JP5167265B2 - 微量アミン関連受容体に親和性を有するアミノメチル−２−イミダゾール - Google Patents

微量アミン関連受容体に親和性を有するアミノメチル−２−イミダゾール Download PDF

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Description

本発明は、式Ｉ：
Figure 0005167265
［式中、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、
ハロゲンにより置換されている低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｘ−アリール又は
−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
−（ＣＲ２）ｍ−アリール又は
−（ＣＲ２）ｍ−ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ａｒは、フェニル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル又はピリジン−３−イルであり；
ｎは、０、１又は２であり；ｎが２である場合には、二つのＲ３基は、同一であってもそうでなくてもよく；
ｘは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０又は１であり；ｍが１である場合には、二つのＲ基は、同一であってもそうでなくてもよい］で示される化合物及びその薬学的に活性な塩に関するものであるが、以下の既知化合物：
Ｋ１＝（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン（ＣＡＳ １６６０９６−１４−６）、
Ｋ２＝（４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（ＣＡＳ １６６０９６−１７−９）、
Ｋ３＝（４−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（ＣＡＳ １６６０９６−１６−８）、
Ｋ４＝（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−フェニル）−アミン（ＣＡＳ ６６０４０５−０６−１）、
Ｋ５＝（３−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（ＣＡＳ ６６０４０５−０４−９）、
Ｋ６＝ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン（ＣＡＳ ３７１９７４−０８−２）、
Ｋ７＝エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン（ＣＡＳ ３５２９４−９７−４）及び
Ｋ８＝（３，４−ジクロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（ＣＡＳ ７４４９７２−５７−４）
を除くこととする。
式Ｉで示される新規化合物の範囲から除外されている具体的な化合物は、例えば以下に挙げられる参考文献に記載されているか、又は公知の化合物ライブラリーに含まれている。
本発明は、全てのラセミ混合物、対応する全ての鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
さらに、式Ｉで示される化合物の全ての互変異性体も本発明に包含される。
式Ｉで示される化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び吸収の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害並びに心血管障害の処置に使用できる。
旧知の生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質としての重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵は、それらの分解及び放出後の再取り込みと同様に、厳密に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡が、多くの病理学的な条件下において、脳機能の変化の要因であることが知られている［２〜５］。いわゆる微量アミン（ＴＡ）と呼ばれる第二の種類の内在性アミン化合物は、構造、代謝及び細胞内局在に関して旧知の生体アミンと著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、それらは旧知の生体アミンより一般的に低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［６］。
それらの調節異常は、統合失調症及びうつ病のようなあらゆる精神疾患と［７］、ならびに注意欠陥多動性障害、偏頭痛、パーキンソン病、物質乱用及び摂食障害のような他の状態［８、９］と関連づけられてきた。
長い間、ＴＡに特異的な受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖学的に分離した高親和性ＴＡ結合部位に基づいてのみ仮説が立てられていた［１０、１１］。このため、ＴＡの薬理学的効果は、旧知の生体アミンの周知の機構、つまりそれらの放出を促すこと、それらの再取り込みを阻害すること又はそれらの受容体システムと「交差反応する」ことのずれかにより媒介されると考えられてきた［９、１２、１３］。この見解は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）である、新規なＧＰＣＲファミリーのいくつかのメンバーが最近特定されたことにより著しく変化した［７、１４］。ヒトには９種のＴＡＡＲ遺伝子が存在し（３種の偽遺伝子を含む）、マウスには１６種の遺伝子（１種の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子はイントロンを含まず（例外が一つだけあり、ＴＡＡＲ２はイントロンを１つ含む）、同じ染色体セグメント上で互いに隣り合うように位置している。受容体遺伝子の系統的関連性は、綿密なＧＰＣＲファーマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が三つの異なるサブファミリーを形成することを示唆する［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスにあり、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている。ＴＡはＧαを経由してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡ調節異常は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、物質乱用、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因論に関与することが示され、そのためＴＡＡＲ１リガンドはこれらの疾患の処置において高い可能性を有している。
従って、微量アミン関連受容体に関する知見を増やすことに対して広範な興味がある。
使用した参考文献：
Figure 0005167265
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される新規な化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの生産、そして同様に、例えばうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び吸収の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害並びに心血管障害などの疾病の制御又は予防における式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
本発明の化合物を使用する適応症は、好ましくはうつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
本発明で使用される用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の飽和基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本発明で使用される用語「低級アルケニル」は、２〜７個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の基であって、少なくとも一つの結合が二重結合であるものを意味する。
本発明で使用される用語「低級アルコキシ」は、上記に定義したアルキル残基であって、酸素原子を経由して結合している基を意味する。
本発明で使用される用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、上記に定義したアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられているもの、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを意味する。
本発明で使用される用語アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルより選択される芳香族基を意味する。
本発明で使用される用語ヘテロアリールは、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を有する芳香族基であり、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル又はインドリルからなる群より選択される；
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
化合物群の一つは、以下の式ＩＡ：
Figure 0005167265
［式中、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、
ハロゲンにより置換されている低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｘ−アリール又は
−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
−（ＣＲ２）ｍ−アリール又は
−（ＣＲ２）ｍ−ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、低級アルキル又はヒドロキシであり；
Ｘ／Ｘ１は、独立にＣＨ又はＮであり（ここで、Ｘ及びＸ１は、同時にはＮではない）；
ｎは、０、１又は２であり；ｎが２である場合には、二つのＲ３基は、同一であってもそうでなくてもよく；
ｘは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０又は１であり；ｍが１である場合には、二つのＲ基は同一であってもそうでなくてもよい］で示される化合物及びその薬学的に活性な塩であるが、以下の既知化合物：
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン、
（４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（４−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−フェニル）−アミン、
（３−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン、
ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン、
エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン及び
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
を除くこととする。
式Ｉで示される好ましい化合物は、Ａｒが、フェニルであるものである。この群のうちで特に好ましいのは、Ｒ２が、低級アルキルであるものである。そのような化合物は、以下：
（３−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
（４−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
（４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
エチル−（３−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（３−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
（３−クロロ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（２，５−ジフルオロ−フェニル）−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−イソプロピル−アミン
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−ｍ−トリル−アミン
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン
（３−ベンジル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
ビフェニル−３−イル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フェノキシ−フェニル）−アミン
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン又は
（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミンである。
さらに好ましくは、Ａｒが、フェニルであり、Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−低級アルキルである化合物であり、例えば以下の化合物：
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−フェニル−アミンである。
さらに好ましくは、Ａｒが、フェニルであり、Ｒ２が、水素である化合物であり、例えば以下の化合物：
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フェノキシ−フェニル）−アミン
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（３−ブロモ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Ｋ８＝（３，４−ジクロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミンである。
本発明の更なる実施態様は、Ａｒが、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル又はピリジン−３−イルである、式Ｉで示される化合物である。
式Ｉで示される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において既知の方法により調製することができ、例えば以下に示される方法であって、
ａ）式ＩＩ：
Figure 0005167265
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
Figure 0005167265
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
Figure 0005167265
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＡｒは、上記と同義である］で示される化合物とすること、又は
ｂ）式Ｉ−１：
Figure 0005167265
で示される化合物を、式Ｒ２′−ＣＨＯで示される化合物と反応させて、式Ｉ−２：
Figure 0005167265
［式中、Ｒ２′は、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−１−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−１−Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）ｘ−１−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は（ＣＨ２）ｘ−１−ヘテロアリールであり、上記に定義した他の置換基は上記と同義である］で示される化合物とすること、又は
ｃ）式Ｉ−１：
Figure 0005167265
で示される化合物を、下記：
Figure 0005167265
と反応させて、式Ｉ−３：
Figure 0005167265
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物とすること、又は
ｄ）式Ｖ又はＶＩＩＩ：
Figure 0005167265
で示される化合物の保護基を除去して、式Ｉ：
Figure 0005167265
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物とすること、又は
ｅ）式ＶＩＩ：
Figure 0005167265
で示される化合物を還元して、式ＶＩＩＩ：
Figure 0005167265
で示される化合物とし、そして保護基を除去して式Ｉで示される化合物（ここで、置換基は、上記と同義である）とすること、又は
ｆ）式ＸＩＩ：
Figure 0005167265
で示される化合物を、式ＸＩ：
Figure 0005167265
で示される化合物と反応させて、式ＸＩＩＩ：
Figure 0005167265
で示される化合物とし、そして保護基を除去して、式Ｉ−４：
Figure 0005167265
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物とすること、そして
所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法によって調製できる。
式Ｉで示される化合物は、上記に記載した方法の変形及び以下のスキーム１〜５にしたがって調製できる。出発物質は、市販されているか、あるいは化学文献において既知であるか、又は当該技術分野において周知の方法にしたがって調製できる。
Figure 0005167265
式Ｉで示される化合物は、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下、式ＩＩで示されるアニリン及び式ＩＩＩで示されるイミダゾール−２−カルバルデヒドを使用する、還元的アミノ化によって調製できる。
Figure 0005167265
［式中、Ｒ２′は、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−１−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−１−Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）ｘ−１−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は（ＣＨ２）ｘ−１−ヘテロアリールである］
スキーム２は、還元的アミノ化に続くＮ−誘導体化による、式Ｉ−１、Ｉ−２又はＩ−３で示される化合物の調製を説明している。
Figure 0005167265
スキーム３は、式Ｖで示される化合物を、式Ｉで示される化合物とする脱保護について説明している。脱保護は、通常の方法で行われる。式Ｖで示される化合物は、方法１又は２にしたがって調製できる。
Figure 0005167265
スキーム４は、アミドの生成に続くアミド結合の還元及び保護基の除去による、式Ｉで示される化合物の調製を説明している。
Figure 0005167265
スキーム５は、４−フルオロピリジンを保護されたアミノメチルイミダゾールと反応させるピリジン化合物の生成による、式Ｉ−４で示される化合物（Ｘ１は、Ｎである）の調製を説明している。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、任意の適切な分離又は精製の手法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取の低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせによっても達成することができる。適切な分離及び単離手法の具体的な説明は、以下の調製及び実施例を参照することにより得られる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も、当然のことながら用いることができる。式Ｉで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いることで分離できる。
式Ｉで示される化合物の塩
式Ｉで示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換できる。変換は、少なくとも化学量論量の適した酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと処理することにより成し遂げられる。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどに溶解させ、酸を同様の溶媒中で加える。温度は０〜５０℃に保たれる。結果として得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒により溶液から取り出してもよい。
式Ｉで示される塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的等量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアなどと処理することによって、対応する遊離塩基に変換できる。
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に使用され得る付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。
本化合物を、以下に与えられる試験にしたがって調べた。
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にLindemannら［１４］により記載されているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics)を１．５mM Mｇ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ生成物は製造者の使用説明書に従ってｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター(Invitrogen)にクローンされた。ＰＣＲ生成物は、ｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローンされ、発現ベクターを、細胞株に導入する前に配列検証した。
ＨＥＫ２９３細胞(ATCC#CRL-1573)を基本的にLindemannら(2005)が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、ＴＡＡＲコード配列（上記に記載）を含むｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミドと共に、リポフェクトアミン2000(Invitrogen)によって、製造者の使用説明書に従ってトランスフェクトし、２４時間のポストトランスフェクションを行い、培地に１mg/mlのＧ４１８(Sigma, Buchs, Switzerland)を補充した。約１０日の培養期間の後、クローンを単離し、増幅し、cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (EIA) System (Amersham)を用いて製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順に従って微量アミン（全てSigmaから購入した化合物）に対する応答性を試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ５０を示した単クローンの細胞株を、以降の全ての研究において使用した。
膜の調製及び放射性リガンド結合
コンフルエンスの状態にある細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まず、１０mM ＥＤＴＡを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpmで５分間、４℃で遠心分離してペレット化した。次にペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸すことで直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次に細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）２０mlに懸濁し、Polytron (PT 3000, Kinematica)を用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８０００xgで３０分間、４℃で遠心分離し、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ａ）２０mlに再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次にホモジネートを４８０００xgで３０分間、４℃で遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａ ２０mlに再懸濁させ、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度を、Pierce (Rockford, IL)の方法により決定した。次にホモジネートを４８０００xgで１０分間、４℃で遠心分離し、１ml当りＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２ ｇタンパク質、及び（２mM）を含むｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ｂ）に再懸濁し、２００においてPolytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
結合アッセイは、最終容量１mlにて４℃で、３０分間のインキュベーション時間で行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値である６０nMと同じ濃度で使用し、添加した放射性リガンド総濃度のおよそ０．１％の結合、及び結合全体の約７０〜８０％に相当する特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非ラベル化リガンド（１０μM）の存在下で結合した［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定された。広い濃度範囲（１０pM〜３０μM）において競合リガンドを試験した。アッセイにおける最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、放射性リガンド結合には影響しなかった。各実験は重複して行った。全てのインキュベーションは、０．３％ポリエチレンイミンに少なくとも２時間予め浸漬した、UniFilter−９６プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通す高速濾過、そしてFiltermate 96 Cell Harvester（Packard Instrument Company）の使用により停止させた。次に、チューブ及びフィルターを、１mlアリコートの冷緩衝液Ｂで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、Ultima gold（４５μl／ウェル、Packard Instrument Company）に浸し、結合放射活性をTopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)で数えた。
好ましい化合物は、下記の表に示されるように、マウスのＴＡＡＲ１に対するＫｉ値（μM）は０．００２〜０．１００の範囲内にあった。
Figure 0005167265
式（Ｉ）で示される化合物及び式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、医薬、例えば医薬製剤の形態で用いることができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、例えば、注射液の剤形で非経口的にも遂行することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための、そのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含むことができる。
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）で示される化合物及び／又は薬学的に許容され得る酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有益な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む製剤方法と同様に、本発明の目的である。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、統合失調症、うつ病、認知障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然特定の症例それぞれにおける個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人への用量は、一般式（Ｉ）で示される化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は対応する量の、その薬学的に許容され得る塩で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、さらに、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式造粒法）
項目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
実験
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−フェニル−アミン
Figure 0005167265
ａ） （１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン
メタノール（７ml）中のアニリン（０．５０ｇ、５．３７mmol）の溶液に、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．６２ｇ、６．４５mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．３０５ｇ、８．０５mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を結晶化（酢酸エチル）により精製して、白色の固体（０．７１ｇ、７６％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：１７４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｂ） （１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−フェニル−アミン
１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン（０．７１ｇ、４．１mmol）の溶液に、２−メトキシプロペン（０．５ml、５．３mmol）、トリフルオロ酢酸（０．４７ml、６．１mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、６．１mmol）を連続して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、水及び酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで２回抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）により精製して、白色の固体（０．３３５mg、３８％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１６．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例２
（３−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
Figure 0005167265
１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の３−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（０．２８３ｇ、２mmol）の溶液に、モレキュラーシーブ（２ｇ、サイズ０．４nM）及びイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．２８８ｇ、３mmol）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８４８ｇ、４mmol）及び酢酸（５滴）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。処理するために、ジクロロメタン（５０ml）及び１M 重炭酸ナトリウム溶液（３０ml）を加え、混合物を振とうした。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２（Separtis）；溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝９５：５）を使用して精製し、白色の固体（０．１３ｇ、２９％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２２．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例３
２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミノ］−エタノール
Figure 0005167265
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）−アニリンを使用し、実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例４
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
Figure 0005167265
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりにＮ−メチル−４−メトキシアニリンを使用し、実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＥＩ）：２１８．４（Ｍ＋．）を同等の収率で得た。
実施例５
（４−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
Figure 0005167265
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりにＮ−メチル−ｐ−クロロアニリンを使用し、実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２２．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例６
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
Figure 0005167265
ａ） １−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド
Ｎ−メチル−３−メトキシアニリン（０．３０２ｇ、２．０mmol）を、アセトニトリル（１０ml）に溶解した。次に１−ベンジル−２−イミダゾールカルボン酸（０．３０２ｇ、２．２mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．７７５ｇ、６mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ；１．０ｇ、３．１mmol）、及び完全な溶解のためにジメチルホルムアミド２mlを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。処理するために、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９７：３）を使用して精製して、明黄色の油状物（０．４８５ｇ、７５％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：３２２．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｂ） （１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（０．２０ｇ、０．６４mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ml）に溶解した。次にボラン−テトラヒドロフラン溶液（３．６ml、１M、３．６mmol）を０℃で加え、反応混合物を密閉管中で４時間加熱した。処理するために、塩酸（１M）を、ガスの発生が終了するまで加えた。次に有機溶媒を蒸発させ、さらに塩酸（３ml、１M）を加え、混合物を１００℃に１時間加熱した。冷却した後、水酸化アンモニウム溶液（２５％）を塩基性ｐＨになるまで加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）により精製して、明黄色の油状物（０．０８６ｇ、４４％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：３０８．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｃ） （１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（０．０７７ｇ、０．２５mmol）を、エタノール（５ml）に溶解し、酢酸（０．０７５ｇ、１．２５mmol）及びパラジウム担持炭（１５mg、１０％ Ｐｄ）を加え、混合物を６０℃で９０分間水素化した。触媒をCeliteを使用して濾別した。遊離塩基（酢酸を除去する）を得るために、溶液をＳＣＸ−カラム（Varianから０．５ｇ、スルホン酸変性シリカゲル）に入れた。メタノール（１ml、廃棄）でＳＣＸカラムを洗浄した後、生成物を、メタノール中のアンモニア（２ml、１M）で洗浄することによりカラムから遊離した。溶媒を蒸発させ、残留物を、カラム濾過（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）を使用して精製し、オフホワイトの固体（０．０４ｇ、７４％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例７
イソプロピル−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン
Figure 0005167265
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりにイソプロピル−フェニル−アミンを、且つイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの代わりに４−メチル−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを使用し、実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例８
（３−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−フルオロアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例９
（２−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
ａ） １−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−イソプロピル−アミド
ジクロロメタン（１５ml）中の１−ベンジル−２−イミダゾールカルボン酸（０．６２４ｇ、３．０mmol）とジクロロメチレン−ジメチルイミニウムクロリド（０．４８７ｇ、３．０mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次にＮ−イソプロピル−２−フルオロアニリン（０．３０６ｇ、２．０mmol）及び重炭酸ナトリウム（０．８４０ｇ、１０mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。処理するために、水を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）により精製して、無色の油状物（０．２６８ｇ、４０％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：３３８．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｂ） （２−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
工程ｂ）で１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミドの代わりに１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−イソプロピル−アミドを使用し、実施例６ｂ）及びｃ）に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例１０
（４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例１１
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−イソプロピル−６−メチル−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
メタノール（１０ml）中の２−イソプロピル−６−メチル−アニリン（１．４９ｇ、１０mmol）の溶液に、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．９６ｇ、１０mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．５６７ｇ、１５mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（カラム：Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２（Separtis）；溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）により精製して、白色の固体（１．２９ｇ、５６％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例１２
エチル−（３−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
ａ） （１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン
メタノール（７ml）中の３−フルオロアニリン（０．３３ｇ、３．０mmol）の溶液に、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．２９ｇ、３．０mmol）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、４．５mmol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、明黄色の固体（０．３１５ｇ、５５％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９２．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｂ） エチル−（３−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（０．１９ｇ、１mmol）を、メタノール（１５ml）に溶解した。次にアセトアルデヒド（０．２８ml、５mmol）、塩化亜鉛（０．５５ｇ、４mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、５mmol）を加え、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物を塩化アンモニウム／氷に注ぎ、酢酸エチル（５０ml ２回）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル＝９０：１０）を使用して精製し、オフホワイトの固体（０．１１８ｇ、５４％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例１３
（２−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
２−イソプロピル−６−メチル−アニリンの代わりに２−クロロアニリンを使用し、実施例１１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例１４
（２−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに２−クロロアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例１５
（３−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−クロロアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例１６
（４−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに４−クロロアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例１７
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−（２−メトキシ−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに２−メトキシアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例１８
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メチルスルファニル−プロピル）−フェニル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりにアニリンを、且つ工程ｂ）でアセトアルデヒドの代わりに３−（メチルチオ）−プロピオンアルデヒドを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例１９
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソブチル−フェニル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりにアニリンを、且つ工程ｂ）でアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例２０
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−フェニル−アミン；（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−フェニル−アミンとの１：１の混合物
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりにアニリンを、且つ工程ｂ）でアセトアルデヒドの代わりに３−メチルクロトンアルデヒドを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．１；２４４．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例２１
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−フェニル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりにアニリンを、且つ工程ｂ）でアセトアルデヒドの代わりにメトキシアセトアルデヒドを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例２２
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりにアニリンを、且つ工程ｂ）でアセトアルデヒドの代わりに３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒドを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を得た。
実施例２３
｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりにアニリンを、且つ工程ｂ）でアセトアルデヒドの代わりにＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３１７．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例２４
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−チオフェン−３−イルメチル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりにアニリンを、且つ工程ｂ）でアセトアルデヒドの代わりに３−チオフェンカルボキシアルデヒドを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例２５
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
２−イソプロピル−６−メチル−アニリンの代わりに３−メトキシアニリンを使用し、実施例１１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０３．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例２６
（２−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
２−イソプロピル−６−メチル−アニリンの代わりに２−フルオロアニリンを使用し、実施例１１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９２．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例２７
エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりに３−メトキシアニリンを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例２８
エチル−（２−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりに２−フルオロアニリンを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例２９
エチル−（４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例３０
（３−クロロ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりに３−クロロアニリンを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例３１
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でＮ−イソプロピル−２−フルオロアニリンの代わりに２−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンを使用し、実施例９に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例３２
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−フェニル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でＮ−イソプロピル−２−フルオロアニリンの代わりにＮ−メチルアニリンを使用し、実施例９に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１８８．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例３３
（４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを、且つ工程ｂ）でアセトアルデヒドの代わりにホルムアルデヒドを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例３４
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりに５−アミノ−２−クロロピリジンを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８．６；２１０．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例３５
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−メトキシアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例３６
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−トリフルオロメトキシ−アニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を得た。
実施例３７
（２，５−ジフルオロ−フェニル）−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３，５−ジクロロアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８４．２；２８６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を得た。
実施例３８
（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−クロロ−５−フルオロアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６８．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例３９
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−ｍ−トリル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−メチルアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例４０
（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに４−フルオロ−３−メトキシアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６４．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例４１
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−ベンジルオキシアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３２２．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例４２
（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−クロロ−５−トリフルオロメチル−アニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例４３
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル−アミンを使用して、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０８．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例４４
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−（３−フェノキシ−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−フェノキシ−アニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例４５
（３−ベンジル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−ベンジルアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．５（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例４６
ビフェニル−３−イル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりにビフェニル−３−イルアミンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９２．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例４７
ビフェニル−３−イル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに４−フェノキシ−アニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０８．５（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例４８
［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに４−（３’，４’−ジクロロフェノキシ）−アニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．１；３７８．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例４９
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例５０
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに４−（４−メトキシ−フェノキシ）−アニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３３８．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例５１
［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに４−（４−クロロ−フェノキシ）−アニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３４２．１；３４４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例５２
（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
ａ） エチル−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−アミン
メタノール（３ml）中のエチルアミンの飽和溶液に、１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０．２ｇ、０．８８mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、１．３mmol）を加え、混合物を一晩５０℃で撹拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル／メタノール＝９：１）により精製して、黄色の油状物（０．１７６ｇ、７８％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｂ） （２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
エチル−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−アミン（０．１ｇ、０．３９mmol）と２，４，６−トリフルオロピリジン（０．２ｇ；１．５mmol）の混合物を、マイクロ波レンジ中の密閉した容器中で１７０℃にて１．５時間加熱した。次に水及びジクロロメタンを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１M、１ml、１mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２、Separtis製；溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）により精製して、白色の固体（０．０１ｇ、１０％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例５３
｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミノ］−フェニル｝−フェニル−メタノール
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−アミノベンゾフェノンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３２２．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例５４
３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミノ］−フェノール
Figure 0005167265
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン（０．２８５ｇ、０．８９mmol）を、エタノール（５ml）に溶解し、パラジウム担持炭（３０mg、１０％ Ｐｄ）を加え、混合物を室温で５時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム： Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２、Separtis製；溶離剤：酢酸エチル）により精製して、白色の泡状物（０．１６２ｇ、７９％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例５５
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル−アミンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例５６
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−アミンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例５７
エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン
Figure 0005167265
工程ｂ）で２，４，６−トリフルオロピリジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリミジンを使用し、実施例５２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例５８
（２−ベンジル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
工程ｂ）で２，４，６−トリフルオロピリジンの代わりに２−ベンジル−４，６−ジクロロピリミジンを使用し、実施例５２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３２８．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例５９
（２−ベンジル−ピリミジン−４−イル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
（２−ベンジル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（０．１６４ｇ、０．５mmol）を、メタノール（５ml）に溶解し、ギ酸アンモニウム（０．３１５ｇ、０．５mmol）及びパラジウム担持炭（０．１６４ｇ、１０％ Ｐｄ）を加え、混合物を１時間還流した。冷却した後、触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（（カラム： Isolute（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２、Separtis製；溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝９５：５）により精製して、白色の固体（０．１００ｇ、６８％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例６０
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
ａ） （３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミン
３，４−ジクロロアニリン（５．０ｇ、３０．８６mmol）を、メタノール（１５０ml）に溶解した。次にアセトン（２２．７ml、３０８．６mmol）、塩化亜鉛（１２．６２ｇ、９２．５８mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．７６ｇ、１２３．４mmol）を加え、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物を塩化アンモニウム／氷に注ぎ、酢酸エチル（２００ml ２回）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル＝９５：５）を使用して精製し、オフホワイトの固体（５．０３ｇ、７９．９％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０５．１（［３７Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋．）、２０３．１（［３５Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ） （３，４−ジクロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミン（０．３０ｇ、１．４７mmol）を、メタノール（１０ml）に溶解した。次にイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．２２ｇ、２．２０mmol）、塩化亜鉛（０．６０ｇ、４．４mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、２．９mmol）を加え、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール勾配）を使用して精製し、白色の固体（０．００７ｇ、２％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．０（［３７Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋．）、２８４．０（［３５Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例６１
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フェノキシ−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
２−イソプロピル−６−メチル−アニリンの代わりに３−フェノキシアニリンを使用し、実施例１１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）を同等の収率で得た。
実施例６２
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
２−イソプロピル−６−メチル−アニリンの代わりに３−ベンジルオキシアニリンを使用し、実施例１１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）を同等の収率で得た。
実施例６３
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
２−イソプロピル−６−メチル−アニリンの代わりに４−ベンジルオキシアニリンを使用し、実施例１１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）を同等の収率で得た。
実施例６４
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
２−イソプロピル−６−メチル−アニリンの代わりに４−クロロ−３−メトキシアニリンを使用し、実施例１１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４０．２（［３７Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋．）、２３８．０（［３５Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
実施例６５
エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フェノキシ−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミンの代わりに（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フェノキシ−フェニル）−アミン（実施例６１）を使用し、実施例１２工程ｂ）に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例６６
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミンの代わりに（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（実施例６２）を使用し、実施例１２工程ｂ）に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０８．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例６７
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミンの代わりに（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（実施例６３）を使用し、実施例１２工程ｂ）に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０８．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例６８
（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジクロロアニリンを、且つ工程ｂの（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミンの代わりに（３，４−ジクロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミンを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２７２．１（［３７Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋．）、２７０．２（［３５Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
実施例６９
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
Figure 0005167265
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（０．１０ｇ、０．４mmol）（実施例６４）を、アセトニトリル（４ml）に溶解した。次にホルムアルデヒド（０．０８ml、１．１mmol、３７％水溶液）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ、１．３mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；溶離剤：メタノール／ジクロロメタンの勾配）を使用して精製し、白色の固体（０．００６ｇ、６％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５２．１（［３７Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋．）、２５０．２（［３５Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋．）。
実施例７０
（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミンの代わりに（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン（実施例６４）を使用し、実施例１工程ｂ）に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８２．１（［３７Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋．）、２８０．２（［３５Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
実施例７１
（３−ブロモ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
２−イソプロピル−６−メチル−アニリンの代わりに３−ブロモアニリンを使用し、実施例１１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５１．９；２５４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例７２
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
２−イソプロピル−６−メチル−アニリンの代わりに４−メトキシアニリンを使用し、実施例１１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０３．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例７３
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
２−イソプロピル−６−メチル−アニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用し、実施例１１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例７４
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
２−イソプロピル−６−メチル−アニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、実施例１１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．１（［３７Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋．）、２２６．１（［３５Ｃｌ Ｍ＋Ｈ］＋．）を同等の収率で得た。
実施例７５
（３−ブロモ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−ブロモアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．１；２９４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例７６
（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに４−メトキシアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例７７
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５２．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例７８
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２６８．１；２７０．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例７９
（３−ブロモ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）でアニリンの代わりに３−ブロモアニリンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２７９．９；２８１．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例８０
エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりに４−メトキシアニリンを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例８１
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例８２
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
Figure 0005167265
工程ａ）で３−フルオロアニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用し、実施例１２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．９；２５５．８（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例８３
２−［ビフェニル−３−イル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−エタノール
Figure 0005167265
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに２−（ビフェニル−３−イルアミノ）−エタノールを使用し、実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。

Claims (21)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005167265
    ［式中、
    Ｒ１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ヒドロキシにより置換されているＣ１−７−アルキル、
    ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキル、
    −（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｃ１−７−アルキル、
    −（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、
    −（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、
    −（ＣＨ２）ｘ−アリール又は
    −（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキル、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
    −（ＣＲ２）ｍ−アリール又は
    −（ＣＲ２）ｍ−ヘテロアリールであり；
    Ｒは、水素、Ｃ１−７−アルキル又はヒドロキシであり；
    Ａｒは、フェニル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル又はピリジン−３−イルであり；
    ｎは、０、１又は２であり；ｎが２である場合には、二つのＲ３基は、同一であってもそうでなくてもよく；
    ｘは、０、１、２又は３であり；
    ｍは、０又は１であり；ｍが１である場合には、二つのＲ基は、同一であってもそうでなくてもよい］で示される化合物及びその薬学的に活性な塩（但し、以下の既知化合物：
    ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン及び
    エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミンを除く）。
  2. 式ＩＡ：
    Figure 0005167265
    ［式中、
    Ｒ１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ヒドロキシにより置換されているＣ１−７−アルキル、
    ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキル、
    −（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｃ１−７−アルキル、
    −（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、
    −（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、
    −（ＣＨ２）ｘ−アリール又は
    −（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキル、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
    −（ＣＲ２）ｍ−アリール又は
    −（ＣＲ２）ｍ−ヘテロアリールであり；
    Ｒは、水素、Ｃ１−７−アルキル又はヒドロキシであり；
    Ｘ／Ｘ１は、独立にＣＨ又はＮであり（ここで、Ｘ及びＸ１は、同時にはＮではない）；
    ｎは、０、１又は２であり；ｎが２である場合には、二つのＲ３基は同一であってもそうでなくてもよく；
    ｘは、０、１、２又は３であり；
    ｍは、０又は１であり；ｍが１である場合には、二つのＲ基は同一であってもそうでなくてもよい］で示される化合物及びその薬学的に活性な塩（但し、以下の既知化合物：
    ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン及び
    エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミンを除く）。
  3. Ａｒがフェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  4. Ｒ２がＣ１−７−アルキルである、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
  5. 化合物が、以下：
    （３−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
    （４−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−メチル−アミン
    （１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
    （４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
    エチル−（３−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
    （３−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
    （３−クロロ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
    （２，５−ジフルオロ−フェニル）−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−イソプロピル−アミン
    （１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−ｍ−トリル−アミン
    （３−ベンジルオキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
    （１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン
    （３−ベンジル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
    ビフェニル−３−イル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
    ［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソプロピル−アミン
    エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−フェノキシ−フェニル）−アミン
    （３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン又は
    （３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミンである、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
  6. Ｒ２が−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｃ１−７−アルキルである、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
  7. 化合物が（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−フェニル−アミンである、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
  8. Ａｒがピリミジン−２−イルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  9. Ａｒがピリミジン−４−イルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  10. Ａｒがピリジン−３−イルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  11. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式ＩＩ：
    Figure 0005167265
    で示される化合物を、式ＩＩＩ：
    Figure 0005167265
    で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
    Figure 0005167265
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＡｒは、請求項１におけるのと同義である］で示される化合物とすること、そして
    所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。
  12. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式Ｉ−１：
    Figure 0005167265
    で示される化合物を、式Ｒ２′−ＣＨＯで示される化合物と反応させて、式Ｉ−２：
    Figure 0005167265
    ［式中、Ｒ２′は、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−１−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−１−Ｏ−低級アルキル、（ＣＨ２）ｘ−１−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は（ＣＨ２）ｘ−１−ヘテロアリールであり、及び上記に定義した他の置換基は請求項１におけるのと同じである］で示される化合物とすること、そして
    所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。
  13. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式Ｉ−１：
    Figure 0005167265
    で示される化合物を、下記：
    Figure 0005167265
    と反応させて、式Ｉ−３：
    Figure 0005167265
    ［式中、各置換基は請求項１におけるのと同義である］で示される化合物とすること、そして
    所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。
  14. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式Ｖ又はＶＩＩＩ：
    Figure 0005167265
    で示される化合物の保護基を除去して、式Ｉ：
    Figure 0005167265
    ［式中、各置換基は請求項１におけるのと同義である］で示される化合物とすること、そして
    所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。
  15. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式ＶＩＩ：
    Figure 0005167265
    で示される化合物を還元して、式ＶＩＩＩ：
    Figure 0005167265
    で示される化合物とし、そして保護基を除去して式Ｉで示される化合物（ここで、各置換基は請求項１におけるのと同義である）とすること、そして
    所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。
  16. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式ＸＩＩ：
    Figure 0005167265
    で示される化合物を、式ＸＩ：
    Figure 0005167265
    で示される化合物と反応させて、式ＸＩＩＩ：
    Figure 0005167265
    で示される化合物とし、そして保護基を除去して、式Ｉ−４：
    Figure 0005167265
    ［式中、各置換基は請求項１におけるのと同義である］で示される化合物とすること、そして
    所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。
  17. 請求項１１〜１６のいずれか１項記載の工程又は同等の方法により製造された、請求項１記載の化合物。
  18. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の１種以上ならびに薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬。
  19. うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び吸収の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、並びに心血管障害の処置のための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物及び、以下の化合物：
    ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン及び
    エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン
    の１種以上ならびに薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬。
  20. うつ病、精神病、パーキンソン病、不安障害及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１記載の化合物を１種以上含有する、請求項１９記載の医薬。
  21. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物及び、以下の化合物：
    ベンジル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン及び
    エチル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル−アミン
    の１種以上の、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び吸収の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、並びに心血管障害の処置のための医薬の製造における使用。
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