JP2000504739A - トロパン―誘導体、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（ａ），（ｂ），（ｃ）又は（ｄ）の化合物、又はそのすべての混合物、又はその薬学的に容認された塩を開示する；その際Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は２-ヒドロキシエチルてある；Ｒ³は-ＣＨ₂-Ｘ-Ｒ’〔式中ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ”（式中Ｒ”は水素又はアルキルである。）、Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は-ＣＯ-アルキルである。〕である；Ｒ⁴はフエニル−これはハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールより成る群から選ばれた置換基で１回又は多数回置換されていてよい−；３，４-メチレンジオキシフエニル；ベンジル−これはハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールより成る群から選ばれた置換基で１回又は多数回置換されていてよい−；ヘテロアリール−これはハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールより成る群から選ばれた置換基で１回又は多数回置換されていてよい−；又はナフチル−これはハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロアリール及びアリールより成る群から選ばれた置換基で１回又は多数回置換されていてよい−である。この化合物は、モノアミン神経伝達物質、すなわちドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリン、再吸収阻害剤として重要な薬学的性質を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 トロパン-誘導体、その製造方法及びその使用方法 本発明は、重要なモノアミン神経伝達物質、すなわちドーパミン、セロトニン 及びノルアドルナリン-再吸収阻害剤である新規トロパン-誘導体及びモノアミン 神経伝達物質再吸収の阻害に応答する障害又は疾病、たとえばパーキンソン症候 群、うつ病、強迫障害、パニック障害、痴呆、記憶欠損、注意-欠除機能高進障 害、肥満症、不安、食事障害及び薬物嗜癖又は乱用（コカイン乱用を含む）に新 規トロパン誘導体を使用する方法に関する。 発明の背景 脳は、化学伝達物質を経て相互に伝達する多くのニューロンから成る。各ニュ ーロンは、ニューロンの細胞膜上でレセプターと呼ばれる部位で作用する神経化 学物質又は神経伝達物質を生じる。モノアミン神経伝達物質と呼ばれる神経伝達 物質の１つのグループは、セロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンを包含 する。 モノアミン神経伝達物質は、ポストシナップスレセプター活性を刺激するため に、ニューロン間のシナップス間隙に放出される。モノアミン神経伝達物質の除 去（又は不活性化）は、主にプレシナップス末端への再吸収メカニズムによって 起こる。再吸収を阻害することによってモノアミン神経伝達物質の生理学的活性 の増加が生じる。 脳のセロトニン作用性神経系が種々の生理学的機能に影響を与えることが示さ れ、セロトニン再吸収阻害活性を有する化合物かヒトを含めた哺乳類に於て、こ の神経系に関連する種々の障害、たとえば食事障害、うつ病、強迫障害、パニッ ク障害、アルコール依存症、苦痛、記憶欠損及び不安を治療する能力を有するこ とが予想される。これらの障害にうつ病、たとえばガンザー症候群、仮性痴呆、 偏頭痛、食欲高進、肥満症、月経前症候群又は後期黄体期症候群、タバコ乱用、 パニック障害、外傷後症候群、記憶損失、老人性痴呆、後天性免疫不全症候群、 痴呆複合、老化による記憶機能障害、社交恐怖症、注意-欠除機能高進障害、慢 性疲労症候群、早熟射精、勃起障害、神経性食欲不振、睡眠障害、自閉症、無言 症又は抜毛癖に関係する障害が含まれる。 主要の情緒疾患の病態生理学はあまり分っていないが、いくつかの神経伝達物 質が大部分のうつ病の病態生理学に関与している。 混合されたノルアドレナリンとセロトニン再吸収阻害剤、たとえばイミプラミ ン及びアミトリプチリン及びノルアドルナリン-再吸収阻害剤、たとえばデシプ ラミン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリンは、最近抗抑制薬治療で薬剤と して使用されている。更に、臨床前及び臨床中の一連の証拠は、セロトニン仲介 神経伝達の増加が、抗抑制薬治療で最近及び現在使用される薬剤：フルオキセチ ン、シタロプラム及びパロキセチンの治療効果に基づいていることを示す。 奇妙なことに現在使用されるセロトニン再吸収阻害剤は、数分以内でセロトニ ン輸送体を阻害するが、その十分な抗抑制作用は治療の３〜４週間後にしか見ら れず、再吸収阻害それ自体は抗抑制応答に関与しないが、むしろ別の適応する変 化がその治療効果を引き起こす及び（又は）その治療効果に寄与することを示す 。抗抑制作用の遅れた開始は、現在使用されるモノアミン再吸収阻害剤に対する 重大な欠点であると考えられる。 強いドーパミン再吸収阻害活性は、望まれない中枢刺激作用のリスクを有する と考えられる。一方でメソリムビック(mesolimbic)ドーパミンシステムへの活性 化作用は、固有のリウォード（reward）システムを増大するメカニズムによって 今日の抗抑制治療の通常のメカニズムを生じさせると信じられている。したがっ て十分にバランスのとれた、穏やかなドーパミン再吸収阻害活性と一緒に強いセ ロトニン再吸収阻害活性を有する化合物によって抗抑制作用の急速な開始を有す る薬剤が提供される。 更に、本発明の化合物は、重要なドーパミン再吸収阻害剤であり、それ自体パ ーキンソン症候群、うつ病、肥満症、ナルコレプシー、薬物嗜癖及び（又は）乱 用（コカイン乱用を含む）、注意-欠除機能高進障害、ジルドラトゥレット病及 び老人性痴呆の治療に有用であると考えられる。ドーパミン再吸収阻害剤は、ド ーパミンニューロンを経て、間接的にアセチルコリンの遊離を増加し、したがっ て、記憶欠損、たとえばアルツハイマー病、初老性痴呆、老化による記憶機能障 害及び慢性疲労症候群の治療にも有用である。ノルアドルナリン再吸収阻害剤は 、注意、警戒、覚醒、用心の増加に及びうつ病の治療に有用であると考えられる 。 本発明の目的は、モノアミン神経伝達物質再吸収阻害剤であり、それ故に、パ ーキンソン症候群、うつ病及びこれに関連する疾患、強迫障害、パニック障害、 痴呆、記憶欠損、注意-欠除機能高進障害、肥満症、不安、食事障害及び薬物嗜 癖又は乱用（コカイン乱用を含む）の治療に有用である、新規トロパン-誘導体 を提供することである。 本発明の他の目的は、新規トロパン-誘導体を含有する新規薬剤を提供するこ とである。 更に、本発明のもう一つの目的は、モノアミン神経伝達物質再吸収の阻害に応 答する障害又は疾病、たとえばパーキンソン症候群、パニック障害、痴呆、記憶 欠損、注意-欠除機能高進障害、肥満症、不安、食事障害及び薬物嗜癖又は乱用 （コカイン乱用を含む）を治療する方法を提供することである。 以下、他の目的は、当業者にとって明らかである。 本発明は、特に次の化合物単独で又は組合せから成る： 式 ｛式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル又は２-ヒドロキシエチルである； Ｒ³は-ＣＨ₂-Ｘ-Ｒ’〔式中ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ”（式中Ｒ”は水素又はアル キルである。）、Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル又は-ＣＯ-アルキルである。〕である； Ｒ⁴はフエニル−これはハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロア ルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニト ロ、ヘテロアリール及びアリールより成る群から選ばれた置換基で１回叉は多数 回置換されていてよい−； ３，４−メチレンジオキシフエニル； ベンジル−これはハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロ アリール及びアリールより成る群から選ばれた置換基で１回又は多数回置換され ていてよい−； ヘテロアリール−これはハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコ キシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、 ヘテロアリール及びアリールより成る群から選ばれた置換基で１回又は多数回置 換されていてよい−；又は ナフチル−これはハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロ アリール及びアリールより成る群から選ばれた置換基で１回又は多数回置換され ていてよい−である。｝ の化合物又はそのすべての混合物、あるいはその薬学的に容認された塩； ２-メトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル）-トロパン、 ２-イソプロポキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル）-トロパン、 ２-エトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル）-トロパン、 ２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル）-トロパ ン、 ２-メトキシメチル-３-(４-クロロフエニル)-トロパン、 Ｎ-ノルメチル-２-メトキシメチル-３-(４-クロロフエニル)-トロパン、 ２-エトキシメチル-３-(４-クロロフエニル)-トロパン、 Ｎ-ノルメチル-２-メトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロパン、 Ｎ-ノルメチル-２-エトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロパン、 Ｎ-ノルメチル-２-エトキシメチル-３-(４-クロロフエニル)-トロパン、 ２-エチルチオメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロパン、 ２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３-(４−クロロフエニル)-トロパン、又 は Ｎ-ノルメチル-２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３-(４-クロロフエニル) -トロパン、 又はその薬学的に容認された付加塩である、上述の化合物； (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-メトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロパ ン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-イソプロポキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)- トロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロパ ン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３-(３，４-ジクロ ロフエニル)-トロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-メトキシメチル-３-(４−クロロフエニル)-トロパン (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-メトキシメチル-３-(４-クロロフエニル )-トロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エトキシメチル-３-(４-クロロフエニル)-トロパン (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-メトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフ エニル)-トロパン、(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-エトキシメチル-３- (３，４-ジクロロフエニル)-トロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-エトキシメチル-３-(４-クロロフエニル )-トロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３- (４-クロロフエニル)-トロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３-(４-クロロフエ ニル)-トロパン、又は(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エチルチオメチル-３-(３，４-ジ クロロフエニル)-トロパン、 又はその薬学的に容認された付加塩である、上述の化合物； 上述の化合物又はその薬学的に容認された付加塩の治療上有効な量及び少なく とも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤を含有する薬剤； ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病−その障害又は疾病は中枢神経系でモノ アミン神経伝達物質再吸収に応答する−用薬剤の製造に、上述の化合物を使用す る方法； 障害又は疾病がパーキンソン症候群、うつ病、仮性痴呆、肥満症、ナルコレプ シー、薬物嗜癖及び（又は）乱用、注意-欠除機能高進障害、老人性痴呆又は記 憶機能障害である、上述の化合物を使用する方法； 式 （式中、Ｒ及びＲ⁴は請求の範囲１記載の意味を有する。） の化合物又はそのすべての鏡像体又はそのすべての混合物とアルコラートＲ’- Ｎ-Ｎａ（式中、Ｒ’は請求の範囲１記載の意味を有し、ＺはＯ又はＳである。 ） を反応させ、本発明の化合物（式中ＸはＯ又はＳである）とするか、又は 式 （式中、Ｒ及びＲ⁴は請求の範囲１記載の意味を有する。） の化合物又はそのすべての鏡像体又はそのすべての混合物とアミンＮＨＲ”-Ｒ ’を反応させ本発明の化合物（式中、ＸはＮＲ”である）とするか、あるいは式 の化合物又はそのすべての鏡像体又はそのすべての混合物と水素化ナトリウム及 び式Ｒ’-ＳＯ₂（式中Ｒ’は請求の範囲１記載の意味を有する。）の化合物を反 応させ、本発明の化合物（式中ＸはＯである。）とする工程から成る、上述の化 合物の製造方法； ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病−その障害又は疾病は中枢神経系でモノ アミン神経伝達物質再吸収の阻害に応答する−を治療する方法に於て、上述の化 合物の有効量を、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与する工程から 成る、上記方法； パーキンソン症候群、うつ病、仮性痴呆、肥満症、ナルコレプシー、薬物嗜癖 及び（又は）乱用、注意-欠除機能高進障害、老人性痴呆又は記憶機能障害を治 療する、上記方法。 薬学的に容認された付加塩として、無機及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、 酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビ ン酸塩、ケイヒ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン 酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン-ｐ-スルホン酸 塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸 塩が挙けられる。この様な塩を従来公知の処理によって生成する。 他の酸、たとえばギ酸−これ自体、薬学的に容認されない−は、本発明の化合 物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造 に適している。 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。 アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を示すが、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及 びヘキシルに限定されない；メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ま しい基である。 シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキルを示すが、シク ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルに限定されない 。 アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する 基を示すが、たとえばエテニル、１，２-又は２，３-プロペニル、１，２-、２ ，３-又は３，４-ブテニルに限定されない。 アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する 基を示すが、たとえばエチニル、２，３-プロピニル、２，３-又は３，４-ブチ ニルに限定されない。 シクロアルキルアルキルは上述のシクロアルキル及び上述のアルキルを意味し 、たとえばシクロプロピルメチルを示す。 アルコキシはＯ-アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する。 シクロアルコキシはＯ-シクロアルキルであり、この際シクロアルキルは上述 の意味を有する。 アミンはＮＨ₂又はＮＨ-アルキル又はＮ-(アルキル)₂であり、この際アルキル は上述の意味を有する。 ヘテロアリールは５-又は６-員成ヘテロ環状単環基である。この様なヘテロア リール基は、たとえばオキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾ ール-５-イル、イソオキサゾール-３-イル、イソオキサゾール-４-イル、イソオ キサゾール-５-イル、チアゾール-２-イル、チアゾール-４-イル、チアゾール- ５-イル、イソチアゾール-３-イル、イソチアゾール-４-イル、イソチアゾール- ５-イル、１，２，４-オキサジアゾール-３-イル、１，２，４-オキサジアゾー ル-５-イル、１，２，４-チアジアゾール-３-イル、１，２，４-チアジアゾール -５-イル、１，２，５-オキサジアゾ-ル-３-イル、１，２，５-オキサジアゾー ル-４-イル、１，２，５-チアジアゾール-３-イル、１，２，５-チアジアゾール -４-イル、１-イミダゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、１-ピロリル 、２-ピロリル、３-ピロリル、２-フラニル、３-フラニル、２-チエニル、３-チ エニル、２-ピ リジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジニル、４-ピリミジニル、５- ピリミジニル、 ３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、２-ピラジニル及び３-ピラジニル及び１- ピラゾリル、３-ピラゾリル及び４-ピラゾリルを含む。 アリールは芳香族炭化水素、たとえばフエニル及びナフチルである。 本発明の化合物は溶媒和されていない形ばかりでなく、薬学的に容認された溶 剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒 和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられ る。 本発明の化合物がいくつかのキラル中心を含有すること及びこの様な化合物が 異性体（すなわち鏡像体）の形で存在することは当業者によって明らかである。 本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてそのすべての混合物 を包含する。 ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレ オマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することに よって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ体の光学的対掌体への他の 分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本 発明のラセミ化合物は、たとえばｄ-又はｌ-(酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシ ヨウノウスルホン酸塩)塩の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割するこ とができる。本発明の化合物も、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカ ルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエ ニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸を反応させ てジアステレオマーアミドの生成によってあるいは本発明の化合物と光学的活性 なクロロギ酸塩等々を反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩の生成によ って分割することができる。 当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、当業者に明白であ る。この様な方法は、Jaques J．Collet A，及びWilen S，“Enantiomers，Race mates，and Resolutions”，John Wiley及びSons,ニューヨーク(1981)中に記載 されている。 光学的に活性な化合物も、光学的に活性な出発化合物から製造することができ る。 次の式は、本発明の化合物を製造する方法を示す。 上記反応式中の処理は常法で行われる。上記反応式中の置換基ＺはＯ又はＳを 示す。 本発明の方法で使用される出発化合物は公知であるか又は市販化合物から公知 の方法で製造することができる（ＷＯ９５／２８４０１公報参照）。 本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。 ここに記載された反応生成物は、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、 クロマトグラフィー等によって単離される。 生物学 本発明の化合物を、³Ｈ-ＷＩＮ３５４２８の次の試験管内阻害テストでドーパ ミン輸送体に結合するその能力に関してテストする。³ Ｈ-ＷＩＮ３５４２８結合の試験管内阻害 背景 神経末端でのドーパミン輸送体／吸収部位は、シナップス間隙からドーパミン を除くことによって神経シグナルを終らせるように恐らく働く。ドーパミン輸送 体内在性タンパク質の活性又は存在は、³Ｈ-ドーパミンのシナプトゾーム再吸収 又は輸送体に結合する公知の³Ｈ-リガンドとの膜結合検定法によって試験管内で 測定することができる。 コカインの試験管内結合検査によって、コカインがドーパミン輸送体に結合し 、³Ｈ-ドーパミン再吸収を阻害することが実証される。いくつかの構造タイプの 多くのリガンドは、ドーパミン吸収部位で結合することが報告されているが、そ の結合部位がコカインの部位と同一であるかどうかは分っていない。コカイン³ Ｈ−ＷＩＮ３５４２８の構造上類似物は選択的にかつ高い親和性をもってドーパ ミン輸送体コンプレックスに結合する。 組織調製：他に明記しない限り、０−４℃で調製を行う。雄性ウスターラット（ １５０−２００ｇ）から得られた線状体をウルトラータラックスホモジナイザー を用いて１０ｍｌ ＮａＨ₂ＰＯ₄（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中で５−１０秒間ホ モジナイズする。懸濁液を１５分間２７．０００ｘｇで遠心分離する。上澄みを 捨て、ペレットを５０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、ｐＨ７．４（原組織１ｇあたり１０ ００ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。 検定法： 組織０．５ｍｌを有するアリコートをテスト溶液２５ｍｌ及び³Ｈ-ＷＩＮ３５ ４２８（１ｎＭ，最終濃度）２５ｍｌに加え、混合し、２℃で６０分間インキュ ベートする。非特異的結合をコカイン（３０ｍＭ、最終濃度）を用いて測定する 。インキュベーション後、サンプルを氷冷緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワット マンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液５ｍ ｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器 によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたもので ある。 特異的結合の２５−７５％阻害を、ＩＣ₅₀の算出前に得なければならな い。テスト値はＩＣ₅₀（³Ｈ-ＷＩＮ３５４２８の特異的結合を５０％まで阻害す るテスト物質の濃度（μＭ））として表わす。 本発明の化合物をテストすることによって得られた結果を、次の表１中に示す 表１ テスト化合物 試験管内 ＩＣ₅₀μＭ (1R,2R,3S)-2-メトキシメチル-3- ０．０１５ (3,4-ジクロロフエニル)-トロパン (1R,2R,3S)-2-エトキシメチル-3- ０．０３５ (3,4-ジクロロフエニル)-トロパン 上記テスト結果は、本発明の化合物が高い親和性をもってドーパミン輸送体コ ンプレックスに結合することを示す。 本発明の化合物をシナプトゾームでドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ ＮＡ）及びセロトニン（５-ＨＴ）の再吸収を阻害する、その能力に関してもテ ストする。 背景： 神経末端での特異的神経伝達輸送体／吸収部位は、シナップス間隙からドーパ ミン、ノルアドレナリン及びセロトニンそれぞれを除くことによって神経シグナ ルを終らせるように恐らく働く。輸送体内在性タンパク質の活性又は存在は、³ Ｈ-ドーパミン、³Ｈ-ノルアドレナリン及び³Ｈ-セロトニン、夫々のシナプトゾ ーム再吸収によって試験管内で測定することができる。 線条体のシナプトゾーム中での³Ｈ-ドーパミン(³Ｈ-ＤＡ)吸収の試験管内阻害 組織調製：他に明記しない限り、０−４℃で調製を行う。雄性ウスターラット（ １５０−２００ｇ）から得られた線状体をウルトラータラックスホモジナイザー を用いて１ｍＭパルグリンを含有する氷冷０．３２Ｍスクロース１００容量中で ５−１０秒間ホモジナイズする。モノアミンオキシダーゼ活性を、パルグリンの 存在下に阻害する。ホモジナートを１０分間１０００ｘｇで遠心分離する。次い で得られた上澄みを２７．０００ｘｇで５０分間遠心分離し、上澄みを捨てる。 ペレット(Ｐ₂)を酸化された（少なくとも３０分間９６％Ｏ₂：４％ＣＯ₂の雰囲 気で平衡された）クレブスーリンガー(Krebs-Ringer)インキュベーション緩衝 液（原組織１ｇあたり８０００ｍｌ）中にｐＨ７．２で懸濁する。この緩衝液は 、１２２ｍＭ ＮａＣｌ、０．１６ｍＭ ＥＤＴＡ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１２ ．７ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、３．０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭＭｇＳＯ₄、 １ｍＭ ＣａＣｌ₂、１０ｍＭグルコース及び１ｍＭアスコルビン酸を含有する 。 検定法： 組織懸濁液４．０ｍｌのアリコートをテスト溶液１００μｌと³Ｈ-ＤＡ（１ｎ Ｍ、最終濃度）１００μｌに加え、混合し、２５分間３７℃でインキュベートす る。非特異的吸収をベンズトロピン（１０μＭ、最終濃度）を用いて測定する。 インキュベーション後、サンプルを吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバ ーフィルター上に直接注ぐ。次いでフィルターを３回氷冷０．９％（ｗ／ｖ）Ｎ ａＣｌ溶液５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレ ーシヨン計数器によって測定する。特異的吸収を全吸収と非特異的吸収の間の差 として算出する。 特異的結合の２５−７５％阻害を、ＩＣ₅₀の算出前に得なければならない。 テスト値はＩＣ₅₀(³Ｈ-ＤＡの特異的結合を５０％まで阻害するテスト物質の 濃度（μＭ）)として表わす。 海馬シナプトゾーム中での³Ｈ-ノルアドレナリン(³Ｈ-ＮＡ)吸収の試験管内吸 収 組織調製：他に明記しない限り、０−４℃で調製を行う。雄性ウスターラット（ １５０−２００ｇ）から得られた海馬をウルトラータラックスホモジナイザーを 用いて１ｍＭパルグリンを含有する氷冷０．３２Ｍスクロース１００容量中で５ −１０秒間ホモジナイズする。モノアミンオキシダーゼ活性を、パルグリンの存 在下に阻害する。ホモジナートを１０分間１０００ｘｇで遠心分離する。次いで 得られた上澄みを２７．０００ｘｇで５０分間遠心分離し、上澄みを捨てる。ペ レット(Ｐ₂)を酸化された（少なくとも３０分間９６％Ｏ₂：４％ＣＯ₂の雰囲気 で平衡された）クレブスーリンガー(Krebs-Ringer)インキュベーション緩衝液（ 原組織１ｇあたり２０００ｍｌ）中にｐＨ７．２で再懸濁する。この緩衝液は、 １２２ｍＭ ＮａＣｌ、０．１６ｍＭ ＥＤＴＡ、４．８ｍＭ ＫＣｌ １２．７ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、３．０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭＣａＣｌ₂ 、１０ｍＭグルコース及び１ｍＭアスコルビン酸を含有する。 検定法： 組織懸濁液４．０ｍｌのアリコートをテスト溶液１００μｌと³Ｈ-ＮＡ（１μ Ｍ、最終濃度）１００μｌに加え、混合し、９０分間３７℃でインキュベートす る。非特異的吸収をデシプラミン（１μＭ、最終濃度）を用いて測定する。イン キュベーション後、サンプルを吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフ ィルター上に直接注ぐ。次いでフィルターを３回氷冷０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣ ｌ溶液５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーシ ョン計数器によって測定する。特異的吸収を全吸収と非特異的吸収の間の差とし て算出する。 特異的結合の２５−７５％阻害を、ＩＣ₅₀の算出前に得なければならない。 テスト値はＩＣ₅₀(³Ｈ-ＮＡの特異的結合を５０％まで阻害するテスト物質の 濃度（μＭ）)として表わす。 大脳皮質性シナプトゾーム中での³Ｈ-ノルアドレナリン(³Ｈ-５-ＨＴ)吸収の 試験管内吸収 組織調製：他に明記しない限り、０−４℃で調製を行う。雄性ウスターラット（ １５０−２００ｇ）から得られた大脳皮質をウルトラータラックスホモジナイザ ーを用いて１ｍＭパルグリンを含有する氷冷０．３２Ｍスクロース１００容量中 で５−１０秒間ホモジナイズする。モノアミンオキシダーゼ活性を、パルグリン の存在下に阻害する。ホモジナートを１０分間１０００ｘｇで遠心分離する。次 いで得られた上澄みを２７．０００ｘｇで５０分間遠心分離し、上澄みを捨てる 。ペレット(Ｐ₂)を酸化された（少なくとも３０分間９６％Ｏ₂：４％ＣＯ₂の雰 囲気で平衡された）グレブスーリンガー(Krebs-Ringer)インキュベーション緩衝 液（原組織１ｇあたり２０００ｍｌ）中にｐＨ７．２で懸濁する。この緩衝液は 、１２２ｍＭ ＮａＣｌ、０．１６ｍＭ ＥＤＴＡ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１２ ．７ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、３．０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄ 、１ｍＭＣａＣｌ₂、３．０ｍＭ グルコース及び１ｍＭアスコルビン酸を含有 する。 検定法： 組織懸濁液４．０ｍｌのアリコートをテスト溶液１００μｌと³Ｈ-５-ＨＴ（ １μＭ）最終濃度）１００μｌに加え、混合し、３０分間３７℃でインキュベー トする。非特異的吸収をシタロプラム（１ｎＭ、最終濃度）を用いて測定する。 インキュベーション後、サンプルを吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバ ーフィルター上に直接注ぐ。次いでフィルターを３回氷冷０．９％（ｗ／ｖ）Ｎ ａＣｌ溶液５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレ ーション計数器によって測定する。特異的吸収を全吸収と非特異的吸収の間の差 として算出する。 特異的結合の２５−７５％阻害を、ＩＣ₅₀の算出前に得なければならない。 テスト値はＩＣ₅₀（³Ｈ５-ＨＴの特異的結合を５０％阻害するテスト物質の濃 度（ｎＭ）)として表わす。 本発明のテスト化合物によって得られたテスト結果は、下記表から明らかであ る： 表２ テスト化合物 DA-吸収 NA-吸収 5-HT-吸収 IC₅₀(nM) IC₅₀(nM) IC₅₀(nM) (1R,2R,3S)-2-メトキシメチル-3- １０ ２ 10 (3,4-ジクロロフエニル)-トロパン (1R,2R,3S)-2-エトキシメチル-3- ８ 3.2 11 (3,4-ジクロロフエニル)-トロパン (1R,2R,3S)-2-フエニルチオメチル-3- 4.3 2.8 9.2 (3,4-ジクロロフエニル)-トロパン 上記結果は、テストされた化合物がシナプトゾーム中でのドーパミン、ノルア ドレナリン及びセロトニンの再吸収を有効に阻害することを示す。 薬剤： 治療で使用するにあたり、本発明の化合物を、粗化学物質として投与するのも 可能であるが、薬剤として有効成分を存在させるのが好ましい。 本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に容認された塩又は誘導体を薬 学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及び場合により他の治療及び（又 は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。キャリヤーは、製剤中の他の成分 と相容でありかつこれに投与される患者に有害でないという意味で容認されてい なければならない。 この薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、膣又は腸 管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注入に適する 形を包含する。 通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその 単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶 液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、 経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含 む）使用用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は通 常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分含有又は不含で含有し、こ の様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日 投薬範囲に相応して含有する。したがって１錠につき有効成分１０ｍｇ、又はも っと巾広く、０．１〜１００ｍｇを含有する錠剤は、適する代表的な単位投薬形 である。 本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下 記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物質の薬学的に 容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。 本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤ ーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセ ル、カッシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈 剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカ プセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。 粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効 成分との混合物中にある。 錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合 され、所望の形態と大きさに圧縮される。 粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク チン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。 “製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する キャリヤーによって含有するカプセルを供給するキャリヤーとしてカプセル化材 料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカッシエ及びロゼンジも含まれる。錠 剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使 用することができる。 坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。 次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ て固化する。 膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有 するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー として製造する。 液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水-プロピレ ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコ ール水溶液中の溶液として調製することができる。 本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は 連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填 された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共 に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとな し、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは 有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば 発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよ い。 経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着 色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。 経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造 することができる。 使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及 び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。 表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローション として又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する 増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。 ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以 上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。 口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常シヨ糖及びアカシア 又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ チン及びグリセリン又はシヨ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、 及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。 溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー によって直接に投与する。薬剤は単-又は多様-投薬形で供給される。点滴器又は ピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する患 者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量し て噴霧するスプレーポンプによって達成される。 呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に 有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計 量バルブの供給によって調節される。 あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳 糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース 及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。 通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形 で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は発泡パックの形で存在 し、これから粉末を吸入器によって投与する。 呼吸器官への投与製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン 又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは従来 公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。 所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製剤を使用する。 薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適 する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬 剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び 小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カ ツシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適 する数であってよい。 経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体が好ましい製剤である。 治療法 本発明の化合物は、この化合物のモノアミン神経伝達物質再吸収阻害活性に応 答する障害又は疾病の治療に有用である。本発明の化合物のこの活性は、パーキ ンソン症候群、うつ病、肥満症、ナルコレプシー、薬物乱用、たとえばコカイン 乱用、注意-欠除機能高進障害、老人性痴呆及びコキュニティブ(Coqnitive)機能 障害並びにこの化合物のモノアミン神経伝達物質再吸収阻害活性に敏感な他の障 害の治療にこの化合物を極めて有用にする。したがって本発明の化合物は、モノ アミン神経伝達物質吸収-阻害活性に関連する又はこれに応答する症状の治療、 緩和又は除去を必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与することができる。こ れは特に、パーキンソン症候群、うつ病、肥満症、ナルコレプシー、コカイン乱 用、注意-欠除機能高進障害、老人性痴呆及び老化による記憶機能障害を含む 。 適する投薬量範囲は通常投与の厳密なモード投与される形態、投与の対象とな る症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基 づいて０．１〜５００ｍｇ／日、特に１０〜７０ｍｇ／日である。 Ｉ．ｐ．は公知の投与経路である腹腔内を意味する。 Ｐ．ｏ．は公知の投与経路である経口を意味する。 次の例によって本発明を詳述するが本発明はこれによって限定されない。 例１ (−)-アンヒドロエクゴニンメチルエステル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２−カルボメトキシ-３-ベンゾキシトロパン、塩酸塩( １００ｇ，０．２９モル)を、１Ｍ塩酸１０００ｍｌ中で１８時間還流し、溶液 を氷冷する。安息香酸を濾過して集め、濾液を減圧で濃縮する。残留物をエタノ ールで磨砕し、濾過して、(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-３-ヒドロキシ-トロパン-２-カ ルボキシレート、塩酸塩を白色結晶性化合物として生じ、これを更に精製するこ となく、乾燥し、オキシ塩化リン（５０ｍｌ）中に２時間還流する。溶液を減圧 で蒸発し、無水メタノール（１５０ｍｌ）を氷冷下に徐々に加える。溶液を室温 で１６時間攪拌し、減圧で蒸発する。残留物を氷冷し、水酸化ナトリウム溶液（ １０Ｍ，約１００ｍｌ）の添加によって塩基性にし、ジエチルエーテルで５回抽 出する。一緒にされた有機相を乾燥し、減圧で濃縮し、油状物を生じる。これを 減圧で蒸発し（７０−７４℃，１ミリバール）、目的化合物を澄明な油状物とし て生じる。 あるいは(−)-アンヒドロエクゴニンメチルエステルを次の様に製造する： 無水エタノール３．２５ｌ中のナトリウム１０３ｇ（３．０５当量）を酢酸エ チル３ｌ（ＨＰＬＣ品質）及びコカイン塩酸塩５００ｇに加える。反応混合物を ２．５時間還流する。酢酸１５０ｍｌをｐＨ〜８で加え、次いでトルエン１．５ ｌを加える。溶剤２ｌを減圧下に蒸発する。トルエンもう２ｌを加え、溶剤をも う２ｌを蒸発する。この処理をもう一度くり返す。トルエンの添加の全量は５． ５ｌであり、溶剤約６ｌを蒸発する。反応混合物を濾過し、塩を全量１ｌのトル エンで洗滌する。溶剤を減圧で蒸発し、残留物５７０ｇを１５ｃｍのビグローカ ラムを用いて蒸留する。安息香酸エチルを１２ｍｍＨｇで、沸点８０−８５℃で 蒸留し、目的化合物をビグローカラムを用いずに０．２−０．４ミリバール、沸 点５６−８０℃で蒸留する。生成物は澄明な黄色液体である。 収量：２１８ｇ（７６％） 例２ (１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-フルオロフエニル)トロパン及 び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-フルオロフエニル)トロパン グリニャール試薬を機械的攪拌器、強力コンデンサー及び圧力平衡された濾斗 を備えた三頸反応フラスコ中で４-ブロモ-フルオロベンゼン（２７．５ｍｌ，２ ５０ｍｍｏｌ）及びマグネシウム削くず（６．３ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を用いて 無水ジエチルエーテル中で調製する。グリニャール試薬溶液を−２０℃に冷却し 、無水ジエチルエーテル１００ｍｌ中に(−)-アンヒドロエクゴニンメチルエス テル（２１．７ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を有する溶液を1/2時間かけて加える。反 応を１時間、２０℃で攪拌し、反応の次の２つの方法のうちの１つで終了する。 １）反応混合物を砕かれた氷２５０ｍｌ中で攪拌し、水相を４Ｍ塩酸約１００ｍ ｌの添加によって酸性にする。有機相を廃棄し、水相をジエチルエーテル１００ ｍｌで洗滌する。水相を２５％水酸化アンモニウム溶液の添加によって塩基性に し、次いで塩化ナトリウムで飽和し、最後に３回ジエチルエーテルで抽出する。 一緒にされた有機相を乾燥し、減圧で濃縮し、油状物を生じる。これを減圧（１ ５０−１６０℃，２ミリバール）で蒸留する。この方法で２個の立体異性体(２ Ｓ／２Ｒ−１／３の混合物が得られ、これを溶離剤としてジエチルエーテルとペ ンタン（１＋１）＋１％トリエチルアミンの混合物を用いてカラムクロマトグラ フィーによって分離する。粗生成物を、ペンタン中で磨砕し、(１Ｒ，２Ｓ，３ Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-フルオロフエニル)トロパン、白色結晶、融点( ｍ．ｐ．)９１−９２℃及び(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-フ ルオロフエニル)トロパン、白色結晶、ｍ．ｐ．６５−６６℃を生じる。 ２）反応混合物を−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル５０ｍｌ中にトリフルオ ロ酢酸（２０ｍｌ，２５０ｍｍｏｌ）を１０分かけて加える。冷却浴を除き、温 度か０℃に達した時、混合物を水７００ｍｌ中で攪拌する。水相のｐＨを濃塩酸 の添加によってｐＨ１に調整し、次いで水で後処理し、上述と同一方法で精製す る。この方法で２個の立体異性体(２Ｓ／２Ｒ−2/1)の混合物が得られる。 次の化合物を同様な方法で製造する： (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-ベンジルトロパン及び(１Ｒ，２Ｓ ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-ベンジルトロパン、方法２，(１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ )-２-カルボメトキシ-３-ベンジルトロパンのみが他の異性体に汚染されずに油 状物として得られ、これは放置して結晶化する。ｍ．ｐ．５３−５４℃(１Ｒ， ２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-ベンジルトロパンが例３に記載されたよう に混合物の異性化によって得られる。 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-クロロフエニル)トロパン及び( １Ｒ，２Ｓ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-クロロフエニル)トロパン、方法 ２。２個の異性体は分離されないが混合物を例３に記載されたように 異性化する。 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-クロロフエニル)トロパン (１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-クロロフエニル)トロパン (１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ)-２-カルボメトキシ-３-(４-クロロ-フエニル)トロパン及び (１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ)-２-カルボメトキシ-３-(４-クロロフエニル)トロパン、方 法２。鏡像体対の２組は分離されないが、混合物を例３に記載したように異性化 する。 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）-２-カルボメトキシ-３-(４-メチルフエニル)トロパン及び (１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-メチルフエニル)トロパン、方 法２。２個の異性体は分離されないが混合物を例３に記載したように異性化する 。 (１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(２-ナフチル)トロパン及び(１Ｒ， ２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボ-メトキシ-３-(２-ナフチル)トロパン、方法２。ジエチ ルエーテル中に１当量の２-ブロモナフタレン及び１，２-ジブロモエタンを有す る混合物を２当量のマグネシウムの還流懸濁液に加えてグリニャール試薬を調製 する。２つの生成物は夫々、ｍ．ｐ．７９−８０℃及びｍ．ｐ．８６−８７℃を 有する白色結晶性化合物である。 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(１-ナフチル)トロパン及び(１Ｒ， ２Ｓ，３Ｓ)-２-カルボ-メトキシ-3-(１-ナフチル)トロパン、塩酸塩、方法２。 ジエチルエーテル中に１当量の１-ブロモナフタレン及び１，２-ジブロモエタン を有する混合物を２当量のマグネシウムの還流懸濁液に加えて、グリニャール試 薬を調製する。目的化合物を夫々白色結晶性化合物、ｍ．ｐ．１３３−１３５℃ 及び無定形化合物として単離する。 (１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）-２-カルボメトキシ-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパ ン及び(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）-２-カルボメトキシ-３-(３，４-ジクロロフエニル ）トロパン、方法２。２つの生成物は夫々ｍ．ｐ．６９−７０℃及び６１−６３ ℃を有する白色結晶性化合物である。 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパ ンとその鏡像体(１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ)-２-カルボメトキシ-３-(３，４-ジ クロロフエニル)トロパンのラセミ混合物。これは(＋−)-アンヒドロエクゴニン メチルを出発化合物として用いて製造する、方法２。次いで例３に記載した様に 異性化する。 (１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ)-２-カルボメトキシ-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパ ンを方法２を用いて製造する。この化合物を単離せずに、例３に記載した様に異 性化する。 (１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-ｔ-フエニルーフエニル)トロパ ン及び(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-フエニル-フエニル)トロ パン、方法２。２つの生成物は夫々ｍ．ｐ．１３０−１３２℃及び９５−９６℃ を有する白色結晶性化合物である。 (１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-ｔ-ブチル-フエニル)トロパン 及び(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-ブチル-フエニル)トロパン 、方法２。２つの生成物は夫々ｍ．ｐ．８４−８５℃及び８３−８４℃を有する 白色結晶性化合物である。 例３ (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-ベンジルトロパン、塩酸塩． 無水メタノール（１００ｍｌ）中に(１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３- ベンジルトロパン（５．６ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、メタノール （２Ｍ，２ｍｌ）中にナトリウムメタノラートを有する溶液を加え、混合物を１ ６時間還流する。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で溶 解し、水洗する。有機相を乾燥し、減圧で濃縮する。粗生成物を、溶離剤として ジエチルエーテルとペンタン（１＋１）の混合物＋１％トリエチルアミンを 用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、油状物として(１Ｒ，２Ｒ， ３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-ベンジルトロパンを生じる。この生成物をジェチ ルエーテル中に溶解し、次いでジエチルエーテル中に塩酸を有する溶液を加える ことによって、目的化合物が白色結晶、ｍ．ｐ．１８８−１９０℃として沈澱す る。 例４ ２-カルボメトキシ-３-トロパン． 還流温度で加熱された無水シクロヘキサン中に水素化ナトリウム（３．２ｇ， ８０％，１０７ｍｍｏｌ，シクロヘキサン中で予め洗滌）及び炭酸ジメチル（９ ．１３ｍｌ，１０８ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、無水シクロヘキサン５０ｍｌ 中に(＋−)-３-トロパノン（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）を有する溶液を、１５分 かけて加える。水素の蒸発が全く見られなくなってから、メタノール０．２ｍ１ を加える。反応混合物を一晩還流温度で攪拌し、室温に冷却後水７５ｍｌを慎重 に加える。水相に塩化アンモニウムを加え、得られた混合物を８回メチレンクロ ライドで抽出する。一緒にされたメチレンクロライド有機相を乾燥し、減圧で濃 縮し、次いで溶離剤として増加する量（１０％まで）のメタノールと共にメチレ ンクロライドを用いて粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離する。生成物 を含有する分画を、減圧で濃縮し、得られた油状物をクーゲルロール(Kugelrohr )蒸留に付し（１ミリバール，１２０℃）、橙色結晶として目的化合物、ｍ．ｐ ．１０４−１０７℃を生じる。 例５ ２-カルボメトキシ-３-ヒドロキシ-トロパン、塩酸塩． −３５℃に冷却されたメタノール７５０ｍｌ中に、例４で得られた２-カルボ キシメトキシ-３-トロパノン（１７ｇ，８５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水素化 ホウ素ナトリウム（１７ｇ，４５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間攪拌する 。冷却された溶液を濃塩酸（４０ｍｌ）を徐々に加えて、失活し、混合物を減圧 で濃縮する。水（４００ｍｌ）を加え、ｐＨを濃塩酸の添加によって３に調整す る。水相を３回ジエチルエーテルで洗滌した後、ｐＨを濃水酸化アンモニウムの 添加によって１１に調整し、水相をメチレンクロライドで３回抽出する。減圧で 濃縮して油状物が得られ、これをエタノール中に溶解し、濃塩酸を加え、次いで 減圧で濃縮する。残留物を凍結乾燥し、目的化合物が無定形生成物として生じる 。 J．Med．Chem.，37，2007(1994)に記載されているように分割して得られた、 例４で得られた化合物の(１Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-トロパノンを出発化合物 として用いて同様な方法で(１Ｓ)-カルボメトキシ-３-ヒドロキシ-トロパン、無 定形固体を製造する。 例６ (１ＲＳ)-アンヒドロエクゴニンメチルエステル． 例５で得られた、２-カルボメトキシ-３-ヒドロキシ-トロパン塩酸塩（０．５ ｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びチオニルクロライド（０．４ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ） の混合物を６０℃で２時間攪拌し、澄明な溶液を生じる。環境温度に冷却後、砕 いた氷を加え、ｐＨを濃水酸化アンモニウムの添加によって１１に調整する。混 合物をメチレンクロライドで２回抽出し、溶剤を減圧で除去し、油状物として目 的生成物を生じ、これを１ミリバール、７０−８５℃で蒸留する。 出発化合物として例５で得られた(１Ｓ)-カルボメトキシ-３-ヒドロキシ-トロ パンを用いて、(１Ｓ)-アンヒドロエコグニンメチルエステル、油状物を同様な 方法で製造する。 例７ (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-カルボメトキシ-３-(３，４-ジクロロフ エニル)トロパン 乾燥トルエン（１００ｍｌ）中に(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３- (３，４-ジクロロフエニル)-トロパン（８．７ｇ，２７ｍｍｏｌ）及び２，２， ２-トリクロロエチルクロロホルマート（１４．６ｍｌ，１０６ｍｍｏｌ）を有 する混合物を１８時間還流する。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物にメチレン クロライドを加え、次いでこれを水洗する。有機相を乾燥し、減圧で濃縮する。 残留物を７５％酢酸水溶液（６０ｍｌ）中に溶解し、亜鉛末（８．７ｇ）を反応 混合物に加え、これをその後環境温度で１８時間攪拌する。濃水酸化アンモニウ ムを加え（ｐＨ＞７）、混合物をジエチルエーテルで２回抽出する。一緒にされ た有機相を乾燥し、減圧で濃縮し、目的化合物を油状物として生じる。これは更 に精製することなく使用される。 例８ (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-Ｎ-(ｔ.-ブトキシカルボニル)-２-カルボメ トキシ-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパン 乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル -２-カルボメトキシ-３-(３，４-ジクロロ-フエニル)トロパン（７ｇ，２２．３ ｍｍｏｌ）及びジ-ｔ．ブチル-ジカルボナート（７．７ｍｌ，３３．６ｍｍｏｌ ）を有する混合物を室温で１時間攪拌する。反応を氷（１００ｍｌ）の添加によ って失活し、混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、これを乾燥し、減圧で濃 縮し、目的化合物を油状物として生じる。これは更に精製することなく使用され る。 例９ (１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ)-２-ヒドロキシメチル-３-(４-フルオロフエニル)トロパン ． ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中に、水素化アルミニウムリチウム（Ｏ．８ｇ ，２１ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、ジエチルエーテル１００ｍｌ中に(１Ｒ， ２Ｓ，３Ｓ)-２-カルボメトキシ-３-(４-フルオロフエニル)トロパン（５ｇ，１ ８ｍｍｏｌ）を有する溶液を徐々に加える。１０分間攪拌した後に反応が終 了し、水０．８ｍｌ、水酸化ナトリウム（１５％）Ｏ．８ｍｌ及び水２ｍｌの添 加によって失活する。アルミニウム塩を濾過によって除き、溶剤を減圧で除去し 、油状物が残存する。目的化合物をペンタンで粉砕して白色結晶ｍ．ｐ．７９- ８０℃として沈澱させる。 次の化合物を、同様な方法で製造する： (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-ヒドロキシメチル-３-(４-フルオロフエニル)トロパン 、白色結晶、ｍ．ｐ．１６９−１７０℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-ヒドロキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロ パン、白色結晶、ｍ．ｐ．１４５−１５０℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-Ｎ-(ｔ．ブトキシカルボニル)-２-ヒドロキ シメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパン、油状物． (１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ)-２-ヒドロキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロ パン、白色結晶、ｍ．ｐ．８３−８９℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-ヒドロキシメチル-３-(３，４‐ジクロロフエニル)トロ パン及びその鏡像体(１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ)-２-ヒドロキシメチル-３-(３，４-ジク ロロフエニル)トロパンのラセミ混合物、ｍ．ｐ．１８６−１８７℃． (１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ)-２-ヒドロキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロ パン、ｍ．ｐ．１７９−１８４℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-ヒドロキシメチル-３-(４-クロロフエニル)トロパン、 白色結晶、ｍ．ｐ．２００−２０２℃．例１０ (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２−ヒドロキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロ パントシラート． メチレンクロライド（２５０ｍｌ）中に(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-ヒドロキシメ チル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパン（１５ｇ，０．０５ｍｏｌ）を有 する懸濁液に、トリエチルアミン（８ｍ１）及びトシルクロライド（１０．５ｇ ，０．０６ｍｌ）を加える。反応を一晩室温で攪拌する。溶剤を蒸発して、残留 物をエーテル中に溶解する。エーテル相を水酸化ナトリウム（１Ｎ）で、２回水 で洗滌する。硫酸マグネシウムによって乾燥し、溶剤を蒸発して、対応する トシラート２１．１ｇ（９３％）を生じる。 もしくはトシラートを次の様に製造する： ピリジン（５ｍｌ）中に(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-ヒドロキシメチル-３-(３，４ ージクロロフエニル)トロパン（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）を有する冷たい（５℃ ）懸濁液に、トシルクロライド（１．１５ｇ，６ｍｍｏｌ）を加える。反応を室 温で１時間攪拌する。水（５０ｍｌ）を、温度＜１０℃で加え、混合物を１５分 間攪拌する。 ４Ｎ ＮａＯＨ（２．５ｍｌ）を加える。生成物を単離し、水洗し、乾燥する 。収量２．１２ｇ（９３％）. ヘプタン１００ｍｌから再結晶して、純粋なトシラート１．６１ｇを生じる。 ｍ．ｐ．１２４−１２５℃. 例１１ (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-メトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパ ン． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-ヒドロキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロ パントシラート（９．２ｇ，０．０２ｍｏｌ）を、無水メタノール（１００ｍｌ ）中に溶解する。メタノール中にナトリウムメトキシド（１５ｍｌ ２Ｎ，３０ ｍｍｏｌ）を加え、反応を９６時間還流する。溶剤を蒸発し、残留物をエーテル 中に溶解する。エーテル相を３回水洗し、硫酸マグネシウムによって乾燥する。 溶剤の蒸発によって目的化合物５．９８ｇ（９５％）、ｍ．ｐ．７３−７６℃を 生じる。 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-メトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパ ン、クエン酸塩を次の様に製造する： ９６％エタノール（２００ｍｌ）中に(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-メトキシメチル -３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパン（１６ｇ，５０ｍｍｏｌ）を有する溶 液に、クエン酸（１０．５ｇ，５５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を加熱して澄明 溶液とする。この溶液を冷却し、沈澱を濾過し、２×２５ｍｌエタノールで洗滌 する。収量２１．０ｇ（８３％）ｍ．ｐ１５９−１５０℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-メトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)ト ロパン硫酸塩を、次の様に製造する： イソプロパノール（１０ｍｌ）中に(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-メトキシメチル- ３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパン（２．２ｇ，７ｍｍｏｌ）を有する溶液 に、イソプロパノール中の硫酸（２Ｍ，３．６ｍｌ）を加える。硫酸塩を冷却し 、結晶種を入れながら結晶化する。結晶を濾過し、冷たいイソプロパノールで洗 滌し、次いで乾燥する。収量１．６１ｇ，ｍ．ｐ．１７１−１７２℃． 同様に 次の化合物を製造する： (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-イソプロポキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル) トロパン、フマル酸塩．ｍ．ｐ．１５４−１５５℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３-(３，４-ジクロ ロフエニル)-トロパン、硫酸塩．ｍ．ｐ．６６−７５℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-メトキシメチル-３-(４-クロロフエニル)-トロパン、ク エン酸塩．ｍ．ｐ．１６５−１６６℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エトキシメチル-３-(４-クロロフエニル)-トロパン、ク エン酸塩．ｍ．ｐ．１６６−１６７℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-エトキシメチル-３-(４-クロロフエニル )-トロパン、フマル酸塩．ｍ．ｐ．１８４−１８６℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-メトキシメチル-３-(４-クロロフエニル )-トロパン、クエン酸塩．ｍ．ｐ．１１２−１１４℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３-(４-クロロフエ ニル)-トロパン、クエン酸塩．ｍ．ｐ．１５５−１５７℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３- (４-クロロフエニル)-トロパン、フマル酸塩．ｍ．ｐ．１７６−１７８℃ 例１３ (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパ ン． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-ヒドロキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロ パントシラート（２．５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２０ｍｌ） 中に溶解する。エタノール中のナトリウムエトキシド（２．４ｍｌ，２．５ Ｍ，６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７２時間還流する。溶剤を蒸発する。残 留物を水及びエーテルと共に攪拌し、エーテル（３×５０ｍｌ）で３回抽出し、 ＭｇＳＯ₄によって乾燥する。溶剤の蒸発によって、目的化合物１．７５ｇを生 じる。生成物をＥｔＯＡｃ：Ｅｔ₃Ｎ（９９：１）を用いてシリカ上でカラムク ロマトグラフィーによって精製する。収量１．２４ｇ． 上記化合物のフマル酸塩を次の様に製造する： エーテル中に(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフ エニル)トロパン（４５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を有する溶液に、ＭｅＯＨ 中に懸濁されたフマル酸（１６０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、 澄明な溶液が得られるまで加熱する。溶液を蒸発し、残留物をエーテル中で粉砕 し、結晶種を入れ、一晩攪拌する。沈澱を濾過し、エーテルで洗滌し、乾燥して 、フマル酸塩３７０ｍｇを生じる。ｍ．ｐ．１３４−１３７℃． 例１４ (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパ ン． ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-ヒドロキシメチル-３-(３ ，４-ジクロロフエニル)トロパン（２６．９ｇ，０．０９ｍｏｌ）に、油中の水 素化ナトリウム６０％（４．６ｇ，０．１２モル）及び硫酸エチル（１５．７ｍ ｌ，０．１２モル）を加え、３０−４０℃に油浴上で1/2時間加熱する。反応混 合物を環境温度で一晩攪拌する。次いで反応混合物を油浴上で１時間３０−４０ ℃で加熱し、水（５００ｍｌ）中に注ぐ。混合物をｔ．ブチルメチルエーテルで ２回抽出し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ₄によって乾燥し、蒸発し、目的化合物 ３２．８２ｇを生じる。 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロ パンクエン酸塩を次の様に製造する： ９６％エタノール（２７５ｍｌ）中に(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エトキシメチル -３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパンを有する溶液に、クエン酸（１９．２ ｇ，０．１モル）を加える。この溶液を還流加熱する。溶液を環境温度で３時間 放置し、結晶化する。混合物を1/2時間氷上に放置し、結晶性生成物を濾過 し、９６％エタノール（５０ｍｌ及び２５ｍｌ）で洗滌する。結晶性生成物を乾 燥する。収量３２．８５ｍｇ（７０％）．ｍ．ｐ．１５３−１５５．５℃． 例１５ (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-メトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフ エニル)-トロパン、クエン酸塩． ジクロロエタン（５０ｍｌ）中に(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-メトキシメチル-３- (３，４-ジクロロフエニル)トロパン（５．９８ｇ，１９ｍｍｏｌ）を有する溶 液に、クロロエチルクロロホルマート（２．７ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加える。 反応混合物を一晩還流する。溶剤を蒸発し、残留物をメタノール中で３０分間還 流する。溶剤を蒸発し、残留物を水中に溶解する。溶液をアンモニア水で塩基性 にし、エーテルで抽出する。エーテル相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 蒸発乾固し、５．４ｇが得られる。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（ 水溶液）（４０：９：１）を用いてシリカ上でカラムクロマトグラフィーによっ て精製する。純粋生成物が得られる。この生成物をエタノール（２０ｍｌ，９６ ％）中に溶解し、エタノール（２０ｍｌ，９６％）中のクエン酸（１．７ｇ）を 加える。５℃で放置して、白色固体３．８２ｇ（４１％）を生じる。ｍ．ｐ．１ １８−１２０℃． (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-エトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフ エニル)-トロパン、クエン酸塩． ジクロロエタン（５０ｍｌ）中に(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エトキシメチル-３- (３，４-ジクロロフエニル)トロパン（４．８５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を有す る溶液に、クロロエチルクロロホルマート（２．４ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加え る。反応を一晩還流する。溶剤を蒸発し、残留物をメタノール（５０ｍｌ）中で ３０分間還流する。溶剤を蒸発し、残留物を水中に溶解する。溶液をＮＨ₄ＯＨ で塩基性にし、エーテルで抽出する。エーテル相を水洗し、Ｍｇ₂ＳＯ₄で乾燥し 、蒸発して、粗生成物４．３５ｇが得られる。 生成物を溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（４０：９：１）の 混合物を用いてシリカ（１００ｇ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製 する。収量２．４９ｇ． エタノール中に生成物を溶解し、エタノール中のフマル酸（０．２５Ｍ）を加 えてフマル酸塩を生じさせる。塩を濾過し、エタノールで洗滌し、乾燥する。ｍ ．ｐ２２０−２２２℃． 例１６ (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エチルチオメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロ パン ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中にエタンチオール（０．５ｍｌ）を有す る冷たい（５℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％，０．２７ｇ）を加える。 水素の発生が終了した時、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に(１Ｒ，２Ｒ ，３Ｓ)-２-トシルメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)トロパン（２．０ｇ， ４．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で２５分間攪拌する。反応混合物を１ ００℃で５日間加熱する。反応を環境温度に冷却し、水（５００ｍｌ）及びエー テル（１００ｍｌ）と混合物中に注ぐ。相を分離し、水性相をエーテル（１００ ｍｌ）でもう一度抽出する。エーテル相を蒸発し、残留物をエーテル（７５ｍｌ ）中に溶解し、水洗し（２×４００ｍｌ）、ＭｇＳＯ₄によって乾燥し、蒸発乾 固する。収量：目的化合物１．４ｇ。粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨＮＨ₃ （水溶液）（９：１）＋１％ＮＨ₃（水溶液）の混合物を用いてシリカゲル上で カラムクロマトグラフィーによって精製する。目的化合物０．６ｇが油状物とし て得られる。 エーテル（３．４ｍｌ）中に(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エチルチオメチル-３-( ３，４-ジクロロフエニル)トロパン（０．３ｇ）を有する溶液に、温かいＭｅＯ Ｈ（４ｍｌ）中のフマル酸（１．０２当量）を加える。この溶液に結晶種を入れ 、環境温度で一晩放置する。結晶性生成物を濾過によって単離する。結晶を石油 エーテル中に懸濁し、３０分間攪拌し、濾過によって単離し、乾燥する。収量０ ．３８ｇ、ｍ．ｐ．６９−７１℃．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/46 Ａ６１Ｋ 31/46 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ｛式中、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル又は２-ヒドロキシエチルである； Ｒ³は-ＣＨ₂-Ｘ-Ｒ’〔式中ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ”（式中Ｒ”は水素又はアル キルである。）、Ｒ’はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル又は-ＣＯ-アルキルである。〕である； Ｒ⁴はフエニル−これはハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキ シ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘ テロアリール及びアリールより成る群から選ばれた置換基で１回又は多数回置換 されていてよい−； ３，４-メチレンジオキシフエニル、 ベンジル−これはハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロ アリール及びアリールより成る群から選ばれた置換基で１回又は多数回置換され ていてよい−： ヘテロアリール−これはハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコ キシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、 ヘテロアリール及びアリールより成る群から選ばれた置換基 で１回又は多数回置換されていてよい−：又は ナフチル−これはハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ア ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロ、ヘテロア リール及びアリールより成る群から選ばれた置換基で１回又は多数回置換されて いてよい−である。｝ の化合物又はそのすべての混合物、あるいはその薬学的に容認された塩。 ２．２-メトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロパン、 ２-イソプロポキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロパン、 ２-エトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロパン、 ２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロ パン、 ２-メトキシメチル-３-(４-クロロフエニル)-トロパン、 Ｎ-ノルメチル-２-メトキシメチル-３-(４-クロロフエニル)−トロパン、 ２-エトキシメチル-３-(４-クロロフエニル)-トロパン、 Ｎ-ノルメチル-２-メトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロパン 、 Ｎ-ノルメチル-２-エトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロパン 、 Ｎ-ノルメチル-２-エトキシメチル-３-(４-クロロフエニル)-トロパン ２-エチルチオメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)−トロパン、 ２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３-(４-クロロフエニル)-トロパン 又は Ｎ-ノルメチル-２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３-(４-クロロフエニ ル)-トロパン、 又はその薬学的に容認された付加塩である請求の範囲１記載の化合物。 ３．(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-メトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-ト ロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ)-２-イソプロポキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル )-トロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エトキシメチル-３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロ パン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３-(３，４-ジク ロロフエニル)-トロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-メトキシメチル-３-(４-クロロフエニル)-トロパン (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-メトキシメチル-３-(４-クロロフエニ ル)-トロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エトキシメチル-３-(４−クロロフエニル)-トロパン 、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-メトキシメチル-３-(３，４-ジクロロ フエニル)-トロパン、(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-エトキシメチル- ３-(３，４-ジクロロフエニル)-トロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-Ｎ-ノルメチル-２-エトキシメチル-３-(４-クロロフエニ ル)-トロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-N-ノルメチル-２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３ -(４-クロロフエニル)-トロパン、 (１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-シクロプロピルメチルオキシメチル-３-(４-クロロフ エニル)-トロパン、又は(１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ)-２-エチルチオメチル-３-(３，４- ジクロロフエニル)-トロパン、 又はその薬学的に容認された付加塩である請求の範囲１記載の化合物。 ４．請求の範囲１に記載された化合物又はその薬学的に容認された付加塩の治療 上有効な量及び少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤を含 有する薬剤。 ５．ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病−その障害又は疾病は中枢神経系でモ ノアミン神経伝達物質再吸収に応答する−用薬剤の製造に、請求の範囲１ないし ３のいずれかに記載の化合物を使用する方法。 ６．障害又は疾病かパーキンソン症候群、うつ病、仮性痴呆、肥満症、ナルコレ プシー、薬物嗜癖及び（又は）乱用、注意−欠除機能高進障害、老人性痴呆又 は記憶機能障害である、請求の範囲５記載の化合物を使用する方法。 ７．式（式中、Ｒ及びＲ⁴は請求の範囲１記載の意味を有する。） の化合物又はそのすべての鏡像体又はそのすべての混合物とアルコラートＲ'-Ｎ -Ｎａ（式中、Ｒ’は請求の範囲１記載の意味を有し、ＺはＯ又はＳである。） を反応させ、本発明の化合物（式中ＸはＯ又はＳである）とするか、又は式 （式中、Ｒ及びＲ⁴は請求の範囲１記載の意味を有する。） の化合物又はそのすべての鏡像体又はそのすべての混合物とアミンＮＨＲ”−Ｒ ’を反応させ本発明の化合物（式中、ＸはＮＲ”である）とするか、あるいは式 （式中、Ｒ及びＲ⁴は請求の範囲１記載の意味を有する。） の化合物又はそのすべての鏡像体又はそのすべての混合物と水素化ナトリウム及 び式Ｒ'-ＳＯ₂（式中Ｒ’は請求の範囲１記載の意味を有する。）の化合物を反 応させ、本発明の化合物（式中ＸはＯである。）とする工程から成る、請求の範 囲１記載の化合物の製造方法。 ８．ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病−その障害又は疾病は中枢神経系でモ ノアミン神経伝達物質再吸収の阻害にと応答する−を治療する方法に於て、請求 の範囲１ないし３のいずれかに記載の化合物の有効量を、これを必要とする、ヒ トを含めた動物生体に投与する工程から成る、上記方法。 ９．パーキンソン症候群、うつ病、仮性痴呆、肥満症、ナルコレプシー、薬物嗜 癖及び（又は）乱用、注意−欠除機能高進障害、老人性痴呆又は記憶機能障害を 治療する、請求の範囲８記載の方法。