JP2008546826A - 新規な３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents

新規な３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのこれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤として有用な新規な３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン誘導体に関する。別の態様において、本発明は、治療のための方法におけるこれらの化合物の使用、及び、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤として有用な新規な３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン誘導体に関する。
別の態様において、本発明は、治療のための方法におけるこれらの化合物の使用、及び、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、鬱病及びパニック障害を含めて、いくつかのＣＮＳ障害の治療に、現在、効能をもたらしている。ＳＳＲＩは、精神科医及び初期治療医によって、効果的で、忍容性が高く、また投与しやすいと一般に認められている。しかし、それらは、かなりの数の望ましくない特徴を伴っている。
こうして、モノアミン神経伝達物質のセロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込みについての活性に関して最適化された薬理学的特徴（例えば、セロトニン再取り込みとノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性との比）を有する化合物が依然として強く求められている。
Ｓｍｙｔｈ ｅｔ ａｌ［Ｓｍｙｔｈ Ｍ Ｓ，Ｒｏｓｅ Ｊ，Ｍｅｈｒｏｔｒａ Ｍ Ｍ，Ｈｅａｔｈ Ｊ，Ｒｕｈｔｅｒ Ｇ Ｓｃｈｏｔｔｅｎ Ｔ，Ｓｅｒｏｏｇｙ Ｊ，Ｖｏｌｋｏｔｓ Ｄ，Ｐａｎｄｅｙ Ａ ＆ Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ Ｒ Ｍ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１ １１（１０）１２８９−１２９２］は、糖タンパク質ＩＩｂ−ＩＩＩａに対する非ペプチド性スピロ環状アンタゴニストを記載する。化合物、４−（３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−ベンゾニトリル及び３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンが開示されている。しかし、これらの２つの化合物の医薬としての使用は全く開示されていない。
その第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2008546826
その任意の異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩を提供し、
式中、Ｒａ及びＲｂは下で定義される通りである。
その第２の態様において、本発明は、本発明の化合物、その任意の異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩の治療有効量を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含めての哺乳動物の疾患又は障害又は状態（この疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に応答する）の治療、予防又は軽減のための医薬組成物の製造のための、本発明の化合物、その任意の異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含めての動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法に関し、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に応答し、この方法は、本発明の化合物、その任意の異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩の治療有効量を、それを必要としている、このような動物の生体に投与するステップを含む。
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から、当業者には明らかであろう。
３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン誘導体
その第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2008546826
その任意の異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩を提供し、
式中、
Ｒａは、水素又はアルキルを表し；
このアルキルは、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニル
からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されており；
Ｒｂはアリール又はヘテロアリール基を表し；
このアリール又はヘテロアリール基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ”；
からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されており、
Ｒ’及びＲ”は互いに独立に、水素又はアルキルであり；但し
前記化合物は、
４−（３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−ベンゾニトリル又は、
３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
ではない。
一実施形態において、Ｒａは水素又はアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒａは水素を表す。さらなる実施形態において、Ｒａはアルキル、例えばメチルを表す。
さらなる実施形態において、Ｒｂはフェニル基を表し、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている。
さらなる実施形態において、Ｒｂはフェニル基を表し、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から選択される置換基により１回置換されている。
特定の実施形態において、Ｒｂはハロフェニル、例えば、クロロフェニル（例えば、４−クロロフェニル）を表す。
さらなる実施形態において、Ｒｂはフェニル基を表し、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択される置換基により２回置換されている。
特定の実施形態において、Ｒｂはジハロフェニル、例えば、ジクロロフェニル（例えば、２，３−ジクロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニル）を表す。さらなる実施形態において、Ｒｂはクロロフルオロフェニル、例えば、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルを表す。
さらなる実施形態において、Ｒｂはナフチル基を表し、このナフチル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Ｒｂはアルコキシナフチル、例えば、メトキシナフチル（例えば、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）を表す。さらなる実施形態において、Ｒｂはナフチル（例えば、ナフタレン−２−イル）を表す。
さらなる実施形態において、Ｒｂはピリジル基を表し、このピリジル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている。
特定の実施形態において、Ｒｂはハロピリジル基、例えば、５−ハロ−ピリジン−２−イル又は６−ハロ−ピリジン−２−イル（例えば、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル又は６−ブロモ−ピリジン−２−イル）を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−（４−クロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−ナフタレン−２−イル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
又は薬学的に許容されるこれらの塩である。
前記実施形態の２つ以上の任意の組合せは本発明の範囲内であると考えられている。
置換基の定義
本発明との関連において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
本発明との関連において、アルキル基は、１価の線状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を意味する。この炭化水素鎖は１から６個の炭素原子を好ましくは含み（Ｃ１〜６−アルキル）、これには、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含まれる。好ましい実施形態において、アルキルはＣ１〜４−アルキル基を表し、これには、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。本発明の別の好ましい実施形態において、アルキルはＣ１〜３−アルキル基を表し、これは、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり得る。
本発明との関連において、アルケニル基は、ジ−エン、トリ−エン及びポリ−エンを含めて、１つ又は複数の２重結合を含む炭素鎖を意味する。好ましい実施形態において、本発明でのアルケニル基は、少なくとも１つの２重結合を含めて、２から６個の炭素原子を含む（Ｃ２〜６−アルケニル）。最も好ましい実施形態において、本発明でのアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブタジエニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキサジエニル、又は１，３，５−ヘキサトリエニル；である。
本発明との関連において、アルキニル基は、ジ−イン、トリ−イン及びポリ−インを含めて、１つ又は複数の３重結合を含む炭素鎖を意味する。好ましい実施形態において、本発明でのアルキニル基は、少なくとも１つの３重結合を含めて、２から６個の炭素原子を含む（Ｃ２〜６−アルキニル）。最も好ましいその実施形態において、本発明でのアルキニル基は、エチニル；１−若しくは２−プロピニル；１−、２−若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル；１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジイニル、又は１，３，５−ヘキサトリイニル；である。
本発明との関連において、シクロアルキル基は、３から７個の炭素原子を好ましくは含む（Ｃ３〜７−シクロアルキル）環状アルキル基を意味し、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
アルコキシは、Ｏ−アルキルであり、このアルキルは上で定義された通りである。
シクロアルコキシは、Ｏ−シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは上で定義された通りである。
シクロアルキルアルキルは、前記シクロアルキル及び前記アルキルを意味し、例えば、シクロプロピルメチルを意味する。
本発明との関連において、アリール基は、フェニル、ナフチル又はフルオレニルのような、炭素環式芳香族環系を意味する。
本発明との関連において、ヘテロアリール基は、単環又は２環の芳香族複素環式基を意味し、この基はその環構造に１個又は複数のヘテロ原子を有する。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）が含まれる。
本発明での好ましい単環のヘテロアリール基には、５員及び６員の単環芳香族複素環式基が含まれ、これらに限らないが、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、又はピリダジニルが含まれる。
本発明での好ましい２環のヘテロアリール基には、これらに限らないが、例えば、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、及びインデニルが含まれる。クマリニルもまた２環のヘテロアリール基に含まれる。
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、意図される投与に適するどのような形において提供されてもよい。適切な形には、本発明の化合物の薬学的に（すなわち、生理学的に）許容される塩、及びプレ−又はプロドラッグの形が含まれる。
薬学的に許容される付加塩の例（限定ではない）には、無毒の無機及び有機の酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが含まれる。このような塩は、当技術分野においてよく知られており記述されている手順によって生成され得る。
シュウ酸のような他の酸は、薬学的に許容されると考えられていないかもしれないが、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る時に、中間体として有用な塩の調製に有用であり得る。
本発明の化合物の薬学的に許容される陽イオンの塩の例（限定ではない）には、陰イオン基を含む本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、及びアンモニウムの塩などが含まれる。このような陽イオンの塩は、当技術分野においてよく知られており記述されている手順によって生成され得る。
本発明との関連において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」もまた薬学的に許容される塩と想定されている。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
本発明の化合物のプレ−又はプロドラッグ形の例には、本発明による物質の適切なプロドラッグの例が含まれ、親化合物の反応性又は誘導体化できる基の１つ又は複数で修飾された（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）化合物が含まれる。特に重要なのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基で修飾された化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）と一緒に、溶けるか、又は溶けない形において提供され得る。溶ける形には、また、一水和物、二水和物、０．５水和物、三水和物、四水和物などのような水和した形も含まれる。一般に、溶ける形は、本発明の目的にとっては、溶けない形と等価であると考えられる。
立体異性体
本発明の化合物は様々な立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー及びシス−トランス−異性体が含まれる）として存在することが、当業者により理解されるであろう。
本発明は、このような異性体及びそれらの任意の混合物（ラセミ混合物が含まれる）の全てを含む。
ラセミ体は、知られている方法及び技術によって光学対掌体に分割できる。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含めて）を分離する１つの方法は、キラル酸である化合物の場合、光学活性アミンを用い、分割されたジアステレオマー塩を酸による処理によって遊離させることによる。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックスでのクロマトグラフィーに基づく。こうして、本発明のラセミ混合物は、例えばＤ−又はＬ−（酒石酸、マンデル酸、又はカンファースルホン酸）の塩の、例えば分別晶出によって、それらの光学対掌体へと分割できる。
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と活性化された光学活性カルボン酸（例えば、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸から誘導されたもの）との反応によるジアステレオマーアミドの生成によって、或いは、本発明の化合物と光学活性なクロロギ酸エステルなどとの反応によるジアステレオマーカルバメートの生成によっても分割できる。
光学異性体を分割するさらなる方法は、当技術分野において知られている。このような方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、及びＳ．Ｗｉｌｅｎによって、「エナンチオマー、ラセミ体、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１））に記載されているものが含まれる。
光学活性化合物はまた、光学活性な出発物質又は中間体からも調製できる。
標識化合物
本発明の化合物は、標識された化合物の形で、又は標識されてない化合物の形で使用され得る。本発明との関連において、標識化合物は、自然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられた１つ又は複数の原子を有する。標識化により、その化合物を定量的に容易に検出できる。
本発明での標識化合物は、様々な診断法における診断ツール、放射性トレーサー、又はモニタリング剤として、またｉｎ ｖｉｖｏでの受容体イメージングにとって有用であり得る。
本発明での標識異性体は、好ましくは、標識として少なくとも１種の放射性核種を含む。陽電子放出放射性核種は全て、使用される候補である。本発明との関連において、放射性核種は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから好ましくは選択される。
本発明での標識異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、及びコンピュータＸ線体軸断層撮影法（ＣＡＴ）、又はこれらの組合せから選択され得る。
調製方法
本発明の化合物は、化学合成の通常の方法（例えば、実施例に記載されているもの）によって調製され得る。本出願において記載されている方法での出発材料は知られているか、又は市販の化学品から通常の方法によって容易に調製できる。
また、本発明の化合物の１つは、通常の方法を用いて、本発明の別の化合物に変換され得る。
本明細書に記載されている反応の最終生成物は、通常の技術、例えば、抽出、晶析、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離できる。
生物活性
本発明の化合物は、シナプトソームへの、モノアミンであるドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込みを阻害するそれらの能力について、例えば、ＷＯ ９７／３０９９７に記載されているようにして、試験され得る。これらの試験において認められる釣合の取れた活性に基づいて、本発明の化合物は、ヒトを含めての哺乳動物の疾患又は障害又は状態（この疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に応答する）の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、気分障害、鬱病、非定型鬱病、鬱病併発疼痛（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｔｏ ｐａｉｎ）、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンゼル症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、認知症、老化による認知症、老年認知症、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群認知症複合、加齢による記憶障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、コカインの乱用、ニコチンの乱用、タバコの乱用、アルコール依存症（ａｌｃｏｈｏｌ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）、アルコール中毒（ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ）、窃盗症、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鬱病に伴う疼痛（ｐａｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、線維筋痛症、関節炎、変形性関節炎、関節リウマチ、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸疼痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、卒中後痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻肢痛、大食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群（ｌａｔｅ ｌｕｔｅａｌ ｐｈａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、ストレス尿失禁、切迫性尿失禁、夜間失禁、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起障害、早すぎる女性のオルガスム（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｆｅｍａｌｅ ｏｒｇａｓｍ）、不穏下肢症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、緘黙症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後鬱病、卒中誘発脳損傷、卒中誘発ニューロン損傷、ジルドラトゥレット病、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害又は卒中後能力低下の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は鬱病の治療、予防又は軽減に対して有用であると考えられる。
活性医薬成分（ＡＰＩ）の適切な投薬量は、１日当たり約０．１から約１０００ｍｇのＡＰＩ、より好ましくは１日当たり約１０から約５００ｍｇのＡＰＩ、最も好ましくは１日当たり約３０から約１００ｍｇのＡＰＩの範囲内にあると現時点では想定されているが、正確な投与方式、それが投与される形態、考慮されている徴候、被治療動物及び特に当の被治療動物の体重、さらに担当の医師又は獣医の選択及び経験に依存する。
本発明の好ましい化合物は、サブマイクロモル及びマイクロモルの領域で、すなわち１μＭ未満から約１００μＭで生物活性を示す。
医薬組成物
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
治療に用いられる本発明の化合物は原体化合物の形で投与されてもよいが、（任意選択で、生理学的に許容される塩の形の）活性成分を、アジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の常用される医薬補助剤の１つ又は複数と一緒に医薬組成物に導入することが好ましい。
好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は誘導体を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と、任意選択で、当技術分野において知られており使用されている他の治療及び／又は予防成分と共に含む医薬組成物を提供する。（複数の）担体は、製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の他の成分に適合性があり、またその受容動物に有害でないという意味において「許容される」のでなければならない。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻腔内、経肺、局所（口腔及び舌下が含まれる）、経皮、経膣又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入が含まれる）投与に適するもの、或いは、吸入又は吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）（粉末及び液体エアロゾル投与が含まれる）によって、又は徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）システムによって投与するのに適する形態のものであり得る。徐放性システムの適切な例には、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形品（例えばフィルム又はマイクロカプセル）の形になっていてもよい。
このように、本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物の形態及びそれらの単位剤形にされ得る。このような形態には、固体（特に、錠剤、充填カプセル、粉末及びペレットの形態）及び液体（特に、水溶液又は非水溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及びこれらを充填したカプセル）、以上全て経口用途；直腸投与のための座薬；並びに、非経口用途の滅菌注射液；が含まれる。このような医薬組成物及びそれらの単位剤形は、さらなる活性化合物又は活性成分と共に、又はこれら無しで、通常の成分を通常の比率で含んでいてよく、このような単位剤形は、用いられる１日当たりの計画投薬量範囲に対応する適切な有効量の活性成分を含み得る。
本発明の化合物は様々な経口及び非経口剤形として投与できる。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物、又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含み得ることは当業者には明白であろう。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体であっても液体であってもよい。固体状の調合薬（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）には、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェー、座薬、及び水和性顆粒（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｇｒａｎｕｌｅｓ）が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、バインダー、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としてもまた機能し得る物質の１つ又は複数であり得る。
粉末では、担体は細かく砕かれた固体であり、この固体が、細かく砕かれた活性成分と混合されている。
錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状と大きさに固められている。
粉末及び錠剤は、好ましくは、５乃至１０から約７０パーセントの活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調合薬」という用語には、活性化合物と、カプセル（この中に、活性成分が、複数の担体と共に、又はそれら無しで、ある担体によって囲まれており、こうしてその担体は活性成分と結び付いている）を提供する担体としてのカプセル化材料との製剤が含まれると想定されている。同様に、カシェー及びドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ）が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェー、及びドロップは、経口投与に適する固体の形態として用いることができる。
座薬を調製するには、最初に、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物）が融解され、例えば攪拌によって活性成分がそれに均一に分散される。次いで、均一な溶融混合物は、使いやすい大きさになったモールドに注がれ、放冷されて固化する。
経膣投与に適する組成物は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが知られている担体を含む、膣座薬（ｐｅｓｓａｒｙ）、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム（ｆｏａｍ）又はスプレーとして提供され得る。
液体調合薬には、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水溶液、又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射液調合薬は、ポリエチレングリコール水溶液に溶液として製剤化され得る。
このように、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射（例えば、ボーラス注射）又は連続注入による）のために製剤化でき、アンプル、充填済み注射器、小容量注入液として単位用量の形態で、或いは、保存剤が添加された複数回使用（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）容器として、提供され得る。これらの組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンのような形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤機能剤を含み得る。別法として、活性成分は、適切な媒体（例えば、滅菌したパイロジェンフリー水）により使用前に溶解される粉末の形態（滅菌固体の無菌分離によって、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる）になっていてもよい。
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶かし、望まれる場合には、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製できる。
経口使用に適する水性懸濁剤は、細かく砕かれた活性成分を、粘性のある材料（例えば、天然又は合成ゴム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、或いは他のよく知られた懸濁剤と共に水に分散させることによって製造できる。
やはり含まれるのは、使用の直前に経口投与のための液体状調合薬に変換することを意図した、固体状の調合薬である。このような液体の形態には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。活性成分以外に、このような調合薬は、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
表皮への局所投与では、本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、或いは経皮パッチとして製剤化できる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して水性又は油性ベースにより製剤化できる。ローションは水性又は油性ベースにより製剤化でき、一般に、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤の１つ又は複数もまた含むであろう。
口内への局所投与に適する組成物には、風味付けされたベース（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント）に活性剤を含むドロップ；不活性ベース（例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）に活性成分を含むトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；及び、適切な液体担体に活性成分を含むマウスウォッシュ；が含まれる。
溶液又は懸濁液は、通常の手段（例えば、スポイト（ｄｒｏｐｐｅｒ）、ピペット又はスプレー）によって鼻腔に直接付けられる。これらの組成物は１回使用分又は複数回使用の形で提供され得る。
気道への投与もまた、エアロゾル製剤によって実現でき、この製剤では、活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な圧縮不活性ガスにより加圧されたパックとして提供される。エアロゾルは、使用しやすいように、レシチンのような界面活性剤を含んでいてもよい。薬剤の用量は、計量バルブを備えることによって制御できる。
別法として、活性成分は乾燥粉末の形態で、例えば、本発明の化合物と適切な粉末ベース（例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））との粉末混合物として提供されてもよい。都合よくは、粉末担体は、鼻腔においてゲルを生成するであろう。例えば、この粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジとして、或いは吸引器により粉末がそれから投与され得るブリスターパックとして単位用量の形態で提供され得る。
鼻腔内組成物を含めて、気道への投与を意図する組成物では、本発明の化合物は一般に、例えば５ミクロン以下の程度の小さな粒径を有するであろう。このような粒径は、当技術分野において知られている手段、例えば、微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によって得ることができる。
望まれる場合、活性成分を徐放させるようにした組成物が用いられてもよい。
本発明の医薬調合薬は、好ましくは、単位剤形になっている。このような形態においては、調合薬は、適量の活性成分を含む単位用量にさらに分割されている。単位剤形はパッケージ化調合薬であってよく、このパッケージが多数の個別の調合薬を含む（例えば、パッケージ化された、錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内粉末）。また、単位剤形が、カプセル、錠剤、カシェー、又はドロップ自体であってもよく、或いは、それは、パッケージ化された形での、適当な数のこれらのいずれかであってもよい。
経口投与のための錠剤又はカプセルと、静脈内投与及び連続注入のための液体とが、好ましい組成物である。
製剤及び投与の技術のさらなる詳細は、「レミントンの医薬科学」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州）の最新版に見出すことができる。
治療に有効な用量は、症状又は状態を改善する、活性成分の量を表す。治療の有効性及び毒性（例えばＥＤ５０及びＬＤ５０）は、細胞培養又は実験動物での標準的な薬理学的手順によって求めることができる。治療効果と毒性効果の間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０によって表すことができる。大きな治療係数を示す医薬組成物が好ましい。
言うまでもなく、投与される用量は、治療を受けている個体の年齢、体重及び状態、さらには、投与経路、剤形及びレジメン、並びに望まれる結果に合わせて、注意深く調節されなければならず、当然、正確な投薬量は専門医によって決められるべきである。
実際の投薬量は、治療されている疾患の性質及び重篤度に応じて決まり、医師の裁量に委ねられ、所望の治療効果を得るように、本発明での特定の状況に対して、投薬量の漸増法（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）によって変更され得る。しかし、個々の投薬当たり、約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは、約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは、約１から約１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が治療処置にとって適切であると、現時点では想定される。
活性成分は、１日当たり１回又は数回の投薬として投与され得る。特定の事例において、満足な結果は、０．１μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．のように少ない投薬量で得ることができる。投薬量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．であると現時点では考えられている。好ましい範囲は約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日 ｉ．ｖ．、及び、約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日 ｐ．ｏ．である。
治療方法
別の態様において、本発明は、ヒトを含めての動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法を提供し、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に応答し、この方法は、本発明の化合物の有効量を、それを必要としている、このようなヒトを含めての動物の生体に投与することを含む。
適切な投薬量範囲は、通常の通り、投与の正確な方式、投与される形態、投与が対象とする徴候、当の被治療動物、及び当の被治療動物の体重、さらに担当の医師又は獣医の選択と経験に応じて、１日当たり０．１から１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、特に、１日当たり３０〜１００ミリグラムであると現時点では想定されている。
本発明がさらに、以下の実施例を参照して例示されるが、実施例は本発明の請求範囲をいかなる仕方においても限定しようとするものではない。
一般的な事柄：空気に弱い試薬又は中間体が含まれる全ての反応は、窒素又はアルゴンの下で、無水溶媒中で実施した。
３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｃｌａｒｅｍｏｎｔ，Ｄ．Ｅ．、Ｌｉｖｅｒｔｏｎ，Ｎ．、及び、Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｊ．の米国特許第５４５１５７８号（１９９５）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ：１９９５，１２４，１４５９３２、に従って調製した。
９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５５ｇ、６ｍｍｏｌ）の氷冷したジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（０．６８ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、水性相をジクロロメタンにより５回抽出した。合わせた有機相を塩水（ｂｒｉｎｅ）により洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９：１、１％の水酸化アンモニウムを含む）により、４３５ｍｇ（２７％）の９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
３−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶かし、氷で冷やした。ジククロメタン（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。蒸発乾固し、トルエン、酢酸エチル及びジエチルエーテルとの共蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により、発泡体を得て、これをジクロロメタンに溶かし、水酸化ナトリウム（２Ｎ）を加えた。水性相をジクロロメタンにより５回抽出した。合わせた有機相を塩水により洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させて、２１４ｍｇ（７８％）の３−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンを得た。
方法Ａ
３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（９３４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２，２−ビ（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）（６１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：４）により、６６６ｍｇ（８２％）の３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
方法Ａに従って、３−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン及び１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼンから、黄色のオイルとして調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１３．１２３８Ｄａを示す。Ｃａｌｃ．３１３．１２３８２９ Ｄａ、違いは−０．１ｐｐｍ。
３−（３，４−ジシクロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（１．６ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７６９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９８１ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンにより３０分間脱気した。ビスジベンジリデンアセトンパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１７０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビ（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）（３６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９：１、１％の水酸化アンモニウムを含む）により、４３１ｍｇ（１８％）の３−（３，４−ジシクロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
方法Ｂ
３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥トルエン中の、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン（３４９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、アルゴンの下で３０分間攪拌した。ビスジベンジリデンアセトンパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜加熱還流した。ビスジベンジリデンアセトンパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の両方を再び加え、混合物を一夜加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：２０−１：５）により、３８３ｍｇ（８４％）の３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂに従って、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２，５−ジクロロピリジンから調製した。
３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂに従って、炭酸ナトリウムの代わりにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて、３−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン及び２，６−ジブロモピリジンから調製した。
３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
方法Ｂに従って、３−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン及び２，６−ジクロロピリジンから調製した。Ｍｐ．２０４．３〜２０５．４℃。
９−（４−クロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂに従って、炭酸ナトリウムの代わりにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて、３−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン及び４−ブロモクロロベンゼンから調製した。
９−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂに従って、炭酸ナトリウムの代わりにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて、３−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン及び２，５−ジブロモピリジンから調製した。
９−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂに従って、炭酸ナトリウムの代わりにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて、３−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン及び４−ブロモ−２−クロロフルオロベンゼンから調製した。
９−ナフタレン−２−イル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂに従って、炭酸ナトリウムの代わりにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて、３−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン及び２−ブロモナフタレンから調製した。
３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥トルエン（４ｍＬ）中、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．２８ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を１５分間攪拌し、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２，３−ジクロロフルオロベンゼン（３２４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を、−７８℃で１５分間攪拌し、次いで、放置して室温まで昇温した。塩化アンモニウム水溶液を加え、水性相を酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機相を塩水により洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：１）により、２６６ｍｇ（５１％）の３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
方法Ｃ
３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンフマル酸塩
３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の氷冷したジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬのジクロロメタン中２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、水酸化ナトリウム（１Ｎ）を加え、水性相をジクロロメタンにより６回抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過及び蒸発により粗生成物を得た。ジエチルエーテル／メタノール（９：１）中のフマル酸により、２８３ｍｇ（１００％）の３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンフマル酸塩を白色固体として得た。２５０℃を超えると分解。
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
方法Ｃに従って、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。Ｍｐ．７１．２〜７２．９℃。
３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
方法Ｃに従って、３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから遊離塩基として調製した。Ｍｐ．１７５．８〜１７７．６℃。
３−（３，４−ジシクロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
方法Ｃに従って、３−（３，４−ジシクロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから遊離塩基として調製した。Ｍｐ．２０９〜２１２℃。
３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンフマル酸塩
方法Ｃに従って、３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからフマル酸塩として調製した。Ｍｐ．１９８．５〜１９９．３℃。
３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
方法Ｃに従って、３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから遊離塩基として調製した。Ｍｐ．８０．４〜８１．９℃。
３−（４−クロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
方法Ｃに従って、９−（４−クロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから遊離塩基として調製した。Ｍｐ．９５．５〜９７．４℃。
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンフマル酸塩
方法Ｃに従って、９−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからフマル酸塩として調製した。Ｍｐ．２０１．４〜２０２．２℃。
３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
方法Ｃに従って、９−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから遊離塩基として調製した。Ｍｐ．１０３〜１０５℃。
３−ナフタレン−２−イル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
方法Ｃに従って、９−ナフタレン−２−イル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから遊離塩基として調製した。Ｍｐ．１５８〜１６２℃。
３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン（２９４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の氷冷したジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２０４μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４０２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応を、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）により停止し、蒸発させた。残った水性相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させて、２７０ｍｇ（８０％）の３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンを得た。Ｍｐ．１２２．２〜１２４．９℃。
試験例
ｉｎ ｖｉｖｏでの阻害活性
相当な数の化合物を、ＷＯ ９７／１６４５１に記載されているようにして、シナプトソームへの、モノアミン神経伝達物質のドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込みを阻害するそれらの能力について試験した。
試験値は、ＩＣ５０（３Ｈ−ＤＡ、３Ｈ−ＮＡ、又は３Ｈ−５−ＨＴの特異的結合を５０％だけ阻害する、試験物質の濃度（μＭ））として与えられる。
選ばれた本発明の化合物を試験することによって得た試験結果は、下の表から明らかである。
Figure 2008546826

Claims (12)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2008546826
    ［式中、
    Ｒａは、水素又はアルキルを表し；
    このアルキルは、
    ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニル
    からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されており；
    Ｒｂはアリール又はヘテロアリール基を表し、
    このアリール又はヘテロアリール基は、
    ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ”
    からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されており、
    Ｒ’及びＲ”は互いに独立に、水素又はアルキルであり；但し
    前記化合物は、
    ４−（３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−ベンゾニトリル又は、
    ３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン
    ではない］
    、その任意の異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩。
  2. Ｒａが水素又はアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒｂがフェニル基を表し、このフェニル基が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒｂがフェニル基を表し、このフェニル基が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択される置換基により２回置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒｂがナフチル基を表し、このナフチル基が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. Ｒｂがピリジル基を表し、このピリジル基が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. ３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    ３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    ３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    ３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    ３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    ３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    ３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    ３−（４−クロロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    ３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    ３−ナフタレン−２−イル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    ３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
    又は薬学的に許容されるこれらの塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. 請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、又は化合物、
    ４−（３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−ベンゾニトリル、若しくは
    ３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、
    その任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるこれらの塩の治療有効量を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
  9. 請求項１から７までのいずれかに記載の化合物、又は化合物、
    ４−（３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−ベンゾニトリル、若しくは
    ３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、
    その任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるこれらの塩の、医薬の製造のための使用。
  10. ヒトを含めての哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物の製造のための請求項９に記載の使用であって、この疾患、障害又は状態が中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答するものである、上記使用。
  11. 前記疾患、障害又は状態が気分障害、鬱病、非定型鬱病、鬱病併発疼痛、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、仮性認知症、ガンゼル症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、認知症、老化による認知症、老年認知症、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群認知症複合、加齢による記憶障害、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、コカインの乱用、ニコチンの乱用、タバコの乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、窃盗症、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、鬱病に伴う疼痛、線維筋痛症、関節炎、変形性関節炎、関節リウマチ、背部痛、癌性疼痛、過敏性腸疼痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、卒中後痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻肢痛、大食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、ストレス尿失禁、切迫性尿失禁、夜間失禁、性機能障害、早漏、勃起困難、勃起障害、早すぎる女性のオルガスム、不穏下肢症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、学習障害、運動能力障害、緘黙症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後鬱病、卒中誘発脳損傷、卒中誘発ニューロン損傷、ジルドラトゥレット病、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗挑戦性障害又は卒中後能力低下である、請求項１０に記載の使用。
  12. ヒトを含めての動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法であって、この障害、疾患又は状態が中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答し、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、又は化合物、
    ４−（３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−ベンゾニトリル、若しくは
    ３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、
    その任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるこれらの塩の治療有効量を、それを必要としている、このような動物の生体に投与するステップを含む上記方法。
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