JP2010531836A - ４−イミダゾリン及びそれらの抗うつ剤としての使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；Ｒ２は、水素又はアミノであり；Ｘ−Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−又は−Ｓ−ＣＨ２−であり；Ａｒは、フェニル又はナフチルであり；ｎは、１又は２であり；Ｒは、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、及びその薬学的に活性な塩に関するが、ラセミ化合物４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又はその互変異性体（CAS 131548-83-9）を除くものとする。式（Ｉ）で示される化合物が微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害及び心血管障害の処置に使用できる。

Description

本発明は、式Ｉ：
Figure 2010531836
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はアミノであり；
Ｘ−Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−又は−Ｓ−ＣＨ２−であり；
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒは、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物、及びその薬学的に活性な塩に関するが、ラセミ化合物４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又はその互変異性体（CAS 131548-83-9）を除く。
式Ｉで示される新規化合物の範囲から除かれる特定の化合物は、例えば以下に示される参考文献に記載されているか、又は公的化学ライブラリーに含まれる。
本発明は、全てのラセミ混合物、対応する全ての鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
さらに、式Ｉで示される化合物の全ての互変異性型も、本発明に包含される。
式Ｉで示される化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害及び心血管障害の処置に使用できる。
古典的生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質としての重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び保存は、それらの分解及び放出後の再取り込みと同様に、厳密に制御されている。生体アミンのレベルのインバランスが、多くの病理学的な条件下において、脳機能の変化の要因であることが知られている［２〜５］。いわゆる微量アミン（ＴＡ）と呼ばれる第二の種類の内在性アミン化合物は、構造、代謝及び細胞内局在に関して古典的生体アミンと有意に重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、それらは古典的生体アミンより一般的に低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［６］。
それらの調整不全は、統合失調症及びうつ病のようなあらゆる精神疾患と［７］、ならびに注意欠陥多動性障害、偏頭痛、パーキンソン病、物質乱用及び摂食障害のような他の状態［８、９］と関連づけられてきた。
長い間、ＴＡに特異的な受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖学的に分離した高親和性ＴＡ結合部位に基づいてのみ仮説が立てられていた［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理効果は、古典的生体アミンの周知の機構、つまりそれらの放出を促すこと、それらの再取り込みを阻害すること又はそれらの受容体システムと「交差反応する」ことのずれかにより媒介されると考えられてきた［９、１２、１３］。この見解は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）である、新規なＧＰＣＲファミリーのいくつかのメンバーが最近特定されたことにより著しく変化した［７、１４］。ヒトには９種のＴＡＡＲ遺伝子が存在し（３種の偽遺伝子を含む）、マウスには１６種の遺伝子（１種の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子はイントロンを含まず（例外が一つだけあり、ＴＡＡＲ２はイントロンを１つ含む）、同じ染色体セグメント上で互いに隣り合うように位置している。受容体遺伝子の系統学的関連性は、綿密なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が三つの異なるサブファミリーを形成することを示唆する［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスにあり、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている。ＴＡはＧαを経由してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡ調整不全は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、物質依存、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因論に寄与することが示され、そのためＴＡＡＲ１リガンドはこれらの疾患の処置において高い可能性を有している。
従って、微量アミン関連受容体に関する知識を増やすことに対して広範な興味がある。
Figure 2010531836
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される新規な化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの生産、そして同様に、例えばうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害及び心血管障害などの疾病の制御又は予防における式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
本発明の化合物を使用する適応症は、好ましくはうつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
本発明で使用される用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の飽和基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
式Ｉで示される好ましい化合物は、Ａｒがナフチルであり、そしてＸ−Ｙが−ＣＨ２−であるもの、例えば以下の化合物
rac−４−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールもしくは互変異性体、又は
（ＲＳ）−４−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールもしくは互変異性体
である。
式Ｉで示されるさらに好ましい化合物は、Ａｒが、フェニルであり、そしてＸ−Ｙが、−ＣＨ２−ＣＨ２−であるもの、例えば以下の化合物
rac−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールもしくは互変異性体、又は
rac−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールもしくは互変異性体
である。
式Ｉで示されるさらに好ましい化合物は、Ａｒが、フェニルであり、そしてＸ−Ｙが、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−であるもの、例えば以下の化合物
rac−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチル−フェニル−アミンもしくは互変異性体、又は
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−メチル−フェニル−アミンもしくは互変異性体
である。
式Ｉで示される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において既知の方法によって、例えば以下に記載される方法によって製造することができ、該方法は、
ａ）式（２）：
Figure 2010531836
で示されるジアミノ化合物を、
式（３）：
Figure 2010531836
で示されるホルムアミジニウム塩と反応させ、式：
Figure 2010531836
［式中、置換基は上記と同義である］で示される互変異性化合物の混合物とすること、又は
ｂ）式（２）：
Figure 2010531836
で示される化合物を、式（４）：
ＢｒＣＮ （４）
と反応させて、式：
Figure 2010531836
で示される化合物とし、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
式Ｉで示される化合物は、上記に記載した方法の変法及び以下のスキーム１及び２にしたがって調製できる。出発物質は、市販されているか、あるいは化学文献において既知であるか、又は当該技術分野において周知の方法にしたがって調製できる。
Figure 2010531836
不活性溶媒中（好ましくはメタノール又はエタノール）、式（２）で示される１，２−ジアミノ化合物を、例えばホルムアミジニウムアセタート（この場合、ＨＸ＝ＨＯＡｃ）のような式（３）で示されるホルムアミジニウム塩と、室温又は高温において反応させ、式Ｉで示される化合物を互変異性体Ｉａ及びＩｂの混合物として形成する。両方の互変異性型が、本発明の目的である。
手順は、例えば以下に記載されている。
［１］J. Med. Chem. 2004, 47, 3220
ホルムアミジニウム塩（３）の代わりに、１，２−ジアミノ化合物（２）をイミダゾリン化合物Ｉに変換させる他の試薬も記載されている。
［２］ギ酸エチル：Synthetic Communications, 2004, 34, 3535
［３］オルトギ酸トリエチル：Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9111
［４］ジメチルホルムアミドジメチルアセタール：J. Org. Chem. 1997, 62, 3586
Figure 2010531836
式Ｉａ１及びＩｂ２で示される２−アミノ−イミダゾリン化合物を合成するため、テトラヒドロフランのような溶媒中、式（２）で示される１，２−ジアミノ化合物を、臭化シアン（４）と、室温又は高温において反応させる。炭酸カリウムのような塩基を加えても良い。互変異性型Ｉａ１及びＩｂ２の両方が、本発明の目的である。
手順は、例えば以下に記載されている。
［５］J. Amer. Chem. Soc. 1964, 86, 2241
スキーム１及び２において出発物質として用いられる１，２−ジアミノ化合物（２）は、例えば２−アミノニトリル又は１，２−ジアジド化合物の還元のような既知の方法を用いて入手することができる。そのような方法は、例えば以下に記載されている。
［６］J. Med. Chem. 1985, 28, 1280
［７］Helv. Chim. Acta 2005, 88, 1486
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、任意の適切な分離又は精製の手法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取の低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせによっても達成することができる。適切な分離及び単離手法の具体的な説明は、以下の調製及び実施例を参照することにより得られる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も、当然のことながら用いることができる。式Ｉで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いることで分離できる。
式Ｉで示される化合物の塩
式Ｉで示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換できる。変換は、少なくとも化学量論量の適した酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと処理することにより成し遂げられる。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどに溶解させ、酸を類似の溶媒中で加える。温度は０〜５０℃に保たれる。結果として得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒により溶液から取り出してもよい。
式Ｉで示される塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアなどと処理することによって、対応する遊離塩基に変換できる。
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に使用され得る付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。
本化合物を、以下に与えられる試験にしたがって調べた。
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、本質的にはLindemannら［１４］により記載されているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics)を、１．５mM Ｍｇ２＋で使用し、精製されたＰＣＲ生成物は製造者の使用説明書に従ってｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター(Invitrogen)にクローン化された。ＰＣＲ生成物は、ｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローン化され、発現ベクターを、細胞株に導入する前に配列検証した。
ＨＥＫ２９３細胞(ATCC#CRL-1573)を本質的にはLindemannら(2005)が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、Lipofectamine2000(Invitrogen)によって、ＴＡＡＲコード配列（上記に記載）を含むｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミドで、製造者の使用説明書に従ってトランスフェクトし、２４時間のトランスフェクション後、培地に１mg/mlのＧ４１８(Sigma, Buchs, Switzerland)を補充した。約１０日の培養期間の後、クローンを単離し、増幅し、cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (EIA) System (Amersham)を用いて製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ法に従って微量アミン（全てSigmaから購入した化合物）に対する応答性を試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ５０を示した単クローンの株細胞を、以降の全ての研究において使用した。
膜の調製及び放射性リガンド結合
コンフルエンスの状態にある細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まず、１０mM ＥＤＴＡを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpmで５分間、４℃で遠心分離してペレット化した。次にペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸すことで直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次に細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）２０mlに懸濁し、Polytron (PT 3000, Kinematica)を用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８０００xgで３０分間、４℃で遠心分離し、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ａ）２０mlに再懸濁し、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次にホモジネートを４８０００xgで３０分間、４℃で遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａ ２０mlに再懸濁させ、Polytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度を、Pierce (Rockford, IL)の方法により決定した。次にホモジネートを４８０００xgで１０分間、４℃で遠心分離し、１ml当りＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２ ｇタンパク質、及び（２mM）を含むｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ｂ）に再懸濁し、２００においてPolytronを用いて１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
結合アッセイは、最終容量１mlにて４℃で、３０分間のインキュベーション時間で行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値である６０nMと同じ濃度で使用し、添加した放射性リガンド総濃度のおよそ０．１％の結合、及び結合全体の約７０〜８０％に相当する特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非ラベル化リガンド（１０μM）の存在下で結合した［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定された。広い濃度範囲（１０pM〜３０μM）において競合リガンドを試験した。アッセイにおける最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、放射性リガンド結合には影響しなかった。各実験は重複して行った。全てのインキュベーションは、UniFilter−９６プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通す高速濾過、少なくとも２時間の０．３％ポリエチレンイミンへの予備浸漬、そしてFiltermate 96 Cell Harvester（Packard Instrument Company）の使用により停止させた。次に、チューブ及びフィルターを、１mlアリコートの冷緩衝液Ｂで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、Ultima gold（４５μl／ウェル、Packard Instrument Company）に浸し、結合放射活性をTopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)で計数した。
好ましい化合物は、下記の表に示されるように、マウスのＴＡＡＲ１に対するＫｉ値（μM）は０．００５〜０．５の範囲内にあった。
Figure 2010531836
式（Ｉ）で示される化合物及び式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、医薬、例えば医薬製剤の形態で用いることができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の剤形で経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、例えば、注射液の剤形で非経口的にも遂行することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための、そのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含むことができる。
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）で示される化合物及び／又は薬学的に許容され得る酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有益な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む製剤方法と同様に、本発明の目的である。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、統合失調症、うつ病、認知障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然特定の症例それぞれにおける個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人への用量は、一般式（Ｉ）で示される化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は対応する量の、その薬学的に許容され得る塩で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、さらに、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
実験
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１
（Ｒ）−４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
Figure 2010531836
エタノール（５ml）中の（２Ｒ）−３−フェニル−１，２−プロパンジアミン（０．２０ｇ，１．３３mmol）の溶液に、ホルムアミジンアセタート（０．１５ｇ，１．４５mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水酸化ナトリウム（２N ，５ml）を加え、混合物をジクロロメタン（１０ml）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル／メタノール＝９０：１０）で精製して、無色の油状物（０．２０ｇ，９２％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：１６１．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例２
rac−４−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
Figure 2010531836
（２Ｒ）−３−フェニル−１，２−プロパンジアミンの代わりに３−（１−ナフタレニル）−１，２−プロパンジアミンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１１．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例３
rac−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
Figure 2010531836
（２Ｒ）−３−フェニル−１，２−プロパンジアミンの代わりに４−フェニル−１，２−ブタンジアミンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１７５．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例４
rac−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチル−フェニル−アミン又は互変異性体
Figure 2010531836
ａ）rac−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１，２−ジオール
Ｎ−エチルアニリン（１．２１ｇ，１０mmol）、グリシドール（１．１１ｇ，１５mmol）及びエタノール（１ml）の混合物を、マイクロ波照射により１０分間１２０℃で加熱した。混合物を水（１０ml）に溶解し、酢酸エチル（３回、２５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ヘプタン＝１：２）で精製して、無色の液体（１．８５ｇ，９４％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９６．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｂ）rac−（２，３−ジアジド−プロピル）−エチル−フェニル−アミン
ジクロロメタン（１０ml）中のrac−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１，２−ジオール（１．８０ｇ，９．２mmol）とトリエチルアミン（２．０５ｇ，２０．３mmol）の溶液を、氷冷したジクロロメタン（２０ml）中のメタンスルホニルクロリド（２．２ｇ，１９．３５mmol）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を冷蔵庫中に一晩保管した。後処理として、これを塩酸（０．１M ，２０ml），重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）及び水（２０ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をジメチルホルムアミド（３５ml）に溶解し、アジ化ナトリウム（３．９ｇ，６０mmol）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却後、水（７０ml）及び酢酸エチル（１００ml）を加えた。有機層を分離し、混合物を再び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ヘプタン＝１：４）により精製し、明黄色の液体（１．１７ｇ，５２％）を得た。
ｃ）rac−Ｎ１−エチル−Ｎ１−フェニル−プロパン−１，２，３−トリアミン
メタノール（５ml）中のrac−（２，３−ジアジド−プロピル）−エチル−フェニル−アミン（０．２４５ｇ，１mmol）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（５０mg）を加え、混合物を大気圧下で一晩水素化した。触媒を、セライト上での濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル）で精製して、明黄色の液体（０．１９ｇ，９８％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｄ）rac−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチル−フェニル−アミン又は互変異性体
エタノール（５ml）中のrac−Ｎ１−エチル−Ｎ１−フェニル−プロパン−１，２，３−トリアミン（０．１９ｇ，１．０mmol）の溶液に、ホルムアミジンアセタート（０．１１ｇ，１．０８mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（５ml）を加え、混合物をジクロロメタン（１０ml）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル／メタノール＝９０：１０）で精製して、オフホワイトの無定形の固体（０．０４２ｇ，２１％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例５
（Ｓ）−４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
Figure 2010531836
（２Ｒ）−３−フェニル−１，２−プロパンジアミンの代わりに（２Ｓ）−３−フェニル−１，２−プロパンジアミンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１６１．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例６
（ＲＳ）−４−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
ａ）８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2010531836
ＤＭＦ（１５ml）中の８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸（１．６ｇ）の溶液を、炭酸カリウム（２．２ｇ）及びヨードエタン（１．０３ml）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水でクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン−＞シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．５７ｇ）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７９．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｂ）８−ビニル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2010531836
トルエン（１５ml）中の８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．４４ｇ）の溶液に、アルゴン流を１５分間通した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７９mg）及びビニルトリブチルスタンナン（１．６５ml）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で一晩１００℃に加熱し、次に室温まで冷却し、４M フッ化カリウム溶液で処理した。懸濁液を１０分間撹拌し、次に濾過した。固形物をトルエンで洗浄した。濾液を４M ＫＦ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン−＞シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）により精製して、８−ビニル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．１１ｇ）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｃ）８−エチル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2010531836
ＥｔＯＨ（２５ml）中の８−ビニル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ）の溶液を、酢酸（１ml）及びＰｄ／Ｃ（２７０mg；１０％）で処理し、一晩常圧で水素化した。触媒を濾別した。濾液を濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン−＞シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）により単離して、８−エチル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２９．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｄ）（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール
Figure 2010531836
ＴＨＦ（３０ml）中の８−エチル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．０４ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（１１．４ml；トルエン中の１．２M）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に再び０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ml）及び０．１N ＨＣｌ（５０ml）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配シクロヘキサン−＞シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（７６９mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８７．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｅ）１−ブロモメチル−８−エチル−ナフタレン
Figure 2010531836
ジクロロメタン（１５ml）中の（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（７６０mg）の溶液を０℃に冷却し、四臭化炭素（２．０３ｇ）で処理した。ジクロロメタン（１５ml）中のトリフェニルホスフィン（１．２８ｇ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン−＞シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、１−ブロモメチル−８−エチル−ナフタレン（６７０mg）を明黄色の液体として得た。
ｆ）（ＲＳ）−２−アミノ−３−（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−プロピオニトリル
Figure 2010531836
ジクロロメタン（７ml）中のＮ−（ジフェニルメチレン）アミノアセトニトリル（４４９mg）の懸濁液を、０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で、テトラブチルアンモニウムブロミド（６１mg）及びＫＯＨ（１１１mg）で処理した。ジクロロメタン（８ml）中の１−ブロモ−メチル−８−エチル−ナフタレン（４７０mg）の溶液を滴下した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に濾過した。固形物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１６ml）及び水（１６ml）にとり、一晩撹拌した。層を分離した。水層を、４N ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２にし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−＞ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、（ＲＳ）−２−アミノ−３−（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−プロピオニトリル（２４３mg）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．４（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｇ）（ＲＳ）−３−（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−プロパン−１，２−ジアミン
Figure 2010531836
ＴＨＦ（２ml）中のＬｉＡｌＨ４（１１７mg）の懸濁液を、０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（４ml）中の（ＲＳ）−２−アミノ−３−（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−プロピオニトリル（２３０mg）の溶液で処理した。反応混合物を、室温で５時間撹拌し、次に、０℃で０．１ml Ｈ２Ｏ、０．１ml ４N ＮａＯＨ及び０．５ml Ｈ２Ｏで順次処理した。３０分間撹拌した後、固形物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−＞ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により単離して、３−（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−プロパン−１，２−ジアミン（６６mg）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２９．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｈ）（ＲＳ）−４−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
Figure 2010531836
ＥｔＯＨ（６ml）中の３−（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−プロパン−１，２−ジアミン（６０mg）の溶液を、室温で、アルゴン雰囲気下、ホルムアミジンアセタート（３０mg）で処理した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−＞ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、（ＲＳ）−４−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（３８mg）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例７
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−メチル−フェニル−アミン又は互変異性体
Figure 2010531836
工程ａ中のＮ−エチルアニリンの代わりにＮ−メチルアニリンを使用し、実施例４に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９０．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例８
４−｛［（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン又は互変異性体
Figure 2010531836
ａ）Ｎ１−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ１−メチル−プロパン−１，２，３−トリアミン
Ｎ−エチルアニリンの代わりに３−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから出発し、実施例４の工程ａ）、ｂ）及びｃ）に関して記載された手順にしたがってＮ１−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ１−メチル−プロパン−１，２，３−トリアミン、ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．）を調製した。
ｂ）４−｛［（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン
Ｎ１−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ１−メチル−プロパン−１，２，３−トリアミン（０．３２１ｇ，１．５mmol）を、テトラヒドロフラン（５ml）に溶解し、炭酸カリウム（０．２４９ｇ，１．８mmol）を加えた。氷浴による冷却下、テトラヒドロフラン（５ml）中の臭化シアン（０．１９１ｇ，１．８mmol）の溶液を滴下した。冷却浴を除去し、撹拌を１時間続けた。酢酸エチル（５０ml）及び水（２０ml）を加え、有機層を分離した。混合物を、再び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルから再結晶化して、白色の固体０．１ｇ（２８％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例９
４−（４−クロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
Figure 2010531836
（２Ｒ）−３−フェニル−１，２−プロパンジアミンの代わりに３−（４−クロロフェニル）−１，２−プロパンジアミンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９５．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例１０
rac−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
Figure 2010531836
ａ）２−アミノ−４−（４−クロロ−フェニル）−ブチロニトリル
３−（４−クロロフェニル）−プロピオンアルデヒド（０．７４ｇ，４．３９mmol）に、ヨウ化亜鉛（０．０７ｇ，０．２２mmol）及びシアン化トリメチルシリル（０．５２２ｇ，５．２７mmol）を注意深く加えた（発熱反応）。混合物を室温で２０分間撹拌した後、メタノール中のアンモニア溶液（７N ，４．４ml，３１mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）で精製して、明黄色の液体（０．４３ｇ，５０％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９５．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｂ）４−（４−クロロフェニル）−１，２−ブタンジアミン
テトラヒドロフラン（４ml）中の２−アミノ−４−（４−クロロ−フェニル）−ブチロニトリル（０．４２５ｇ，２．１８mmol）の溶液を、０℃、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（４ml）中の水素化アルミニウムリチウム（０．３３１ｇ，８．７３mmol）の懸濁液に滴下した。反応混合物を一晩還流させた。０℃に冷却した後、固体の硫酸ナトリウム１０水和物を加え、１時間撹拌を続けた。灰色の懸濁液を、セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル／メタノール＝９０：１０）で精製して、無色の油状物（０．０９１ｇ，２１％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９９．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
ｃ）rac−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
エタノール（８ml）中の４−（４−クロロフェニル）−１，２−ブタンジアミン（０．０８４mg，０．４２mmol）の溶液に、ホルムアミジンアセタート（０．１５ｇ，１．４５mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（５ml）を加え、混合物をジクロロメタン（１０ml）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル／メタノール＝９０：１０）で精製して、オフホワイトの無定形の固体（０．０４１ｇ，４７％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例１１
rac−５−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
Figure 2010531836
ａ）rac−１−アジド−３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロパン
水（１ml）中のアジ化ナトリウム（０．９７７ｇ，１５mmol）の溶液を、アセトニトリル（１１ml）中のrac−（４−クロロフェノキシ）オキシラン（１．８５ｇ，１０mmol）の溶液に加えた。混合物を一晩加熱還流した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３回、２５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ヘプタン＝１：１）で精製して、無色の液体（１．７３ｇ，７６％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２７．１（（Ｍ＋．）。
ｂ）rac−１−クロロ−４−（２，３−ジアジド−プロポキシ）−ベンゼン
ピリジン（９ml）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．８８ｇ，１０mmol）の溶液を、ピリジン（９ml）中のrac−１−アジド−３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロパン（１．７３ｇ，８mmol）の溶液に、−５〜−２℃の温度で１時間かけて滴下した。反応混合物を４℃で４８時間保管し、次に氷水に注いだ。混合物を酢酸エチル（３回、２５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ヘプタン＝１：１）で精製して、無色の油状物（１．８７ｇ，６４％）を得た。本化合物をジメチルホルムアミド（６ml）中に溶解し、アジ化ナトリウム（０．８０ｇ，１２mmol）を加えた。混合物を、９０℃で４時間撹拌した。後処理として、水（２０ml）及び酢酸エチル（５０ml）を混合物に加えた。層を分離し、水層を再び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ヘプタン＝１：１）により精製して、無色の液体（０．８９ｇ，７２％）を得た；ＭＳ（ＥＩ）：２５２．１；２５４．１（（Ｍ＋．）。
ｃ）rac−３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジアミン
メタノール（５ml）中のrac−１−クロロ−４−（２，３−ジアジド−プロポキシ）−ベンゼン（０．８９ｇ，３．５mmol）の溶液に、パラジウム担持炭（５０mg）を加え、混合物を、大気圧下で１時間水素化した。触媒を、セライト上での濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル）で精製して、明黄色の液体（０．１９ｇ，２７％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０１．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
rac−４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
エタノール（５ml）中の３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジアミン（０．１９ｇ，０．９５mmol）の溶液に、ホルムアミジンアセタート（０．１ｇ，１．０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（５ml）を加え、混合物をジクロロメタン（１０ml）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（カラム：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２、Ｓｅｐａｒｔｉｓ製；溶離液：酢酸エチル／メタノール＝９０：１０）で精製して、明黄色の油状物（０．０６３ｇ，３２％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１１．２（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
実施例１２
（Ｒ）−５−フェニルスルファニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
Figure 2010531836
（２Ｒ）−３−フェニル−１，２−プロパンジアミンの代わりに（２Ｒ）−３−（フェニルチオ）−１，２−プロパンジアミンを使用し、実施例１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：１９３．１（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を同等の収率で得た。
実施例１３
（Ｒ）−５−フェニルスルファニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩又は互変異性体
Figure 2010531836
（２Ｒ）−３−（フェニルチオ）−１，２−プロパンジアミン（０．２０ｇ，１．１mmol）を、トルエン（３ml）に溶解し、トルエン（１ml）中の臭化シアン（０．１１６ｇ，１．１mmol）の溶液を室温で滴下した。混合物を９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をエタノール（１．５ml）に溶解した。酢酸エチル（８ml）をゆっくり加えることにより、明褐色の固体が析出した，０．１５２ｇ（６６％），ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．）。

Claims (16)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2010531836
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素又はアミノであり；
    Ｘ−Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−又は−Ｓ−ＣＨ２−であり；
    Ａｒは、フェニル又はナフチルであり；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒは、水素又は低級アルキルである］
    で示される化合物、及びその薬学的に活性な塩であって、ラセミ化合物４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又はその互変異性体を除く。
  2. Ａｒが、ナフチルである、式Ｉで示される化合物。
  3. Ｘ−Ｙが、−ＣＨ２−である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
  4. 化合物が、
    rac−４−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールもしくは互変異性体、又は
    （ＲＳ）−４−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールもしくは互変異性体
    である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
  5. Ａｒが、フェニルである、式Ｉで示される化合物。
  6. Ｘ−Ｙが、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項５記載の式Ｉで示される化合物。
  7. 化合物が、
    rac−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールもしくは互変異性体、又は
    rac−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールもしくは互変異性体
    である、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
  8. Ｘ−Ｙが、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−である、請求項５記載の式Ｉで示される化合物。
  9. 化合物が、
    rac−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチル−フェニル−アミンもしくは互変異性体、又は
    （４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−メチル−フェニル−アミンもしくは互変異性体
    である、請求項８記載の式Ｉで示される化合物。
  10. 式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    ａ）式（２）：
    Figure 2010531836
    で示されるジアミノ化合物を、
    式（３）：
    Figure 2010531836
    で示されるホルムアミジニウム塩と反応させ、式：
    Figure 2010531836
    ［式中、置換基は請求項１と同義である］で示される互変異性化合物の混合物とすること、又は
    ｂ）式（２）：
    Figure 2010531836
    で示される化合物を、式（４）：
    ＢｒＣＮ （４）
    と反応させて、式：
    Figure 2010531836
    で示される化合物とし、
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
    を含む方法。
  11. 請求項１０記載の工程又は同等の方法により製造された、請求項１記載の化合物。
  12. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物及び化合物
    ４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又はその互変異性体
    の１個以上ならびに薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬。
  13. うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、及び心血管障害の処置のための、請求項１２記載の医薬。
  14. うつ病、精神病、パーキンソン病、不安障害及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１記載の化合物及び４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又はその互変異性体を１個以上含有する、請求項１３記載の医薬。
  15. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物及び化合物
    ４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又はその互変異性体
    の、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、及び心血管障害の処置のための医薬の製造における使用。
  16. 本明細書に記載の発明。
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