BRPI0721291A2

BRPI0721291A2 - 4-imidazolinas como ligantes de taars

Info

Publication number: BRPI0721291A2
Application number: BRPI0721291-7A
Authority: BR
Inventors: Guido Galley; Katrin Groebke Zbinden; Roger Norcross; Henri Stalder
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-12-18
Filing date: 2007-12-10
Publication date: 2014-03-25
Also published as: MX2009006215A; US20080146523A1; IL198878A0; CN101578271B; US20120004230A1; CA2671838A1; TW200833327A; US20100204233A1; JP2010513373A; AU2007336351A1; WO2008074679A3; WO2008074679A2; TWI345467B; CL2007003653A1; RU2009122665A; US8399463B2; KR101188992B1; ZA200903841B; KR20090081431A; PE20081386A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "4· IMIDAZOLINAS COMO LIGANTES DE TAARs".

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I)

em que

Ré hidrogênio, alquila inferior ou amino;

X-R1 é -CH2-, -CH(alcóxi inferior)- ou -CH(OH)- e Y-R2 é -CH2, -CH(alquila inferior)-, -CH(alcóxi inferior)- -O-, -S-, - S(O)-, -S(O)2-, -CH(fenila)- ou -C(alquila inferior)2-; ou

X-R1 é-NH-e

Y-R2 é -CH2, -CH(alquila inferior)-, -CH(alcóxi inferior)-, -CH(fenila)- ou-C(alquila inferior)2-;

Ar é fenila, naftila or benzofuranila, cujos anéis são não- substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes, selecionados do 15 grupo que consiste em alquila inferior, alquila inferior substituída por halogê- nio, halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, hidró- xi, amino, dialquilamino, morfolinila, fenila, benzila ou O-benzila; ou por sais de adição de ácido farmaceuticamente adequados exceto de: 5-fenetil-1 H- imidazol 20 5-(2-fenil-propil)-1 H-imidazol

1 -(1 H-imidazol-4-il)-2-fenil-etanol 5-(2,2-difenil-etil)-1 H-imidazol 4-(2-m-tolil-etil)-1 H-imidazol

4-[2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-1 H-imidazol 4-(bifenil-2-iloximetil)-1 H-imidazol

5-(2-metil-2-fenil-propil)-1 H-imidazol 4-(2-cloro-fenoximetil)-1 H-imidazol

4-(2-flúor-fenoximetil)-1 H-imidazol 4-o-toliloximetil-1 H-imidazol 4-(3-cloro-fenoximetil)-1 H-imidazol

4-(2,6-dimetil-fenoximetil)-1 H-imidazol e

5-metil-4-fenilsulfanilmetil-1 H-imidazol.

Os compostos conhecidos são descritos, por exemplo, nas refe-

rências abaixo citadas, ou encontrados em bibliotecas químicas públicas.

A: 5-fenetil-1/-/-imidazol (CAS 94714-36-0)

B: 5-(2-fenil-propil)-1 H-imidazol (CAS 86347-25-3)

C: 1-(1H-imidazol-4-il)-2-fenil-etanol (CAS 79928-10-2)

D: 5-(2,2-difenil-etil)-1 H-imidazol (CAS 102390-63-6)

E: 4-(2-m-tolil-etil)-1 H-imidazol (CAS 79928-27-1)

F: 4-[2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-1 H-imidazol (CAS 79924-13-3)

G: 4-(bifenil-2-iloximetil)-1 H-imidazol (CAS 527696-96-4)

H: 5-(2-metil-2-fenil-propil)-1 H-imidazol (Número de Registro Beilstein 4407995)

I: 4-(2-cloro-fenoximetil)-1 H-imidazol (CAS 27325-27-5)

J: 4-(2-flúor-fenoximetil)-1 H-imidazol (CAS 401-45-6)

K: 4-o-toliloximetil-1 H-imidazol (CAS 762177-70-8)

L: 4-(3-cloro-fenoximetil)-1 H-imidazol (CAS 802322-21-0)

M: 4-(2,6-dimetil-fenoximetil)-1 H-imidazol (CAS 771450-63-6)

N: 5-metil-4-fenilsulfanilmetil-1 H-imidazol (CAS 700355-78-8)

A invenção inclui todas as misturas racêmicas, todos os seu cor- respondentes enantiômeros e/ou isômeros ópticos correspondentes.

Ademais, todas as formas tautoméricas dos compostos de fór- mula I possuem boa afinidade com os receptores associados a aminas volá- teis (TAARs), especialmente com TAAR1.

Os compostos podem ser usados para o tratamento de depres- sões, distúrbios de ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de déficit de aten- ção/hiperatividade (ADHD), distúrbios relacionados ao estresse, distúrbios 30 psicóticos tal como a esquizofrenia, doenças neurológicas tal como o mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos tal como o mal de Alzheimer, epi- lepsia, enxaqueca, hipertensão, distúrbios de abuso de drogas e metabóli- cos tais como distúrbios alimentares, diabetes, complicações decorrentes do diabetes, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo e assimilação de energia, distúrbios ou funcionamento incorreto da homeostasia de tempera- tura corporal, distúrbios do sono e ritmo circadiano e distúrbios cardiovascu- 5 lares.

As aminas biogênicas clássicas (serotonina, norepinefrina, epi- nefrina, dopamina, histamina) têm papeis importantes como neurotransmis- sores nos sistemas nervosos centrais e periféricos [1]. Suas síntese e arma- zenamento, assim como degradação e recaptação após liberação são rigi- 10 damente controlados. Sabe-se que um desequilíbrio nos níveis de aminas biogênicas é responsável pela função cerebral alterada sob diversas condi- ções patológicas [2 - 5]. Uma segunda classe de compostos de amina en- dógena, as chamadas aminas residuais (TAs) se sobrepõem significativa- mente às aminas biogênicas clássicas com relação às suas estruturas, me- 15 tabolismo e localização subcelular. As TAs incluem p-tiramina, β- feniletilamina, triptamina e octopamina, e estão presentes no sistema nervo- so mamífero em níveis geralmente menores que os das aminas biogênicas clássicas [6].

A desregulação destas tem sido ligada a diversas doenças psi- quiátricas como a esquizofrenia e a depressão [7] e a outras condições, co- mo o distúrbio do déficit de atenção/hiperatividade, enxaqueca, mal de Par- kinson, distúrbios alimentares e abuso de drogas [8, 9].

Por muito tempo, receptores específicos de TA foram somente hipotetizados com base em sítios de ligação de TA de alta afinidade anato- 25 micamente discretos no sistema nervoso central de seres humanos e de outros mamíferos [10, 11]. Assim, acreditava-se que os efeitos farmacológi- cos das TAs eram mediados pela bem conhecida maquinaria das aminas biogênicas clássicas, ou por desencadear sua liberação, inibindo a recapta- ção ou por "reação cruzada" com seus sistemas receptores [9, 12, 13]. Essa 30 visão mudou significativamente com a recente identificação de diversos membros de uma nova família de GPCRs, os receptores associados a ami- nas voláteis (TAARs) [7, 14]. Existem 9 genes de TAAR em seres humanos (incluindo-se 3 pseudogenes) e 16 genes em camundongos (incluindo-se 1 pseudogene). Os genes de TAAR não contêm íntrons (com uma exceção, TAAR2 contém 1 íntron) e são localizados próximos uns dos outros no mesmo segmento cromossômico. A relação filogenética dos genes recepto- 5 res, em concordância com uma comparação de similaridade de farmacóforo GPCR em profundidade e dados farmacológicos, sugere que esses recepto- res formam três subfamílias distintas [7, 14]. TAAR1 encontra-se na primeira subclasse de quatro genes (TAAR1 - 4) altamente conservados entre seres humanos e roedores. As TAs ativam TAAR1 por Gas. Mostrou-se que a des- 10 regulação das TAs contribui com a etiologia de diversas doenças como a depressão, psicose, distúrbio do déficit de atenção/hiperatividade, abuso de drogas, mal de Parkinson, enxaqueca, distúrbios alimentares, distúrbios me- tabólicos e, portanto, os Iigantes de TAAR1 possuem um alto potencial para o tratamento de tais doenças.

Assim, existe um grande interesse na expansão do conhecimen-

to a cerca dos receptores associados a aminas voláteis.

Os objetos da presente invenção são novos compostos de fór- mula I e o uso dos compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis na fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças 20 relacionadas à afinidade com os receptores associados a aminas voláteis, compostos específicos novos dentro do escopo da fórmula I, sua fabricação, medicamentos baseados em um composto de acordo com a invenção e sua produção, assim como o uso dos compostos de fórmula I no controle ou prevenção de doenças como depressões, distúrbios de ansiedade, distúrbio 25 bipolar, distúrbio do déficit de atenção/hiperatividade, distúrbios relacionados ao estresse, distúrbios psicóticos tal como a esquizofrenia, doenças neuro- lógicas tal como o mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos tal como

o mal de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, distúrbios de abuso de drogas e metabólicos tais como distúrbios alimentares, diabetes, compli- cações decorrentes do diabetes, obesidade, dislipidemia, distúrbios de con- sumo e assimilação de energia, distúrbios ou funcionamento incorreto da homeostasia de temperatura corporal, distúrbios do sono e ritmo circadiano e distúrbios cardiovasculares.

As indicações preferidas dos compostos da presente invenção são depressão, psicose, mal de Parkinson, ansiedade e distúrbio do déficit de atenção/hiperatividade (ADHD).

Como utilizado aqui, o termo "alquila inferior" denota um grupo

de cadeia linear ou ramificada saturada contendo de 1 a 7 átomos de car- bono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Grupos alquila preferíveis são grupos com 1 a 4 átomos de carbono.

Como utilizado aqui, o termo "alcóxi inferior" denota um grupo

em que o resíduo de alquila é conforme definido acima e que é ligado via um átomo de oxigênio.

Como utilizado aqui, o termo "alquila inferior substituída por ha- logênio" denota um grupo alquila conforme definido acima, em que pelo me- nos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio, por exemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 e similares.

O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.

O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos como o ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, á- cido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.

Compostos preferíveis de fórmula I são aqueles, em que X-R1 e Y-R2 são ambos CH2. Tais compostos são 4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol 4-[2-(2-metóxi-fenil)-etil]-1 H-imidazol

4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol

4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol

4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-1 H-imidazol 4-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-1 H-imidazol

4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol

4-[2-(3,5-dicloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol 5-fenetil-1 H- imidazol 4-(2-m-tolil-etil)-1 H-imidazol ou 4-[2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-1 H-imidazol.

Adicionalmente preferidos são os compostos, em que X-R1 é CH2 e Y-R2 é -CH(alquila inferior), por exemplo, os seguintes compostos:

4-(2-fenil-butil)-1 H-imidazol ou

5-(2-fenil-propil)-1 H-imidazol.

Adicionalmente preferidos são os compostos, em que X-R1 é CH2 é Y-R2 é O, por exemplo, os seguintes compostos:4-(2,3-dicloro- fenoximetil)-1 H-imidazol

4-(2,3-diflúor-fenoximetil)-1 H-imidazol 4-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1 H-imidazol

4-(4-cloro-3-flúor-fenoximetil)-1 H-imidazol

5-(benzofuran-6-iloximetil)-1 H-imidazol 4-o-toliloximetil-1 H-imidazol

4-(3-cloro-fenoximetil)-1 H-imidazol ou

4-(2-flúor-fenoximetil)-1 H-imidazol.

Uma modalidade adicional da invenção contempla compostos da fórmula I, em que X-R1 é CH2 e Y-R2 é S, por exemplo, os seguintes compostos:

5-(2,3-dicloro-fenilsulfanilmetil)-1-imidazol 4-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-5-metil-1 H-imidazol

4-(naftalen-2-ilsulfanilmetil)-1 H-imidazol ou

5-metil-4-fenilsulfanilmetil-1 H-imidazol.

Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceutica-

mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos da técni- ca, por exemplo, pelos processos descritos abaixo, em que o processo compreende:

a) desproteger um composto de fórmula R

I

para um composto de fórmula

R

R1 1 RV.-Y'Ar

X'

R

NH

N:

em que as definições são como descrito acima, ou

b) hidrogenar um composto de fórmula

V

para um composto de fórmula

1-1

e desproteger de acordo com a etapa a) para um composto de fórmula

N=\

,NH

Ar R2

R 1-1

2

em que Ar é como definido acima e R é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, ou

c) alquilar um composto de fórmula

Ar IX para um composto de fórmula

N"°.

/ N

Si-

O

Ar

1-2

e desproteger de acordo com a etapa a) para um composto de fórmula

hn^

.N

O

Ar

1-2

em que Ar é como definido acima; ou d) reagir um composto de fórmula

Cl

Xl

e um composto de fórmula

para um composto de fórmula

ArOH X

o

Ar

1-3

e desproteger de acordo com a etapa a) para um composto de fórmula

N"' NH

/O

Ar 1-3

em que as definições são como descrito acima, ou

e) reagir um composto de fórmula

Xll

com acetonitrila para um composto de fórmula Η0"Ν xN

Xlll

e remover ο grupo hidróxi para um composto de fórmula

HN' vN

Ar' 1-4

em que Ar é como definido acima, ou

f) reagir um composto de fórmula

Br O

Ar

Xlll

com um composto de fórmula

NH

A.

H2N NH

para um composto de fórmula

R 0 XlV

O

X

HN R

HN vN

Ar' XV

e desproteger um composto de fórmula

NH0

HN xN

Ar' 1-5

em que R é uma alquila inferior e Ar é como descrito acima, ou

g) reagir um composto de fórmula

Cl

e um composto de fórmula ArSH X’

para um composto de fórmula

Xl Ar

ΙΙ-4

e desproteger de acordo com a etapa a) para um composto de fórmula

NH

Ar

I-6

em que Ar é como definido acima, ou h) oxidar um composto de fórmula

Ar

II-4

para compostos de fórmulas o.

Ar

I-5 ou

e desproteger de acordo com a etapa a) para compostos de fórmulas

N^ NH

N ^ NH

ojn

Ar |-7 OU Ar

em que Ar é como definido acima, ou i) reduzir um composto de fórmula

I-8

n^n'pg

Q

V-N

Ar H

IXX

para um composto de fórmula

N N^

PG

I-7

e desproteger de acordo com a etapa a) para um composto de fórmula 10

Nx NH

-N

H

Ar ■ ■ I-9

em que Ar é como descrito acima e PG é um grupo protetor de N comum; e se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com variantes do processo conforme descrito acima e com os seguintes es- quemas 1 - 7. Os materiais de partida ou são comercialmente disponíveis, ou conhecidos na literatura química ou podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.

PROCEDIMENTO A

Síntese de compostos ligados em C-C

Esquema 1

Ηγο

Ar

Clivagem do grupo protetor de trilha

15

1-1

R é uma alquila inferior ou hidrogênio

Etapa A: A reação de Wittig entre um aldeído ou uma cetona de fórmula Ill e éster dietílico do ácido (1 -tritil-1 H-imidazol-il-metil)-fosfônico (IV) pode ser realizada através da utilização de uma base como NaH1 KOtBu1 NaOMe1 NaOEt1 n-BuLi, LiHMDS1 NaHMDS1 KHMDS, LDA em um solvente como THF1 dioxano, acetonitrila, 1,2-dimetoxietano, DMF, benzeno, tolueno ou misturas destes a temperaturas entre -78°C a 80°C por 15 minutos a 8 horas e, se apropriado, com a adição opcional de um éter de coroa para ge- 5 ração de ilídio e condensação do ilídio com o composto carbonila no mesmo solvente à temperatura entre O e 80°C por 1 a 24 horas. Alternativamente, a base, o composto carbonila e o éter de coroa opcional podem ser adiciona- dos à reação de mistura ao mesmo tempo, sem a realização do ilídio a tem- peraturas entre -78°C e 80°C. Condições preferidas para as reações com 10 aril cetonas são formação de ilídio à temperatura ambiente usando-se KOt- Bu como base e THF como solvente, reagir o éster de ácido fosfônico à temperatura ambiente e então condensar com o componente carbonila a 80°C, durante a noite.

Condições preferidas para benzaldeídos são formar ilídio na presença do composto carbonila usando-se KOtBu como base e THF como solvente a 80°C, durante a noite.

Etapa B: A redução do alqueno de fórmula V pode ser efetuada por hidrogenação com hidrogênio sob pressão normal ou elevada, ou por hidrogenação de transferência utilizando-se formiato de amônio ou ciclo- 20 hexadieno como fonte de hidrogênio com um catalisador tal como PtO2, Pd- C ou níquel Raney em solventes tais como MeOH1 EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2CI2, CHCI3, DMF ou misturas destes. Alternativamen- te, a redução do alqueno pode ser efetuada por Mg em MeOH ou por LÍAIH4 em THF ou éter dietílico.

O procedimento preferível para alquenos trissubstituídos é a hi-

drogenação sob pressão normal em MeOH/CH2CI2 utilizando-se Pd/C a 10% como catalisador. O procedimento preferido para alquenos dissubstituídos é a hidrogenação à pressão normal em MeOH/CHCI3/AcOH usando-se Pd/C a 10% como catalisador. Ambas as condições podem levar à perda parcial do 30 grupo protetor tritila. Nesse caso, a mistura dos produtos protegidos e não- protegidos está diretamente sujeita às condições C.

Etapa C: A clivagem do grupo tritila pode ser efetuada com um ácido mineral tais como HCI, H2SO4 ou H3PO4 ou ácido orgânico como CF3COOH1 CHCi2COOH1 HOAc ou ácido p-toluenossulfônico em um solven- te como CH2CI2, CHCI3, THF1 MeOH1 EtOH ou H2O de O a 60°C.

Condição preferida é HCI a 2N em EtOH sob refluxo por de 1 a 3

horas.

PROCEDIMENTO B

Síntese de compostos ligados em C-C com substituinte alcóxi na posição α a imidazois Esquema 2

o

\ \\,

N-S Si-

' Ή

A

Form ilação

Vl

\ cL0 \

N-S Si- / f-i Yn

O H

Cl

Mg

Ar

Vll

Vlll

B

Reação Grignard

Clivagem de grupo protetor imidazol

C

Alquilação

IX

1-2

Àr 11-2

Etapa A: A formilação da dimetil-amida do ácido 2-(terc-butil-

dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico (VII) pode ser efetuada por desprotona- ção com uma base forte como n-BuLi, S-BuLi ou t-BuLi e, opcionalmente, um aditivo tal comotetrametiletileno diamina ou pentametil dietileno triamina em um solvente tal comoTHF ou éter dietílico -78°C - 40°C, seguido por re- 15 moção do ânion com um eletrófilo de formilação tal como DMF a de 78°C à temperatura ambiente por 1 a 24 horas.

Condições preferidas são a desprotonação com n-BuLi a -78°C por 10 min seguida por reação com DMF a -78°C por 2 horas.

Etapa B: A reação de Grignard do formil imidazol protegido (VII) 20 com cloreto ou brometo de aril-magnésio (VIII) pela adição de uma solução do reagente de Grignard (disponível comercialmente ou preparada com um cloreto ou brometo de benzila e Mg por métodos-padrão) em um solvente tal comoo éter dietílico, THF ou benzeno a uma solução do aldeído em um dos solventes previamente mencionados de -20°C à temperatura ambiente, e 5 deixando-se que os dois componentes reajam à temperatura ambiente - temperatura de refluxo de 1 a 24 horas.

Condições preferidas incluem a adição do reagente de Grignard em éter dietílico a uma solução de aldeído em THF à temperatura ambiente e reação à temperatura ambiente durante a noite.

Etapa C: A alquilação do álcool de fórmula IX pode ser realizada

por deprotonação do grupo hidróxi com uma base tal comoNaH, KH, n-BuLi, KOtBu1 KOH ou NaOH aquoso e KOH na presença de um catalisador de transferência de fase (sais de tetra-alquilamônio) em um solvente adequado tais como THF1 DMF, DMSO, tolueno ou 1,2-dimetóxi-etano de -78°C à tem-

peratura ambiente de 30 minutos a 2 horas e subsequente adição de um haleto de alquila.

Condições preferidas são a desprotonação com NaH em THF à temperatura ambiente por 1 hora e alquilação com um iodeto de alquila à temperatura ambiente durante a noite.

Etapa D: A clivagem simultânea de ambos os grupos protetores

(II-2) pode ser realizada na presença de um ácido mineral tal comoHCI, HBr ou H2SO4 em um solvente tal comoEtOH, MeOH, H2O ou THF à temperatura ambiente - temperatura de refluxo de 1 a 24 horas.

Condições preferidas são HCI a 2N em EtOH sob refluxo de 1 a

3 horas.

PROCEDIMENTO C

Síntese de compostos ligados em C-O

Esquema 3 OH

I

Ar

X

Ι-

ΟΙ

ΙΙ-3

B

Desproteção

9

Ár

I-3

Etapa A: A alquilação de um fenol substituído com 4-cloro-metil-

1 -tritil-1 H-imidazol (XI) pode ser realizada utilizando-se uma base tal como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, NaOH aquoso, KOH, LiOH, NaH, NaO- Me, NaOEt ou trietilamina em um solvente tais como acetona, DMF, DMSO, 5 acetonitrila, tolueno, EtOH1 MeOH e, opcionalmente, se apropriado, um ca- talisador de transferência de fase como o brometo de tetrabutilamônio ou um aditivo como um éter de coroa, iodeto de tetrabutilamônio ou iodeto de potássio à temperatura ambiente - 120°C de 1 a 24 horas.

ácido mineral como HCI, H2SO4 ou H3PO4 ou ácido orgânico como CF3COOH, CHCI2COOH, HOAc ou ácido p-toluenossulfônico em um solven- te como CH2CI2, CHCI3, THF, MeOH, EtOH ou H2O a de O a 60°C.

Condições preferidas incluem K2CO3 em DMF a 80°C por 5 ho-

ras.

Etapa B: A clivagem do grupo tritila pode ser efetuada com um

15

Condição preferida é HCI a 2N em EtOH em refluxo de 1 a 3

horas.

PROCEDIMENTO D

Síntese de 2-metil-4-imidazóis ligados em C-C Esquema 4

Xll

+

XIIS

(H2O, MeOH)

I-4 10

Uma olefina apropriada tal como o aril-1-buteno (XII) pode ser reagida a temperaturas inferiores com uma nitrila tal como a acetonitrila e o fluorborato de nitrosônio para formar um imidazol-N-óxido de acordo com Scheinbaum et al. (Tetrahedron Lett. 1971, p. 2205). Para formar o derivado de imidazol I-4, a função hidróxi pode ser removida por vários agentes redu- tores como o Red-Al1 sais de titânio (III), Hidreto de lítio-alumínio ou outros conforme descritos em Tetrahedron Lett. 25, 1984, p. 1319. PROCEDIMENTO E

Síntese de 2-amino-4-imidazóis ligados em C-C Esguema 5

Ar

Br

O

Xlll

NH

Jl

HyN NH

Ao

(DMF)

XIV

Ar

H )=0

R

HCI (H2O1 MeOH)

r-N

Jf Vnh2

Ar-^^N

XV

I-5

Uma alfa-bromocetona de fórmula Xlll é reagida com uma gua- nidina protegida tal como a acetilguanidina (XIV) em um solvente como di- metilformamida seguido por desproteção do grupo amino para formar 2- amino-imidazol I-5. Essa desproteção pode ser realizada, por exemplo, por 15 hidrólise catalisada por ácido ou base, no caso do grupo acetila, é mais fa- vorável o tratamento com ácido clorídrico em um solvente polar como a á- gua, álcoois ou mistura de água e álcoois.

PROCEDIMENTO F

Síntese de compostos ligados em C-S Esquema 6

SH

I

Ar

H

/N^

Vn

S

I

Ar

I-6

Oxidação de tioéter a

Oxidação de tioéter à sulfona

Remoção do grupo protetor de tritila

II-5

I-7

I-8

II-6

Etapa A: A alquilação de um fenol substituído (X) com 4-cloro-metil-1 -tritil-

1 H-imidazol (XI) pode ser realizada utilizando-se uma base tal ComoK2COs, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, NaOH aquoso, KOH1 LiOH1 NaH1 NaOMe1 Na- 5 OEt ou trietilamina em um solvente tais como acetona, DMF1 DMSO1 aceto- nitrila, tolueno, EtOH ou MeOH e, opcionalmente, se apropriado, um catali- sador de transferência de fase tal como o brometo de tetrabutil-amônio ou um aditivo como um éter de coroa, iodeto de tetrabutilamônio ou iodeto de potássio à temperatura ambiente - 120°C de 1 a 24 horas.

Condição preferida é K2CO3 em DMF a 80°C por 5 horas.

Etapa B: A clivagem do grupo tritila pode ser efetuada com um ácido mineral tal como HCI1 H2SO4 ou H3PO4 ou ácido orgânico tal como CF3COOH1 CH- CI2COOH1 HOAc ou ácido p-toluenossulfônico em um solvente tal como CH2CI2, CHCI3l THF1 MeOH1 EtOH ou H2O de O a 60°C.

Condição preferida é HCI a 2N em EtOH sob refluxo de 1 a 3

horas.

Etapa C: A oxidação do tioéter (II-4) ao seu sulfóxido correspondente (II-5) pode ser realizada por oxidantes tal como mCPBA, 2-iodoxibenzoato de iso- propila, oxônio ou natrioperiodato em um solvente tais como CH2CI2l diclo- roetano, tolueno, acetonitrila, MeOH a temperaturas de O0C a refluxo.

Condição preferida é 1 equivalente de mCBPA em CH2CI2 a O0C à temperatura ambiente por 1 a 5 horas.

Etapa D: A oxidação do tioéter (II-4) ao seu sulfóxido correspon-

dente (II-6) pode ser realizada por oxidantes tal como mCPBA, H2O2, oxônio ou wolframato de sódio em um solvente tais como CH2CI2l dicloroetano, to- lueno, acetonitrila, THF, acetona, MeOH a temperaturas de O0C a refluxo.

Condição preferível é 2 equivalentes de mCBPA em CH2CI2 a O0C à temperatura ambiente por 1 a 5 horas.

PROCEDIMENTO E

Síntese de compostos ligados em C-N Esquema 7

OH

Ar^o + XVl

XVll

Agente de acoplamento por exemplo, TBTU base

por exemplo IPr2NEt

hal

Ar^o

XVlll

hal = halogênio, tipicamente cloro PG = proteção grupo, por exemplo, tritila

B

base

por exemplo Et3N

XVII

PG

Ar

° rN\

A.,Xr>

LiAlH11

THF

IXX

10

15

Ar'

X|\J

D

desproteger

Ar'

PG

/

, -N

O

'N' N H

I-9 " H-7

Etapa A: O acoplamento de um ácido aril-carboxílico substituído com um composto 4-amino-imidazol adequadamente protegido (XVII) para render um composto amida (IXX) pode ser realizado utilizando-se um agente de acoplamento tal como o tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (TBTU) ou o hexafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU) ou hexafluorfosfato de o-(7- azabenzotriazol-1-il)-n,n,n\n’-tetrametilurônio (HATU) e uma base tal como trietilamina ou etildi-isopropilamina em um solvente tal como THF1 DMF ou diclorometano. Grupos protetores de nitrogênio adequados incluem terc- butoxicarbamato (BOC), tritila, dimetil-amino-sulfonila e trimetil-silil-etila (SEM).

Condições preferidas são TBTU e etil-diisopropil-amina em DMF a 40°C por 16 horas e um grupo protetor preferível é a tritila.

Etapa B: O acoplamento de um ácido aril-carboxílico substituído com um composto 4-amino-imidazol adequadamente protegido (XVII) para render um composto amida (IXX) pode ser realizado utilizando-se uma base tal como piridina, trietilamina ou etildi-isopropilamina em um solvente tal como THF1 DMF ou diclorometano e, opcionalmente, utilizando-se um catalisador como Ν,Ν-dimetil-formamida ou 4-N,N-dimetil-amino-piridina (DMAP).

Condições preferidas são trietilamina em diclorometano à tem-

peratura ambiente por 1 hora e um grupo protetor preferido é a tritila.

Etapa C: A redução de uma amida (IXX) a uma amina (II-7) pode ser reali- zada utilizando-se um agente redutor de hidreto de metal tal como o hidreto de lítio-alumínio ou um reagente de borano como um complexo de borano- tetraidrofurano em um solvente tal como dioxano, éter ou tetraidrofurano à temperatura elevada.

Condições preferidas são hidreto de lítio-alumínio em tetrahidro- furano à temperatura de refluxo por 16 horas.

Etapa D: As condições de desproteção dependem da natureza do grupo pro- tetor empregado e muitos métodos são bem conhecidos da técnica.

No caso de grupo protetor tritila, as condições de desproteção preferíveis são de ácido clorídrico a 4M aquoso em dioxano à temperatura ambiente por 1 a 2 horas.

Isolamento e purificação dos compostos O isolamento e a purificação dos compostos e intermediários

descritos aqui podem ser efetuados, se desejado, por quaisquer procedi- mentos de separação ou purificação adequados tais como, por exemplo, filtração, extração, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, cromatografia em camada espessa, cromatografia líquida de 25 alta ou de baixa pressão preparativa ou por uma combinação destes proce- dimentos. Ilustrações específicas de procedimentos de isolamento e sepa- ração adequados podem ser tomadas através de referências às prepara- ções e exemplos aqui abaixo. Entretanto, outros procedimentos de separa- ção ou isolamento equivalentes podem claramente ser utilizados. Misturas 30 racêmicas dos compostos quirais de fórmula I podem ser separadas usan- do-se HPLC quiral.

Sais dos compostos de fórmula I Os compostos de fórmula I são básicos e podem ser convertidos em um sal de adição de ácido correspondente. A conversão é realizada por tratamento com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, áci- do nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos como o ácido acé- tico, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido má- Iico1 ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, áci- do metanossulfônico, ácido etano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Tipicamente, a base livre é dissolvida em um solvente orgânico inerte tal como éter dietílico, acetato de etila, clorofórmio, etanol ou metanol e similares, e o ácido é adicionado em um solvente similar. A tem- peratura é mantida entre O0C e 50°C. O sal resultante se precipita de manei- ra espontânea ou pode ser removido da solução com um solvente menos polar.

Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I podem ser convertidos em suas bases livres correspondentes por tratamento com pelo menos o equivalente estequiométrico de uma base adequada como o hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amônia e similares.

Os compostos de fórmula I e seus sais de adição farmaceutica- mente úteis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especialmente, descobriu-se que os compostos da presente invenção possuem boa afinida- de com receptores associados a aminas voláteis (TAARs), especialmente TAAR1.

Os compostos foram investigados de acordo com o teste relata- do a seguir.

Métodos e materiais

Construção de plasmídeos de expressão de TAAR e linhas celulares esta- velmente transfectadas

Para a construção de plasmídeos de expressão, as seqüências de codificação de TAAR1 de ser humano, rato e camundongo foram amplifi- cadas do DNA genômico essencialmente conforme descrito em Lindemann et al. [14]. O Sistema de PCR de Alta Fidelidade Expand (Roche Diagnos- tics) foi utilizado com 1,5mM de Mg2+ e os produtos purificados por PCR fo- ram clonados dentro do vetor de clonagem pCR2.1-TOPO (Invitrogen) se- 5 guindo-se as instruções do fabricante. Os produtos de PCR foram subclona- dos no vetor plRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, Califórnia) e os vetores de expressão tiveram suas seqüências verificadas antes da introdução em li- nhas celulares.

Células HEK293 (ATCC N0 CRL-1573) foram cultivadas essen- cialmente conforme descrito por Lindermann et al. (2005). Para a geração de linhas celulares estavelmente transfectadas, células HEK293 foram transfectadas com os plasmídeos de expressão plRESneo2 contendo as seqüências de codificação de TAAR (descritas acima) com Lipofectamine 2000 (Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante, e 24 horas a- pós a transfecção o meio de cultivo foi suplementado com G418 (Sigma, Buchs, Suíça) a 1 mg/mL . Após um período de cultivo de cerca de 10 dias, os clones foram isolados, expandidos e testados quanto à sensibilidade às aminas residuais (todos os compostos adquiridos da Sigma) com o Sistema de Imunoensaio de Enzima cAMP Biotrak (EIA) (Amersham) seguindo o procedimento EIA de não-acetilação fornecido pelo fabricante. Linhas celula- res monoclonais que mostraram um EC50 estável por um período de cultivo superior a 15 passagens foram utilizadas para todos os estudos subsequen- tes.

Preparação da membrana e ligação radioliqante Células em confluência foram enxaguadas com uma solução

salina tamponada com fosfato gelado sem Ca2+ e Mg2+ contendo EDTA a 10mM e precipitadas por centrifugação a 1000 rpm por 5 minutos a 4°C. O pélete foi então lavado por duas vezes com a solução salina tamponada com fosfato gelado e congelado imediatamente por imersão em nitrogênio 30 líquido, e armazenado até 0 uso a 80°C. O pélete celular foi então suspenso em 20 mL de HEPES-NaOH (20mM), pH 7,4, contendo EDTA a 10 mM e homogeneizado com um Polytron (PT 3000, Kinematica) a 10.000 rpm por 10 s. O homogeneizado foi centrifugado a 48.000 x g por 30 min a 4°C e o pélete foi ressuspenso em 20 mL de HEPES-NaOH (20mM), pH 7,4, con- tendo EDTA a 0,1 mM (tampão A), e homogeneizado com um Polytron a 10.000 rpm por 10 s. A concentração de proteína foi medida pelo método 5 Pierce (Rockford, IL). O homogeneizado foi então centrifugado a 48.000 x g por 10 minutos a 4°C, ressuspenso em HEPES-NaOH (20mM), pH 7,0 inclu- indo g de proteína MgCI2 (10 mM) e CaCI2 por mL e (tampão B)(2 mM) a 200, homogeneizado com um Polytron a 10.000 rpm por 10 s.

O ensaio de ligação foi realizado a 4°C em um volume final de 1 mL, e com um tempo de incubação de 30 minutos. O radioligante [3H]-rac-2- (1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftil)-2-imidazolina foi usado a uma concentração i- gual ao valor calculado Kd de 60 nM para render uma ligação a cerca de 0,1% da concentração total de radioligante adicionada, e um Iigante especí- fico que representou cerca de 70 a 80% da ligação total. A ligação não- específica foi definida como a quantidade de [3H]-rac-2-(1,2,3,4-tetra-hidro- 1-naftil)-2-imidazolina ligada na presença de um Iigante não-sinalizado ade- quado (10μΜ). A concentração final de sulfóxido de dimetila no ensaio foi de 2% e não afetou a ligação de radioligante. Cada experimento foi realizado duas vezes. Todas as incubações foram encerradas com filtração rápida por placas UniFilter-96 (Packard Instrument Company) e filtro de vidro GF/C, pré-encharcado por pelo menos 2 horas em polietilenimina 0,3% e usando um coletor de célula Filtermate 96 (Packard Instrument Company). Os tubos e filtros foram então lavados 3 vezes com alíquotas de 1 mL do tampão frio B. Os filtros não foram secados e foram encharcados em ouro Ultima (45 μΙ/poço, Packard Instrument Company) e a radioatividade de ligação foi me- dida por um Contador de Cintilação por Microplacas TopCount (Packard Ins- trument Company).

Os compostos preferidos mostraram um valor Ki (μΜ) em ca- mundongo em TAAR1 na faixa de menos que 0,1 μΜ, conforme mostrado na tabela abaixo. Exemplo Ki (μΜ) Exemplo Ki camundongo 1 0,0609 39 0,0684 0,0059 42 0,0041 8 0,0843 46 0,0146 11 0,0025 47 0,0103 12 0,0097 A 0,017 13 0,0106 B 0,0728 14 0,0606 E 0,0036 16 0,0172 F 0,0693 17 0,0019 J 0,0536 0,043 K 0,0762 0,0889 L 0,044 36 0,0227 N 0,0638 37 0,0802 Os compostos de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis

dos compostos de fórmula I podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farma- 5 cêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas gelatinosas duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A administração, entretanto, pode também ser eficaz retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis.

Os compostos de fórmula I podem ser processados com veícu-

los orgânicos ou inorgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados deste, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser utilizados, como por exemplo, tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drá- 15 geas e cápsulas gelatinosas duras. Veículos adequados para cápsulas gela- tinosas macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis líquidos e semissólidos e similares. Dependendo da natureza da substância ativa, veículos não são exigidos no caso de cápsulas gelatinosas macias. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exem- plo, água, poliois, glicerol, óleo vegetal e similares. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gordu- ras, poliois líquidos ou semilíquidos e similares.

As preparações farmacêuticas podem, ademais, conter conser- vantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes mascaradores ou antioxidantes. Elas também podem con- ter outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Medicamentos contendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo terapeuticamente inerte também são objetos da presente invenção, assim como um processo para produção, que compreende juntar um ou mais compostos de fórmula I e/ou 15 sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, se desejável, uma ou mais substâncias terapeuticamente valiosas adicionais em uma forma de administração galênica com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.

As indicações mais preferidas de acordo com a presente inven- ção são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por e- xemplo o tratamento ou prevenção de depressão, psicose, mal de Parkinson e distúrbio do déficit de atenção/hiperatividade (ADHD).

A dosagem pode variar dentro de limites amplos e terá, é claro, de ser ajustada às exigências individuais em cada caso particular. No caso de administração oral para adultos, a dose pode variar de cerca de 0,01 mg 25 a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou a quanti- dade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável deste. A dosa- gem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses dividi- das e, adicionalmente, o limite superior pode ser excedido quando isto se julgar adequado.

Formulação do Comprimido (Granulação úmida) Item Ingredientes mg/comprimido

20

5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose Anidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose microcristalina 30 30 30 150 5. Estereato de magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimento de fabricação 1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.

2. Secar os grânulos a 50°C.

3. Passar os grânulos por um equipamento moedor adequado.

4. Adicionar o item 5 e misturar por 3 minutos; comprimir em uma pren- sa adequada.

Formulação da Cápsula

Item Inqredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 1. Composto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose hidratada 159 123 148 --- 3. Amido de milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 2 5. Estereato de magnésio 1 2 2 5 Total1 200 200 300 600 Procedimento de fabricação 1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado por 30 minutos.

2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar por 3 minutos

3. Verter em uma cápsula adequada.

Experimental

Os seguintes exemplos ilustram a invenção, mas não pretendem Iimi- tar seu escopo.

Exemplo 1

4-(2-Fenil-butil)-1 H-imidazol a) 4-(2-Fenil-but-1 -enil)-1 -tritil-1 H-imidazol

A uma solução agitada de éster dietílico do ácido (1 -tritil-1 H- imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (1,24 g; CAS 473659-21-1) à temperatura ambi- ente em THF (20 mL) sob atmosfera de argônio, ter-butilato de potássio foi 5 adicionado (301 mg). Após 15 minutos agitando à temperatura ambiente, propiofenona (0,3 mL) foi adicionada em uma porção. A mistura foi aquecida até 80°C e agitação nessa temperatura continuou por 2 dias. A suspensão compacta foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido foi removido por filtração e lavado com THF. O filtrado foi concentrado e deixou um óleo 10 viscoso violeta escuro. Isso foi absorvido em EtOAc e lavado com salmoura. A fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentra- dos. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; gradiente ciclo-hexano -> ciclo-hexano/EtOAc 3:2) para render 4-(2-Fenil- 15 but-1 -enil)-1 -tritil-1 H-imidazol (269; não completamente pura) como um sóli- do esbranquiçado. MS (ISP): 243,2 ([Trt]+) b)4-(2-Fenil-butil)-1 H-imidazol

A uma solução agitada de 4-(2-fenil-but-1-enil)-1-tritil-1 H- imidazol (260 mg) à temperatura ambiente em metanol (5 mL) e 20 diclorometano (2 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado Pd/C a 10% (26 mg). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio por 17 horas. O catalisador foi removido por filtração e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 9:1 para render 4-(2-fenil-butil)-1 H-imidazol (18 mg) como uma goma incolor. MS(ISP): 201,3 ([M+H]+).

Exemplo 2

4-(3-Metil-2-fenil-butil)-1 H-imidazol a) 4-(3-Metil-2-fenil-but-1-enil)-1-tritil-1 H-imidazol

imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (921 mg; CAS 473659-21-1) à temperatura am- biente em THF (20 mL) sob atmosfera de argônio, terc-butilato de potássio foi adicionado (241 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 10 minutos, e isobutirofenona (0,25 mL) foi adicionada em uma porção. A mis- tura (solução laranja marrom clara) foi aquecida até 80°C por 21 horas. A mistura reaconal foi filtrada e a torta foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sí- lica-gel; gradiente ciclo-hexano -> ciclo-hexano/EtOAc 1:1) para render 4-(3- 15 Metil-2-fenil-but-1-enil)-1-tritil-1 H-imidazol (91 mg; não completamente pura) como um sólido laranja pegajoso. MS (ISP): 243,2 ([Trt]+)

b)4-(3-Metil-2-fenil-butil)-1 -tritil-1 H-imidazol

imidazol (87 mg) à temperatura ambiente em metanol (4 mL) e CH2CI2 (1 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado Pd/C a 10% (10 mg). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio por 38 horas. O catalisador foi retirado por filtração e lavado com MeOH. O

A uma suspensão agitada de éster dietílico do ácido (1-tritil-1 H-

A uma solução agitada de 4-(3-metil-2-fenil-but-1-enil)-1 -tritil-1 H- filtrado foi concentrado para deixar 4-(3-Metil-2-fenil-butil)-1 -tritil-1 H-imidazol (82 mg) como um sólido pegajoso esbranquiçado que foi usado na próxima etapa sem subsequente purificação. MS (ISP): 243,2 ([Trt]+).

c)4-(3-Metil-2-fenil-butiO-1 H-imidazol

A uma suspensão agitada de 4-(3-metil-2-feníl-but-1-enil)-1-tritil-

1 H-imidazol (80 mg) à temperatura ambiente em etanol (2 mL) sob atmosfe- ra de argônio, foi adicionado HCI a 2N (3 mL). A mistura (suspensão) foi a- quecida até refluxo (tornando-se uma solução amarelo-clara ao atingir 90°C) e agitada por 2 horas e 30 minutos, e então resfriada até a temperatura am- 10 biente e concentrada para deixar um sólido pegajoso marrom-claro. Isto foi absorvido em H2O e basificado até um pH > 12 pela adição de NaOH. O produto foi extraído com CH2CI2/MeOH 9:1. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; 15 gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 85:15 para render 4-(3-metil-2-fenil- butil)-1 H-imidazol (8 mg) como uma goma incolor. MS (ISP): 215,4 ([M+H]+). Exemplo 3

4-(3,3-Dimetil-2-fenil-butil)-1 H-imidazol

a) 4-(3.3-Dimetil-2-fenil-but-1 -enil)-1 -tritil-1 H-imidazol

A uma suspensão agitada de éster dietílico do ácido (1-tritil-1 H-

imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (341 g; CAS 473659-21-1) à temperatura ambi- ente em THF (7,5 mL) sob atmosfera de argônio, terc-butilato de potássio foi adicionado (83 mg). A mistura foi então agitada por 15 minutos à temperatu- ra ambiente, e 2,2-dimetil-propiofenona (0,1 mL) foi adicionada em uma por- ção. A mistura (solução laranja-marrom clara) foi aquecida até 80°C e agita- ção nessa temperatura continuou por 24 horas. A mistura reacional foi dire- tamente adsorvida em sílica-gel. O produto foi isolado por cromatografia (sí- lica-gel; gradiente ciclo-hexano -> ciclo-hexano/EtOAc 65:35) para render 4- 5 (3,3-dimetil-2-fenil-but-1-enil)-1-tritil-1 H-imidazol (135 mg; não completamen- te puro) como um sólido amarelo-claro. MS (ISP): 243,2 ([Trt]+)

b) 4-(3,3-Dimetil-2-fenil-butil)-1 H-imidazol

A uma solução agitada de 4-(3,3-dimetil-2-fenil-but-1 -enil)-1 -tritil-

1 H-imidazol (121 mg) à temperatura ambiente em metanol (5 mL) e 10 diclorometano (1 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado Pd/C a 10% (12 mg). A mistura foi então agitada sob atmosfera de hidrogênio por 17 horas. O catalisador foi removido por filtração e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 9:1 para render 4-(3,3- 15 dimetil-2-fenil-butil)-1 H-imidazol (25 mg) como uma goma incolor. MS (ISP): 229,4 ([M+H]+).

Exemplo 4

4-( 1 -Metóxi-2-fenil-etil)-1 H-imidazol

a) Dimetilamida do ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-formil-imidazol-1- sulfônico

A uma solução agitada e resfriada (-78°C) de dimetilamida do ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-imidazol-1-sulfônico (1,02 g; CAS 129378- 52-5) em THF (20 mL) sob atmosfera de argônio, butil lítio foi adicionado em gotas (3,3 mL; solução a 1,6 M em hexanos) por um período de 10 minutos. Após 30 minutos de agitação, DMF (1,3 mL) foi adicionado por um período de 5 minutos e a mistura (solução amarelo-clara) foi agitada a -78°C por mais 2 horas. A mistura foi resfriada com NH4CI saturado aquoso e diluída com EtOAc. A fase aquosa foi retroextraída com EtOAc. Os orgânicos com- 5 binados foram lavados com H2O e salmoura, secados sobre MgSO4, filtra- dos e concentrados para que rendessem dimetilamida do ácido 2-(terc-butil- dimetil-silanil)-4-formil-imidazol-1-sulfônico (1,22 g) como um óleo laranja viscoso que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ISP): 318,3 ([M+H]+).

b) Dimetilamida do ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(1-hidróxi-2-fenil-etil)- imidazol-1 -sulfônico

suspensão agitada de magnésio (1,01 g) em éter dietílico (10 mL). Quando a vigorosa reação exotérmica se completou, a solução sobrenadante foi 15 decantada a partir do sólido e mantida na geladeira, pronta para uso. Uma alíquota dessa solução (1 mL) foi adicionada em gotas (exotérmica!) a uma solução agitada e resfriada (0°C, banho de gelo) de dimetilamida do ácido 2- (terc-butil-dimetil-silanil)-4-formil-imidazol-1-sulfônico (725 mg) à temperatu- ra ambiente em THF (5 mL) sob atmosfera de argônio. Quando a adição se 20 completou, agitação à temperatura ambiente continuou durante a noite. A mistura foi extinguida com NH4CI saturado aquoso e diluída com EtOAc. A fase aquosa foi retroextraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O e salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentra- dos. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; 25 gradiente ciclo-hexano -> ciclo-hexano/EtOAc 25:75) para render dimetilamida do ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(1 -hidróxi-2-fenil-etil)- imidazol-1-sulfônico (168 mg) como um sólido amarelo-claro. MS (ISP): 410,1 ([M + H]+)

O=S=O

Brometo de benzila (4,1 mL) foi adicionado em gotas a uma c) Dimetilamida do ácido 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-(1 -metóxi-2-fenil-etil)- imidazol-1 -sulfônico

-° FA

A uma solução agitada de dimetilamida de ácido 2-(terc-butil- dimetil-silanil)-4-(1-hidróxi-2-fenil-etil)-imidazol-1-sulfônico (160 mg) à temperatura ambiente em THF (5 ml_) sob atmosfera de argônio, NaH foi adicionado (18 mg, 55% de dispersão em óleo mineral) em uma porção. A- pós 1 hora de agitação à temperatura ambiente, Mel (0,04 mL) foi adiciona- do e a agitação à temperatura ambiente continuou durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com H2O. A fase aquosa foi retro-extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O e salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia em coluna (sílica-gel; gradiente ciclo-hexano -> ciclo- hexano/EtOAc 65:35) para render dimetilamida do ácido 2-(terc-butil-dimetil- silanil)-4-(1-metóxi-2-fenil-etil)-imidazol-1-sulfônico (111 mg) como um óleo amarelo-claro viscoso. MS (ISP): 424,3 ([M + H]+) d) 4-(1 -Metóxi-2-fenil-etil)-1 H-imidazol

A uma solução agitada de dimetilamida do ácido 2-(terc-butil- dimetil-silanil)-4-(1-metóxi-2-fenil-etil)-imidazol-1-sulfônico (105 mg) à tempe- ratura ambiente em etanol (3 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado 20 HCI a 2N (3 mL). A mistura foi aquecida até refluxo por 3 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada para deixar um sólido amarelo-claro que foi absorvido em H2O e basificado até um pH 12 pela adi- ção de NaOH a 4N. O produto foi extraído com CH2CI2/MeOH 4:1. Os orgâ- nicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2ZMeOH 9:1 para render 4-(1-metóxi-2-fenil-etil)- 1H-imidazol (8 mg) como um sólido branco. MS (ISP): 203,4 ([M+H]+). Exemplo 5

4-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-1H-imidazol

a) 4-í2-(2-Cloro-fenil)-vinil1-1 -tritil-1 H-imidazol

A uma suspensão agitada de éster dietílico do ácido (1 -tritil-1 H- imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (448 mg; CAS 473659-21-1) à temperatura ambiente em THF (7 mL) sob atmosfera de argônio, terc-butilato de potássio 10 (109 mg) e 2-cloro-benzaldeído (114 mg) foram adicionados. A mistura (so- lução laranja-marrom clara) foi aquecida até 80°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; gradiente ciclo- hexano -> ciclo-hexano/EtOAc 3:2) para render 4-[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-1- 15 tritil-1 H-imidazol (329 mg) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP): 243,3 ([TrI]+)

b) 4-r2-(2-Cloro-fenil)-etin-1 H-imidazol

A uma mistura agitada de 4-[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-1 -tritil-1 H- imidazol (329 mg) à temperatura ambiente em etanol (7 mL) e clorofórmio (3 20 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado ácido acético (0,2 mL) e Pd/C a 10% (30 mg). A mistura foi hidrogenada durante a noite (sob pressão ambiente). O catalisador foi removido por filtração e lavado com etanol. A mistura foi concentrada para que deixasse uma goma marrom-clara. Esse material foi absorvido em etanol (3 mL) e HCI a 2N (3 mL) e aquecido até refluxo por 3 horas. Então, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O sólido residual foi levado em NaOH a 1N (10 mL) e extraído com CH2CI2/MeOH 4:1. Os orgânicos combinados foram secados sobre 5 MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 9:1 para render 4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol (44 mg) como uma goma marrom- clara. MS (ISP): 207,1 ([M+H]+).

Exemplo 6 4-[2-(2-Etil-fenil)-etil]-1 H-imidazol

De maneira análoga ao exemplo 5, éster dietílico do ácido (1- tritil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (CAS 473659-21-1) reagiu com 2-etil- benzaldeído e então converteu-se em 4-[2-(2-etil-fenil)-etil]-1 H-imidazol. Ó- Ieo viscoso incolor. MS (ISP): 201,3 ([M+H]+).

Exemplo 7

4-[2-(2-Trifluormetil-fenil)-etil]-1 H-imidazol

/ Y-F

W

De maneira análoga ao exemplo 5, éster dietílico do ácido (1- tritil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (CAS 473659-21-1) reagiu com 2- (trifluormetil)-benzaldeído e então converteu-se em 4-[2-(2-trifluormetil-fenil)- etil]-1 H-imidazol. Óleo viscoso incolor. MS (ISP): 241,3 ([M+H]+).

Exemplo 8

4-[2-(2-Metóxi-fenil)-etil]-1 H-imidazol De maneira cmáiüya ao exemplo 5, éster dieiíiico do ácido (1- tritil-1H-imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (CAS 473659-21-1) reagiu com 2- metoxibenzaldeido e então converteu-se em 4-[2-(2-metóxi-fenil)-etil]-1H- imidazol. Óleo viscoso incolor. MS (ISP): 203,1 ([M+H]+).

Exemplo 9

{2-[2-(1H-lmidazol-4-il)-etil]-fenil}-dimetil-amina

tritil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (CAS 473659-21-1) reagiu com 2-(N,N- dimetil-amino)-benzaldeído e então converteu-se em {2-[2-(1H-imidazol-4-il)- etil]-fenil}-dimetil-amina. Óleo viscoso amarelo-claro. MS (ISP): 216,3 ([M+H]+).

Exemplo 10

4-{2-[2-(1H-lmidazol-4-il)-etil]-fenil}-morfolina

tritil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (CAS 473659-21-1) reagiu com 2- morfolino-benzaldeído e então converteu-se em 4-{2-[2-(1H-imidazol-4-il)- etil]-fenil}-morfolina. Óleo viscoso amarelo-claro. MS (ISP): 258,3 ([M+H]+). Exemplo 11

4-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol

De maneira análoga ao exemplo 5, éster dietílico do ácido (1-

De maneira análoga ao exemplo 5, éster dietílico do ácido (1- De maneira análoga ao exemplo 5, éster dietílico do ácido (1- tritil-1H-imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (CAS 473659-21-1) reagiu com 3-cloro- benzaldeído e então converteu-se em 4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 207,1 ([M+H]+).

Exemplo 12

4-[2-(3-Flúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol

íVp

De maneira análoga ao exemplo 5, éster dietílico do ácido (1- tritil-1H-imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (CAS 473659-21-1) reagiu com 3-flúor- benzaldeído e então converteu-se em 4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 191,1 ([M+H]+).

Exemplo 13

4-[2-(3-Trifluormetil-fenil)-etil]-1 H-imidazol

De maneira análoga ao exemplo 5, éster dietílico do ácido (1- tritil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (CAS 473659-21-1) reagiu com 3- (triflúor-metil)-benzaldeído e então converteu-se em 4-[2-(3-trifluormetil- fenil)-etil]-1 H-imidazol. Óleo esbranquiçado. MS (ISP): 241,1 ([M+H]+). Exemplo 14

4-[2-(3-Metóxi-fenil)-etil]-1 H-imidazol De maneira análoga ao exemplo 5, éster dietílico do ácido (1- tritil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (CAS 473659-21-1) reagiu com 3- (metóxi)-benzaldeído e então converteu-se em 4-[2-(3-Metóxi-fenil)-etil]-1H- imidazol. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 203,3 ([M+H]+).

Exemplo 15

4-[2-(3-Trifluormetóxi-fenil)-etil]-1 H-imidazol

De maneira análoga ao exemplo 5, éster dietílico do ácido (1- tritil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (CAS 473659-21-1) reagiu com 3- (trifluormetóxi)-benzaldeído e então converteu-se em 4-[2-(3-Trifluormetóxi- fenil)-etil]-1 H-imidazol. Óleo viscoso amarelo-claro. MS (ISP): 257,3 ([M+H]+).

Exemplo 16

4-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol

Cl

De maneira análoga ao exemplo 5, éster dietílico do ácido (1- tritil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (CAS 473659-21-1) reagiu com 4-cloro- benzaldeído e então converteu-se em 4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 207,1 ([M+H]+).

Exemplo 17

4-[2-(3,5-Dicloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol

Cl

De maneira análoga ao exemplo 5, éster dietílico do ácido (1-

tritil-1H-imidazol-4-ilmetil)-fosfônico (CAS 473659-21-1) reagiu com 3,5- dicloro-benzaldeído e então converteu-se em 4-[2-(3,5-dicloro-fenil)-etil]-1H- imidazol. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 241,1 ([M+H]+).

Exemplo 18

2-Metil-5-fenetil-1 H-imidazol

a) 2-Metil-5-fenetil-imidazol-1 -ol

A uma solução de tetrafluorborato de nitrosônio (0,564 g, 4,83 mmols) em acetonitrila (8 mL), 4-fenil-1-buteno foi adicionado a -30°C. A mistura foi agitada por 1 hora a essa temperatura, então 0,5 mL de água foi cuidadosamente adicionado. À temperatura ambiente, uma solução de 10 cloreto de amônio saturada foi adicionada e a acetonitrila foi evaporada a vácuo. O pH da solução aquosa remanescente foi ajustado para neutro com uma pequena quantidade de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia 15 "isntantânea" (SiO2, diclorometano/metanol = 9:1) para que rendesse um sólido esbranquiçado (0,245 g, 17%); MS (ISP): 202,9 ([M+H]+).

b) 2-Metil-5-fenetil-1 H-imidazol

A uma solução de 2-metil-5-fenetil-imidazol-1-ol (0,20 g, 1,0 mmol) em metanol (3,5 mL), uma solução de cloreto de titânio (III) (2,5 mL, 20 15%) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Primeiramente, uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada e a seguir diluída com uma solução de hidróxido de sódio para atingir um pH básico. A mistura foi extraída por duas vezes com diclorome- tano, e as camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio e 25 evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 9:1) para render um sólido branco (0,14 mg, 75%); MS (El): 186,1 (M+ ).

Exemplo 19 5-Fenetil-1 H-imidazol-2-ilamina

A uma solução de 1-acetilguanidina (1,34 g, 13,2 mmols) em

dimetilformamida (7 mL), uma solução de 1-bromo-4-fenil-butan-2-ona (1,5 g, 6,6 mmols) em dimetilformamida (7 mL) foi adicionada a O0C. A mistura foi 5 agitada durante a noite à temperatura ambiente e então o solvente foi evaporado. Depois da adição de heptano/acetato etílico (1:1), um sólido branco que foi formado foi removido por filtração e lavado com heptano/acetato de etila (1:1). Após secagem a vácuo, o sólido foi dissolvido em uma mistura de metanol (4 mL) e ácido clorídrico (2 mL) concentrado e 10 agitado por 2,5 horas a 85°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (coluna: Isolute® FIash-NH2 de Separtis; eluente: acetato de etila/metanol=1:1) para que rendesse um sólido amarelo-claro (0,063 mg, 5%); MS (El): 187,2 (M+ ).

Exemplo 20 4-(2,3-Dicloro-fenoximetil)-1 H-imidazol

a) 4-(2,3-Dicloro-fenoximetil)-1 -tritil-1 H-imidazol

mg; CAS 103057-10-9) à temperatura ambiente em DMF (5 mL) sob atmosfera de argônio, 2,3-diclorofenol (273 mg) e K2CC>3 (385 mg) foram 20 adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 5 horas, então resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com NaOH a IN. A fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. Os orgânicos combi- nados foram lavados com H2O e salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna 25 (sílica-gel; gradiente ciclo-hexano -> ciclo-hexano/EtOAc 1:1) para render 4-

Cl Cl

A uma solução agitada de 4-cloro-metil-1-tritil-1 H-imidazol (400 (2,3-Dicloro-fenoximetil)-1 -tritil-1 H-imidazola (360 mg) como um sólido bran- co. MS (ISP): 243,3 ([Trt]+)

b) 4-(2.3-dicloro-fenoximetil)-1 H-imidazol

Q

H > çl·

Cl Cl

A uma suspensão agitada de 4-(2,3-dicloro-fenoximetil)-1-tritil- 5 1 H-imidazol (150 mg) à temperatura ambiente em etanol (2 mL) em uma atmosfera de argônio, HCI a 2N (3 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida até refluxo por 6 horas e então concentrada, para que deixasse um sólido esbranquiçado. Isto foi lavado com Na2CO3 saturado aquoso e extraído com CH2CI2/MeOH 4:1. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, 10 filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 4:1) para que rendes- se 4-(2,3-dicloro-fenoximetil)-1 H-imidazol (65 mg) como um sólido branco. MS (ISP): 243,4 ([M+H]+)

Exemplo 21 4-(2-Etil-fenoximetil)-1 H-imidazol

Q

De maneira análoga ao exemplo 21, 4-cloro-metil-1-tritil-1 H- imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu con 2-etil-fenol e se converteu em 4-(2- etil-fenóxi-metil)-1 H-imidazol. Sólido esbranquiçado tipo cera. MS (ISP):

203,1 ([M+H]+)

Exemplo 22

4-(2-lsopropil-fenoximetil)-1 H-imidazol

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H- imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 2-isopropil-fenol e se converteu em 4-(2-isopropil-fenoximetil)-1 H-imidazol. Sólido esbranquiçado tipo cera. MS (ISP): 217,4 ([M+H]+)

Exemplo 23

4-(2-Trifluorometil-fenoximetil)-1 H-imidazol

U

H v_0'

F-

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H- imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 2-triflúor-metil-fenol e se converteu em 4-(2-trifluormetil-fenoximetil)-1 H-imidazol. Sólido branco. MS (ISP): 243,4 ([M+Hf)

Exemplo 24

4-(2-Benzil-fenoximetil)-1 H-imidazol

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H-

imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 2-benzil-fenol e se converteu em 4- (2-benzil-fenoximetil)-1H-imidazola. Sólido branco tipo cera. MS (ISP): 265,1 ([M+H]+)

Exemplo 25 4-(2-Metóxi-fenoximetil)-1 H-imidazol

Λ

N '

H N 0 O.

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H- imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 2-metóxi-fenol e se converteu em 4- (2-metóxi-fenoximetil)-1 H-imidazol. Sólido amorfo quase braco. MS (ISP):

205,1 ([M+H]+)

Exemplo 26

4-(2-lsopropóxi-fenoximetil)-1 H-imidazol

<:h

O o. De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H-

imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 2-isopropóxi-fenol e se converteu em 4-(2-isopropóxi-fenoximetil)-1 H-imidazol. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 233,3 ([M+H]+)

Exemplo 27

4-(2-Trifluormetóxi-fenoximetil)-1 H-imidazol

imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 2-triflúor-metóxi-fenol e se converteu em 4-(2-trifluormetóxi-fenoximetil)-1 H-imidazol. Sólido quase braco. MS (ISP): 259,1 ([M+H]+)

Exemplo 28

4-(2-Benzilóxi-fenoximetil)-1 H-imidazol

a) 4-(2-Benzilóxi-fenoximetil)-1-tritil-1 H-imidazol

imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 2-benzilóxi-fenol e se converteu em 4-(2-benzilóxi-fenoximetil)-1-tritil-1 H-imidazol. Óleo amarelo viscoso. MS (ISP): 523,5 ([M+H]+)

b) 4-(2-Benzilóxi-fenoximetil)-1 H-imidazol

em MeOH (2 mL) foi tratada com AcOH (0,1 mL) e aquecida a 70°C por 5 horas. A mistura foi concentrada. O produto bruto foi purficado por cromatografia em coluna para render 4-(2-benzilóxi-fenoximetil)-1 H-imidazol (11 mg) de um sólido amorfo incolor. MS (ISP): 281,4 ([M+H]+)

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H-

De maneira análoga ao exemplo 20.a., 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H-

Uma solução de 4-(2-benzilóxi-fenoximetil)-1 H-imidazol (34 mg) Exemplo 29

2-(1H-lmidazol-4-ilmetóxi)-fenol

N

OH

Sob as condições descritas no exemplo 20.b 4-(2-benzilóxi-

fenoximetil)-1 -tritil-1 H-imidazol (exemplo 28.a) foi convertido em 2-(1H- imidazol-4-ilmetóxi)-fenol. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 191,4 ([M+H]+) Exemplo 30

4-(3-Trifluormetil-fenoximetil)-1 H-imidazol

imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 3-triflúor-metil-fenol e se converteu

em 4-(3-trifluormetil-fenoximetil)-1 H-imidazol. Sólido branco. MS (ISP): 243,3 ([M+H]+)

imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 3-triflúor-metoxifenol e se converteu em 4-(3-trifluormetóxi-fenoximetil)-1 H-imidazol. Óleo incolor. MS (ISP): 259,0 ([M+H]+)

Exemplo 32

[3-(1 H-lmidazol-4-ilmetóxi)-fenil]-dimetil-amina

imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 3-dimetil-aminofenol e se converteu em [3-(1H-imidazol-4-ilmetóxi)-fenil]-dimetilamina. Sólido esbranquiçado. MS

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-clorometil-1 -tritil-1 H-

Exemplo 31

4-(3-Trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-imidazol

F

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H-

20

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H- (ISP): 218,4 QM+H]+)

Exemplo 33

4-[-(1 H-lmidazol-4-ilmetóxi)-fenil]-morfolina

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-clorometil-1 -tritil-1 H- imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 3-morfolino-fenol e se converteu em 4-[-(1 H-imidazol-4-ilmetóxi)-fenil]-morfolina. Sólido branco. MS (ISP): 260,3 ([M+H]+)

Exemplo 34

4-(2,6-Dietil-fenoximetil)-1 H-imidazol

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-clorometil-1 -tritil-1 H-

imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 2,6-dietilfenol e se converteu em 4- (2,6-dietil-fenoximetil)-1 H-imidazol. Óleo incolor. MS (ISP): 231,4 ([M+H]+) Exemplo 35

4-(2,3-Diflúor-fenoximetil)-1 H-imidazol

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H-

imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 2,3-difluorfenol e se converteu em 4-(2,3-diflúor-fenoximetil)-1 H-imidazol. Sólido branco. MS (ISP): 211,1 ([Μ+ΗΓ)

Exemplo 36 4-(3,4-Dicloro-fenoximetil)-1 H-imidazol De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H- imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 3,4-diclorofenol e se converteu em

4-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1 H-imidazol. Sólido branco. MS (ISP): 243,1 ([M+H]+)

Exemplo 37

4-(4-Cloro-3-flúor-fenoximetil)-1 H-imidazol

<'h N '

H

Cl

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H- imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 4-cloro-3-flúor-fenol e se converteu em 4-(4-cloro-3-flúor-fenoximetil)-1 H-imidazol. Sólido branco. MS (ISP): 227,1 ([M+Hf)

Exemplo 38

4-(3,4-Diflúor-fenoximetil)-1 H-imidazol

N-

H

F

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H- imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 3,4-diflúor-fenol e se converteu em 4-(3,4-diflúor-fenoximetil)-1 H-imidazol. Sólido branco. MS (ISP): 211,1 ([M+H]+)

Exemplo 39

5-(Benzofuran-6-iloximetil)-1 H-imidazol

H Ii

ij

N

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H- imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 6-hidróxi-benzofurano e se converteu em 5-(benzofuran-6-iloximetil)-1 H-imidazol.

Exemplo 40

4-(3-Cloro-5-flúor-fenoximetil)-1 H-imidazol N Cl.

F

De maneira análoga ao exemplo 20: 4-cloro-metil-1 -tritil-1 H-

imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 3-cloro-5-flúor-fenol e se converteu em 4-(3-cloro-5-flúor-fenoximetil)-1 H-imidazol. Sólido amorfo esbranquiçado. MS (ISP): 227,1 ([M+H]+)

Exemplo 41

5-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenoximetil)-1 H-imidazol

imidazol (CAS 103057-10-9) reagiu com 4-bromo-2,6-dimetil-fenol e se converteu em 5-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoximetil)-1 H-imidazol.

Exemplo 42

5-(2,3-Dicloro-fenil-sulfanil-metil)-1 -imidazol

a) 5-(2.3-Dicloro-fenil-sulfanil-metil)-1 -tritil-1 -imidazol

103057-10-9) em DMF (12 mL) foi tratada sob atmosfera de argônio com 15 carbonato de potássio (578 mg) e 2,3-diclorobenzenotiol (449 mg). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 5 horas, então resfriada até temperatura ambiente, levada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre MgSO4, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; gradiente ciclo-hexano -> 20 ciclo-hexano/EtOAc 1:1) para render 5-(2,3-dicloro-fenil-sulfanil-metil)-1 -tritil-

1-imidazol (564 mg) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP): 243,3 ([Trt]+)

b) 5-(2,3-Dicloro-fenilsulfanilmetil)-1 -imidazol

De maneira análoga ao exemplo 20, 4-cloro-metil-1-tritil-1 H-

Uma solução de 4-clorometil-1 -tritil-1 H-imidazol (600 mgl; CAS De maneira análoga ao exemplo 20.b, 5-(2,3-dicloro- fenilsulfanilmetil)-1 -tritil-1 -imidazol foi convertido em 5-(2,3-dicloro- fenilsulfanilmetil)-1 -imidazol. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 259,0 ([M+H]+) Exemplo 43

5-(2,3-Dicloro-benzenossulfinilmetil)-1 -imidazol

a) 5-(2,3-Dicloro-benzenossulfinilmetil)-1 -tritil-1 -imidazol

Uma solução 5-(2,3-dicloro-fenil-sulfanil-metil)-1 -tritil-1 -imidazol (250 mg; exemplo 42.a) em CH2CI2 (20 mL) foi resfriada sob atmosfera de argônio até O0C e tratada com ácido meta-cloro-perbenzóico (86 mg). A 10 mistura reacional foi agitada por 3 horas a O0C e então concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia por coluna (sílica gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 98:2) para render 5-(2,3-dicloro- benzenossulfinilmetil)-1 -tritil-1 -imidazol (8 mg) como um sólido branco. MS (ISP): 517,3 ([M+H]+).

b) 5-(2,3-Dicloro-benzenossulfinilmetil)-1 -imidazol

De maneira análoga ao exemplo 20.b, 5-(2,3-dicloro-benzeno- sulfinil-metil)-1-tritil-1-imidazol foi convertido em 5-(2,3-dicloro-benzeno- sulfinilmetil)-1 -imidazol. Sólido branco. MS (ISP): 275,1 ([M+H]+)

Exemplo 44

5-(2,3-Dicloro-benzenossulfonilmetil)-1 H-imidazol H

Cl

De maneira análoga ao exemplo 43, mas utilizando-se 2

Cl

equivalentes de ácido meta-cloroperbenzóico na primeira etapa da reação,

5-(2,3-dicloro-benzeno-sulfinil-metil)-1 -tritil-1 -imidazol (250 mg; exemplo 42.a) foi convertido em 5-(2,3-dicloro-benzenossulfonilmetil)-1 H-imidazol. Sólido branco. MS (ISP); 291,0 ([M+H]+)

Exemplo 45

4-Benzenossulfinilmetil-5-metil-1 H-imidazol

utilizando-se 4-clorometil-5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol (CAS 106147-85-7) para a alquilação do benzenotiol.

Exemplo 46

4-(4-Cloro-fenilsulfanilmetil)-5-metil-1 H-imidazol

utilizando-se 4-clorometil-5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol (CAS 106147-85-7) para a alquilação do 4-cloro-benzenotiol.

Exemplo 47

4-(Naftalen-2-ilsulfanilmetil)-1 H-imidazol

O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 43

O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 43,

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

exemplo 42, a partir do naftaleno-2-tiol.

Exemplo 48

Cloridrato de benzil-(1H-imidazol-4-il)-amina

a) N-(1 -Tritil-1 H-imidazol-4-il)-benzamida em diclorometano (4 mL), trietilamina (0,19 mL, 1,37 mmol) e cloreto de benzoíla (0,13 mL, 1,12 mmol) foram adicionados seqüencialmente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e, a 5 seguir, diluída com diclorometano e lavada, seqüencialmente, com água, solução de NaHCO3 aquosa saturada, água e salmoura saturada. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: metanol/diclorometano 0:100 a 10:90) para render o composto do título 10 como um sólido laranja (0,36 g, 92%); MS (ISP): 430,3 ([M+H]+).

b) BenziK 1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-amina

0,83 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL), hidreto de lítio-alumínio foi adicionado em porções (0,16 g, 4,14 mmols). A mistura reacional foi agitada 15 a 80oC por 16 horas e então resfriada à temperatura ambiente e água foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada por 20 minutos e então extraída com acetato etílico. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: metanol/diclorometano 0:100 a 10:90) para render o composto 20 do título como um sólido branco (0,15 g, 44%); MS (ISP): 416,5 ([M+H]+).

c) Cloridrato de benzil-(1H-imidazol-4-il)-amina

A uma solução de N-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-benzamida (0,36 g,

CIH

H

Benzil-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-amina (0,15 g, 0,35 mmol) foi dissolvida em uma solução a 4 M de HCI em dioxano (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 90 minutos e então concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado em éter para que rendesse o composto do título como um sólido esbranquiçado (73 mg, 100%); MS (ISP): 174,4 ([M+H]+).

Os compostos dos exemplos 1 a 48 são novos. Os compostos dos exemplos A a N são conhecidos.

Exemplos A a N

Adicionalmente, os seguintes compostos conhecidos foram

preparados como agonistas de TAAR1 utilizando-se procedimentos análogos àqueles descritos acima:

A: 5-Fenetil-1/-/-imidazol (CAS 94714-36-0)

B: 5-(2-Fenil-propil)-1 H-imidazol (CAS 86347-25-3)

C: 1-(1H-lmidazol-4-il)-2-fenil-etanol (CAS 79928-10-2)

D: 5-(2,2-Difenil-etil)-1 H-imidazol (CAS 102390-63-6)

E: 4-(2-m-Tolil-etil)-1 H-imidazol (CAS 79928-27-1)

F: 4-[2-(2,6-Dimetil-fenil)-etil]-1 H-imidazol (CAS 79924-13-3)

G: 4-(Bifenil-2-iloximetil)-1 H-imidazol (CAS 527696-96-4)

H: 5-(2-Metil-2-fenil-propil)-1 H-imidazol (Número do Registro Beilstein 4407995)

I: 4-(2-Cloro-fenoximetil)-1 H-imidazol (CAS 27325-27-5)

J: 4-(2-flúor-fenoximetil)-1 H-imidazol (CAS 401-45-6)

K: 4-o-Toliloximetil-1 H-imidazol (CAS 762177-70-8)

L: 4-(3-Cloro-fenoximetil)-1 H-imidazol (CAS 802322-21-0)

M: 4-(2,6-Dimetil-fenoximetil)-1 H-imidazol (CAS 771450-63-6)

N: 5-Metil-4-fenilsulfanilmetil-1 H-imidazol (CAS 700355-78-8)

Bibliografia:

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Claims

1. Uso de um composto de fórmula I de fórmula <formula>formula see original document page 54</formula> em que Ré hidrogênio, alquila inferior ou amino; X-R1 é -CH2-, -CH(alcóxi inferior)- ou -CH(OH)- e Y-R2 é -CH2, -CH(alquila inferior)-, -CH(alcóxi inferior)- -O-, -S-, - S(O)-, -S(O)2-, -C(alquila inferior)2-; Ar é fenila, naftila ou benzofuranila, cujos anéis são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio, hidróxi, amino, dialquilamino, morfo- linila, fenila, benzila ou por O-benzila; ou por sais de adição de ácido farmaceuticamente adequados, na preparação de um medicamento para o tratamento de depressão, distúr- bios de ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de déficit de aten- ção/hiperatividade, esquizofrenia, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, epi- lepsia, abuso de drogas e distúrbios de alimentação, diabetes, complicações ou distúrbios diabéticos e mau-funcionamento de homeostasia da tempera- tura corporal.

2. Compostos de fórmula I, em que os compostos são 4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol 4-[2-(2-metóxi-fenil)-etil]-1 H-imidazol 4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol 4-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol 4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-1 H-imidazol 4-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-1 H-imidazol 4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol 4-[2-(3,5-dicloro-fenil)-etil]-1 H-imidazol 4-(2-fenil-butil)-1 H-imidazol ou 5-(2-fenil-propil)-1 H-imidazol, 4-(2,3-dicloro-fenoximetil)-1 H-imidazol 4-(2,3-diflúor-fenoximetil)-1 H-imidazol 4-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1 H-imidazol 4-(4-cloro-3-flúor-fenoximetil)-1 H-imidazol 5-(benzofuran-6-iloximetil)-1 H-imidazol 4-o-toliloximetil-1 H-imidazol 4-(3-cloro-fenoximetil)-1 H-imidazol ou 4-(2-flúor-fenoximetil)-1 H-imidazol. 5-(2,3-dicloro-fenilsulfanilmetil)-1 -imidazol 4-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-5-metil-1 H-imidazol 4-(naftalen-2-ilsulfanilmetil)-1 H-imidazol ou 5-metil-4-fenilsulfanilmetil-1 H-imidazol.

3. Processo para a preparação de compostos de fórmula I, como definidos na reivindicação 2, cujo processo compreende a) desproteger um composto de fórmula <formula>formula see original document page 55</formula> para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 55</formula> em que as definições são como descritas acima, ou b) hidrogenar um composto de fórmula <formula>formula see original document page 56</formula> para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 56</formula> e desproteger de acordo com a etapa a) para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 56</formula> em que Ar é como definido acima e R2 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, ou c) alquilar um composto de fórmula <formula>formula see original document page 56</formula> para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 56</formula> e desproteger de acordo com a etapa a) para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 56</formula> em que Ar é como definido acima; ou d) reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 57</formula> e um composto de fórmula ArOH X para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 57</formula> e desproteger de acordo com a etapa a) para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 57</formula> em que as definições são como descritas acima, ou e) reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 57</formula> com acetonitrila para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 57</formula> e remover o grupo hidróxi para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 57</formula> em que Ar é como definido acima, ou f) reagir um composto de fórmula <formula>formula see original document page 57</formula> com um composto de fórmula <formula>formula see original document page 58</formula> para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 58</formula> e desproteger um composto de fórmula <formula>formula see original document page 58</formula> em que R é uma alquila inferior e Ar é como descrito acima, ou g) reagir um composto de fórmula e desproteger de acordo com a etapa a) para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 58</formula> e um composto de fórmula ArSH X’ para um composto de fórmula <formula>formula see original document page 58</formula> em que Ar é como definido acima, ou h) oxidar um composto de fórmula <formula>formula see original document page 59</formula> para compostos de fórmula <formula>formula see original document page 59</formula> e desproteger de acordo com a etapa a) para compostos de fórmula <formula>formula see original document page 59</formula> em que Ar é como definido acima, e se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, sempre que preparado por um processo como definido na reivindicação 3.

5. Medicamento contendo um composto de fórmula I como definido nas reivindicações 1 e 2, para o tratamento de depressão, distúrbio de ansiedade, distúrbios bipolar, distúrbio de déficit de aten- ção/hiperatividade, esquizofrenia, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, epi- lepsia, enxaqueca, abuso de drogas e distúrbios de alimentação, diabetes, complicações ou distúrbios diabéticos e mau-funcionamento de homeostasia da temperatura corporal.

6. Medicamento, de acordo com a reivindicação 5, para o tratamento de depressão, mal de Parkinson, ansiedade e distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD).

7. Invenção conforme descrita acima.