라이플루오로메틸)펜에틸 알코올을 사용하여 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 379.3 ([M+H]+).
실시예 124
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 2-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸 에스터
Figure pct00153
4-클로로펜에틸 알코올 대신 2,5-다이플루오로-펜에틸 알코올을 사용하여 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 347.2 ([M+H]+).
실시예 125
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸 에스터
Figure pct00154
4-클로로펜에틸 알코올 대신 4-(트라이플루오로메톡시)-펜에틸 알코올을 사용하여 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 검. MS (ISP): 395.2 ([M+H]+).
실시예 126
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-에틸 에스터
Figure pct00155
4-클로로펜에틸 알코올 대신 3,4-다이클로로펜에틸 알코올을 사용하여 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 오렌지색 검. MS (ISP): 383.1 ([{37Cl}M+H]+), 381.2 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 379.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 127
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 ( RS )-1-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸 에스터
Figure pct00156
4-클로로펜에틸 알코올 대신 3-클로로펜에틸 알코올을 사용하여 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 비정질 무색 고체. MS (ISP): 347.1 ([{37Cl}M+H]+), 345.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 128
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 3-(4- 클로로 - 페닐 )-프로필 에스터
Figure pct00157
4-클로로펜에틸 알코올 대신 3-(4-클로로페닐)프로판-1-올을 사용하여 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 361.2 ([{37Cl}M+H]+), 359.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 129
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 인단-2-일 에스터
Figure pct00158
4-클로로펜에틸 알코올 대신 2-인단올을 사용하여 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 323.3 ([M+H]+).
실시예 130
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 ( RS )-1-(4- 클로로 - 페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로 -에틸 에스터
Figure pct00159
4-클로로펜에틸 알코올 대신 1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 401.2 ([{37Cl}M+H]+), 399.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 131
( RS )-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 카밤산 ( RS )-3,3,3- 트라이플루오로 -1- 메틸 -프로필 에스터
Figure pct00160
4-클로로펜에틸 알코올 대신 4,4,4-트라이플루오로-2-부탄올을 사용하여 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 비정질 갈색 고체. MS (ISP): 317.3 ([M+H]+).
실시예 132
( RS )-3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [4-(2- 피롤리딘 -3-일-에틸)- 페닐 ]- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00161
4-클로로-벤조산 대신 3-플루오로-피리딘-2-카복실산(CAS 152126-31-3)을 사용하여 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 314.1 ([M+H]+).
실시예 133
( RS )-3,5- 다이플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [4-(2- 피롤리딘 -3-일-에틸)- 페닐 ]- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00162
4-클로로-벤조산 대신 3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산(CAS 745784-04-7)을 사용하여 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 332.2 ([M+H]+).
실시예 134
( RS )-3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [4-(2-피페리딘-3-일-에틸)- 페닐 ]- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00163
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-3-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 118156-93-7)를 사용하고, 4-클로로-벤조산 대신 3-플루오로-피리딘-2-카복실산(CAS 152126-31-3)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 328.3 ([M+H]+).
실시예 135
( RS )-3,5- 다이플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [4-(2-피페리딘-3-일-에틸)- 페닐 ]- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00164
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-3-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 118156-93-7)를 사용하고, 4-클로로-벤조산 대신 3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산(CAS 745784-04-7)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 346.1 ([M+H]+).
실시예 136
( RS )-4- 클로로 -N-[4-( 피롤리딘 -3- 카보닐 )- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00165
(RS)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (RS)-3-(4-브로모-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 960402-23-7)를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-클로로-벤즈아마이드(CAS 619-56-7)를 사용하여, 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연갈색 고체. MS (ISP): 331.2 ([{37Cl}M+H]+), 329.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 137
( RS )-N-(4-피페리딘-3-일- 페닐 )-4-프로필- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00166
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-n-프로필-벤조산(CAS 2438-05-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 323.2 ([M+H]+).
실시예 138
( RS )-5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 (4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00167
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-트라이플루오로메틸-2-피리딘-카복실산(CAS 80194-69-0)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 350.2 ([M+H]+).
실시예 139
( RS )-5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00168
(R)-2-페닐프로피온산 대신 5-트라이플루오로메틸-2-피리딘-카복실산(CAS 80194-69-0)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 336.2 ([M+H]+).
실시예 140
( RS )-4- 클로로 -N-(6- 피롤리딘 -3-일-피리딘-3-일)- 벤즈아마이드
Figure pct00169
(a) ( RS )-2-[1-(4- 메톡시 -벤질)- 피롤리딘 -3-일]-5-나이트로-피리딘
0℃에서 다이클로로메탄 중의 5-나이트로-2-비닐-피리딘(400 mg, CAS 119836-85-0) 및 (4-메톡시-벤질)-메톡시메틸-트라이메틸실란일메틸-아민(1.43 g, CAS 433289-59-9)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(0.3 mL) 중의 트라이플루오로아세트산(0.02 mL)을 가했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 순차적으로, 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 포화된 염수로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄/EtOAc 구배), 오렌지색 점성 오일로서 (RS)-2-[1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-5-나이트로-피리딘(592 mg, 71%)을 수득하였다. MS (ISP): 314.2 ([M+H]+).
(b) ( RS )-6-[1-(4- 메톡시 -벤질)- 피롤리딘 -3-일]-피리딘-3- 일아민
메탄올(2 mL) 중의 (RS)-2-[1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-5-나이트로-피리딘(586 mg)의 용액에 Pd/C(10%, 99 mg)를 가했다. 이 혼합물을 수소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 이 필터를 다이클로로메탄으로 세척하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 적색 점성 오일로서 (RS)-6-[1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-피리딘-3-일아민(532 mg, 정량적)을 수득하였다. MS (ISP): 284.3 ([M+H]+).
(c) ( RS )-4- 클로로 -N-{6-[1-(4- 메톡시 -벤질)- 피롤리딘 -3-일]-피리딘-3-일}- 벤즈아마이드
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-6-[1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-피리딘-3-일아민을 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로벤조산(CAS 74-11-3)을 사용하여, 실시예 29의 단계 (a)와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 오렌지색 검. MS (ISP): 424.2 ([{37Cl}M+H]+), 422.2 ([{35Cl}M+H]+).
(d) ( RS )-4- 클로로 -N-(6- 피롤리딘 -3-일-피리딘-3-일)- 벤즈아마이드
0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 (RS)-4-클로로-N-{6-[1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-피리딘-3-일}-벤즈아마이드의 교반된 용액에 순차적으로 피리딘(0.24 mL) 및 트라이포스젠(455 mg)을 가하고, 생성 혼합물을 밤새도록 계속 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 다이옥산(5 mL) 및 물(5 mL) 중에 취했다. 2방울의 진한 염산을 가하고, 이어서 생성 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액을 가하여 켄칭시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(스파르티스로부터의 아이솔루트 플래시-NH2; 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH 100:0:0 내지 0:80:20), 오렌지색 검으로서 (RS)-4-클로로-N-(6-피롤리딘-3-일-피리딘-3-일)-벤즈아마이드(18 mg, 8%)를 수득하였다. MS (ISP): 304.1 ([{37Cl}M+H]+), 302.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 141
( RS )-5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 (4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00170
a) ( RS )-3급-부틸 2-(4- 브로모페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
THF(12 mL) 중의 (RS)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린(1.00 g, CAS 83555-73-1)의 교반된 용액에 순차적으로 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.84 mL) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(1.08 g)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 무색 오일로서 (RS)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(1.30 g, 92%)를 수득하였다. MS (ISP): 344.2 ([{81Br}M+H]+), 342.2 ([{79Br}M+H]+), 288.1 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 286.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
b) ( RS )-2-{4-[(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카보닐 )-아미노]- 페닐 }- 모폴 린-4- 카복실산 3급-부틸 에스터
아르곤 대기 하에 밀봉된 튜브 내에서, 다이옥산(10 mL) 중의 (RS)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(500 mg), 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드(389 mg, CAS 22245-86-9), 세슘 카보네이트(952 mg), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.04 mL) 및 구리(I) 요오다이드(28 mg)의 교반된 현탁액을 마이크로파 오븐 내에서 180℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 백색 고체로서 (RS)-2-{4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카보닐)-아미노]-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터(366 mg, 55%)를 수득하였다. MS (ISP): 469.2 ([M+NH4]+), 396.0 ([M+H-C4H8]+).
c) ( RS )-5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 (4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
THF(3 mL) 중의 (RS)-2-{4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카보닐)-아미노]-페닐}-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터(360 mg)의 교반된 용액에 다이옥산(2.99 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 60℃에서 진공 중에서 건조하여, 백색 결정질 고체로서 (RS)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드 하이드로클로라이드(263 mg, 85%)를 수득하였다. MS (ISP): 352.3 ([M+H]+).
실시예 142
( RS )-4- 클로로 -N-[4-(2- 피롤리딘 -2-일-에틸)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00171
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 117625-90-8)를 사용하여 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 331.1 ([{37Cl}M+H]+), 329.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 143
4- 클로로 -N-((R)-4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00172
(RS)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 207b)를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-클로로-벤즈아마이드(CAS 619-56-7)를 사용하여, 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 319.2 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 144
4- 클로로 -N-((S)-4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00173
(RS)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 208b)를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-클로로-벤즈아마이드(CAS 619-56-7)를 사용하여, 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 319.2 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 145
( RS )-4- 클로로 -N-[4-( 피롤리딘 -3- 일옥시메틸 )- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00174
(a) ( RS )-3-(4-아미노- 벤질옥시 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올(5 mL) 중의 (RS)-3-(4-나이트로-벤질옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(70 mg, CAS 1121634-39-6)의 용액에 Pd/C(10%, 12 mg)를 가했다. 이 혼합물을 수소 대기 하에 18시간 동안 격렬히 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄/EtOAc 구배), 연황색 점성 오일로서 (RS)-3-(4-아미노-벤질옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(33 mg, 52%)를 수득하였다. MS (ISP): 315.2 ([M+Na]+).
(b) ( RS )-4- 클로로 -N-[4-( 피롤리딘 -3- 일옥시메틸 )- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3-(4-아미노-벤질옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로벤조산(CAS 74-11-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 333.1 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 146
( RS )-4- 클로로 -2- 플루오로 -N-(4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00175
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-클로로-2-플루오로-벤즈아마이드(CAS 104326-93-4)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 337.3 ([{37Cl}M+H]+), 335.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 147
( RS )-3,4- 다이클로로 -N-(4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00176
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 3,4-다이클로로-벤즈아마이드(CAS 2670-38-4)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 355.3 ([{37Cl}M+H]+), 353.2 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 351.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 148
( RS )-5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 (4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00177
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 5-클로로-피리딘-2-카복실산 아마이드(CAS 370104-72-6)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 320.1 ([{37Cl}M+H]+), 318.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 149
( RS )-4- 클로로 -N-(4- 피롤리딘 -3- 일메틸 - 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00178
(RS)-2-(4-브로모-벤질)-피롤리딘 대신 (RS)-3-(4-브로모-벤질)-피롤리딘(CAS 1158764-56-7)을 사용하여 실시예 107과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연갈색 고체. MS (ISP): 317.2 ([{37Cl}M+H]+), 315.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 150
3,4- 다이클로로 -N-((R)-4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00179
(a) (R)-3급-부틸 3-(4- 아미노페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트 & (S)-3급-부틸 3-(4-아 미노 페닐)피페리딘-1- 카복실레이트
키랄 HPLC(칼럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리액: 10% 에탄올/헵탄; 압력: 15 bar; 유속: 35 mL/분)를 이용하여 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(6.00 g, CAS 875798-79-1)의 거울상 이성질체들을 분리하였다:
(+)-(R)-3급-부틸 3-(4- 아미노페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트 (2.72 g, 백색 고체),
체류 시간 = 62 분;
(-)-(S)-3급-부틸 3-(4- 아미노페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트 (2.65 g, 백색 고체),
체류 시간 = 88 분.
(b) 3,4- 다이클로로 -N-((R)-4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3,4-다이클로로벤조산(CAS 51-44-5)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 353.2 ([{37Cl}M+H]+), 351.3 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 349.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 151
(R)-3- 클로로 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00180
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-클로로벤조산(CAS 535-80-8)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 317.3 ([{37Cl}M+H]+), 315.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 152
3,4- 다이클로로 -N-((S)-4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00181
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3,4-다이클로로벤조산(CAS 51-44-5)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 353.2 ([{37Cl}M+H]+), 351.3 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 349.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 153
(S)-3- 클로로 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00182
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-클로로벤조산(CAS 535-80-8)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 317.2 ([{37Cl}M+H]+), 315.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 154
( RS )-3,4- 다이클로로 -N-[4-(2- 피롤리딘 -2-일-에틸)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00183
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 117625-90-8)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 3,4-다이클로로벤조산(CAS 51-44-5)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 367.1 ([{37Cl}M+H]+), 365.2 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 363.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 155
( RS )-N-[4-(2- 피롤리딘 -2-일-에틸)- 페닐 ]-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00184
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 117625-90-8)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 4-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS 455-24-3)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 363.3 ([M+H]+).
실시예 156
( RS )-4- 플루오로 -N-[4-(2- 피롤리딘 -2-일-에틸)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00185
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 117625-90-8)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 4-플루오로벤조산(CAS 456-22-4)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 313.3 ([M+H]+).
실시예 157
( RS )-3- 클로로 -N-[4-(2- 피롤리딘 -2-일-에틸)- 페닐 ]- 벤즈아마이드
Figure pct00186
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 117625-90-8)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 3-클로로벤조산(CAS 535-80-8)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 331.2 ([{37Cl}M+H]+), 329.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 158
( RS )-4- 에톡시 -N-[4-(2- 피롤리딘 -2-일-에틸)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00187
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 117625-90-8)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 4-에톡시벤조산(CAS 619-86-3)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 313.3 ([M+H]+).
실시예 159
( RS )-4- 클로로 -N-(4-피페리딘-2-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00188
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 908334-26-9)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로벤조산(CAS 74-11-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 317.2 ([{37Cl}M+H]+), 315.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 160
( RS )-5- 클로로 -피라진-2- 카복실산 (4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00189
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-클로로-피라진-2-카복실산(CAS 36070-80-1)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 319.2 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 161
(R)-6- 클로로 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00190
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-클로로-니코틴산(CAS 5326-23-8)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 318.2 ([{37Cl}M+H]+), 316.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 162
(S)-6- 클로로 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00191
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-클로로-니코틴산(CAS 5326-23-8)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 318.2 ([{37Cl}M+H]+), 316.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 163
( RS )-5- 클로로 -N-(4-( 피롤리딘 -3-일) 페닐 )피라진-2- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00192
(R)-2-페닐프로피온산 대신 5-클로로-피라진-2-카복실산(CAS 36070-80-1)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 305.2 ([{37Cl}M+H]+), 303.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 164
( RS )-5- 클로로 -N-(4-(2-( 피롤리딘 -2-일)에틸) 페닐 )피라진-2- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00193
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 117625-90-8)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 5-클로로-피라진-2-카복실산(CAS 36070-80-1)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 333.3 ([{37Cl}M+H]+), 331.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 165
( RS )-5- 시아노 -N-(4-( 피롤리딘 -3-일) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00194
(R)-2-페닐프로피온산 대신 5-시아노피콜린산(CAS 53234-55-2)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연갈색 고체. MS (ISP): 293.2 ([M+H]+).
실시예 166
( RS )-5- 플루오로 -N-(4-(2-( 피롤리딘 -2-일)에틸) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00195
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 117625-90-8)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 5-플루오로-피리딘-2-카복실산(CAS 107504-08-5)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 314.2 ([M+H]+).
실시예 167
(R)-5- 클로로 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00196
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-클로로-피콜린산(CAS 86873-60-1)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 318.2 ([{37Cl}M+H]+), 316.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 168
(S)-5- 클로로 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00197
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-클로로-피콜린산(CAS 86873-60-1)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 318.2 ([{37Cl}M+H]+), 316.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 169
( RS )-4- 클로로 -N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00198
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 157634-02-1)를 사용하여 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 345.2 ([{37Cl}M+H]+), 343.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 170
( RS )-4- 플루오로 -N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00199
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 157634-02-1)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 4-플루오로벤조산(CAS 456-22-4)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 327.2 ([M+H]+).
실시예 171
( RS )-5- 클로로 -N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00200
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 157634-02-1)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 5-클로로-피리딘-2-카복실산(CAS 86873-60-1)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 172
( RS )-5- 에톡시 -N-(4-(2-( 피롤리딘 -2-일)에틸) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00201
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 117625-90-8)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 5-에톡시-피리딘-2-카복실산(CAS 98353-08-3)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 340.2 ([M+H]+).
실시예 173
( RS )-6- 클로로 -N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00202
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 157634-02-1)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 6-클로로-피리딘-3-카복실산(CAS 5326-23-8)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 346.2 ([{37Cl}M+H]+), 344.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 174
( RS )-5- 클로로 -N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸) 페닐 )피라진-2- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00203
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 157634-02-1)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 5-클로로-피라진-2-카복실산(CAS 36070-80-1)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 347.1 ([{37Cl}M+H]+), 345.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 175
( RS )-N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸) 페닐 )-4-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이 드 하이드로클로라이드
Figure pct00204
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 157634-02-1)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 4-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS 455-24-3)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 377.2 ([M+H]+).
실시예 176
( RS )-3,4- 다이클로로 -N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00205
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 157634-02-1)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 3,4-다이클로로벤조산(CAS 51-44-5)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 381.1 ([{37Cl}M+H]+), 379.1 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 377.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 177
( RS )-4- 에틴일 -N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00206
(RS)-3-폼일-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (RS)-2-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 157634-02-1)를 사용하고, 4-클로로벤조산 대신 4-(에틴일)벤조산(CAS 10602-00-3)을 사용하여, 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 333.2 ([M+H]+).
실시예 178
( RS )-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 니코틴아마 이드 하이드로클로라이드
Figure pct00207
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(CAS 175204-90-7)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 380.3 ([M+H]+).
실시예 179
( RS )-5- 에톡시 -피리딘-2- 카복실산 (4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 아마이드 ; 하이드로클로라이드
Figure pct00208
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-에톡시-피리딘-2-카복실산(CAS 98353-08-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 326.3 ([M+H]+).
실시예 180
( RS )-5- 플루오로 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00209
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-플루오로-피리딘-2-카복실산(CAS 107504-08-5)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 300.3 ([M+H]+).
실시예 181
( RS )-4- 클로로 -N-(5-( 피롤리딘 -3-일)피리딘-2-일) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00210
(a) 3급-부틸 3-(6- 아미노피리딘 -3-일)-2,5- 다이하이드로 -1H-피롤-1- 카복실레이트
아르곤 대기 하에 실온에서, THF(10 mL) 중의 3-트라이플루오로메탄설폰일옥시-2,5-다이하이드로-피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스터(395 mg, CAS 630121-86-7)의 용액에 탄산칼륨(434 mg), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(329 mg, CAS 827614-64-2), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(14.4 mg) 및 물(200 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액에 붓고, 에터로 추출하였다. 상들을 분리하고, 유기 층을 포화된 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(스파르티스로부터의 아이솔루트 플래시-NH2; 구배: 헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중의 0% 내지 10% MeOH), 연황색 고체로서 3급-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(325 mg, 46%)를 수득하였다. MS (ISP): 262.2 ([M+H]+), 206.1 ([M+H-C4H8]+).
(b) ( RS )-3급-부틸 3-(6- 아미노피리딘 -3-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
메탄올(12 mL) 중의 3급-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(145 mg)의 용액에 Pd/C(10%, 12 mg)를 가했다. 이 혼합물을 수소 대기 하에 48시간 동안 격렬히 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜, 연황색 고체로서 (RS)-3급-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(167 mg, 정량적)를 수득하였다. MS (ISP): 264.2 ([M+H]+), 208.2 ([M+H-C4H8]+).
(c) ( RS )-4- 클로로 -N-(5-( 피롤리딘 -3-일)피리딘-2-일) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로-벤조산(CAS 74-11-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 304.2 ([{37Cl}M+H]+), 302.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 182
( RS )-4- 메틸 -N-(4-( 피롤리딘 -3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00211
(R)-2-페닐프로피온산 대신 4-메틸벤조산(CAS 99-94-5)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 281.3 ([M+H]+).
실시예 183
( RS )-4- 메톡시 -N-(4-( 피롤리딘 -3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00212
(R)-2-페닐프로피온산 대신 4-메톡시벤조산(CAS 100-09-4)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 297.4 ([M+H]+).
실시예 184
( RS )-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00213
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 벤조산(CAS 65-85-0)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 281.3 ([M+H]+).
실시예 185
( RS )-4- 메틸 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00214
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-메틸벤조산(CAS 99-94-5)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 295.3 ([M+H]+).
실시예 186
( RS )-4- 메톡시 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00215
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-메톡시벤조산(CAS 100-09-4)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 311.3 ([M+H]+).
실시예 187
( RS )-4- 클로로 -N-(5-(피페리딘-3-일)피리딘-2-일) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00216
3-트라이플루오로메탄설폰일옥시-2,5-다이하이드로-피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 5-트라이플루오로메탄설폰일옥시-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS 180691-65-0)를 사용하여 실시예 181과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 318.3 ([{37Cl}M+H]+), 316.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 188
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00217
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 벤즈아마이드(CAS 55-21-0)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 283.3 ([M+H]+).
실시예 189
( RS )-4- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00218
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-메틸-벤즈아마이드(CAS 619-55-6)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 297.4 ([M+H]+).
실시예 190
( RS )-4- 메톡시 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00219
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-메톡시-벤즈아마이드(CAS 3424-93-9)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 313.3 ([M+H]+).
실시예 191
( RS )-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 피콜린아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00220
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)-1-피페리딘카복실레이트(CAS 875798-79-1)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(CAS 881409-53-6)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 380.3 ([M+H]+).
실시예 192
( RS )-4-( 벤질옥시 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00221
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-벤질옥시-벤즈아마이드(CAS-56442-43-4)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 389.3 ([M+H]+).
실시예 193
( RS )-6- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00222
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 6-클로로 니코틴아마이드(CAS-6271-78-9)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 318.0 ([M+H]+).
실시예 194
( RS )-2-(4-(6- 시아노니코틴아마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4-윰 클로라이드
Figure pct00223
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 6-시아노-니코틴아마이드(CAS-14178-45-1)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 309.2 ([M+H]+).
실시예 195
(R)-4- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00224
(RS)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 207b)를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-메틸-벤즈아마이드(CAS 619-55-6)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 297.3 ([M+H]+).
실시예 196
(S)-4- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00225
(RS)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 208b)를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-메틸-벤즈아마이드(CAS 619-55-6)를 사용하여, 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 297.3 ([M+H]+).
실시예 197
( RS )-4- 에톡시 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00226
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-에톡시-벤즈아마이드(CAS-55836-71-0)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 327.3 ([M+H]+).
실시예 198
( RS )-4-에틸-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00227
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-에틸-벤즈아마이드(CAS-33695-58-8)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 311.3 ([M+H]+).
실시예 199
( RS )-4- 하이드록시 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00228
a) ( RS )-3급-부틸 2-(4-(4- 하이드록시벤즈아마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
(RS)-3급-부틸 2-(4-(4-(벤질옥시)벤즈아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(31 mg, 63 mmol, 실시예 192로부터의 중간체)를 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(10 mg)로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 25 mg의 3급-부틸 2-(4-(4-하이드록시벤즈아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(MS (ISP): 343.2 ([M+H]+))를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
b) ( RS )-4- 하이드록시 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
(RS)-3급-부틸 2-(4-(4-하이드록시벤즈아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(24 mg, 60.2 mmol)를 THF(0.85 mL)에 용해시키고, 다이옥산(0.23 mL, 0.9 mmol) 중의 4 M HCl으로 처리하였다. 60℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 및 다이에틸에터로 세척하고, 고진공 중에서 건조하여, 백색 결정질 고체로서 (RS)-4-하이드록시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드 하이드로클로라이드(19 mg, 94%)를 수득하였다. MS (ISP): 299.3 ([M+H]+).
실시예 200
(R)-4- 클로로 -3- 메톡시 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00229
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로-3-메톡시 벤조산(CAS 85740-98-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 347.2 ([{37Cl}M+H]+), 345.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 201
(S)-4- 클로로 -3- 메톡시 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00230
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로-3-메톡시 벤조산(CAS 85740-98-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 347.1 ([{37Cl}M+H]+), 345.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 202
(R)-3- 클로로 -4- 메톡시 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00231
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-클로로-4-메톡시 벤조산(CAS 37908-96-6)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 347.2 ([{37Cl}M+H]+), 345.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 203
(S)-3- 클로로 -4- 메톡시 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00232
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-클로로-4-메톡시 벤조산(CAS 37908-96-6)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 347.3 ([{37Cl}M+H]+), 345.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 204
(R)-N-(4-( 피롤리딘 -3-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00233
a) ( RS )-3-(4-{[6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노}- 페닐 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
(R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(CAS 175204-90-7)을 사용하여 실시예 29의 단계 (a)와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 466.2 ([M+H]+), 410.2 ([M+H-C4H8]+).
b) (R)-3-(4-{[6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노}-페닐)- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터 및 (S)-3-(4-{[6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노}- 페닐 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
키랄 HPLC(칼럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리액: 25% 아이소프로판올/헵탄; 압력: 15 bar; 유속: 35 mL/분)를 사용하여, (RS)-3-(4-{[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(310 mg)의 거울상 이성질체들을 분리하였다:
(+)-(R)-3-(4-{[6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노}-페닐)- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터(139 mg, 백색 고체),
체류 시간 = 60 분;
(-)-(S)-3-(4-{[6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노}-페닐)- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터(138 mg, 백색 고체),
체류 시간 = 81 분.
c) (R)-N-(4-( 피롤리딘 -3-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
THF(3 mL) 중의 (R)-3-(4-{[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(135 mg, 실시예 204b)의 교반된 용액에 다이옥산(1.09 mL, 4 M 용액) 중의 염화수소의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 60℃에서 진공 중에서 건조하여, 백색 결정질 고체로서 (R)-N-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드 하이드로클로라이드(113 mg, 97%)를 수득하였다. MS (ISP): 366.1 ([M+H]+).
실시예 205
(S)-N-(4-( 피롤리딘 -3-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00234
(R)-3-(4-{[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 (S)-3-(4-{[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 204b)를 사용하여 실시예 204의 단계 (c)와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 366.1 ([M+H]+).
실시예 206
( RS )-4-(4- 클로로페녹시 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00235
a) 4-(4- 클로로페녹시 ) 벤즈아마이드
4-(4-클로로페녹시)벤조산(CAS-21120-67-2)(500 mg, 2.01 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(504 mg, 3.02 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 25% 수성 수산화암모늄(4.51 g, 4.96 mL, 32.2 mmol)을 적가하였다. 3시간 동안 교반한 후,이 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 및 다이에틸에터로 세척하고, 고진공 하에서 건조하여, 500 mg의 백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 248.1 ([M+H]+).
b) (RS)-4-(4- 클로로페녹시 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-(4-클로로페녹시)벤즈아마이드를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 409.2 ([M+H]+).
실시예 207
(R)-6- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00236
a) (R)-2-(4- 브로모페닐 ) 모폴린 :
키랄 HPLC(칼럼: 키랄팩 IA, 8 x 32 cm; 용리액: 0.1% DEA를 함유하는 n-헵탄/에탄올(1:11))를 사용하여, (RS)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린(2.27 g, CAS-1131220-82-0)의 거울상 이성질체들을 분리하였다:
(S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린: 7.6분 내지 9.4분에 수집,
수율 0.97g (42.9%), 97.4% ee;
(R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린: 9.8분 내지 13.9분에 수집,
수율 0.99g (43.6%), 97.4% ee.
b) (R)-3급-부틸 2-(4- 브로모페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
THF(60 mL) 중의 (R)-2-(4-브로모페닐)모폴린(6 g, 24.8 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.84 g, 5.19 mL, 29.7 mmol)을 다이-3급-부틸 다이카보네이트(6.49 g, 29.7mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 수성 시트르산으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 헵탄/에틸 아세테이트로부터 조 생성물을 결정화시켜, 백색 고체로서 8.48 g(87%)의 (R)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트를 수득하였다. MS (ISP): 344.1 ([M+H]+).
c) (R)-3급-부틸 2-(4-( 다이페닐메틸렌 아미노) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
아르곤 하에 (R)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(5.4 g, 15.8 mmol), 다이페닐메탄이민(3.43 g, 3.17 mL, 18.9 mmol), BINAP(737 mg, 1.18 mmol) 및 Pd2(dba)3(361 mg, 0.39 mmol)을 건조되고 탈기된 톨루엔(108 mL)에 용해시키고, 나트륨 3급-부톡사이드(2.12 g, 22.1 mmol)로 처리하였다. 이 진갈색 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 황색/갈색 반응 혼합물을 톨루엔(100 mL)으로 희석하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 50 mL의 헥산으로 희석하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(50 g 실리카 겔, 5% 내지 15% 에틸아세테이트/헵탄), 황색 고체(7.4 g)를 수득하였다. 합친 농축된 분획을 헥산에 현탁시키고, 17시간 동안 교반하고, 여과하고, 고진공 중에서 건조하여, 6.15 g(86%)의 황색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 443.4 ([M+H]+).
d) (R)-3급-부틸 2-(4- 아미노페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
메탄올(103 mL) 중의 (R)-3급-부틸 2-(4-(다이페닐메틸렌아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(6 g, 13.6 mmol), 암모늄 포메이트(12.8 g, 203 mmol) 및 Pd/C 5%(721 mg, 0.339 mmol)의 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기 상을 0.5M HCl으로 2회 추출하였다. 합친 수성 상을 2M-NaOH으로 염기성화시키고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 건조하여, 3.04 g의 회백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 279.1 ([M+H]+).
e) (R)-6- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-클로로-니코틴산(CAS-5326-23-8)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 318.1 ([M+H]+).
실시예 208
(S)-6- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00237
a) (S)-2-(4- 브로모페닐 ) 모폴린 :
키랄 HPLC(칼럼: 키랄팩 IA, 8 x 32 cm; 용리액: 0.1% DEA를 함유하는 n-헵탄/에탄올(1:11))를 사용하여, (RS)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린(2.27 g, CAS-1131220-82-0)의 거울상 이성질체들을 분리하였다:
(S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린: 7.6분 내지 9.4분에 수집,
수율 0.97g (42.9%), 97.4% ee;
(R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린: 9.8분 내지 13.9분에 수집,
수율 0.99g (43.6%), 97.4% ee.
b) (S)-3급-부틸 2-(4- 브로모페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
THF(360 mL) 중의 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린(36.3 g, 150 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(23.3 g, 31.4 mL, 180 mmol)을 다이-3급-부틸 다이카보네이트(39.3 g, 180 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M-수성 시트르산(2 x 100 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 헥산으로부터 조 생성물을 결정화시켜, 회백색 고체로서 47.1 g(92%)의 (S)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트를 수득하였다. MS (ISP): 344.1 ([M+H]+).
c) (S)-3급-부틸 2-(4-(다이페 닐메틸렌 아미노) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
아르곤 하에 (S)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(47 g, 137 mmol), 다이페닐메탄이민(29.9 g, 27.6 m, 165 mmol), BINAP(6.41 g, 10.3 mmol) 및 Pd2(dba)3(3.14 g, 3.43 mmol)을 건조되고 탈기된 톨루엔(940 mL)에 용해시키고, 나트륨 3급-부톡사이드(18.5 g, 192 mmol)로 처리하였다. 이 진갈색 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 황색/갈색 반응 혼합물을 톨루엔(700 mL)으로 희석하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 300 mL의 헥산으로 희석하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(1.3 kg 실리카 겔, 20% 에틸아세테이트/헵탄), 오렌지색 고체(68 g)를 수득하였다. 합친 농축된 분획을 헥산에 현탁시키고, 17시간 동안 교반하고, 여과하고, 고진공 중에서 건조하여, 54.1 g(89%)의 황색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 443.3 ([M+H]+).
d) (S)-3급-부틸 2-(4- 아미노페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
메탄올(930 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-(다이페닐메틸렌아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(54.1 g, 122 mmol), 암모늄 포메이트(116 g, 1.83 mol) 및 Pd/C 5%(6.5 g, 3.06 mmol)의 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기 상을 0.5 M 수성 HCl으로 2회 추출하였다. 합친 수성 상을 2 M 수성 NaOH으로 염기성화시키고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 건조하여, 31.95 g의 회백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 279.1 ([M+H]+).
e) (S)-6- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-클로로-니코틴산(CAS-5326-23-8)을 사용하고, TBTU(실온에서 17시간 동안) 대신 HBTU를 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 318.1 ([M+H]+).
실시예 209
( RS )-3- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00238
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-클로로-벤조산을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 317.1 ([M+H]+).
실시예 210
( RS )-5- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00239
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-클로로니코틴산을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 318.1 ([M+H]+).
실시예 211
( RS )- 메틸 4-((4-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐카밤오일 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 하이드로클로라이드
Figure pct00240
a) ( RS )-3급-부틸 2-(4-(4-(4-( 메톡시카보닐 ) 벤질옥시 ) 벤즈아마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
(RS)-3급-부틸 2-(4-(4-하이드록시벤즈아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(100 mg, 0.25 mmol, 실시예 199a), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(129 mg, 0.565 mmol), 탄산칼륨(78 mg, 0.565 mmol) 및 칼륨 요오다이드(6.2 mg, 0.037 mmol)를 아세톤(6 mL)과 합쳐서, 연갈색 현탁액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이 조질 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 물과 합치고, 다이클로로메탄(3 x)으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 메탄올(15 mL)과 합치고, 환류 하에 15분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 99 mg의 백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 547.2 ([M+H]+).
b) ( RS )- 메틸 4-((4-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐카밤오일 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 하이드로클로라이드:
(RS)-3급-부틸 2-(4-(4-(4-(메톡시카보닐)벤질옥시)벤즈아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 29(단계 b)와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
백색 고체. MS (ISP): 447.2 ([M+H]+).
실시예 212
( RS )-4-((4-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐카밤오일 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00241
(RS)-메틸 4-((4-(4-(모폴린-2-일)페닐카밤오일)페녹시)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(40 mg, 0.083 mmol, 실시예 211)를 THF(1 mL) 및 메탄올(0.25 mL)에 현탁시키고, 1 M 수성 LiOH(0.207 mL, 0.207 mmol)을 가했다. 이 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하고, 물(2 mL)에 현탁시키고, 1 M 수성 HCl으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 고진공 하에 건조하여, 30 mg의 백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 433.2 ([M+H]+).
실시예 213
( RS )- 메틸 2- 클로로 -4-(4-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐카밤오일 ) 페녹시 ) 벤조에이트 하이드로클로라이드
Figure pct00242
a) ( RS )-3급-부틸 2-(4-(4-(3- 클로로 -4-( 메톡시카보닐 ) 페녹시 ) 벤즈아마이도 )페닐) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
(RS)-3급-부틸 2-(4-(4-하이드록시벤즈아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(150 mg, 1.13 mmol, 실시예 199a), 3-클로로-4-(메톡시카보닐)페닐보론산(CAS-603122-82-3)(242 mg, 1.13 mmol), 구리(II) 아세테이트(205 mg, 1.13 mmol) 및 피리딘(149 mg, 1.88 mmol)을 다이클로로메탄(3 mL)과 합쳐서, 청색 현탁액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 40시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, SiO2에 흡수시키고, 크로마토그래피로 처리하여(20 g 실리카 겔, 헵탄 중의 10 내지 35% 에틸 아세테이트), 70 mg의 무색 비정질 고체를 수득하였다. MS (ISP): 567.3 ([M+H]+).
b) ( RS )- 메틸 2- 클로로 -4-(4-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐카밤오일 ) 페녹시 ) 벤조에이트 하이드로클로라이드 :
(RS)-3급-부틸 2-(4-(4-(3-클로로-4-(메톡시카보닐)페녹시)벤즈아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 29(단계 b)와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
백색 고체. MS (ISP): 467.3 ([M+H]+).
실시예 214
(RS)-4- 사이클로프로필메톡시 -N-(4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00243
a) ( RS )-3급-부틸 2-(4-(4-( 사이클로프로필메톡시 ) 벤즈아마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4-카 복실레이 트:
(RS)-3급-부틸 2-(4-(4-하이드록시벤즈아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(60 mg, 0.15 mmol, 실시예 199a), (브로모메틸)사이클로프로판(47 mg, 0.339 mmol), 탄산칼륨(47 mg, 0.339 mmol) 및 칼륨 요오다이드(3.7 mg, 0.023 mmol)를 아세톤(4 mL)과 합쳐서, 연갈색 현탁액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이 조질 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 물과 합치고, 다이클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 메탄올(5 mL)과 합치고, 15분 동안 교반하고, 여과하여, 48 mg의 백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 453.3 ([M+H]+).
b) (RS)-4- 사이클로프로필메톡시 -N-(4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
(RS)-3급-부틸 2-(4-(4-(사이클로프로필메톡시)벤즈아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 29(단계 b)와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
백색 고체. MS (ISP): 353.3 ([M+H]+).
실시예 215
( RS )-2- 클로로 -4-(4-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐카밤오일 ) 페녹시 )벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00244
(RS)-메틸 4-((4-(4-(모폴린-2-일)페닐카밤오일)페녹시)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 212와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 453.2 ([M+H]+).
실시예 216
( RS )-4-( 메틸티오 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00245
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-(메틸티오)벤조산을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 329.1 ([M+H]+).
실시예 217
(RS)-2- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )티아졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00246
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 2-메틸티아졸-4-카복스아마이드(CAS-31825-95-3)를 사용하여 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
황색 고체. MS (ISP): 304.2 ([M+H]+).
실시예 218
( RS )-2- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00247
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-클로로아이소니코틴산을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 318.1 ([M+H]+).
실시예 219
( RS )-5,6- 다이클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00248
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5,6-다이클로로니코틴산을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 352.1 ([M+H]+).
실시예 220
(RS)-4-(2- 클로로메틸 -3- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로폭시 )-N-(4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 벤즈아마이드
Figure pct00249
(브로모메틸)사이클로프로판 대신 3-브로모메틸-3-메틸옥세탄(CAS-78385-26-9)을 사용하여 실시예 214와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 419.2 ([M+H]+).
실시예 221
( RS )-2,6- 다이클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00250
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2,6-다이클로로아이소니코틴산(CAS-5398-44-7)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 352.3 ([M+H]+).
실시예 222
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00251
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(CAS-159783-29-6)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 382.4([M+H]+).
실시예 223
(R)-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00252
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(CAS 175204-90-7)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 380.3 ([M+H]+).
실시예 224
(S)-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00253
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(CAS 175204-90-7)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 380.3 ([M+H]+).
실시예 225
(S)-3- 클로로 -4- 메틸 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00254
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-클로로-4-메틸-벤조산(CAS 5162-82-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 331.3 ([{37Cl}M+H]+), 329.4 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 226
(S)-4- 클로로 -3- 메틸 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00255
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로-3-메틸-벤조산(CAS 7697-29-2)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 331.3 ([{37Cl}M+H]+), 329.4 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 227
(S)-3,4- 다이메틸 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00256
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3,4-다이메틸-벤조산(CAS 619-04-5)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 309.4 ([M+H]+).
실시예 228
( RS )-4-((3- 메틸옥세탄 -3-일) 메톡시 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드
Figure pct00257
(브로모메틸)사이클로프로판 대신 3-브로모메틸-3-메틸옥세탄(CAS-78385-26-9)을 사용하고, 탈보호 단계를 위해 -10℃에서 다이클로로메탄 중의 10 당량의 TFA를 사용하여(17시간), 실시예 214와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 383.2 ([M+H]+).
실시예 229
(R)-4- 클로로 -2- 플루오로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00258
(RS)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 207b)를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-클로로-2-플루오로-벤즈아마이드(CAS 104326-93-4)를 사용하여, 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 337.1 ([{37Cl}M+H]+), 335.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 230
(S)-4- 클로로 -2- 플루오로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00259
(RS)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 208b)를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-클로로-2-플루오로-벤즈아마이드(CAS 104326-93-4)를 사용하여, 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 320.1 ([{37Cl}M+H]+), 318.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 231
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2- 페닐티아졸 -5- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00260
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-페닐-티아졸-5-카복실산(CAS-10058-38-5)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 366.1 ([M+H]+).
실시예 232
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일옥시 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00261
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6), (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴산(CAS-886851-55-4)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 384.2 ([M+H]+).
실시예 233
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2- 페닐티아졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00262
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-페닐티아졸-4-카복실산(CAS-7113-10-2)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 366.2 ([M+H]+).
실시예 234
(S)-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00263
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS 454-92-2)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 349.3 ([M+H]+).
실시예 235
(S)-2-(4- 클로로페녹시 )-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00264
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-(4-클로로페녹시)아세트산(CAS 122-88-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 347.2 ([{37Cl}M+H]+), 345.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 236
(S)-4-( 메틸티오 )-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00265
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-(메틸티오)벤조산(CAS 13205-48-6)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 327.3 ([M+H]+).
실시예 237
(S)-4-( 에틸티오 )-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00266
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-(에틸티오)벤조산(CAS 13205-49-7)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 341.3 ([M+H]+).
실시예 238
5- 클로로 -피라진-2- 카복실산 ((S)-4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00267
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-클로로-피라진-2-카복실산(CAS 36070-80-1)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 319.2 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 239
5- 클로로 -피라진-2- 카복실산 ((R)-4-피페리딘-3-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00268
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-클로로-피라진-2-카복실산(CAS 36070-80-1)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 319.2 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 240
(S)-4- 클로로벤질 4-(피페리딘-3-일) 페닐카바메이트 하이드로클로라이드
Figure pct00269
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, 4-클로로펜에틸 알코올 대신 (4-클로로페닐)메탄올(CAS 873-76-7)을 사용하여, 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 347.1 ([{37Cl}M+H]+), 345.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 241
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 모폴리노니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00270
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-모폴리노니코틴산(CAS-120800-52-4)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 369.1 ([M+H]+).
실시예 242
(S)-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00271
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(트라이플루오로메틸)니코틴산(CAS 231291-22-8)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 350.4 ([M+H]+).
실시예 243
(S)-6- 메틸 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00272
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-메틸니코틴산(CAS 3222-47-7)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 296.4 ([M+H]+).
실시예 244
(S)-6-( 메틸티오 )-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00273
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(메틸티오)니코틴산(CAS 74470-25-0)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 328.4 ([M+H]+).
실시예 245
( RS )-6- 에톡시 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00274
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-에톡시니코틴산(CAS-97455-65-7)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 328.3 ([M+H]+).
실시예 246
(S)-3-( 에틸티오 )-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드
Figure pct00275
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-(에틸티오)벤조산(CAS 5537-74-6)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+).
실시예 247
(S)-5- 메틸 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )피라진-2- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00276
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-메틸-피라진-2-카복실산(CAS 5521-55-1)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 297.4 ([M+H]+).
실시예 248
(S)-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00277
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산(CAS 1060814-50-7)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 351.4 ([M+H]+).
실시예 249
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2- 페닐옥사졸 -4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00278
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-페닐옥사졸-4-카복실산(CAS-23012-16-0)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 350.1 ([M+H]+).
실시예 250
(S)-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00279
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복실산(CAS 1174323-36-4)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 381.4 ([M+H]+).
실시예 251
(S)-5- 브로모 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )피라진-2- 카복스아마이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00280
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-브로모-피라진-2-카복실산(CAS 876161-05-6)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 363.2 ([{81Br}M+H]+), 361.2 ([{79Br}M+H]+).
실시예 252
(S)-6- 브로모 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00281
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-브로모-니코틴산(CAS 6311-35-9)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 362.2 ([{81Br}M+H]+), 360.2 ([{79Br}M+H]+).
실시예 253
(S)-3- 메틸 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드
Figure pct00282
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-메틸벤조산(CAS 99-04-7)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 295.2 ([M+H]+).
실시예 254
시스 -( RS )-4- 메톡시 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 사이클로헥산카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00283
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-메톡시사이클로헥산카복실산 시스/트랜스 혼합물(CAS-95233-12-8)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:1)를 사용하여 시스/트랜스 이성질체들을 분리하였다. 연갈색 고체. MS (ISP): 319.2 ([M+H]+).
실시예 255
트랜스-( RS )-4- 메톡시 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 사이클로헥산카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00284
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-메톡시사이클로헥산카복실산 시스/트랜스 혼합물(CAS-95233-12-8)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:1)를 사용하여 시스/트랜스 이성질체들을 분리하였다. 백색 고체. MS (ISP): 319.2 ([M+H]+).
실시예 256
(S)-6- 에톡시 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 니코틴아마이드
Figure pct00285
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-에톡시-니코틴산(CAS 97455-65-7)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 326.4 ([M+H]+).
실시예 257
(S)-5-( 메틸티오 )-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )피라진-2- 카복스아마이드
Figure pct00286
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-(메틸티오)-피라진-2-카복실산(CAS 1174322-69-0)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 329.4 ([M+H]+).
실시예 258
(S)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -2-일 4-(피페리딘-3-일) 페닐카바메이트 2,2,2-트 라이플루오로아세 테이트
Figure pct00287
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, 4-클로로펜에틸 알코올 대신 2-인단올(CAS 4254-29-9)을 사용하여, 실시예 120과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 337.5 ([M+H]+).
실시예 259
(S)-3-( 메틸티오 )-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드
Figure pct00288
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-(메틸티오)-벤조산(CAS 825-99-0)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 327.3 ([M+H]+).
실시예 260
(R)-3,4- 다이메틸 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00289
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3,4-다이메틸벤조산(CAS 619-04-5)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 309.5 ([M+H]+).
실시예 261
(R)-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00290
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-(트라이플루오로메틸)벤조산(CAS 454-92-2)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 349.3 ([M+H]+).
실시예 262
(R)-3- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00291
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 207의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-클로로벤조산(CAS-535-80-8)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 317.1 ([M+H]+).
실시예 263
(S)-3- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00292
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 208의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-클로로벤조산(CAS-535-80-8)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 317.1 ([M+H]+).
실시예 264
(R)-6- 메틸 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00293
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-메틸니코틴산(CAS 3222-47-7)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 296.4 ([M+H]+).
실시예 265
(R)-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00294
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(트라이플루오로메틸)니코틴산(CAS 231291-22-8)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 350.4 ([M+H]+).
실시예 266
(R)-4-( 메틸티오 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00295
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 207의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-(메틸티오)벤조산(CAS-13205-48-6)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 329.1 ([M+H]+).
실시예 267
(S)-4-( 메틸티오 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00296
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 208의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-(메틸티오)벤조산(CAS-13205-48-6)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
백색 고체. MS (ISP): 329.1 ([M+H]+).
실시예 268
(R)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00297
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 207의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(CAS-159783-29-6)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 382.1 ([M+H]+).
실시예 269
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00298
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 208의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(CAS-159783-29-6)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 382.1 ([M+H]+).
실시예 270
(R)-2,6- 다이클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00299
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 207의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2,6-다이클로로아이소니코틴산(CAS-5398-44-7)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 352.1 ([M+H]+).
실시예 271
(S)-2,6- 다이클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00300
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 208의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2,6-다이클로로아이소니코틴산(CAS-5398-44-7)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 352.1 ([M+H]+).
실시예 272
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00301
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(트라이플루오로메틸)니코틴산(CAS-158063-66-2)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 352.2 ([M+H]+).
실시예 273
( RS )-2- 클로로 -6- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00302
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-클로로-6-메틸피리딘-4-카복실산(CAS-25462-85-5)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 332.3 ([M+H]+).
실시예 274
(S)-5-에틸-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )피라진-2- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00303
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-에틸-피라진-2-카복실산(CAS 13534-75-3)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 311.4 ([M+H]+).
실시예 275
(R)-4- 에톡시 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00304
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 207의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-에톡시벤조산(CAS-619-86-3)를 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 327.2 ([M+H]+).
실시예 276
(S)-4- 에톡시 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00305
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 208의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-에톡시벤조산(CAS-619-86-3)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 327.2 ([M+H]+).
실시예 277
( RS )-3- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00306
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-메틸벤조산(CAS-99-04-7)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 297.2 ([M+H]+).
실시예 278
(S)-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-5- 프로필피라진 -2- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00307
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 5-프로필-피라진-2-카복실산을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 325.4 ([M+H]+).
실시예 279
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-( 피롤리딘 -1-일) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00308
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-피롤리딘-1-일-니코틴산(CAS-210963-95-4)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 353.2 ([M+H]+).
실시예 280
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2-( 트라이플루오로메틸 ) 아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00309
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(CAS-131747-41-6)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 353.2 ([M+H]+).
실시예 281
(S)-2,6- 다이클로로 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00310
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2,6-다이클로로아이소니코틴산(CAS 5398-44-7)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 354.3 ([{37Cl}M+H]+), 352.3 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 350.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 282
(S)-2- 클로로 -6- 메틸 -N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드
Figure pct00311
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-클로로-6-메틸아이소니코틴산(CAS 25462-85-5)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 332.2 ([{37Cl}M+H]+), 330.3 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 283
(R)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00312
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 207의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(트라이플루오로메틸)니코틴산(CAS-158063-66-2)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 352.2 ([M+H]+).
실시예 284
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00313
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 208의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-(트라이플루오로메틸)니코틴산(CAS-158063-66-2)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 352.2 ([M+H]+).
실시예 285
(R)-2- 클로로 -6- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00314
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 207의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-클로로-6-메틸피리딘-4-카복실산(CAS-25462-85-5)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 332.1 ([M+H]+).
실시예 286
(S)-2- 클로로 -6- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00315
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 208의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-클로로-6-메틸피리딘-4-카복실산(CAS-25462-85-5)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 332.1 ([M+H]+).
실시예 287
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4- 카복스아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00316
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드(CAS-712261-81-9)를 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 368.2 ([M+H]+).
실시예 288
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2-(피라진-2-일)티아졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00317
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-(피라진-2-일)티아졸-4-카복실산(CAS-115311-44-9)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 368.2 ([M+H]+).
실시예 289
(S)-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-6- 프로필니코틴아마이드
Figure pct00318
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-프로필니코틴산(CAS 847046-96-2)을 사용하여 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 324.4 ([M+H]+).
실시예 290
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2-(피리미딘-2-일)티아졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00319
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-(피리미딘-2-일)티아졸-4-카복실산(CAS-1014631-26-5)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연갈색 고체. MS (ISP): 368.2 ([M+H]+).
실시예 291
( RS )-1-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00320
a) ( RS )-3급-부틸 2-(4-(3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ) 유레이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
(RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)(400 mg; 1.44 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트(CAS-1548-13-6)(336 mg; 1.8 mmol) 및 트라이에틸아민(182 mg; 1.8 mmol)을 DMF(13.3 mL)에 용해시키고, 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(90 g 실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 1:1), 433 mg의 연황색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 410.2 mg ([M+H]+-3급-부틸).
b) ( RS )-1-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
(RS)-3급-부틸 2-(4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)유레이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(167 mg; 0.359 mmol)를 다이옥산(1 mL)에 용해시키고, 다이옥산(1.35 mL; 5.4 mmol) 중의 4 M HCl으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 현탁액을 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하여, 74 mg의 백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 366.1 ([M+H]+).
실시예 292
(RS)-1-(4- 클로로페닐 )-3-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00321
4-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트(CAS-1548-13-6) 대신 4-클로로페닐 아이소시아네이트(CAS-104-12-1)를 사용하여 실시예 291과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연갈색 고체. MS (ISP): 332.2 ([M+H]+).
실시예 293
( RS )-1-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-p- 톨릴우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00322
4-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트(CAS-1548-13-6) 대신 p-톨릴 아이소시아네이트(CAS-374675-64-6)를 사용하여 실시예 291과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 312.1 ([M+H]+).
실시예 294
( RS )-2- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00323
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-메틸아이소니코틴산(CAS-4021-11-8)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 298.4 ([M+H]+).
실시예 295
( RS )-2,6- 다이메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 다이하이드로클로라이드
Figure pct00324
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2,6-다이메틸아이소니코틴산(CAS-54221-93-1)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 312.4 ([M+H]+).
실시예 296
( RS )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )티아졸-4- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00325
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복실산(CAS-1152605-07-6)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 370.2 ([M+H]+).
실시예 297
(S)-6-에틸-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 ) 니코틴아마이드
Figure pct00326
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150a)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 6-에틸니코틴산(CAS 802828-81-5)을 사용하여, 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 310.4 ([M+H]+).
실시예 298
(RS)-4- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-2-(피라진-2-일)티아졸-5- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00327
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-메틸-2-(피라진-2-일)티아졸-5-카복실산(CAS-216959-92-1)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체. MS (ISP): 382.4 ([M+H]+).
실시예 299
( RS )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00328
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-4747-46-0)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 349.2 ([M+H]+).
실시예 300
( RS )-2- 에톡시 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 아이소니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00329
(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6)를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 2-에톡시아이소니코틴산(CAS-91940-86-2)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(실온에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 328.2 ([M+H]+).
실시예 301
(S)-4- 클로로 -2- 요오도 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드
Figure pct00330
(RS)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 208b)를 사용하고, 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아마이드 대신 4-클로로-2-요오도-벤즈아마이드(CAS 942319-20-2)를 사용하여, 실시예 141과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 445.0 ([{37Cl}M+H]+), 443.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예 302
( RS )-1-(6- 클로로피리딘 -3-일)-3-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00331
4-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트(CAS-1548-13-6) 대신 2-클로로-5-아이소시아네이토피리딘(CAS-125117-96-6)을 사용하여 실시예 291과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 오렌지색 고체. MS (ISP): 333.3 ([M+H]+).
실시예 303
( RS )-1-(3- 클로로페닐 )-3-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00332
4-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트(CAS-1548-13-6) 대신 3-클로로페닐 아이소시아네이트(CAS-2909-38-8)를 사용하여 실시예 291과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연회색 고체. MS (ISP): 332.1 ([M+H]+).
실시예 304
(RS)-1-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-m- 톨릴우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00333
4-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트(CAS-1548-13-6) 대신 m-톨릴 아이소시아네이트(CAS-621-29-4)를 사용하여 실시예 291과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연회색 고체. MS (ISP): 312.4 ([M+H]+).
실시예 305
( RS )-1-(2- 클로로페닐 )-3-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00334
4-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트(CAS-1548-13-6) 대신 2-클로로페닐 아이소시아네이트(CAS-3320-83-0)를 사용하여 실시예 291과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연회색 고체. MS (ISP): 332.2 ([M+H]+).
실시예 306
( RS )-1-(4- 메틸벤질 )-3-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00335
4-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트(CAS-1548-13-6) 대신 4-메틸벤질 아이소시아네이트(CAS-56651-57-1)를 사용하여 실시예 291과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연갈색 고체. MS (ISP): 326.3 ([M+H]+).
실시예 307
( RS )-1- 사이클로헥실 -3-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00336
4-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트(CAS-1548-13-6) 대신 사이클로헥실 아이소시아네이트(CAS-3173-53-3)를 사용하여 실시예 291과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 304.3 ([M+H]+).
실시예 308
(S)-N-(4-(1,4-옥사제판-2-일) 페닐 )-3- 클로로벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00337
a) (S)-3-(2- 하이드록시 -2-(4- 나이트로페닐 ) 에틸아미노 )프로판-1- 올
(S)-2-(4-나이트로페닐)옥시란(5 g, 30.3 mmol, CAS 78038-42-3)을 아이소프로판올(2.33 mL)과 혼합하고, 3-아미노프로판-1-올(2.27 g, 2.3 mL, 30.3 mmol)을 가했다. 이 황색 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 150 mL의 염수를 가하여, 이 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 여기에 다이클로로메탄과 메탄올(9:1, 200 mL)의 혼합물을 가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메탄/메탄올(9:1)로 2회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 갈색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헵탄/TBME로부터 재결정화시켜, 연황색 고체로서 (S)-3-(2-하이드록시-2-(4-나이트로페닐)에틸아미노)프로판-1-올(2.74 g, 38%)을 수득하였다. MS (ISP): 241.2 ([M+H]+).
b) (S)-3급-부틸 2- 하이드록시 -2-(4-나이트로 페닐 )에틸(3- 하이드록시프로필 ) 카바메이트
(S)-3-(2-하이드록시-2-(4-나이트로페닐)에틸아미노)프로판-1-올(2.4 g, 10 mmol)을 8 mL의 다이클로로메탄에 현탁시켰다. 여기에 5 mL의 다이클로로메탄 중의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(2.18 g, 10 mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 고체를 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물 중에서 교반하고, 여과하여, 연황색 고체로서 (S)-3급-부틸 2-하이드록시-2-(4-나이트로페닐)에틸(3-하이드록시프로필)카바메이트(2.1 g, 62%)를 수득하였다. MS (ISP): 241.3 (100%, [M-BOC+H]+), 341.1 (20%, [M+H]+).
c) (S)-3급-부틸 2-(4-나이트로 페닐 )-1,4-옥사제판-4- 카복실레이트
(S)-3급-부틸 2-하이드록시-2-(4-나이트로페닐)에틸(3-하이드록시프로필)카바메이트(2 g, 5.88 mmol)를 TBME (8.2 mL)에 용해시키고, 트라이페닐포스핀 (1.85 g, 7.05 mmol)을 가했다. 점성의 백색 현탁액을 수득하였다. 여기에 다이아이소프로필 다이아조다이카복실레이트(DIAD, 1.52 g, 1.46 mL, 7.05 mmol)를 천천히 가하고(고체가 용해됨), 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 동안 형성된 백색 고체를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트, 90:10 내지 80:20의 구배), 연황색 오일로서 (S)-3급-부틸 2-(4-나이트로페닐)-1,4-옥사제판-4-카복실레이트(369 mg, 20%)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
d) (S)-3급-부틸 2-(4- 아미노페닐 )-1,4-옥사제판-4- 카복실레이트
(S)-3급-부틸 2-(4-나이트로페닐)-1,4-옥사제판-4-카복실레이트(0.36 g, 1.12 mmol)를 메탄올(4 mL)에 용해시키고, Pd/C(10%, 35.7 mg, 33.5 μmol)를 가했다. 배기 후, 이 반응 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 45분 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜, 연황색 오일로서 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)-1,4-옥사제판-4-카복실레이트(288 mg, 88%)를 수득하였다. MS (ISP): 193.3 (100%, [M-BOC+H]+), 293.3 (3%, [M+H]+).
e) (S)-3급-부틸 2-(4-(3- 클로로벤즈아마이도 ) 페닐 )-1,4-옥사제판-4- 카복실레이트
250 mL 환저 플라스크 내에서, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)-1,4-옥사제판-4-카복실레이트(106 mg, 0.36 mmol), 3-클로로벤조산(74 mg, 0.47 mmol), N-메틸모폴린(110 mg, 120 μL, 1.09 mmol) 및 HBTU(206 mg, 0.544 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)과 합쳐서, 연황색 현탁액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 현탁액을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2; 구배: 헵탄/EtOAc), 연갈색 검으로서 (S)-3급-부틸 2-(4-(3-클로로벤즈아마이도)페닐)-1,4-옥사제판-4-카복실레이트(143 mg, 92%)를 수득하였다. MS (ISP): 431.3 ([{35Cl}M+H]+), 433.3 ([{37Cl}M+H]+).
f) (S)-N-(4-(1,4-옥사제판-2-일) 페닐 )-3- 클로로벤즈아마이드 하이드로클로라이드
(S)-3급-부틸 2-(4-(3-클로로벤즈아마이도)페닐)-1,4-옥사제판-4-카복실레이트(0.14 g, 0.325 mmol)를 다이옥산(5 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl(4 M, 1.22 mL, 4.87 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에탄올에 용해시켰다. 초음파 처리 및 가열 후, 연황색 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과하고, 진공 중에서 60℃에서 건조하여, 연황색 고체로서 (S)-N-(4-(1,4-옥사제판-2-일)페닐)-3-클로로벤즈아마이드 하이드로클로라이드(119 mg)를 수득하였다. MS (ISP): 331.2 ([{35Cl}M+H]+), 333.3 ([{37Cl}M+H]+).
실시예 309
3- 클로로 -N-(4-((2S,6S)-6- 메틸모폴린 -2-일) 페닐 ) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00338
실시예 308과 유사하되, 단계 (a)에서 3-아미노프로판올 대신 (R)-1-아미노프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 331.2 ([{35Cl}M+H]+), 333.3 ([{37Cl}M+H]+).
실시예 310
6- 클로로 -N-(4-((2S,6R)-6- 메틸모폴린 -2-일) 페닐 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00339
실시예 308과 유사하되, 단계 (a)에서 3-아미노프로판올 대신 (S)-1-아미노프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 332.2 ([{35Cl}M+H]+), 334.3 ([{37Cl}M+H]+).
실시예 311
(R)-1-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00340
(RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6) 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 207의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하여 실시예 291과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 366.1 ([M+H]+).
실시예 312
(S)-1-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00341
(RS)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(CAS-1002726-96-6) 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 208의 단계 (a) 내지 (d)에서 제조됨)를 사용하여 실시예 291과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 366.1 ([M+H]+).
실시예 313
(R)-3- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일)벤질) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00342
a) (R)-3급-부틸 2-(4- 폼일페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
THF(3 mL) 중의 (R)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(342 mg, 1 mmol, 실시예 207의 단계 (b))를 -74℃로 냉각시키고, n-BuLi(0.938 mL, 1.5 mmol, 헥산 중의 1.6 M 용액)으로 적가 처리하고, -74℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 DMF(0.5 mL, 1 mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 -74℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 -10℃로 가온하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(2 mL) 및 물(2 mL)로 켄칭시키고, 생성 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(20g 실리사이클(SILICYCLE)-실리카 겔, 헵탄/에탈 아세테이트 4:1), 160 mg의 회백색 고체를 수득하였다. MS (ISP): 292.3 ([M+H]+).
b) (R,E)-3급-부틸 2-(4-(( 하이드록시이미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
(R)-3급-부틸 2-(4-폼일페닐)모폴린-4-카복실레이트(155 mg, 0.532 mmol)를 에탄올(0.9 mL)에 용해시켰다. 여기에 0.3 nm 분자체 및 이어서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(74 mg, 1.06 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 159 mg의 회백색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
c) (R)-3급-부틸 2-(4-( 아미노메틸 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
(R,E)-3급-부틸 2-(4-((하이드록시이미노)메틸)페닐)모폴린-4-카복실레이트(138 mg, 0.45 mmol)를 메탄올(8.2 mL)에 용해시키고, 5% Pd/C(41 mg) 상에서 1시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.5 M 수성 HCl(2x1.2 mL)으로 추출하였다. 합친 수성 층을 1 M 수성 NaOH을 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 63 mg의 무색 오일을 수득하였다. MS (ISP): 293.2 ([M+H]+).
d) (R)-3- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일)벤질) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
THF 대신 DMF 중에서, (RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-(아미노메틸)페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 3-클로로벤조산(CAS-535-80-8)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(60℃에서 17시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
무색 비정질 고체. MS (ISP): 331.1 ([M+H]+).
실시예 314
(R)-4- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일)벤질) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00343
3-클로로벤조산 대신 4-클로로벤조산(CAS-74-11-3)을 사용하여 실시예 313과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 331.1 ([M+H]+).
실시예 315
(R)-6- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일)벤질) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00344
3-클로로벤조산 대신 6-클로로니코틴산(CAS-5326-23-8)을 사용하여 실시예 313과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 332.2 ([M+H]+).
실시예 316
(R)-N-(4-( 모폴린 -2-일)벤질)-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00345
3-클로로벤조산 대신 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(CAS-159783-29-6)을 사용하여 실시예 313과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다.
무색 비정질 고체. MS (ISP): 396.3 ([M+H]+).
실시예 317
(S)-4- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일)벤질) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00346
단계 a) (S)-3급-부틸 2-(4- 폼일페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
THF(40 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(5 g, 14.6 mmol, 실시예 208b)를 -74℃로 냉각시키고, n-BuLi(13.7 mL, 21.9 mmol, 헥산 중의 1.6 M 용액)을 적가 처리하고, -74℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 DMF(7.3 mL, 14.6 mmol)를 적가하고(15분), 이 혼합물을 -74℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 -10℃로 가온하였다. 이어서, 이 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(30 mL) 및 물(30 mL)로 켄칭시키고, 생성 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 4.7 g의 조생성물을 수득하였다. MS (ISP): 292.3 ([M+H]+).
b) (S,E)-3급-부틸 2-(4-(( 하이드록시이미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
(S)-3급-부틸 2-(4-폼일페닐)모폴린-4-카복실레이트(2.2 g, 7.55 mmol)를 에탄올(13 mL)에 용해시켰다. 여기에 분자체(0.3 nm) 및 이어서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.05, 15.1 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 1.72 g의 회백색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ISP): 207.2 ([M+H]+-BOC).
c) (S)-3급-부틸 2-(4-( 아미노메틸 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
(S,E)-3급-부틸 2-(4-((하이드록시이미노)메틸)페닐)모폴린-4-카복실레이트(1.63 g, 5.32 mmol)를 메탄올(25 mL)에 용해시키고, 5% Pd/C(543 mg, 0.255 mmol) 상에서 1시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.5 M 수성 HCl(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 수성 층을 1 M 수성 NaOH을 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 991 mg의 연황색 점성 오일을 수득하였다. MS (ISP): 293.2 ([M+H]+).
d) (S)-4- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일)벤질) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
THF 대신 DMF 중에서,(RS)-3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 (S)-3급-부틸 2-(4-(아미노메틸)페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하고, (R)-2-페닐프로피온산 대신 4-클로로벤조산(CAS-74-11-3)을 사용하고, TBTU 대신 HBTU를 사용하여(60℃에서 4시간 동안), 실시예 29와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 331.2 ([M+H]+).
실시예 318
(S)-3- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일)벤질) 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00347
4-클로로벤조산 대신 3-클로로벤조산(CAS-535-80-8)을 사용하여 실시예 317과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 331.2 ([M+H]+).
실시예 319
(S)-6- 클로로 -N-(4-( 모폴린 -2-일)벤질) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00348
4-클로로벤조산 대신 6-클로로니코틴산(CAS-5326-23-8)을 사용하여 실시예 317과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 332.1 ([M+H]+).
실시예 320
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일)벤질)-6-( 트라이플루오로메틸 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00349
4-클로로벤조산 대신 6-(트라이플루오로메틸)니코틴산(CAS-158063-66-2)을 사용하여 실시예 317과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 366.2 ([M+H]+).
실시예 321
(R)-N-(4-( 모폴린 -2-일)벤질)-6-( 트라이플루오로메틸 ) 니코틴아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00350
3-클로로벤조산 대신 6-(트라이플루오로메틸)니코틴산(CAS-158063-66-2)을 사용하여 실시예 313과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS (ISP): 366.1 ([M+H]+).
실시예 322
3- 클로로 -N-[4-((2S,5S)-5- 메틸 - 모폴린 -2-일)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00351
실시예 308과 유사하되, 단계 (a)에서 3-아미노프로판올 대신 (S)-2-아미노프로판올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 331.2 ([{35Cl}M+H]+), 333.3 ([{37Cl}M+H]+).
실시예 323
3- 클로로 -N-[4-((2S,5R)-5- 메틸 - 모폴린 -2-일)- 페닐 ]- 벤즈아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00352
실시예 308과 유사하되, 단계 (a)에서 3-아미노프로판올 대신 (R)-2-아미노프로판올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 331.2 ([{35Cl}M+H]+), 333.4 ([{37Cl}M+H]+).
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 유용한 약물학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물이 미량 아민 관련 수용체 (TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물을 하기 제시되는 시험에 따라 조사하였다.
물질 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구성
발현 플라스미드의 구성을 위하여, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 코딩 서열을 린데만(Lindemann) 등의 [문헌 14]에 의해 본질적으로 기술된 바와 같은 게놈 DNA로부터 증식시켰다. 제조사의 지시에 따라 확장 고 정확도 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System; 로슈 다이애그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg2 +와 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로겐(Invitrogen)) 내로 클로닝하였다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔 알토 소재 BD 클론테크(Clontech)) 내로 서브클로닝하였고, 발현 벡터는 세포주에 도입되기 전에 서열 확인되었다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 린데만 등의 문헌(2005)에 본질적으로 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위하여, 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐)을 사용하여 TAAR 코딩 서열(상기한 바와 같음)을 함유하는 pIRESneo2 발현 플라스미드로 HEK293 세포를 형질감염시키고, 형질감염 후 24시간 후에 배양 매질에 1 mg/㎖ G418(스위스 부크스 소재 시그마(Sigma))로 보충하였다. 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 EIA 절차에 따라서, 약 10일의 배양 기간 후, 클론을 단리하고, 확장하고, cAMP 바이오트랙 엔자임(Biotrak Enzyme) 면역분석(EIA) 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민에 대한 반응성에 대해 시험하였다(모든 화합물을 시그마로부터 구입함). 15 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일클론성 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
래트 TAAR1 에 대한 방사리간드 결합 분석
막 제조 및 방사리간드 결합
래트 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를, 37℃ 및 5% CO2에서, 소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화됨), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(geneticin)(깁코(Gibco))을 함유하는 DMEM 고 글루코스 배지 중에 유지하였다. 트립신/EDTA를 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 떼어내고, 수집하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 없음)로 2회 세정하고, 4℃에서 1,000 rpm으로 5분 동안 펠렛화하고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을, 10 mM EDTA를 함유하는 20 ㎖ HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 6000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 14,000 rpm에서 20초 동안 균질화하였다. 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하였다. 후속적으로, 상청액을 제거하여 버리고, 폴리트론을 사용하여, 0.1 mM EDTA를 함유하는 20 ㎖ HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 펠렛을 재현탁시켰다(14,000 rpm에서 20초 동안). 이 절차를 반복하고, 0.1 mM EDTA를 함유하는 HEPES-NaOH에 최종 펠렛을 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 전형적으로, 2 mL 막 분획의 분취량을 -80℃에 저장하였다. 각각의 새로운 막 배취에 대해, 포화 곡선을 통해 해리 상수(Kd)를 결정하였다. TAAR1 방사리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/098857 호에 기술됨)을, 계산된 Kd 값과 같은 농도(일반적으로 약 2.3 nM)로 사용하여, 약 0.2%의 방사리간드 결합, 및 약 85%의 총 결합을 나타내는 특이적 결합(specific binding)을 수득하였다. 비-특이적 결합은, 10 μM의 비표지된 리간드의 존재 하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로 정의된다. 모든 화합물을 광범위한 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2번씩 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩(TreffLab))로 옮기고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)(결합 완충액)를 함유하는 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4), 300 μL의 방사리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd(nM) 농도) 및 500 μL의 막(50 μg 단백질/mL로 재현탁됨)을 가했다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 배양하였다. 폴리에틸렌 이민(0.3%)에 1시간 동안 예비-침지시키고 차가운 결합 완충액으로 3회 세척한 유리 필터 GF/C(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 및 유니필터(Unifilter)-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company))를 통한 신속한 여과에 의해 배양을 종결시켰다. 45 μL의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머)을 가한 후, 상기 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고, 1시간 후, 탑카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기(TopCount Microplate Scintillation Counter, 팩커드 인스트루먼트 캄파니)로 방사능을 계수하였다.
마우스 TAAR1 에 대한 방사리간드 결합 분석
막 제조 및 방사리간드 결합
마우스 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를, 37℃ 및 5% CO2에서, 소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화됨), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코)을 함유하는 DMEM 고 글루코스 배지 중에 유지하였다. 트립신/EDTA를 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 떼어내고, 수집하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 없음)로 2회 세정하고, 4℃에서 1,000 rpm으로 5분 동안 펠렛화하고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을, 10 mM EDTA를 함유하는 20 ㎖ HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 현탁시키고, 폴리트론(PT 6000, 키네마티카)을 사용하여 14,000 rpm에서 20초 동안 균질화하였다. 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하였다. 후속적으로, 상청액을 제거하여 버리고, 폴리트론을 사용하여, 0.1 mM EDTA를 함유하는 20 ㎖ HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 펠렛을 재현탁시켰다(14,000 rpm에서 20초 동안). 이 절차를 반복하고, 0.1 mM EDTA를 함유하는 HEPES-NaOH에 최종 펠렛을 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 전형적으로, 2 mL 막 분획의 분취량을 -80℃에 저장하였다. 각각의 새로운 막 배취에 대해, 포화 곡선을 통해 해리 상수(Kd)를 결정하였다. TAAR1 방사리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/098857 호에 기술됨)을, 계산된 Kd 값과 같은 농도(일반적으로 약 0.7 nM)로 사용하여, 약 0.5%의 방사리간드 결합, 및 약 70%의 총 결합을 나타내는 특이적 결합을 수득하였다. 비-특이적 결합은, 10 μM의 비표지된 리간드의 존재 하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로 정의된다. 모든 화합물을 광범위한 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2번씩 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩)로 옮기고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)(결합 완충액)를 함유하는 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4), 300 μL의 방사리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd(nM) 농도) 및 500 μL의 막(60 μg 단백질/mL로 재현탁됨)을 가했다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 배양하였다. 폴리에틸렌 이민(0.3%)에 1시간 동안 예비-침지시키고 차가운 결합 완충액으로 3회 세척한 유리 필터 GF/C(퍼킨 엘머) 및 유니필터-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 캄파니)를 통한 신속한 여과에 의해 배양을 종결시켰다. 45 μL의 마이크로신트 40(퍼킨 엘머)을 가한 후, 상기 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고, 1시간 후, 탑카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기(팩커드 인스트루먼트 캄파니)로 방사능을 계수하였다.
바람직한 화합물은 하기 표에 도시되는 바와 같이 마우스 또는 래트에서 0.01 μM 미만 범위의, TAAR1에 대한 Ki 값(μM)을 나타냈다.
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적 비활성 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 통상적으로 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적 유용 성분을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적 비활성 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요한 경우, 다른 하나 이상의 치료적 유용 성분을 하나 이상의 치료적 비활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 상기 화합물의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계의 장애, 예를 들어 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구조건에 맞추어 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우에, 성인을 위한 투여량은 일 당 약 0.01 mg/일 내지 약 1,000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 대응하는 양의 그의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있고, 또한, 처방되는 것이 확인되는 경우 그 상한을 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립화 )
Figure pct00362
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스상에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure pct00363
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    Figure pct00364

    상기 식에서,
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R1은 -(CH2)n-(O)o-헤테로사이클로알킬 또는 -C(O)-헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 임의적으로, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 또는 -(CH2)p-아릴로 치환되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    o는 0 또는 1이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R2는 CF3; 임의적으로 저급 알콕시- 또는 할로겐-치환된 사이클로알킬; 인단-2-일; 임의적으로 헤테로아릴-치환된 헤테로사이클로알킬; 또는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 방향족 고리는 임의적으로, 저급 알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 하이드록시, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCH2-사이클로알킬, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-저급 알킬, 저급 알콕시, CH2-저급 알콕시, 저급 알킨일, 시아노, -C(O)-페닐, -O-페닐, -O-CH2-페닐, 페닐 및 -CH2-페닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고, 이때 페닐 고리는 임의적으로, 할로겐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)OH 또는 -C(O)O-저급 알킬로 치환될 수 있거나,
    방향족 고리는 임의적으로, 헤테로사이클로알킬, OCH2-옥세탄-3-일, 또는 임의적으로 저급 알킬-치환된 O-테트라하이드로피란-4-일로 치환되고;
    X는 결합, -NR'-, -CH2NH-, -CHR''-, -(CHR'')q-O-, -O-(CHR'')q- 또는 -(CH2)2-이고;
    Y는 결합 또는 -CH2-이고;
    R'은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R''은 수소, 저급 알킬, CF3 또는 저급 알콕시이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 NR'이고, R'이 수소인, 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    (RS)-1-(4-부틸-2-메틸-페닐)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
    1-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아,
    (RS)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
    (RS)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
    (RS)-1-페닐-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
    (RS)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
    (RS)-1-(3-클로로-페닐)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
    (RS)-1-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-우레아,
    (RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아,
    (RS)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(4-피페리딘-3-일-페닐)-우레아,
    (RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-피페리딘-3-일-페닐)-우레아,
    (RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-[4-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-페닐]-우레아,
    (RS)-1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-페닐]-우레아,
    (RS)-1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-3-일-에틸)-페닐]-우레아,
    (RS)-1-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아,
    (RS)-1-(4-클로로페닐)-3-(4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
    (RS)-1-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-p-톨릴우레아,
    (RS)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
    (RS)-1-(3-클로로페닐)-3-(4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
    (RS)-1-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-m-톨릴우레아,
    (RS)-1-(2-클로로페닐)-3-(4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
    (RS)-1-(4-메틸벤질)-3-(4-(모폴린-2-일)페닐)우레아,
    (R)-1-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아 또는
    (S)-1-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 결합인, 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    (RS)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    (RS)-2,4-다이클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-3-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤즈아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤즈아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤즈아마이드,
    (RS)-5-클로로-피리딘-2-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-6-클로로-피리딘-3-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-4-에톡시-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-4-프로필-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-4-에틴일-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-4-시아노-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-3,4-다이클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    4-클로로-N-(4-피페리딘-4-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    4-클로로-N-(4-피페라진-1-일-페닐)-벤즈아마이드,
    4-클로로-N-[4-((3RS,4RS)-4-플루오로-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤즈아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-[3-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-벤즈아마이드,
    (RS)-6-피라졸-1-일-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-니코틴아마이드,
    (RS)-6-클로로-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-니코틴아마이드,
    (RS)-4-클로로-2-플루오로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-5-클로로-피리딘-2-카복실산 (4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-[4-(4-메틸-모폴린-2-일)-페닐]-벤즈아마이드,
    (RS)-퀴놀린-2-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-아이소퀴놀린-1-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-4-클로로-피리딘-2-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-5-브로모-피리딘-2-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-2-플루오로-4-메톡시-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
    (RS)-6-메톡시-퀴놀린-2-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-3-클로로-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-3,4-다이클로로-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-4-에톡시-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    (RS)-4-클로로-2-플루오로-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-2-일메틸-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-1-클로로-아이소퀴놀린-3-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-[4-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-[4-(2-피페리딘-3-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
    4-클로로-N-((R)-4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-5-클로로-피리딘-2-카복실산 [4-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-페닐]-아마이드,
    (RS)-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-4-프로필-벤즈아마이드,
    (RS)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (4-피롤리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 (4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-[4-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
    4-클로로-N-((R)-4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
    4-클로로-N-((S)-4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시메틸)-페닐]-벤즈아마이드,
    (RS)-4-클로로-2-플루오로-N-(4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-3,4-다이클로로-N-(4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-5-클로로-피리딘-2-카복실산 (4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일메틸-페닐)-벤즈아마이드,
    3,4-다이클로로-N-((R)-4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (R)-3-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    3,4-다이클로로-N-((S)-4-피페리딘-3-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (S)-3-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-3,4-다이클로로-N-[4-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
    (RS)-N-[4-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드,
    (RS)-4-플루오로-N-[4-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
    (RS)-3-클로로-N-[4-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
    (RS)-4-에톡시-N-[4-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-페닐]-벤즈아마이드,
    (RS)-5-클로로-피라진-2-카복실산 (4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (S)-6-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)니코틴아마이드,
    (R)-5-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)피콜린아마이드,
    (S)-5-클로로-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)피콜린아마이드,
    (RS)-4-클로로-N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-5-에톡시-N-(4-(2-(피롤리딘-2-일)에틸)페닐)피콜린아마이드,
    (RS)-N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    (RS)-3,4-다이클로로-N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-4-에틴일-N-(4-(2-(피페리딘-2-일)에틸)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
    (RS)-5-에톡시-피리딘-2-카복실산 (4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (RS)-4-메틸-N-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-4-메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-4-메톡시-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-4-메톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
    (RS)-4-(벤질옥시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
    (RS)-2-(4-(6-시아노니코틴아마이도)페닐)모폴린-4-윰 클로라이드,
    (R)-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (S)-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-4-에톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-4-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (R)-4-클로로-3-메톡시-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (S)-4-클로로-3-메톡시-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (R)-3-클로로-4-메톡시-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (S)-3-클로로-4-메톡시-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (R)-N-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
    (S)-N-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
    (RS)-4-(4-클로로페녹시)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (R)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
    (S)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
    (RS)-3-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-5-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
    (RS)-메틸 4-((4-(4-(모폴린-2-일)페닐카밤오일)페녹시)메틸)벤조에이트,
    (RS)-메틸 2-클로로-4-(4-(4-(모폴린-2-일)페닐카밤오일)페녹시)벤조에이트,
    (RS)-4-사이클로프로필메톡시-N-(4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-4-(메틸티오)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-2-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
    (RS)-5,6-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
    (RS)-4-(2-클로로메틸-3-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-N-(4-모폴린-2-일-페닐)-벤즈아마이드,
    (RS)-2,6-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
    (RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
    (R)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
    (S)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
    (S)-3-클로로-4-메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (S)-4-클로로-3-메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (S)-3,4-다이메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (R)-4-클로로-2-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (S)-4-클로로-2-플루오로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2-페닐티아졸-5-카복스아마이드,
    (RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2-페닐티아졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    (S)-4-(메틸티오)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (S)-4-(에틸티오)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    5-클로로-피라진-2-카복실산 ((S)-4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    5-클로로-피라진-2-카복실산 ((R)-4-피페리딘-3-일-페닐)-아마이드,
    (S)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아마이드,
    (S)-6-메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)니코틴아마이드,
    (S)-6-(메틸티오)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)니코틴아마이드,
    (RS)-6-에톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)니코틴아마이드,
    (RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2-페닐옥사졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복스아마이드,
    (S)-5-브로모-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)피라진-2-카복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트,
    (S)-6-브로모-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)니코틴아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트,
    (S)-3-메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (S)-5-(메틸티오)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)피라진-2-카복스아마이드,
    (S)-3-(메틸티오)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (R)-3,4-다이메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)벤즈아마이드,
    (R)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드,
    (R)-3-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (S)-3-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (R)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아마이드,
    (R)-4-(메틸티오)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (S)-4-(메틸티오)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
    (R)-2,6-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
    (S)-2,6-다이클로로-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
    (RS)-2-클로로-6-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
    (R)-4-에톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (S)-4-에톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-3-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(피롤리딘-1-일)니코틴아마이드,
    (RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아마이드,
    (S)-2,6-다이클로로-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
    (S)-2-클로로-6-메틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
    (R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아마이드,
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아마이드,
    (R)-2-클로로-6-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
    (S)-2-클로로-6-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
    (RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-2-(피라진-2-일)티아졸-4-카복스아마이드,
    (S)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-6-프로필니코틴아마이드,
    (S)-6-에틸-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)니코틴아마이드,
    (RS)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복스아마이드,
    (RS)-2-에톡시-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)아이소니코틴아마이드,
    (S)-4-클로로-2-요오도-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (S)-N-(4-(1,4-옥사제판-2-일)페닐)-3-클로로벤즈아마이드,
    3-클로로-N-(4-((2S,6S)-6-메틸모폴린-2-일)페닐)벤즈아마이드,
    (R)-4-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)벤질)벤즈아마이드,
    (R)-6-클로로-N-(4-(모폴린-2-일)벤질)니코틴아마이드,
    3-클로로-N-[4-((2S,5S)-5-메틸-모폴린-2-일)-페닐]-벤즈아마이드 또는
    3-클로로-N-[4-((2S,5R)-5-메틸-모폴린-2-일)-페닐]-벤즈아마이드인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, X가 -(CH2)q-O-인, 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 페닐 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(4-플루오로-페닐)-에틸 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 4-플루오로-벤질 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(4-클로로-페닐)-에틸 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(3-클로로-페닐)-에틸 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에틸 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 (RS)-1-(4-클로로-페닐)-에틸 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 3-(4-클로로-페닐)-프로필 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 인단-2-일 에스터,
    (RS)-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-카밤산 (RS)-1-(4-클로로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터 또는
    (S)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일 4-(피페리딘-3-일)페닐카바메이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X가 -O(CHR'')q-인, 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물이 (S)-2-(4-클로로페녹시)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)아세트아마이드 또는 (S)-4-클로로벤질 4-(피페리딘-3-일)페닐카바메이트인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CHR''-인, 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물이 (RS)-2-(4-클로로-페닐)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-아세트아마이드, (RS)-N-((RS)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드 또는 (RS)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피온아마이드인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CH2CH2-인, 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 화합물이 (RS)-3-(2-클로로-페닐)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-프로피온아마이드 또는 (RS)-3-(4-클로로-페닐)-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-프로피온아마이드인, 화합물.
  14. (a) 하기 화학식 A의 화합물로부터 N-보호기를 제거(cleaving off)하여 하기 화학식 B의 화합물을 형성하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00365

    Figure pct00366

    [상기 식에서,
    Figure pct00367
    는, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일 및 티오모폴린일로부터 선택되는 헤테로환형 기이고,
    PG는, -C(O)O-3급-부틸로부터 선택되는 N-보호기임],
    (b) 하기 화학식 C의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 D의 화합물을 형성하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00368

    Figure pct00369

    Figure pct00370

    [상기 식에서,
    X는 결합 또는 -CH2-이고,
    나머지 정의는 제 1 항에서 정의된 바와 같음], 또는
    (c) 하기 화학식 12의 화합물을 하기 화학식 E의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 D의 화합물을 형성하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00371

    Figure pct00372

    Figure pct00373

    [상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에서 정의된 바와 같음]
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 14 항에 따른 방법으로 제조된, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병 장애, 정신분열증, 신경 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능장애, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병 장애, 정신분열증, 신경 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능장애, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애 치료용 치료 활성 성분으로 사용하기 위한, 화합물.
  20. 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병 장애, 정신분열증, 신경 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능장애, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 본원에서 기술된 바와 같은 발명.
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