JP2009524616A - Cns疾患のための4−イミダゾール誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、S−フェニル若しくはO−フェニル(これらは、場合により、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている)であるか、又はベンジルオキシ、C(O)O−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル若しくは低級アルコキシであり;
Arは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル又はピラゾリルよりなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールであり;
R1/R1'は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はフェニル若しくはベンジル(これらは、場合によりハロゲンによって置換されている)であり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
nは、1、2、3又は4である]で示される化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体の使用に関する。
Rは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、S−フェニル若しくはO−フェニル(これらは、場合により、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている)であるか、又はベンジルオキシ、C(O)O−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル若しくは低級アルコキシであり;
Arは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル又はピラゾリルよりなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールであり;
R1/R1'は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はフェニル若しくはベンジル(これらは、場合によりハロゲンによって置換されている)であり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
nは、1、2、3又は4である]で示される新規な化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体[ただし、下記化合物:
(S)−4−[1−(2,3−ジメチルフェニル)エチル]−1H−イミダゾール;デクスメデトミジン
4−(2,3−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール;デトミジン
4−(2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−ブロモ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ベンジル−1H−イミダゾール
4−(2,3,5,6−テトラメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジメチル−フェニル)−エチル]−2−メチル−1H−イミダゾール
4−[4−[(4−メトキシフェニル)−スルファニル]−ベンジル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2−メチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジメチル−フェニル)−ペンチル]−1H−イミダゾール
4−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾール
4−ナフタレン−2−イルメチル−1H−イミダゾール
rac−4−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−1H−イミダゾール
5−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1H−イミダゾールトリフルオロ−アセテート
(3H−イミダゾル−4−イル)−フェニル−メタノール又は
4−(1−ナフタレン−1−イル−プロピル)−1H−イミダゾール
を除く]に関する。
rac−4−(1−フェニル−ブチル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−(1−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−(1−フェニル−エチル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
5−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1H−イミダゾールトリフルオロ−アセテート又は
4−[(R)−1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール。
4−(4−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,3−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール;デトミジン
4−(2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−ブロモ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ベンジル−1H−イミダゾール
4−(2,3,5,6−テトラメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−エチル−6−メチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−シクロプロピル−6−エチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンジル]−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−6−エチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ビフェニル−2−イルメチル−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−4−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ビフェニル−3−イルメチル−1H−イミダゾール
4−(4−エトキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(3−エトキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−エチル−6−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−4−フェノキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール又は
4−(2,6−ジエチル−3−フェノキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール。
4−ナフタレン−2−イルメチル−1H−イミダゾール、又は
rac−4−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−1H−イミダゾール。
4−(5−ブロモ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−1−イミダゾール、又は
4−ベンゾフラン−7−イルメチル−1−イミダゾール。
rac−4−(1−フェニル−ブチル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−(1−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−(1−フェニル−エチル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール又は
4−[(R)−1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール。
4−(4−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−エチル−6−メチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−シクロプロピル−6−エチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンジル]−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−6−エチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ビフェニル−2−イルメチル−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−4−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ビフェニル−3−イルメチル−1H−イミダゾール
4−(4−エトキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(3−エトキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−エチル−6−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−4−フェノキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール又は
4−(2,6−ジエチル−3−フェノキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール。
a) 式(II):
b) 式(VII):
c) 式(I-3):
d) 式(IV):
e) 式(IV):
f) 式(XII):
g) 式(XIV):
h) 式(I-7):
i) 式(XV):
j) 式(XV):
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を包含する。
スキーム1
4−ヨードイミダゾールから出発する、R1が水素又は低級アルキル(場合によりハロゲンによって置換されている)である、式(I)の化合物の調製
スキーム2
4−アシル−イミダゾールから出発する、R1が低級アルキルである、式(I)の化合物の調製
スキーム3
1−(N,N−ジメチル−スルファモイル)−イミダゾールから出発する、R1/R1'が、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジル(場合によりハロゲンによって置換されている)である、式(I-4)及び(I-5)の化合物の調製
スキーム4
式(I-6)のピラゾール誘導体の調製
スキーム5
イミダゾール−4−カルボン酸エステルから出発する、R1が、水素又はヒドロキシであり、そしてR1'がフェニル(場合によりハロゲンによって置換されている)である、式(I)の化合物の調製
スキーム6
保護イミダゾール化合物から出発する、R1が水素である式(I-5)の化合物、又はR1がアルコキシである式(I-9)の化合物の調製
本明細書に記述されている化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層(thick-layer)クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により達成することができる。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照することにより得ることができる。しかし、他の均等な分離又は単離手順もまた当然ながら利用することができよう。式(I)のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルHPLCを用いて分離することができる。
式(I)の化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)及び有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など)で処理することにより達成される。典型的には、この遊離塩基を不活性有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど)に溶解して、同様の溶媒中の酸を加える。温度を0℃と50℃との間に維持する。生じる塩は、自然に沈殿するか、又は極性の低い溶媒で溶液から抽出してもよい。
TAAR発現プラスミドの作成及び安定にトランスフェクトされた細胞株
発現プラスミドの作成のために、本質的にはLindemannら[14]により報告されたように、ヒト、ラット及びマウスTAAR1のコード配列をゲノムDNAから増幅した。製造業者の取扱説明書により、エキスパンドハイフィディリティPCRシステム(Expand High Fidelity PCR System)(ロシュ・ダイアグノスティクス(Roche Diagnostics))を1.5mM Mg2+で使用して、精製PCR産物をpCR2.1−TOPOクローニングベクター(インビトロジェン(Invitrogen))中にクローン化した。PCR産物をpIRESneo2ベクター(BDクロンテック(BD Clontech)、パロアルト(Palo Alto)、カリフォルニア州)中にサブクローン化して、発現ベクターを配列検証し、次いで細胞株に導入した。
コンフルエントな細胞を、10mM EDTAを含有する、Ca2+及びMg2+を含まない氷冷リン酸緩衝食塩水で濯ぎ、4℃で5分間、1000rpmの遠心分離によりペレット化した。次にこのペレットを氷冷リン酸緩衝食塩水で2回洗浄して、液体窒素中に浸漬することにより細胞ペレットを直ちに凍結し、使用時まで−80℃で貯蔵した。次に細胞ペレットを、10mM EDTAを含有する、20ml HEPES−NaOH(20mM)(pH7.4)に懸濁して、ポリトロン(Polytron)(PT3000,キネマティカ(Kinematica))で10,000rpmで10秒間ホモジナイズした。このホモジネートを48,000×gで4℃で30分間遠心分離して、ペレットを0.1mM EDTAを含有する、20ml HEPES−NaOH(20mM)(pH7.4)(緩衝液A)に再懸濁して、ポリトロンで10,000rpmで10秒間ホモジナイズした。次にこのホモジネートを48,000×gで4℃で30分間遠心分離して、ペレットを20ml緩衝液Aに再懸濁して、ポリトロンで10,000rpmで10秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度は、ピアス(Pierce)(ロックフォード、イリノイ州)の方法により測定した。次いでこのホモジネートを48,000×gで4℃で10分間遠心分離し、200gタンパク質/mlで、MgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)を含む、HEPES−NaOH(20mM)(pH7.0)(緩衝液B)に再懸濁して、ポリトロンで10,000rpmで10秒間ホモジナイズした。
1.項目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.項目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
1.項目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.項目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を制限するものではない。
rac−4−(1−フェニル−ブチル)−1H−イミダゾール
a)rac−1−フェニル−1−(1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イル)−ブタン−1−オール
rac−4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−(1−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール
rac−4−(1−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾールを、プロピオフェノンから実施例1)に記載の手順に従って調製した:無色の粉末;MS(ISP):187.0((M+H)+.).
a)テトラヒドロフラン10ml中の1−(ジメチルスルファモイル)−イミダゾール0.30g(1.71mmol)の溶液に、ヘキサン中の1.6Mブチルリチウム溶液1.2ml(1.88mmol)を−75℃で加えた。15分間撹拌した後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド0.30g(2mmol)を−75℃で加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を再度−75℃に冷却し、ヘキサン中の1.6Mブチルリチウム溶液1.2ml(1.88mmol)を加えた。30分間撹拌した後、ベンジルブロミド0.36g(2.14mmol)を−75℃で加え、混合物を一晩室温にした。混合物を水とジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
rac−4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−(2−メチル−1−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール
rac−4−メチル−5−(1−フェニル−エチル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジメチル−フェニル)−エチル]−5−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩または互変異性体
4−(4−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
6−tert−ブチル−3−(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−2,4−ジメチル−フェノール塩酸塩
rac−4−(1−フェニル−エチル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1,2−ビス−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−(3−クロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジメチル−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール塩酸塩
rac−4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジメチル−フェニル)−エチル]−5−ブチル−1H−イミダゾール塩酸塩または互変異性体
rac−4−[1,2−ビス−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−5−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−2−メチル−1H−イミダゾールまたは互変異性体
rac−5−(メトキシ−フェニル−メチル)−1H−イミダゾール
HClガスの緩流を、メタノール(5ml)中の2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−4−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イミダゾール−1−スルホン酸ジメチルアミド(0.2g、0.51mmol)の還流溶液に通して1時間泡立てた。溶媒を蒸発させ、水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで(2回)抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア水溶液=90:10:1)により精製して、rac−5−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−1H−イミダゾール25mg(26%)、MS(EI):174.1((M+.)およびrac−5−(メトキシ−フェニル−メチル)−1H−イミダゾール5mg(5%)を無色の油状物として:MS(ISP):189.1((M+H)+.)で得た。
4−[(S)−1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾールおよび4−[(R)−1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
(+)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−イミダゾール−1−スルホン酸ジメチルアミド(350mg、0.81mmol)を1.5N塩酸10mlに溶解し、1時間還流した。冷却溶液を25%アンモニア水でpH>8に調整し、溶液をジクロロメタンで(2回)抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア水溶液=90:10:1)により精製して、4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール(鏡像異性体1)80mg(47%)をオフホワイトの固体として得た:MS(ISP):208.9((M+H)+.),キラルHPLC(Reprosil Chiral−NR;ヘプタン/エタノール=90:10):tR=9.9min。
4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール(鏡像異性体2)を、同様の手順により(−)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−イミダゾール−1−スルホン酸ジメチルアミドから収率73%で得た;無色の油状物、MS(ISP):208.9((M+H)+.)、キラルHPLC(Reprosil Chiral−NR;ヘプタン/エタノール=90:10):tR=11.1min。
ビス−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−(1H−イミダゾル−4−イル)−メタノール
4−[ビス−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メチル]−1H−イミダゾール
4−(5−ブロモ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−1−イミダゾール
a)4−(5−ブロモ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−イミダゾール−1−スルホン酸ジメチルアミド
4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−1−イミダゾール
4−ベンゾフラン−7−イルメチル−1−イミダゾール
4−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1H−イミダゾール
Rac−7−[ヒドロキシ−(1H−イミダゾル−4−イル)−メチル]−5−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル
a)7−ホルミル−5−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル
7−(1H−イミダゾル−4−イルメチル)−5−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル
3,5−ジエチル−4−(3H−イミダゾル−4−イルメチル)−1H−ピラゾール
3,5−ジエチル−4−(3H−イミダゾル−4−イルメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール
4−(2−エチル−6−メチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−シクロプロピル−6−エチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
Rac−(2−クロロ−6−エチル−フェニル)−(1H−イミダゾル−4−イル)−メタノール
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンジル]−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−6−エチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(3−エトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−1H−イミダゾール
4−(3−ベンジルオキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(3−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−1H−イミダゾール
4−ビフェニル−2−イルメチル−1H−イミダゾール
4−(4’−クロロ−ビフェニル−3−イルメチル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−4−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ビフェニル−3−イルメチル−1H−イミダゾール
4−(4−エトキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(3−エトキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
1,3,5−トリエチル−4−(3H−イミダゾル−4−イルメチル)−1H−ピラゾール
3,5−ジエチル−4−(3H−イミダゾル−4−イルメチル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール
3,5−ジエチル−4−(3H−イミダゾル−4−イルメチル)−1−プロピル−1H−ピラゾールまたは互変異性体
4−(2−エチル−6−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−4−フェノキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−3−フェノキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
Claims (23)
- 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の治療用医薬の製造のための、式(I):
[式中、
Rは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、S−フェニル若しくはO−フェニル(これらは、場合により、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている)であるか、又はベンジルオキシ、C(O)O−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル若しくは低級アルコキシであり;
Arは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル又はピラゾリルよりなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールであり;
R1/R1'は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はフェニル若しくはベンジル(これらは、場合によりハロゲンによって置換されている)であり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
nは、1、2、3又は4である]で示される化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体の使用。 - 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の治療用医薬の製造のための、式(I):
[式中、
Rは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、S−フェニル若しくはO−フェニル(これらは、場合により、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている)であるか、又はベンジルオキシ、C(O)O−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル若しくは低級アルコキシであり;
Arは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル又はピラゾリルよりなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールであり;
R1/R1'は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はフェニル若しくはベンジル(これらは、場合によりハロゲンによって置換されている)であり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
nは、1、2、3又は4である]で示される化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体の使用。 - アリールが、フェニルであり、R1/R1'の少なくとも一方が、低級アルキルであり、そしてR2が、水素である、請求項1記載の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、下記:
rac−4−(1−フェニル−ブチル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−(1−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−(1−フェニル−エチル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
5−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1H−イミダゾールトリフルオロ−アセテート又は
4−[(R)−1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
である、請求項3記載の使用。 - アリールが、フェニルであり、そしてR1/R1'及びR2が、水素である、請求項1記載の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、下記:
4−(4−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,3−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール;デトミジン
4−(2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−ブロモ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ベンジル−1H−イミダゾール
4−(2,3,5,6−テトラメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−エチル−6−メチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−シクロプロピル−6−エチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンジル]−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−6−エチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ビフェニル−2−イルメチル−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−4−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ビフェニル−3−イルメチル−1H−イミダゾール
4−(4−エトキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(3−エトキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−エチル−6−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−4−フェノキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール又は
4−(2,6−ジエチル−3−フェノキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
である、請求項5記載の使用。 - アリールが、ナフチルである、請求項1記載の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、下記:
4−ナフタレン−2−イルメチル−1H−イミダゾール、又は
rac−4−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−1H−イミダゾール
である、請求項7記載の使用。 - アリールが、ベンゾフラン−7−イルである、請求項1記載の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、下記:
4−(5−ブロモ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−1−イミダゾール、又は
4−ベンゾフラン−7−イルメチル−1−イミダゾール
である、請求項9記載の使用。 - アリールが、ジヒドロベンゾフラン−7−イルである、請求項1記載の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−1−イミダゾールである、請求項11記載の使用。
- アリールが、ピラゾリルである、請求項1記載の式(I)の化合物の使用。
- アリールが、ピリジニルである、請求項1記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1記載の式(I):
[式中、
Rは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、S−フェニル若しくはO−フェニル(これらは、場合により、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている)であるか、又はベンジルオキシ、C(O)O−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル若しくは低級アルコキシであり;
Arは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル又はピラゾリルよりなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールであり;
R1/R1'は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はフェニル若しくはベンジル(これらは、場合によりハロゲンによって置換されている)であり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
nは、1、2、3又は4である]で示される化合物、並びにその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体[ただし、下記化合物:
(S)−4−[1−(2,3−ジメチルフェニル)エチル]−1H−イミダゾール;デクスメデトミジン
4−(2,3−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール;デトミジン
4−(2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−ブロモ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ベンジル−1H−イミダゾール
4−(2,3,5,6−テトラメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジメチル−フェニル)−エチル]−2−メチル−1H−イミダゾール
4−[4−[(4−メトキシフェニル)−スルファニル]−ベンジル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2−メチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジメチル−フェニル)−ペンチル]−1H−イミダゾール
4−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾール
4−ナフタレン−2−イルメチル−1H−イミダゾール
rac−4−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−1H−イミダゾール
5−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1H−イミダゾールトリフルオロ−アセテート
(3H−イミダゾル−4−イル)−フェニル−メタノール
4−(1−ナフタレン−1−イル−プロピル)−1H−イミダゾール
5−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−1H−イミダゾールトリフルオロ−アセテート
(3H−イミダゾル−4−イル)−フェニル−メタノール又は
4−(1−ナフタレン−1−イル−プロピル)−1H−イミダゾール
を除く]。 - アリールが、フェニルであり、R1/R1'の少なくとも一方が、低級アルキルであり、そしてR2が、水素である、請求項15記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、下記:
rac−4−(1−フェニル−ブチル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−(1−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール
rac−4−(1−フェニル−エチル)−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
rac−4−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−プロピル]−1H−イミダゾール又は
4−[(R)−1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
である、請求項16記載の式(I)の化合物。 - アリールが、フェニルであり、R1/R1'及びR2が、水素である、請求項15記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、下記:
4−(4−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−エチル−6−メチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−シクロプロピル−6−エチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンジル]−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−6−エチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ビフェニル−2−イルメチル−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−4−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−ビフェニル−3−イルメチル−1H−イミダゾール
4−(4−エトキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(3−エトキシ−2,6−ジエチル−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2−エチル−6−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジエチル−4−フェノキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール又は
4−(2,6−ジエチル−3−フェノキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
である、請求項18記載の式(I)の化合物。 - 請求項15記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
a) 式(II):
で示される化合物をPd/C、H2で接触水素化することにより、式(I-1):
[式中、R1"は、アルケニル基であり、R1は、アルキルであり、そしてR、R2及びnは、上述のとおりである]で示される化合物を得る工程、又は
b) 式(VII):
で示される化合物をCF3CO2H及びEt3SiHで還元することにより、式(I-2):
[式中、R1は、水素であり、そしてR、R2及びnは、上述のとおりである]で示される化合物を得る工程、又は
c) 式(I-3):
で示される化合物をPd/C、H2で接触水素化することにより、式(I-1):
[式中、R1は、低級アルキルであり、そしてR、R2及びnは、上述のとおりである]で示される化合物を得る工程、又は
d) 式(IV):
で示される化合物を塩酸で脱保護することにより、式(I-5):
[式中、R、R2及びnは、上述のとおりである]で示される化合物を得る工程、又は
e) 式(IV):
で示される化合物をR1Xでアルキル化することにより、式(XVII):
[式中、R1は、低級アルキル、又は場合によりハロゲンによって置換されているベンジルであり、R、R2及びnは、上述のとおりであり、そしてXは、ハロゲンである]で示される化合物を得て、次に塩酸で脱保護することにより、式(I-4):
[式中、R、R2及びnは、上述のとおりである]で示される化合物を得る工程、又は
f) 式(XII):
で示される化合物をアンモニア中のナトリウムで脱保護するか、若しくはPd/C、H2で接触水素化することにより、式(I-6):
[式中、Ra、Rb及びRcは、水素、低級アルキル又はフェニルである]で示される化合物を得る工程、又は
g) 式(XIV):
で示される化合物を2当量の式(IX):
で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、式(I-7):
[式中、Rは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルであり、そしてnは、上述のとおりである]で示される化合物を得る工程、又は
h) 式(I-7):
で示される化合物をPd/C、H2で接触水素化することにより、式(I-8):
[式中、Rは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はフェニルであり、そしてnは、上述のとおりである]で示される化合物を得る工程、又は
i) 式(XV):
で示される化合物をPd/C、H2で、若しくはCF3CO2H及びEt3SiHで還元することにより、式(I-5):
[式中、R1は、水素であり、そしてR、R2及びnは、上述のとおりである]で示される化合物を得る工程、又は
j) 式(XV):
で示される化合物を式:AlkOHのアルコールの存在下で塩酸で脱保護することにより、式(I-5):
[式中、AlkOは、低級アルコキシであり、そしてR、R2及びnは、上述のとおりである]で示される化合物を得る工程、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程
を包含する、方法。 - 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の治療用の、請求項1記載の式(I)の化合物を1種以上含む医薬。
- 鬱病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害(ADHD)の治療用の、請求項1記載の化合物を1種以上含む、請求項21記載の医薬。
- 本明細書に記載された発明。
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