ES2245782T3 - Formula de clonidina de liberacion prolongada. - Google Patents
Formula de clonidina de liberacion prolongada.Info
- Publication number
- ES2245782T3 ES2245782T3 ES95944804T ES95944804T ES2245782T3 ES 2245782 T3 ES2245782 T3 ES 2245782T3 ES 95944804 T ES95944804 T ES 95944804T ES 95944804 T ES95944804 T ES 95944804T ES 2245782 T3 ES2245782 T3 ES 2245782T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- chloro
- clonidine
- methyl
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
METODO PARA PROPORCIONAR A UN PACIENTE QUE NECESITA CLONIDINA UNA DOSIS EXTENDIDA DE CLONIDINA DURANTE UN PERIODO PROLONGADO. DICHO METODO IMPLICA LA ADMINISTRACION AL PACIENTE DE UNA DOSIS ORAL QUE INCLUYE UNA MEZCLA HOMOGENEA DE UNA CANTIDAD DE CLONIDINA EFICAZ TERAPEUTICAMENTE, APROXIMADAMENTE 30 A APROXIMADAMENTE 70 % EN PESO DE UNO O MAS ETERES DE CELULOSA COMO HIDROXIPROPIL METILCELULOSA, Y APROXIMADAMENTE 30 A APROXIMADAMENTE 70 % EN PESO DE UNA SUSTANCIA INERTE COMO ALMIDON DE MAIZ. LA DOSIS ORAL PUEDE ESTAR CONTENIDA EN UNA CAPSULA DE GELATINA O EN FORMA DE COMPRIMIDO.
Description
Fórmula de clonidina de liberación
prolongada.
La presente invención se refiere a una
formulación de liberación prolongada de clonidina. Específicamente,
se refiere a una forma de dosificación oral de clonidina la cual
proporciona un periodo de liberación adecuado para dos o tres veces
de dosificación diaria mientras presente buena
biodisponibilidad.
La clonidina es un agonista
alfa-adrenérgico bien conocido y ampliamente usado.
La clonidina es efectiva en el tratamiento de un amplio intervalo de
trastornos clínicos incluyendo hipertensión; prevención de dolores
de cabeza migrañosos comunes, atenuación de tics motores tales como
en el síndrome de Tourette; y decrecimiento de la hiperactividad,
impulsibilidad y sobreexcitabilidad en síndrome de hiperactividad
con déficit de atención, estados maníacos y muchos otros síndromes
clínicos los cuales implican sobreexcitación.
La clonidina se da bien en dosificación oral en
forma de comprimido de tres a cuatro veces por día o bien por medio
de un parche transdérmico. En la formulación oral actualmente en
uso, la clonidina es casi completamente absorbida por el tracto
gastrointestinal, pero está sujeta al metabolismo rápido del hígado.
La vida media biológica oscila de aproximadamente cuatro a seis
horas tras la administración oral, con amplia variabilidad
interpaciente.
Las formulaciones tradicionales de clonidina
tienen desventajas. La dosificación oral tiene el efecto secundario
principal de la sedación, particularmente aproximadamente una hora
después de la dosis dada cuando el paciente llega a estar sedado
transitoriamente, incluso quedándose dormido. Debido a que la vida
media de esta forma de dosificación de clonidina es sólo de
aproximadamente cuatro a seis horas, existe también el problema del
desgaste del fármaco con algún rebote de hiperexcitación. Esto puede
ocurrir en mitad de la noche causando insomnio, e incluso
pesadillas en algunos casos. Tales efectos secundarios han limitado
la utilidad práctica de la clonidina
oral.
oral.
Un parche transdérmico ha resuelto parcialmente
estos problemas proporcionando un nivel sérico más estable (patente
de los Estados Unidos nº. 4.201.211). El parche transdérmico, sin
embargo, tiene la desventaja de producir una alta tasa de
dermatitis de contacto. Hay también problemas con la adherencia del
parche a la piel en ambientes húmedos y con individuos activos. El
parche puede necesitar reemplazamiento después de natación o
esfuerzo continuado. La inconveniencia del parche puede conducir a
la conformidad reducida del paciente.
Por las razones precedentes, hay una necesidad de
una formulación de clonidina la cual es capaz de efectos
terapéuticos estables manteniendo un nivel sérico constante durante
un periodo prolongado con el fin de evitar los efectos secundarios
de "pico y depresión" de la sedación transitoria a niveles
séricos de pico y exacerbación de rebote de los síntomas a niveles
de depresión. La formulación de clonidina sería fácil y barata de
elaborar y conveniente para el uso por el paciente.
El documento
US-4871548-A está citado en el
International Search Report, el cual describe una forma de
dosificación que comprende una hidroxipropilmetilcelulosa con un
número de peso molecular promedio bajo, una
hidroxipropilmetilcelulosa con un número de peso molecular promedio
alto, y un fármaco benéfico. La clonidina se cita como un ejemplo
de un fármaco benéfico.
La hidroxipropilmetilcelulosa con un número de
peso molecular promedio bajo tiene un peso molecular promedio de
aproximadamente 9.000 a 30.000. La hidroxipropilmetilcelulosa con
número de peso molecular promedio alto tiene un peso molecular
promedio de más de 30.000 a 350.000. Los componentes éteres de
celulosa que operan están indicados para actuar como una unidad en
un fluido en movimiento para controlar la velocidad de liberación de
un fármaco benéfico a partir del intervalo de dosificación.
Entre los documentos citados en el European
Search Report, el documento
JP-62-048618-A
describe gránulo de liberación prolongada que comprende una medicina
y un material de liberación prolongada, el cual está recubierto con
un material de control de liberación. El material de control de
liberación puede comprender diversos éteres de celulosa.
La presente invención se refiere a una
formulación de clonidina de liberación prolongada la cual satisface
estas necesidades.
La presente invención proporciona una formulación
de dosis unitaria farmacéutica oral para la liberación prolongada de
clonidina para llevar a cabo estimulación central
alfa-adrenérgica durante un periodo prolongado tras
la administración de la misma, en la que la dosis unitaria oral
comprende:
a. de 0,025 mg a 0,40 mg de un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, metilo y etilo, y Z
se selecciona del grupo que consta
de:
2,6-diclorofenilo,
2-trifluorometil-fenilo,
2-cloro-6-metil-fenilo,
2-metil-4-cloro-fenilo,
2-cloro-4-metil-fenilo,
2-cloro-4-etil-fenilo,
2-cloro-6-etil-fenilo,
2-cloro-4-terc,butil-fenilo,
2,6-dicloro-4-metil-fenilo,
2,4-dicloro-6-metil-fenilo,
2,4-dimetil-6-cloro-fenilo,
y
2,6-dimetil-4-cloro-fenilo,
y sus sales de adición ácida farmacológicamente
aceptables no tóxicas;
como una mezcla homogénea en
b. de 30 a 70% en peso de uno o más éteres de
celulosa, teniendo todos un peso molecular promedio de número mayor
de 30.000;
c. de 30 a 70% en peso de materiales adjuntos
terapéuticamente inertes, farmacéuticamente aceptables.
La presente invención tiene muchas ventajas,
particularmente la minimización de los efectos secundarios de la
formulación de clonidina oral tradicional. Como un resultado de la
presente invención, la formulación de la presente invención es
capaz de mantener un nivel constante de clonidina en la sangre
evitando de este modo los efectos secundarios de la sedación
transitoria y el rebote de hiperactividad y proporcionando efectos
terapéuticos más estables. Dos o tres veces de dosificaciones
diarias es todo lo que se requiere. La formulación de clonidina de
liberación prolongada de la presente invención es también más
conveniente para usar que los parches transdérmicos resultando de
este modo en mejor conformidad del paciente.
La experiencia ha mostrado que la base de toda la
salud mental debe comenzar con un adecuado descanso nocturno. Los
pacientes del trastorno de hiperactividad con déficit de atención
tienen frecuentemente una historia de vida de dificultad para
conseguir dormir. Esta dificultad con regulación de estado parece
ser parte del complejo de síntomas del trastorno de hiperactividad
con déficit de atención. Se ha encontrado que la clonidina es muy
útil en ayudar a la aparición del sueño en los pacientes del
trastorno de hiperactividad con déficit de atención según la
sedación experimentada aproximadamente una hora después del
comprimido de dosificación oral tradicional de clonidina que es
molesta en el día es a menudo muy útil de noche en ayudar a la
aparición del sueño. Una dificultad en un número significativo de
pacientes es el problema de despertar aproximadamente de cuatro a
seis horas después, algunas veces con una pesadilla. La
hiperexcitación de rebote pueden limitar el uso de la clonidina
para este propósito. La formulación de clonidina de liberación
prolongada de la presente invención supera este problema y es una
medicación segura, que no forma hábito efectiva en regular el sueño
y la vigilia la cual ha demostrado a menudo ser valiosa en controlar
síntomas adversos en el día tales como falta de atención,
distractibilidad, e irritabilidad.
Los estudios clínicos de una realización de la
presente invención produjeron sorprendentemente resultados efectivos
y no anticipados. La formulación unitaria de dosificación de
liberación prolongada de la presente invención parece causar una
liberación sostenida de clonidina durante un periodo prolongado de
tiempo. Se superan los efectos secundarios de la sedación
transitoria y el rebote de hiperexcitación. Así la presente
invención supera los efectos secundarios de "pico y depresión"
de las formulaciones de clonidina orales tradicionales para
proporcionar efectos terapéuticos más estables.
De particular importancia es la facilidad con la
cual la cápsula se puede elaborar. No requiere equipo complicado y
caro y se puede preparar rápidamente y de forma barata en una
farmacia local con materiales disponibles de ordinario por un
farmacéutico apropiadamente instruido en su preparación.
Éstas y otras características, aspectos, y
ventajas de la presente invención llegarán a entenderse mejor con
referencia a la siguiente descripción y reivindicaciones
adjuntas.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una formulación para la liberación prolongada de la
clonidina. La formulación de liberación prolongada de la presente
invención es una formulación de dosis unitaria farmacéutica oral que
comprende una mezcla homogénea de clonidina o un análogo de la
misma, uno o más éteres celulares, y uno o más agentes de carga
terapéuticamente inertes, farmacéuticamente aceptados, como se
definen en la reivindicación 1 anexa.
La clonidina es un derivado de imidazolina de
nueve carbonos, de dos anillos. Como se usa en el presente
documento, el término "clonidina" en su sentido más amplio
denota
2,6-dicloro-N-2-imidazolidinilideno
bencenoamida, y bencenoamidas estructural y funcionalmente
relacionadas a ésta que se describen en la patente de los Estados
Unidos Nº. 3.454.701, a la cual se hace referencia por su
discusión de tales bencenoaminas relacionadas estructural y
funcionalmente. Con respecto a las realizaciones preferidas de la
presente invención, el término "clonidina" designa
2,6-dicloro-N-2-imizadolidineno
bencenoamina.
Las composiciones poliméricas se han usado
ampliamente como una matriz para las formulaciones de liberación de
fármaco prolongada o mantenida. Para tales aplicaciones, se emplea
adecuadamente una composición polimérica altamente hidrófila. Los
éteres de celulosa tales como metilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa están entre las composiciones poliméricas
las cuales se han usado más ampliamente de esta manera. Se han
usado también otros éteres de celulosa, tales como etilcelulosa,
metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio. Muestran hidratación rápida formando
una capa de gel protectora inicial rápidamente a través de la cual
el fármaco se libera al sistema. Una vez se forma la capa inicial
de gel, continúa permitiendo penetrar agua adicional en la masa.
Los materiales solubles se humedecerán, disolverán, y difundirán
fuera de la matriz mientras los materiales insolubles permanecerán
en el sitio hasta que el complejo circundante se desgasta o
disuelve. Según el gel externo empieza a hidratarse totalmente y se
disuelve, una nueva capa lo reemplaza que es suficientemente
estrecha y fuerte para retardar la difusión y mantener la
liberación de fármaco uniforme. Los factores que afectan la
velocidad de hidratación de la composición polimérica, y por lo
tanto la velocidad de liberación del fármaco, incluyen su
viscosidad, concentración, tamaño de partícula, y elaboración
química.
Otro factor que afecta la velocidad de formación
de gel o la hidratación de la composición polimérica usada como una
matriz de liberación son las características químicas del fármaco
empleado. Ciertos polímeros se pueden emplear de forma efectiva para
algunos fármacos pero no para otros. Son críticos el grado de la
solubilidad en agua del fármaco, el peso molecular del fármaco, y el
coeficiente de difusión del fármaco en polímero hidratado.
La dosis unitaria oral de las realizaciones de la
presente invención puede contener también una o más composiciones
tales como diluyentes o agentes de carga los cuales son
terapéuticamente inertes y farmacéuticamente aceptables y
proporcionan volumen. Ejemplos de tales diluyentes o agentes de
relleno incluyen almidón de maíz, lactulosa, y dextrosa.
La dosis unitaria oral puede estar en la forma de
un comprimido o una cápsula. Los comprimidos se pueden preparar o
elaborar de acuerdo con una realización de la presente invención en
cualquier equipamiento de compresión convencional. Cuando la dosis
unitaria oral está en la forma de una cápsula, la cápsula puede ser
cualquier cápsula de gelatina estándar de dos piezas o tamaño
suficiente para contener la formulación.
En la preparación de la formulación de liberación
prolongada oral de la presente invención, los comprimidos de
clonidina se muelen en un polvo fino y se mezclan con uno o más
éteres de celulosa y uno o más diluyentes o agentes de relleno y
bien se comprimen o bien se insertan en una cápsula de gelatina. La
cantidad de clonidina que se incluye por dosis unitaria oral puede
variar ampliamente. El intervalo de dosis terapéuticamente efectivo
de 0,025 mg a 0,40 mg por unidad se prefiere para controlar la
mayoría de los síntomas de los trastornos clínicos enumerados
anteriormente los cuales puede beneficiar clonidina. La dosis de la
dosis unitaria oral se puede especificar exactamente, sin embargo,
según se requiere.
Los éteres de celulosa o mezclas de los mismos
empleados como la matriz de liberación prolongada en la presente
invención son formulaciones ultrafinas, de hidratación rápida que
tienen preferiblemente un número de peso molecular promedio de al
menos 86.000 o una disolución acuosa al 2% de al menos 4 pascales
\cdot segundo (4.000 cps) de viscosidad y donde al menos el 90% en
peso de las partículas de éter de celulosa pueden pasar a través
de un tamiz de malla 100. Un aspecto importante de la presente
invención es que el perfil de liberación prolongado de clonidina se
puede especificar por los tipos o cantidades de éteres de celulosa
usados. La invención es así muy adaptable y versátil para cada uso
particular. La formulación de dosificación oral descrita en el
presente documento proporciona un periodo de liberación preferido
adecuado para la dosificación de clonidina dos veces por día, a
intervalos de doce
horas.
horas.
Se emplea una cantidad funcionalmente efectiva de
la composición de éter de celulosa. Tal cantidad es una cantidad
suficiente para prolongar la liberación de clonidina durante más de
doce horas. Tal cantidad puede variar y típicamente oscila del 30
al 70% en peso, y preferiblemente del 30 al 40% en peso en base al
peso de la cápsula, aunque se puede emplear cualquier cantidad
funcionalmente efectiva.
La matriz de liberación extendida preferida es
hidroxipropilmetilcelulosa tal como Methocel®, el cual se elabora
por la Dow Chemical Company, U.S.A. El Methocel® preferido para un
periodo de liberación de ocho horas es E4M el cual tiene una
sustitución hidroxipropoxilo del 7 al 12 por ciento en peso, una
sustitución metoxilo del 28 al 30% en peso, un número de peso
molecular promedio 86.000, una disolución acuosa al 2% de 4 pascales
\cdot segundo de viscosidad (4.000 cps) y el 95% en peso puede
pasar a través de un tamiz de malla 100. El Methocel® preferido
para un periodo de liberación de doce horas es K100M la cual tiene
una sustitución hidroxipropoxilo del 7 al 12 por ciento en peso,
una sustitución metoxilo del 19 al 24 por ciento, un número de peso
molecular promedio 246.000, una disolución acuosa al 2% de 10
pascales \cdot segundo (100.000 cps) de viscosidad y al menos el
90% en peso puede pasar a través de un tamiz de malla 100.
Se incluyen en la preparación de la presente
invención diluyentes y agentes de carga, tales como almidón de maíz,
lactulosa, y dextrosa del 30 al 70% en peso en base al peso de la
cápsula.
La presente invención se usaría para las mismas
indicaciones exactas que otras formas de clonidina. La dosis óptima
está relacionada con el peso y la edad, como también con otros
factores tales como la velocidad de biotransformación en el hígado
la cual puede ser bastante variable entre pacientes. Las dosis deben
estar por lo tanto individualizadas en cada caso mediante ensayos
empíricos. El mejor modo de encontrar la dosis óptima de clonidina
de acuerdo con las realizaciones de la presente invención es
incrementar la dosis lentamente y dirigir los efectos terapéuticos y
efectos colaterales. Si los pacientes llegan a estar sedados o
paradójicamente irritables con un incremento en la dosis, entonces
es aconsejable reducir la dosis a la bien tolerada previamente,
mantener a esa dosis durante varias semanas y después avanzar de
nuevo según se tolera. Para minimizar la sedación es mejor empezar
con una dosis muy baja, se prefiere 0,025 mg cada doce horas, y
llevar a cabo a intervalos semanales en incrementos de 0,025 mg. La
clonidina tiende a trabajar mejor después de un uso más largo con
beneficios adicionales evidentes tras muchos meses.
Se ha encontrado que la clonidina es muy útil en
ayudar a la aparición del sueño en pacientes con trastorno de
hiperactividad con déficit de atención. Tales pacientes tienen a
menudo una historia de vida de dificultad para conseguir el sueño.
Esta dificultad con regulación de estado parece ser parte del
complejo de síntomas del trastorno de hiperactividad con déficit de
atención. La sedación experimentada aproximadamente una hora
después de la dosificación de comprimido oral tradicional de
clonidina la cual es molesta en el día es a menudo muy útil en la
noche en ayudar a la aparición del sueño. Una dificultad en un
número significativo de pacientes es el problema de despertarse
aproximadamente cuatro a seis horas después, algunas veces con una
pesadilla. Esta hiperexcitación de rebote puede limitar el uso de
clonidina para este propósito.
Como se destacó anteriormente, la presente
invención, con su liberación lenta, ha probado estar libre del
problema de hiperexcitación de rebote. Por otro lado, debido a su
más lenta aparición de acción no ayuda en la aparición del sueño de
forma tan efectiva como la forma de comprimido. Una estrategia
efectiva es dar una formulación de acuerdo con la presente
invención anteriormente en el atardecer, a las 5 p.m., por ejemplo,
para dejar varias horas hasta la aparición del efecto. Otra
estrategia la cual se ha demostrado muy efectiva es dar una
dosificación de comprimido tradicional oral de clonidina,
conteniendo de 0,05 mg a 0,2 mg de clonidina, con la formulación de
liberación prolongada de la presente invención conteniendo de 0,05
mg a 0,2 mg de clonidina. El comprimido ayuda en la aparición del
sueño y la forma de liberación prolongada mantiene un nivel
adecuado de medicación durante toda la noche, previniendo así los
problemas del despertar "en mitad de la noche" y de
pesadillas.
El siguiente ejemplo no limitante sirve para
ilustrar adicionalmente la invención. Este ejemplo muestra como
elaborar 100 unidades de una formulación de liberación prolongada
oral de clonidina en forma de cápsula conteniendo 0,025 mg de
clonidina bien en formulaciones de liberación de ocho horas o bien
en formulaciones de liberación de doce horas.
La clonidina pulverizada se preparó pulverizando
veinticinco comprimidos de 0,1 mg de clonidina, después tamizar el
polvo a través de un tamiz fino, de malla 100 para asegurar tamaño
de partículas pequeño. La clonidina pulverizada se mezcla con 7 gr.
de Methocel® E4M para una liberación de 8 horas. Se añade almidón de
maíz o lactulosa hasta que el peso total de la mezcla equivale a 20
gm. La mezcla resultante se homogeniza agitando y dividiendo
igualmente entre 100 cápsulas de gelatina pesando cada una 0,20
g.
La formulación anterior se probó clínicamente en
50 pacientes en los cuales la clonidina se había probado de forma
efectiva pero los efectos secundarios de la sedación por medio de
comprimido oral, o la dermatitis por contacto por el parche
transdérmico, habían limitado su utilidad. Empezando a dosis a o por
debajo de la forma de comprimido, se minimiza el riesgo del fármaco
que no se libera del todo que no da como resultado ningún efecto
terapéutico, o de que el fármaco se libere demasiado deprisa
aproximándose a la liberación de la forma del comprimido. Las dosis
óptimas de clonidina varían de 0,025 mg a 0,15 mg cada 12 horas.
Los resultados de las pruebas clínicas produjeron
resultados sorprendentes e inesperados. La cápsula de liberación
prolongada aparece tan efectiva como el comprimido o el parche
transdérmico mientras produce significativamente menos efectos
secundarios tales como hiperexcitación, dermatitis por contacto y
sedación. Las dosificaciones dos o tres veces diarias se demostraron
más convenientes para el paciente y resultaron en mayor
satisfacción del paciente y mejor conformidad.
Aunque la presente invención se ha descrito en
considerable detalle con referencia a ciertas versiones preferidas
de la misma, son posibles otras versiones. Por ejemplo, la
formulación extendida de la presente invención es efectiva cuando
el fármaco administrado es metilfenidato o dextroanfetamina.
Claims (15)
1. Una formulación de dosis unitaria farmacéutica
oral para la liberación prolongada de clonidina o un análogo de
clonidina para realizar estimulación
alfa-adrenérgica central durante un periodo
prolongado de tiempo tras la administración de la mismo, en el que
la dosis unitaria oral comprende:
a. de 0,025 mg a 0,40 mg de clonidina o análogo
de clonidina de la fórmula
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan ambos del grupo que consta de hidrógeno, metilo y
etilo, y Z se selecciona del grupo que consta
de:
2,6-diclorofenilo,
2-trifluorometil-fenilo,
2-cloro-6-metil-fenilo,
2-metil-4-cloro-fenilo,
2-cloro-4-metil-fenilo,
2-cloro-4-etil-fenilo,
2-cloro-6-etil-fenilo,
2-cloro-4-terc,butil-fenilo,
2,6-dicloro-4-metil-fenilo,
2,4-dicloro-6-metil-fenilo,
2,4-dimetil-6-cloro-fenilo,
y
2,6-dimetil-4-cloro-fenilo,
y sus sales de adición ácida farmacológicamente
aceptables no tóxicas; como una mezcla homogénea en
b. de 30 a 70% en peso de uno o más éteres de
celulosa, teniendo todos un número de peso molecular promedio mayor
de 30.000;
c. de 30 a 70% en peso de materiales adjuntos
terapéuticamente inertes, farmacéuticamente aceptables,
2. La formulación de liberación prolongada de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que la dosis unitaria oral
está contenida en una cápsula de gelatina.
3. La formulación de liberación prolongada de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que la dosis unitaria oral
está en la forma de un comprimido.
4. La formulación de liberación prolongada de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la
que la cantidad de uno o más éteres de celulosa en la dosis
unitaria oral es del 30 al 40 por ciento en peso.
5. La formulación de liberación prolongada de
acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que los
éteres de celulosa se seleccionan del grupo que consta de
etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, y mezclas de los mismos.
6. La formulación de liberación prolongada de
acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que los uno o
más éteres de celulosa tienen un peso molecular promedio en número
de al menos 86.000.
7. La formulación de liberación prolongada de
acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que los uno o
más éteres de celulosa tienen una viscosidad de al menos 4 pascales
\cdot segundo (4.000 cps) en una disolución acuosa del 2%.
8. La formulación de liberación prolongada de
acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el éter
de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa.
9. La formulación de liberación prolongada de
acuerdo con la reivindicación 8, en la que la
hidroxipropilmetilcelulosa tiene una sustitución de
hidroxipropoxilo del 7 al 12 por ciento en peso, una sustitución
metoxilo del 28 al 30% en peso, un peso molecular promedio en
número de aproximadamente 86.000, y una viscosidad en disolución
acuosa al 2% de aproximadamente 4 pascales \cdot segundo (4.000
cps).
10. La formulación de liberación prolongada de
acuerdo con la reivindicación 8, en la que la
hidroxipropilmetilcelulosa tiene una sustitución de
hidroxipropoxilo del 7 al 12 por ciento en peso, una sustitución
metoxilo del 19 al 24% en peso, un peso molecular promedio en
número de aproximadamente 246.000, y una viscosidad en disolución
acuosa al 2% de aproximadamente 100 pascales \cdot segundo
(100.000 cps).
11. La formulación de liberación prolongada de
acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el
material adjunto terapéuticamente inerte, farmacéuticamente
aceptable se selecciona del grupo que consta de almidón de maíz,
lactulosa y dextrosa.
12. La formulación de liberación prolongada de
acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el tiempo
de liberación es de 8 a 12 horas.
13. Uso de
a. de 0,025 mg a 0,40 mg de clonidina o análogo
de clonidina de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan ambos del grupo que consta de hidrógeno, metilo y
etilo, y Z se selecciona del grupo que consta
de:
2,6-diclorofenilo,
2-trifluorometil-fenilo,
2-cloro-6-metil-fenilo,
2-metil-4-cloro-fenilo,
2-cloro-4-metil-fenilo,
2-cloro-4-etil-fenilo,
2-cloro-6-etil-fenilo,
2-cloro-4-terc,butil-fenilo,
2,6-dicloro-4-metil-fenilo,
2,4-dicloro-6-metil-fenilo,
2,4-dimetil-6-cloro-fenilo,
y
2,6-dimetil-4-cloro-fenilo,
y sus sales de adición ácida farmacológicamente
aceptables no tóxicas; como una mezcla homogénea en
b. de 30 a 70% en peso de uno o más éteres de
celulosa, teniendo todos un peso molecular promedio en número mayor
de 30.000;
c. de 30 a 70% en peso de materiales adjuntos
terapéuticamente inertes, farmacéuticamente aceptables,
en la preparación de un medicamento de liberación
prolongada
para el tratamiento del trastorno de
hiperactividad con déficit de atención.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el
cual el compuesto es clonidina
(2,6-dicloro-N-2-imidazolidinglidenobencenoamina).
15. La formulación de liberación extendida de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la cual
el compuesto es clonidina
(2,6-dicloro-N-2-imidazolidinglidenobencenoamina).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/136,309 US5484607A (en) | 1993-10-13 | 1993-10-13 | Extended release clonidine formulation |
| PCT/US1995/001029 WO1996022768A1 (en) | 1993-10-13 | 1995-01-26 | Extended release clonidine formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2245782T3 true ES2245782T3 (es) | 2006-01-16 |
Family
ID=26789483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95944804T Expired - Lifetime ES2245782T3 (es) | 1993-10-13 | 1995-01-26 | Formula de clonidina de liberacion prolongada. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0805677B1 (es) |
| AU (1) | AU707843B2 (es) |
| CA (1) | CA2211325C (es) |
| DE (1) | DE69534283T2 (es) |
| ES (1) | ES2245782T3 (es) |
| WO (1) | WO1996022768A1 (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1981498A2 (en) * | 2006-01-27 | 2008-10-22 | F. Hoffmann-la Roche AG | Use of 2-imidazoles for the treatment of cns disorders |
| ES2381589T3 (es) | 2006-10-19 | 2012-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminometil-4-imidazoles |
| MX2009004617A (es) | 2006-11-02 | 2009-05-22 | Hoffmann La Roche | 2-imidazoles sustituidos como moduladores de los receptores asociados con trazas de amina. |
| CN101535298A (zh) | 2006-11-16 | 2009-09-16 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 取代的4-咪唑类化合物 |
| KR101189348B1 (ko) | 2006-12-13 | 2012-10-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 미량 아민 결합 수용체(ｔａａｒ)에 대한 리간드로서의 신규한 2-이미다졸 |
| US20080146523A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| ES2510546T3 (es) | 2007-02-02 | 2014-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos TAAR1 para trastornos del SNC |
| ES2525229T3 (es) | 2007-02-15 | 2014-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminooxazolinas como ligandos de TAAR1 |
| US20090087490A1 (en) * | 2007-06-08 | 2009-04-02 | Addrenex Pharmaceuticals, Inc. | Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation |
| CN101687812A (zh) | 2007-07-02 | 2010-03-31 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 对痕量胺相关受体(taar)具有良好亲和性的2-咪唑啉化合物 |
| CN101687811A (zh) | 2007-07-03 | 2010-03-31 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 4-咪唑啉类及其作为抗抑郁剂的应用 |
| WO2009016048A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-azetidinemethaneamines and 2-pyrrolidinemethaneamines as taar-ligands |
| CN101784515A (zh) | 2007-08-03 | 2010-07-21 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为taar1配体的吡啶甲酰胺和苯甲酰胺衍生物 |
| EP2090307A1 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-19 | Bone Therapeutics | Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of osteoarticular diseases |
| US8242153B2 (en) | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
| US8354441B2 (en) | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| CN104352473A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-02-18 | 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 | 一种盐酸可乐定缓释片及其制备方法 |
| PL3430010T3 (pl) | 2016-03-17 | 2020-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pochodna 5-etylo-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu wykazująca aktywność jako agonista taar |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6248618A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | 徐放性製剤およびその製造法 |
| JPS62145014A (ja) * | 1985-12-18 | 1987-06-29 | Teijin Ltd | 活性持続型医薬品製剤 |
| US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
-
1995
- 1995-01-26 CA CA002211325A patent/CA2211325C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 AU AU52593/96A patent/AU707843B2/en not_active Expired
- 1995-01-26 WO PCT/US1995/001029 patent/WO1996022768A1/en active IP Right Grant
- 1995-01-26 ES ES95944804T patent/ES2245782T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 DE DE69534283T patent/DE69534283T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-26 EP EP95944804A patent/EP0805677B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69534283T2 (de) | 2006-03-16 |
| DE69534283D1 (de) | 2005-07-21 |
| WO1996022768A1 (en) | 1996-08-01 |
| AU707843B2 (en) | 1999-07-22 |
| CA2211325C (en) | 2006-08-15 |
| AU5259396A (en) | 1996-08-14 |
| CA2211325A1 (en) | 1996-08-01 |
| EP0805677A4 (en) | 1998-05-06 |
| EP0805677A1 (en) | 1997-11-12 |
| EP0805677B1 (en) | 2005-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2245782T3 (es) | Formula de clonidina de liberacion prolongada. | |
| US5484607A (en) | Extended release clonidine formulation | |
| FI88108B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en oral, farmaceutisk, fast komposition med prolongered effekt | |
| ES2432354T3 (es) | Composición medicinal de liberación regulada y procedimiento para su producción | |
| ES2301537T3 (es) | Comprimidos y formulacion de guaifenesina de liberacion sostenida. | |
| ES2210454T3 (es) | Formulacion que contiene venlafaxina de liberacion prolongada. | |
| ES2325046T3 (es) | Formulacion farmaceutica extruible por fusion en caliente. | |
| JP5777170B2 (ja) | 速溶性固体剤形 | |
| ES2205177T5 (es) | Composicion en polvo para administracion nasal. | |
| EP1274402B1 (en) | Pharmaceutical composition for the controlled release of paracetamol | |
| SE453797B (sv) | Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt | |
| US20070264332A1 (en) | Sustained Release Pharmaceutical Formulation | |
| EP1315478A2 (en) | Controlled release formulation of erythromycin or a derivative thereof | |
| US20030105067A1 (en) | Vitamin D3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders | |
| EP1829549A1 (en) | Amorphous composition | |
| BG64348B1 (bg) | Лекарствена форма за гълтане, съдържаща парацетамол | |
| CA2089371C (en) | Lateral edge coated controlled release pharmaceutical compositions | |
| NL8202773A (nl) | Apap-antizuur-samenstelling. | |
| AU779450B2 (en) | Formulations for treating or preventing mucositis | |
| Dattatray et al. | A review on mucoadhesive buccal drug delivery | |
| ES2207274T3 (es) | Composiciones comprimidas que contienen goma de xantano clarificada. | |
| EP2601974A1 (en) | Pharmaceutical preparation for controlling water-soluble drug release | |
| US20080260834A1 (en) | Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders | |
| CN112741801A (zh) | 一种新型卡波非聚合物及其给药系统 | |
| US20210290542A1 (en) | Compositions and methods of use |