KR101172940B1 - 트레이스 아민 관련 수용체에 대해 친화도를 갖는 아미노메틸-2-이미다졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 활성인 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 트레이스 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화도를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 정신분열증과 같은 정신 이상, 파킨슨병과 같은 신경 질환, 알츠하이머병과 같은 신경변성 장애, 간질, 편두통, 고혈압, 섭식 장애와 같은 물질 남용 및 대사 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능이상, 수면 및 하루주기리듬의 장애, 및 심혈관 장애로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료에 사용될 수 있다:
화학식 I

Description

트레이스 아민 관련 수용체에 대해 친화도를 갖는 아미노메틸-2-이미다졸{AMINOMETHYL-2-IMIDAZOLES WITH AFFINITY WITH THE TRACE AMINE ASSOCIATED RECEPTORS}
본 발명은 이하 공지된 화합물 K1 내지 K8을 제외한, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 활성인 염에 관한 것이다; K1 = (1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민(CAS 166096-14-6), K2 = (4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민(CAS 166096-17-9), K3 = (4-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민(CAS 166096-16-8), K4 = (1H-이미다졸-2-일메틸)-(2-메톡시-페닐)-아민(CAS 660405-06-1), K5 = (3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민(CAS 660405-04-9), K6 = 벤질-(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민(CAS 371974-08-2), K7 = 에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민(CAS 35294-97-4) 및 K8 = (3,4-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민(CAS 744972-57-4):
Figure 112009023431185-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 할로젠에 의해 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-S-저급 알킬, -(CH2)x-O-저급 알킬, -(CH2)x-NHC(O)O-저급 알킬, -(CH2)x-아릴 또는 -(CH2)x-헤테로아릴이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠, 하이드록시, 할로젠에 의해 치환된 저급 알킬, -O-(CH2)m-아릴, -O-(CH2)m-헤테로아릴, -(CR2)m-아릴 또는 -(CR2)m-헤테로아릴이고;
R은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
Ar은 페닐, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 피리딘-3-일이고;
n은 0, 1 또는 2이되, n이 2인 경우, 두 R3 기는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0 또는 1이되, m이 1인 경우, 두 R 기는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있다.
화학식 I의 신규한 화합물의 범위에서 제외되는 특정 화합물은 예컨대 하기 언급되는 참고 문헌에서 기술되거나 공공 화학 라이브러리(public chemical library)에 포함되어 있다.
본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이의 모든 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 모든 토오토머(tautomeric) 형태도 또한 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물이 트레이스 아민 관련 수용체(trace amine associated receptor; TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화도를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 정신분열증과 같은 정신 이상, 파킨슨병과 같은 신경 질환, 알츠하이머병과 같은 신경변성 장애, 간질, 편두통, 고혈압, 섭식 장애와 같은 물질 남용 및 대사 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능이상, 수면 및 하루주기리듬의 장애, 및 심혈관 장애로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료에 사용될 수 있다.
일반적 생원성(biogenic) 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추신경계(CNS) 및 말초신경계에서 신경전달제로서 중요한 역할을 담당한다[1]. 이들의 합성 및 저장, 및 방출 후의 분해 및 재흡수는 긴밀하게 조절된다. 생원성 아민의 수위에서의 불균형은 다수의 병리학적 상태하에 변형된 뇌 기능의 원인이 되는 것으로 알려졌다[2 내지 5]. 내인성 아민 화합물의 제 2 부류, 소위 트레이스 아민(TA)은 구조, 대사작용 및 세포 수준 이하의 국지화와 관련하여 일반적 생원성 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립트아민 및 옥토파민을 포함하며, 포유동물 신경계에서 일반적 생원성 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 존재한다[6].
이들 조절이상(dysregulation)은 정신분열증 및 우울증과 같은 다양한 정신 질환[7], 및 기타 상태, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 편두통, 파킨슨병, 물질 남용 및 섭식 장애[8,9]와 연관되어 있다.
오랜 기간 동안, TA-특이적 수용체는 인간 및 다른 포유동물의 CNS에서 해부학적으로 별개인 고친화도 TA 결합 부위에 기초하여서만 가설이 정립되어 있다[10,11]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 공지된 일반적 생원성 아민의 기계적 작용을 통해 이들의 방출을 일으키거나 이들의 재흡수를 저해하거나 또는 이들의 수용체계와 "가교반응시킴(crossreacting)"으로써 매개되는 것으로 생각되었다[9,12,13]. 이 견해는 GPCR의 신규 과들 중 일부, 트레이스 아민 관련 수용체(TAAR)의 최근 동정으로 상당히 변화하였다[7,14]. 인간에게는 9 개의 TAAR 유전자가 존재하고(3 개의 위유전자(pseudogene)를 포함함), 마우스에게는 16 개의 유전자가 존재한다(1 개의 위유전자를 포함함). TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않으며(하나의 예외가 있는데, TAAR2는 1 개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 분절상에서 서로 인접하여 위치한다. 철저한 GPCR 약리작용단(pharmacophore) 유사성 비교 및 약리학적 데이터에 따른 수용체 유전자의 계통발생학적 관계에서는 이들 수용체가 3 개의 별개의 하위과를 형성하는 것을 시사한다[7,14]. TAAR1은 4 개의 유전자의 제 1 하위부류(TAAR1 내지 4)에서 인간과 설치동물 사이에서 고도로 보존된다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절이상은 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애와 같은 다양한 질환의 병인이 되고, 따라서 TAAR1 리간드는 이들 질환의 치료에 대해 큰 잠재력을 갖는 것으로 보인다.
따라서, 트레이스 아민 관련 수용체에 대한 지식을 늘리고자 하는 광범위한 관심이 존재한다.
참고 문헌:
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7 Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
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12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
13 Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. ( 1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 본 발명에 따른 화합물의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 본 약제의 제조, 및 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 정신분열증과 같은 정신 이상, 파킨슨병과 같은 신경 질환, 알츠하이머병과 같은 신경변성 장애, 간질, 편두통, 고혈압, 섭식 장애와 같은 물질 남용 및 대사 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능이상, 수면 및 하루주기리듬의 장애, 및 심혈관 장애와 같은 질병의 조절 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 이용한 바람직한 증상은 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 장애 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 7의 포화 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미하고, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등이 있다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 알켄일"은 하나 이상의 결합이 이중 결합인, 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 앞서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되는 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로젠에 의해 치환된 저급 알킬"은 앞서 정의된 바와 같되 하나 이상의 수소 원자가 할로젠에 의해 교체되는 알킬기를 의미하며, 예로는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 페닐, 나프탈렌-1-일 및 나프탈렌-2-일로부터 선택되는 방향족 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 산소, 질소 또는 황 고리 원자를 함유하고, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조퓨라닐 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되는 방향족 기이다.
용어 "할로젠"은 염소, 요오드, 불소 또는 브롬을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 염을 포함한다.
화합물의 하나의 군은 이하 공지된 화합물을 제외한, 하기 화학식 IA의 화합물 및 이의 약학적으로 활성인 염에 관한 것이다; (1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민, (4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민, (4-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민, (1H-이미다졸-2-일메틸)-(2-메톡시-페닐)-아민, (3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민, 벤질-(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민, 에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민, (3,4-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민:
Figure 112009023431185-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 할로젠에 의해 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-S-저급 알킬, -(CH2)x-O-저급 알킬, -(CH2)x-NHC(O)O-저급 알킬, -(CH2)x-아릴 또는 -(CH2)x-헤테로아릴이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠, 하이드록시, 할로젠에 의해 치 환된 저급 알킬, -O-(CH2)m-아릴, -O-(CH2)m-헤테로아릴, -(CR2)m-아릴 또는 -(CR2)m-헤테로아릴이고;
R은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
X 및 X1은 독립적으로 CH 또는 질소이되, 이때 X 및 X1은 동시에 질소가 아니고;
n은 0, 1 또는 2이되, n이 2인 경우, 두 R3 기는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0 또는 1이되, m이 1인 경우, 두 R 기는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 Ar이 페닐인 화합물이다. 이러한 군에서 R2가 저급 알킬인 화합물이 특히 바람직하다.
예로는 하기 화합물이 있다:
(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-메틸-아민;
(4-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-메틸-아민;
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-메틸-아민;
(4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민;
에틸-(3-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민;
(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민;
(3-클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민;
(2,5-다이플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-이소프로필-아민;
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-m-톨릴-아민;
(3-벤질옥시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민;
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민;
(3-벤질-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민;
바이페닐-3-일-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민;
[3-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민;
에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-페녹시-페닐)-아민;
(3-벤질옥시-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민; 또는
(3,4-다이클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민.
Ar이 페닐이고 R2가 -(CH2)x-O-저급 알킬인 화합물, 예컨대 (1H-이미다졸-2-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-페닐-아민이 더욱 바람직하다.
Ar이 페닐이고 R2가 수소인 화합물, 예컨대 하기 화합물이 더욱 바람직하다:
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-페녹시-페닐)-아민;
(3-벤질옥시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민;
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민;
(3-브로모-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민;
(3,4-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민;
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민; 또는
(3,4-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는 Ar이 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 예컨대 하기에 기술된 방법이다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
Figure 112009023431185-pct00003
Figure 112009023431185-pct00004
화학식 I
Figure 112009023431185-pct00005
[상기 식에서, R1, R2, R3, n 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다];
b) 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 R2'-CHO의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 제조하는 단계:
Figure 112009023431185-pct00006
Figure 112009023431185-pct00007
[상기 식에서,
R2'는 저급 알킬, 저급 알켄일, 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 할로젠에 의해 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-1-S-저급 알킬, -(CH2)x-1-O-저급 알킬, (CH2)x-1-NHC(O)O-저급 알킬 또는 (CH2)x-1-헤테로아릴이고;
다른 치환기들은 상기 정의된 바와 같다];
c) 하기 화학식 I1의 화합물을
Figure 112011023934692-pct00008
과 반응시켜 하기 화학식 I3의 화합물을 제조하는 단계:
화학식 I1
Figure 112009023431185-pct00009
Figure 112009023431185-pct00010
[상기 식에서, 치환기들은 상기 정의된 바와 같다];
d) 하기 화학식 V 또는 VIII의 화합물의 보호기를 제거하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
Figure 112009023431185-pct00011
Figure 112009023431185-pct00012
화학식 I
Figure 112009023431185-pct00013
[상기 식에서, 치환기들은 상기 정의된 바와 같다];
e) 하기 화학식 VII의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제조하고 보호기를 제거하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
Figure 112009023431185-pct00014
화학식 VIII
Figure 112009023431185-pct00015
화학식 I
Figure 112009023431185-pct00016
[상기 식에서, 치환기들은 상기 정의된 바와 같다]; 또는
f) 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 수득하고 보호기를 제거하여 하기 화학식 I4의 화합물을 제조하는 단계:
Figure 112009023431185-pct00017
Figure 112009023431185-pct00018
Figure 112009023431185-pct00019
Figure 112009023431185-pct00020
[상기 식에서, 치환기들은 상기 정의된 바와 같다]; 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환 시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
화학식 I의 화합물은 상기 기술한 방법의 변형 및 하기 반응식 1 내지 5에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나, 달리 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당 분야에 잘 공지된 방법들에 따라 제조될 수 있다.
방법 1
Figure 112009023431185-pct00021
화학식 I의 화합물은 NaCNBH3 또는 NaBH(OAc)3의 존재하에 화학식 II의 아닐린 및 화학식 III의 이미다졸-2-카브알데히드를 사용하여 환원적 아민화 반응에 의해 제조될 수 있다.
방법 2
Figure 112009023431185-pct00022
상기 식에서, R2'는 저급 알킬, 저급 알켄일, 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 할로젠에 의해 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-1-S-저급 알킬, -(CH2)x-1-O-저급 알킬, (CH2)x-1-NHC(O)O-저급 알킬 또는 (CH2)x-1-헤테로아릴이다.
반응식 2는 환원적 아민화 반응 후 N-유도체화 반응에 의한 화학식 I1, I2 또는 I3의 화합물의 제조를 기술한다.
방법 3
Figure 112009023431185-pct00023
반응식 3은 화학식 V의 화합물을 탈보호화하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 기술한다. 탈보호화는 통상적인 방법으로 수행된다. 화학식 V의 화합물은 방법 1 또는 2에 따라 제조될 수 있다.
방법 4
Figure 112009023431185-pct00024
반응식 4는 아미드의 형성 후 아미드 결합의 환원 및 보호기 제거에 의한 화학식 I의 화합물의 제조를 기술한다.
방법 5
Figure 112009023431185-pct00025
반응식 5는 4-플루오로피리딘과 반응시켜 피리딘 화합물을 보호된 아미노메 틸이미다졸로 형성시켜 화학식 I4의 화합물(X1이 질소임)을 제조하는 방법을 기술한다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 경우에 따라 임의의 적절한 분리 또는 정제 과정, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 예비 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 과정의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적절한 분리 및 단리 과정의 구체적인 설명은 하기 제조 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 물론 다른 동등한 분리 또는 단리 과정 또한 사용될 수 있다. 화학식 I의 카이랄 화합물의 라세미 혼합물을 카이랄 HPLC를 이용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 전환은 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 화학량론적 양 이상으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0 내지 50 ℃로 유지된다. 생성된 염은 동시에 침전되거나 덜 극성인 용매와 용액을 형성할 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 화학량론적 당량 이상의 적절한 염기, 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼슘, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 트레이스 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화도를 갖는다는 것이 밝혀졌다.
이후 본원에서 제시되는 시험에 따라 화합물을 조사하였다.
물질 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구축
발현 플라스미드의 구축을 위해, 인간, 랫트 및 마우스 TAAR 1의 암호화 서열을 본질적으로 린데만(Lindemann) 등의 문헌[14]에 기술된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭시켰다. 익스팬드 하이 피델리티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System)(로슈 다이아노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg2+와 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 제조업자의 지시사항에 따라 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로젠(Invitrogen)) 내에 클로닝시켰다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(BD 클론테크(BD Clontech); 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재) 내에 서브클로닝시키고, 세포주 내의 도입 전에 발현 벡터를 서열 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 린데만 등의 문헌(2005)에 기술 된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주를 생성하기 위해, HEK293 세포를, 제조업자의 지시사항에 따라 (전술된) TAAR 암호화 서열이 함유된 pIRESneo2 발현 플라스미드로 리포펙트아민(Lipofectamine) 2000(인비트로젠)과 함께 형질감염시키고, 형질감염 24시간 후, 배양 배지를 G418(시그마(Sigma); 스위스 부흐 소재) 1 mg/ml로 보충하였다. 약 10 일 동안 배양한 후, 클론을 단리하고, 확대시키고, 제조업자에 의해 제공된 비아세틸화 EIA 과정에 따라 cAMP 바이오트랙(Biotrak) 효소 면역분석(Enzyme immunoassay)(EIA) 시스템(애머샴(Amersham))을 사용하여 트레이스 아민(모두 시그마로부터 구입된 화합물임)에 대한 반응성을 시험하였다. 15 회 통과의 배양 기간 동안 안정적 EC50을 나타낸 단핵성 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
막 제조 및 방사성리간드 결합
합류(confluence) 중인 세포를 Ca2+ 및 Mg2+없이 10 mM EDTA가 함유된 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 헹구고, 1000 rpm에서 5 분 동안 4 ℃에서 원심분리함으로써 펠렛화시켰다. 이어서, 상기 펠렛을 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 2 회 세척하고, 세포 펠렛을 액체 질소 중에 침수시킴으로써 즉시 동결시키고, 사용할 때까지 -80 ℃에서 저장하였다. 이어서, 세포 펠렛을 10 mM EDTA가 함유된 pH 7.4의 HEPES-NaOH(20 mM) 20 ml 중에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 3000, 키네마티카(Kinematica))으로 10,000 rpm에서 10 초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 48,000xg에서 30 분 동안 4 ℃에서 원심분리하고, 펠렛을 0.1 mM EDTA(완충액 A)가 함유된 pH 7.4의 HEPES-NaOH(20 mM) 20 ml 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000 rpm에서 10 초 동안 균질화시켰다. 이어서, 균질화물을 48,000xg에서 30 분 동안 4 ℃에서 원심분리하고, 펠렛을 완충액 A 20 ml 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000 rpm에서 10 초 동안 균질화시켰다. 피어스(Pierce; 미국 일리노이즈주 록포드 소재)의 방법에 의해 단백질 농도를 결정하였다. 이어서, 균질화물을 48,000xg에서 10 분 동안 4 ℃에서 원심분리하고, 펠렛을 ml당 MgCl2(10 mM) 및 CaCl2 g 단백질이 포함된 pH 7.0의 HEPES-NaOH(20 mM), 및 (2 mM)(완충액 B) 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000 rpm에서 10초 동안 균질화시켰다.
결합 분석을 1 ml의 최종 부피 및 30 분의 배양 시간으로 4 ℃에서 실시하였다. 총 첨가된 방사성리간드 농도의 약 0.1 %에서의 결합, 및 총 결합의 약 70 내지 80 %에 해당하는 특이적 결합을 얻기 위해, 방사성리간드 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60 nM의 계산된 Kd 값과 동일한 농도에서 사용하였다. 비특이적 결합은 적절한 비표지된 리간드(10 μM)의 존재하에 결합된 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의되었다. 경쟁 리간드를 광범위한 농도(10 pM 내지 30 μM)에서 시험하였다. 분석에서의 최종 다이메틸설폭사이드 농도는 2 %였고, 이는 방사성리간드 결합에 영향을 미치지 않았다. 각각의 실험을 2 번씩 수행하였다. 모든 배양은 유니필터-96 플레이트(UniFilter-96 plates)(패커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)) 및 유리 필터 GF/C를 통한 신속한 여과를 통해 종결시키고, 폴리에틸렌이민 0.3 % 중에서 필터메이트(Filtermate) 96 세포 수확기(Cell Harvester)(패커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하여 2 시간 이상 동안 예비-침지시켰다. 이어서, 튜브 및 필터를 차가운 완충액 B 1 ml 분취량으로 3 회 세척하였다. 필터를 건조시키기 않고, 울티마 골드(Ultima gold)(45 μl/웰, 패커드 인스트루먼트 캄파니) 중에 침지시키고, 결합된 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(패커드 인스트루먼트 캄파니)에 의해 계수하였다.
바람직한 화합물은 하기 표에 제시된 바와 같이 TAAR1에 대해 마우스의 Ki 값(μM)이 0.002 내지 0.100으로 나타났다.
Figure 112009023431185-pct00026
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 예컨대 좌약의 형태로 직장투여되거나, 또는 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고형 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적절한 담체는, 예컨대 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-고형 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 불활성 담체를 함유하는 약제; 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는, 약제의 제조 방법이 본 발명의 목표이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상은 중추신경계 장애를 포함하며, 예로는 정신분열증, 우울증, 인지 장애 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방이 있다.
투여량은 광범위한 범위에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우의 개별적인 요건들에 따라 조절되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인을 위한 1 일 투여량은 약 0.01 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 1 일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 또한 상한은 지시가 있는 경우 초과될 수 있다.
정제 제형 (습식 과립)
항목 성분 mg/정제
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 락토스 무수 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미세결정질 셀룰로스 30 30 30 150
5 스테아르산 마그네슘 1 1 1 1
합계 167 167 167 831
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화시킨다.
2. 과립을 50 ℃에서 건조시킨다.
3. 적합한 밀링 장비에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3 분 동안 혼합하고, 적합한 압축기상에서 압축시킨다.
캡슐 제형
항목 성분 mg/캡슐
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 수화 락토스 159 123 148 ---
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 스테아르산 마그네슘 1 2 2 5
합계 200 200 300 600
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적절한 혼합기 내에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 채운다.
실험
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며 이의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-페닐-아민
Figure 112009023431185-pct00027
a) (1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민
메탄올(7 ml) 중의 아닐린(0.50 g, 5.37 mmol)의 용액에 이미다졸-2-카복시알데히드(0.62 g, 6.45 mmol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 나트륨 보로하이드라이드(0.305 g, 8.05 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 결정화(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다(0.71 g, 76 %, MS (ISP): 174.1 ((M+H)+)).
b) (1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-페닐-아민
1,2-다이클로로에탄(10 ml) 중의 (1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민(0.71 g, 4.1 mmol)의 용액에 2-메톡시프로펜(0.5 ml, 5.3 mmol), 트라이플루오로아세트산(0.47 ml, 6.1 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.3 g, 6.1 mmol)를 연속적으로 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물 및 에틸 아세테이트를 가했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출한 후 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다(0.335 mg, 38 %, MS (ISP): 216.2 ((M+H)+)).
실시예 2
(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023431185-pct00028
1,2-다이클로로에탄(10 ml) 중의 3-클로로-N-메틸아닐린(0.283 g, 2 mmol)의 용액에 분자체(molecular sieve)(2g, 0.4 nM 크기) 및 이미다졸-2-카복시알데히드(0.288 g, 3 mmol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.848 g, 4 mmol) 및 아세트산(5 방울)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 다이클로로메탄(50 ml) 및 1M 중탄산 나트륨 용액(30 ml)을 가하고 혼합물을 흔들었다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (칼럼: 이솔루트(Isolute, 등록상표) 플래시-NH2(세파티스(Separtis)); 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올 = 95:5)를 이용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다(0.13 g, 29 %, MS (ISP): 222.1 ((M+H)+)).
실시예 3
2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아미노]-에탄올
Figure 112009023431185-pct00029
표제 화합물(MS (ISP): 218.2 ((M+H)+))을 3-클로로-N-메틸아닐린 대신 N-(2-하이드록시에틸)-아닐린을 사용하여 실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 4
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민
Figure 112009023431185-pct00030
표제 화합물(MS (EI): 218.4 (M+))을 3-클로로-N-메틸아닐린 대신 N-메틸-4-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 5
(4-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023431185-pct00031
표제 화합물(MS (ISP): 222.1 ((M+H)+))을 3-클로로-N-메틸아닐린 대신 N-메틸-p-클로로아닐린을 사용하여 실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 6
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-메틸-아민
Figure 112009023431185-pct00032
a) 1-벤질-1H-이미다졸-2-카복시산(3-메톡시-페닐)-메틸-아미드
N-메틸-3-메톡시아닐린(0.302 g, 2.0 mmol)을 아세토나이트릴(10 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 1-벤질-2-이미다졸카복시산(0.302 g, 2.2 mmol), N-에틸다이이소프로필아민(0.775 g, 6 mmol), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU; 1.0 g, 3.1 mmol) 및 완전한 용해를 위해 2 ml의 다이메틸폼아미드를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 아세토나이트릴을 진공에서 증발시키고, 중탄산 나트륨 용액을 가하고 혼합물을 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2; 용리제: 다이클로로메탄/메탄올 = 97:3)를 사용하여 정제하여 담황색 오일을 수득하였다(0.485 g, 75 %, MS (ISP): 322.2 ((M+H)+)).
b) (1-벤질-1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-메틸-아민
1-벤질-1H-이미다졸-2-카복시산(3-메톡시-페닐)-메틸-아미드의 용액(0.20 g, 0.64 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 보란-테트라하이드로퓨란 용액(3.6 ml, 1 M, 3.6 mmol)을 0 ℃에서 가하고 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 4 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해 가스 발생이 멈출 때까지 염산(1 M)을 가했다. 이어서, 유기 용매를 증발시키고 염산(3 ml, 1 M)을 더 가하고 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃까지 가열하였다. 냉각 후, 수산화 암모늄 용액(25 %)을 염기성의 pH가 될 때까지 가하고 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2; 헵탄/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 담황색 오일을 수득하였다(0.086 g, 44 %, MS (ISP): 308.1 ((M+H)+)).
c) (1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-메틸-아민
(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-메틸-아민(0.077 g, 0.25 mmol)을 에탄올(5 ml) 중에 용해시키고 아세트산(0.075 g, 1.25 mmol) 및 챠콜(charcoal)상의 팔라듐(15 mg, 10 % Pd)을 가하고 혼합물을 60 ℃에서 90 분 동안 수소화시켰다. 촉매는 셀라이트(Celite)를 사용하여 여과하여 제거하였다. 유리 염기를 수득하기(아세트산을 제거하기) 위해 용액을 SCX-컬럼(배리안(Varian)으로부터 0.5 g, 설폰산 변형 실리카 젤)에 놓았다. SCX 컬럼을 메탄올(1 ml, 폐기됨)로 세척한 후 메탄올(2 ml, 1 M) 중의 암모니아로 세척하여 컬럼으로부터 생성물을 유리시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 컬럼 여과법(SiO2; 다이클로로메탄/메탄올 = 95:5)을 사용하여 정제하여 회백색의 고체를 수득하였다(0.04 g, 74 %, MS (ISP): 218.0 ((M+H)+)).
실시예 7
이소프로필-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민
Figure 112009023431185-pct00033
표제 화합물(MS (ISP): 230.1 ((M+H)+))을 3-클로로-N-메틸아닐린 대신 이소프로필-페닐-아민을 사용하고 이미다졸-2-카복시알데히드 대신 4-메틸-이미다졸-2-카복시알데히드를 사용하여 실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 8
(3-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00034
표제 화합물(MS (ISP): 234.3 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 9
(2-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00035
a) 1-벤질-1H-이미다졸-2-카복시산(2-플루오로-페닐)-이소프로필-아미드
다이클로로메탄(15 ml) 중의 1-벤질-2-이미다졸카복시산(0.624 g, 3.0 mmol) 및 다이클로로메틸렌-다이메틸이미늄 클로라이드(0.487 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, N-이소프로필-2-플루오로아닐린(0.306 g, 2.0 mmol) 및 중탄산 나트륨(0.840 g, 10 mmol)을 가하고 교반을 밤새 계속하였다. 후처리를 위해 물을 가하고 혼합물을 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2; 용리제: 헵탄/에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 무색의 오일을 수득하 였다(0.268 g, 40 %, MS (ISP): 338.3 ((M+H)+)).
b) (2-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
표제 화합물(MS (ISP): 234.1 ((M+H)+))을 단계 b)의 1-벤질-1H-이미다졸-2-카복시산 (3-메톡시-페닐)-메틸-아미드 대신 1-벤질-1H-이미다졸-2-카복시산 (2-플루오로-페닐)-이소프로필-아미드를 사용하여 실시예 6 b) 및 c)에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 10
(4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00036
표제 화합물(MS (ISP): 234.0 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 11
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(2-이소프로필-6-메틸-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00037
메탄올(10 ml) 중의 2-이소프로필-6-메틸-아닐린(1.49 g, 10 mmol)의 용액에 이미다졸-2-카복시알데히드(0.96 g, 10 mmol)를 가했다. 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반한 후, 나트륨 보로하이드라이드(0.567 g, 15 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(컬럼: 이솔루트 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 헵탄/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다(1.29 g, 56 %, MS (ISP): 230.1 ((M+H)+)).
실시예 12
에틸-(3-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00038
a) (1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-플루오로-페닐)-아민
메탄올(7 ml) 중의 3-플루오로아닐린(0.33 g, 3.0 mmol) 용액에 이미다졸-2-카복시알데히드(0.29 g, 3.0 mmol)를 가하고 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후 나트륨 보로하이드라이드(0.17 g, 4.5 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시 키고 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다(0.315 g, 55 %, MS (ISP): 192.1 ((M+H)+)).
b) 에틸-(3-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-플루오로-페닐)-아민(0.19 g, 1 mmol)을 메탄올(15 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 아세트알데히드(0.28 ml, 5 mmol), 염화 아연(0.55 g, 4 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.31 g, 5 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하도록 하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 염화 암모늄/얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 회 50 ml). 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2; 용리제: 헵탄/에틸 아세테이트 = 90:10)로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다(0.118 g, 54 %, MS (ISP): 220.2 ((M+H)+)).
실시예 13
(2-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00039
표제 화합물(MS (ISP): 208.1 ((M+H)+))을 2-이소프로필-6-메틸-아닐린 대신 2-클로로아닐린을 사용하여 실시예 11에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 14
(2-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00040
표제 화합물(MS (ISP): 250.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 2-클로로아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 15
(3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00041
표제 화합물(MS (ISP): 250.3 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 16
(4-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00042
표제 화합물(MS (ISP): 250.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 17
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-(2-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00043
표제 화합물(MS (ISP): 246.4 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 2-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 18
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메틸설파닐-프로필)-페닐-아민
Figure 112009023431185-pct00044
표제 화합물(MS (ISP): 262.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 아닐린을 사용하고 단계 b)의 아세트알데히드 대신 3-(메틸티오)-프로피온알데히드를 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 19
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소뷰틸-페닐-아민
Figure 112009023431185-pct00045
표제 화합물(MS (ISP): 230.3 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 아닐린을 사용하고 단계 b)의 아세트알데히드 대신 이소뷰티르알데히드를 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 20
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-페닐-아민; (1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메틸-뷰틸)-페닐-아민과의 1:1 혼합물
Figure 112009023431185-pct00046
표제 화합물(MS (ISP): 242.1; 244.4 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 아닐린을 사용하고 단계 b)의 아세트알데히드 대신 3-메틸크로톤알데히드 를 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 21
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-페닐-아민
Figure 112009023431185-pct00047
표제 화합물(MS (ISP): 232.3 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 아닐린을 사용하고 단계 b)의 아세트알데히드 대신 메톡시아세트알데히드를 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 22
(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아민
Figure 112009023431185-pct00048
표제 화합물(MS (ISP): 270.4 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 아닐린을 사용하고 단계 b)의 아세트알데히드 대신 3,3,3-트라이플루오로프로피온알데히드를 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 23
{2-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아미노]-에틸}-카밤산 tert-뷰틸 에스터
Figure 112009023431185-pct00049
표제 화합물(MS (ISP): 317.4 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 아닐린을 사용하고 단계 b)의 아세트알데히드 대신 tert-뷰틸N-(2-옥소에틸)카바메이트를 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 24
(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-티오펜-3-일메틸-아민
Figure 112009023431185-pct00050
표제 화합물(MS (ISP): 270.3 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 아닐린을 사용하고 단계 b)의 아세트알데히드 대신 3-티오펜카복시알데히드 를 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 25
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00051
표제 화합물(MS (ISP): 203.9 ((M+H)+))을 2-이소프로필-6-메틸-아닐린 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 11에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 26
(2-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00052
표제 화합물(MS (ISP): 192.0 ((M+H)+))을 2-이소프로필-6-메틸-아닐린 대신 2-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 11에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 27
에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00053
표제 화합물(MS (ISP): 231.9 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 28
에틸-(2-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00054
표제 화합물(MS (ISP): 220.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 2-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 29
에틸-(4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00055
표제 화합물(MS (ISP): 220.2 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 30
(3-클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00056
표제 화합물(MS (ISP): 235.9 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 31
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(2-메톡시-페닐)-메틸-아민
Figure 112009023431185-pct00057
표제 화합물(MS (ISP): 218.4 ((M+H)+))을 단계 a)의 N-이소프로필-2-플루오로아닐린 대신 2-메톡시-N-메틸아닐린을 사용하여 실시예 9에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 32
(1H-이미다졸-2-일메틸)-메틸-페닐-아민
Figure 112009023431185-pct00058
표제 화합물(MS (ISP): 188.3 ((M+H)+))을 단계 a)의 N-이소프로필-2-플루오로아닐린 대신 N-메틸아닐린을 사용하여 실시예 9에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 33
(4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023431185-pct00059
표제 화합물(MS (ISP): 206.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하고 단계 b)의 아세트알데히드 대신 폼알데히드를 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 34
(6-클로로-피리딘-3-일)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00060
표제 화합물(MS (ISP): 208.6; 210.9 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 5-아미노-2-클로로피리딘을 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 35
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-(3-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00061
표제 화합물(MS (ISP): 246.3 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 36
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00062
표제 화합물(MS (ISP): 300.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-트라이플루오로메톡시-아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 수득하였다.
실시예 37
(2,5-다이플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00063
표제 화합물(MS (ISP): 284.2; 286.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3,5-다이클로로아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 수득하였다.
실시예 38
(3-클로로-5-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00064
표제 화합물(MS (ISP): 268.2 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-클로로-5-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 39
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-m-톨릴-아민
Figure 112009023431185-pct00065
표제 화합물(MS (ISP): 230.3 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-메틸아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 40
(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00066
표제 화합물(MS (ISP): 264.0 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 4-플루오로-3-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 41
(3-벤질옥시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00067
표제 화합물(MS (ISP): 322.3 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-벤질옥시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 42
(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00068
표제 화합물(MS (ISP): 318.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 43
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민
Figure 112009023431185-pct00069
표제 화합물(MS (ISP): 308.4 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-(피리딘-3-일옥시)-페닐-아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 44
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-(3-페녹시-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00070
표제 화합물(MS (ISP): 309.3 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-페녹시-아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 45
(3-벤질-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00071
표제 화합물(MS (ISP): 306.5 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-벤질아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 46
바이페닐-3-일-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00072
표제 화합물(MS (ISP): 292.3 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 바이페닐-3-일아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 47
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-(4-페녹시-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00073
표제 화합물(MS (ISP): 308.5 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 4-페녹시-아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 48
[4-(3,4-다이클로로-페녹시)-페닐]-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00074
표제 화합물(MS (ISP): 376.1; 378.2 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 4-(3',4'-다이클로로페녹시)-아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 49
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-[4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-페닐]-아민
Figure 112009023431185-pct00075
표제 화합물(MS (ISP): 376.2 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 50
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-[4-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-아민
Figure 112009023431185-pct00076
표제 화합물(MS (ISP): 338.2 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 4-(4-메톡시-페녹시)-아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 51
[3-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00077
표제 화합물(MS (ISP): 342.1; 344.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 4-(4-클로로-페녹시)-아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 52
(2,6-다이플루오로-피리딘-4-일)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00078
a) 에틸-[1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-아민
메탄올(3 ml) 중의 에틸아민의 포화된 용액에 1-(2-트라이메틸실릴)에톡시메틸-2-이미다졸카복스알데히드(0.2 g, 0.88 mmol)를 가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(0.05 g, 1.3 mmol)를 가하고 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2: 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다(0.176 g, 78 %, MS (ISP): 256.0 ((M+H)+)).
b) (2,6-다이플루오로-피리딘-4-일)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
에틸-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일메틸]-아민(0.1 g, 0.39 mmol) 및 2,4,6-트라이플루오로피리딘(0.2 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 전자 레인지의 밀봉된 용기에서 1.5 시간 동안 170 ℃에서 가열하였다. 이어서, 물 및 다이클로로메탄을 가하고 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물에 테트라하이드로퓨란 중의 테트라뷰틸암모늄 플로라이드 용액( 1 M, 1 ml, 1 mmol)을 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물 을 플래시 크로마토그래피(컬럼: 이솔루트 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 헵탄/에틸 아세테이트= 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다(0.01 g, 10 %, MS (ISP): 239.0 ((M+H)+)).
실시예 53
{3-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아미노]-페닐}-페닐-메탄올
Figure 112009023431185-pct00079
표제 화합물(MS (ISP): 322.4 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-아미노벤조페논을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 54
3-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아미노]-페놀
Figure 112009023431185-pct00080
(3-벤질옥시-페닐)-(3H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민(0.285 g, 0.89 mmol)을 에탄올(5 ml) 중에 용해시키고 챠콜 중의 팔라듐(30 mg, 10 % Pd)을 가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매 를 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(컬럼: 이솔루트 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 발포체를 수득하였다(0.162 g, 79 %, MS (ISP): 232.1 ((M+H)+)).
실시예 55
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-[3-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-아민
Figure 112009023431185-pct00081
표제 화합물(MS (ISP): 309.3 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-(피리딘-4-일옥시)-페닐-아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 56
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-(3-피리미딘-5-일-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00082
표제 화합물(MS (ISP): 294.0 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 (3-피리미딘-5-일-페닐)-아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷 한 수율로 수득하였다.
실시예 57
에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112009023431185-pct00083
표제 화합물(MS (ISP): 234.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 2,4,6-트라이플루오로피리딘 대신 2-클로로-4-메톡시피리미딘을 사용하여 실시예 52에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 58
(2-벤질-6-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00084
표제 화합물(MS (ISP): 328.2 ((M+H)+))을 단계 a)의 2,4,6-트라이플루오로피리딘 대신 2-벤질-4,6-다이클로로피리미딘을 사용하여 실시예 52에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 59
(2-벤질-피리미딘-4-일)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00085
(2-벤질-6-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민(0.164 g, 0.5 mmol)을 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 암모늄 포메이트(0.315 g, 0.5 mmol) 및 챠콜상의 팔라듐(0.164 g, 10 % Pd)을 가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(컬럼: 이솔루트 플래시-NH2(세파티스); 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올 = 95:5)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다(0.100 g, 68 %, MS (ISP): 294.4 ((M+H)+)).
실시예 60
(3,4-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00086
a) (3,4-다이클로로-페닐)-이소프로필-아민
3,4-다이클로로아닐린 (5.0 g, 30.86 mmol)을 메탄올 (150 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 아세톤(22.7 ml, 308.6 mmol), 염화 아연(12.62 g, 92.58 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(7.76 g, 123.4 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하도록 하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 염화 암모늄/얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 회 200 ml). 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2; 용리제: 헵탄/에틸 아세테이트 = 95:5)를 이용하여 정제하고 회백색 고체를 수득하였다(5.03 g, 79.9 %, MS (ISP): 205.1 ([37Cl M+H]+), 203.1 ([35Cl M+H]+)).
b) (3,4-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
(3,4-다이클로로-페닐)-이소프로필-아민(0.30 g, 1.47 mmol)을 메탄올(10 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 이미다졸-2-카복스알데히드(0.22g, 2.20 mmol), 염화 아연(0.60 g, 4.4 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.19 g, 2.9 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하도록 하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2; 용리제: 다이클로로메탄/메탄올 구배)를 이용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다(0.007 g, 2 %, MS (ISP): 286.0 ([37Cl M+H]+), 284.0 ([35Cl M+H]+)).
실시예 61
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-페녹시-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00087
표제 화합물(MS (ISP): 266.2 ([M+H]+))을 2-이소프로필-6-메틸-아닐린 대신 3-페녹시아닐린을 사용하여 실시예 11에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 62
(3-벤질옥시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00088
표제 화합물(MS (ISP): 280.2 ([M+H)+])을 2-이소프로필-6-메틸-아닐린 대신 3-벤질옥시아닐린을 사용하여 실시예 11에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 63
(4-벤질옥시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00089
표제 화합물(MS (ISP): 280.0 ([M+H]+))을 2-이소프로필-6-메틸-아닐린 대신 4-벤질옥시아닐린을 사용하여 실시예 11에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 64
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00090
표제 화합물(MS (ISP): 240.2 ([37Cl M+H]+), 238.0 ([35Cl M+H]+))을 2-이소프로필-6-메틸-아닐린 대신 4-클로로-3-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 11에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 65
에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-페녹시-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00091
표제 화합물(MS (ISP): 294.2 ((M+H)+))을 (1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-플루오로-페닐)-아민 대신 (1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-페녹시-페닐)-아민(실시예 61)을 사용하여 실시예 12의 단계 b)에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 66
(3-벤질옥시-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00092
표제 화합물(MS (ISP): 308.4 ((M+H)+))을 (1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-플루오로-페닐)-아민 대신 (3-벤질옥시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민(실시예 62)을 사용하여 실시예 12의 단계 b)에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 67
(4-벤질옥시-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00093
표제 화합물(MS (ISP): 308.3 ((M+H)+))을 (1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-플루오로-페닐)-아민 대신 (4-벤질옥시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민(실시예 63)을 사용하여 실시예 12의 단계 b)에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 68
(3,4-다이클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00094
표제 화합물(MS (ISP): 272.1 ([37Cl M+H]+), 270.2 ([35Cl M+H]+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 3,4-다이클로로아닐린을 사용하고 단계 b)의 (1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-플루오로-페닐)-아민 대신 (3,4-다이클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민을 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 69
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-메틸-아민
Figure 112009023431185-pct00095
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민(0.10 g, 0.4 mmol)(실시예 64)을 아세토나이트릴(4 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 폼알데히드(0.08 ml, 1.1 mmol, 37% 수용액) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.08 g, 1.3 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2; 용리제: 메탄올/ 다이클로로메탄 구배)를 이용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다(0.006 g, 6 %, MS (ISP): 252.1 ([37Cl M+H]+), 250.2 ([35Cl M+H]+)).
실시예 70
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00096
표제 화합물(MS (ISP): 282.1 ([37Cl M+H]+), 280.2 ([35Cl M+H]+))을 (1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민 대신 (4-클로로-3-메톡시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민(실시예 64)을 사용하여 실시예 1의 단계 b)에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 71
(3-브로모-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00097
표제 화합물(MS (ISP): 251.9; 254.1 ((M+H)+))을 2-이소프로필-6-메틸-아닐린 대신 3-브로모아닐린을 사용하여 실시예 11에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 72
(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00098
표제 화합물(MS (ISP): 203.9 ((M+H)+))을 2-이소프로필-6-메틸-아닐린 대신 4-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 11에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 73
(3,4-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00099
표제 화합물(MS (ISP): 209.9 ((M+H)+))을 2-이소프로필-6-메틸-아닐린 대신 3,4-다이플루오로아닐린을 사용하여 실시예 11에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 74
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00100
표제 화합물(MS (ISP): 228.1 ([37Cl M+H]+), 226.1 ([35Cl M+H]+))을 2-이소프로필-6-메틸-아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 11에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 75
(3-브로모-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00101
표제 화합물(MS (ISP): 296.1; 294.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-브로모아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 76
(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-(4-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00102
표제 화합물(MS (ISP): 246.2 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 4-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 77
(3,4-다이플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00103
표제 화합물(MS (ISP): 252.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3,4-다이플루오로아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 78
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민
Figure 112009023431185-pct00104
표제 화합물(MS (ISP): 268.1; 270.1 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 79
(3-브로모-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00105
표제 화합물(MS (ISP): 279.9; 281.9 ((M+H)+))을 단계 a)의 아닐린 대신 3-브로모아닐린을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 80
에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-(4-메톡시-페닐)-아민
Figure 112009023431185-pct00106
표제 화합물(MS (ISP): 231.9 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 4-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 81
(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00107
표제 화합물(MS (ISP): 237.9 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 3,4-다이플루오로아닐린을 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 82
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
Figure 112009023431185-pct00108
표제 화합물(MS (ISP): 253.9; 255.8 ((M+H)+))을 단계 a)의 3-플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 12에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.
실시예 83
2-[바이페닐-3-일-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-에탄올
Figure 112009023431185-pct00109
표제 화합물(MS (ISP): 294.1 ((M+H)+))을 3-클로로-N-메틸아닐린 대신 2-(바이페닐-3-일아미노)-에탄올을 사용하여 실시예 2에 기술된 과정과 유사하게 제조하여 비슷한 수율로 수득하였다.

Claims (25)

  1. 벤질-(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민 및 에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민을 제외한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염:
    화학식 I
    Figure 112011023934692-pct00131
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R2는 C1-7-알킬, C2-7-알켄일, 하이드록시에 의해 치환된 C1-7-알킬, 할로젠에 의해 치환된 C1-7-알킬, -(CH2)x-S-C1-7-알킬, -(CH2)x-O-C1-7-알킬 또는 -(CH2)x-NHC(O)O-C1-7-알킬이고;
    R3은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로젠, 하이드록시, 할로젠에 의해 치환된 C1-7-알킬, -O-(CH2)m-페닐, -O-(CH2)m-피리디닐, -(CR2)m-페닐 또는 -(CR2)m-피리미디닐이고;
    R은 수소, C1-7-알킬 또는 하이드록시이고;
    Ar은 페닐, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 피리딘-3-일이고;
    n은 0, 1 또는 2이되, n이 2인 경우, 두 R3 기는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0 또는 1이되, m이 1인 경우, 두 R 기는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있다.
  2. 벤질-(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민 및 에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민을 제외한, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염:
    화학식 IA
    Figure 112011023934692-pct00132
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R2는 C1-7-알킬, C2-7-알켄일, 하이드록시에 의해 치환된 C1-7-알킬, 할로젠에 의해 치환된 C1-7-알킬, -(CH2)x-S-C1-7-알킬, -(CH2)x-O-C1-7-알킬 또는 -(CH2)x-NHC(O)O-C1-7-알킬이고;
    R3은 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로젠, 하이드록시, 할로젠에 의해 치환된 C1-7-알킬, -O-(CH2)m-페닐, -O-(CH2)m-피리디닐, -(CR2)m-페닐 또는 -(CR2)m-피리미디닐이고;
    R은 수소, C1-7-알킬 또는 하이드록시이고;
    X 및 X1은 독립적으로 CH 또는 질소이되, 이때 X 및 X1은 동시에 질소가 아니고;
    n은 0, 1 또는 2이되, n이 2인 경우, 두 R3 기는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0 또는 1이되, m이 1인 경우, 두 R 기는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 페닐인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-메틸-아민,
    (4-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-메틸-아민,
    (1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-메톡시-페닐)-메틸-아민,
    (4-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민,
    에틸-(3-플루오로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민,
    (3-클로로-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민,
    (3-클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민,
    (2,5-다이플루오로-페닐)-(3H-이미다졸-4-일메틸)-이소프로필-아민,
    (1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-m-톨릴-아민,
    (3-벤질옥시-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민,
    (1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-아민,
    (3-벤질-페닐)-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민,
    바이페닐-3-일-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민,
    [3-(4-클로로-페녹시)-페닐]-(1H-이미다졸-2-일메틸)-이소프로필-아민,
    에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-(3-페녹시-페닐)-아민,
    (3-벤질옥시-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민, 또는
    (3,4-다이클로로-페닐)-에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-아민
    인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)x-O-C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (1H-이미다졸-2-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-페닐-아민인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 피리미딘-4-일인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 피리미딘-3-일인 화학식 I의 화합물.
  11. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112011023934692-pct00133
    화학식 III
    Figure 112011023934692-pct00134
    화학식 I
    Figure 112011023934692-pct00135
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, n 및 Ar은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  12. 제 1 항에 있어서,
    제 11 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  13. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 벤질-(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민 및 에틸-(1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐-아민으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 우울증, 정신 이상, 파킨슨병, 불안 장애 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한 약학 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 R2'-CHO의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I1
    Figure 112011023934692-pct00136
    화학식 I2
    Figure 112011023934692-pct00137
    상기 식에서,
    R2'는 C1-7-알킬, C2-7-알켄일, 하이드록시에 의해 치환된 C1-7-알킬, 할로젠에 의해 치환된 C1-7-알킬, -(CH2)x-1-S-C1-7-알킬, -(CH2)x-1-O-C1-7-알킬 또는 (CH2)x-1-NHC(O)O-C1-7-알킬이고;
    R1, R3, n 및 Ar은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  21. 하기 화학식 I1의 화합물을
    Figure 112011023934692-pct00138
    과 반응시켜 하기 화학식 I3의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I1
    Figure 112011023934692-pct00139
    화학식 I3
    Figure 112011023934692-pct00140
    상기 식에서,
    R1, R3, n 및 Ar은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  22. 하기 화학식 V 또는 VIII의 화합물의 보호기(PG)를 제거하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 V
    Figure 112011023934692-pct00141
    화학식 VIII
    Figure 112011023934692-pct00142
    화학식 I
    Figure 112011023934692-pct00143
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, n 및 Ar은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  23. 하기 화학식 VII의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제조하고 보호기(PG)를 제거하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VII
    Figure 112011023934692-pct00144
    화학식 VIII
    Figure 112011023934692-pct00145
    화학식 I
    Figure 112011023934692-pct00146
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, n 및 Ar은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  24. 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 수득하고 보호기(PG)를 제거하여 하기 화학식 I4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 XII
    Figure 112011023934692-pct00147
    화학식 XI
    Figure 112011023934692-pct00148
    화학식 XIII
    Figure 112011023934692-pct00149
    화학식 I4
    Figure 112011023934692-pct00150
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, n 및 Ar은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  25. 제 1 항에 있어서,
    제 20 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
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