JP5175297B2 - Taarのリガンドとしての4−イミダゾリン - Google Patents
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Description
[式中、
Rは、水素、低級アルキル又はアミノであり;
X−R1は、−CH2−、−CH(低級アルコキシ)−もしくは−CH(OH)−であり、且つ
Y−R2は、−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−CH(低級アルコキシ)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CH(フェニル)−もしくは−C(低級アルキル)2−であるか;又は
X−R1は、−NH−であり、且つ
Y−R2は、−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−CH(低級アルコキシ)−、−CH(フェニル)−もしくは−C(低級アルキル)2−であり;
Arは、フェニル、ナフチル又はベンゾフラニルであり、それらの環は、非置換であるか、あるいは、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、モルホリニル、フェニル、ベンジルよりなる群から選択される1以上の置換基で、又はO−ベンジルで置換されている]で示される化合物又は薬学的に好適な酸付加塩(ただし、
5−フェネチル−1H−イミダゾール
5−(2−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール
1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−フェニル−エタノール
5−(2,2−ジフェニル−エチル)−1H−イミダゾール
4−(2−m−トリル−エチル)−1H−イミダゾール
4−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−(ビフェニル−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾール
5−(2−メチル−2−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール
4−(2−クロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−o−トリルオキシメチル−1H−イミダゾール
4−(3−クロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(2,6−ジメチル−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール、及び
5−メチル−4−フェニルスルファニルメチル−1H−イミダゾールを除く)に関する。
A: 5−フェネチル−1H−イミダゾール(CAS 94714-36-0)
B: 5−(2−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール(CAS 86347-25-3)
C: 1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−フェニル−エタノール(CAS 79928-10-2)
D: 5−(2,2−ジフェニル−エチル)−1H−イミダゾール(CAS 102390-63-6)
E: 4−(2−m−トリル−エチル)−1H−イミダゾール(CAS 79928-27-1)
F: 4−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール(CAS 79924-13-3)
G: 4−(ビフェニル−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾール(CAS 527696-96-4)
H: 5−(2−メチル−2−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール(Beilstein Registry Number 4407995)
I: 4−(2−クロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール(CAS 27325-27-5)
J: 4−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール(CAS 401-45-6)
K: 4−o−トリルオキシメチル−1H−イミダゾール(CAS 762177-70-8)
L: 4−(3−クロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール(CAS 802322-21-0)
M: 4−(2,6−ジメチル−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール(CAS 771450-63-6)
N: 5−メチル−4−フェニルスルファニルメチル−1H−イミダゾール(CAS 700355-78-8)
4−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
5−フェネチル−1H−イミダゾール
4−(2−m−トリル−エチル)−1H−イミダゾール、又は
4−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
である。
4−(2−フェニル−ブチル)−1H−イミダゾール、又は
5−(2−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール
である。
4−(2,3−ジクロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
5−(ベンゾフラン−6−イルオキシメチル)−1H−イミダゾール
4−o−トリルオキシメチル−1H−イミダゾール
4−(3−クロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール、又は
4−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
である。
5−(2,3−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−1−イミダゾール
4−(4−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−5−メチル−1H−イミダゾール
4−(ナフタレン−2−イルスルファニルメチル)−1H−イミダゾール、又は
5−メチル−4−フェニルスルファニルメチル−1H−イミダゾール
である。
a)式II:
(式中、Arは、上で定義されたとおりであり、PGは、一般的なN−保護基である)で示される化合物へ脱保護すること、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法により製造することができる。
C−C結合化合物の合成
イミダゾールに対してα位にアルコキシ置換基を有するC−C結合化合物の合成
C−O結合化合物の合成
C−C結合2−メチル−4−イミダゾールの合成
C−C結合2−アミノ−4−イミダゾールの合成
C−S結合化合物の合成
C−N結合化合物の合成
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望ならば、任意の好適な分離又は精製手法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせにより行なうことができる。好適な分離及び単離手法の具体的な例証は、以下の本明細書における調製及び実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も、当然に使用しうる。式Iのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルHPLCを用いて分離することができる。
式Iの化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換しうる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等での処理により行なうことができる。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどのような不活性有機溶媒に溶解し、同様な溶媒中で酸を加える。温度は、0℃〜50℃の間に維持する。得られた塩は、自然に析出するか又は、より極性の低い溶媒で、溶媒から析出させうる。
TAAR発現プラスミドの構築及び安定的にトランスフェクトされた株細胞
発現プラスミドを構築するために、ヒト、ラット及びマウスTAAR1のコード配列を、基本的にLindemannらが記述しているようにして、ゲノムDNAから増幅した[14]。エキスパンドハイフィデリティPCRシステム(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)を、1.5mM Mg2+と共に使用し、精製したPCR生成物を、製造者の指示に従って、pCR2.1-TOPOクローニングベクター(Invitrogen)にクローン化した。PCR生成物は、pIRESneo2ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローン化し、発現ベクターは、株細胞に導入する前に配列検証した。
コンフルエンスの細胞を、Ca2+及びMg2+を含まず、10mM EDTAを含有する氷冷リン酸緩衝塩水ですすぎ、1000rpmで、4℃にて5分間遠心分離してペレット化した。次いで、ペレットを氷冷リン酸緩衝塩水で2回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸漬することにより直ちに凍結し、使用するまで−80℃で保存した。その後、細胞ペレットを、10mM EDTAを含む20mlのHEPES−NaOH(20mM)、pH7.4中に懸濁し、Polytron (PT 3000, Kinematica)を用いて、10,000rpmで10秒間ホモジナイズした。ホモジネートを、48,000xgで、4℃にて30分間遠心分離し、ペレットを、0.1mM EDTAを含む20mlのHEPES−NaOH(20mM)、pH7.4(緩衝液A)中に再懸濁し、Polytronを用いて、10,000rpmで10秒間ホモジナイズした。次いで、ホモジネートを、48,000xgで、4℃にて30分間遠心分離し、ペレットを、20mlの緩衝液A中に再懸濁し、Polytronを用いて、10,000rpmで10秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度を、Pierce (Rockford, IL)の方法で決定した。その後、ホモジネートを、48,000xgで、4℃にて10分間遠心分離し、MgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)を含むHEPES−NaOH(20mM)、pH7.0(緩衝液B)中に再懸濁し、Polytronを用いて、10,000rpmで10秒間ホモジナイズした。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 −−−
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
4−(2−フェニル−ブチル)−1H−イミダゾール
a) 4−(2−フェニル−ブタ−1−エニル)−1−トリチル−1H−イミダゾール
4−(3−メチル−2−フェニル−ブチル)−1H−イミダゾール
a) 4−(3−メチル−2−フェニル−ブタ−1−エニル)−1−トリチル−1H−イミダゾール
4−(3,3−ジメチル−2−フェニル−ブチル)−1H−イミダゾール
a) 4−(3,3−ジメチル−2−フェニル−ブタ−1−エニル)−1−トリチル−1H−イミダゾール
4−(1−メトキシ−2−フェニル−エチル)−1H−イミダゾール
a) 2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−4−ホルミル−イミダゾール−1−スルホン酸ジメチルアミド
4−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
a) 4−[2−(2−クロロ−フェニル)−ビニル]−1−トリチル−1H−イミダゾール
4−[2−(2−エチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
{2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−ジメチル−アミン
4−{2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−モルホリン
4−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
2−メチル−5−フェネチル−1H−イミダゾール
a) 2−メチル−5−フェネチル−イミダゾール−1−オール
5−フェネチル−1H−イミダゾール−2−イルアミン
4−(2,3−ジクロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
a) 4−(2,3−ジクロロ−フェノキシメチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール
4−(2−エチル−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(2−イソプロピル−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(2−ベンジル−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(2−メトキシ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(2−イソプロポキシ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(2−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(2−ベンジルオキシ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
a) 4−(2−ベンジルオキシ−フェノキシメチル)−1−トリチル−1H−イミダゾール
2−(1H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−フェノール
4−(3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(3−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
[3−(1H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−ジメチル−アミン
4−[3−(1H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−モルホリン
4−(2,6−ジエチル−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
5−(ベンゾフラン−6−イルオキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(3−クロロ−5−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
5−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
5−(2,3−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−1−イミダゾール
a) 5−(2,3−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−1−トリチル−1−イミダゾール
5−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル)−1−イミダゾール
a) 5−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルフィニルメチル)−1−トリチル−1−イミダゾール
5−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニルメチル)−1H−イミダゾール
4−ベンゼンスルフィニルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール
4−(4−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−5−メチル−1H−イミダゾール
4−(ナフタレン−2−イルスルファニルメチル)−1H−イミダゾール
a) N−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ベンズアミド
加えて下記の既知の化合物を、上記の化合物と同様の手順を使用して、TAAR1アゴニストとして調製した:
A:5−フェネチル−1H−イミダゾール(CAS 94714-36-0)
B:5−(2−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール(CAS 86347-25-3)
C:1−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−フェニル−エタノール(CAS 79928-10-2)
D:5−(2,2−ジフェニル−エチル)−1H−イミダゾール(CAS 102390-63-6)
E:4−(2−m−トリル−エチル)−1H−イミダゾール(CAS 79928-27-1)
F:4−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール(CAS 79924-13-3)
G:4−(ビフェニル−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾール(CAS 527696-96-4)
H:5−(2−メチル−2−フェニル−プロピル)−1H−イミダゾール(Beilstein Registry Number 4407995)
I:4−(2−クロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール(CAS 27325-27-5)
J:4−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール(CAS 401-45-6)
K:4−o−トリルオキシメチル−1H−イミダゾール(CAS 762177-70-8)
L:4−(3−クロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール(CAS 802322-21-0)
M:4−(2,6−ジメチル−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール(CAS 771450-63-6)
N:5−メチル−4−フェニルスルファニルメチル−1H−イミダゾール(CAS 700355-78-8)
Claims (9)
- 式I:
Rは、水素、低級アルキル又はアミノであり;
X−R1は、−CH2−、−CH(低級アルコキシ)−もしくは−CH(OH)−であり、且つ
Y−R2は、−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−CH(低級アルコキシ)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、もしくは−C(低級アルキル)2−であり;
Arは、フェニル、ナフチル又はベンゾフラニルであり、それらの環は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、モルホリニル、フェニル、ベンジルよりなる群から選択される1以上の置換基で、又はO−ベンジルで置換されている]で示される化合物又は薬学的に好適な酸付加塩の、
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、薬物乱用、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、又は体温ホメオスタシスの異常及び機能不全の処置のための医薬を製造するための使用。 - 4−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール
4−(2−フェニル−ブチル)−1H−イミダゾール
4−(2,3−ジクロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−イミダゾール
5−(ベンゾフラン−6−イルオキシメチル)−1H−イミダゾール
5−(2,3−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−1−イミダゾール
4−(4−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−5−メチル−1H−イミダゾール、又は
4−(ナフタレン−2−イルスルファニルメチル)−1H−イミダゾール
である、化合物。 - 請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法により製造される、請求項2の化合物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、薬物乱用、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、又は体温ホメオスタシスの異常及び機能不全の処置のための、請求項1に記載の式Iの化合物又は請求項2の化合物を含む医薬。
- うつ病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための、請求項8に記載の医薬。
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