CN101687811A - 4-咪唑啉类及其作为抗抑郁剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用活性盐，其中R1是氢、卤素或低级烷基；R2是氢或氨基；X－Y是－(CH2)n－、N(R)－CH2－、－O－CH2－或－S－CH2－；Ar是苯基或萘基；n是1或2；R是氢或低级烷基；排除外消旋化合物4－苄基－4，5－二氢－1H－咪唑或其互变异构体(CAS 131548－83－9)。现已发现，式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。该化合物可用于治疗抑郁、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍诸如精神分裂症、神经病学疾病诸如帕金森病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。

Description

4-咪唑啉类及其作为抗抑郁剂的应用
本发明涉及式I化合物及其药用活性盐：
Figure G2008800230684D00011
其中：
R1是氢、卤素或低级烷基；
R2是氢或氨基；
X-Y是-(CH2)n-、N(R)-CH2-、-O-CH2-或-S-CH2-；
Ar是苯基或萘基；
n是1或2；
R是氢或低级烷基；
排除外消旋化合物4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑或其互变异构体(CAS131548-83-9)。
排除在式I新化合物的范围外的特定化合物描述于例如在以下提及的参考文献中，或被包括在公开的化学库之内。
本发明包括所有的外消旋混合物、所有的其相应的对映异构体和/或旋光异构体。
另外，式I化合物的所有互变异构形式也包括在本发明之内。
现已发现，式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。该化合物可用于治疗抑郁、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍诸如精神分裂症、神经病学疾病诸如帕金森病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。
典型的生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中发挥重要作用[1]。它们的合成和储存以及它们在释放后的降解和重摄取受严密调控。已知生物胺水平的失衡可引起多种病理学状况下的脑功能改变[2-5]。第二类内源性胺化合物(所谓的痕量胺(TA))在结构、代谢和亚细胞定位方面与典型的生物胺显著重叠。所述TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章鱼胺，它们以通常比典型生物胺低的水平存在于哺乳动物的神经系统中[6]。
它们的失调与多种精神病性疾病如精神分裂症和抑郁有关[7]，并且与其它病症如注意缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、物质滥用和饮食障碍有关[8，9]。
长期以来，仅根据人和其它哺乳动物CNS中的解剖学上离散的高亲和性TA结合位点对TA-特异性受体进行了假设[10，11]。因此，认为TA的药理学作用通过典型生物胺的众所周知的机制、通过触发其释放、抑制其重摄取或通过与其受体系统“交叉反应”而被介导[9，12，13]。最近鉴定的GPCR新家族的数种成员-痕量胺相关受体(TAAR)使得这一观点发生了显著改变[7，14]。在人中有9个TAAR基因(包括3个假基因)，在小鼠中有16个基因(包括1个假基因)。TAAR基因不含内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)，并且彼此相邻地位于相同染色体片段上。与深入GPCR药效团相似性比较相一致的受体基因的系统发育关系以及药理学数据表明这些受体形成3个不同的亚族[7，14]。TAAR1处于在人与啮齿类之间高度保守的4个基因(TAAR1-4)的第一个亚类中。TA通过Gαs激活TAAR1。表明TA失调与多种疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多动症、物质滥用、帕金森病、偏头痛、饮食障碍、代谢障碍的病因学有关，因此TAAR1配体具有用于治疗这些疾病的高潜能。
因此，人们对增加与痕量胺相关受体有关的知识有着广泛兴趣。
所用的参考文献：
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8.Branche k，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)作为新的治疗剂的靶点的痕量胺受体：传说，神话和事实(Trace amine receptors as targets for noveltherapeutics：legend，myth and fact)。Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；
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10.Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)人脑中的高亲和性[3H]色胺结合位点(A high-affinity[3H]tryptamine binding site in humanbrain)。Prog.Brain Res.106，285-291；
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本发明的目的是式I的新化合物、它们的制备、基于本发明的化合物的药物和它们的制备，以及式I化合物在控制或预防以下疾病中的应用：抑郁、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病诸如帕金森病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。
使用本发明化合物的优选的适应症是抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸是例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的式I化合物是其中Ar是萘基且X-Y是-CH2-的化合物，例如以下化合物：
外消旋-4-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体或
(RS)-4-(8-乙基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体。
还优选的式I化合物是其中Ar是苯基且X-Y是-CH2-CH2-的化合物，例如以下化合物：
外消旋-4-苯乙基-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体或
外消旋-4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体。
还优选的式I化合物是其中Ar是苯基且X-Y是-N(R)-CH2-的化合物，例如以下化合物：
外消旋-(4，5-二氢-3H-咪唑-4-基甲基)-乙基-苯基-胺或互变异构体或
(4，5-二氢-3H-咪唑-4-基甲基)-甲基-苯基-胺或互变异构体。
本发明式I化合物和其可药用盐能通过本领域已知的方法制备，例如，通过下述的方法制备，该方法包括：
a)将式(2)的二氨基化合物
Figure G2008800230684D00051
与式(3)的甲脒鎓盐反应
Figure G2008800230684D00061
HX(HX＝HOAc)(3)
得到下式Ia和Ib的互变异构的化合物的混合物
Figure G2008800230684D00062
其中各取代基如以上定义，或
b)将式(2)化合物
Figure G2008800230684D00063
与BrCN(4)反应
得到下式的化合物
Figure G2008800230684D00064
并且如需要，则将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
式I化合物可依据上述的方法的变型和以下的流程1和2来制备。原料可以商购，另外是化学文献中已知的，或可依据本领域已知的方法制备。
流程1(方法1)
Figure G2008800230684D00065
将式(2)的1，2-二氨基化合物与式(3)的甲脒鎓盐如乙酸甲脒(在此HX＝HOAc)在室温下或升高的温度下在惰性溶剂(优选甲醇或乙醇)中反应，形成化合物I，其为互变异构体Ia和Ib的混合物。这两个互变异构体形式均为本发明目标。
该方法描述于例如：
[1]J.Med.Chem.2004，47，3220
描述了还有其他试剂代替甲脒鎓盐(3)将1，2-二氨基化合物(2)转化为咪唑啉化合物I：
[2]甲酸乙酯：Synthetic Communications，2004，34，3535
[3]原甲酸三乙酯：Tetrahedron Lett.2003，44，9111
[4]二甲基甲酰胺缩二甲醇：J.Org.Chem.1997，62，3586
流程2(方法2)
Figure G2008800230684D00071
为合成式Ia1和Ib2的2-氨基-咪唑啉化合物，在室温下或升高的温度下将式(2)的1，2-二氨基化合物与溴化氰(4)在溶剂如四氢呋喃中反应。可加入碱如碳酸钾。两个互变异构体形式Ia1和Ib2都是本发明的目标。
本方法被提及于例如：
[5]J.Amer.Chem.Soc.1964，86，2241
在流程1和2中用作原料的1，2-二氨基化合物(2)可以使用已知的方法获得，例如还原2-氨基腈类或1，2-二叠氮基化合物。所述方法描述于例如：
[6]J.Med.Chem.1985，28，1280
[7]Helv.Chim.Acta 2005，88，1486
化合物的分离和纯化
如果需要，可通过任何合适的分离或纯化方法进行本文所述化合物和中间体的分离和纯化，所述方法有例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。关于合适的分离和纯化方法的具体举例说明可参见下文中的制备例和实施例。然而，当然也可以使用其它等同的分离或纯化方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可利用手性HPLC分离。
式I化合物的盐
式I化合物是碱性的并且可转化成相应的酸加成盐。转化可通过用至少化学计算量的合适的酸处理来进行，所述酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常是将游离碱溶解在惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加到类似溶剂中。将温度保持在0℃-50℃。所形成的盐自发地沉淀出来，或者可用极性较弱的溶剂使其从溶液中沉淀出来。
可通过用至少化学计算当量的合适的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理来将式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。
式I化合物及其可药用酸加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，发现本发明化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
按照下文中给出的试验对化合物进行研究。
物料和方法
构建TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系
为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等人[14]描述的那样由基因组DNA扩增人、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。使用具有1.5mM Mg2+的Expand High Fidelty PCR体系(罗氏诊断公司(Roche Diagnostics))，按照制造商的说明书将纯化的PCR产物克隆到pCR2.1-TOPO克隆载体(英杰公司(Invitrogen))中。将PCR产物亚克隆到pIRESneo2载体(BD克隆技术公司(BD Clontech)，Palo Alto，加利福尼亚)中，在引入到细胞系中之前对表达载体进行序列验证。
基本上如Lindemann等人(2005)描述的那样培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，按照制造商的说明书将HEK293细胞用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(以上所述的)和Lipofectamine 2000(英杰公司)进行转染，转染后24小时，向培养基中补充1mg/ml G418(西格玛公司(Sigma)，Buchs，瑞士)。在约10天的培养期后，将克隆进行分离、扩展，按照制造商提供的非乙酰化EIA操作用cAMPBiotrak酶免疫测定(EIA)系统(安玛西亚公司(Amersham))测试其对痕量胺(所有化合物均购自西格玛公司)的响应性。所有随后的研究均使用在15代培养期中表现出稳定EC50的单克隆细胞系。
膜制备和放射性配体结合
将汇合的细胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+而含10mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水清洗，通过于4℃以1000rpm离心5分钟使其沉淀。然后将沉淀物用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤2次，通过浸入液氮中立即将细胞沉淀物冷冻并且储存在-80℃备用。然后将细胞沉淀物混悬在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4中，用Polytron(PT 3000，开恩麦替格公司(Kinematica))以10,000rpm匀化10秒。于4℃将匀化物以48,000×g离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4(缓冲液A)中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。然后于4℃将匀化物以48,000×g离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml缓冲液A中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。通过Pierce(Rockford，IL)的方法测得蛋白质浓度。然后于4℃将匀化物以48,000×g离心10分钟，将其以200g蛋白/ml重新混悬在包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.0(缓冲液B)中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。
于4℃进行结合测定试验，终体积为1ml，孵育时间为30分钟。在等于所计算的60nM的Kd值的浓度下使用放射性配体[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉，所加入的总放射性配体浓度的约0.1％结合，特异性结合占总结合的约70-80％。非特异性结合被定义为在存在适宜的未标记配体(10μM)的情况下所结合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉的量。在宽的浓度范围(10pM-30μM)内对竞争配体进行试验。在该测定法中最终的二甲基亚砜浓度为2％，它不影响放射性配体结合。每个实验一式两份地进行。所有孵育均通过用UniFilter-96孔板(帕卡德仪器公司(Packard Insrument Company))和玻璃滤器GF/C(在0.3％聚乙烯亚胺中预先浸泡至少2小时)迅速过滤和使用Filtermate 96孔细胞收集器(帕卡德仪器公司)来终止。然后将管和过滤器用1ml冷缓冲液B的等分试样洗涤3次。过滤器未被干燥，将其浸泡在Ultima gold(45μl/孔，帕卡德仪器公司)中，用TopCount微量板闪烁计数器(帕卡德仪器公司)对结合的放射性进行计数。
优选的化合物在小鼠中对TAAR1表现出Ki值(μM)范围为0.005至0.5，如下表所示。
  实施例   Ki(μM)小鼠   实施例   Ki(μM)小鼠
  2   0.005   6   0.078
  3   0.060   7   0.182
  4   0.253   10   0.327
式I化合物及式I化合物的可药用盐能例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂能例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口服给药。但也能例如以栓剂的形式经直肠给药，或者以注射溶液的形式经胃肠外给药。
式I化合物能与药用惰性的、无机或有机载体加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等能用作例如制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体是，例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的载体的药物及其制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括，将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及，如果需要的话，一种或多种其它治疗学上有益的物质与一种或多种治疗学惰性的载体一起制成盖仑给药形式。
根据本发明，最优选的适应症包括中枢神经系统疾病，例如精神分裂症、抑郁、认知缺损和阿尔茨海默病的治疗或预防。
剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，对于成人的日剂量可以为约0.01mg-约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。该日剂量可以以单次剂量给药，或者以分剂量给药，此外，当需要时，剂量也可超过上限。
Figure G2008800230684D00111
制备方法
1.混合1、2、3和4项并用纯净水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.用适宜的研磨设备使颗粒过筛。
4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。
Figure G2008800230684D00121
制备方法
1.将1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
实验
下列实施例用来解释说明本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1
(R)-4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
Figure G2008800230684D00131
向(2R)-3-苯基-1，2-丙二胺(0.20g，1.33mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入乙酸甲脒(0.15g，1.45mmol)，并将该混合液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，加入氢氧化钠(2N，5ml)，并将该混合液用二氯甲烷(10ml)萃取3次。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。经柱色谱(柱：Flash-NH2来自Separtis；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝90∶10)纯化残余物，得到无色油状物(0.20g，92％)；MS(ISP)：161.4((M+H)+.)。
实施例2
外消旋-4-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
Figure G2008800230684D00133
按照与对实施例1所述的相类似的方法使用3-(1-萘基)-1，2-丙二胺代替(2R)-3-苯基-1，2-丙二胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP)：211.1((M+H)+.)。
实施例3
外消旋-4-苯乙基-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
按照与对实施例1所述的相类似的方法使用4-苯基-1，2-丁二胺代替(2R)-3-苯基-1，2-丙二胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP)：175.0((M+H)+.)。
实施例4
外消旋-(4，5-二氢-3H-咪唑-4-基甲基)-乙基-苯基-胺或互变异构体
Figure G2008800230684D00141
a)外消旋-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-1，2-二醇
将N-乙基苯胺(1.21g，10mmol)、缩水甘油(1.11g，15mmol)和乙醇(1ml)的混合液通过微波微波辐照在120℃加热10分钟。将该混合液溶于水(10ml)中，并用乙酸乙酯萃取(3次，25ml)。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。经色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶2)纯化残余物，得到无色液体(1.85g，94％)；MS(ISP)：196.3((M+H)+.)。
b)外消旋-(2，3-二叠氮基-丙基)-乙基-苯基-胺
将外消旋-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-1，2-二醇(1.80g，9.2mmol)和三乙胺(2.05g，20.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液缓慢加入冰冷的甲磺酰氯(2.2g，19.35mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将该反应混合液在冰箱中保存过夜。对后处理而言，将其用盐酸(0.1M，20ml)、碳酸氢钠溶液(20ml)和水(20ml)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物溶于二甲基甲酰胺(35ml)中，加入叠氮化纳(3.9g，60mmol)，并将混合液在60℃搅拌过夜。冷却后，加入水(70ml)和乙酸乙酯(100ml)。分离有机层，并再用乙酸乙酯萃取该混合液。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。经色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶4)纯化残余物，得到淡黄色液体(1.17g，52％)。
c)外消旋-N1-乙基-N1-苯基-丙-1，2，3-三胺
向外消旋-(2，3-二叠氮基-丙基)-乙基-苯基-胺(0.245g，1mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氧化铂(IV)(50mg)，并将该混合液在大气压下氢化过夜。经硅藻土通过过滤除去催化剂，并蒸发滤液。经色谱(柱：
Figure G2008800230684D00142
Flash-NH2来自Separtis；洗脱液：乙酸乙酯)纯化残余物，得到淡黄色液体(0.19g，98％)；MS(ISP)：194.1((M+H)+.)。
d)外消旋-(4，5-二氢-3H-咪唑-4-基甲基)-乙基-苯基-胺或互变异构体
向外消旋-N1-乙基-N1-苯基-丙-1，2，3-三胺(0.19g，1.0mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入乙酸甲脒(0.11g，1.08mmol)，并将该混合液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，加入水(5ml)，并用二氯甲烷(10ml)将该混合液萃取3次。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。经柱色谱(柱：
Figure G2008800230684D00151
Flash-NH2来自Separtis；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝90∶10)纯化残余物，得到灰白色无定形固体(0.042g，21％)；MS(ISP)：204.1((M+H)+.)。
实施例5
(S)-4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
按照与对实施例1所述的相类似的方法使用(2S)-3-苯基-1，2-丙二胺代替(2R)-3-苯基-1，2-丙二胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP)：161.4(M+H)+.)。
实施例6
(RS)-4-(8-乙基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
a)8-溴-萘-1-甲酸乙酯
将8-溴-萘-1-甲酸(1.6g)的DMF(15ml)溶液用碳酸钾(2.2g)和碘乙烷(1.03ml)处理。将该反应混合液在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩。将粗产物经柱色谱纯化(硅胶；梯度：环己烷→环己烷/EtOAc 1∶1)，得到无色液体状的8-溴-萘-1-甲酸乙酯(1.57g)。MS(ISP)：279.1((M+H)+.)。
b)8-乙烯基-萘-1-甲酸乙酯
Figure G2008800230684D00161
将氩气流通过8-溴-萘-1-甲酸乙酯(1.44g)的甲苯(15ml)溶液达15分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(179mg)和乙烯基三丁基锡烷(1.65ml)。在氩气氛下将反应混合液加热至100℃过夜，然后冷却至室温，并用4M氟化钾溶液处理。将该混悬液搅拌10分钟，然后过滤。用甲苯洗涤固体。将滤液用4M KF溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物经柱色谱纯化(硅胶；梯度：环己烷→环己烷/EtOAc 3∶2)，得到淡黄色液体状的8-乙烯基-萘-1-甲酸乙酯(1.11g)。MS(ISP)：227.1((M+H)+.)。
c)8-乙基-萘-1-甲酸乙酯
Figure G2008800230684D00162
将8-乙烯基-萘-1-甲酸乙酯(1.1g)的EtOH(25ml)溶液用乙酸(1ml)和Pd/C(270mg；10％)处理，并在常压下氢化过夜。除去催化剂。浓缩滤液。经色谱(硅胶；梯度：环己烷→环己烷/EtOAc 3∶2)分离粗产物，得到无色液体状的8-乙基-萘-1-甲酸乙酯(1.05g)。MS(ISP)：229.3((M+H)+.)。
d)(8-乙基-萘-1-基)-甲醇
Figure G2008800230684D00163
将8-乙基-萘-1-甲酸乙酯(1.04g)的THF(30ml)溶液冷却至0℃，并用二异丁基氢化铝溶液(11.4ml；1.2M在甲苯中)处理。将该反应混合液在室温下搅拌2小时，然后再冷却至0℃，并用H2O(50ml)和0.1N HCl(50ml)处理。将该混合液用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩。将粗产物经柱色谱(硅胶；梯度：环己烷→环己烷/EtOAc 4∶1)纯化，得到白色固体状的(8-乙基-萘-1-基)-甲醇(769mg)。MS(ISP)：187.3((M+H)+.)。
e)1-溴甲基-8-乙基-萘
Figure G2008800230684D00171
将(8-乙基-萘-1-基)-甲醇(760mg)的二氯甲烷(15ml)溶液冷却至0℃，并用四溴化碳(2.03g)处理。滴加三苯基膦(1.28g)的二氯甲烷(15ml)溶液。将该反应混合液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将粗产物经柱色谱纯化(硅胶；环己烷→环己烷/EtOAc 4∶1)，得到淡黄色液体状的1-溴甲基-8-乙基-萘(670mg)。
f)(RS)-2-氨基-3-(8-乙基-萘-1-基)-丙腈
Figure G2008800230684D00172
将N-(二苯亚甲基)氨基乙腈(449mg)在二氯甲烷(7ml)中的混悬液冷却至0℃，并在氩气氛下用四丁基溴化铵(61mg)和KOH(111mg)处理。滴加1-溴-甲基-8-乙基-萘(470mg)的二氯甲烷(8ml)溶液。将该反应混合液在室温下搅拌过夜，然后过滤。用二氯甲烷洗涤固体。浓缩滤液。将残余物溶于乙醚(16ml)和水(16ml)中，并搅拌过夜。分离各层，用4N NaOH溶液将水层pH调节至12，用95∶5的CH2Cl2/MeOH萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。将粗产物经柱色谱(硅胶；洗脱液：CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到浅棕色油状的(RS)-2-氨基-3-(8-乙基-萘-1-基)-丙腈(243mg)。MS(ISP)：225.4((M+H)+.)。
g)(RS)-3-(8-乙基-萘-1-基)-丙-1，2-二胺
Figure G2008800230684D00173
将LiAlH4(117mg)在THF(2ml)中的混悬液冷却至0℃，并在氩气氛下用(RS)-2-氨基-3-(8-乙基-萘-1-基)-丙腈(230mg)的THF(4ml)溶液处理。将该反应混合液在室温下搅拌5小时，然后在0℃用0.1ml H2O、0.1ml 4N NaOH和0.5ml H2O相继处理。搅拌30分钟，滤出固体并用THF洗涤。浓缩滤液。经柱色谱(硅胶；洗脱液：CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 9∶1)分离粗产物，得到淡棕色油状的3-(8-乙基-萘-1-基)-丙-1，2-二胺(66mg)。MS(ISP)：229.3((M+H)+.)。
h)(RS)-4-(8-乙基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
Figure G2008800230684D00181
在氩气氛下将3-(8-乙基-萘-1-基)-丙-1，2-二胺(60mg)的EtOH(6ml)溶液在室温下用乙酸甲脒(30mg)处理。将该反应混合液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将粗产物经柱色谱(硅胶；洗脱液：CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到淡黄色胶状的(RS)-4-(8-乙基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(38mg)。MS(ISP)：239.3((M+H)+.)。
实施例7
(4，5-二氢-3H-咪唑-4-基甲基)-甲基-苯基-胺或互变异构体
Figure G2008800230684D00182
按照与对实施例4所述的相类似的方法使用N-甲基苯胺代替步骤a)中的N-乙基苯胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP)：190.2(M+H)+.)。
实施例8
4-{[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺或互变异构体
Figure G2008800230684D00183
a)N1-(3-氯-苯基)-N1-甲基-丙-1，2，3-三胺
按照对实施例4步骤a)、b)和c)所述的方法用3-氯-N-甲基苯胺代替N-乙基苯胺作为起始物制备N1-(3-氯-苯基)-N1-甲基-丙-1，2，3-三胺，MS(ISP)：214.2(M+H)+.)。
b)4-{[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺
将N1-(3-氯-苯基)-N1-甲基-丙-1，2，3-三胺(0.321g，1.5mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，并加入碳酸钾(0.249g，1.8mmol)。在冰浴的冷却下滴加溴化氰(0.191g，1.8mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。移去冷却浴，并继续搅拌1小时。加入乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)，并分离有机层。再用乙酸乙酯萃取该混合液。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。从乙酸乙酯重结晶残余物，得到0.1g(28％)白色固体；MS(ISP)：239.2((M+H)+.)。
实施例9
4-(4-氯-苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
Figure G2008800230684D00191
按照与对实施例1所述的相类似的方法使用3-(4-氯苯基)-1，2-丙二胺代替(2R)-3-苯基-1，2-丙二胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP)：195.1(M+H)+.)。
实施例10
外消旋-4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
Figure G2008800230684D00192
a)2-氨基-4-(4-氯-苯基)-丁腈
小心地(放热反应)向3-(4-氯苯基)-丙醛(0.74g，4.39mmol)中加入碘化锌(0.07g，0.22mmol)和氰基三甲基硅烷(0.522g，5.27mmol)。在室温下搅拌20分钟后，加入氨的甲醇溶液(7N，4.4ml，31mmol)，并继续搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物经色谱(柱：
Figure G2008800230684D00201
Flash-NH2来自Separtis；洗脱液：庚烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到淡黄色液体(0.43g，50％)；MS(ISP)：195.3((M+H)+.)。
b)4-(4-氯苯基)-1，2-丁二胺
在0℃氩气氛下将2-氨基-4-(4-氯-苯基)-丁腈(0.425g，2.18mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液滴加到氢化铝锂(0.331g，8.73mmol)在四氢呋喃(4ml)中的悬浮液中。使该反应混合液回流过夜。冷却至0℃后，加入固体硫酸钠十水合物，并继续搅拌1小时。经硅藻土过滤灰色的混悬液，并蒸发溶剂。经柱色谱(柱：
Figure G2008800230684D00202
Flash-NH2来自Separtis；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝90∶10)纯化残余物，得到无色油状物(0.091g，21％)；MS(ISP)：199.1((M+H)+.)。
c)外消旋-4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
向4-(4-氯苯基)-1，2-丁二胺(0.084mg，0.42mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入乙酸甲脒(0.15g，1.45mmol)，并将该混合液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，加入水(5ml)，并用二氯甲烷(10ml)将该混合液萃取3次。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。经柱色谱(柱：Flash-NH2来自Separtis；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝90∶10)纯化残余物，得到灰白色无定形固体(0.041g，47％)；MS(ISP)：209.3((M+H)+.)。
实施例11
外消旋-5-(4-氯-苯氧甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
Figure G2008800230684D00204
a)外消旋-1-叠氮基-3-(4-氯-苯氧基)-丙烷
将叠氮化纳(0.977g，15mmol)的水(1ml)溶液加入外消旋-(4-氯苯氧基)环氧乙烷(1.85g，10mmol)的乙腈(11ml)溶液中。将该混合液加热回流过夜。加入饱和的氯化铵溶液(20ml)，并将该混合液用乙酸乙酯(3次，25ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。经色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)纯化残余物，得到无色液体(1.73g，76％)；MS(EI)：227.1((M+.)。
b)外消旋-1-氯-4-(2，3-二叠氮基-丙氧基)-苯
在-5℃至-2℃的温度将对-甲苯磺酰氯(1.88g，10mmol)的吡啶(9ml)溶液在1小时内滴加到外消旋-1-叠氮基-3-(4-氯-苯氧基)-丙烷(1.73g，8mmol)的吡啶(9ml)溶液中。将该反应混合液在4℃放置48小时，然后倒入冰水中。将该混合液用乙酸乙酯(3次，25ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。经色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)纯化残余物，得到无色油状物(1.87g，64％)。将该化合物溶于二甲基甲酰胺(6ml)中，并加入叠氮化纳(0.80g，12mmol)。将该混合液在90℃搅拌4小时。对后处理而言，将水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)加入该混合液中。分离各层并再用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。经色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶1)纯化残余物，得到无色液体(0.89g，72％)；MS(EI)：252.1；254.1((M+.)。
c)外消旋-3-(4-氯-苯氧基)-丙-1，2-二胺
向外消旋-1-氯-4-(2，3-二叠氮基-丙氧基)-苯(0.89g，3.5mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入钯碳(50mg)，并将该混合液在大气压下氢化1小时。经硅藻土通过过滤除去催化剂，并蒸发滤液。经色谱(柱：
Figure G2008800230684D00211
Flash-NH2来自Separtis；洗脱液：乙酸乙酯)纯化残余物，得到淡黄色液体(0.19g，27％)；MS(ISP)：201.3((M+H)+.)。
外消旋-4-(4-氯-苯氧甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向3-(4-氯-苯氧基)-丙-1，2-二胺(0.19g，0.95mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入乙酸甲脒(0.1g，1.0mmol)，并将该混合液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，加入水(5ml)，并将该混合液用二氯甲烷萃取3次(10ml)。将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。经柱色谱(柱：
Figure G2008800230684D00212
Flash-NH2来自Separtis；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝90∶10)纯化残余物，得到淡黄色油状物(0.063g，32％)；MS(ISP)：211.2((M+H)+.)。
实施例12
(R)-5-苯基硫烷基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
Figure G2008800230684D00221
按照与对实施例1所述的相类似的方法使用(2R)-3-(苯硫基)-1，2-丙二胺代替(2R)-3-苯基-1，2-丙二胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP)：193.1(M+H)+.)。
实施例13
(R)-5-苯基硫烷基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺氢溴酸盐或互变异构体
Figure G2008800230684D00222
将(2R)-3-(苯硫基)-1，2-丙二胺(0.20g，1.1mmol)溶于甲苯(3ml)中，并在室温下滴加溴化氰(0.116g，1.1mmol)的甲苯(1ml)溶液。将该混合液搅拌90分钟。蒸发溶剂后，将残余物溶于乙醇(1.5ml)中。通过缓慢加入乙酸乙酯(8ml)有淡棕色固体析出，0.152g(66％)，MS(ISP)：207.9(M+H)+.)。

Claims (16)

1，式I化合物及其药用活性盐：
Figure A2008800230680002C1
其中：
R1是氢、卤素或低级烷基；
R2是氢或氨基；
X-Y是-(CH2)n-、N(R)-CH2-、-O-CH2-或-S-CH2-；
Ar是苯基或萘基；
n是1或2；
R是氢或低级烷基；
排除外消旋化合物4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑或其互变异构体。
2.式I化合物，其中Ar是萘基。
3.依据权利要求2的式I化合物，其中X-Y是-CH2-。
4.依据权利要求3的式I化合物，其中化合物是：
外消旋-4-萘-1-基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体或(RS)-4-(8-乙基-萘-1-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体。
5.式I化合物，其中Ar是苯基。
6.依据权利要求5的式I化合物，其中X-Y是-CH2-CH2-。
7.依据权利要求6的式I化合物，其中化合物是：
外消旋-4-苯乙基-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体或外消旋-4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体。
8.依据权利要求5的式I化合物，其中X-Y是-N(R)-CH2-。
9.依据权利要求8的式I化合物，其中化合物是：
外消旋-(4，5-二氢-3H-咪唑-4-基甲基)-乙基-苯基-胺或互变异构体或(4，5-二氢-3H-咪唑-4-基甲基)-甲基-苯基-胺或互变异构体。
10.制备式I化合物的方法，所述方法包括：
a)将式(2)的二氨基化合物
Figure A2008800230680003C1
与式(3)的甲脒鎓盐反应
Figure A2008800230680003C2
HX(HX＝HOAc)(3)
得到下式Ia和Ib的互变异构的化合物的混合物
其中各取代基如权利要求1中所定义，或
b)将式(2)化合物
Figure A2008800230680003C4
与BrCN(4)反应
得到下式的化合物
Figure A2008800230680003C5
并且如需要，则将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
11.无论何时通过如权利要求10中所要求的方法或通过等价方法制备的依据权利要求1的化合物。
12.药物，其包含依据权利要求1的式I化合物和化合物4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑或其互变异构体中的一种或多种化合物以及可药用赋形剂。
13.用于治疗抑郁、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病的依据权利要求12的药物。
14.用于治疗抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)的包含依据权利要求1的化合物和化合物4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑或其互变异构体中的一种或多种的依据权利要求13的药物。
15.依据权利要求1的式I化合物和化合物4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑或其互变异构体在制备用于治疗抑郁、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病的药物中的应用。
16.以上所述的发明。
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