CZ287007B6

CZ287007B6 - Tropane derivatives, process of their preparation and use

Info

Publication number: CZ287007B6
Application number: CZ19982520A
Authority: CZ
Inventors: Jorgen Scheel-Krueger; Peter Moldt; Frank Watjen
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2000-08-16
Also published as: BG102637A; EP0885220A1; IS4825A; WO1997030997A1; PL328503A1; US6288079B1; ES2159839T3; CA2244773C; ATE203023T1; SI0885220T1; SK281813B6; US20020128284A1; CN1077574C; SG99853A1; KR19990087127A; DE69705608T2; IS1824B; JP3238414B2; NO983877L; DE69705608D1

Description

Tropanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití

Oblast techniky .

Předložený vynález se týká nových derivátů tropanu, které jsou inhibitory resorpce významných monoaminových neutotransmiterů, tj. dopaminu, serotoninu a noradrenalinu, a použití nových tropanových derivátů pro léčení potíží nebo chorob, reagujících na inhibici resorpce monoaminových neurotransmiterů, jako Parkinsonovy nemoci, deprese, obsesivněkompulzivních poruch, panického strachu, demence, výpadků paměti, roztržitosti při poruše hyperaktivity, obezitě, ůzkostlivosti, dietních potížích, návyku nebo zneužívání drog včetně abusu kokainu.

Dosavadní stav techniky

Mozek je tvořen množstvím neuronů, které navzájem komunikují pomocí chemických prostředků. Každý neuron generuje neurochemikálie, čili neurotransmitery, které působí na buněčné membráně neuronů na místech, označovaných jako receptory. Jedna skupina neurotransmiterů, která se nazývá monoaminovými neurotransmitery, je představována serotoninem, dopaminem a noradrenalinem.

Monoaminové neurotransmitery jsou uvolňovány do synaptické mezery mezi neurony, aby stimulovaly postsynaptickou aktivitou receptorů. Odstranění (nebo inaktivace) monoaminového neurotransmiterů probíhá hlavně resorpčním mechanismem v presynaptických zakončeních. Při inhibici resorpce dochází ke zvýšení fyziologické aktivity monoaminového transmiteru.

Ukázalo se, že serotonergický neurální systém mozku ovlivňuje rozličné fyziologické funkce a předpokládá se, že sloučeniny, které mají inhibiční aktivitu pro serotoninovou resorpci, jsou schopny u savců, včetně lidí, léčit řadu poruch, spojených s tímto neurálním systémem, na příklad dietní potíže, deprese, obsesivně-kompulzivní poruchy, panický strach, alkoholismus, bolest, výpadky paměti a úzkostlivost. Mezi těmito potížemi jsou nemoci, které souvisejí s depresí, jako pseudodemence čili Ganserův syndrom, bolest při migréně, bulimie, obezita, předmenstruační syndrom nebo syndrom pozdní luteámí fáze, abusus tabáku, panický strach, posttraumatický syndrom, ztráta paměti, stařecká demence, komplex demence při syndromu získané imunitní nedostatečnosti, poruchy paměti při stárnutí, sociální fóbie, roztržitost při poruše hyperaktivity, syndrom chronické únavy, předčasná ejekulace, potíže s erekcí, nervová anorexie, poruchy spánku, autismus, mutismus nebo trichotilomanie.

O patofyziologii většiny emočních chorob je málo známo a některé neurotransmitery byly prokázány v patofyziologii hlavní deprese.

Smíšené resorpční inhibitory noradrenalinu a serotoninu, jako Imipramine a Amitriptyline, a inhibitory resorpce noradrenalinu, jako Desipramine, Nortriptyline a Protriptyline, jsou běžně užívanými medikamenty v terapii antidepresiv. Mimo to některé směry v preklinické a klinické evidenci naznačují, že zvýšení serotininem zprostředkované neurotransmise může podléhat terapeutickému efektu nejnovějších a v terapii antidepresiv běžně užívaných léčiv, kterými jsou: Fluoxetine, Citalopram a Paroxetine.

Je paradoxní, že běžně užívané inhibitory resorpce serotoninu inhibují transport serotoninu během minut, zatímco jejich plný antidepresivní efekt se pozoruje až po třech až čtyřech týdnech ošetření, což naznačuje, že inhibice resorpce per se není zodpovědná za antidepresivní odezvu, ale že jejich terapeutickému efektu podléhají a/nebo přispívají spíše další adaptivní změny.

-1 CZ 287007 B6

Opožděný počátek antidepresivního efektu je považován za vážnou nevýhodu běžně užívaných monoaminových inhibitorů resorpce.

S rizikem nežádoucích centrálních stimulačních efektů se spojuje silná inhibiční aktivita resorpce dopaminu. Na druhé straně se má za to, že aktivační efekt na mesolimbický dopaminový systém je základem obecného mechanismu běžné antidepresivní léčby mechanismem, který zvyšuje systém endogenního užitku. Sloučeniny se silnou serotoninovou resorpční inhibiční aktivitou ve spojení s dobře vyváženou moderovanou dopaminovou resorpční inhibiční aktivitou mohou proto poskytovat činidla s rychlým začátkem antidepresivního efektu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou rovněž cennými inhibitory resorpce dopaminu a jako takové jsou užitečné pro léčení parkinsonismu, deprese, obezity, narkolepsie, návyku nebo zneužívání drog, včetně abusu kokainu, roztržitosti při hyperaktivitních poruchách, Gilles de la Tourettes-ovy choroby a senilní demence. Dopaminové resorpční inhibitory zvyšují nepřímo prostřednictvím dopaminových neuronů uvolňování acetylcholinu, a proto jsou také užitečné pro léčení výpadků paměti, např. při Alzheimerově chorobě, presenilní demenci, dysfunkci paměti při stárnutí a syndromu chronické únavy. Inhibitory resorpce noradrenalinu se považují za užitečné pro zvyšování pozornosti, bystrosti, probuzení, bdělosti a pro léčení deprese.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout nové deriváty tropanu, které jsou inhibitory resorpce významných monoaminových neurotransmiterů a proto jsou užitečné pro léčení potíží nebo chorob, jako Parkinsonovy nemoci, deprese a příbuzných nemocí, obsesivněkompulzivních poruch, panického strachu, demence, výpadků paměti, roztržitosti při poruše hyperaktivity, obezity, úzkostlivosti, dietních potíží, návyku nebo zneužívání drog včetně abusu kokainu.

Jiným předmětem předloženého vynálezu je poskytnout nové farmaceutické kompozice, obsahující nové tropanové deriváty.

Ještě jiným předmětem předloženého vynálezu je poskytnout způsob léčení chorob nebo poruch, reagujících na inhibici resorpce monoaminových neurotransmiterů, jako je parkinsonismus, deprese a příbuzné nemoci, obsesivně-kompulzivní poruchy, panický strach, demence, výpadky paměti, roztržitost při poruše hyperaktivity, obezita, úzkostlivost, dietní potíže, návyk nebo zneužívání drog včetně abusu kokainu.

Podstatou vynálezu jsou tedy 2,3-trans di-substituované tropanové deriváty obecného vzorce I

nebo

(i) nebo jakákoliv jejich směs nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R je vodíkový atom, methyl, ethyl nebo propyl;

R³ je CH2-X-R', kde X je O, S, a R' je methyl, ethyl, izopropyl nebo cyklopropylmethyl;

R⁴ je fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován substituentem, vybraným ze skupiny, tvořené halogenem, CF₃ a CN.

Výhodnými sloučeninami jsou zejména ty 2,3-trans disubstituované tropanové deriváty, u kterých

R je vodík nebo methyl,

R³ je -CHr-O-R', kde R' je methyl, ethyl, izopropyl nebo cyklopropylmethyl, a

R⁴ je fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován halogenem.

Další výhodné sloučeniny jsou ty' 2,3-trans di-substituované tropanové deriváty, kde

R je vodík nebo methyl,

R³ je -CH₂-O-R', kde R' je methyl, ethyl, a

R⁴ je 3,4-dichlorfenyl.

Významnou skupinu 2,3-trans di-substituovaných tropanových derivátů tvoří následující sloučeniny:

2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, 2-izopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, 2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, 2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, 2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan,

N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, 2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan,

N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, 2-ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-cyklopropy lmethy loxymethy l-3-(4-ch lorfeny lj-tropan, nebo N-normethyl-2-cyklopropylmethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, nebo jejich farmaceuticky vyhovující adiční sůl.

Jinou důležitou skupinou sloučenin, které rovněž patří k podstatě vynálezu, jsou následující 2,3trans di-substituované tropanové deriváty:

(1 R,2R,3 S)-2-methoxymethyl-3-(3,4—dichlorfeny l)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-izopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-ethoxymethy 1-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (lR,2R,3S)-N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normethy l-2-cyklopropylmethoxymethyl-3-(4-chloreny l)-tropan,

-3CZ 287007 B6 (1 R,2R,3 S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, nebo (lR,2R,3S)-2-ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, nebo jejich farmaceuticky vyhovující adiční sůl.

Rovněž následující skupina 2,3-trans di-substituovaných tropanových derivátů tvoří další podstatu vynálezu:

(1 R,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-izopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan nebo jejich farmaceuticky vyhovující adiční sůl.

Podstatou vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, obsahující terapeuticky efektivní množství tropanového derivátu nebo jeho farmaceuticky vyhovující adiční soli spolu s nejméně jedním farmaceuticky vyhovujícím nosičem nebo rozpouštědlem.

Souvisejícím vynálezem je také použití tropanového derivátu pro výrobu léčiva pro léčení poruchy nebo choroby živého živočišného těla, včetně lidského, kdy porucha nebo choroba reaguje na inhibici resorpce monoaminového neurotransmiteru v centrálním nervovém systému. Uvedenou poruchou nebo chorobou je parkinsonismus, deprese, pseudodemence, obezita, narkolepsie, návyk a/nebo zneužívání drog, roztržitost při hyperaktivitních poruchách, senilní demence nebo poruchy paměti.

Konečně k podstatě vynálezu patří rovněž způsob přípravy tropanového derivátu, který zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce

nebo některé z jejích enantiomerů, nebo jakékoliv směsi z nich, kde RaR⁴ mají význam uvedený výše, s alkoholátem R'-Z-Na, kde R' má význam uvedený výše a Z je O nebo S, za vzniku tropanového derivátu vzorce (I)

Příklady farmaceuticky vyhovujících edičních solí zahrnující adiční soli anorganických a organických kyselin, jako hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chloristan, síran, citrát, laktát, vínan, maleinát, fumarát, mandlan, benzoát, askorbát, skořican, benzensulfonát, methansulfonát, stearát, jantaran, glutamát, glykolát, p-toluensulfonát, mravenčan, 2naftalensulfonát, salicylát a octan. Takové soli se připravují postupy, které jsou v oboru běžné.

Jiné kyseliny, jako kyselina šťavelová, které farmaceuticky nevyhovují, mohou být užitečné při přípravě solí, užívaných jako intermediáty pro získání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vyhovujících adičních solí kyselin.

Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou dále existovat jak v nesolvátovaných, tak v solvátovaných formách s farmaceuticky vyhovujícími rozpouštědly, jako je voda, ethanol a jim podobné. Pro účely tohoto vynálezu se solvátované formy obecně považují za rovnocenné formám nesolvátovaným.

-4CZ 287007 B6

Odborníci zkušení v oboru ocení, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají několik chirálních center, a že takové sloučeniny existují ve formě izomerů (tj. enantiomerů). Vynález zahrnuje všechny takové izomery a všechny jejich směsi, včetně směsí racemických.

Racemické směsi mohou být rozštěpeny na optické antipody známými způsoby, na příklad separací jejich diastereomemích solí s opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní aminové složky působením báze. Jiná metoda štěpení racemátů na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy rozštěpeny na jejich optické antipody např. frakční krystalizací D- nebo L- solí na příklad s kyselinou vinnou, mandlovou nebo karfsulfonovou. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také resolvovat pomocí preparace diastereomemích amidů reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu s opticky aktivními karboxylovými kyselinami, jako je (+) nebo (-) fenylalanin, (+) nebo (-) fenylglycin, (+) nebo (-) kyselina kamfanová, anebo pomocí přípravy diastereomemích karbamátů reakcí sloučenin podle předkládaného vynálezu s opticky aktivním chlormravenčanem a tak podobně.

Pro resoluci optických izomerů mohou být využity i další metody, které jsou pro odborníky běžné a jsou jasné pro průměrně zkušené pracovníky. Takové metody diskutují J. Jaques, A. Collet, a S. Wilen v „Enantiomers, Racemates, and Resolutions“, John Wiley and Sons, New York (1961).

Opticky aktivní sloučeniny mohou být připraveny také z výchozích opticky aktivních materiálů.

Následující schéma ilustruje způsoby, pomocí nichž lze připravit sloučeniny podle vynálezu:

CH₂OH

Tosyl Chlorid

CH₂-Z-R'

>

ch₂oh

CH₂-O-R' >·

Procesy, uvedené v hořejším schématu, se uskutečňují konvenčním způsobem. Substituenty Z v hořejším schématu je O nebo S.

-5CZ 287007 B6

Výchozí materiály pro procesy, popsané v předložené patentové přihlášce, jsou známé nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných materiálů známými postupy (viz WO-95/28401).

Sloučenina podle vynálezu může být přeměněna na jinou sloučeninu podle vynálezu pomocí běžných metod.

Produkty zde popisovaných reakcí se izolují konvenčními postupy, jako jsou extrakce, krystalizace, destilace, chromatografie a jim podobné.

Biologie

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se testovaly na schopnost vázat se na transportér dopaminu v následujících testech in vitro na inhibici ³H-WIN 35428.

Inhibice vazby ³H-WIN 53428 in vitro

Základní předpoklad:

Resorpční místa dopaminových přenašečů na nervových zakončeních pravděpodobně způsobují zakončení neuronální signalizace odstraňováním dopaminu ze synoptické mezery. Aktivita nebo přítomnost integrálních proteinů dopaminového přenášeče může být in vitro měřena synaptosomální resorpcí ³H-dopaminu nebo essayem vazby membrány s ³H-ligandy, o nichž je známo, že se vážou na přenášeč.

Vazebné studie kokainu in vitro ukázaly, že se kokain váže na přenášeč dopaminu a inhibuje resorpci ³H-dopaminu. Bylo popsáno, že se četné ligandy různých strukturních typů vážou na resorpční místo dopaminu, ale otázkou zůstává, zda jejich vazebná místa jsou identická s těmi u kokainu. Strukturní analog kokainu, ³H-WIN 35428, se váže selektivně a s vysokou afinitou na komplex přenášeče dopaminu.

Příprava tkáně:

Pokud není uvedeno jinak, byly přípravy prováděny při 0 až 4 °C. Corpus striatum ze samců krys Wistar (150-200 g) bylo 5 až 10 sekund homogenizováno v 10 ml NaH₂PO₄ (50 mM, pH 74) za použití homogenizéru Ultra-Turrax. Suspenze byla centrifugována při 27 000 x g 15 minut. Supematant byl odstraněn a sbalek byl znovu suspendován v 50 mM NaH₂PO₄, pH 7,4 (1000 ml na g původní tkáně) a použit pro vazebný essay.

Essay:

0,5 ml alikvoty tkáně byly přidány k 25 ml testovacího roztoku a 25 ml ³H-WIN 35428 (konečná koncentrace 1 nM), promíseny a inkubovány 60 minut při 2 °C. Nespecifická vazba byla zjišťována pomocí kokainu (konečná koncentrace 30 mM). Po inkubaci byly vzorky doplněny 5 ml ledem ochlazeného pufru a nality přímo na Whatman GF/C filtry ze skleněných vláken za odsávání a bezprostředně promyty 5 ml ledem ochlazeného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se zjišťovalo konvenčním určením scintilace kapaliny. Specifická vazba je celková vazba minus nespecifická vazba.

Před výpočtem IC₅o musí být dosaženo 25 až 75 % inhibice specifické vazby. Testovací hodnota je dána jako IC50 (koncentrace testované substance v um, která z 50 % inhibuje specifickou vazbu ³H-WIN 35428).

Výsledky, získané u testovaných sloučenin podle vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce 1:

-6CZ 287007 B6

Tabulka 1

Testovaná sloučenina	IC₅o μΜ in vitro
(lR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan	0,015
(1 R,2R,3 S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan	0,035

Shora uvedené výsledky testu ukazují, že sloučeniny podle vynálezu se vážou s vysokou afinitou na komplex transportéru dopaminu.

Sloučeniny podle vynálezu byly také testovány na jejich schopnost inhibovat reabsorpci dopaminu (DA), noradrenalinu (NA) a serotoninu (5-HT) v synaptosomech.

Základní předpoklad:

Resorpční místa přenášečů specifických neurotansmiterů na zakončení nervů pravděpodobně způsobují zakončení neuronální signalizace odstraněním neurotransmiterů dopaminu, respektive noradrenalinu a serotoninu, ze synaptické mezery. Aktivita integrálních proteinů přenášeče může být měřena in vitro synaptosomální resorpcí ³H-dopaminu, respektive ³H-nonadrenalinu a ³Hserotoninu.

Inhibice resorpce ³H-dopaminu (³H-DA) ve striatálních synaptosomech in vitro

Přípravy tkání:

Pokud není uvedeno jinak, byly přípravy prováděny při 0 až 4 °C. Corpi striati ze samců krys Wistar (150-200 g) byla 5 až 10 sekund homogenizována ve 100 objemech ledem ochlazené 0,32M sacharózy, obsahující 1 mM pargylinu za použití homogenizéru Ultra-Turrax. V přítomnosti pargylinu je inhibována aktivita monoaminové oxidázy. Homogenizovaný roztok byl centrifugován 10 minut při 1000 x g. Vzniklý supematant byl potom 50 minut centrifugován při 27 000 x g a supematant byl odstraněn. Sbalek (P₂) byl znovu suspendován v okysličeném (ekvilibrovaném nejméně 30 min atmosférou 96% O₂ a 4% CO₂) Krebsově-Ringerově inkubačním pufru (8000 ml na gram původní tkáně), obsahujícím 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na₂HPO₄, 3,0 mM NaH₂PO₄, 1,2 mMMgSO₄, 1 mM CaCl₂, 10 nM glukózy a 1 mM askorbové kyseliny při pH 7,2.

Essay:

4,0 ml alikvoty tkáňové suspenze byly přidány ke 100 μΐ testovacího roztoku a 100 μΐ ³H-DA (konečná koncentrace 1 nM), promíseny a inkubovány 25 min při 37 °C. Nespecifická resorpce byla stanovena pomocí benztropinu (konečná koncentrace 10 μΜ). Po inkubaci byly vzorky nality přímo na Whatman GF/C filtry ze skleněných vláken za odsávání. Filtry byly potom třikrát promyty 5 ml ledem ochlazeného 0,9%-ního roztoku. Množství radioaktivity na filtrech se zjišťovalo konvenčním určením scintilace kapaliny. Specifická resorpce byla vypočtena jako rozdíl mezi celkovou resorpcí a nespecifickou resorpcí.

Před výpočtem IC₅o musí být dosaženo 25-75 % inhibice specifické vazby. Testovací hodnota je dána jako IC₅₀ (koncentrace testované substance v pm, která z 50 % inhibuje specifickou vazbu ³H-DA).

Inhibice resorpce ³H-noradrenalinu (³H-NA) v hippocampálních synaptosomech in vitro

Příprava tkáně:

Pokud není uvedeno jinak, byly přípravy prováděny při 0 až 4 °C. Hippocampi ze samců krys Wistar (150 až 200 g) byly 5 až 10 sekund homogenizovány ve 100 objemech ledu ochlazené 0,32M sacharózy, obsahující 1 mM pargylinu za použití homogenizéru Ultra-Turrax.

V přítomnosti pargylinu je inhibována aktivita monoaminové oxidázy. Homogenizovaný roztok byl centrifugován 10 minut při 1000 g. Vzniklý supematant byl potom 50 minut centrifugován při 27 000 x g a supematant byl odstraněn. Sbalek (P₂) byl znovu suspenodován v okysličeném (ekvilibrovaném nejméně 30 minut atmosférou 96 % O₂ a 4 % CO₂) Krebsově-Ringerově inkubačním pufru (2000 ml na gram původní tkáně), obsahujícím 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na₂HPO₄, 3,0 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄, 1 mM CaCl₂, 10 nM glukózy a 1 mM askorbové kyseliny při pH 7,2.

Essay:

4,0 ml alikvoty tkáňové suspenze byly přidány ke 100 μΐ testovacího roztoku a 100 μΐ ³H-NA (konečná koncentrace 1 nM), promíseny a inkubovány 25 min při 37 °C. Nespecifická resorpce byla stanovena pomocí desipraminu (konečná koncentrace 10 μΜ). Po inkubaci byly vzorky nality přímo na Whatman GF/C filtry ze skleněných vláken za odsávání. Filtry byly přitom třikrát promyty 5 ml ledem ochlazeného 0,9%-ního roztoku NaCl. Množství radioaktivity na filtrech se zjišťovalo konvenčním určením scintilace kapaliny. Specifická resorpce byla vypočtena jako rozdíl mezi celkovou resorpcí a nespecifickou resorpcí.

Před výpočtem IC50 musí být dosaženo 25 až 75 % inhibice specifické vazby. Testovací hodnota je dána jako IC₅₀ (koncentrace testované substance v pm, která z 50 % inhibuje specifickou vazbu ³H-NA).

Inhibice resorpce ³H-5-hydroxytriptaminu (³H-5-HT, serotonin) v kortikálních synaptosomech in vitro

Příprava tkáně:

Pokud není uvedeno jinak, byly přípravy prováděny při 0-4 °C. Mozkové kůry ze samců krys Wistar (150-200 g) byly 5-10 sekund homogenizovány ve 100 objemech ledem ochlazené 0,32M sacharózy, obsahující 1 mM pargylinu, za použití homogenizéru Ultra-Turrax.

V přítomnosti pargylinu bude inhibována aktivita monoaminové oxidázy. Homogenizovaný roztok byl centrifugován 10 minut při 1000 x g. Vzniklý supematant byl potom 50 minut centrifugován při 27 000 x g a supematant byl odstraněn. Sbalek (P₂) byl znovu suspendován v okysličeném (ekvilibrovaném nejméně 30 min atmosférou 96 % O₂ a 4 % CO₂) KresbověRingerově inkubačním pufru (1000 ml na gram původní tkáně), obsahujícím 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM NaHPO₄, 3,0 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄, 1 mM CaCl₂, 10 nM glukózy a 1 mM askorbové kyseliny při pH 7,2.

Essay:

4,0 ml alikvoty tkáňové suspenze byly přidány ke 100 μΐ testovacího roztoku a 100 μΐ ³H-NA (konečná koncentrace 1 nM), promíseny a inkubovány 25 min při 37 °C. Nespecifická resorpce byla stanovena pomocí desipraminu (konečná koncentrace 10 μΜ). Po inkubaci byly vzorky nality přímo na Whatman GF/C filtry ze skleněných vláken za odsávání. Filtry byly přitom třikrát promyty 5 ml ledem ochlazeného 0,9%-ního roztoku. Množství radioaktivity na filtrech se

-8CZ 287007 B6 zjišťovalo konvenčním určením scintilace kapaliny. Specifická resorpce byla vypočtena jako rozdíl mezi celkovou resorpcí a nespecifickou resorpcí.

Před výpočtem IC₅₀ musí být dosaženo 25 až 75 % inhibice specifické vazby. Testovací hodnota je dána jako IC₅₀ (koncentrace testované substance v pm, která z 50 % inhibuje specifickou vazbu ³H-5-HT).

Výsledky testů, získané při testování sloučenin podle předloženého vynálezu, jsou uvedeny níže v tabulce 2.

Tabulka 2

Testovaná sloučenina	Resorpce
DA IC₅₀ (nM)	NA IC₅₀(nM)	5-HT IC₅o(nM)
(1 R,2R,3 S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan	10	2	10
(1 R,2R,3 S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4—dichlorfenyl)-tropan	8	3,2	11
(1 R,2R,3 S)-2-fenylthiomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan	4,3	2,8	9,2

Výsledky uvedené v tabulce ukazují, že testované sloučeniny účinně inhibují resorpcí dopaminu, noradrenalinu a serotoninu v synaptosomech.

Farmaceutické kompozice

Zatímco je pro terapeutické použití možné podávat sloučeninu podle vynálezu i jako prostou chemikálii, je dávána přednost podávat ji jako aktivní ingredienci ve farmaceutické formulaci.

Vynález tedy dále poskytuje farmaceutické formulace zahrnující sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky vyhovující sůl či derivát spolu s jedním nebo více farmaceuticky vyhovujícími nosiči i případně jinými terapeutickými a/nebo profylaktickými intrediencemi. Nosič(e) musí být „vyhovující“ v tom smyslu, že je(jsou) kompatibilní s ostatními ingrediencemi formulace a není(nejsou) škodlivý(é) pro jejího příjemce.

Mezi farmaceutické formulace patří ty, které jsou vhodné pro orální, rektální, nasální, místní (včetně bukálního a sublingválního), vaginální nebo parenterální (včetně intramuskulámího, subkutánního a intravenózního) podávání, nebojsou ve formě, vhodné pro aplikaci inhalací nebo insuflací.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy spolu s konvenčním adjuvantem, nosičem nebo rozpouštědlem umístěny do formy farmaceutických kompozic a jejich jednotkových dávek a v takové formě mohou být použity jako pevné látky, tedy jako tablety nebo plněné kapsle, nebo jako kapaliny, tedy jako roztoky, suspenze, emulze, tinktury, nebo jimi plněné kapsle, všechny pro orální užívání, či ve formě čípků pro rektální použití, nebo ve formě sterilních injekčních roztoků pro parenterální, včetně subkutánních, aplikace. Takové farmaceutické kompozice a formy jejich jednotkových dávek mohou obsahovat konvenční ingredience v obvyklých poměrech, s anebo bez dalších aktivních sloučenin nebo principů a takové jednotkové dávky mohou obsahovat jakékoliv množství aktivní ingredience, přiměřené rozsahu předpokládané denní dávky, která má být aplikována. Podle toho jsou vhodnými představiteli formy jednotkových dávek formulace, obsahující deset (10) miligramů aktivní ingredience, nebo všeobecně 0,1 až sto (100) miligramů v tabletě.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v široké paletě forem orálních a parenterálních dávek. Zkušeným odborníkům bude zřejmé, že následující formy dávek mohou

-9CZ 287007 B6 jako aktivní komponenty obsahovat buď sloučeninu podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu.

Farmaceuticky vyhovující nosiče pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být buď pevné nebo kapalné. Preparáty pevných forem představují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a disperzibilní granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou mít roli rozpouštědel, aromatizačních činidel, solubilizérů, mazadel, suspendačních činidel, pojiv, konzervačních prostředků, činidel pro dezintegraci tablet nebo enkapsulačního materiálu.

U prášků je nosičem jemně rozmělněná pevná látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní komponentou.

V tabletách je aktivní komponenta ve vhodných proporcích smísena s nosičem, který má potřebnou pojivovou kapacitu a je slisována do žádaného tvaru a velikosti.

Prášky a tablety obsahují nejlépe od pěti nebo deseti do zhruba sedmdesáti procent aktivní komponenty. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, nízkotající vosk, kakaové máslo a tak podobně. Termínem „přípravek“ se rozumí formulace aktivní sloučeniny s enkapsulačním materiálem, poskytující kapsli, ve které jsou aktivní komponenta s anebo bez nosiče obklopena nosičem, který je tak s ní spojen. Podobné platí pro oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle a pastilky mohou být používány v pevné formě, vhodné pro orální podávání.

Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízkotající vosk, například s příměsí glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla, a v něm se například mícháním homogenně disperguje aktivní komponenta. Potom se roztavená směs nalije do příslušných forem, nechá ochladit a tím ztuhne.

Formulace, vhodné pro vaginální aplikaci, mohou představovat pasery, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje, které vedle aktivní ingredience obsahují takové nosiče, o nichž je v tomto oboru známo, že jsou vhodné.

Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné roztoky nebo roztoky voda-propylenglykol. Kapalné přípravky pro parenterální injekci mohou být formulovány například jako roztoky v roztoku vodného polyethylenglykolu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být takto formulovány pro parenterální aplikaci (například injekci, například jako bolus injekce nebo kontinuální infuze) a mohou být prezentovány ve formě jednotkové dávky v ampulích, předem naplněných injekčních stříkaček, máloobjemových infuzí nebo kontejnerů pro multidávky s přidanými konzervačními prostředky. Kompozice mohou být v takových formách, jako jsou suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla, jako suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní ingredience v práškovité formě, získané aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku a před použitím se doplňuje vhodným vehikulem, např. sterilní, nepyrogenní vodou.

Vodně roztoky pro orální aplikaci mohou být připraveny rozpuštěním aktivní komponenty ve vodě a přidáním vhodných barviv a aromatizačních, stabilizačních a zahušťujících činidel podle potřeby.

Vodné suspenze pro orální aplikaci mohou být připraveny dispergováním jemně rozptýlené aktivní komponenty ve vodě spolu s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo jiná běžná suspendační činidla.

-10CZ 287007 B6

Patří sem také pevná forma přípravků, určená k tomu, aby se krátce před použitím převedla na kapalnou formu přípravků pro orální použití. Takové kapalné formy představují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou spolu s aktivní komponentou obsahovat barviva, aromatizační látky, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergátory, zahušťovadla, solubilizační činidla a jim podobné.

Pro místní aplikaci na epidermis mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány jako masti, krémy nebo pleťové vody, nebo jako transdermální náplasti. Masti a krémy mohou být například formulovány ve vodném nebo olejovém základě s přidáním vhodných zahušťovacích a/nebo želatinizujících činidel. Pleťové vody mohou být formulovány na vodném nebo olejovém základě a obecně také obsahují jedno nebo více emulzifíkačních činidel, stabilizační činidla, dispergační činidla, suspendační činidla, zahušťovací činidla nebo barvicí činidla.

Formulace, vhodné pro místní aplikaci v ústech, zahrnují zdravotní bonbony, obsahující účinnou látku v ochucovacím základu, zpravidla v sacharóze, arabské gumě nebo tragantu; pastilky obsahují aktivní ingredienci v inertním základu, jako je želatina a glycerol, nebo sacharóza a arabská guma; ústní vody obsahují aktivní ingredienci ve vhodném kapalném nosiči.

Roztoky a suspenze se aplikují přímo do nosní dutiny běžnými způsoby, například kapátkem, pipetou nebo sprejem. Formulace se vyskytují ve formě jednotlivé dávky nebo více dávek. Ve druhém případě, s kapátkem a pipetou, uskutečňuje pacient aplikaci braním příslušného, předem určeného objemu roztokem nebo suspenze. V případě spreje se může používat dávkovači rozprašovací pumpička pro sprej.

Aplikace do dýchacího traktu může být dosažena také pomocí aerosolové formulace, ve které je aktivní ingredience ve tlakové nádobce spolu s vhodným vyhaněčem, jako je chlorfluorkarbon (CFC), například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol může obvykle obsahovat i povrchově aktivní činidlo, jako je lecitin. Dávkování léčiva lze kontrolovat pomocí dávkovacího ventilu.

Aktivní ingredience mohou být k dispozici také ve formě suchého pudru, například práškovité směsi sloučeniny ve vhodném práškovitém základě, jako je laktóza, škrob, deriváty škrobu, jako hydroxypropylmethylcelulóza a jako je polyvinylpyrrolidon (PVP). Práškovitý nosič obvykle vytváří v nosní dutině gel. Práškovitá komposice může být prezentována ve formě jednotkových dávek například v kapslích nebo patronách, např. z želatiny nebo transparentních obalů, ze kterých může být pudr aplikován pomocí inhalátoru.

Ve formulacích, které jsou určeny pro aplikaci do dýchacího traktu, včetně intranasálních formulací, mívají částečky sloučeniny obvykle například velikost v řádu 5 mikronů nebo menší. Takové velikosti částic lze dosáhnout v praxi známými postupy, například mikronizací.

Pokud se to žádá, lze používat formulace, které jsou adaptovány na plynulé uvolňování aktivní ingredience.

Farmaceutické přípravky bývají nejlépe ve formě jednotlivých dávek. V takové formě je preparát členěn na jednotlivé dávky, obsahující příslušná množství aktivní komponenty. Formou jednotlivé dávky může být balený přípravek, balení obsahující oddělená množství preparátu, jako balené tablety, kapsle a prášek ve fiolách nebo ampulích. Formou jednotkové dávky může být také samotná kapsle, tableta, oplatka nebo bonbon, anebo v balíčku může být příslušné množství některé z nich.

Preferovanými kompozicemi jsou tablety nebo kapsle pro orální aplikaci a kapaliny pro aplikaci intravenózní.

-11CZ 287007 B6

Způsob léčby

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se uplatňují při léčbě potíží či chorob, reagujících na inhibiční aktivitu sloučenin vůči resorpci monaiminových neurotransmiterů. Aktivita sloučenin podle vynálezu je činí neobyčejně užitečnými při léčbě Parkinsonismu, deprese, obezity, narkolepsii, abusu drog, např. zneužívání kokainu, roztržitosti při poruše hyperaktivity, stařecké demence a kognitivní dysfunkce, stejně jako dalších potíží citlivých na inhibiční aktivitu sloučenin vůči resorpci monoaminových neurotransmiterů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být proto podávány živým tvorům, včetně lidí, kteří potřebují ošetření, zmírnění nebo odstranění indikace, která je spojena nebo citlivá na inhibiční aktivitu vůči resorpci monoaminových neurotransmiterů. To zahrnuje zejména parkinsonismus, depresi, obezitu, narkolepsii, abusus kokainu, roztržitost při poruše hyperaktivity, stařeckou demenci a poruchy paměti ve stáří. Vhodný rozsah dávkování je 0,1 až 500 miligramů denně, zejména pak 10-70 miligramů denně, podává se jednou nebo dvakrát denně a jak je obvyklé, v závislosti na přesném způsobu aplikace, na formě, ve které se podává, na indikaci, na kterou je aplikace zaměřena, na subjektu, kterého se to týká a tělesné hmotnosti subjektu, o který jde a dále na výběru a zkušenosti ošetřujícího lékaře nebo veterináře.

i.p. znamená intraperitonálně, což je běžný způsob aplikace, p.o. znamená perorálně, což je rovněž běžný způsob aplikace.

Následující příklady provedení vynálezu ilustrují vynález dále, avšak nejsou míněny jako omezující.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (-)-Anhydroekgonin methylester

COOMe

OH

COOH >

COOMe

Hydrochlorid (lR,2R,3S}-karbomethoxy-3-benzoxytropanu (100 g, 0,29 mol) byl 18 hodin vařen pod zpětným chladičem v 1000 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a roztok byl ochlazen ledem. Benzoová kyselina byla odstraněna filtrací a filtrát byl ve vakuu koncentrován. Rozetření zbytku sethanolem a filtrace poskytly hydrochlorid (lR,2R,3S)-3-hydroxypropan-2karboxylátu jako bílou krystalickou sloučeninu, která byla bez dalšího čištění vysušena a dvě hodiny vařena pod zpětným chladičem v 50 ml fosforoxychloridu. Roztok byl koncentrován ve vakuu a za chlazení ledem bylo pomalu přidáváno 150 ml absolutního methanolu. Roztok byl potom 16 hodin míchán při okolní teplotě a zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl ochlazen ledem, zalkalizován přidáním přibližně 100 ml 10 M roztoku hydroxidu sodného a 5 krát etrahován dietyletherem. Spojená organická fáze byla vysušena a ve vakuu diethyletherem. Spojená organická fáze byla vysušena a ve vakuu koncentrována, přičemž poskytla olej, který byl ve vakuu při 1 mbar mezi 70 až 74 čemž poskytla olej, který byl ve vakuu při 1 mbar mezi 70 až 74 °C předestilován a poskytl titulní sloučeninu jako čirý olej.

Alternativně byl methylester (-)-anhydroekgoninu připraven takto:

-12CZ 287007 B6

Ke 103 g (3,05 ekv.) sodíku ve 3,25 1 absolutního ethanolu byly přidány 3 1 ethylacetátu (HPLC čistota) a 500 g hydrochloridu kokainu. Reakční směs byla 2,5 hodiny zahřívána pod zpětným chladičem. Bylo přidáno 150 ml octové kyseliny pH ~ 8, a potom 1,5 1 toluenu. Za sníženého tlaku byly oddestilovány 2 1 rozpouštědel. Byly přidány další 2 1 toluenu a další 2 1 rozpouštědel byly odpařeny. Tento postup byl ještě jednou opakován. Celkem bylo přidáno 5,5 1 toluenu a oddestilováno bylo kolem 6 1 rozpouštědel. Reakční směs byla zfíltrována a soli byly promyty celkem 1 1 toluenu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek o hmotnosti 570 g byl destilován za použití 15 cm Vigreux-ovy, kolony. Při 1,2 Kpa destiloval ethylbenzoát t.v. 80 až 95 °C a titulní sloučenina byla destilována bez Vigreux-ovy kolony při 0,9 až 1,5 Kpa t.v. 56 až 80 °C. Produktem byla čirá, žlutá kapalina, výtěžek 218 g (76 %).

Příklad 2 (1 R,2 S,3 S)-2-Karbomethoxy-3-(4-fluorfenyl)tropan a (1 R,2R,3 S)-2-karbomethoxy-3-(4-fluorfenyl)tropan

V trojhrdlé reakční baňce, opatřené mechanickým mícháním, intenzivním chladičem a kapací nálevkou s vyrovnáváním tlaku bylo připraveno Grignardovo činidlo z 4-bromfluorbenzenu (27,5 ml, 250 mmol) a hořčíkových hoblin (6,3 g, 260 mmol) ve 250 ml absolutního diethyletheru. Roztok Grignardova činidla byl ochlazen na -20 °C a během půl hodiny byl do něho přidán roztok methylesteru (-)-anhydroekgoninu (21,7 g, 120 mmol) ve 100 ml absolutního diethyletheru. Reakční směs byla míchána při -20 °C jednu hodinu a reakce byla zakončena jedním ze dvou následujících způsobů:

1) reakční směs byla vmíchána do 250 ml drceného ledu a vodná vrstva byla okyselena přidáním přibližně 100 ml 4 M kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla odlita a vodná fáze byla promyta 100 ml diethyletheru. Vodná vrstva byla zalkalizována přídavkem 25%-ního roztoku amonium hydroxidu a potom byla nasycena chloridem sodným a nakonec třikrát extrahována diethyletherem. Spojená organická fáze byla vysušena, koncentrována ve vakuu a poskytla olej, který byl ve vakuu předestilován mezi 150 až 160 °C při 2 mbar. Tento postup poskytl směs dvou stereoizomerů (2S:2R = 1:3), která byla rozdělena sloupcovou chromatografíí pomocí směsi diethyletheru a pentanu (1+1) a 1 % triethylaminu jako eluentu. Surový produkt byl rozetřen v pentanu a poskytl bílé krystaly (lR,2S,2S)-2-karbomethoxy-3-(4-fluorfenyl)tropanu, t.t. 91-92 °C, a bílé krystaly (lR,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-(4-fluorfenyl)tropanu, t.t. 65-66 °C.

2) Reakční směs byla ochlazena na -78 °C a během 10 minut byl přidán roztok kyseliny trifluoroctové (20 ml, 250 mmol) v 50 ml diethyletheru. Chladicí lázeň byla odstraněna, a když bylo dosaženo teploty 0 °C, byla směs vmíchána do 700 ml vody. pH vodní fáze bylo upraveno na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a další zpracování vodné fáze bylo stejné, jako je popsáno svrchu. Tento postup poskytl směs dvou stereoizomerů (2S:2R = 2:1).

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

-13CZ 287007 B6 (1 R,2R,3 S)-2-karbomethoxy-3-benzyltropan a (1 R,2S,3 S)-2-karbomethoxy-3-benzyltropan, metodou 2); jedině (lR,2S,3S)-2-karbomethoxy-3-benzyltropan byl získán bez kontaminace druhým izomerem jako olej, který stáním zkrystalizoval a měl t.t. 53 až 54 °C.

(lR,2R,3S)-2-Karbomethoxy-3-benzyltropan byl získán izomerizací směsi, jak je popsáno v příkladu 3.

(1 R,2R,3 S)-2-Karbomethoxy-3-(4-chlorfenyl)tropan a (1 R,2R,3 S)-2-karbomethoxy-3-(4chlorfenyl)tropan, metodou 2). Tyto dva izomery nebyly rozděleny, ale směs byla izomerizována, jak je popsána v příkladu 3.

(1 R,2R,3 S)-2-Karbomethoxy-3-(4-chlorfenyl)tropan, (1 R,2S,3 S)-2-karbomethoxy-3-(4chlorfenyl)tropan a (lS,2R,3R)-2-karbomethoxy-3-(4-chlorfenyl)tropan, metodou 2). Tyto dvě sady enantiomemích párů nebyly separovány, ale směs byla izomerizována, jak je popsáno v příkladu 3.

(1 R,2R,3 S)-2-Karbomethoxy-3-(4—methylfenyl)tropan a (1 R,2S,3 S)-2-karbomethoxy-3-(4methylfenyl)tropan, metodou 2). Tyto dva izomery nebyly rozděleny, ale směs byla izomerizována, jak je popsáno v příkladu 3.

(1 R,2S,2S)-2-Karbomethoxy-3-(2-naftyl)tropan a (1 R,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-(2-naftyl)tropan, metodou 2). Grignardovo činidlo bylo připraveno přidáváním směsi jednoho ekvivalentu 2-bromnaftalenu a 1,2-dibromethanu v diethyletheru k suspenzi dvou ekvivalentů hořčíku, vařené pod zpětným chladičem. Oba produkty byly bílé krystalické sloučeniny s t.t. 79 až 80 °C, respektive 86 až 87 °C.

Hydrochlorid (lR,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-(2-naftyl)tropanu a hydrochlorid (lR,2S,3S)-2karbomethoxy-3-(2-naftyl)tropanu, metodou 2). Grignardovo činidlo bylo připraveno přidáváním směsi jednoho ekvivalentu 2-bromnaftalenu a 1,2-dibromethanu v diethyletheru k suspenzi dvou ekvivalentů hořčíku, vařené pod zpětným chladičem. Titulní sloučeniny byly izolovány, a to v uvedeném pořadí jednak jako bílá krystalická sloučenina o t.t. 133 až 135 °C, a jednak jako amorfní sloučenina.

(1 R,2S,3 S)-2-Karbomethoxy-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan a (1 R,2R,3 S)-2-karbomethoxy-3(3,4-dichlorfenyl)tropan, metodou 2). Oba produkty byly bílé krystalické sloučeniny s t.t. 69 až 70 °C, respektive 61 až 63 °C.

Racemická směs (lR,2R,3S)-2-Karbomethoxy-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu a (lR,2R,3S)-2karbomethoxy-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu byla metodou 2) připravena z (+,-)-anhydroekgoninu jako výchozího materiálu, a potom izomerizována, jak je popsáno v příkladu 3.

(lS,2S,3R)-2-Karbomethoxy-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan byl připraven podle metody 2). Sloučenina nebyla izolována, ale izomerizována, jak je popsáno v příkladu 3.

(1 R,2S,3S)-2-Karbomethoxy-3-(4—fenyl-fenyl)tropan a (1 R,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-(4fenyl-fenyl)tropan, metodou 2). Oba produkty byly bílé krystalické sloučeniny st.t. 130 až 132 °C, respektive 95 až 96 °C.

(1 R,2S,3 S)-2-Karbomethoxy-3-(4-t-butylfenyl)tropan a (1 R,2R,3 S)-2-karbomethoxy-3-(4-tbutylfenyl)tropan, metodou 2). Oba produkty byly bílé krystalické sloučeniny s t.t. 84 až 85 °C, respektive 83 až 84 °C.

-14CZ 287007 B6

Příklad 3

Hydrochlorid (1 R,2R,3 S)-2-karbomethoxy-3-benzyltropanu

K roztoku (lR,2S,3S)-2-karbomethoxy-3-benzyltropanu (5,6 g, 20,5 mmol) v absolutním methanolu byl přidán roztok methanolátu sodného v methanolu (2 M, 2 ml) a směs byla 16 hodin zahřívána pod zpětným chladičem. Reakční směs byla ve vakuu koncentrována a odparek byl rozpuštěn v diethyletheru a promyt vodou. Organická vrstva byla odpařena ve vakuu. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií pomocí diethyletheru a pentanu (1+1) a 1 % triethylaminu jako eluentu a poskytl (lR,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-benzyltropan jako olej. Rozpuštěním tohoto produktu v diethyletheru a následujícím přidáním roztoku chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru se vysrážela titulní sloučenina jako bílé krystaly o t.t. 188-199 °C.

Příklad 4

2-Karbomethoxy-3-tropanon

COOMe

K suspenzi hydridu sodného (3,2 g 80%, 107 mmol, předtím cyklohexanem promytého) a dimethylkarbonátu (9,13 ml, 108 mmol) ve vroucím absolutním cyklohexanu byl během 15 minut přidán roztok (+ -)-3-tropanonu (6,9 g, 50 mmol) v 50 ml absolutního cyklohexanu. Nebyl zaznamenán žádný vývoj vodíku a tak bylo přidáno 0,2 ml methanolu. Reakční směs byla při teplotě varu zahřívána přes noc a po ochlazení na okolní teplotu bylo opatrně přidáno 75 ml vody. K vodné fázi bylo přidáno 40 g chloridu amonného a vzniklá směs byla osmkrát extrahována methylenchloridem. Spojené organická fáze byly vysušeny, odpařeny ve vakuu a surový produkt byl následně podroben sloupcové chromatografií za použití methylenchloridu se stoupajícím obsahem methanolu (až do 10 %) jako eluentu. Frakce, které obsahovaly produkt, byly ve vakuu zkoncentrovány a zbylý olej byl podroben při 1 mbar a 120 °C „Kugelrohr“ destilaci a byla získána titulní sloučenina jako oranžové krystaly s t.t. 104 až 107 °C.

Příklad 5

Hydrochlorid 2-karbomethoxy-3-hydroxypropanonu

K roztoku 2-karbomethoxy-3-tropanonu, získaného podle příkladu 4 (17 g, 85 mmol), v 750 ml methanolu, ochlazeného na -35 °C, byl přidán natriumborohydrid (17 g, 450 mmol) a směs byla 4 hodiny míchána. Ochlazený roztok byl rozkládán pomalým přidáváním 40 ml koncentrované

-15CZ 287007 B6 kyseliny chlorovodíkové a směs byla zkoncentrována ve vakuu. Bylo přidáno 400 ml vody a přidáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové bylo pH upraveno na 3. Po trojnásobném promytí vodné fáze diethyletherem bylo přidáváním koncentrovaného hydroxidu amonného upraveno pH na 11 a vodná fáze byla třikrát extrahována methylenchloridem. Zahuštění ve vakuu poskytlo olej, který byl rozpuštěn v ethanolu, byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková a následovalo odpaření ve vakuu. Po sušení vymrazením poskytl odparek titulní sloučeninu jako amorfní produkt.

(lS)-2-Karbomethoxy-3-hydroxytropan jako amorfní pevná látka byl připraven podobným způsobem z (lS)-2-karbomethoxy-3-tropanonu jako výchozího materiálu, který byl získán resolucí sloučeniny z příkladu 4, jak se popisuje v J. Med. Chem., 37, 2007 (1994).

Příklad 6

Methylester (lRS)-anhydroekgoninu ^SN COOMe ^X _N COOMe

M -*

OH

Směs hydrochloridu 2-karbomethoxy-3-hydroxytropanu, získaného v příkladu 5 (0,5 g, 2,1 mmol), a thionylchloridu (0,4 ml, 5,3 mmol) byla dvě hodiny míchána při 60 °C do vzniku čirého roztoku. Po ochlazení na teplotu okolí byl přidán drcený led a pH bylo upraveno na 1 1 přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Směs byla dvakrát extrahována methylenchloridem, rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tak se získala titulní sloučenina jako olej, který byl při 70 až 80 °C a 1 mbar předestilován.

Methylester (lS)-anhydroekgoninu ve formě oleje byl získán podobným způsobem z (lS)—2— karbomethoxy-3-hydroxy-tropanu jako výchozího materiálu, získaného v příkladu 5.

Příklad 7 (1 R,2R,3 S)-N-normethyl-2-karbomethoxy-3-(3,4-dichlorfenyI)-tropan

a

Směs (lR,2R,3S)-2-karbomethoxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropanu (8,7 g, 27 mmol) a 2,2,2trochlorethyl chlor formiátu (14,6 ml, 106 mmol) ve 100 ml suchého toluenu byla 18 hodin vařena pod zpětným chladičem. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu, k odparku byl přidán methylenchlorid a byl promyt vodou. Organická fáze byla vysušena a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 75%-ním vodném roztoku kyseliny octové (60 ml), k reakční směsi bylo přidáno 8,7 g zinkového prachu a vzniklá směs byla 18 hodin míchána při teplotě okolí. Pak byl přidán koncentrovaný hydroxid amonný do pH > 7 a směs byla dvakrát extrahována diethyletherem. Spojená organická fáze byla vysušena, odpařena ve vakuu a tak byla jako olej získána titulní sloučenina, která byla použita bez dalšího čištění.

-16CZ 287007 B6

Příklad 8 (1 R,2R,3 S)-N-normethyl-N-(terc .butoxy karbony lý-2-karbomethoxy-3-( 3,4-dichlorfeny 1)tropan

Směs (lR,2R,3S)-N-normethyl-2-karbomethoxy-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (7 g, 22,3 mmol) a di-terc.butyl dikarbonátu (7,7 ml, 33,6 mmol) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu byla jednu hodinu míchána při teplotě místnosti. Reakce byla zakončena přidáním 100 ml ledu a směs byla dvakrát extrahována diethyletherem, který byl vysušen, odpařen ve vakuu a tak byla jako olej získána titulní sloučenina, která byla použita bez dalšího čištění.

Příklad 9 (1 R,2S,3 S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-fluorfenyl)tropan

K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,8 g, 21 mmol) ve 30 ml diethyletheru byl při teplotě místnosti pomalu přidán roztok (lR,2S,3S)-2-karbomethoxy-3-(4-fluorfenyl)tropanu ve 100 ml diethyletheru. Reakce byla dokončena po 10-ti minutovém míchání a směs byla rozložena přidáním 0,8 ml vody, 0,8 ml 15%-ního hydroxidu sodného a 2 ml vody. Hlinité soli byly odstraněny filtrací, rozpouštědlo oddestilováním ve vakuu a vznikl olej. Rozetřením v pentanu se vysrážela titulní sloučenina ve formě bílých krystalů s t.t. 79 až 80 °C.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

(lR,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-fluorfenyl)tropan, bílé krystaly, t.t. 169 až 170 °C.

(lR,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan, bílé krystaly, t.t. 145 až 150 °C.

(lR,2R,3S)-N-normethyl-N-(terc.butoxykarbonyl)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan, olej.

(lR,2S,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan, bílé krystaly, t.t. 83 až 89 ;C.

Racemická směs (lR,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu a jeho enantiomeru (lS,2S,3R)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu, t.t. 186 až 187 °C.

(lS,2S,3R)-2-Hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan, t.t. 179 až 184 °C.

(lR,2R,2S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-chlorfenyl)tropan, bílé krystaly, t.t. 200 až 202 °C.

Příklad 10

Tosylát (1 R,2R,2S)-2-hydroxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-tropanu

K suspenzi (lR,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (15 g, 0,05 mol) ve 250 ml methylenchloridu bylo přidáno 8 ml triethylaminu a 10,5 g (0,06 mmol) tosylchloridu. Reakce byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v etheru. Etherová fáze byla promyta 1 N hydroxidem sodným a dvakrát vodou. Vysušení síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla poskytlo 21,1 g (93 %) odpovídajícího tosylátu.

Alternativně byl tosylát připraven takto:

Ke chladné (5 °C) suspenzi (lR,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (1,5 g, 5 mmol) v 5 ml pyridinu byl přidán tosylchlorid (1,15 g, 6 mmol). Reakce byla při teplotě místnosti míchána 1 hodinu. Při teplotě < 10 °C bylo přidáno 50 ml vody a směs byla míchána 15 minut. Bylo přidáno 2,5 ml 4N NaOH, produkt byl izolován, promyt vodou a vysušen. Výtěžek 2,12 g (93 %). Rekrystalizace ze 100 ml heptanu poskytla 1,61 g čistého tosylátu, t.t. 124 až 125 °C.

Příklad 11 (lR,2R,3S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan

Tosylát (lR,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (9,2 g, 0,02 mol) byl rozpuštěn ve 100 ml bezvodého methanolu. Byl přidán methoxid sodný v methanolu (15 ml 2 N, 30 mmol) a reakce byla 96 hodin vařena pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v etheru. Etherová fáze byla třikrát promyta vodou a vysušena síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytlo 5,98 g (95 %) titulní sloučeniny o t.t. 73 až 76 °C.

Citrát (lR,2R,3S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu byl připraven takto:

Roztok (lR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (16 g, 50 mmol) ve 200 ml 96%-ního ethanolu byl smísen s kyselinou citrónovou (10,5 g, 55 mmol). Směs byla zahřívána do vyčeření. Roztok byl ochlazen a precipitát byl odfiltrován, promyt 2 x 25 ml ethanolu. Výtěžek 21,0 g (83 %), t.t. 159 až 160 °C.

Sulfát (IR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu byl připraven takto:

Roztok (lR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (2,2 g, 7 mmol) v 10 ml izopropylalkoholu byl smísen se sírovou kyselinou v izopropylalkoholu (2 M, 3,6 ml). Sulfát vykrystaloval po ochlazení a naočkování. Krystaly byly odfiltrovány, promyty izopropylalkoholem a vysušeny. Výtěžek 1,61 g, t.t. 171 až 172 °C.

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

Fumarát (lR,2R,3S)-2-izopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropanu. t.t. 154 až 155 °C.

Sulfát (lR,2R,3S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu. t.t. 66 až 75 °C.

Citrát (lR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)tropanu. t.t. 165 až 166 °C.

-18CZ 287007 B6

Citrát (IR,2R,3S)-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)tropanu. t.t. 166 až 167 °C.

Fumarát (lR,2R,3S)-N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropanu. t.t. 184 až 186 °C.

Citrát (lR,2R,3S)-N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropanu. t.t. 112 až 114°C.

Citrát (lR,2R,3S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(4-dichlorfenyl)tropanu. t.t. 155 až 157 °C.

Fumarát (lR,2R,3S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorfenyl)tropanu. t.t. 176 až 178 °C.

Příklad 13 (lR,2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan

Tosylát (lR,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropanu (2,5 g, 5,5 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml bezvodého ethanolu. Byl přidán ethoxid sodný v ethanolu (2,4 ml, 2,5 M, 6 mmol) a reakční směs byla 72 hodin zahřívána pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozmíchán s vodou a etherem, extrahován 3 x 50 ml etheru a vysušen MgSO₄. Po odpaření rozpouštědla byl výtěžek titulní sloučeniny 1,75 g. Produkt byl čištěn sloupcovou chromatografii na křemelině za použití EtOAc : Et₃N (99 : 1). Výtěžek 1,24 g.

Fumarát shora uvedené sloučeniny byl připraven takto:

Roztok (lR,2R,3S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropanu (450 mg, 1,38 mmol) v etheru byl smísen s fumarovou kyselinou (160 mg, 1,38 mmol), suspendovanou vMeOH, a směs byla zahřívána, dokud se roztok nevyčeřil. Roztok byl odpařen a odparek byl rozetřen v etheru, naočkován a míchán přes noc. Precipitát byl odfiltrován, promyt etherem a vysušen a tak poskytl 370 mg soli kyseliny filmařové, t.t. 134 až 137 °C.

Příklad 14 (lR,2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan

K (1R,2R,3 S)-2-hydroxymethy 1-3-(3,4-dichlorfenyl)tropan (29,6 g, 0,9 mol) ve 200 ml tetrahydrofuranu byl přidán 60%-ní hydrid sodná v oleji (4,6 g, 0,12 mol) a ethylsulfát (15,7 ml, 0,12 mol) a v olejové lázni byla směs půl hodiny zahřívána na 30 až 40 °C. Reakční směs byla při okolní teplotě míchána přes noc. Reakční směs byla potom na olejové lázni zahřívána při 30 až 40 °C 1 hodinu a nalita do 500 ml vody. Směs byla dvakrát extrahována terč, butylmethylethrem, organická fáze byla promyta vodou, vysušena MgSO₄ a po odpaření rozpouštědla byl výtěžek titulní sloučeniny 32,82 g.

Citrát (lR,2R,3S)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu byl připraven takto:

Roztok (lR,2R,3S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropanu ve 275 ml 96%-ního ethanolu byl smísen s citrónovou kyselinou (19,2 g, 0,1 mol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Směs byla pak ponechána 3 hodiny při okolní teplotě, což vedlo ke krystalizací. Směs byla ponechána půl hodiny v ledové lázni, krystalický produkt byl odfiltrován, a promyt 50 ml a

-19CZ 287007 B6 ml 96%-ního ethanolu. Krystalický produkt byl vysušen. Výtěžek 32,85 mg (70 %). t.t. 153155,5 °C.

Příklad 15

Citrát (1 R,2R,3 S)-normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu

K roztoku (lR,2R,3S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (5,98 g, 19 mmol) v 50 ml dichlorethanu byl přidán chlorethyl chlorformiát (2,7 ml, 25 mmol). Reakční směs byla přes noc zahřívána pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl vařen 30 min v methanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Roztok byl zalkalizován vodným amoniakem a extrahován etherem. Etherová fáze byla promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a odpařením do sucha poskytla 5,4 g. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na křemelině za použití směsi CH₂Cl₂:MeOH:NH₃.aq (40:9:1). Získalo se 2,64 g vyčištěného produktu. Tento materiál byl rozpuštěn ve 20 ml 96%-ního ethanolu a bylo přidáno 1,7 g citrónové kyseliny ve 20 ml 96%-ního ethanolu. Stání při 5 °C poskytlo 3,82 g (41 %) krystalické pevné látky, t.t. 118 až 120 °C.

Fumarát (lR,2R,3S)-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu

K roztoku (lR,2R,3S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (4,85 g, 14,8 mmol) v 50 ml dichlorethanu byl přidán chlorethyl chlorformiát (2,4 ml, 22 mmol). Reakční směs byla přes noc zahřívána pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Roztok byl zalkalizován NH4OH a extrahován etherem. Etherová fáze byla promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a odpařením poskytla 4,35 g surového produktu. Produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na křemelině za použití směsi CH₂Cl₂:MeOH:NH₃.aq (40:9:1) jako eluentu. Výtěžek 2,49 g.

Fumarát se vytvořil rozpuštěním produktu v ethanolu a přidáním fumarové kyseliny v ethanolu (0,25 M). Sůl byla odfiltrována, promyta ethanolem a vysušena. Teplota tání 220 až 222 °C.

Příklad 16 (lR,2R,3S)-2-Ethylthiomethyl-3-(3,4—dichlorfenyl)tropan

K chladnému (0 °C) roztoku 0,5 ml ethanthiolu ve 30 ml dimethyformamidu byl přidán hydrid sodný (60 %, 0,27 g). Když přestal vývoj vodíku, byl přidán (lR,2R,3S)-2-tosylmethyl-3-(3,4dichlorfenyl)tropan (2,0 g, 4,4 mmol) ve 20 ml dimethylformamidu. Směs byla míchána 25 minut při 0 °C. Reakční směs byla zahřívána na 100 °C 5 dní. Reakce byla ochlazena na okolní teplotu a nalita do směsi 500 ml vody a 100 ml etheru. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla ještě jednou extrahována 100 ml etheru. Etherová fáze byla odpařena, zbytek byl rozpuštěn v 75 ml etheru a promyt 2 x 400 ml vody, vysušen MgSO₄ a odpařen do sucha. Výtěžek titulní sloučeniny 1,4 g. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) a jako eluent byla použita směs CH₂Cl₂/MeOH NH₃ (aq) (9:1) + 1 % NH₃ (aq). Bylo získáno 0,6 g titulní sloučeniny jako olej.

K suspenzi (lR,2R,3S)-2-ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)tropanu (0,3 g) ve 3 až 4 ml etheru bylo přidáno 1,02 ekvivalentu kyseliny fumarové ve 4 ml teplého MeOH. Roztok byl naočkován a ponechán přes noc při okolní teplotě. Krystalický produkt byl izolován filtrací. Krystaly byly suspendovány v petroletheru, míchány 30 minut, izolovány filtrací a vysušeny. Výtěžek 0,38 g, t.t. 69 až 71 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tropanové deriváty obecného vzorce I nebo (l) nebo jakákoliv jejich směs nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R je vodíkový atom, methyl, ethyl nebo propyl;

R³ je CHr-X-R', kde X je O, S, a R' je methyl, ethyl, izopropyl nebo cyklopropylmethyl;

R⁴ je fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován substituentem, vybraným ze skupiny, tvořené halogenem, CF₃ a CN.
2. Tropanový derivát podle nároku 1, vzorce I, kde

R je vodík nebo methyl,

R³ je -CH₂-O-R', kde R' je methyl, ethyl, izopropyl nebo cyklopropylmethyl, a

R⁴ je fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován halogenem.
3. Tropanový derivát podle nároku 1, vzorce I, kde

R je vodík nebo methyl,

R³ je -CH2-O-R', kde R' je methyl, ethyl, a

R⁴ je 3,4-dichlorfenyl.
4. Tropanový derivát podle nároku 1, kterým je

2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-izopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan,

-21CZ 287007 B6

N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan,

2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan,

N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, 2-ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan,

2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, nebo N-normethyl-2-cyklopropylmethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, nebo jejich farmaceuticky vyhovující adiční sůl.
5. Tropanový derivát podle nároku 1, kterým je (1 R,2R,3 S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-izoporopoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-N-normethyl-2-cyklopropylmethoxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3S)-2-cyklopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorfenyl)-tropan, nebo (lR,2R,3S)-2-ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, nebo jejich farmaceuticky vyhovující adiční sůl.
6. Tropanový derivát podle nároku 1, kterým je (1 R,2R,3 S)-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3 S)-2-izopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (1 R,2R,3S)-N-normethyl-2-metoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan, (lR,2R,3S)-N-normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-tropan nebo jejich farmaceuticky vyhovující adiční sůl.
7. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky efektivní množství tropanového derivátu podle nároků 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky vyhovující adiční soli spolu s nejméně jedním farmaceuticky vyhovujícím nosičem nebo rozpouštědlem.
8. Použití tropanového derivátu podle nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro léčení poruchy nebo choroby živého živočišného těla, včetně lidského, kdy porucha nebo choroba reaguje na inhibici resorpce monoaminového neurotransmiteru v centrálním nervovém systému.
9. Použití tropanového derivátu podle nároku 8, kde poruchou nebo chorobou je parkinsonismus, deprese, pseudodemence, obezita, narkolepsie, návyk a/nebo zneužívání drog, roztržitost při hyperaktivitních poruchách, senilní demence nebo poruchy paměti.
10. Způsob přípravy tropanového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačený tím, že zahrnuje:

reakci sloučeniny vzorce

-22CZ 287007 B6 nebo některého z jejích enantiomerů, nebo jakékoliv směsi z nich, kde R a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1, s alkoholátem R'-Z-Na, kde R' má význam uvedený v nároku 1 a Z je O 5 nebo S, za vzniku tropanového derivátu vzorce I.