TWI345467B

TWI345467B - 4-imidazolines as taar's ligands

Info

Publication number: TWI345467B
Application number: TW096148251A
Authority: TW
Inventors: Guido Galley; Katrin Groebke Zbinden; Roger Norcross; Henri Stalder
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-12-18
Filing date: 2007-12-17
Publication date: 2011-07-21
Also published as: MX2009006215A; US20080146523A1; IL198878A0; CN101578271B; US20120004230A1; CA2671838A1; TW200833327A; US20100204233A1; JP2010513373A; AU2007336351A1; WO2008074679A3; WO2008074679A2; CL2007003653A1; RU2009122665A; BRPI0721291A2; US8399463B2; KR101188992B1; ZA200903841B; KR20090081431A; PE20081386A1

Description

1345467 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於下式之化合物

其中

R 為氫、低碳烷基或胺基； Χ-R1 為-CH2-、-CH(低碳烷氧基）-或-CH(OH)-;且 Y-R2為-CH2、-CH(低碳烷基）-、-CH(低碳烷氧基）-、-0-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-CH(苯基）-或-C(低碳烷基）2-; 或 Χ-R1 為-NH-;且 Y-R2為-CH2、-CH(低碳烷基）-、-CH(低碳烷氧基、-CH(苯基）_或-C(低碳烷基）2-;

Ar 為苯基、萘基或苯幷β夫喃基’其環係未經取代或經一或多個選自由以下各基組成之群之取代基取代：低碳烷基、經函素取代之低碳烷基、鹵素、低碳燒氧基、經齒素取代之低碳烧氧基、經基、胺基、_ 烷基胺基、嗎啉基、苯基、苄基，或經〇_苄基取代；或醫藥學上合適之酸加成鹽，以下化合物除外： 5-苯乙基-1//-咪唑 127116.doc 1345467 5-(2 -苯基-丙基）_ι Η-咪啥 1-(1Η-咪唾-4-基）-2-苯基-乙醇 5-(2,2-二苯基-乙基广1H_咪唑 4-(2-間-曱苯基-乙基）_出_咪唑 4-[2-(2,6-二甲基_苯基）_乙基]_1H_咪唑 4- (聯苯-2-基氧基甲基）·1Η_咪唑

5- (2-甲基-2-苯基-丙基）·ιη-咪唑 4-(2-氯-苯氧基曱基）·ιη·味唾 4-(2-氟-苯氧基甲基）_ιη-咪吐 4-鄰-甲苯基氧基甲基_1Η_咪唑 4-(3-氣-苯氧基甲基）]Η-咪唾 4-(2,6-二甲基-苯氧基甲基）_1Η_咪唑及 5曱基-4-本基硫基甲基_ 1JJ-喷唾。舉例而言，已知化合物描述於下文提及之夂 >可文獻中或包涵於公開化學庫中。 ’

A : 5-苯乙基-l/f-咪唑（CAS 94714-36-0) B : 5-(2-苯基-丙基）-lH-咪。坐（CAS 86347-25-3) C : 1-(1Η-咪唑-4-基）-2-苯基-乙醇（CAS 79928-10-2) D : 5-(2,2-二苯基-乙基）-lH-味唑（CAS 102390-63-6) E : 4-(2-間-甲苯基乙基）·ιη_ 咪唑（CAS 79928-27-1) F : 4-[2-(2,6-二曱基-苯基）-乙基]-1Η-咪。坐（CAS 79924-13-3) G : 4-(聯苯-2-基氧基曱基）-ΐΗ·咪唑（CAS 527696-96-4) H . 5-(2-甲基-2-苯基-丙基）-lH-味峻（Beilstein登錄號 4407995) 127116.doc 1345467 I · 4-(2-氯-苯氧基甲基）_1H_咪唑（CAS 27325 27 5) J · 4_(2_ 氟-苯氧基甲基）_1H-咪唑（caS 401-45-6) K. 4-鄰-甲苯基氧基^基_111咪唑（CAS 762177·7〇·8) L · 4-(3-氯-苯氧基甲基）_1H_ 咪唑（CAS 8〇2322_21_〇) M . 4-(2,6-二甲基-苯氧基甲基）_1H 咪唑（CAS 77145〇636) N . 5-甲基-4-苯基硫基▼基_1H_咪唑（CAS 7〇〇355 78 8) 本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體及/或光學異構體。

此外，本發明亦涵蓋式〖化合物之所有互變異構形式。已發現，式I化合物對微量胺相關受體（TAAR)，尤其 TAAR1具有良好親和性。該等化合物可用於治療抑鬱症、焦慮症、躁營症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神病(諸如精神分裂症）、神經病(諸如帕金森氏病）、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病）、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用及代謝障礙（諸如飲食障礙）、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量消耗及同化病症、體溫穩定障礙及功能不良、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。【先前技術】傳統生物胺（血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組織胺）在中樞及周邊神經系統中具有作為神經傳遞質之重要仰[小其合成及儲存以及其在釋放後之降解及回收受到嚴格調控。已知生物胺含詈 ^夕m ㈣3里之不均衡造成腦功能在許多病理學條件下變化丨2_51。篦- L2 5]第—類内源胺化合物， 127116.doc 1345467 所謂微量胺（ΤΑ)在結構、代謝及次細胞定位方面與傳統生物胺顯著重疊。ΤΑ包括ρ-酪胺、β-苯基乙胺、色胺及章魚胺’且其以通常低於傳統生物胺之含量存在於哺乳動物神經系統中[6]。其異常調控與如精神分裂症及抑鬱症之各種精神疾病相關[7]’且與如注意力不足過動症、偏頭痛、帕金森氏病、物質濫用及飲食障礙之其他病狀相關[8,9]。長期以來，僅基於人類及其他哺乳動物之CNS中解剖學上離散之高親和性ΤΑ結合位點假定ΤΑ特異性受體 Π〇，11]。因此，咸信經由傳統生物胺之熟知機制，藉由觸發其釋放、抑制其回收或藉由與其受體系統"交又反應"來介導ΤΑ之藥理學效應[9,12,13]。此觀點隨近期對於GPCR 新賴家族之若干成員，即痕量胺相關受體（TAAr)的辨識而顯著改變[7,14]。人類體内存在9種TAAR基因（包括3種假基因）且小鼠體内存在16種基因（包括1種假基因）。TAAR 基因不含有内含子（一種例外為TAAR2含有1個内含子），且在同一染色體區段上彼此相鄰定位。受體基因之種系關係與深度GPCR藥效團類似性比較及藥理學資料一致，此表明該等受體形成三種不同之亞家族[7，14]。TAAR1為在人類與齧齒動物之間高度保守之四種基因（TAAR卜4)的第亞類。TA經由Ga活化TAAR1。TA之異常調控經證明引起各種疾病之病因，該等疾病如抑鬱症、精神病、注意力不足過動症、物質濫用、帕金森氏病、偏頭痛、飲食障礙、代謝障礙，且因此TAAR1配位體具有用於治療該等疾

Wll6.doc 1345467 病之高度潛能。因此，對於增加關於微量胺相關受體之知識存在廣泛興趣〇所用參考文獻： 1 Deutch，A.Y.及 Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In •Fwwi/awewia/ iVewrosciewce(第 2版）（Zigmond，M.J.， Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts, J丄及 Squire, LR. 編），第 193-234 頁，Academic Press ;

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異性化合物，其製造’以本發明之化合物為主之藥劑及其生產以及式I化合物在控制或預防以下疾病十之用途：諸如抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症、壓力相關病症、精神病（諸如精神分裂症）、神經病（諸如帕金森氏病）、神經退化性病症（諸如阿茲海默氏病）、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用及代謝障礙（諸如飲食障礙）、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量消耗及同化病

症、體溫穩定障礙及功能不良、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。使用本發明化合物之較佳適應症為抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮症及注意力不足過動症（ADHD)。【實施方式】如本文令所用，術語”低碳烷基"表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或支鏈基團，例如子基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、# 丁基、2· 丁基、第三丁基及其類似基團。較佳烧基為具有1-4個碳原子之基團。如本文t所用，術語”低碳烷氧基"表示其中烷基殘基如 1271I6.doc 14 1345467 上文所定義且經由氧原子連接之基團。如本文中所用，術語"經齒素取代之低碳烷基”表示如上所定義之烷基’其中至少一個氫原子經鹵素置換，例如 cf3、CHF2、CH2F、CH2CF3、ch2ch2cf3、ch2cf2cf3 及其類似基團。術語••鹵素"表示氯、破、氟及溴。

術語”醫藥學上可接受之酸加成鹽"涵蓋與無機酸及有機酸形成之鹽，該等無機酸及有機酸諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲烷磺酸、對曱苯磺酸及其類似物。

較佳之式I化合物為彼等化合物，其中X-R1及Y-R2均為 CH2。該等化合物為 4-0(2-氣-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(2·甲氧基-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-氣-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-氟-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-三氟曱基-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3·甲氧基-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(4-氣-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4- [2-(3,5-二氣-苯基）-乙基]-1Η-咪唑 5- 苯乙基-1//-咪唑 4-(2-間·曱笨基-乙基）-lH-咪唑或 4-[2-(2,6-二甲基-苯基）-乙基]_1Η-咪唑。 127116.doc • 15- 1^4^407 進一步較佳者為其中X_y為CH2且Y_R2為·CH(低碳烷基）之化合物，例如以下化合物： 4- (2-苯基-丁基）_1H_咪唑或 5- (2-苯基-丙基）_1H咪唑。進一步較佳者為其中x_Ri為CH2且Y_R2為〇之化合物，例如以下化合物：

(2’3 —氯-本氧基甲基）-1JJ-味唾 4-(2,3-二氟-苯氧基甲基）·1Η咪唑 4-(3,4·二氣-笨氧基曱基）_1Η咪唑 4- (4-氣-3-氟-笨氧基曱基）_1Η_咪唑 5- (笨幷呋喃_6_基氧基甲基）_1Η_咪唑 4-鄰-甲苯基氧基甲基·1Η_咪唑 4_(3-氣-苯氧基甲基）_1Η_咪唑或 4- (2-氟-苯氧基曱基）·1Η_咪唑。

本2發明之另一實施例為式i化合物，其中x_r1為现且 Y-R2為S，例如以下化合物： 5- (2,3-一氯-苯基硫基曱基）_ι_啼嗤 4-(4-氣-苯基硫基甲基）·5甲基-1H_咪唑 4-(萘-2-基硫基甲基）·ιη_咪。坐或曱基-4-苯基硫基甲基_1Η·_。坐。本發明之式Ϊ化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之方法，例如藉由下文所述之方法來製備，該方法包含： a)將下式化合物： 127116.doc -16- 1345467

去保護成下式化合物

其中該等定義係如上文所述，或 b)將下式化合物

V 麵氫化成下式化合物

II-1 且根據步驟a)去保護成下式化合物

Ar，R‘ 1-1 其中Ar係如上文所定義且R2為氫、低碳烷基或低碳烷氧基，或 c)將下式化合物 127116.doc •17· 1345467

Ar IX 烷基化成下式化合物

且根據步驟a)去保護成下式化合物 7飞

Ar 1-2 其中Ar係如上文所定義；或 d)使下式化合物

XI 與下式化合物

ArOH X 反應成成下式化合物

II-3 127116.doc -18- 1345467 且去保護成下式化合物

MN

其中R為低碳烷基且Ar係如上文所述，或 g)使下式化合物

ArSH X，反應成下式化合物 II-4

且根據步驟a)去保護成下式化合物

其中Ar係如上文所定義，或 h)將下式化合物

II-4 127116.doc -20- 1345467 氧化成下式化合物

且根據步驟a)去保護成下式化合物

N^NH

1-7或

其中Ar係如上文所定義；或 i)將下式化合物還原成下式化合物

且根據步驟a)去保護成下式化合物：

其中Ar係如上文所述且PG為常見•保護基；且若須要，將所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。式I化合物可根據如上文所述之方法變化形式及以下流 127116.doc -21 · 1345467 程1-7來製備。起始物質為市售的，為化學文獻中所已知，或可根據此項技術中熟知之方法來製備。

程序A C-C-鍵聯化合物之合成流程1

#腐4 :式III之醛或酮與（1-三苯曱基-1H-咪唑-4-基甲基）-膦酸二乙酯（IV)之間的維蒂希反應可在-78°C-80°C之溫度下，於諸如THF、二噁烷、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、 DMF、苯、曱苯或其混合物之溶劑中，藉由使用諸如 NaH、KOtBu、NaOMe、NaOEt、n-BuLi、LiHMDS、 NaHMDS、KHMDS、LDA之驗進行 15 min-8 h，且若適當視情況添加冠醚以產生内鏽鹽，且隨後在0與80°C之間的 127116.doc -22- 1345467 /μ度下將内鑌鹽與幾基化合物於相同溶劑中縮合卜Μ h的弋το成或者，在未於-78°C-8〇t：之溫度下預先形成内鑌现之If/兄下’可將鹼、羰基化合物及可選冠醚同時添加至反應混合物中。與务基酮反應之較佳條件為在室溫下使用K〇tBu作為驗且使用THF作為溶劑，在冑溫下使膦酸醋反應^ $ min，且隨後在80C下與羰基組份隔夜縮合來形成内鑌鹽。對於苯甲路而。之較佳條件為在幾基化合物的存在下，在下使用KOtBu作為驗且使用THF作為溶劑隔夜形成内錐鹽。步猙忍：式v烯烴之還原可藉以諸如以〇2、pd_c或阮尼錄（Raney nickel)之催化劑於諸如 Me〇H、Et〇H、jj2〇、二噁烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2C12、CHCI3、DMF 或其混合物之溶劑中，在常壓或高壓下經氫氣氫化或使用甲酸銨或環己二烯作為氫來源進行轉移氫化來實現。或者，烯烴之還原可藉由MeOH中之Mg或藉由THF或二乙醚中之 LiAlH4來實現。對於經三取代烯烴而言之較佳程序為在常壓下於 MeOH/CH/l2中使用1〇% Pd/C作為催化劑來氫化。對於經二取代烯烴而言之較佳程序為在常壓下於Me〇H/CHCl3/ AcOH中使用10% Pd/C作為催化劑來氫化》兩種條件均可導致三苯曱基保護基部分損失。在此情況下，使經保護及未經保護產物之混合物直接處於條件C。步餚C:三苯曱基之裂解可在〇至60°c下，於諸如 CH2C12、CHC13、THF、MeOH、EtOH 或 H20之溶劑中，以 127116.doc -23· 1345467 諸如HCl、h2so4或H3P04之無機酸或諸如CF3COOH、 CHCLCOOH、HOAC或對曱苯磺酸之有機酸來實現。較佳條件為於EtOH中之2 N HC1裏回流1-3 h。

程序B 將於α位具有烷氧基取代基之C-C-鍵聯化合物合成為咪唑流程2

步雜4 : 2-(第三丁基-二甲基_矽烷基）_咪唑-^磺酸二曱基-醯(VII)之甲基化可藉由在_78。〇__4〇。〇下於諸如THF或二乙趟之溶劑中，以諸如n-BuLi、s_BuLi或卜BuLi之強鹼且視情況以諸如四甲基乙二胺或五甲基二乙三胺之添加劑去質子化，繼而於-78。(：至室溫下，以諸如DMF之甲基化親電子劑中止陰離子達1_24 h的方式實現。較佳條件為在-78°C下以n-BuLi去質子化1〇 min，隨後在-78°C下與DMF反應2 h。步锣忍：經保護之甲醯基咪唑（VII)與芳基氯化鎂或溴化 127116.doc -24- 1345467 鎂（VIII)之格林納反應可藉由在-20°c至室溫下將格林納試劑（市售或藉由標準方法自苄基氯或苄基溴及Mg製備）於諸如二乙醚、THF或苯之溶劑中之溶液添加至醛於上文提及溶劑中之一者裏之溶液中，且使兩種組份在室溫-回流溫度下反應1-24 h的方式實現。較佳條件為在室溫下將二乙醚中之格林納試劑添加至醛於THF中之溶液中且在室溫下隔夜反應。

#雜(7:式IX之醇之烷基化可藉由在-78°C至室溫下，於諸如THF、DMF、DMSO、甲苯或1，2-二曱氧基乙烷之合適溶劑中，在相轉移催化劑（四烷基銨鹽）的存在下以諸如 NaH、KH、n-BuLi、KOtBu、KOH 或 NaOH及 KOH 水溶液之驗使經基去質子化達30 min-2 h，且隨後添加烧基鹵化物的方式完成。較佳條件為在室溫下於THF中以NaH去質子化1 h，且在室溫下以烷基碘隔夜進行烷基化。

#鐄2):兩個保護基（II-2)之同時裂解可在室溫-回流溫度下，於諸如EtOH、MeOH、H20或THF之溶劑中，在諸如HC1、HBr或H2S04之無機酸的存在下進行1-24 h而達成。較佳條件為於EtOH中之2 N HC1裏回流1-3 h。

程序C C-O-鍵聯化合物之合成 127116.doc -25- 1345467 流程3

1-3

#鑕4 :經取代之苯酚與4-氣曱基-1-三苯甲基-1H-咪唑 (XI)之烷基化可在室溫-120°C下，於諸如丙酮、DMF、 DMSO、乙腈、甲苯、EtOH、MeOH之溶劑及視情況（若適當）諸如四丁基溴化銨之相轉移催化劑或諸如冠醚、四丁基碘化銨或碘化鉀之添加劑中，使用諸如K2C03、 Cs2C03、Na2C03、NaHC03、NaOH 水溶液、KOH、 LiOH、NaH、NaOMe、NaOEt或三乙胺之鹼進行1-24 h的方式來完成。較佳條件為於DMF中之K2C03裏於80°C下歷時5 h。

#猙5:三苯甲基之裂解可在0至60°C下，於諸如 CH2C12 , CHC13、THF、MeOH、EtOH 或 H20 之溶劑中，以諸如HC1、H2S04或H3P04之無機酸或諸如CF3COOH、 CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸來實現。較佳條件為於EtOH中之2 N HC1裏回流1-3 h。

程序D C-C-鍵聯2_甲基-4-咪唑之合成 127116.doc -26- 胺基咪唑1-5。舉例而言，此去保護可藉由酸或鹼催化之 7解來達成’在乙醯基之情況下，最有利地藉由在諸如醇類或水與醇類之混合物的極性溶劑中以鹽酸處理達成。

程序F C-S-鍵聯化合物之合成流程6

#腐^ :經取代之苯酚（X)與4-氣曱基-κ三笨甲〇唑（XI)之烷基化可在室溫_12(rc下，於土 Η 布如丙_、dmf 127116.doc -28- 1345467 DMSO、乙腈、曱苯、EtOH或MeOH之溶劑及視情況（若適當）諸如四丁基溴化銨之相轉移催化劑或諸如冠醚、四丁基碘化銨或碘化鉀之添加劑中，使用諸如K2C03、 Cs2C03、Na2C03、NaHC03、NaOH 水溶液、KOH、 LiOH、NaH、NaOMe、NaOEt或三乙胺之鹼進行1-24 h的方式來完成。較佳條件為於DMF中之K2C03裏於80°C下歷時5 h。

步雜三苯曱基之裂解可在0至60°C下，於諸如 CH2C12、CHC13、THF、MeOH、EtOH或 H20之溶劑中，以諸如HC1、H2S04或H3P04之無機酸或諸如CF3COOH、 CHC12C00H、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸來實現。較佳條件為於EtOH中之2 N HC1裏回流1-3 h。

:硫醚（II-4)氧化為相應亞砜（II-5)可在0°C-回流之溫度下，於諸如CH2C12、二氯乙烷、甲苯、乙腈、MeOH 之溶劑中，藉由諸如mCPBA、2-碘氧基苯甲酸異丙酯、過硫酸氫鉀或高碘酸鈉之氧化劑來完成。較佳條件為於CH2C12中之1當量mCPBA裏0°C-室溫下歷時1-5 h 。 :硫醚（II-4)氧化為相應亞砜（II-6)可在0°C-回流之溫度下，於諸如CH2C12、二氯乙烷、甲苯、乙腈、THF、丙酮、MeOH之溶劑中，藉由諸如mCPBA、H2〇2、過硫酸氫钟或鶴酸鈉之氧化劑來完成。較佳條件為於CH2C12中之2當量mCPBA裏0°C-室溫下歷時 1-5 h。 127116.doc -29- 1345467

程序E C-N-鍵聯化合物之合成流程7

0H A「人〇 +

XVI

尸G -偶合劑例如TBTU π鹼 XV" ’例如 iPr2NEt

XVIII hal=鹵素、通常為氣 PG=保護基，例如為三苯曱基

B 鹼例如Et3N CH2CI2

XVII

LiAIH4

C

.,THF

#雜4 :經取代之芳基羧酸（XVI)與經合適保護之4-胺基-咪唑化合物（XVII)偶合以產生醯胺化合物（IXX)可於諸如THF、DMF或二氯甲烷之溶劑中，使用諸如四氟硼酸2-(lh-苯幷三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基脲鏽（TBTU)或六氟硼酸 2-(lh-苯幷三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基脲鑌（HBTU)或六氟硼酸鄰（7-氮雜苯幷三唑-1-基）-n，n，n、n'-四甲基脲鑌（HATU) 之偶合劑及諸如三乙胺或乙基二異丙胺之鹼來完成。合適之氮保護基包括第三丁氧基胺基甲酸酯（BOC)、三苯曱 127116.doc -30- 1345467 基、二甲基胺基磺醯基及三甲基矽烷基-乙基（SEM)。較佳條件為於DMF中之TBTU及乙基二異丙胺襄40。〇下歷時16小時，且較佳保護基為三苯甲基。步餚5:經取代之芳基羧酸氯化物（XVIII)與經合適保護之4-胺基-咪唑化合物（XVII)偶合以產生醯胺化合物（ιχχ) 可於諸如THF、DMF或二氯甲烷之溶劑中使用諸如吡啶、二乙胺或乙基二異丙胺之鹼，且視情況使用諸如Ν，Ν_二甲

基甲酿胺或4-Ν，Ν-二甲基胺基吨啶（DMAP)之催化劑來完成。較佳條件為於二氣甲烷中之三乙胺裏室溫下歷時1 h，且較佳保護基為三苯曱基。步雜C:醯胺（IXX)還原為胺（ΙΙ·7)可在高溫下於諸如二噁烷、二乙醚或四氫呋喃之溶劑中，使用諸如氫化鋁鋰之金屬氫化物還原劑或諸如硼烷-四氫呋喃複合物之硼烷試劑來完成。較佳條件為於四氫呋喃中之氫化鋁鋰裏回流溫度下歷時 16 h 〇 #摩2):去保護條件視所採用保護基之性質而定，且許多方法在此項技術中係熟知的。在二苯甲基保護基之情況下，較佳去保護條件為於二噁烷中之4 Μ鹽酸水溶液裏於室溫下歷時1 _2小時。化合物之分離及純化若須要，本文所述化合物及中間物之分離及純化可藉由任何合適分離或純化程序來實現，諸如過濾、萃社 I 、、、〇 127116.doc 1345467 晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備型低壓或高壓液相層析或該等程序之組合。關於合適分離程序之特定說明可參考本文以下之製備及實例。然而’當然亦可使用其他等效分離程序。可使用對掌性HPLC來分離式I對掌性化合物之外消旋混合物。式I化合物之鹽

式I化合物為鹼性的且可轉化為相應酸加成鹽。轉化可藉由以至少化學計量之量的適當酸處理來完成，適當酸諸如鹽酸、氫溴酸 '硫酸、硝酸、填酸及其類似物，及諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁稀二酸、反丁稀二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物之有機酸。通常將游離鹼溶解於諸如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或曱醇及其類似物之惰性有機溶劑中且將酸添加於類似溶劑中。將溫度維持在〇°C與50°c之間《所得鹽自發沈澱或可經極性較小之溶劑離開溶液。式Ϊ之鹼性化合物的酸加成鹽可藉由以至少化學劑量當量之諸如氫氡化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨及其類似物之合適鹼處理而轉化為相應游離鹼。式I化合物及其醫藥學上適用之加成鹽具有重要之藥理學特性。特定而言’已發現本發明之化合物對微量胺相關受體（TAAR)，尤其對TAAR1具有良好親和性。根據下文給出之測試評估該等化合物。 127116.doc -32- 1345467 材料及方法 TAAR表現質體及經穩定轉染細胞株之構築

如Lindemann等人所述[14]，為構築表現質體，基本上自染色體組DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR1之編碼序列。使用具有1.5 mM Mg2+之擴展高保真PCR系統（Expand High Fidelity PCR System，Roche Diagnostics)，且依照製造商說明書將經純化之PCR產物選殖至pCR2.1-T0P0選殖載體（Invitrogen)中。將PCR產物次選殖至pIRESneo2載體 (BD Clontech，Palo Alto, California)中，且證實表現載體之序列，之後將其引入細胞株中。

基本上如Lindemann等人（2005)所述培養HEK293細胞 (ATCC # CRL-1573)。為產生經穩定轉染之細胞株，根據製造商說明書以具有Lipofectamine 2000 (Invitrogen)之含有TAAR編碼序列（上文所述）之pIRESneo2表現質體轉染 HEK293 細胞，且在轉染後 24 h，以 1 mg/ml G418(Sigma， Buchs，Switzerland)補充培養基。在約10天（d)之培養時期後，將純系分離、擴展且依照製造商提供之非乙醯化EIA 程序以cAMP Biotrak酶免疫檢定（EIA)系統（Amersham)測試其對微量胺（所有化合物均購自Sigma)之反應性。對於所有後續研究而言，使用在15次繼代之培養期内展現穩定 EC5Q之單株細胞株。膜之製備及放射性配位體結合將聚集之細胞以含有10 mM EDTA之不含Ca2+及Mg2+的冰冷磷酸鹽緩衝鹽水沖洗，且藉由在4°C下以1000 rpm離 127116.doc -33 · 1345467 心5 min來粒化。隨後將小球以冰冷磷酸鹽緩衝鹽水洗條兩次’且將細胞小球藉由浸潰於液態氮中立即冷凍且儲存於-80°C下直至使用。隨後將細胞小球懸浮於含有1 〇丑0丁八之20〇111^?£8-\&011(2〇1111^1，卩117.4)中，且藉由

Polytron(PT 3000，Kinematica)以 10,000 rpm均質化 1〇 s。將均質物在4°C下以48,000xg離心30 min，且將小球再懸浮

於含有 0.1 mM EDTA 之 20 ml HEPES-NaOH(20 mM，pH

7.4)(緩衝液A)中’且藉由p〇iytron以10,000 rpm均質化1 〇 s。隨後將均質物在4°C下以48,000xg離心30 min，且將小球再懸浮於20 ml緩衝液A中，且藉由Polytron以1〇,〇〇〇 rpm均質化1〇 s。藉由pierce方法（R〇ckf〇rd，iL)測定蛋白濃度。隨後將均質物在4C下以48,00〇xg離心10 min，再懸浮於每 ml 包括 MgCl2(10 mM)及 CaCl2 g 之 HEPES-NaOH(20 mM’ pH 7.0)(2 mM)(緩衝液 B)中，藉由Polytron 以 1〇,〇〇〇 rpm均質化l〇 s。

在4°C下以1 ml之最終體積進行結合檢定，且培育時間為30 min。以等於60 nM之計算心值的濃度使用放射性配位體[311]-外消旋-2-(1，2,3,4-四氫-1_萘基）_2-咪唑啉以得到所添加放射性配位體總濃度約〇.1%之結合，及代表佔總結合大致70%-80%之特異性結合。非特異性結合係定義為在適當未經標記配位體（1〇 μΜ)之存在下[3h]_外消旋_2· (1，2,3,4-四氫-1-萘基）_2-咪唑啉的結合量。在廣泛濃度範圍内（1 0 pM-30 μΜ)測試競爭性配位體。檢定中之最終二甲基亞砜濃度為2%，且其並不影響放射性配位體結合。 127116.doc -34- 1345467 每一實驗重複進行兩次。所有培育均藉由經UniFilter-96板 (Packard Instrument Company)及於0.3%聚伸乙基亞胺中預浸泡至少2 h且使用Filtermate 96細胞採集器（Packard Instrument Company)之玻璃過滤器GF/C快速過遽而終止。隨後將管及過濾器以1 ml等分試樣之冷緩衝液B洗滌3次。過濾器未經乾燥且浸泡於Ultima金（每孔45 μΐ，Packard Instrument Company)中，且藉由TopCount微量盤式閃爍計

數器（TopCount Microplate Scintillation Counter，Packard

Instmment Company)訝結合放射性進行計數。

如下表中所不’校佳化合物在小鼠體内對TAAR1展示 <0·1 μΜ範圍之 Ki值（μΜ)。實例 Ki〇iM)小鼠實例 Ki 1 0.0609 39 0.0684 5 0.0059 42 0.0041 8 —^ 0.0843 46 0.0146 11 0.0025 47 0.0103 12 ----^ 0.0097 A 0.017 13 0.0106 B 0.0728 14 0.0606 E 0.0036 16 0.0172 F 0.0693 17 0.0019 J 0.0536 20 0.043 K 0.0762 35 0.0889 L 0.044 36 0.0227 N 0.0638 37 0.0802 127116.doc •35· 1345467 幻化合物及式！化合物之醫藥學上可接受之鹽可例如以醫藥製劑之形式用作藥劑。醫藥製劑可經口仅兴，例如以旋劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質明膠膠囊及軟質明膠膠囊、浴液、礼液或懸浮液之形式。然而，投藥亦可經直腸 •(例如以栓劑之形式）、非經腸（例如以注射溶液之形式現。 ” 式I化合物可經醫藥學上惰性之無機或有機载劑處理以 • 肖於產生醫藥製劑。例如’可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及其類似物作為鍵劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬質明膠膠囊之該等載劑。軟質明膠膝囊之合適載劑例如為植物油、躐、脂肪、半固體及液體多几醇及其類似物。然而，視活性物質之性質而定，在軟質明踢膠囊之情況下通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿之合適載劑例如為水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。用於栓劑之合適載劑例如為天然油或硬化油、壤、脂議•肪、半液體或液體多元醇及其類似物。此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕满齊J、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變渗透塵之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其仍亦可含有其他治療學上重要之物質。含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療學上之惰性載劑的藥劑亦為本發明之目標，如同其生產方法，該方法包含將一或多種式Μ合物及/或醫藥學上可接受之酸加成戚及（右須要）一或多種其他治療學上之重要物質連同 127116.doc -36· 丄 M5467 一或多種治療學上之惰性載劑一起形成草本投藥形式。根據本發明之最佳適應症為包括中樞神經系統病症之彼等病症，例如治療或預防抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮症及注意力不足過動症（ADHD)。劑量可在廣泛界限内變化，且當然在每一特定情況下將視個別要求進行調整。在經口投藥之情況下，成人劑量可為每天約0.01 mg至約1〇〇〇 mg通式〗之化合物或其相應量之醫藥學上可接受之鹽。每曰劑量可以單次給藥或分次給藥之形式投與，且另外當發現已指示時，亦可超過上限。錠劑調配物（濕式造粒）

項目成份 1. 式I化合物 2. 乳糖無水DTG 3. Sta-Rx 1500 4. 微晶纖維素 5. 硬脂酸鎂總計製造程序 mg/键劑 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 5 25 100 500 125 105 30 150 6 6 6 30 30 30 30 150 1 1 1 1 167 167 167 831 1 ·將項目1、2、3及4混合且以純水粒化。 2. 於50°C下乾燥顆粒物。 3. 使顆粒物穿過合適研磨裝置。 4. 添加項目5且混合3分鐘；於合適壓力機上壓縮。 127116.doc -37· 1345467 膠囊調配物項目 1. 成份式I化合物 mg/膠囊 5 mg 5 25 mg 25 100 mg 100 500 mg 500 2. 含水乳糖 159 123 148 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石粉 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600

製造程序 1. 將項目1、2及3於合適混合器中混合3 〇分鐘。 2. 添加項目4及5且混合3分鐘。 3. 填充至合適膠囊中。實驗以下實例說明本發明，但不欲限制其範疇。實例1

4-(2-苯基·丁基）-iH-咪唑 a) 4-(2-苯基-丁-1-稀基）q三苯甲基_1H_咪唑

於氬氣氛下’於室溫下向（1_三苯甲基_1H-咪唑_4_基曱基）-膦酸二乙酯（1.24 g; CAS 473659-21-1)於 THF(20 ml) 中之經攪拌溶液中添加第三丁醇鉀（3〇1 mg)e於室溫下攪拌15 min後，一次性添加苯丙酮（0.3 ml)。將混合物加熱至 80 C且在彼溫度下繼續攪拌2天。將緻密懸浮液冷卻至室 127116.doc -38 · 1345467 溫且濾除固體並以THF洗務。濃縮渡液以留下深紫色黏性油狀物。將其溶於Et〇Ac中且以鹽水洗滌。將含水相以 EtOAc反萃取。將經合併之有機物以鹽水洗滌、經MgS〇4 m 乾燥、過濾且濃縮。將粗產物藉由管柱層析（石夕膠；梯度環己烷—環己烷/Et〇Ac(3:2))純化以得到呈奶白色固體狀之4-(2-苯基-丁-丨―烯基卜^三苯曱基_1H•咪唑（269 mg;非完全純）。MS (ISP) : 243.2 ([Trt] + ) b) 4-(2-苯基-丁基）·1Η-咪唑

於氬氣氛下，於室溫下向4·(2·苯基·丁·丨烯基三苯甲基-1H-咪唑（260 mg)於甲醇（5 ml)及二氯甲烷（2爪丨）中之經攪拌溶液令添加10% Pd/C(26 mg)。隨後於氣氣氛下將混合物於室溫下攪拌17 h。濾除催化劑且以甲醇洗滌。濃縮攄液。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度： CH2Cl2/MeOH(9.1))純化以得到呈無色膠狀物之苯基_ 丁基）·1Η-咪唑（18 mg)。MS (Isp) : 2〇1 3 ([m+h]+) 實例2 4·(3-甲基-2-苯基-丁基）_1H_咪唑 a) 4-(3-甲基-2·苯基-丁小稀基）小三苯甲基ih•喷唑 0

127116.doc •39· 1345467 於氬氣氛下，於室溫下向（1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基）鱗酸一乙酷（921 mg ; CAs 於thF(2〇 ml) 中之經授拌懸浮液中添加第三丁醇鉀（241 mg)。隨後將混合物於室溫下攪拌15 min，且一次性添加苯異丁嗣（〇25 )將混α物（澄清棕橙色溶液）加熱至80°c達2丨h ^將反應此。物過據且將據餅以Et〇Ac洗條。濃縮遽液。將粗產物藉由管柱層析(矽膠；梯度：環己烷-環己烷/EtOAc

(1:1))純化以得到呈橙色黏性固體狀之4-(3-甲基-2-苯基- 丁1婦基二笨曱基-1H-^ °坐（91 mg ;非完全純）。MS (ISP): 243.2 ([Trt]+) b) M3-甲基_2_笨基·丁基）小三苯甲基-ih_味唑

於二氣氛下’於室溫下向4-(3·曱基-2-苯基-丁-丨_烯基）-1 一笨甲基-1H-咪唑（87 mg)於曱醇（4 ml)及ml)中，攪拌'合液中添加10% pd/C( 10 mg)。隨後於氫氣氛下物於至溫下攪拌38 h。濾除催化劑且以MeOH洗滌/辰縮濾液以留下呈奶白色黏性固體狀之4·(3·甲基·2_ 笑其-丁甘、土土）_1_二苯曱基-1Η-咪唑（82 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ISP): 243.2 ([Trt]+) c) 4 甲基-2-笨基_ 丁基）_1H•味唑 127116.doc 1345467

於氬氣氛下，於室溫下向4-(3-甲基-2-苯基-丁基）-1_三苯甲基-1H-咪唑（80 mg)於乙醇（2 ml)中之經攪拌懸浮液中添加2 N HC1(3 ml) »將混合物（懸浮液）加熱至回流（當達到 9〇°C時變為澄清淡黃色溶液）且攪拌2 h 30 min，隨後冷卻至室溫且濃縮以留下淡棕色黏性固體。將其溶於H2〇中且藉由添加 4 N NaOH鹼化至pH>12。以 CH2Cl2/MeOH(9:l)萃取產物。將經合併之有機物經MgS04乾燥、過濾且濃縮。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度：CH2C12 —CH2C12/ MeOH(85:15))純化以得到呈無色膠狀物之4-(3-甲基-2-苯基-丁基）-1Η-咪唑（8 mg)。MS (ISP): 215.4 ([M+H]+) 實例3 4-(3,3-二曱基_2_苯基-丁基）-1Η-咪唑 a) 4-(3,3-一甲基-2 -苯基-丁-1_稀基）-1-三笨曱基_155_味嗤

於氬氣氛下’於室溫下向（1_三苯甲基_1H-咪唑_4·基甲基）-膦酸二乙酯（341 mg ; CAS 473659-21-1)於 THF(7.5 ml) 中之經攪拌懸浮液中添加添加第三丁醇鉀（83 mg)。隨後將混合物於室溫下攪拌15 min，且一次性添加2,2_二曱基苯丙酮（〇·1 ml)。將混合物（澄清棕橙色溶液）加熱至8〇。〇且 127116.doc -41- 1345467 在彼溫度下繼續攪拌24 h。將反應混合物直接吸附於石夕膠上。將產物藉由層析（梯度：環己烷—環己烷/Et〇Ac (65:35))分離以得到呈淡黃色固體狀之4·(3,3_二甲基_2_苯基-丁-1-婦基）-1_三苯曱基_1只-咪吐（135 mg;非完全純）。 MS (ISP): 243.2 ([Trt]+) b) 4-(3,3-二甲基_2·苯基-丁基）_1H-咪唑

於氬氣氛下，於室溫下向4_(3,3_二甲基苯基_丁_丨_烯基）-ι-三苯甲基-1H_咪唑（121 mg)於甲醇（5以）及二氯甲烷 (1 ml)中之經攪拌溶液中添加1〇% pd/c(i2 。將混合物於氫氣说下（氣球）攪拌17 h。濾除催化劑且以甲醇洗滌。濃縮濾液。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度： CH2Cl2 —CH2Cl2/Me〇H㈤））純化以得到呈無色膠狀物

(3,3-二甲基-2-苯基-丁基）咪唑（μ邮）。㈣（Isp): 229.4 ([M+H]+) 實例4 4-(1-甲氧基-2_苯基·乙基）_1H-咪唑 a) 2-(第三丁基·二甲基_矽烷基）4•甲醯基咪唑4磺酸二曱基醯胺

127116.doc 42· 1345467 於氬氣氛下，歷經10 rnin之時間向2-(第三丁基-二甲基、矽烷基）-咪唑-1-磺酸二曱基醯胺（1.02 g; CAS 129378-52、

5)於THF(20 ml)中之經攪拌冷卻（-78°C)溶液中逐滴添加丁基鋰（3·3 ml ;於己烷中之1.6 Μ溶液）。攪拌30 min後，歷經5 min之時間添加DMF( 1.3 ml)且將混合物（澄清淡黃色溶液）於-78°C下再攪拌2 h»將混合物以飽和NhCl水溶液中止且以EtOAc稀釋。將含水相以EtOAc反萃取。將經合併之有機物以HiO及鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，過遽且濃縮以得到呈黏性橙色油狀物之2-(第三丁基-二曱基-石夕烧基）_ 4-甲酼基-味唾-1-場酸二甲基醯胺（1.22 g)，其不經進—步純化即用於下一反應步驟中。MS (ISP): 318.3 ([m+H]+) b) 2-(第三丁基-二甲基-矽烷基羥基_2_苯基-乙基）_ 咪唑-1·磺酸二甲基醯胺

將节基漠（4.1 ml)逐滴添加至鎮（1()1 g)於二乙即〇如) 中之經攪拌懸浮液中。當劇烈放熱反應完成時，將上清液溶液自固體傾析且保存於冰箱中備用。於氬氣氛下，於室 μ下將等分試樣之此溶液（丨以）逐滴添加（放熱）至2_(第= 丁基-二甲基_石夕烧基）_4-甲酿基K1-續酸二甲基酿胺 ng)於™(5 ml)中之冷卻的，冰浴）經擾拌溶液中。當添加完成時，於室溫下隔夜繼續攪拌。將混合物藉 127116.doc •43· 1345467 由添加飽和NHUCl水溶液中止且以Et0Ac萃取。將含水相以EtOAc反萃取。將經合併之有機物以h2〇及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度：環己烷—環己烷/Et〇Ac(25:75))純化以得到呈淡黃色固體狀之2-(第三丁基-二甲基-矽烷基）_4(1羥基_2_ 苯基-乙基）-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺（168 mg)。MS (ISp)· 410.1 ([M+H]+) c) 2-(第三丁基-二甲基·矽烷基）_4_(1_甲氧基2•苯基-乙基）-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺

於氬氣氛下’於室溫下向2-(第三丁基-二甲基-矽烷基）_ 4-(1-羥基-2-苯基-乙基）_咪唑_卜磺酸二甲基醯胺（16〇 mg) 於THF(5 ml)中之經攪拌溶液中一次性添加NaH(18 mg ;於礦物油中之55°/〇分散液）。於室溫下攪拌1 h後，添加 Mel(0.04 ml)且於室溫下隔夜繼續添加。將混合物以Et〇Ac 稀釋且以Ηβ洗滌。將含水相以Et〇Ac反萃取。將經合併之有機物以Ηβ及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度：環己烷—環己烷/EtOAc(65:3 5))純化以得到呈淡黃色黏性油狀物之2_(第三丁基-二甲基-矽烷基）·4·(1·甲氧基_2_苯基-乙基）·咪唑4-磺酸二甲基醯胺（111 mg)。MS (ISP): 424.3 ([Μ+Η]+) 127116.doc • 44 - d) 4-(1-甲氧基·2·苯基-乙基）_1H-咪唑

4_(ι_甲氧基-2 -苯基-乙基）-味嗤-1-續酸二二甲基醯胺（105 mg)於乙醇（3 ml)中之經攪拌懸浮液中添加2NHC1(3爪丨）。將混合物加熱至回流3 h。將混合物冷卻至室溫且濃縮以留下/炎汽色固體，將其溶於H2〇中且藉由添加4 N NaOH使其達到pH 12。以CHfh/MeOHAl)萃取產物。將經合併之有機物經Mg S〇4乾燥’過渡且濃縮。將粗產物藉由管柱層析（石夕膠；梯度：CH2CI2—CHzClz/MeOHp:〗））純化以得到呈白色固體狀之4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基）_ih_咪唾（38 mg)。MS (ISP): 203.4 ([M+H]+)

實例S 4-[2-(2-氣-苯基）-己基】· 1Η -味嗤 a) 4-[2-(2-氯-苯基）-乙烯基]-1-三苯甲基-1Η-咪唑

於氬氣氛下’於室溫下向（1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基曱基）-膦酸二乙酯（448 mg; CAS 473659-21-1)於 THF(7 ml) 127116.doc -45- 1345467 中之經攪拌懸浮液中添加第三丁醇鉀（1〇9 mg)&2_氯苯曱搭（114 mg) ^將混合物（澄清棕橙色溶液）隔夜加熱至 80 C。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度：環己烷—環己烷/Et〇Ac(3:2))純化以 • 得到呈奶白色固體狀之4-[2-(2-氯-笨基）_乙烯基三苯曱基-1H-咪唑（329 mg)。MS (ISP): 243.3 ([Trt]+) b) 4-[2-(2-氣苯基）_乙基]_1H咪唾

於氬氣氛下，於室溫下向4-[2-(2-氯-苯基）-乙烯基]-i_三苯曱基-1H·咪唑（329 mg)於乙醇（7 ml)及氣仿（3 ml)中之經攪拌混合物_添加乙酸（0.2 ml)及i〇〇/〇 Pd/C(30 mg)。將混合物隔伏氫化（環境壓力）。濾除催化劑且以乙醇洗務。將混合物濃縮以留下淡棕色膠狀物。將此物質溶於乙醇（3 €9 ^1)及2 N HC1(3 ml)中且加熱至回流3 he隨後將混合物冷卻至室溫，濃縮。將殘餘固體溶於j N Na〇H(1〇 ml)中且以CHAh/MeOH^l)萃取。將經合併之有機物經MgS〇4乾燥，過;慮且激縮。將粗產物藉由管柱層析（石夕膠；梯度： CHAh—CHhCh/MeOH^l))純化以得到呈淡棕色膠狀物之 4-[2-(2-氣-苯基）-乙基]-1H-味嗤（44 mg)。MS (ISP): 207.1 ([M+H]+) 實例6 4-[2-(2-乙基-苯基乙基卜1 η-令唾 127116.doc •46- 1345467

類似於實例5 ’使（1-三苯甲基·1Η-咪唑-4-基甲基）-膦酸二乙酯（CAS 473659-21-1)與2·乙基苯曱醛反應，且隨後轉化為4-[2-(2-乙基-苯基）-乙基]-1H-味吐。無色黏性油狀物。MS (ISP): 201.3 ([M+H]+) 實例7

4-[2-(2-三氟甲基-苯基）·乙基]-1H-咪唑

類似於實例5，使（1-三苯曱基-1H-咪唑-4-基甲基）_膦酸二乙酯（C AS 473659-21-1)與2-(三氟甲基）苯甲醛反應且隨後轉化為4-[2-(2-三氟甲基-苯基）-乙基]-1H-咪唑。無色黏性油狀物。MS (ISP): 241.3 ([M+H]+)

實例8 4-[2-(2-曱氧基-苯基）-乙基】-1Η-咪唑

類似於實例5 ’使（1-三苯甲基-1Η-味唾-4-基曱基）_膦酸二乙酯（CAS 473659-2 1-1)與2-曱氧基苯甲醛反應且隨後轉化為4-[2-(2-甲氧基-苯基）-乙基]·1Η-咪嗤。無色黏性油狀 127116.doc • 47· 1345467 物。MS (ISP): 203.1 ([M+H]+) 實例9 {2-[2-(lHH4-基）-乙基卜苯基卜二甲基_胺

類似於實例5，使（卜三苯曱基-1H-咪唑-4-基甲基）-膦酸二乙酯（CAS 473659-21-1)與2_(N,N-二甲基胺基）苯甲醛反應且隨後轉化為{2-[2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基]-苯基}-二曱基-胺。淡黃色黏性油狀物。MS (ISP): 216.3 ([M+H]+) 實例10 4-{2·[2-(1Η-咪唑-4-基）乙基】-苯基}-嗎啉

類似於實例5 ’使（1-三苯曱基·咪唑-4-基甲基）-膦酸二乙酯（CAS 473659-21-1)與2-嗎啉基苯曱醛反應且隨後轉化為4-{2-[2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基]-苯基}-嗎啉。淡黃色黏性油狀物。MS (ISP): 258.3 ([M+H]+) 實例11 4-[2-(3-氣苯基）_乙基】-1H-咪唑

127116.doc -48- 1345467 類似於實例5，使（1-三苯曱*_1H-咪唑·4·基甲基）_膦酸二乙酯（CAS 473659-21-1)與3_氯苯甲醛反應且隨後轉化為 4-[2-(3-氯-苯基）-乙基]-11^咪嗤。奶白色固體。厘8(18?): 207.1 ([Μ+Η]+) 實例12 4-[2-(3-氟-苯基卜乙基】·1Η_咪唑

類似於實例5 ’使（1 -三笨曱基_ 1Η-味。坐-4-基甲基）-膦酸二乙酯（CAS 473659-21-1)與3-氟苯甲醛反應且隨後轉化為 4-[2_(3-氟-苯基）-乙基]-lH-β米唾。奶白色固體。MS (ISP): 191.1 ([M+H]+) 實例13 4-[2-(3-三氟甲基-苯基乙基]-1H-咪唑

類似於實例5 ’使（1·三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基）·膦酸二乙酯（CAS 473659-21-1)與3-(三氟甲基）苯曱醛反應且隨後轉化為4-[2-(3-三氟甲基-苯基）_乙基]-1H-咪唑。奶白色黏性油狀物。MS (ISP): 241.1 ([Μ+ΗΠ 實例14 4-[2-(3-甲氧基·笨基）_乙基】-1Η-咪唑 127116.doc •49· 1345467

類似於實例5，使（1-三苯甲基-1H_咪唑-4-基甲基）-膦酸二乙酯（CAS 473659-21-1)與3-曱氧基苯甲醛反應且隨後轉化為4-[2-(3 -甲氧基-苯基）-乙基]-1H-味吐。奶白色固體。 MS (ISP)： 203.3 ([M+H] + ) 實例15

4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基乙基】-1H-咪唑

類似於實例5，使（1-三苯甲基·1H•咪唑·4-基曱基膦酸二乙酯（CAS 473 659-21-1)與3-(三氟曱氧基）苯甲醛反應且隨後轉化為4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基）_乙基]_1Η-咪唑。淡黃色黏性油狀物。MS (ISP): 257.3 ([Μ+Η]+)

實例16 4-[2-(4-氣-苯基乙基】_1Η-咪唑

類似於實例5，使（1-三苯甲基·1Η·咪唑基甲基）·膦酸二乙酯（C AS 473 659-2 1-1)與4_氯苯曱醛反應且隨後轉化為 4-[2-(4-氣-苯基）-乙基]-111-咪嗤。奶白色固體。1^!§(1|§?). 127116.doc •50· 1345467 207.1 ([M+H]+) 實例17 4-[2-(3,5-二氣-苯基）_乙基】-1H-咪唑

類似於實例5 ’使（1·三苯甲基_iH-咪唑-4-基甲基）-膦酸二乙醋（CAS 473659-21-1)與3,5-二氯苯甲醛反應且隨後轉化為4-[2-(3,5-二氯-苯基乙基]_1H_咪唑。奶白色固體。 MS (ISP): 241.1 ([M+H]+) 實例18 2-甲基-5-苯乙基-1H-咪唑 a) 2-甲基-5-苯已基-味嗤·ι_紛於_30°c下向四氟硼酸亞硝鑌（0·564 g，4 83 mm〇1)於乙腈 (8 ml)中之溶液中添加4_苯基_丨_丁烯。將混合物於此溫度下攪拌1小時，隨後小心添加0.5 。於室溫下添加飽和氯化銨溶液且於真空下蒸發乙腈。以小量氫氧化鈉將剩餘水溶液之pH值調整至中性，且以二氣甲烷萃取。將有機層分離、經硫酸鎂乾燥且蒸發，將殘餘物使用急驟層析 (SiCh ’二氯曱烷/曱醇=9:1)純化以產生奶白色固體⑶々Μ g, 17%) ; MS (ISP): 202.9 ([M+H]+) 127116.doc -51- 1345467 b) 2-甲基-5-苯乙基_ιυ·咪唑

向2-甲基-5-苯乙基-咪唑_丨·酚（〇 2〇 g，ι 〇 mmol)於甲醇 (3·5 ml)中之溶液中添加氯化鈦（III)溶液（2.5 ml，15%)且將液合物於室溫下隔夜攪拌。首先添加飽和碳酸氫鈉溶液，隨後添加稀釋氫氧化鈉溶液以達成鹼性pH。將混合物以二氣甲烷萃取兩次，將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥且蒸發。將殘餘物藉由管柱層析（二氯甲烷/甲醇=9:1)純化以產生白色固體（0.14 mg，75%) ; MS (EI): 186」。實例19 5·苯乙基-1H-咪峻-2-基胺

於〇°c下向^乙醯基胍（1.34 g，132 mm〇1)於二甲基甲醯胺（7 ml)中之溶液中添加^臭^·苯基丁_2酮（15匕 _〇1)於二曱基甲醯胺（7ml)中之溶液。將混合物於室溫下隔夜撥拌且隨後蒸發溶劑。在添加乙酸乙g|/庚院（ι:ι)之後’形成白色固體’將其遽除且以乙酸乙醋/庚烧（ι:ι)洗務。在真空下乾燥後，將固體溶解於濃鹽酸（2叫斑甲醇 (4 _之現合物中且於8代下授拌25小時。將溶劑蒸發且將殘餘物藉由層析(管柱：來自S — s之“。—”· NH2;溶離劑：乙酸乙酿，甲醇=1:1)純化以產生淡黃色固 127116.doc -52- 體（0.063 mg，5%) ; MS (El): 187.2 (M+.)。實例20 4-(2,3-二氣·苯氧基甲基）-1Η·咪唑 a) 4-(2,3-二氯-苯氧基甲基）-1-三苯甲基-1Η-咪唑 0

於氬氣氛下，於室溫下向4-氯甲基-1-三苯曱基-1H-味唑 (400 mg; CAS 103057-10-9)於 DMF(5 ml)中之經搜拌溶液中添加2,3-二氣苯酚（273 mg)及K2C03(385 mg)。將反應混合物加熱至80°C達5 h，隨後冷卻至室溫，以EtOAc稀釋且以1 N NaOH洗務。將含水相以EtOAc反萃取。將經合併之有機物以HzO及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度：環己烷—環己烧/ EtOAc(l:l))純化以得到呈白色固體狀之4-(2,3-二氯-苯氧基甲基）-1-三苯甲基-1H-0米0坐（360 mg)。MS (ISP): 243.3 ([Trt]+) b) 4_(2,3_二氮-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

於氬氣氛下，於室溫下向4-(2,3-二氯-苯氧基曱基广卜三苯曱基-1H-味吐（1 50 mg)於乙醇（2 ml)中之經搜拌懸浮液中 127116.doc -53· 1345467 添加2NHC1(3斗將昆合物加熱至回流以，隨後濃縮以留下奶白色固體。將其溶於餘和仏⑽水溶液中且以 C^C VMe0H_萃#。將經合併之有機物經乾燥，過濾且;辰縮。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度： C^Ch — CH/h/MeOHd 1))純化以得到呈白色固體狀之4_ (2,3-二氯·苯氧基曱基）_1H_ 咪唑（65 mg)〇Ms (isp): ([M+H]+)

實例21 4-(2 -乙基-苯氧基甲基味嗅

類似於實例21，使4-氯甲基-1·三苯甲基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與2-乙基苯酚反應且隨後轉化為4-(2-乙基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑。蠟狀奶白色固體。MS (ISP): 203.1 ([m+h]+)

實例22 4-(2-異丙基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑類似於實例20，使4-氯甲基-卜三苯甲基·1Η_咪唑（CAS 10305 7-1〇-9)與2-異丙基苯酚反應且隨後轉化為4_(2_異丙基·苯氧基曱基）-1Η-味嗤。纖狀奶白色固體。MS (ISP): 217·4 ([Μ+Η]+)

127116.doc • 54- 1345467 實例23 4-(2-三氟甲基-苯氧基甲基咪唑

類似於實例20，使4-氯甲基-卜三苯甲基_1H-咪唑（CAS 103 05 7-10-9)與2-三氟甲基苯酚反應且隨後轉化為4_(2_三氟甲基-苯氡基甲基）-1Η-咪唑。白色固體。MS (ISP): 243.4 ([M+H]+) 實例24 4-(2-苄基-苯氧基甲基）_1H_味嗤

α Η \—〇

類似於實例20，使4-氣甲基-卜三苯曱基-1Η-咪唑（CAS 10305 7-10-9)與2-苄基苯酚反應且隨後轉化為4_(2·苄基-苯氧基曱基）-1Η-咪唑。蠟狀白色固體。MS (ISP): 265.1 ([M+H]+) 實例25 4-(2-曱氧基-苯氧基曱基）_1H_咪唑

類似於實例20，使4-氣曱基-1-三苯曱基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與2-甲氧基苯酚反應且隨後轉化為4-(2-甲氧 127116.doc •55- 1345467 基-苯氧基甲基）-1H-咪唑。奶白色非晶形固體。MS (ISP): 205.1 ([M+H]+) 實例26 4-(2-異丙氧基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

Y

類似於實例20，使4-氣甲基-1-三苯曱基-1H-咪唑（CAS 10305 7-10-9)與2-異丙氧基苯酚反應且隨後轉化為4-(2-異丙氧基-苯氧基曱基）_1H-咪唑。奶白色固體。MS (ISP): 233.3 ([M+H]+) 實例27 4-(2-三氟甲氧基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

類似於實例20，使4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與2-三氟甲氧基苯酚反應且隨後轉化為4-(2· 三氟曱氧基-苯氧基曱基）-1Η-味嗤。奶白色固體^ MS (ISP): 259.1 ([M+H]+) 實例28 4-(2-苄氧基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑 a) 4-(2-苄氧基-苯氧基甲基）_；!_三苯甲基-1H-咪唑 127116.doc -56- 1345467

類似於實例20.a.，使4-氯甲基-1-三笨甲基_1H味唾 (CAS 103057-10-9)與2-苄氧基苯酚反應以得到4 (2_节氧基-本氧基甲基）-1-二本甲基-1H-味嗤。黃色黏性油狀物。 MS (ISP): 523.5 ([M+H]+) b) 4-(2-苄氧基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

將4-(2-苄氧基-苯氧基甲基）-^三苯甲基_1H_咪唑（34 mg)於MeOH(2 ml)中之溶液以AcOhn] ml)處理且加熱至 7(TC達5 h。濃縮混合物。將粗產物藉由管柱層析純化以得到呈無色非晶形固體狀之4-(2-苄氧基-苯氧基甲基）_ 唑（11 mg)。MS (ISP): 281.4 ([M+H]+)

實例29 2-(1Η-咪唑-4-基甲氧基）_苯酚

OH 在如實例20.b所述之條件下，將4_(2_苄氧基-笨氧基甲基）·1-三苯曱基-1H-咪唑（實例28 a)轉化為2_(1H咪唑_4基甲氧基）-笨酿·。奶白色固體。MS (ISP): 191.4 實例30 4-(3-三氟甲基-苯氧基甲基）_1H咪唑 127116.doc •57· 1345467

類似於實例20，使4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與3-三氟甲基苯酚反應且隨後轉化為4-(3-三氟甲基-苯氧基甲基）-1Η-咪峻。白色固體》MS (ISP): 243.3 ([M+H]+) 實例31 4-(3-三氟甲氧基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

類似於實例20，使4-氯曱基-1-三苯曱基-1H-咪唑（CAS 1 03057-10-9)與3-三氟曱氧基苯酚反應且隨後轉化為4-(3-三氟甲氧基-苯氧基曱基）-1Η-咪唑。無色油狀物。MS (ISP): 259.0 ([M+H] + ) 實例32

[3-(1Η-咪唑·4_基甲氧基苯基]-二甲基-胺

類似於實例20，使4-氣甲基-卜三苯甲基-1Η-咪唑（CAS 103 057-10-9)與3-二甲基胺基笨酚反應且隨後轉化為[3-(1Η-咪唑-4-基曱氧基）·苯基]_二甲基-胺。奶白色固體。 MS (ISP): 218.4 ([M+H] + ) 實例33 4-[·(1Η-咪唑-4·基甲氧基）-苯基】-嗎啉 127116.doc -58 * 1345467 ^〇χχ〇類似於實例20，使4-氯曱基-1-三苯曱基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與3-嗎啉基苯酚反應且轉化為4-[3-(1Η-咪唑· 4-基甲氧基）-苯基]-嗎啉。白色固體。MS (ISP): 260.3 ([M+H]+) 實例34 4-(2,6-二乙基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

類似於實例20，使4-氯曱基-1-三苯曱基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與2,6-二乙基苯酚反應且轉化為4-(2,6-二乙基-苯氧基曱基）_1H-咪唑。無色油狀物。MS (ISP): 231.4 ([M+H]+) 實例35

4-(2,3-二氟-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

類似於實例20，使4-氯甲基-卜三苯曱基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與2,3-二氟苯酚反應且轉化為4-(2,3-二氟-苯氧基曱基）-1Η-σ米嗤。白色固體。MS (ISP): 211.1 ([M+H]+) 實例36 4-(3,4-二氯-苯氧基甲基）-1Η-咪唑 127116.doc -59- 1345467

類似於實例20，使4-氣甲基-卜三苯甲基-1 Η-咪唑（CAS 10305 7-10-9)與3,4-二氯苯酚反應且轉化為4_(3,4-二氯-苯氧基甲基）-1Η-咪唑。白色固體。MS (ISP): 243.1 ([M+H]+) 實例37 4-(4-氣-3-氟-苯氧基甲基）-1Η-咪唾

類似於實例20，使4-氯甲基-卜三苯曱基-1Η-咪唑（CAS 10305 7-10-9)與4-氣-3-氟苯酚反應且轉化為4-(4-氯-3-氟-笨氧基曱基）-1Η-咪唑。白色固體。MS (ISP): 227.1 ([M+H]+) 實例38

4-(3,4-二氟-苯氧基甲基）·1 Η-咪唑

類似於實例20，使4-氯甲基-1 -三苯甲基-1 Η-咪唑（CAS 103057-10-9)與3,4-二氟苯酚反應且轉化為4-(3，4-二氟-苯氧基甲基）-1Η-咪唑。白色固體。MS (ISP): 211·1 ([M+H]+) 實例39 127116.doc • 60- 1345467 5-(苯幷呋喃-6-基氧基甲基）_1H-咪唑

類似於實例20，使4-氯甲基_丨_三苯甲基_1H•咪唑（CAS 103 057-10-9)與6-羥基苯幷呋喃反應且轉化為5_(苯幷呋喃_ 6-基氧基甲基）-1Η-咪唑。實例40 4·(3-氣-5-氟-苯氧基子基）_1H-味嗤

類似於實例20，使4-氣甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與3-氣-5-氟苯酚反應且轉化為4-(3-氣-5-敗- 本氧基甲基）-1Η-咪峻。奶白色非晶形固體。MS (ISP): 227.1 ([m+H] + ) 實例41 5-(4-溴-2,6·二甲基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

類似於實例2〇，使4-氯甲基-1-三苯曱基-1H-咪唑（CAS 10305 7-10-9)與4-溴-2,6-二曱基苯酚反應且轉化為5-(4-溴- 2,6-二曱基-笨氧基曱基）-1Η-咪β坐。實例42 5-(2,3-二氯-苯基硫基甲基）-1-咪唑 127116.doc • 61· 1345467 a) 5-(2,3-二氣_苯基硫基甲基）-1-三苯甲基-1咪唑

於氬氣氛下，以碳酸鉀（578 mg)及2,3-二氯苯硫醇（449 mg)處理4-氣甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑（600 mgl ; CAS 103057-ΐ〇·9)於dmF(12 ml)中之溶液。將反應混合物加熱至8 0 C達5小時，隨後冷卻至室溫，溶於水中且以EtOAc萃取°將有機層以水洗滌，經MgS04乾燥且濃縮。將粗產物藉由管桎層析（矽膠；梯度：環己烷—環己烷/Et0Ac(i:i)) 純化以得到呈奶白色固體狀之5-(2,3-二氯-苯基硫基甲基）-1-三苯曱基 _1·咪唑（564 mg)。MS (ISP): 243.3 ([Trt]+) b) 5_(2,3-二氣-苯基硫基甲基）-1咪唑

類似於實例20.b，將5-(2,3-二氣-苯基硫基甲基）-1-三苯甲基-1-咪唑轉化為5-(2,3-二氣-苯基硫基曱基）-1-咪唑。奶白色固體。MS (ISP): 259.0 ([M+H] + ) 實例43 5·(2,3-二氣-苯亞磺醢基甲基）-i_咪唑 a) 5-(2,3-二氣-苯亞磺醯基甲基）三苯甲基“·咪唑 127116.doc •62· 1345467

於氬氣氛下，將5-(2,3-二氯-苯基硫基曱基）-1-三苯甲基-1-咪唑（250 mg;實例42.a)於CH2C12(20 ml)中之溶液冷卻至0°C且以間氯過苯曱酸（86 mg)處理。將反應混合物於〇°C下攪拌3小時，隨後濃縮。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度：CH2C12 —CH2Cl2/MeOH(98:2))純化以得到墓白色固體狀之5-(2,3-二氯-苯亞磺醯基甲基）-1-三苯甲基-1-咪唑（121 mg)。MS (ISP): 517.3 ([M+H]+) b) 5-(2,3-二氣-苯亞磺酿基甲基）-1-咪唑

類似於實例20.b，將5-(2,3-二氣-苯亞磺醯基甲基）-1_彡苯曱基-1-咪唑轉化為5-(2,3-二氣-苯亞磺醯基甲基）-卜咪唑。白色固體。MS (ISP): 275.1 ([M+H]+) 實例44 5-(2,3-二氣-苯磺醯基甲基）_1H-咪唑

類似於實例43，但在第一反應步驟中使用2當量間氯過苯曱酸，將5-(2,3-二氯-苯基硫基甲基）_丨·三苯曱基·卜咪唑 127116.doc • 63， 1345467 (250 mg;實例42.a)轉化為5-(2,3-二氣-苯磺醯基甲基）-lH- 咪唑。白色固體。MS(ISP):291.0([M+H]+) 實例45 4-苯亞磺醢基甲基-5-甲基-1H-咪唑

類似於實例43，使用4-氯甲基-5-甲基-1-三苯曱基-iH-咪唑（CAS 106147-85-7)用於苯硫醇之烷基化來製備標題化合物。實例46 4-(4-氯-苯基硫基甲基）_5_甲基-1H-咪唑

類似於實例42，使用4·氣甲基_5·甲基-1-三苯甲基-1H_ 咪唑（CAS 106147-85-7)用於4-氣苯硫醇之烷基化來製備標題化合物。實例47 4-(萘-2-基硫基曱基）味嗤

oasJ〇NH 類似於實例42 自萘-2-硫醇起始來製備標題化合物。實例48 苄基-(1H-咪嗅-4-基）_胺鹽酸鹽 a) N-(l-三苯甲基-1H-咪唑_4_基）-节醢胺 127116.doc -64- 1345467

向4胺基1 一本曱基味唾（〇.3〇 g，0.92 mmol)於二氯曱烷（4 ml)中之溶液中相繼添加三乙胺（〇 19 ml，i 37 及苄醯氯（0.13 ml, 1.12 mm〇ip將反應混合物於室溫下攪拌30 min ’隨後以二氯曱烷稀釋且相繼以水、飽和 NaHC〇3水溶液、水及飽和鹽水洗滌。將有機層分離、經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（溶離劑：甲醇/二氣曱烷（〇:1〇〇至1〇:9〇))純化以產生呈橙色固體狀之標題化合物（0.36 g，92%) ; MS (ISP): 430.3 ([M+H]+)。 b)苄基-(1-三苯甲基-1H-味峻-4-基）-胺

向N-(l-二苯曱基-1H-咪唑-4-基）-苄醯胺（0 36 g，〇83 mmol)於四氫呋喃（10 ml)中之溶液中逐份添加氫化鋁鋰 (0.16 g，4.14 mmol)。將反應混合物於80°c攪拌丨6小時，隨後冷卻至室溫且逐滴添加水。將混合物於室溫下檀掉2 〇分鐘且隨後以乙酸乙酯萃取。將有機層分離、以水洗條、經硫酸鎂乾燥且於真空下濃縮。將殘餘物藉由碎膠層析（溶離劑：曱醇/二氣曱烷（0:100至10:90))純化以產生呈白色固體狀之標題化合物（0.15 g，44%) ; MS (ISP): 416 5 127116.doc -65- 1345467 ([M+H]+) » c)苄基-(1H-味唾-4-基）-胺鹽酸鹽

CIH

將爷基-(1·三苯甲基-1H-咪唑-4-基）-胺（015 g, 〇35 mmol)溶解於HC1於二噁烷（5 ml)中之4 Μ溶液中。將混入物於室溫下攪拌90 min且隨後於真空下濃縮。將殘餘物以二乙趟濕磨以產生呈奶白色固體狀之標題化合物（73 mg 100%) ; MS (ISP): 174.4 ([M+H] + )。實例1 -48之化合物係新型的。實例a-N之化合物係已知的。

實例A-N 使用類似於上文所述彼專程序之程序額外製備以下已知化合物作為TAAR1促效劑：

A : 5-苯乙基-l/f-咪唑（CAS 94714-36-0) B : 5-(2•苯基-丙基）-lH-咪唑（CAS 86347-25-3) C : 1-(1H-咪唑-4-基）-2-苯基-乙醇（CAS 79928-10-2) D : 5-(2,2-二苯基·乙基）-1Η-咪唑（CAS 102390-63-6) E : 4-(2·間-甲苯基-乙基）-1Η-咪唑（CAS 79928-27-1) F : 4-〇(2,6-二甲基·苯基）-乙基]-1H-咪唑（CAS 79924-13-3) G : 4-(聯苯-2-基氧基甲基）-1Η-咪唑（CAS 527696-96-4) H : 5-(2-甲基-2-苯基-丙基）-1Η-咪》坐（Beilstein登錄號 4407995) 127116.doc •66· 1345467

I : 4-(2-氯-苯氧基曱基）-1Η-咪唑（CAS 27325-27-5) J : 4-(2-氟-苯氧基曱基）-1Η-咪唑（CAS 401-45-6) K: 4-鄰-甲苯基氧基曱基-1H-咪唑（CAS 762177-70-8) L : 4-(3-氯-笨氧基曱基）·1Η·咪唑（CAS 802322-21-0) M : 4-(2,6-二曱基-苯氧基曱基）-1Η-咪唑（CAS 771450-63-6) N : 5-甲基-4-苯基硫基曱基-1H-咪唑（CAS 700355-78-8) 127116.doc 67-

Claims

1345467 ---_ • ‘ 專年⑽卜月树叫？十、申請專利範圍· ， 1. 一種式I化合物之用途’

其中 R 為氮、C 1 - 7_炫基或胺基，

X-R1 為-CH2_、-CH(C 卜 7-烷氧基）-或-CH(OH)-，且 Y-R2 為-CH2、-CHCCw烷基）-、-CH(CN7-烷氧基）·、_ CH(苯基）-或-0((^-7-烷基）2-; Ar 為苯基、备基或苯幷n夫喃基，該等環係經—或多個選自由以下各基組成之群之取代基取代：Ci 7_^ 基、經鹵素取代之匚丨·7·烷基 '鹵素、C!·7-烷氧基、經鹵素取代之Ci-7-烷氧基、羥基、胺基、二、1 * 7 院基胺基、嗎琳基、苯基、苄基或經〇_苄基取代；或醫藥學上合適之酸加成鹽其係用於製備藥物以治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症、壓力相關病症、精神病、精神分裂症神反病、帕金森氏病（Parkinson’s disease)、神經退化丨生病症阿兹海默氏病（Alzheimer's disease)、，癲痛症、偏頭痛、物質濫用及代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖展病併發症、肥胖、血脂異常、能量消耗及同化病症、體溫穩定障礙及功能不良、睡眠及晝夜節律障 127116-991216.doc 1345467 2. 一種式I化合物，其中該等化合物為： 4-[2-(2-氯-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(2-曱氧基-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-氯-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-氟-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-三氟曱基-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-甲氧基-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(4-氣-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3,5-二氣-苯基）-乙基]-1H-咪唑。 3. —種製備如請求項2之式I化合物之方法，該方法包含： a)以選自第三丁氧基胺基曱酸酯（BOC)、三苯曱基、 .二曱基胺基磺醯基或三曱基矽烷基乙基（SEM)之N-保護基將下式化合物

去保護成下式化合物

其中該等定義係如請求項1所述，或 b)將下式化合物 127116-991216.doc v1345467

氫化成下式化合物

II-1 且根據步驟a)去保護成下式化合物

Ci-7_ 炫《基或 Ci.7- 其中Ar係如請求項1所定義，且R2為氫烧氧基’或 c)將下式化合物

Ar IX 烷基化成下式化合物

\° Ar II-2 且根據步驟a)去保護成下式化合物 127116-991216.doc 1345467 Τι

ArI-2 其中Ar係如請求項1所定義；或 d)使下式化合物八^ XII 與乙腈反應成下式化合物

且移除該羥基成下式化合物：

其中Ar係如請求項1所定義，或 e)使下式化合物

與下式化合物 NH X Η,Ν NH 人 R 〇χΐν 反應成下式化合物又

127116-991216.doc 1345467 且根據步驟a)去保護成下式化合物

1-5 其争厌為心^烷基且Ar係如請求項】所述，或 "、要將所獲得之遠專化合物轉化成醫藥學上可接受之駿加成鹽。

4.如請求項2之化合物方法製成。其無論何時均係藉由如請求項3之 J . "-口月个哨/之式丄化合物 6·如請求項5之醫藥組合其係用於治療抑鬱这病、帕金森氏病、隹麿 …、慮症及注意力不U (ADHD)。 J 个疋精神動症

127Π 6-991216.doc